IT9021795A1

IT9021795A1 - Composizioni farmaceutiche e cosmetiche depigmentanti a base di acido caffeico.

Info

Publication number: IT9021795A1
Application number: IT021795A
Authority: IT
Inventors: Didier Candau; Isabelle Charpin; Francois Millecamps; Christiane Montastier; Guyen Quang Lan N
Original assignee: Oreal
Priority date: 1989-10-20
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1992-04-19
Also published as: ES2085192B1; CA2044269C; FR2653336B1; GB2244005A; EP0450040A1; DE69033731T2; IT1251741B; GB9113276D0; AU6628890A; ATE200977T1; BR9006960A; DE69033731D1; JPH04502476A; CA2044269A1; WO1991005543A1; EP0450040B1; US5164185A; FR2653336A1; MX173203B; ES2085192A1

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione ha per oggetto una composizione farmaceutica o cosmetica ad azione depigmentante che contiene, come sostanza attiva, acido caffeico o uno dei suoi derivati.

Si ricorderà che il meccanismo di formazione della pigmentazione della pelle, cioè della formazione di melanine, è particolarmente complesso e fa intervenire schematicamente le seguenti fasi principali:

TIROSINA - » DOPA - ► DOPACHINONE — * DOPACROME - » MELANINE l'enzima che interviene in questa successione di reazioni essendo essenzialmente la tirosinasi.

I depigmentanti attualmente utilizzati in cosmetologia sono più particolarmente dei derivati fenolici ed in particolare l'idrochinone o un etere dell'idrochinone, come il monometiletere dell'idrochinone.

Questi composti, pur avendo un'efficacia certa, non sono, sfortunatamente, esenti da effetti secondari, il che può rendere il loro impiego delicato se non pericoloso.

Così l'idrochinone, il cui impiego è daltronde limitato ad una concentrazione del 23⁄4, è un composto particolarmente irritante e citotos— sico per il melanocita, la cui sostituzione, totale o parziale, è stata presa in considerazione da numerosi autori.

Nel brevetto francese No. 87.08236 (2.616.325) è stata cosi proposta una composizione che contiene, in associazione, idrochinone ed acido kojico o suoi derivati, in particolare,suoi sali o esteri.

Nella domanda internazionale WO ,85/0401, è stata ugualmente proposta, allo stesso scopo, una composizione depigmentante che contiene, in associazione, idrochinone o un suo monoetere benzilico e acido salicilico.

Inoltre, si deve ugualmente citare, fra le composizioni che hanno una importante attività depigmentante, il trio di Kligman, generalmente ritenuto una composizione di riferimento, che è basato su una combinazione di vitamina A acida, di idrochinone e di uno steroide costituito da dexametasone o idrocortisone. L'utilizzazione di questa composizione è stata tuttavia limitata nella misura in cui questa presentava un carattere irritante elevato provocato dalla vitamina A acida, e degli effetti indesiderabili dovuti a ipervitaminosi A.

Si è ora ben stabilito che una sostanza esercita una azione depigmentante che agisce direttamente sulla vitalità dei melanociti epidermici dove si sviluppa normalmente la melanogenesi, e/o se interferisce con lina delle fasi della biosintesi delle melanine o inibendo uno degli enzimi implicati o intercalandosi come analogo strutturale nel percorso di sintesi che può così essere bloccato, da cui deriva l’effetto depigmentante.

L’utilizzazione di sostanze depigmentanti topiche, che presentino una buona efficacia e che siano inoffensive, è ricercata in modo particolare in vista del trattamento delle iperpigmentazioni regionali dovute ad una iperattività melanocitlca come i melasma idiopatici, che sopravvengono durante la gravidanza ("maschera di gravidanza" o cloasma) o secondari alla contraccezione estro—progestativa, le iperpigmentazioni localizzate dovute a iperattività e proliferazione melanocitica benigna come le macchie pigmentate senili dette lentigo attiniche, le iperpigmentazioni accidentali come la fotosensibilizzazione e la cicatrizzazione dopo una lesione, come pure certe leucodermie come la vitili'go in cui, non essendoci la possibilità di ripigmentare la pelle lesa, si ottiene di depigmentare le zone di pelle normale residua per conferire all'insieme della pelle un colore bianco omogeneo.

Dopo diversi studi effettuati su numerose sostanze o sole o in associazione, si è contattato in modo del tutto sorprendente e inatteso che l'acido caffeico, o i suoi derivati, in particolare i suoi esteri e le sue ammidi, avevano un'azione depigmentante particolarmente interessante, la loro efficacia essendo essenzialmente dovuta a un effetto di inibizione dell’attività della tirosìnasi, che dà luogo alla formazione limitata di dopacrome e quindi di melanine.

Questa nuova proprietà dell’acidb caffeico e dei suoi derivati non era mai stata finora messa in evidenza nonostante i numerosi studi che sono stati realizzati su questo acido

La presente invenzione ha quindi per oggetto una composizione farmaceutica o cosmetica che ha un'azione depigmentante per l'applicazione topica, che contiene, in un veicolo appropriato per una tale applicazione, una quantità efficace di acido caffeico o di uno dei suoi esteri o di una delle sue ammidi.

Fra gli esteri dell'acido caffeico si possono in particolare menzionare i composti dì formula:

R rappresentando un radicale alchile con da 1 a 8 atomi di carbonio, e di preferenza il radicale metile

Fra le ammidi dell’acido caffeico si possono in particolare menzionare i composti di formula:

(2)

R’ rappresentando un radicale alchile con da 1 a 8 atomi di carbonio, e di preferenza un alchile con da 6 a 8 atomi di carbonio; l’amraide che ha 6 atomi di carbonio viene preferita in modo più particolare.

Nelle composizioni secondo l'invenzione, la concentrazione in acido caffeico, o in uno dei suoi derivati, è generalmente compresa fra 0,1 e 8%, e di preferenza fra 1 e 3% in peso.

Il veicolo delle composizioni secondo l'invenzione pud essere in particolare ima soluzione acquosa o idroalcoolica, una emulsione di tipo olio-in-acqua o acqua-in-olio, un gel emulsionato o ancora un sistema a due fasi.

Di preferenza le composizioni secondo 1'invenzione si presentano sotto forma di una lozione, di una crema, di un latte, di un gel, di una maschera, di microsfere o nanosfere o di dispersioni vescicolari. Nel caso di queste ultime, almeno uno degli ingredienti attivi può essere lipo— somizzato.

si è d'altra parte constatato che, in modo del tutto sorprendente, quando l'acido caffeico, o uno dei suoi derivati, era associato ad una sostanza scelta fra idrochìnone o uno dei suoi esteri, acido kojico (idrossi-5 idrossimetil-2 H-4 piranone-4), un sale idrosolubile di rame o una miscela di queste sostanze, si osservava una efficacia accresciuta della azione depigmentante, questa attività non potendo essere attribuita che a un effetto sinergico.

Quando le composizioni secondo l'invenzione contengono idrochinone o un etere dell'idrochinone come il monometiletere dell'idrochinone, la concentrazione è generalmente compresa fra 0,2 e 6%, ma di preferenza è compresa fra 0,2 e 2% in peso, questo al fine di evitare i suoi effetti secondari

Quando le composizioni contengono acido kojico, la concentrazione è generalmente compresa fra 0,1 e 3% iri peso e di preferenza fra 0,5 e 2%.

Quando le composizioni contengono un sale idrosolubile di rame, questo si trova in una concentrazione molare in Cu II equivalente a quella dell'acido caffeico o dei suoi derivati.

Si tratta in particolare di gluconato o di solfato di rame, ma di preferenza di gluconato di rame ad una concentrazione compresa fra 0,2 e 20% in peso, e di preferenza fra 2,5 e 7,5%.

Secondo un modo di realizzazione preferito, nella composizione si introduce inoltre un agente cheratolitico in una concentrazione compresa, per esempio, fra 0,5 e 10% in peso, e di preferenza fra 1 e 3%.

Questo agente cheratolitico può essere in particolare l'urea o un ìdrossiacido carbossilico come l'acido glicolico o, preferibilmente, l'acido salicilico o suoi derivati e in particolare l'acido n-ottanoil-5-salicilico.

Secondo l'invenzione, la composizione ad azione depigmentante può quindi essere di tipo binario, ternario o quaternario.

Fra le associazioni che fanno parte dell'invenzione, si possono citare in particolare:

- acido caffeico acido kojico acido salicilico o uno dei suoi derivati

- acido caffeico acido kojico idrochinone

- acido caffeico acido kojico gluconato di rame

- acido caffeico acido kojico idrochinone gluconato di rame - acido caffeico idrochinone

- acido caffeico idrochinone gluconato di rame

- acido caffeico gluconato di rame

- acido caffeico acido kojico,

le prime quattro essendo particolarmente preferite.

L'invenzione ha pure per oggetto un procedimento di preparazione delle composizioni qui precedentemente descritte, mediante miscelazione, secondo metodi usuali, dell'ingrediente o degli ingredienti attivi con il veicolo e con gli altri ingredienti eventualmente presenti.

L'invenzione ha inoltre per oggetto l'utilizzazione dell'acido caffeico (o di imo dei suoi esteri o di ima delle sue ammidi), eventualmente in associazione con gli altri ingredienti menzionati qui precedentemente, come principio attivo nella preparazione di una composizione cosmetica o farmaceutica ad azione depigmentante.

Le composizioni secondo l'invenzione possono ben inteso comprendere altri ingredienti usuali in cosmetologia o in dermo-farmacia, come agenti umettanti, conservanti, coloranti, profumi, agenti di penetrazione come il monoetiletere di dietilenglicol, eccetera.

Queste composizioni vengono applicate per via topica nell'umono, in quantità corrispondente alle dosi di applicazione usuali per il tipo di composizione preso in considerazione (gel, crema, lozione, eccetera). Per esempio, nel caso di una crema, si utilizzano da 0,5 a 3 mg, e in particolare da 1 a 2 mg di crema per cm di pelle e per applicazione, effettuando una o due applicazioni al giorno.

STUDIO "IN VITRO”

Si è studiata "in vitro" l'efficacia di diverse associazioni secondo l'invenzione dosando, mediante spettrofotometria nel visibile (475 nm) , la quantità di dopacrome formata nel corso della catena di reazioni di ossidazione della tirosina. Queste reazioni di ossidazione sono catalizzate "in vitro" dalla tirosinasi dei funghi, in presenza di un co-substrato (per esempio L-dopa in piccola quantità) per iniziare la reazione di ossidrilazione della L-tirosina in L-dopa, che è in seguito ossidata cataliticamente a dopachinone, poi in dopacrome, prodotto intermedio prima delle reazioni di ossidazione non enzimatiche che danno luogo alla formazione di melanine.

Si segue quindi la concentrazione in dopacrome formato con il passare del tempo, in presenza di diversi inibitori dell'attività della tirosinasi.

Le concentrazioni in inibitori sono espresse in % in moli rispetto alla concentrazione in tirosina presente nel mezzo di reazione.

L'effetto di inibizione può esprimersi, rispetto alla curva di taratura (assenza di inibitore), mediante un abbassamento della quantità di dopacrome formata e/o mediante un rallentamento della cinetica di formazione del dopacrome.

Nel primo caso, questo abbassamento si traduce in una diminuzione del livello massimo di densità ottica raggiunto (caso dei prodotti attivi che sono piuttosto agenti di limitazione del dopacrome formato), e nell'altro caso, in una diminuzione della'pendenza tangente all'origine (caso di prodotti attivi che sono piuttosto agenti di rallentamento della formazione del dopacrome).

Le curve delle figure da I a V illustrano l'effetto inibitore di differenti sostanze in associazione con le sostanze secondo l'invenzione.

Protocollo sperimentale

A titolo illustrativo, senza alcun carattere limitativo, vengono ora dati parecchi esempi di composizioni depigmentanti secondo l'invenzione:

ESEMPIO 1 : Crema depigmentante

Questa crema è stata esaminata dal punto dì vista clinico su un gruppo di 21 soggetti di età da 45 a 65 anni, che presentavano macchie di senescenza a livello delle mani.

Il trattamento, della durata di 2 mesi, consisteva in una applica.zione due volte al giorno su una mano, l'altra mano servendo da controllo. Si utilizzavano 2 mg di crema per cm per pelle, per ciascuna applicazione.

Alla fine del trattamento, è stata realizzata una valutazione quantitativa mediante un cromometro CR 200 (MINOLTA) a livello delle macchie trattate e delle macchie non trattate.

Si calcola la variazione assoluta di colore, tutte le sfumature mescolate, fra i tempi T = 0 e T s= 2 mesi, nel modo seguente:

7

L, a e b essendo le coordinate che definiscono lo spazio colorimetrico utilizzato ( Δ significa: variazione dì).

I risultati sono i seguenti:

L'efficacia soggettiva di questa crema è del 60%. La tolleranza è del 100%.

ESEMPIO 2 ; Crema depigmentante

ESEMPIO 3 : Crema depigmentante

ESEMPIO 4 : Lozione depigmentante

ESEMPIO 5 : Lozione depigmentante

ESEMPIO 6 : Lozione depigmentante

ESEMPIO 7 : Lozione depigmentante

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica o cosmetica che ha un'azione depigmentante per applicazione topica, caratterizzata dal fatto che contiene, in un veicolo appropriato per una tale applicazione, una quantità efficace di acido caffeico o di uno dei suoi esteri o di una delle sue ammidi.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che contiene da 0,1 a 8% in peso di acido caffeico o di uno dei suoi esteri o di una delle sue ammidi, rispetto al!peso totale della composizione.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che gli esteri dell'acido caffeico rispondono alla formula generale seguente: (1) in cui: R rappresenta un radicale alchile con da 1 a 8 atomi di carbonio
4. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che le ammidi dell'acido caffeico rispondono alla formula generale seguente:

in cui R' rappresenta un radicale alchile con da 1 a 8 atomi di carbonio.
5. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che contiene inoltre una sostanza scelta fra idrochinone o un etere dell1idrochinone, acido kojico, un sale idrosolubile di rame, o una miscela di queste sostanze.
6. Composizione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che contiene idrochinone o un etere dell 'idrochinone in una concentrazione compresa fra 0,2 e 6% in peso rispetto al peso totale della composizione.
7. Composizione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che contiene acido kojico in una concentrazione compresa fra 0,1 e 3% in peso rispetto al peso totale della composizione.
8. Composizione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che contiene il detto sale idrosolubile di rame in una concentrazione molare equivalente a quella dell'acido caffeico o dei suoi derivati.
9. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 5 e 8, caratterizzata dal fatto che il sale idrosolubile di rame è il gluconato di rame.
10. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che contiene inoltre almeno un agente eheratolitico.
11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che il detto agente eheratolitico è scelto fra urea e un acido carbossilico ossidrilato.
12. Composizione secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che il detto acido ossidrilato è scelto fra acido salicilico e uno dei suoi derivati o l'acido glicolico.
13. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 10 e 11, caratterizzato dal fatto che il derivato dell’acido salicilico è l'acido n-ottanoil-5 salicilico.
14. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 10 a 13, caratterizzata dal fatto che il detto agente eheratolitico è presente in una concentrazione compresa fra 0,5 e 10% in peso rispetto al peso totale della composizione.
15. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che contiene l'associazione acido caffeico, acido kojico e acido n-ottanoil-5-salicilico.
16. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che si presenta sotto forma di una lozione, di una crema, di un latte, di un gel, di una maschera, di microsfere o di nanosfere o ancora in forma di dispersioni vescicolari.
17. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che contiene inoltre almeno un ingrediente scelto dal gruppo costituito da un agènte umettante, un agente conservante, un colorante, un profumo o un agente di penetrazione.