JPH04502476A - カフェー酸を含む脱色素用組成物 - Google Patents
カフェー酸を含む脱色素用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
カフェー酸を含む脱色素用医薬および化粧組成物この発明は、活性成分としてカ
フェー酸またはその誘導体の1つを含む脱色素用医薬または化粧組成物に関する
ものである。
皮膚の色素沈着を形成する、即ちメラニンの形成メカニズムは非常に複雑で、下
記で図示されている主要段階の引き金的要因を含むチロシンー−→ドーパーー→
ドバキノンーー→ドバクロームー−→メラニン
チロシナーゼがこの一遍の反応に関与する主な酵素である。
現在、美容術で用いられている脱色素剤は、より具体的には、フェノール系誘導
体であり、最も顕著なのは、ヒドロキノンまたはヒドロキノンモノメチルエーテ
ルのようなヒドロキノンエーテルである。
これらの化合物は、ある程度の有効性を持つ反面、残念ながら副作用を伴い、そ
のためにそれらを使うことは慎重を要し危険ですらある。
さらに、ヒドロキノンは、その使用が2%までの濃度に限られているが、特にメ
ラノサイトに対して刺激が強く毒性がある。多くの人がこれの全部または一部に
取って換わる物を研究してきた。
フランス特詐番号87082.36 (2616325)は、ヒドロキノンおよ
びコウジ酸またはその誘導体、具体的には塩とエステルの組合せを含む組成物を
報告した。
国際出*wo8510401は、これに加えておよび同じ目的で、ヒドロキノン
またはそのベンジル監モノエーテル、およびサリチル際の組合せを含む脱色素組
成物を報告している。
さらに強力な脱色素反応を生み出す組成物の中で、一般的に参考の化合物として
選ばれる、クリグマンのトリオについて述べなければならないが、これは、酸性
ビタミンA1 ヒドロキノン、およびデキサメタシンまたはヒドロコルティシン
などのステロイドの組合せに基づいている。しかしこの成分の使用によって、酸
性ビタミンAによって起こる高度の刺激やビタミン過多症によって起こる副作用
が見られることにより制限される。
ある物質は、それがメラニン色素発生が通常起こっている表皮メラノサイトの活
力に直接作用し、および/または含まれている酵素の1つを阻害するかまたは、
構造類似体として合成経路へ進入することによって経路を遮断し、メラニン生合
成の一段階を妨害し、それにより、脱色素沈着効果を生みだすならば、脱色素作
用を生み出すことがここに確認されるに至った。−特に次のような症例、すなわ
ちメラノサイトの高度活性による特定領域の高度色素沈着、例えば妊娠中に起こ
る特発性黒皮症(″妊娠板面”または褐色斑)まl;はエストロゲン−プロゲス
テロン避妊薬の副作用としての黒皮症、例えば老人性色素斑、いわゆる光線性黒
子のような高度活性および良性のメラノサイトの増殖による局部的高度色素沈着
、光線過敏化や怪我の傷跡のような偶発的な高度色素沈着、また白斑などのある
種の白皮症、(この場合、色素沈着は傷ついた皮膚では回復しないので、残った
正常な皮膚が、全体の皮膚に等質の白色を与えるように色素沈着を阻止されるの
処置に使われる高度の有効性を示す無害の題目の脱色素物質がめられている)単
独でまたは組み合わせて使われた無数の物質について成された、多様な研究によ
って、驚いたことに、そして予想外に、カフェー酸★たはその誘導体、および特
にそのエステルやアミドが特に興味深い脱色素沈着作用を生みだし、キれらの有
効性は、主にチロシナーゼ活性の阻害の結果であり、ドーパクロームの形成を制
限し、従ってメラニンの形成を制限する、ということが発見された。
カフェー酸とその誘導体のこの新しい属性は、この酸について竣された多くの研
究にも拘らず、これまで明らかにされていなかった。
従って、この発明は局所適用で用いられ、そのような適用に合った賦形剤の中に
、有効量のカフェー酸またはその亙ステルまたはアミドの1つを含む、脱色素用
医薬、または化粧組成物に関するものである。
カフェー酸のエステルの中で、下記の式に対応する化合物が具体的に挙げられる
;
基を表わす。
カフェー酸アミドの中で、下記の式に対応する化合物が具体的に挙げられる;
R1は1から8の炭素原子のアルキル基を表わし、好ましくは6から8の炭素原
子のアルキルを表わす。6の炭素原子のアミドが最も好ましい。
この発明の組成物l;おいて、カフェー酸またはその誘導体の1つの濃度は、一
般に0.18重量%の範囲にあり、好ましくはl−3重量%の間にある。
この発明の組成物のための賦形剤は、具体的には水またはアルコール水素溶液、
水中油または油中水型エマルジョン、乳化されたゲル、または2相性の系であり
得る。
この発明の組成物は、好ましくはローンHン、クリーム、乳液、ゲル、マスク、
ミクロスクエアまたはナノスクエア、または小胞分散体として存在する。これら
後者のうち、活性成分のうち少なくとも1つは、リポゾームであり得る。
さらに、驚いたことに、カフェー酸またはその誘導体のうちの1つが、ヒドロキ
ノンまたはそれのエーテルの1つ、コウジ酸(5−ヒドロキシ−2−ヒドロキシ
メチル−4H−ピラン−4−オン)、水溶性銅塩、またはこれらの物質の混合物
のうちの1つから選ばれた物質に加わった時、脱色素沈着作用の効力の増大がみ
られ、この作用は相乗作用にのみ帰せられ得る。
この発明の組成物がヒドロキノンまたはヒドロキノンモノメチルエーテルのよう
なヒドロキノンエーテルを含む時その濃度は通例0゜2−6重量%の間にあるが
、副作用を防ぐためには、0.2−2重量%の間にあることが好ましい。
組成物がコウジ酸を含む時は、その濃度は通例0.1−3重量%の間にあるが、
好ましくは0.5−2重量%の間にある。
組成物が水溶性銅塩を含む時、後者はカフェー酸またはその誘導体のモル濃度に
均等な第二銅モル濃度で存在する。これらの塩は、具体的にはグルコン酸銅また
は硫酸鋼を含むが、0.2−20重量%の間の濃度の、好ましくは2.5−7.
5重量%の間の濃度の銅グルコネートが好ましい。
1つの好ましいへ体例によると、例えば0.5−10重量%の間、好ましくは組
成物中に1−3重量%の間の濃度の角質溶解剤が加えられている。
この角質溶解剤は、具体的には尿素または、カルボキシヒドロキシ酸、例えばグ
リコール酸、または好ましくはサリチル酸またはその誘導体、および具体的には
、n−オクタノイル−5サリチル酸を含み得る。
従ってこの発明によると、脱色素組成物は、2.3または4成分系から成り得る
。
この発明の範囲内にある組成物は、特に次の物質を含む。
−カフェー酸+コウジ厳十サリチル酸またはその誘導体の1つ一力7ニー酸+コ
ウジ酸十ヒドロキシンニーカフェー酸十コウジ酸+グルコン酸銅;−カフェー酸
+コウジ酸+ヒドロキノン+グルコン酸銅;−カフェー謹十ヒドロキノンニ
ーカフェー酸中ヒドロキシン十グルコン酸鋼ニーカフェー酸十グルコン酸銅;
一カフェー酸十コウジ酸:
このうち、最初の4つが特に好ましい。
この発明はまた、上記の組成物の製造方法に関するものであるが、それは常法を
用いて、l成分または複数の成分を賦形剤および、加えられ得る他の成分と混ぜ
合わせるものである。
この発明はまた、カフェー酸(またはそのエステルまたはアミドの1つ)を、可
能ならば前記の他の成分との組み合わせで、脱色素用化粧用または医薬組成物の
製造における活性成分としての使用に関するものである。
この発明の化合物は、勿論ジエチレングリコール七ノエチル エーテルなどの、
保湿剤、保存剤、着色剤、誉料、浸透剤のように、美容学または皮膚病学の薬理
学において、日常で使われる他の成分も含んでいる。
これらの組成物は、当組酸物の通常の適用投与型(ゲル、クリーム、ローシ層ン
等)の量に対応する量で、局所的にヒトに適用される。例えば、クリームの場合
、塗布される皮膚の1cm’当たり0゜5から3mg5好ましくは、l−2mg
が、1日に1回または2回の割合で使われる。
“インビトロ“試験
この発明の様々な組合せの効力を、可視分光光度計(475nm)を使って、チ
ロシン酸化反応の連鎖の中で形成されるドーパクロームの量を測定することによ
って、インビトロで研究した。これらの酸化反応は、補基剤の存在下(例えば少
量のドーパ)において触媒されインビトロで、真菌−由来チロシナーゼを使って
、L−チロシンからし一ドーパへの水酸化反応を起こし、後者は触媒作用によっ
て酸化さ、れてドーパキノンになり、それから中間物質であるドーパクロームに
なり、メラニン形成に導く非酵素酸化反応を受ける。
従って、経時的に形成されるドーパクロームの濃度を、チロシナーゼ活性の様々
な阻害剤の存在において調べる。
阻害剤の濃度を反応媒質中のチロシンの濃度との関連で、モルパーセントで表わ
す。
阻害効果を、形成されるドーパクロームの量を減らすことおよび/またはドーパ
クローム形成反応速度を下げることによって、対照曲線(阻害剤を使わない)と
の関連で表し得る。
第一番目の場合、量の減少は到達した最高水準の光学密度(形成されたドーパク
ロームの阻害剤となりがちな活性物質の場合)の減少を意味し、第二番目の場合
は、原点に対する傾斜のタンゼントの減少によってわかる。(ドーパクロームの
形成を妨害する活性物質の場合)
第1−5図の曲線は、この発明の様々な物質および物質の組合せの阻害効果を示
している。
寅験記録
試薬
A−0,1M、pH=6.5のリン酸緩衝液B−A液中の2X10−’Mのし一
チロシンの原親溶液C−A液中の10−’MのL−ドーパの原溶液D−A液中の
2X400単位/mlの真菌白米チロシナーゼの原溶液
E−A液中の10−”Mの阻害剤の原溶液(溶液CおよびDは同一日に製造する
。)
測定
一参照セル A 3m1
一試験セル B 1m1
CO,1m1
A”E 1.85m1
一25°Cで均質化および平衡化する
一〇を0.05m1加える
一急速にかき混ぜ、反応速度475nmで吸収を起こす。
例示のために、この発明の脱色素組成物の数例を奉げろが、これは発明の範囲を
制限するものではない。
実施例 l:脱色素クリーム
カフェー# 1.27%
コウジ酸 1%
n−オクタノイル−5−サリチル酸 2%トリエタノールアミン 1.3%
ホホバ油 3%
セトステアリル2−エチルヘキサノエートおよびイソプロピルミリステートの混
合物 3%水素添加イソパラフィン 3%
ステアリン酸 2%
セチルステアリルアルコール 1.5%イソプロピルミリステート 3%
保存剤 0.4%
緩衝剤 0.71%
エチレンジアミンテトラ酢酸
2ナトリウム塩水化物(2H,O) Q、1%UV(紫外線)A−UV (紫外
線)Bフィルター 2%香料 0.4%
カルボキシビニルポリマー 0.6%
ジエチレングリコール七ノエチルエーテル 7.5%滅菌脱塩水 58.22%
ポリエチレングリコールステアレート 3%グリセリルモノステアレートおよび
ポリエチレングリコールステアレートの混合物 3%セチルステアリルアルコー
ルおよびオキシエチレン化セチルステアリルアルコールの混合物 3%このクリ
ームは45才から65才までの、手に老人斑のある21人の被寅験者のグループ
に臨床的に試験された。
この処置は、2ケ月間続いたが、日に2回一方の手に付け、もう一方の手は対照
にされた。各回に、皮膚1cm”につき2mgのクリームを用いた。
処置の最後に、処置されている斑とされていない斑に、CR200クロノメータ
ー(ミノルタ)を使って量の数値化を行なった。
時間T−0とT−2ケ月の間の、どんな色合いの中でも区別を付り、aおよびb
は用いられる測色空間の範囲を定める座標である。
(△は変化を意味する)、
結果は下記の通りである:
処置された手 処置されていない手
△E 2.31 2.8
処置されていない手に
くらべた時の阻害 % 21.に
のクリームの実質的有効性は60%である。
耐容性は100%である。
実j11f12:脱色素クリーム
カフェー酸 1.27%
コウジ酸 1%
ヒドロキノン 2%
トリエタノールアミン 1.3%
ホホバ油 3%
セトステアリール2−エチルヘキサノエートおよびイソプロピルミリステートの
混合物 3%水素添加イソパラフィン 3%
ステアリン酸 2%
セトストアリールアルコール 1.5%イソプロピルミリステート 3%
保存剤 0.4%
緩衝剤 0.71%
エチレンジアミンテトラ酢酸
2ナトリウム塩水化物(2H!O) 0.1%UV(紫外線)A−υV(紫外線
)Bフィルl−2%香料 0.4%
カルボキシビニルポリマー 0.6%
ジエチレングリコール七ソノエチルエーテル 7.5%滅菌脱塩水 58.22
%
ポリエチレングリコールステアレート 3%グリセリルモノステアレートおよび
ポリエチレングリコールステアレートの混合物 3%セチルステアリルアルコー
ルおよびオキシエチレン化セチルステアリルアルコールの混合物 3%実施例
3:脱色素クリーム
カフェー酸 1.27%
ヒドロキノン 2%
トリエタノールアミン 1.3%
ホホバ油 3%
セトストアリル2−エチルヘキサノエートおよびイソプロピルミリステートの混
合物 3%水素添加イソパラフィン 3%
ステアリンW1 2%
イソプロピルミリステート 3%
セチルステアリルアルコール 1.5%保存剤 0.4%
緩衝剤 0.71%
エチレンジアミンテトラ酢酸2ナトリウム塩水化物(2H!O) 0.1%
UVA −UVB フィル9− 2%
香料 0.4%
カルボキシビニルポリマー 0.6%
ジエチレングリコール七ソノエチルエーテル 7.5%滅菌脱塩水 61.22
%
ポリエチレングリコールステアレート 3%グリセリルモノステアレートおよび
ポリエチレングリコールステアレートの混合物 3%セチルステアリルアルコー
ルおよびオキシエチレンセチルステアリル化の混合物 1%
実施例 4:脱色素ローション
カフェー〇 2.35%
ヒドロキノン 2%
グルコン酸銅 6%
緩衝剤 0.3%
エチレンジアミンテトラ酢厳
2ナトリウム塩水化物(2H!O) 4−1%エチレンジアミノテトラメチレン
ホスホン酸 0.1%ジメチルスルホキシド 42.8%
減菌脱塩水 42.35%
実施例 5:脱色素ローシlン
カフニー11 2.8%
コウジ” 1.25%
ヒドロキノン 2%
グルコン酸銅 4%
エチレンジアミノテトラメチレンホスホン酸 0.1%緩衝剤 0.3%
エチレンジアミンテトラ酢酸
2ナトリウム塩水化物C2HzO’) 3−3%ジメチルスルホキシド 43.
9%
減減税脱塩水 43.5%
実施例 6:脱色素ローシヨン
カフェー酸 2.5%
コウジ酸 2%
グルコン酸銅 6.5%
緩衝剤 0.3%
エチレンジアミンテトラ酢酸
2ナトリウム塩水化物(2Hto) 5.6%エチレンジアミノテトラメチレン
ホスホン酸 0.1%ジメチルスルホキシド 41.6%
滅菌脱塩水 41.4%
実施例 7:脱色素ローシシン
カフェー酸 8%
緩衝剤 0.15%
エチレンジアミノテトラメチレンホスホン酸 0.1%ジメチルスルホキシド
68.8%
滅菌脱塩水 22.95%
実施例 8:
この発明による小胞分散状のクリームを、下記の方法によって製造する。
次の生成物をビーカーに加えるニ
ー化学式
り式中; −CsHs (OH)O] −は後記の構造式の1つまたは混合物:
Rはヘキサデシル基およびnは統計値3を意味する]で示される式に相当する非
イオン性両親媒性脂質 3.75g−コレステロール 3.75g
これら2つの生成物を窒素気中゛で】】0°Cに加熱して混ぜ、溶けた混合物の
温度を90℃に下げる。
次に、
一〇−オクタノイルー5−サリチル酸 0.5gをこの混合物に加える。
混合物を均質化した後、次の生成物を加える。
−グリセリン 3.0g
−脱塩水 19.3g
次に、混合物を70℃でVIRTIS型の超分散機を使って均質化する。
次に、
−コウジ酸 1−Og
−脱鉱化水 23.02g
を加え、超分散機を使って40℃で混合物を均質化した後、−力7ニーII 1
.27g
−ジエチレングリコールモノエチルエーテル 7.5gを加え、混合物を同じ温
度でもう一度均質化する。
温度を25℃に下げた後に下記の物質を加える。
−ワセリン油 14g
−揮発性シリコン油 IQg
超分数分散機って混合物を均質化した後、最後に下記の生成物を加える。
一香料 0.4g
−“カルボポル940″の名称でグツドリッチカンパニーから発売されているカ
ルボキシビニルポリマー 0.4g−トリエタノールアミン 1.5g
−メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.2g−脱塩水 10.4.1g
その結果、ベージュ色のクリームを得る。
寅施例 9:
この発明によって、小胞分散の°クリームを後記の方法で製造する。
[式中、C’、H,(OH)OFは下記の構造式のlっまたは混合物を表わし、
Rはヘキサデシル基および^は統計値3を意味する]
で示される式に相当する非イオン性両親媒性脂質 3.75g−コレステロール
、3.75g
これら2つの生成物を窒素空気中で110’C!の温度で加熱して混ぜ、溶けた
混合物の温度を90℃に下げる。
次に、
−n−オクタノイルー5−サリチル酸 0.5gをこの混合物に加える。
この混合物を均質化した後、後記の生成物を加える。
−グリセリン 3.0g
−脱塩水 14.5g
次に、この混合物をVIRTIS型の超分散機を使って、70℃の温度で均質化
する。
次に、
一ヒドロキノン 2g
−メタニ亜硫酸ナトリウム 0.17g−亜[酸ナトリウム 0.27g
−クエン酸 0.2g
−脱塩水 26.12g
を加え、
混合物を、超分散機を使って40℃で均質化した後、−カフェー酸 1.27g
−ジエチレングリコール七ノエチルエーテル 7.5gを加え、次に、その混合
物をもう一度同じ温度で均質化する。
この様にして平均約0.2ミクロンのサイズの脂質性小胞分散を得る。
温度を25℃に下げた後、後記の物質を加える。
−ワセリン油 14g
−揮発性シリコン油 10g
混合物を、超分散機を使って均質化し、最後に後記の生成物を加える。
一香料 0.4g
−“カルボポル940′の名称でグツドリッチカンパニーから発売されているカ
ルポキシビニルーメチルパラヒドロキシペンゾエート 0.2g−脱塩水 10
.51g
その結果、ベージュ色のクリームを得る。
FIG、1
時間(分)
FIG、2
時間(分)
Fl(3,3
時間(分)
FIG、4
FIG、5
時間(分)
国際調査報告
国際調査報告
FR9000760
S^ 41455
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.この種の使用に適した賦形剤中に、有効な量のカフェー酸またはそのエステ ルまたはアミドの1種を含む局所適用に用いる脱色素用医薬または化粧用組成物 。 2.組成物の総重量に対して、0.1−8重量%のカフェー酸またはそのエステ ルまたはアミドの1つを含む、請求項1記載の組成物。 3.カフェー酸エステルが下記の一般式(1)▲数式、化学式、表等があります ▼[式中、Rは1から8個の炭素原子をもつアルキル基を表わす]に相当する請 求項1または2記載の組成物。 4.カフェー酸アミドが下記の一般式 (2)▲数式、化学式、表等があります▼[式中、R′は1から8個の炭素原子 をもつアルキル基を表わす]に相当する請求項1または2記載の組成物。 5.さらに、ヒドロキノンまたはヒドロキノンエーテル、コウジ酸、水溶性銅塩 、またはこれらの物質の混合物のうちから選ばれた物質を含む、請求項1から4 のいずれか記載の組成物。 6.ヒドロキノンまたはヒドロキノンエーテルを、組成物の総重量に対して、0 .2−6重量%の濃度で含む、請求項5記載の組成物。 7.コウジ酸をこの組成の総重量に対して、0.1−3重量%の濃度で含む、請 求項5記載の組成物。 8.前述の水溶性銅塩をカフェー酸またはそれの誘導体のモル濃度に等しいモル 濃度で含む、請求項5記載の組成物。 9.水溶性銅塩が、グルコン酸銅である請求項5または8のいずれか記載の化合 物。 10.さらに少なくとも1種の角質溶解剤を含む前項の中のいずれか記載の化合 物。 11.角質溶解剤が、尿素またはヒドロキシル化されたカルボキシル酸のいずれ かである、請求項10記載の化合物。 12.ヒドロキシル化酸が、サリチル酸またはその誘導体またはグリコール酸で ある請求項11記載の化合物。 13.サリチル酸誘導体が、n−オクタノイル−5サリチル酸である、請求項1 0または11のいずれか記載の化合物。 14.角質溶解剤が、化合物の総重量に対して、0.5−10重量%の濃度で存 在する、請求項10から13までのいずれか記載の化合物。 15.カフェー酸、コウジ酸およびn−オクタノイル−5−サリチル酸の組み合 わせを含む、前項の請求項のいずれか記載の化合物。 16.ローション、クリーム、乳液、ゲル、マスク、ミクロスクエア、ナノスク エアまたは小胞分散体として存在する、前項の請求項のいずれか記載の化合物。 17.さらに、水分補給剤、保存剤、着色剤、香料、または浸透剤からなる群か ら選んだ、少なくとも1種の成分を含む、前項の請求項記載の化合物。 18.請求項1から17までのいずれか記載の組成物の十分な量を皮膚に適用す ることを含む、皮膚の美的外観を改善するための化粧的処置法。 19.病理学的または偶発的高度色素沈着症の処置に用いる医薬的組成物の製造 のための、カフェー酸またはそれのエステルまたはアミドのいずれかの活性化合 物としての使用。
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