HUT70184A - Process for producing thiazolidinone derivatives of activity against hypoglycemia and alzheimer`s disease and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing thiazolidinone derivatives of activity against hypoglycemia and alzheimer`s disease and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70184A
HUT70184A HU9302551A HU9302551A HUT70184A HU T70184 A HUT70184 A HU T70184A HU 9302551 A HU9302551 A HU 9302551A HU 9302551 A HU9302551 A HU 9302551A HU T70184 A HUT70184 A HU T70184A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
group
compound
Prior art date
Application number
HU9302551A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302551D0 (en
Inventor
Jill Ann Panetta
Charles David Jones
Juliana Maude Bue-Valleskey
David Charles Huden
Walter Norman Shaw
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9302551D0 publication Critical patent/HU9302551D0/hu
Publication of HUT70184A publication Critical patent/HUT70184A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65H—HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL, e.g. SHEETS, WEBS, CABLES
    • B65H2511/00—Dimensions; Position; Numbers; Identification; Occurrences
    • B65H2511/50—Occurence
    • B65H2511/51—Presence
    • B65H2511/512—Marks, e.g. invisible to the human eye; Patterns

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya rodanin-származékok, ezekből készült gyógyszerkészítmények, eljárás a fentiek előállítására, továbbá eljárás a fenti vegyületek alkalmazására Alzheimer-kór és magas vércukorszínt betegségek kezelésére.
A Diabetes mellitus egy olyan betegség, amely azzal jellemezhető, hogy az inzulin, a szénhidrátok, a zsírok és a fehérjék metabolizmusa megbomlott, és a véredények szerkezetében, valamint működésében változások állnak be. Az akut diabetes egyik elsődleges szimptómája a magas vércukorszínt, amelyet gyakran cukorvizelés kísér, ami azt jelenti, hogy a vizeletben nagy mennyiségű glükóz található, továbbá poliuria kisér, ami nagy mennyiségű vizelet-kiválasztást jelent. További szimptómák jelentkeznek krónikus vagy hosszan fennálló diabetes esetében. Ezek közé tartozik a véredények falának lebomlása. A véredényben történő változások különböző szerveket érintenek; ezek közül a leginkább érzékeny a szem és a vese. Ennek következtében a hoszszan fennálló Diabetes mellitus még abban az esetben is, ha inzulinnal kezelik, fő oka a vakság kialakulásának.
Két tipusu diabetes betegséget különböztetnek meg: az
I diabetes fiatalkori kialakulásu ketózis tipusu, és a korai életkorban alakul ki; továbbá sokkal súlyosabb szimptómákkal jár együtt, és csaknem biztos, hogy később véredény-károsodás jelenik meg. Az ilyen tipusu diabetes kezelése nehéz, és általában exogén (külső) inzulin adagolását igényli. A II Diabetes mellitus betegség felnőttkori ketózis-rezisztens tipusu, és felnőtt életkorban alakul ki; enyhébb lefolyású, valamint sokkal lassabban és fokozatosabban alakul ki.
Az orvostudomány egyik legjelentősebb haladása 1922-ben történt, amikor Banting és Best kimutatta, hogy az inzulin terápiás hatást fejt ki diabetesben szenvedő emberekben. Ennek ellenére még ma sem ismert világosan a betegség alapvető biokémiai károsító hatása, és a diabetes továbbra is egy igen súlyos egészségügyi probléma. Úgy becsülik, hogy az Amerikai Egyesült Államok népességének 2 %-a valamilyen formájú diabetesben szenved.
A magas vércukorszint kezelésében jelentős előrelépés volt az orális vércukorszint csökkentő szerek bevezetése, amelyek segítségével a vér glükóz-tartalmát csökkenthetjük. Az orális vércukorszint csökkentő szereket általában a felnőttkori diabetes kezelésében alkalmazzák.
Vércukorszint csökkentő szerként klinikában különféle biguanid-származékokat és szulfonil-karbamid-származékokat alkalmaznak. Azonban a biguanid-származékok esetenként lactic acidózist okozhatnak, a szulfonil-karbamidok pedig - habár igen jó vér cukorszint csökkentő aktivitással rendelkeznek - nagy óvatossággal alkalmazhatók, mivel gyakran leesett, igen alacsony vércukorszinthez vezethetnek, továbbá aktivitásuk általában elsősorban 10 éves időtartamig tart.
A Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563.
(1982), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30 , 3580. (1982) és
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 32, 2267. (1984) közleményekben leírtak több tiazolidin-dion-vegyületet, amelyek vérglükóz- és lipid-tartalom csökkentő aktivitásuak. Leírták a ciglitazon diabetes ellenes aktivitását a Diabetes, 32, 804. ( 1983) közleményben. Azonban ezek a vegyületek nehezen alkalmazhatók, mivel aktivitásuk nem elegendő, és/vagy igen jelentős toxicitással rendelkeznek.
Ezen túlmenően, az Alzheimer-kór az emberi agy lebomlásából következő rendellenesség, amely a világon egyre több embert támad meg. A betegség fokozatos agyi lebomlást okoz, amely memória-vesztésben, zavarosságban, dezorientációban, valamint az ezzel együttjáró, életunt állapotban mutatkozik meg. Jelenleg nincsen tudományosan elfogadott kezelés Alzheimer betegség ellen. Emiatt, és a betegség egyre nagyobb terjedése miatt továbbra is nagy igény van hatásos kezelés kifejlesztésére.
A találmány tárgya vércukorszint csökkentő hatású szerek, amelyek alkalmasak emlősökben a vér glükóz-koncentrációjának csökkentésére. Ennek megfelelően, a találmány tárgya vegyületek, amelyek kiváló vércukorszint csökkentő aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti vércukorszint csökkentő hatású szerek minimális toxikológiai hatással rendelkeznek. Ezért a találmány szerinti vegyületek igen alkalmasak diabetes kezelésében történő alkalmazásra.
A találmány tárgya továbbá vegyületek, amelyek cathepsin inhibiáló aktivitással rendelkeznek. Mint később részletesebben kimutatjuk, azok a vegyületek, amelyek cathepsin (különösen cathepsin D) inhibiáló hatással rendelkeznek, alkalmasak lehetnek az Alzheimer betegség kezelésére. Ennek megfelelően, a találmány tárgya vegyületek, amelyek alkalmasak Alzheimer betegség kezelésére.
- 5 A találmány egyéb tárgyát és jellemzőit, valamint előnyeit a leírásban részletesen megadjuk, valamint az igénypontokban összegezzük.
A találmány tárgya eljárás emlősökben a vér glükóz -koncentrációjának csökkentésére, melynek során az ilyen vérglükóz -koncentráció csökkentést igénylő állatoknak az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)2_ általános képletű csoport vagy N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1vagy 2-naftilcsoport, (iv) 2- vagy 3-benzofuranil-csoport, (v) 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport (vi) 2- vagy 3-tienilcsoport, (vii) 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, (viii) 2vagy 3-furanilcsoport, (ix) 1,3-benzodioxanil-csoport, (x) szubsztituált 1-3-benzodioxanil-csoport, (xi) kinolinil-csoport, (xii) 2- vagy 3-indolil-csoport vagy (xiii)
N-szubsztituált-2 vagy 3-indolil-csoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1- vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomszámú alkil)-csoport, -N-(l-4 szénatomszámú alkil)2-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
és R^ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötés;
R4 és R5 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen =S csoport vagy amennyiben R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése -SCH-^-csoport;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -S02CH3-csoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol az általános képletben p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
Y jelentése cianocsoport, -0R8 általános képletű csoport, -C(O)r9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR^-Or11 általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport; és
R10 vagy R11 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, -(CH2)qOH általános képletű csoport,
-(CH2)gN-(1-4 szénatomszámú-alkil)2“ általános képletű csoport vagy -(CH2)qS-(1-4 szénatomszámú-alkil) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, vagy
R10 és R11 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2;
- 8 azzal a feltétellel, hogy
Ar jelentése nem lehet szubsztituált fenilcsoport, amely csak egy szubsztituenst tartalmaz a fenilgyűrű 4-helyzetében;
Ar jelentése nem lehet szubsztituált fenilcsoport, amely a fenilcsoport 2-helyzetében karboxilcsoport szubsztituenst tartalmaz, amennyiben Ar jelentése két etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyek a 3- és 4-helyzetben találhatók a fenilgyűrűn, R 1 jelentése hidrogénatom;
Ar jelentése nem lehet csak két hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és amennyiben
R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, R® jelentése nem lehet 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen betegségre érzékeny vagy ilyen betegségben szenvedő emlősök kezelésére Alzheimer-kórral szemben, melynek során az emlősöknek az (la) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio• · » ·· * · • · · « · « • · · · ··« · * «···· · · • · « ·· ···
-csoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport,
1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR' általános képletű csoport, -N(R7)2~ általános képletű csoport vagy N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy (iii) 1- vagy 2-naftilcsoport;
R4 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1- vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomszámú-alkil)-csoport, -N-(l-4 szénatomszámú-alkil)2~csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötés;
R4 és R5 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen =S képletű csoport vagy amennyiben R4 és egyikének jelentési hidrogénatom, a másik jelentése -SCH^-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú • · · · ««· · «···« « · ·· · ·· ···« alkenilcsoport, -SO2CH2 képletű csoport vagy - (CH2) p~Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
Y jelentése cianocsoport, OR8 általános képletű csoport, -C(O)r9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR10R11 általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénát óraszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(O)-l-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport; és
R18 vagy R·'·1 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, -(CH2)gOH általános képletű csoport,
-(CH2)gN-(1-4 szénatomszámú-alkil)2~ általános képletű csoport vagy -(CH2)qS-(1-4 szénatomszámú-alkil) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, vagy
R18 és R1·1· jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen morfolinilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2.
*·« «· · · · · • · · · · ··« · • · ····· · · ··* · · « «4 ··««
- 11 A találmány szerinti eljárásban alkalmazható egyes vegyületek uj anyagok. A találmány tárgya ennek következtében a (II) általános képletű uj vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7) 2 általános képletű csoport vagy N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1- vagy 2-naftilcsoport; (iv) 2- vagy 3-benzofuranil-csoport, (v) 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport, (vi)
2- vagy 3-tienil-csoport, (vii) 2-, 3- vagy 4-piridil-
-csoport, (viii) 2- vagy 3-furanil-csoport, (ix) 1,3-benzodioxanil-csoport, (x) szubsztituált 1,3-benzodioxanil-csoport, (xi) kinolinil-csoport, (xii) 2- vagy
3- indolil-csoport vagy (xiii) N-szubsztituált-2- vagy 3-indolil-csoport;
r! jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenil12 * «·· «« ·« • · · ♦ · ··«« • * «·· ««« « * · ··«·· · · ··· ·· « ♦♦ ·«·· csoport vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomszámú-alkil)-csoport, -N-(l-4 szénatomszámú-alkil)2-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötés;
R4 és R5 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen =S képletű csoport vagy amennyiben R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése -SCH^-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -SO2CH3 képletű csoport vagy -(CH2) p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
Y jelentése cianocsoport, OR8 általános képletű csoport, -C(O)R9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR10R1:L általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy aminocsoport; és • 4 · ♦ ««· · • ·« 4 · ν ··· •4 4 « · «··· • · ···«· 4·
44« ♦ · · ♦ · · 4 ··
- 13 r.10 vagy mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -(CH2)gOH általános képletű csoport, -(CH2) gN-(1-4 szénatomszámú-alkil)2 _ általános képletű csoport vagy - (CH2) gS-(1-4 szénatomszámú-alkil) általános képletű csoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, ezeket is beleértve, vagy rIO és rH jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, 1-8 szénatomszámú alkiltio-csoport, nitrocsoport, -N(R7)2~ általános képletű csoport vagy N(R7)S02R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1- vagy 2-naftilcsoport; (iv) 2- vagy 3-benzofu- • 44 4 4 · 4 4 • ♦ 4 44 · · ·4 • · * « · 4 · 4· · * · 4 · · *· •44 ·· 4 «4·4««
- 14 ranil-csoport, (ν) 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport, (vi)
2- vagy 3-tienil-csoport, (vii) 2- vagy 3-indolil-csoport, (viii) 2- vagy 3-furanil-csoport, (ix) kinolinilcsoport vagy (x) 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport ;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport ;
R2 és R2 jelentése együttesen egy kötés;
m jelentése 0; és
R4 és R5 jelentése együttesen =S- csoport;
R6 jelentése nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
Amennyiben Ar jelentése fenilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, R2 és R2 jelentése együttesen egy kötés, m jelentése 0, R4 és R5 jelentése együttesen =S- csoport, R^ jelentése nem lehet fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport;
Ar jelentése nem lehet olyan szubsztituált fenilcsoport, amely a
4-helyzetben a fenilgyűrűn egy klór szubsztituenst tartalmaz; amennyiben Ar jelentése két etoxicsoporttal a 3- és 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom lehet;
Ar jelentése nem lehet a fenilcsoport 2-helyzetében COOH- csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és amennyiben R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, R5 jelentése nem lehet 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
A (II) általános képlettel leírt vegyületeken kívül a • · · · W · · 4 « *· · ·· · «« ·«*« találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek közül más vegyületek is uj anyagok. Ezek a vegyületek szerkezetileg hasonlóak ugyan a szakirodalomból ismert vegyületekhez (lásd például a 343643 számú, 391644 számú és a 39817 számú európai szabadalmi bejelentéseket, továbbá a 4,552,891 számú amerikai szabadalmi bejelentést), azonban a fent jelzett szakirodalomban vagy szabadalmi bejelentésekben nem leírtak. Ennélfogva a találmány tárgya az alábbi uj vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói:
5-/(2-nitro-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(4-fluor-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(2-tienil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(2-furanil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3,4,5-trimetoxi-fenil) -metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
4- /(2-tioxo-4-tiazolidinon-metilén/-benzoesav,
5- /(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-hidroxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-metoxí-4-pentoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-hidroxi-4-etoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazoiidinon,
5-/(4-pentoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-etoxi-4-propoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-propoxi-4-etoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3,4-dipropoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-//3-(metiloxi-fenil)-fenil/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-//3,5-bisz(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil/-metiién/-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidin-ecetsav,
5-/(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-metilén/-2~tioxo-4-tiazolidinon, • · <t « « ·*· · ♦ · · · V · · · * ·♦♦ ·· · · ····
5-/(3-etoxi-4-butoxi-fenil)-metilén-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-metilén-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-//3,5-bisz(1-metil-propil)-4-hidroxi-fenil/-metilén/-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidin-ecetsav,
5-/(4-butoxi-fenil)-metilén/2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-inetilén-2-tioxo-3-metil-4 -tiazolidinon,
5-/(3-metoxi-4-oktoxi-fenil)-metilén-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3,5-dimetoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-//3-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-//3-etoxi-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-//3-etoxi-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil/-metilén/-2-tioxo-3-metil-4-tiazolidinon,
5-//3-etoxi-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil/-metilén/-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinon-ecetsav.
Ezen vegyületek közül néhány, különösen az
5-/(4-pentoxi-íenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, az
5-/(3-propoxi-4-etoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, az
5-/(3-etoxi-4-butoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, az
5-/(4-butoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, az
5- / (3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, az
5-/(3,5-bisz(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil/-metilén/-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidin-ecetsav és az
5-//3,5-bisz(1-metil-propil)-4-hidroxi-fenil·/-metilén/-4-oxo-
-2-tioxo-3 -tiazolidin-ecetsav (különösen az utóbbi három vegyület) meglepően hatásosan csökkenti emlősökben a vér glükóz-koncentrációját, összehasonlítva a szakirodalomban ismert, szerkezetileg hasonló vegyületekkel. Mivel ilyen meglepő aktivitást mutatnak, ezek a vegyületek különösen előnyös találmány szerinti anyagok.
Ezen túlmenően kimutattuk, hogy az 5-/(3-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon különösen jó cathepsin D inhibiáló hatással rendelkezik, amennyiben a szakirodalomban ismert, hasonló szerkezetű vegyületekkel hasonlítjuk össze. Emiatt a meglepő aktivitás miatt a vegyület a találmány tárgykörében különösen előnyös vegyületnek számit.
Végül a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, mely a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyagot tartalmaz.
A leírásban alkalmazott 1-8 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu alkilláncokat értünk, amelyek 1-8 szénatomot tartalmaznak. Jellemző ilyen, 1-8 szénatomos alkilcsoportok a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil·-, n-pentil-csoport és hasonlók. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport elnevezésbe beleértjük az 1-4 szénatomos alkilcsoport és az 1-6 szénatomos alkilcsoport elnevezéseket is.
Az 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 • > « ···· · · «·· 4* · ·· ···· szénatomot tartalmaznak, és amelyek egy fenilcsoporthoz kapcsolódnak. Jellemző ilyen 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoportok például a metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, izopropil-fenil-, n-butil-fenil-, izobutil-fenil- és a terc-butil-fenil-csoport.
Az !1-4 szénatomos alkiltio-fenil-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, és amelyek kénatomon keresztül fenilcsoporthoz kapcsolódnak. Ilyen, jellemző 1-4 szénatomos alkiltio-fenil-csoportok például a metil-tio-fenil-, etil-tio-fenil-, izobutil-tio-fenil-csoport és hasonlók.
Hasonló módon, az 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, és oxigénatomon keresztül egy fenilcsoporthoz kapcsolódnak. Ilyen jellemző, 1-4 szénatomos alkiloxi-fenil-csoportok például a metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, propoxi-fenil-csoport és hasonlók.
Az 1-8 szénatomos alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-8 szénatomot tartalmaznak, és amelyek esetében a molekula maradék részéhez ez a csoport oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Jellemző ilyen 1-8 szénatomos alkoxiesoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, hexoxi-, heptoxi-csoport és hasonlók. Az 1-8 szénatomos alkoxicsoport elnevezésbe beleértjük az 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat is.
Az 1-8 szénatomos alkiltiocsoport elnevezés alatt • 4· · ·· 4» «·<*·· # · · · • « * · · ··· tf • * · *··· · · ··· «· · ·· ···· egyenes vagy elágazó szénláncu alkilláncot tartalmazó csoportokat értünk, amelyek 1-8 szénatomot tartalmaznak, és a molekula maradó részéhez kénatomon keresztül kapcsolódnak. Jellemző ilyen 1-8 szénatomos alkiltiocsoportok például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-, terc-butil-tio-, oktil-tio-csoport és hasonlók. Az 1-8 szénatomos alkiltiocsoport elnevezésbe beleértjük az 1-4 szénatomos alkiltiocsoportokat is.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-6 szénatomos csoportokat értünk, azonban ezek olyan csoportok, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak. Ennélfogva az elnevezés alatt például etilén-, propilén-, Ι-butén-, 2-butén-, 2-metil-l-propén-, 1-pentén-, 2metil-2-butén-csoportot és hasonlókat értünk.
A 2-6 szénatomos alkinilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncu csoportokat értünk, amelyek 2-6 szénatomot tartalmaznak, és amelyek egy hármaskötést viselnek. Ilyen csoportok például az acetilén-, propin-, 1-butin-,
2-hexin-, 1-pentin-, 3-etil-1-butin-csoport és hasonlók.
A ”3-8 szénatomos cikloalkilcsoport elnevezés alatt telitett, aliciklusos gyűrűket értünk, amelyek 3-8 szénatomot tartalmazhatnak, amely számokat ebbe a számsorba beleértjük. Ezek a csoportok lehetnek például ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklooktil-csoport és hasonlók.
Az 1,3-benzodioxanil-csoport és a szubsztituált- 1,3-benzodioxanil-csoport elnevezés alatt az (A) vagy (B) általános képletű csoportokat értjük, ahol
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A kinolinilcsoport elnevezés alatt kinolinil-gyürürendszert értünk, amely a molekula további részéhez a gyürürendszer 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetében kapcsolódik.
Az N-szubsztituált 2- vagy 3-indolil-csoport elnevezés alatt 2- vagy 3-indolil-gyürürendszert értünk, amely a gyűrű nitrogénatomján szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.
A gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt a fenti általános képletű vegyületek. olyan sóit értjük, amelyek az élő szervezetekre nem toxikusak. Jellemző gyógyszerészetileg elfogadható sók azok, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti fenti vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk, vagy gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém vagy szerves bázissal reagáltatjuk. attól függően, hogy a találmány szerinti vegyületben milyen szubsztituensek találhatók.
Alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható ásványi savak, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható sók előállításánál használhatunk, például a sósav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és hasonlók. Az alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható szerves savak, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható sók képzésében alkalmazhatunk, például az alifás mono- és dikarbonsavak, oxálsav, karbonsav, citromsav, borostyánkősav, fenil-szubsztituált-alkán-karbonsavak, alifás- és aromás-szulfonsavak és hasonlók. Ilyen, alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket ásványi vagy szerves savak alkalmazásával állítunk elő, például a hidrokloridsók, hidrobromidsók, nitrátok, szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, hidrojodidok, hidrofuoridok, acetátok, propionátok, formiátok, oxalátok, cifrátok, laktátok, p-toluol-szulfonátok, metán-szulfonátok, maleátok és hasonló sók.
Számos (I), (la) vagy (II) általános képletű találmány szerinti vegyület, amely karboxil-, karbonil-, hidroxil- vagy szulfoxidcsoportot tartalmaz, gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítható gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém vagy szerves bázis alkalmazásával. Ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható szerves bázisok, amelyeket alkalmazhatunk a gyógyszerészetileg elfogadható sók képzésében, például az ammónia, aminok, mint például a trietanol-amin, trietil-amin, etil-amin és hasonlók. Alkalmazható, gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém bázisok általában az MOR1^ általános képletű vegyületek, ahol
M jelentése valamely alkálifém atom, például nátrium-, kálium- vagy lítium-atom, és r!3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Megjegyzendő, hogy az adott, alkalmazott anion vagy kation, amely a találmány szerinti sók képzésében felhasznált, nem kritikus befolyású mindaddig, ameddig a só önmagában gyógyszerészetileg elfogadható, illetve mindaddig, ameddig az anion vagy kation egység nem fejt ki nem-kivánatos befolyást.
Előnyös, találmány szerinti vegyületek, amelyek a vér glükóz-koncentrációjának csökkentésében alkalmazhatók, azok a vegyületek, ahol
Ar, R1, R2, R3, m, R4 és R5 az (I) általános képletre megadott, továbbá
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, -SO2CH3- csoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
Y jelentése cianocsoport, -OR8 általános képletű csoport, -C(O)R9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, NrIOr^ általános képletű csoport, -SH képletű csoport, -S(l-4 szénatomos alkil) - általános képletű csoport vagy fenil-0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomos alkil-csoport,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és
R-1-θ és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport, -(CH2)gOH általános kép23 letü csoport, -(CH2)qN-(1-4 szénatomos alkil) 2 általános képletű csoport vagy
-(CH2)gS-(1-4 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, vagy
R10 és R11 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport vagy N-metil-piperazinil-csoport.
A csoporton belül előnyös vegyületek azok, amelyekben m jelentése 0.
Különösen előnyös vegyületek ezen a csoporton belül azok, amelyekben
R4 és R5 jelentése együttesen =S- képletű csoport.
Különösen előnyös vegyületek ebben a csoportban azok, ahol
R1 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös vegyületek ebben a csoportban azok, ahol
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy ~(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
Y jelentése -OR® általános képletű csoport, -C(O)R9 általános képletű csoport, -NR-^R11 általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos • »
- 24 alkil-tio-csoport, ahol r8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomos alkil-csoport,
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és
R4^ és R44 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport.
A csoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, ahol r6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
Különösen előnyös vegyületek ebben a csoportban azok, ahol
Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) szubsztituált fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, tiofenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-fenil-csoport, -C00R7 általános képletű csoport,
-N(R7)SO2R7 általános képletű csoport vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése egyes esetekben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iii) 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport vagy (iv) 2- vagy 3 -furanil-csoport. A fenti előnyös csoporton belül különösen előnyös
vegyületek azok, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport vagy -N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös vegyületek ebben a csoportban azok,
ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomos alkilcsoport (különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport), 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport), 1-8 szénatomos alkoxicsoport (különösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport) vagy hidroxilcsoport.
ί
- 26 A fenti alcsoport körébe tartozó, különösen előnyös vegyületek, amelyek előnyösen alkalmazhatók a vér glükóz-koncentrációjának csökkentésére, az alábbiak:
5-/(3,4-dietoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-metoxi-4-butoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-/(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén/- 2-tioxo-4-tiazolidinon-nátrium-só,
5-/(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metil/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-//3,5-bisz(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon és 5-/(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon .
A találmány szerinti előnyös vegyületcsoport, amely alkalmas az Alzheimer betegség kezelésére, azok a vegyületek, ahol az általános képletben Ar, R-'-, R2, R2, m, R4 és R2 jelentése az (a) általános képletre megadott és R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és Y jelentése -NR^rII általános képletű csoport, ahol R·^ és R^ jelentése egyenként, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport.
A fenti előnyös vegyületcsaládban különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben az általános képletben m jelentése 0.
A fenti vegyületcsaládon belül különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben az általános képletben R4 és jelentése együttesen =S csoport.
A fenti vegyületcsoportbán különösen előnyös találmány szerinti vegyületek azok, ahol az általános képletben R^ és R3 jelentése együttesen egy kötés.
Különösen előnyös fenti vegyületcsoportba tartozó találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben az általános képletben Ar jelentése 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkiltio-csoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)SC>2R7 általános képletű csoport vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
A fenti különösen előnyös csoporton belül előnyösek azok a vegyületek, ahol az általános képletben R^ jelentése hidrogénatom.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése 1-3 szubzstituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek fenoxicsoport, fenilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport (különösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport), hidroxilcsoport, klóratom, fluoratom, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, • ♦
- 28 -N(R7)SO2R7 általános képletű csoport és -N(R72) általános képletű csoport, ahol minden egyes r7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
A fenti csoportban az Alzheimer betegség kezelésében alkalmazható találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek az 5-/(4-fenoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo~4-tiazolidinon, 5-/(3-fenoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-//(1,11-bifenil-4-il/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-/(3-metoxi-4-hexoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-/(3-metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidonon, 5-/(3-metoxi-4-oktoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-//(3,5-bisz(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil/metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon, 5-//(3-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon és
5-//4-(dimetil-amino)-fenil/-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben az általános képletben Ar, R1, R2, R3 , R4, R3 és R8 jelentése a (II) általános képletre megadott, és m jelentése 0. Az előnyös vegyületek közül különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben az általános képletben R^ és R8 jelentése együttesen =S csoport. A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben az általános képletben R2 és R3 jelentése együttesen egy kötés.
A fenti különösen előnyös vegyületcsoporton belül azok a • · · · ♦ ** · • · » ·· · » • · · · · « · • «« · · » ·
- 29 zr vegyületek. különösen előnyösek, ahol az általános képletben R° jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és Y jelentése -OR8 általános képletű csoport, -C(O)R^ általános képletű csoport, -NR10R11 általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csopor, ahol R.8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomQ számú alkilcsoport vagy -C(O)-l-4 szénatomszámu alkilcsoport, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy aminocsoport; és R10, valamint R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport.
A fenti különösen előnyös vegyületcsoporton belül a találmány szerint előnyösek azok a vegyületek, ahol az általános képletben R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport. A felsorolt előnyös vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az általános képletben R^· jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport.
A fenti különösen előnyös csoporton belül azok a vegyületek különösen előnyösek, ahol az általános képletben Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenü lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxiesoport, 1-8 szénatomszámú alkiltio-csoport, trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, nitrocsoport, fluoratom, • ·»» ♦· · » ·*····· · · klóratom, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R^)SO2R^ általános képletű csoport vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport (iii) 1,3-benzodioxanil-csoport, (iv) szubsztituált 1,3-benzodioxanil-csoport vagy (v) kinolinilcsoport.
A fenti előnyös vegyületek közül különösen előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben Ar jelentése (i) fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek lehetnek fenoxicsoport vagy -N(R7)SO2R7 általános képletű csoport vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy (ii) 1,3-benzodioxanil-csoport.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek az alábbiak:
5-(difenil-metilén)-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(1,3-benzodioxol-5-il)-metilén/-2-tioxo-4~tiazolidinon,
5-/(4-fenoxi-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén/-3-amino-2-tioxo-4-tiazolidinon,
5-/(3-metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén/-3-(dimetil-amino)-2-tioxo-4-tiazolidinon és
5-/(3-metánszulfonamido-fenil)-metilén/-2-tioxo-4-tiazolidinon.
További előnyös találmány szerinti vegyületcsoport az, amelyben az általános képletben Ar, R1, R2, R3 , R4, R5 és m jelentése a (II) általános képletre fent megadott, és R® « » * • · ·♦ ·
- 31 jelentése 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -SO2CH3 képletű csoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és y jelentése cianocsoport, -OR8 általános képletű csoport, -C(O)R9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR-'-Qr11 általános képletű csoport, -SH képletű csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, vagy -fenil-0-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R^ jelentése hdirogénatom, 1-4 , ί n 1-1 szenatomszamu alkilcsoport vagy aminocsoport; es R u es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenilcsoport, -(CH2)gOH- általános képletű csoport, - (CH2) gN (1-4 szénatomszámú alkil)2- általános képletű csoport vagy -(CH2)gS(l-4 szénatomszámú alkil)- általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám ezeket is beleértve, vagy Rxx0 vagy Rx jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együttesen morfolinil-csoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport.
A fenti előnyös csoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben m jelentése 0.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben R4 és R5 jelentése együttesen =S képletű csoport.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben R2 és R8 jelentése együttesen egy kötés.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben R6 jelentése 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és Y jelentése -OR8 általános képletű csoport, -C(O)-R9 általános képletű csoport, -NR-'-Qr1-1· általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy aminocsoport, és R^8 és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése (i) fenilcsoport (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkiltio-csoport, trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenilcsoport, 1-4 szénatomszamú alkiltio-fenil-csoport, -C00R' általános képletű csoport, -N(R7)SO2R^ általános képletű csoport
- 33 vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy (iv) 2- vagy 3-furanilcsoport.
A fenti előnyös vegyületcsoporton belül különösen előnyös vegyületcsoport az, ahol az általános képletben Ar jelentése 1-3 szubzsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztitutensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkiltio-csoport, trifluor-metil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
A fenti különösen előnyös vegyületcsoporton belül előnyös vegyületek azok, ahol az általános képletben Ar jelentése 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport.
A találmány tárgya továbbá készítmény, melyre jellemző, hogy a találmány szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelő anyaggal együtt tartalmazza. Előnyös találmány szerinti készítmények azok, amelyekben a találmány szerinti előnyös vegyületek vagy előnyös vegyületcsoport tagjai találhatók.
- 34 A találmány szerinti vegyületek, valamint a találmány szerinti vegyületek eljárásaiban alkalmazott anyagok jellemzően a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével állíthatók elő, például az ilyen vegyületek előállíthatók a rodanin vagy megfelelőn szubsztituált rodanin-származék megfelelő szubsztituált aromás-aldehiddel vagy aldehid-származékkal, mint például mono- vagy diszubsztituált-iminnel (amely az Ar-C(=NH)-H vagy Ar-C-(=NH)-R1 általános képletű vegyülettel) történő kondenzációs reakcióval állíthatjuk elő. A reakciót a megfelelően szubsztituált aromás aldehid alkalmazásával az I. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol az általános képletben Ar, R^ jelentése az (I), (la) és a (II) általános képletekre megadott; továbbá azok a vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárásban alkalmazunk, amelyekben az általános képletben R2 és R2 jelentése hidrogénatom vagy, ahol ezek együttes jelentése egy kötés, és ahol R4 és R5 jelentése egyenként hidrogénatom, előállíthatók úgy, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben R4 és R5 jelentése együttesen =S csoport katalitikus hidrogénezésben reagáltatjuk. A nyert vegyületek relatív aránya (R2, R2, R4 és R5 valamennyi jelentése hidrogénatom, illetve R2 és R2 jelentése együttesen egy kötés, és R4 és R5 jelentése hidrogénatom) attól függ, hogy milyen hőmérsékletet, nyomást és hidrogénezési időtartamot, valamint oldószert alkalmazunk, és milyen katalizátort használunk a reakcióban. Más eljárás szerint a fenti átalakítást elvégezhetjük úgy, hogy a vegyületeket, amelyekben R4 és R5 jelentése együttesen =Scsoport és R2 és R2 jelentése együttesen egy kettős kötés, egy sósav és valamely alkohol, mint például etanol jelenlétében cink • · · *· ·**» · · • · « · · a · a···· « « , , *«·········«
- 35 alkalmazásával reagáltatjuk. A tion-vegyület redukcióját a benzil-kettőskötés befolyásolása nélkül végrehajthatjuk úgy, hogy a tion-vegyületet egy redukáló szerrel, mint például tri-n-butil-ónhidrid segítségével valamely nem-reaktív oldószerben, mint például toluolban, előnyösen szabad gyök iniciátor, mint például azo-bisz-izobutironitril jelenlétében reagáltatjuk, azonban az ilyen reakció végrehajtásához N-szubsztituált-rodanin alapanyagot kell felhasználni.
ο
A vegyületek átalakítása - ahol az általános képletben R6 es jelentése együttesen egy kötés és R4 és R5 jelentése együttesen =S- csoport - olyan vegyületekké, ahol az általános képletben R^ és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom - miközben R4 és r5 jelentése változatlan - úgy valósíthatjuk meg, hogy a telítetlen vegyületet dihidropiridinnel, mint például dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikaroxiláttal reagáltatjuk szilikagél jelenlétében. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy nem-reaktív oldószert, mint például benzolt vagy toluolt alkalmazunk, előnyösen inért atmoszféra alkalmazásával együtt. A reakciót körülbelül 25°C - a reakcióelegy visszafolyatás melletti forralás hőmérséklete - közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazható reakcióhőmérséklet körülbelül 80°C. A reakció általában körülbelül 12-18 órán belül befejeződik.
Az (I), (la) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R^· jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, egy fent leírt szubsztituált fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport előállíthatok úgy, hogy megfelelő Friedel-Crafts acilezési reakciót alkalmazunk a meg• · • ♦· ♦ • · « * ♦ « • · * · · • · · »»·♦
- 36 felelően szubsztituált aromás vegyület és egy acil-halogenid között, amely utóbbi az R1-C(O)-X általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése az (I) általános képletre vagy a (II) általános képletre megadott, és X jelentése klóratom, fluoratom, brómatom vagy jódatom. A kapott aromás ketonvegyületet ezután rodaninnal vagy megfelelően szubsztituált rodanin-származékkal kondenzációs reakcióban reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek (valamint a vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatunk), bármely R6 szubsztituens jelenlétét lehetővé teszik. Ezen R6 szubsztituensek az alábbiak szerint állíthatók elő.
Az (I) , (la) , (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése az (I), (la) és a (II) általános
Ω 11 képletre megadott, es Y jelentése cianocsoport vagy KRUR általános képletű csoport, ahol R^-θ és R11 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport - úgy állíthatók elő, hogy a fenti reakcióvázlatban leírt eljárást alkalmazzuk. Más eljárás szerint a rodanint alkalmazhatjuk egy aldehiddel vagy aldehid-származékkal végzett kondenzációs reakcióban, és így olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben jelentése hidrogénatom, majd alkilezési vagy acilezési reakciót végezhetünk a megfelelő R6 csoportot tartalmazó -halogeniddel. Az alkilezési vagy acilezési reakciót általában inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban és erős bázis, mint például nátrium• * * f ♦ · ♦
U i ♦ » » • · « · · • · · · · · ·
- 37 -hidrid jelenlétében végezhetjük.
Más eljárás szerint az (I), (la) és (II) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben jelentése -(C^íg-Y általános képletű csoport, ahol Y jelentése cianocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a nem-ciánozott analóg vegyületet halogénatommal-szubsztituált alifás nitrillel reagáltatjuk. A kapott ciano-származékból a tetrazolil-származékot úgy állíthajuk elő, hogy a vegyületet tri-N-butil-ón-aziddal, például etilénglikol-dimetil-éterben reagáltatjuk.
Az (I), (la) és (II) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R^ jelentése -CH2)p-Y (p=0) és Y jelentése NR^Or^-·'· általános képletű csoport - ahol R·^ és R^ jelentése az (I), (la) és a (II) általános képletre megadott - továbbá előállíthatjuk a megfelelően szubsztituált hidrazin reakciójával. A reakció során benzaldehidet reagáltatunk megfelelően szubsztituált hidrazinnal alkoholos oldószerben, és a (III) általános képletű vegyületet nyerjük. A megfelelően szubsztituált alkil-halogenidet ezután a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk trietil-amin és acetonitril jelenlétében, és így a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyet ezt követően hidrazinnal reagáltatunk és így egy R-'-^R-'-1 szubsztituált-hidrazin-vegyületet állítunk elő [ (V) általános képletű vegyület]. Az (V) általános képletű vegyületet más eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy nitrozo-RxuR amint redukálunk cinkpor és ecetsav vagy alumínium és erős bázis alkalmazásával. Az R10, R11 hidrazin-vegyületet ezután széndiszulfiddal, klór-ecetsavval és trietil-aminnal reagáltatjuk, és *··* ·««· • · · ♦ · ctf 9 • · · 9 9 9* · « • · · · · · · · · így a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük. A (V) általános képletű vegyület megfelelően szubsztituált aromás-aldehiddel vagy aldehid-származékkal történő kondenzációs reakciója a kívánt terméket szolgáltatja, amely reakcióvázlatot a II. reakcióvázlatban mutatunk be.
Ezen túlmenően, a fent előállított vegyület tion-csoportját redukálhatjuk megfelelő redukálószer, mint például tri-n-butil-ón-hidrid segítségével inért oldószerben, mint például toluolban, előnyösen szabad gyök iniciátor, mint például azo-bisz-izobutironitril jelenlétében. A vegyületek előállítását, amelyekben R10 és R11 jelentése egyaránt hidrogénatom, úgy végezhetjük, hogy a tion redukciója előtt vagy után kívánt módon hevítést alkalmazunk, és a diszubsztituált vegyületet etanol/víz elegyben katalizátor, mint például ródium-katalizátor jelenlétében hevítjük.
Az (I), (la) és (II) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport és Y jelentése OR8 általános képletű csoport vagy NR10R1-L általános képletű csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy tozilcsoport és R18 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport) úgy állíthatjuk elő, hogy a III. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazzuk.
Hidroxi-alk.il-rodanint állítunk elő szén-diszulfid, klór-ecetsav és megfelelő hidroxi-alkilamin kondenzációjával szokásosan alkalmazott eljárások szerint. Ezt a vegyületet megfelelően szubsztituált aromás-aldehiddel (vagy aldehid-származékkal) kondenzáljuk a fentieknek megfelelően, és így a (VIII) általános képletű kondenzált 2-tioxo-4-tiazolidinon-származékot állítjuk elő, amelyet a megfelelő acetil-származékká alakítunk. A (Vili) általános képletű tioxo-vegyületet kívánt esetben metilén-vegyületté - amely az(I) vagy (II) általános képletű vegyület alakíthatjuk. A (IX) általános képletű közbenső termék acetilcsoportját vizes ammónia segítségével, inért oldószerben, mint például acetonitrilben végzett kezelés alkalmazásával eltávolíthatjuk, és így a (X) általános képletű vegyületet nyerhetjük. A (X) általános képletű hidroxi-vegyületet ezután a megfelelő tozil-származékká alakíthatjuk p-toluol-szulfonil-klorid piridinben történő reagáltatásával, előnyösen körülbelül 0°C körüli hőmérsékleten. A (XI) általános képletű alkalmas tozil-közbenső terméket ezután az (I) vagy (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk a megfelelő általános képletű aminnal történő reagáltatással. Az utóbbi átalakítást általában előnyösen úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyületet hagyjuk mól-felesleg amin jelenlétében reagálni. Ebben az esetben is acetonitril oldószert alkalmazhatunk előnyösen az átalakítás végrehaj tásához.
A találmány szerinti olyan vegyületeket, amelyekben az általános képletben m jelentése 1 vagy 2, könnyen előállíthatjuk a megfelelő szulfidból (m = 0) úgy, hogy oxidálószer, mint például m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk megfelelő odószerben, megfelelő ideig ahhoz, hogy a kívánt oxidálást elérjük.
Az R1, R2 és R3 csoportok jelentésétől függően az (I), (la) és (II) általános képletű vegyületekben ezek a vegyületek különféle izomer formákban létezhetnek. A találmány tárgykörébe * · · «♦·· · « • ·· «· ·· ·««·
- 40 beleértjük mindazokat a vegyületeket, formált alakokat és eljárásokat, amelyek általában nem egy izomerhez kötöttek, hanem valamennyi lehetséges izomert és racemátot érintik.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek aromás része (illetve a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek aromás része) olyan vegyületekkel biztosítható, amelyek vagy kereskedelemben kaphatók vagy könnyen előállíthatok a kereskedelemben alkalmazott kiindulási anyagokból a szakirodalomban alkalmazott eljárások segítségével. Hasonlóan, a rodanin vagy N-szubsztituált-rodanin kiindulási anyagok kereskedelemben kaphatók vagy könnyen előállíthatok a szakirodalomban ismert eljárások segítségével kereskedelemeben kapható kiindulási anyagokból.
ί·· · ···♦
9 9 W « «·
9 9 9 4 ···· • · « «4·· «« ·♦· ♦· · 99♦ ·*· * - 41 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, valamint bemutatjuk azokat a vegyűleteket, amelyeket a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatunk. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
5-[(3-Metánszulfonamido-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon g (185,9 mmól) 3-metánszulfonamid-benzaldehid 25,0 g (187,9 mmól) rodanin 48,0 g (585,3 mmól) vízmentes nátrium-acetát és 950 ml ecetsav elegyét visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítve 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül további 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott iszapos elegyet 3000 ml 1:1 etanol/víz elegybe öntjük. A kivált csapadékot ezután leszűrjük, majd vízzel mossuk és végül vákuumban megszárítjuk. 54,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 260-265°C.
Elemenalízis a C^^Η^θΝ-^Οβδβ képlet alapján:
számított: C: 42,02, H: 3,20, N: 8,91 %;
mért: C: 42,15, H: 3,57, N: 8,71 %.
2. példa
5-[(1,3-Benzodioxol-5-il)-metilén] - 2-tioxo-4-tiazolidinon g (133,2 mmól) piperonalt reagáltatunk 17,74 g (133,2 ·· · · · . . , : : : í.:. ··: .· ·♦· · 99 ···· mmól) rodanin 38,24 g (466,2 mmól) jégecetben képzett elegyével. A reakcióelegyet körülbelül 3 órát visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet vízbe öntjük és éjszakán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a csapadékot levegőn éjszakán át szárítjuk. 27,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 194-195°C.
Elemanalízis a 0^^71^0332 képlet alapján:
számított: C: 49,80, H: 2,66, N: 5,28, S: 24,17 %;
mért: C: 50,04, H: 2,38, N: 5,27, S: 23,98 %.
3. példa
5-[(4-Kinolinil)-metilén)-2-tioxo-4-tiazolidinon
2,2 g (16,5 mmól) rodanin 1,3 ml tömény ammónium-hidroxid és g ammónium-klorid 20 ml etanolban készült elegyét vízfürdőn 15 percen át melegítjük. Ezután az elegyhez 2,6 g (16,5 mmól) 4-kinolin-karboxaldehidet adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet órán át vízfürdőn tovább melegítjük. Ezután az elegyet 5°C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A csapadékot ezután vízzel mossuk és így 4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 325-328°C.
Elemanalízis a C13HgN2OS2 képlet alapján:
számított: C: 57,33, H: 2,96, N: 10,29 %;
mért:
C: 57,11, H: 3,11, N: 10,21%.
·*·» 2 **-.·· ····· · ·· ·
J · · ···· • · · ···· ·· ··· ·· · ·· ····
4. példa
5-(Difenil-metilén)-2-tioxo-4-tiazolidonon
190 g (1,05 mól) difenil-ketimin 140 g (1,05 mól) rodanin 5 ml ecetsav és 1500 ml toluol elegyét 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és a képződött csapadékról az oldószert dekantáljuk. Ezután az elegyhez további friss toluolt adagolunk, majd a kapott szuszpenziót leszűrjük. A kapott kristályos anyagot metanolból átkristályosítjuk és így 172,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 192-194°C.
Elemanalízis a C^5H11NOS2 képlet alapján:
számított: C: 64,62, H: 3,73, 0: 5,38, N: 4,71,
S: 21,56 %;
mért: C: 64,13, H: 3,84, 0: 5,57, N: 4,59,
S: 22,38 %.
5. példa
5-[(4-Fenoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidionon
9,9 g (50,0 mmól) 4-fenoxi-benzaldehid 6,8 g (51,1 mmól) rodanin 15,5 g nátrium-acetát és 60 ml ecetsav elegyét 2 órán át vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakcióoldatot vízbe öntjük, és így a nyerstermék csapadékként történő kiválását észleljük. A csapadékot leszűrjük, majd sorrendben vízzel és dietil-éterrel mossuk. 8,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 195-200°C.
Elemanalízis a C-£gH-QNO2S2 képlet alapján:
számított: C: 61,32, H: 3,54, N: 4,47 %;
mért: C: 61,07, H: 3,63, N: 4,47 %.
Az alábbi vegyületeket az 1-5., fenti példák szerinti eljárásnak megfelelően vagy más, szakirodalomban leirt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
6. példa
5-(Fenil-metilén)-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 202-203°C.
7. példa
5-[(2-Hidroxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 220-222°C.
8. példa
5-[(4-Hidroxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 287-290°C.
9. példa
5-[(2-Nitro-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 197,5-199°C.
10. példa
5- [3-Nitro-fenil) -metilén] -2~tioxo-4-tiazoliclinon
Op.: 277-280°C.
11. példa
5-[(3-Hidroxi-fenil)-metilén]-2~tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 242-244°C.
12. példa
5-[(2,4-Dimetoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 253-255°C.
13. példa
5-[(4-Fluor-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 225-227°C.
14. példa
5- [ (2-Tienil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 231-233°C.
15. példa
5- [ (2-Furanil)-metilén]-2-tioxo-4~tiazolidinon
Op.: 217-219°C.
16. példa
5- [ (4-Piridil) -inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 297-298°C.
17. példa
5- [ (3,4,5-Trimetoxi-fenil) -inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 203-205°C.
18. példa
5- [ (4-Metoxi-fenil) -inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 252-254°C.
19. példa
5- [ (3,4,5-Trimetoxi-fenil) -inetil-inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 210-213°C.
20, példa
5- [ (3-Metoxi-4-hidroxi-fenil) -inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 229-231°C.
21. példa
5-[(4-Metoxi-fenil)-fenil-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 169-171°C.
η
22, példa
5-[(3-Piridil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.:~286°C
23. példa
5-[(3-Klór-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 233-235°C.
24, példa
5-[(2,3-Dimetoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
25, példa
5-[(3-Metoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
26. példa
5-[(2-Metoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
27. példa
5-[(3-Metil-4-metoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
28. példa
5-[[3,5-bisz(1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op. : zv260°C.
29, példa
- [ (1,1-Bifenil) -2-il] -inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
30. példa
5- [ (3-Metoxi-4-hidroxi-fenil) -inetilén] -3- (2-propenil) -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 146-148°C.
31. példa
5-[(3-Metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op. : 130-132°C.
32. példa
5-[(3-Etoxi-4-hidroxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 217-217,5°C.
33. példa
5-[(3-Metil-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 197-202°C.
34. példa
5-[(4-Metil-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
- 49 Op.: 229-234°C.
35. példa
5-[(2-Naftalenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 224-225°C.
36. példa
5- [ (3,4-Diklór-fenil)-metilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
37. példa
4- [ (2-Tioxo-4-tiazolidinon)-metilén]-benzoesav
Op. : /-320°C.
38. példa
5-[(3,4-Dietoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
39. példa
5-[(ÍH-Indoí-3-il)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
40. példa
5-[(3-Hidroxi-4-metoxi-fenil) -metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 218-220°C.
41. példa
5-[(3-Metoxi-4-butoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 175-176°C.
42. példa
5-[[(1,1'-Bifenil)-4-il]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 245-250°C.
43. példa
5-[(3-Hidroxi-4-nitro-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op. : ^224°C.
44, példa
5-[(3-Hidroxi-fenil)-metil-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
45. példa
5-[(3-Metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 170-171°C.
46. példa
5-[(3-Hidroxi-4-etoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: >225°C.
ί ;: . ..:
« * · · 4 « ·
47. példa
5-[(4-Pentoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 158,5-160°C.
48. példa
5-[3-Metoxi-4-etoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 207-207,5°C.
49. példa
5-[(3-Etoxi-4-propoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 156-157°C.
50. példa
5-[(3-Propoxi-4-etoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 186,5-188°C.
51. példa
5-[(3,4-Dipropoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 167,5-168,5°C.
52. példa
5-[(3-Metoxi-4-butoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon nátriumsó
Op.: >225°C.
53. példa
5-[[3,5-bisz(1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén]-2-tioxo-3-tiazolidin-ecetsav
Op. : r^265°C.
54. példa
5-[(3-Metoxi-4-butoxi-fenil)-metil]-2~tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 152-153,5°C.
55. példa
5-[(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4~tiazolidinon
Op.: >260°C.
56. példa
5- [ (3-Etoxi-4-butoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
57, példa
5-[(3-Metoxi-4-pentoxi~fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon nátriumsó
Op.: >254°C.
58. példa
5- [ (3-Etoxi-4-metoxi-fenil) -metilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: >225°C.
59. példa
5-[[3,5-bisz(1-Metil-propil)-4-hidroxi-fenil]-metilén]-4-oxo-2-tioxo-3 -tiazolidinon-ecetsav
Op.: 191-193°C.
60. példa
5-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
61. példa
5-[(4-Butoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 180°C.
62. példa
5-[(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 260°C.
63. példa
5-[(3,5-Dimetoxi-4-hidroxi-fenil)-metilén]- 2-tioxo-4-
-tiazolidinon
- 54 Op.: 230°C.
64. példa
5-[(3-Metoxi-4-pentoxi-fenil)-metil]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 163-164°C.
65. példa
5- [ (3-Metoxi-4-pentoxi-fenil) -metilén] -2-tioxo-y^
-metil-4-tiazolidinon
Op.: 117-118°C.
66. példa
5-[(3-Metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén]-4-tiazolidinon
Op.: 174-175°C.
67. példa
5-[(3-Metoxi-4-pentoxi-fenil)-metil]-4-tiazolidinon
Op.: 108-109°C.
68. példa
5-[(3-Metoxi-4-hexoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
69. példa
5-[(3-Metoxi-4-oktoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
- 55 Op.: 125~127°C.
70. példa
5-[(3,5-Dimetoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 166-17°C.
71. példa
5-[[3-(1,1-Dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 181-184°C.
72. példa
5-[[3-Etoxi-4-hidroxi-5-(metiltio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 190-192°C.
73. példa
5-[[3-Etoxi-4-hidroxi-5-(metiltio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-3-metil-4-tiazolidinon
Op.: 137°C.
74. példa
5-[[3-Etoxi-4-hidroxi-5-(metiltio-fenil)-fenil]-metilén]-4-oxo - 2 - tioxo - 3 - tiazolidint^JT) (Fcb
Op.: 202-206°C.
75. példa
5-[(1-Naftil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 224-225°C.
76. példa
5-[(2-Naftil)-metil-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
77. példa
5-[(3-Fenoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
78. példa
5- [ (3-Fenoxi-fenil) -metil-inetilén] -2-tioxo-4-tiazolidinon
79. példa
5-[[3-(Metiloxi-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
Op.: 177-180°C.
80. példa
5-[(3-Metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-3-amino-4-tiazolidinon • ·« « ·« · · • · * « 4 «·*« » · 4 · ··« ' f 4 4 · « 4 · Φ ♦
81. példa
5-[(3-Metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-3-dimetil-amino-
-4-tiazolidinon
190 mg (1 mmól) 3-metoxi-4-heptoxi-benzaldehid 233 mg (1,2 mmól) 2-[N-(dimetil-amino)-ditio-karboxamido]-ecetsav (a (VI) általános képletű fenti vegyület) 330 mg (4 mmól) vízmentes nátrium-acetát és 5 ml ecetsav elegyét visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten 15 óra időtartamon át keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml jég/víz elegybe öntjük és így a reakciót leállítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szilárd anyagot etil-acetáttal és ezt követően vízzel mossuk.
450 mg nem tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk. A nem tiszta vegyületet hexán/diklór-metán oldószerelegybol átkristályosítjuk és így 180 mg tiszta, cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 105-108°C.
82. példa
5-[[(4-Dimetil-amino)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon
83. példa
5-[(4-Heptoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-3-dimetil-amino-4-tiadiazolidinon
Op.: 80°C.
• · · « a .·* • * • «
- 58 A találmány tárgya eljárás emlősökben vér glükózkoncentráció csökkentésére, melyre jellemző, hogy az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség elnevezés alatt a fentiekben azt érj tűk, hogy a vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely vércukorszint csökkentő hatás kifejtéséhez elegendő az adagolás után, előnyösen a diabetesben érzékeny felnőtt humán beteg esetében.
A találmány szerinti vegyület vércukorszint csökkentő hatás aktivitását úgy határoztuk meg, hogy a vegyület in vivő hím egyedekben kifejtett hatását mérjük sárga, elhízott-diabetes egerekben. A tesztvizsgálati eljárást az alábbiakban részletesen leírjuk.
Tesztvizsgálati készítményt állítunk elő úgy, hogy a tesztvizsgálati vegyületet fiziológiás sóoldatban, amely 2 % Emulphor (polioxi-etilezett növényi olaj felületaktív anyag, amely a GAF Corp. terméke) tartalmú oldjuk, így a megfelelő dózisértéket állítjuk elő. Valamennyi tesztvizsgálati készítményt hat sárga, elhízott-diabetes egérnek intraperitoneális úton adagoljuk a kísérlet első időpontjában. A vér glükóz koncentrációját közvetlenül az első dózis adagolása után, majd 2 és 4 órával az adagolás után glükóz-oxidáz segítségével meghatározzuk. Átlagértéket számítunk úgy, hogy hat értéket az első dózis adagolása előtt a 2 és 4 óra időtartamokon belül értékelünk.
»* · · · « · V ♦ • · «·· «· · · , , ·*····«·« • · · ·· · «« ·»··
- 59 A 2 és 4 óra idő elteltével nyert átlagértékeket, amelyek az első dózis átlagérték %-arányában kifejezettek, mutatjuk be az alábbi I. táblázatban. Az I. táblázatban az 1. oszlopban bemutatjuk a tesztvizsgálati vegyület példaszámát, a 2. oszlopban bemutatjuk a tesztvizsgálati vegyület dózis-koncentrációját, a 3. és 4. oszlopokban pedig bemutatjuk a tesztvizsgálati állat vér glükózkoncentrációját a tesztvizsgálati vegyület adagolása után 2 és 4 órával. Ezt az értéket - mint az adagolás előtti tesztvizsgálati állat - vér glükóz-koncentrációhoz hasonlított %-értékben adjuk meg.
• « • ·
I. TÁBLÁZAT
A tesztvizsgálat! vegyület elhizott-diabetes egérben a példa dózis a kezdeti vér glükózszáma koncentráció %-a (mg/kg)
2 óra múlva 4 óra múlva
1 . 50 82 + 5 75 + 2
2 . 50 9 6 + 1 82 + 3
3. 50 90 + 10 73 + 3
4. 50 91 + 4 72 + 7
5. 50 79 + 4 71 + 3
6. 50 85 + 6 72 + 4
6 . 50 92 + 4 79 + 4
7. 50 80 + 4 91 7
8. 50 94 + 4 84 + 6
Q _ 50 91 + 8 83 + 6
10. 50 89 + 4 80 + 4
11. 50 84 + 3 85 + 6
12. 50 90 + 7 69 + 6
13. 50 94 + 4 88 + 5
14. 50 84 + 7 71 + 8
15 . 50 73 + 5 62 + 4
16. 50 94 + 8 96 + q
17. 50 88 + . 8 89 + 10
18. 50 89 + 4 88 + 5
19 50 85 + 14 75 + 4
20- 50 76 ± 3 70 + 5
21. 50 99 + 4 81 + 6
22 . 50 77 ± 5 67 + 2
···
I, TÁBLÁZAT (folytatás)
22. 50 77 + 6 69 + 6
23. 50 74 + 6 90 + 6
24. 50 78 + 4 80 ± 5
25. 50 78 + 4 74 + 4
25. 25 84 + 5 87 + 6
26. 50 80 ± 4 75 + 2
27. 50 93 + 3 84 + 6
28. 50 83 + 9 79 + 7
29. 50 84 + 5 77 + 6
30. 50 78 + 7 81 + 5
31. 50 76 ± 7 76 + 5
32. 50 75 + 4 80 + 8
32 . 50 80 + 18 66 + 11
33. 50 91 + 6 86 ± 7
34 . 50 85 + 8 79 ± Q
35. 50 83 + 5 85 + 6
36. 50 81 + 7 90 + 8
37. 50 89 + 4 80 + 4
38. 50 60 + 5 59 + 4
38. 50 96 + 6 80 + 3
38. 50 86 + 4 81 + 5
38. 25 69 + 9 65 + 7
38. 10 72 + 4 71 + 6
38. 10 73 + 8 59 + 7
39. 50 83 + 4 76 + 4
40- 50 7 8 + c 7 2 4- 4
• * · 4 *··· •4 · · · «· · • · ··« · · 4· » · ·«·*· · · • · · ♦ · 4 444 4 4
I, TÁBLÁZAT (folytatás)
41- 50 61 + 3 51 + 4
41. 50 64 + 6 54 + 5
41. 50 77 + 5 62 + 5
41. 50 77 + 5 72 + S
41. 25 58 + 6 45 + 5
41. 25 72 + 7 64 + 4
41. 25 74 + 7 70 + 8
41. 25 87 + 5 85 + 6
41. 10 80 + 7 59 + 4
41. 10 97 + 7 75 + 5
41. 10 92 + 7 92 + 7
41. 5 93 + 10 71 + 4
41. 5 95 ± 4 97 + 5
42. 50 87 + 8 70 + 8
43. 50 92 + 7 88 + Λ
44. 50 98 + 4 88 + 5
45. 50 76 + 7 57 u- 3
45. 50 68 + 2 66 + 4
45. 25 93 + 4 87 + 5
45. 25 83 + 10 78 + 12
46. 50 79 + 4 77 + 5
47. 50 99 ± 14 76 + 8
48. 50 70 ± 3 65 + 3
48. 25 87 + 4 81 + 5
49. 50 83 + 5 77 + 7
50, 50 75 + 5 69 + 5
51- 50 89 + 7 85 + 8
«· «· • · 4 * • * < « « · « · · · « · ** t • «I * · « « • * ··♦·
I. TÁBLÁZAT (folytatás)
52- 50 73 ± 3 61 + 4
53. 100 83 ± 9 80 + 14
53. 50 73 ± 4 55 + 5
54. 50 76 ± 7 74 + 6
55, 50 81 + n J 75 + 3
56, 50 78 ± 4 72 + 3
56. 25 81 ± 8 75 + 3
56. 10 94 j. 4 97 + 4
57· 50 63 + 6 58 ± 7
57. 50 69 + 5 63 + 7
57. 25 67 + 7 66 + 7
57- 25 79 + 10 70 + 4
57. 10 95 + 3 87 + 6
57. 5 82 4- 6 68 + 5
58. 50 67 + 2 75 + 5
59. 50 62 + 5 59 + 9
60. 50 85 + 4 78 + 3
60· 50 102 + 6 81 + 5
60· 25 87 + 7 89 ± 6
61- 50 76 + 5 61 + 5
61- 50 98 + 8 79 + 4
• ·« « ·» ♦· »· 9 · · ···« ·· · · · · ·· * · ··«»· « · « ν· ·· » ·« · ·♦·
- 64 A találmány szerinti vegyületek vércukorszint csökkentő aktivitását egy második in vivő tesztvizsgálati rendszerben is kimutattuk, amely a normál táplálású patkányokon végzett vizsgálat eredménye. Az eljárást az alábbiak szerint hajtottuk végre.
Hím Sprague Dawley patkányokat (Charles River Laboratories), amelyek 175-200 g tömeguek, alkalmazunk a tesztvizsgálatban. A tesztvizsgálatnak alávetett készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a tesztvizsgálati vegyületet 5 %-os akácra (a hatóanyag koncentrációját úgy állítjuk be, hogy ez 0,25 ml/100 g testtömeg adagolt orális mennyiség legyen a kívánt testtömeg bázisra alkalmazva) elegyben szuszpendáljuk. A kívánt dózis mennyiségét minden egyes tisztvizsgálati készítményben 4 pakánynak adagoljuk orális úton a kísérlet kezdetekor. A vér glükóz koncentrációt közvetlenül az első adagolás előtt, valamint az adagolást követően 3 és 5 óra elteltével meghatározzuk enzimes eljárás segítségével, amelynek során glükóz oxidázt és peroxidázt alkalmazunk kapcsoltan egy kromogén oxigén-akceptorral. Átlagértéket mérünk négy érték esetében, amelyet az első dózis előtt, illetve, amelyet a 3. és 5. óra időtartam elteltével nyertünk. A 3 és 5 óra időtartam elteltével nyert átlagértékeket, mint az első dózis átlagérték százalékait számítjuk, és ezeket a II. táblázatban az alábbiakban bemutatjuk. A II. táblázatban az alábbiakban az 1. oszlopban bemutatjuk a tesztvizsgálat! vegyület példaszámát, a • «
- 65 2. oszlopban bemutatjuk a vegyület (tesztvizsgálatnak alátvetett) dózisszintjét, és a 3. és 4. oszlopokban bemutatjuk a tesztvizsgálati állat vér glükóz koncentrációjának értékét a 3. és 5. órában a tesztvizsgálati vegyület adagolása után, mint a tesztvizsgálati vegyület adagolás előtti vér glükóz koncentrációjának százalékát.
- 66 II. TÁBLÁZAT
A tesztvizsgálat! vegyületek vércukorszínt csökkentő aktivitása normáltan táplált patkányokban példa dózis a kezdeti vér gükóz koncentráció száma mg/kg százaléka óra elteltével 5 óra elteltével
15. 167 84 87
16. 200 92 79
17. 200 78 68
22. 200 84 68
24. 200 100 100
25. 200 100 100
26. 200 100 100
31. 200 95 92
32. 200 100 96
38· 200 90 74
41. 160 76 67
45· 167 61 63
47. 200 82 73
48. 167 87 81
49. 200 100 98
56. 150 79 65
57. 200 84 73
58. 200 100 100
61. 200 89 82
62. 200 78 53
63. 200 69 52
64. 200 91 89
65. 200 100 91
II. TÁBLÁZAT (folytatás)
66- 200 100 86
67. 200 92 88
68. 200 88 89
69. 200 93 88
A találmány szerinti vegyületek vércukorszint csökkentő akívitását továbbá egy harmadik in vivő tesztvizsgálati rendszerben is kimutattuk, amely az elhízott diabetes Zucker patkány tesztvizsgálati rendszer (Zucker Diabetic Fatty Rat).
A tesztvizsgálatban alkalmazott patkányok 6-8 hónaposak, amelyek tömege 550-625 g közötti, és ezekben a hatóanyag adagolása előtti glükóz koncentráció a vérben 250-350 mg/dl. A teszvizsgálati eljárás során alkalmazott módszer megfelel a normál táplálású patkány tesztvizsgálatában a fent leírt módszernek. A tesztvizsgálati eljárás eredményeit az alábbi III. táblázatban mutatjuk be.
III. TÁBLÁZAT
A tesztvizsgálat! vegyületek elhízott diabetes-Zucker patkányokban kifejtett vércukorszint csökkentő aktivitása példa dózis a kezdeti vér gükóz koncentráció száma mg/kg százaléka óra elteltével 5 óra elteltével
22. 50 53 56
45 . 167 30 20
47 . 167 74 66
56. 50 79 66
A találmány szerinti vegyületek hosszútávon kifejtett vércukorszint csökkentő hatását továbbá az alábbi in vivő tesztvizsgálati rendszerben vizsgáltuk. A hosszútávú tesztvizsgálati rendszer esetében a tesztvizsgálatnak alávetett vegyületet a tesztvizsgálati állat táplálékába foglaljuk különféle koncentrációban (a kontroll állatok tápanyaga nem tartalmazza a tesztvizsgálati vegyületet). Ezután a tápanyagot a tesztvizsgálati vagy a kontroll állatoknak 14 vagy 21 napon át adagoljuk. Valamennyi tesztvizsgálati, illetve kontroll állatból ezt követően vérmintát veszünk a farokrészbol 200-400 μΐ vérminta), ezt a mintavételt a 0. napon (mielőtt a választott «· ·· • · · · • 44 4
4 •4 ♦ <··
4·· *
•4 4 4 • 4 ♦ ··· <44 táplálást elkezdjük) a 7., 14. és amennnyiben lehetséges a 21. és a 28. napon végezzük, miután a megfelelő táplálást elkezdtük. Ezután minden egyes vérmintából plazmamintákat gyűjtünk, és ennek glükóz koncentrációját enzimes vizsgálattal meghatározzuk.
A hosszútávú vércukorszint csökkentő tesztvizsgálati rendszerben nyert eredményeket a IV. táblázatban az alábbiakban mutatjuk be. A IV. táblázatban az első oszlopban leírjuk az alkalmazott rágcsáló típusát, amelyet a tesztvizsgálatban használtunk. A második oszlopban bemutatjuk a tesztvizsgálatnak alávetett vegyület példaszámát, illetve azt jelezzük, hogy ezek a számok - amelyeket a táblázatban bemutatunk - kontroll, azaz nem kezelt állatokra vonatkoznak. A harmadik oszlopban bemutatjuk százalékban a tesztvizsgálati vegyület tesztvizsgálatban alkalmazott koncentrációját, illetve a kontroll állatban alkalmazott koncentrációt. A 4-8. oszlopokban bemutatjuk a 0., 7., 14. és, amennyiben lehetséges 21. és 28. napon mért plazma glükóz koncentrációt a tesztvizsgálatnak alávetett állatok esetében. A glükóz csökkentés nem kapcsolatos a csökkentett táplálkozással.
co ü •n
II co ro rt. φ tn
N to o
X4
Φ ü
Uj.
Cl.' b
CD rt
HΩ
TI QJ rlrt
Ό
0) rt
X4
PX ·<
Φχ l·-1 Φ rt·
X4
CD.
Ό Φ ω tn px iQ
PJ
Φ Q
Dx • «· · ·» · · · • · · · · • · · ···· ··· ·· *
μ/ N N N ISI N ISI N co co N ISI N
ü σ ü ü ü ö ü ü ü ü u t>
1—' < TI TI TI Ti T! TI TI TI TI TJ T TI
X4 X4
0 O
3 CO 3 o
CT co cn CT o 1—1 LH
3 3
0 o
H-1 1—·
1—1 1—1
o o o
H1 I—1 1• · •·· ··
cn
un
O l·-1 I-1
co o 1 °
o I
NO
cn
CO LO co co co co LO
NO co H-1 o 1—1 o co
CO O co O o co co CO
co co NO l·—1 NJ 1—1 l·-1
H-1 LH co 00 <o co co NJ CO
00 07 O O co O H-1
co co NJ l·-1 NO I—1 !->
NJ i—1 LH CO co cn 00 07
O 00 cn LH cn NO NO 4^ NO 07
co co NO
<O O 00
O uO <1
co oo NO
cn co vo
V£J l·-1 cn
>T Τχ co
cn 07 1—1 00
CO o σ> 00
NO co
co cn H1 07
co H-1 cn iN- o
cn NO l·-1
o cn co in
NJ 00 cn cn
Ui cn M ΟΊ Η-ύ CO
Cl - j U'I
TJ •r f» P>
Ωχ iQ < ÍH
1—1 t; < Φχ O
CL· r-*; H· 3 ω
P) H N Ω cn
tn Φ' tn 3 N
N rt IC 77 3χ
PJx px O rt
3 1—1 3 P5x
P> rt tn <
N 3··
Η·’
3 rt H
rt X4 <T Φ <
px o cn •
TJ 3 < Ω N
p> Ω H·-- cn rt
Φ N1 O: <
3 tn 77 H-
PJ rt b 77 N >-
tQ .3 PX Φ tn
σ Px 1—1 3 cQ tö
P> Ω rt; rt Px
3 H- O h—’ 13
Οχ <-J 3
.—, l_l. CD 3 rt >
o\° 3 lű Pl 3
•— t; rt 3 tSJ
3 3: PX ,77
1—1 tn >
φ P>
rt
H-1
iq pú H H ¢.
pj N pl I lQ
H
3:
X4 0' N
X4
O o
Φ (T pjs
Μ Ω
Η H·
Ox
CD rt 0 rt r+ <
Ó í=:
Η1
CD r+
A találmány tárgya a továbbá eljárás Alzheimer betegség kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A terápiásán hatásos mennyiség elnevezés alatt ebben az eljárásban a vegyület azon mennyiségét értjük, amely szükséges ahhoz, hogy az Alzheimer betegség következtében létrejövő fiziológiai hatásokat csökkentsük, megszüntessük vagy megelőzzük elsősorban emberben, amely Alzheimer kórban szenved vagy erre érzékeny.
Az Alzheimer betegség az emberi agy lebomlási rendellenessége. Klinikailag ez progresszív dementia formában jelentkezik. Hisztopatológiailag azzal jellemezhető, hogy a neuronok a gliosis is lebomlanak, illetve az agyban abnormális fehérje lecsapódás történik. Fehérje-szerű lerakódások (amelyeket amiloid lerakódásnak neveznek) keletkeznek és ezek neurofibrilláns csomókat, amiloid lemez magokat és amiloid kongofil angiopátiát eredményeznek. [Alzheimer Disease, B. Reisberg, The Free Press, (1983)] .
A neurofibrillás csomók kémiai összetételéről nem alakult ki egyetértő vélemény, azonban azt tudjuk, hogy az amiloid lemez magok és az amiloid kongofil angiopátia fő alkotóeleme egy 4500 Dalton fehérje, amelyet eredetileg β-proteinnek vagy amiloid A4 anyagnak neveztek. A jelen leírásban ezt a fehérjét β-amiloid-peptidnek vagy fehérjének nevezzük.
A β-amiloid-peptid fehérjebontás révén a transzmembrán fehérjéből az un. amiloid-prekurzor-proteinből származtatható le (APP). Különféle illeszkedésű amiloid prekurzor fehérje formát kódoltak egy széles körben expresszált génben [lásd K. Beyreuther és B. Müller-Hill, Annual Reviews in Biochemistry, 58: 287-307 (1989)] közleményét. A β-amiloid peptid leghosszabb formáiban 42 vagy 43 aminosav maradékot tartalmaz. [J. Kang, és munkatársai, Natúré (London), 325: 733-736 (1987)]. Ezek a peptidek azonban eltérőek lehetnek amino-terminális csoportjuk vonatkozásában. [C. Hilbich, és munkatársai, Journal of Molecular Biology, 218: 149-163 (1191).
Mivel a szenilis lemezek minden esetben disztrópiás neuritokkal körülvettek, korábban azt feltételezték, hogy a β-amiloid peptid szerepet játszik az idegsejtek vesztésében, amely az Alzheimer betegség során bekövetkezik. Elsőként B.A. Yankner és munkatársai bizonyították be, hogy a szintetikus β-amiloid-peptid in vitro és in vivő neurotoxikus hatást fejthet ki. [B.A. Yankner és munkatársai, Science, 245:417 (1989)] lásd még [N. W. Kowall és munkatársai, Proceedings of the National Academy of Science. USA, 88:7247 (1991)]. Más kutatócsoportok azonban nem voltak képesek ennek megfelelően kimutatni a β-amiloid-peptid közvetlen toxicitását lásd például [Neurobiology of Aging, 13:535, K. Kosik és P. Coleman (1992)] közleményleményét. Még az olyan csoportok is, amelyek azonos forrásból kapnak β-amiloid-peptidet, eltérő eredményeket mutatnak [D. Price és munkatársai, Neurobiology of Aging, 13:623-625 (1991)] (és az ott idézett közlemények).
Mint fent leírtuk, a sejteknek különféle mechanizmusa áll rendelkezésre az APP feldolgozására, amely ezután β-amiloid fehérje keletkezését eredményezheti, majd ezt követően szenilis lapok kialakulásához vezethet. Nagy valószínűséggel ez a másik feldolgozási út a lizoszómákban történik. Az találták, hogy a lizoszómák enzimeket inhibiáló anyagok, inhibiálják a fragmensképződést is [lásd például Science 155:689 (1992)] közleményt.
A lizoszóma a hidrolízis enzimek membrántípusú tartálya, amely felelős azért, hogy a makromolekulák sejten belül felhasználódjanak. A lizoszómák körülbelül 40 hidrolitikus enzimet tartalmaznak, köztük a protázokat, nukleázokat, glikozidázokat, lipázokat, foszfolipázokat, foszfatázokat és szulfatázokat. Ezek az enzimek valamennyien savas hidrolázok, amelyek optimális aktivitása körülbelül 5 pH érték mellett jelentkezik. Ennélfogva meg kell határozni, hogy melyik enzim vagy melyik enzimek felelősek a fenti alternatív APP feldolgozásért, és az ebből eredő β-amiloid protein képződéséért.
Az olyan betegek agyában, amelyeknél korán kialakult Alzheimer betegséget tapasztaltak, abnormálisán magas proteáz katepszin D és B enzimkoncentrációt találtak. [Yu Nakamura és munkatársai, Neuroscience Letters, 130, 195-198 (1991)].
Továbbá a katepszin D megnövelt aktivitását figyelték meg az Alzheimer kórban szenvedő betegek agyában [M. Takeda és munkatársai, Neurochemistry Research, 11:117 (1986)]. A katepszin D egy lizoszóma endoproteáz, amely valamennyi emlős sejtben megtalálható [lásd például Proteinases in Mammalian Cells and Tissues, A. J. Barret, (1977), 209-248. old.]. Ez az egyetlen olyan aszpartil proteáz, amely lizoszóma enzimként ismert.
A katepszinek hidroláz enzimek közé tartoznak, és ezek általában a lizoszómákban találhatók. Ezek az enzimek endopeptidázok, amely savas optimális pH értékűek. A katepszin A egy szerin karboxi-peptidáz C (EC 3.3.14.1) dipeptidil-peptidáz, a katepszin D (ED 3.4.23.5) aszpartil-proteáz, és a katepszin B2 (EC 3.3.16.1) szerin-karboxi-peptidáz. A katepszin B (EC 3.4.22.1) (katepszin B^ néven is ismert) és a katepszin L (EC 3.4.22.15) tiol-proteázok, amelyek a lizoszómán belüli aktivitással rendelkeznek.
Azt találtuk, hogy a katepszin D inhibiálása egy aszpartil-proteáz inhibitor által csökkenti a β-amiloid protein keletkezését és az ebből eredő szenilis lemezképződést. Ebből eredően, az olyan vegyületeket, amelyek a katepszineket inhibiálják (különösen a katepszin D enzimet) vagy csökkentik a β-amiloid proteinképződést, úgy tekintjük, mint olyan anyagokat, amelyek az Alzheimer betegség kezelésében alkalmazhatók. Az ilyen jellegű aktivitást az alábbi tesztvizsgálati rendszerben mutatjuk ki.
- 75 Katepszin D százalékos inhibiálási aktivitás
A szakirodalomban leírt fluorometriás vizsgálatot végezzük el [Murakami és munkatársai, Anal. Biochem. 110:232-239 (1981)], és így meghatározzuk a reninaktívitást. Humán máj katepszin D (Athens Research and Technology, Athens, GA) anyagot hígítunk a tesztvizsgálati pufferrel, amely 200 mmól NaCl, pH 4,5, 150 mmól NaCl 500 ng/ml koncentrációra, majd ebből az oldatból minden egyes próbalemez üregbe 100 μΐ mennyiségű részletet mérünk. A 96 üreg esetében, kivéve azokat a kontroll üregeket, amelyekben csak 100 μΐ tesztvizsgálati puffért mérünk. A találmány szerinti vegyületeket tartalék oldattá alakítjuk úgy, hogy megfelelő mennyiségüket dimetil-szulfoxidban oldattá alakítjuk, hogy az oldatban 10 gg/ml tesztvizsgálatnak alávetett vegyület koncentrációt nyerjünk, majd ebből a tartalék, illetve tárolt oldatból minden egyes fent előkészített üregbe 5 μΐ mennyiséget mérünk. Kontrollvizsgálatot és enzim-kontroli vizsgálatot is végzünk. A kontrollvizsgálat esetében csak 5 μΐ dimetil-szulfoxid hordozóanyagot adagolunk. Ugyanezt tesszük az enzim-kontroli üregekben is.
Az elegyeket 10 percen át 25°C hőmérsékleten inkubáljuk, hogy lehetővé tegyük az enzim/vegyület kölcsönhatást. Ezt követően az üregekhez 5 μΐ 500 μιηόΐ koncentrációjú ismert disznó renin tetradekapeptid-származék fluorometriás szubsztrát oldatot adagolunk (Bachem Biosciences, Phialdelphia, PA). Ezt a
- 76 vegyületet dimetil-szulfoxid oldatban adagoljuk abból a célból, hogy a reakció iniciálását üregenként elvégezzük. Az elegyet ezt követően 37°C hőmérsékleten 30 percen át inkubáljuk, majd a katepszin D aktivitást 100 μΐ 400 mU/ml mikroszómás leucin-aminopeptidáz adagolásával leállítjuk (EC 3.4.11.2, Sigma, St. Louis, MO). A fenti mikroszómás leucin-aminopeptidázt 1 mól Tris-HCl pH 8,0 oldatban adagoljuk.
Ezután a lemezeket fluoriméterben analizáljuk (CytoFluor 2350, Millipore, Bedord, MA), amely során 360 nm gerjesztési hullámhossz és 460 nm emissziós hullámhossz értékeket alkalmazunk abból a célból, hogy meghatározzuk a tesztvizsgálati vegyületek háttér fluoreszcenciáját. Ezt követően az elegyet 2 órán át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, hogy lehetővé tegyük, hogy az aminopeptidáz kibocsássa a fluorofor 7-amido-4-metil-kuramin vegyületet (AMC) a katepszin D hasadás termékei közül, majd ezután a lemezeket fluoriméterben újra analizáljuk. Abból a célból, hogy a lehetséges fals pozitív eredményeket kiküszöböljük, azaz a mikroszóma leucin aminopeptidáz inhibitorokat elimináljuk, a maradó aminopeptidáz aktivitást közvetlenül minden egyes üregben kimutatjuk további 20 μΐ/üreg
2,5 mmól Leu-pNA (Bachem Biosciences, Philadelphia, PA) 10 %-os dimetil-szulfoxidban készült oldatának adagolásával. Ezután az aminopeptidáz aktivitást a 405 nm értéknél mért abszorpció növekedésével adjuk meg egy UVmax mikrolemez leolvasóval
- 77 (Molecular Devices, Menlo Park, CA).
A fenti körülmények között a katepszin D aktivitás lineáris, és az eredményeket a kontrollra vonatkoztatott %-ban adjuk meg az alábbi V. táblázatban. Valamennyi eredményt átlagértékben standard deviációval adunk meg úgy, hogy legalább négy egymást követő tesztvizsgálatot végeztünk.
V. TÁBLÁZAT
Katepszin D inhibiálás aktivitás példa száma katepszin D inhibiálás %
1.
.
5.
.
.
.
.
,
50.
55.
75·
76.
77.
.
.
.
• «
- 78 Katepszin D inhibiálás IC5q aktivitás
A fenti teszvizsgálatot ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy a vizsgált vegyületek tartalék oldatát különféle 10 gg/ml koncentrációtól eltérő koncentrációban állítjuk elő, és az IC értékeket meghatározzuk a tesztvizsgálati vegyületekkel (ez az a koncentráció, amelyben a tesztvizsgálatnak alávetett vegyület a katepszin D 50 %-os inhibiálását okozza. A kapott eredményeket a
VI. táblázatban adjuk meg.
VI. TÁBLÁZAT példa száma IC50
5. 2.6
28. 3.1
31. 1.6
35 . 8.9
42 . 1.6
47. 5.2
56. >4.15
68 , 3.4
68. 1.4
69. 2.4
71. 1.2
71. 4.8
77. 4.5
78. 25.0
79 . 3.7
80, 47.0
• · β
- 79 β-Amiloid protein képződés inhibiálása
Két sejtvonalat (humán vese 293 sejtvonal és kínai tengerimalac petefészek CHO sejtvonal) stabilan transz-infektálunk APP 751 génnel, amely a Lys~651-Met-652 - Asn-651-Leu-652 kétszeres mutációt tartalmazza (APP-751 számozás), és amelyet svéd mutációnak neveznek. Az eljárást Citron és munkatársai, Natúré 360:672-674 (1992) közleményében leírtaknak megfelelően végezzük. A transzferált sejtvonalakat 293 751 SWE és CHO 751 SWE sejtvonalaknak nevezzük, majd Corning 96 üreges lemezre visszük üregenként 2,5xl04, illetve lxlO4 sejt mértékben Dulbecco minimális alapvető táptalajt (DMEM) alkalmazva, amelyet 10 % magzati marhaszérummal egészítünk ki. Az elegyet 10 % széndioxiddal (CO2) kiegyenlített inkubátorban éjszakán át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a közeget eltávolítjuk, és 200 μΐ kondicionált közeggel helyettesítjük üregenként. (A kondicionált közeg a tárolt vizsgált anyagokat tartalmazza; a tárolt anyagokat a közeggel olyan mértékben hígítjuk, hogy a közeg/tárolt vegyület oldatban a dimetil-szulfoxid koncentrációja ne haladja meg a 0,5 % értéket). Ezután 2 óra előkezelési időtartamot hagyunk az elegynek, amely alatt a sejteket a fenti körülmények között inkubáljuk. A vegyület tárolt készletet úgy állítjuk elő, hogy az adott vegyület, amelyet tesztvizsgálatnak vetünk alá, megfelelő mennyiségét dimetil-szulfoxidban oldjuk úgy, hogy 10 Mg/ml koncentrációjú oldatot nyerjünk. A fenti előkezelési időtartam
után a kondicionált közeget eltávolítjuk és friss kondicionált közeggel helyettesítjük, majd a sejteket további 2 órán át inkubáljuk.
A kezelés befejezése után a lemezeket Beckmann GPR berendezésben 1200 ford./perc értéknél 5 percen át szobahőmérsékleten centrifugáljuk, és így a sejttörmeléket a kondicionált közegből labdacsként eltávolítjuk. Valamennyi üregből 100 μΐ kondicionált közeget átviszünk egy ELISA lemezre, amelyet előzetesen 266 antitesttel vontunk be [Seubert és munkatársai, Natúré, 359:325-327 (1992)]. Ezt követően az elegyet 4°C hőmérsékleten éjszakán át tároljuk, mielőtt másnap az ELISA tesztvizsgálatot elvégezzük.
A vegyületek citotoxikus hatását [Hansen és munkatársai, J. Immun, Meth. 119:203-210 (1989)] közleményében leírt módosított eljárással végezzük. A szövettenyészet lemezen maradó sejtekhez 25 μΐ 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid (MTT) tárolt oldatot (5 mg/ml) adagolunk, hogy a végső koncentráció 1 mg/ml legyen. Ezután a sejteken 1 órán át 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a sejtaktívitást egyenlő térfogatú MTT bontó pufferrel (20 tömeg/térfogat% nátrium-dodecil-szulfát 50 %-os dimetil-formamidban, pH 4,7) adagoljuk. A teljes extrakciót úgy végezzük, hogy az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten rázatjuk. UVmax mikrolemez leolvasó Molceular Devices segítségével a OO552nm az OD650nm
különbségét mérjük. Ez jelzi a sejt életképességét.
A β-amiloid protein ELISA eredményét standard görbéhez illesztjük, és ng/ml β-amiloid protein peptid értékben fejezzük ki. A citoxitásra vonatkozva normáljuk a fenti β-amiloid protein értékeket osztjuk a citotoxitás eredményével, és mint a hatóanyagtól mentes kontroll százalékát adjuk meg.
VII. TÁBLÁZAT β-Amiloid fehér]einhibiálás példa száma β-amiloid inhibiálás %
5.
.
31.
42.
70.
71.
77.
81.
100
Mint az V., VI. és VII. táblázatokban bemutatott
eredményekből kitűnik, az (la) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk megelőző és/vagy terápiás kezelés céljára olyan betegségek esetében, amelyek β-amiloid protein leválással kapcsolatosak, mint például Alzheimer kór, Down szindróma, és előrehaladott agy öregedés. A terápiás alkalmazás esetében a találmány szerinti vegyületeket a betegnek már abban a stádiumban adagolják, amikor az a betegségben szenved. A vegyületek adagolását olyan mennyiségben kell végezni, hogy ez inhibiálja a β-amiloid protein lemez további leválását.
A megelőző kelezés céljára az (I) általános képletű vegyületeket az Alzheimer kórra vagy β-amiloid proteinnel kapcsolatos betegségre érzékeny - de ebben még nem szenvedő betegnek adagoljuk. Az ilyen érzékeny egyedek genetikus szkendeléssel és klinikai analízissel deríthetők fel, amelyet a gyógyászati irodalomban leírtak [lásd például Goate, Natúré, 349:704-706 (1991)]. A vegyületek képesek inhibiálni vagy megelőzni, illetve megakadályozni a β-amiloidprotein lemez leválását már a szimptóma vonatkozásának korai stádiumában, és így előnyösen alkalmasak arra, hogy a β-amiloid protein betegség kezdeti fázisát is megakadályozzák.
A találmány szerinti vegyületek, illetve azok a vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatunk, széles dózishatáron belül hatásosak, például a napi dózis általános esetében körülbelül 0,5 - körülbelül 500 mg/kg testtömeg közötti.
A felnőtt humán betegek kezelése esetében az adagolt dózishatár körülbelül 1,0 - körülbelül 100 mg/kg közötti, amelyet adagolhatunk egyetlen vagy osztott dózisban. Természetesen az adott esetben adagolt vegyület mennyiségét a kezelőorvos határozza meg az adott körülmények függvényében, amelyek például a kezelt betegség típusa, az adagolt vegyület típusa, a kezelt beteg kora, testtömege, az egyes individuális válasz a kezelésre, a beteg szimptómáinak súlyossága, illetve az adagolás útja. Ennélfogva a fenti dózishatárok nem jelentik a találmány tárgykörének semmilyen korlátozását. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orális úton adagoljuk, azonban adagolhatok számos más úton is, mint például transzdermális, szubkután, intranazális, intramuszkuláris és intravénás módon.
A találmány szerinti vegyületeket, illetve azokat a vegyületeket - amelyeket a találmány szerinti eljárásban alkalmazunk - alkalmazhatjuk önmagukban, azonban ezeket a vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmény formában használjuk, amely forma gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelő anyagokat és a találmány szerinti vegyületet tartalmazza. Az ilyen készítmények körülbelül 0,01 % - körülbelül 90 % találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények előállítása során az aktív hatóanyagot általában legalább egy hordozóanyaggal elegyítjük vagy hígítjuk vagy valamely hordozóanyagba foglaljuk, amely forma ·« · ···» «*··« *««· ♦ · · « · « • * ·««*« 4· *·· ·· · 9···*·
- 84 ezután lehet kapszula, zacskó, ostya vagy más tartó forma. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú anyag, amely mint hordozóanyag, kiszerelőanyag vagy közeg szolgál az aktív hatóanyag számára. Ennélfogva a készítmények lehetnek tabletta, granulátum, pilula, por, pirula, zacskó, ostya, elixír, emulzió, oldat, szirup, szuszpenzió, aeroszol (mint szilárd vagy egy folyékony közegben készített forma) és lágy vagy kemény zselatin kapszulák.
Alkalmazható hordozóanyagok, hígítóanyagok és kiszerelő anyagok lehetnek például a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szóróitól, a mannitol, a keményítők, a gumi akácia, a kálcium-foszfát, az alginátok, a folyékony paraffin, a kalcium-szilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinil-pirrolidon, a tragakant, a zselatin, a szirup, a metil-cellulóz, a metil- és propil-hidroxi-benzoátok, a növényi olajok, mint például olívaolaj, az injektálható szerves észterek, mint például etil-oleát, a talkum, a magnézium-sztearát a víz és az ásványi olaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak nedvesítőszereket, kenőanyagokat, emulzifikáló és szuszpendálószereket, tartósítóanyagokat, édesítőszereket, illatosítószereket, stabilizálószereket és ízesítőanyagokat.
A találmány szerinti készítmények előállíthatók gyors hatóanyagkibocsátású, fenntartott hatóanyagkibocsátású vagy késleltetett hatóanyagkibocsátású formában az adagoláshoz számítva. Ezek előállítása a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal történhet.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyület vagy a találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyület ideálisan hordozóanyagokkal és hígitóanyagokkal kevert és tablettaformába olvasztott vagy zselatinkapszulába foglalt.
A találmány szerinti készítmények előnyösen egységdózis formában készítettek, ahol minden egyes dózis körülbelül 1 körülbelül 500 mg, általánosabban körülbelül 5 - körülbelül 300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma elnevezés alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek egyes dózisok adagolására alkalmasak humán betegeknek, illetve más emlősöknek és ahol minden egyes egység az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza - amely mennyiséget úgy számítjuk, hogy ez a kívánt terápiás hatást kifejtse - továbbá alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyagot tartalmaz.
A találmány gyógyszerkészítmény előállítási eljárását az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását. A formált készítményekben aktív hatóanyagként a találmány szerinti bármely vegyületet alkalmazhatj uk.
1. készítmény
Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő, amelyek alkalmasak
Alzheimer betegség kezelésére vagy a glükóz vérbeni koncentráció
csökkentésére az alábbi alkotóelemekből.
mennyiség/kapszula koncentráció törneg%
5. példa vegyülete 25 0 mg 55,0
szárított keményítő 220 mg 43,0
magnézium-sztearát 10 mg 2,0
460 mg 100,0
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 460 mg mennyiségben a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.
2. készítmény mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerint.
» ·
mennyiség/kapszula koncentráció tömeg%
1. példa vegyülete 20 mg 10,0
keményítő 89 mg 44,5
mikrokristályos cellulóz 89 mg 44,5
magnézium-sztearát 2 mg 1,0
200 mg 100,0
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd. 45 mesh U.P. szitán szitáljuk, és kemény zselatinkapszulába töltjük.
3. készítmény
100 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiaknak megfelelően.
mennyiség/kapszula koncentráció törneg%
45. példa vegyülete 10 0 mg 29,0
polioxi-etilén-szorbitán- 5 0 meg 0,02
-monooleát
keményítő por 25 0 mg 71,0
250,05 mg
100,02
A fenti alkotóelemeket alaposan elkeverjük, majd üres zselatinkapszulákba töltjük.
4. készítmény mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő.
mennyiség/kapszula koncentráció törne g%
71. példa vegyülete 10 mg 10,0
keményítő 4 5 mg 45,0
mikrokristályos cellulóz 35 mg 35,0
polivinil-pirrolidon
(10 %-os vizes oldat) 4 mg 4,0
nátrium-karboxi-etil-kemény! tő 4,5 mg 4,5
magnézium-sztearát 0, 5 mg 0,5
talkum 1 mg 1,0
10 0 mg 100,0
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt elkeverjük, majd 45 mesh U.S. (4 μ) szitán szitáljuk. Polivinil-pirrolidon oldatot elegyítünk a kapott porral, majd ezután ezt 14 mesh U.S. (1,4 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50~60°C hőmérsékleten szárítjuk, majd 18 mesh U.S. szitán (1,8 μ) szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátót és talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (6 μ) szitán szitáljuk, majd a granulátumhoz adjuk és az elegyet elkeverjük. Ezután a keveréket tablettázó gépen 100 mg tömegű tablettává préseljük.
5. készítmény
Tabletta formájú készítményt állítunk elő az alábbiaknak megfelelően.
mennyiség/kapszula koncentráció törneg%
2. példa vegyülete 250 mg 38,0
mikrokristályos cellulóz 400 mg 60,0
szilicium-dioxid füst 10 mg 1,5
sztearinsav 5 mg 0,5
66 5 mg 100,0
Az alkotóelemeket elkeverjük, majd tablettaformává préseljük, ahol a tabletta forma 665 mg tömegű.
6. készítmény mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő, amely ezt az aktív hatóanyagmennyiséget 40 ml dózisban tartalmazza.
» mennyiség 5 ml szuszpenzióban
59. példa vegyülete 5 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
szirup 1,25 ml
benzoesav-oldat 0,10 ml
ízanyag q. v.
színanyag q. v.
víz kiegészítve 5 :
A hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,5 μ) szitán szitáljuk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát állítunk elő. A benzoesav oldatot, az izanyagot és a színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd az elegyhez adjuk keverés közben. Ezt követően a kívánt térfogatra kiegszítő víz mennyiségét adagoljuk az elegyhez.
7. készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből.
tömeg% koncentráció
53. példa vegyülete 0,25 etanol 29,75 propellens 22 (klór-difluor-metán)
70,00
100,00
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük, majd az elegyet a propellens 22 egy részéhez hozzáadjuk. Ezután a keveréket -30°C
hőmérsékletre hűtjük és töltőegységbe helyezzük. A kívánt mennyiséget ezután rozsdamentes acéltartályba töltjük, majd tovább hígítjuk a maradék mennyiségű propellenssel. Ezután a szelepegységeket a tartályra szereljük.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás vércukorszint csökkentésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az (I) általános képletű vegyületet vagygyógyszerészetileg elfogadható sóját adagoljuk, amely vegyületek ismert eljárásokkal előállithatók, ahol az általános képletben Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)2- általános képletű csoport vagy N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1vagy 2-naftilcsoport, (iv) 2- vagy 3-benzofuranil-csoport, (v) 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport (vi) 2- vagy 3-tienilcsoport, (vii) 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, (viii) 2vagy 3-furanilcsoport, (ix) 1,3-benzodioxanil-csoport, (x) szubsztituált 1-3-benzodioxanil-csoport, (xi) kinolinil-csoport, (xii) 2- vagy 3-indolil-csoport vagy (xiii)
    N-szubsztituált-2 vagy 3-indolil-csoport;
    R1 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1- vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomszámú-alkil)-csoport, -N-(l-4 szénatomszámú-alkil)2csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
    R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötés;
    R4 és R5 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen =S csoport vagy amennyiben R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése -SCH3-csoport;
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -SO2CH3-csoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol az általános képletben p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és » *»»·
    - 94 Y jelentése cianocsoport, OR8 általános képletű csoport, -C(O)R9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR10R11 általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
    jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsöpört; és
    R18 vagy R11 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, -(CH2)qOH általános képletű csoport,
    -(CH2)qN-(1-4 szénatomszámú-alkil)2~ általános képletű csoport vagy -(CH2)qS-(1-4 szénatomszámú-alkil) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, mindké számot beleértve, vagy
    R18 és R11 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport;
    m jelentése 0, 1 vagy 2.;
    - 95 azzal a feltétellel, hogy Ar jelentése nem lehet egyedül egy klór szubsztituenssel a 4-helyzetben a fenilgyűrűn szubsztituált fenilcsoport;
    Ar jelentése nem lehet COOH-csoporttal a 2-helyzetben a fenilgyűrűn szubsztituált fenilcsoport;
    amennyiben Ar jelentése két etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyek a 3- és 4-helyzetben találhatók a fenilgyűrűn, R1 jelentése hidrogénatom;
    Ar jelentése nem lehet egyedül két hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és amennyiben
    R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, R6 jelentése nem lehet 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben m jelentése 0;
    R4 és R5 jelentése együttesen =S-csoport;
    R jelentése hidrogénatom;
    jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    2-6 szénatomszámú alkenilcsoport; és
    Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii)-l-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport,
    1- 4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)SO2R7 általános képletű csoport vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii)
    2- , 3- vagy 4-piridil-csoport, vagy (iv) 2- vagy 3- furanilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5-[(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas a vér glükózkoncentrációjának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontokban leírt vegyületek bármelyikét tartalmazza keverékben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal.
  5. 5. Eljárás Alzheimer betegség kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősöknek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját adagoljuk, amelyek ismert eljárásokkal előállíthatók, ahol az általános képletben
    Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst ·· · * » ί * * « ♦ · »·<
    * 4 ····« t · tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenii-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)2_ általános képletű csoport vagy N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1vagy 2-naftilcsoport;
    R1 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1- vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomszámú-alkil)-csoport, -N-(l-4 szénatomszámú-alkil)2 _csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
    R2 és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötés;
    •· · ·· **“·,*» * 4 4 · * · · · « * 4 · · · » * « ·
    - 98 R4 és R8 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen =S képletű csoport vagy amennyiben R4 és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése -SCH^-csoport;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -SO2CH2 képletű csoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol az általános képletben p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
    Y jelentése cianocsoport, OR8 általános képletű csoport, -C(O)r9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR48R44 általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(O)-l-4 szénatomszámú alkilcsoport;
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport; és
    R18 vagy R44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, -(CH2)gOH általános képletű csoport,
    -(CH2)gN-(1-4 szénatomszámú-alkil)2~ általános képletű csoport vagy -(CH2)gS-(1-4 szénatomszámú-alkil) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, mindké számot beleértve, vagy
    R40 és R44 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport;
    m jelentése 0, 1 vagy 2.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben m jelentése 0;
    R4 és R5 jelentése együttesen =S;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    r6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1, 2 vagy 3; és
    Y jelentése -NR4^R44 általános képletű csoport, ahol
    R40 és R44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport; és
    Ar jelentése 1-3 szubsztituens tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú
    100 alkoxicsoport, fenilcsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-tio-fenil-csoport, -N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, vagy -N(R7)2 általános képletű csoport ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az
    5-[(4-fenoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon;
    5-[(3-fenoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon;
    5- [ [ (1,1'-bifenil)-4-il]-metilén]- 2-tioxo-4-tiazolidinon,
    5- [(3-metoxi-4-hexoxi-fenil)-metilén]-2-tloxo-4-tiazolidinon;
    5-[(3-metoxi-4-heptoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon;
    5-[(3-metoxi-4-oktoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon;
    5-[[3,5-bisz(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon,
    5-[(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon,
    5-[[3-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon,
    5-[[4-(dimetil-amino)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon vegyűleteket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat alkalmazzuk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 5-[[3-]1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5101 * »· · · · ·· «· · 4 · · * ·· • 9 ♦ · · ·· ··
  9. 9 « 9 · V · * «» ··« ·· · Μι»
    -metil-tio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.
    9. Gyógyszerkészítmény Alzheimer betegség elleni alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet aktív hatóanyagként tartalmazza keverékben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal.
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben
    Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxiesoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-metil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, fenoxiesoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, N(R7)SO2R7 általános képletű csoport vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1- vagy 2-naftilcsoportm, (iv) 2- vagy 3-benzofuranil-csoport, (v)
    9 ·
    V· « « · ··« * • · · ♦ · ··· · • * · · V · · · · ·« * * · V ·« ···· «- ♦
    - 102 -
    2- vagy 3-benzotiofenil-csoport, (vi) 2- vagy 3-tienilcsoport, (vii) 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, (viii)
    2- vagy 3-furanilcsoport, (ix) 1,3-benzodioxanil-csoport, (x) szubsztituált 1,3-benzodioxanil-csoport, (xi) kinolinilcsoport, (xii) 2- vagy 3-indolilcsoport vagy (xiii) N-szubsztituált 2- vagy 3-indolilcsoport;
    R1 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenilcsoport- vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxicsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH(l-4 szénatomszámú alkil) általános képletű csoport, -N(l-4 szénatomszámú alkil)2 általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
    R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen jelentésük egy kötés;
    R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen =S képletű csoport, vagy R4 és R^ egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése -SCH2 képletű csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, -SO2CH2 képletű csoport vagy - (CH2) p-Y ·· *«··· ···· ·· · · · »·« · • · ····* * ·
    9 *t* ·* » ti fitt
    - 103 általános képletű csoport, ahol az általános képletben p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
    Y jelentése cianocsoport, OR8 általános képletű csoport, -C(O)r9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR-'-C’r1 1 általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy aminocsoport; és
    R10 és R11 jelentése egyenként egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, ~(CH2)gOH általános képletű csoport, -(CH2)gN(1-4 szénatomszámú alkil)2 általános képletű csoport vagy - (CH2) gS-(1-4 szénatomszámú alkil)-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport fenilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve vagy
    R1(^ és R11 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve, morfolinil-csoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil9
    104 - * ··« ««t« * · · · · ···· ·· · · 4 ···» • · 4» · « · · «« ·♦ · ·· 4 ···»··
    -piperazinil-csoport ;
    m jelentése 0, 1 vagy 2;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztitenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, fluoratom, klóratom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, fenoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenoxi-csoport, 1-8 szénatomszámú alkiltio-csoport, -N(r7)2 általános képletű csoport vagy -COOR7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatomom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1- vagy 2-naftilcsoport, (iv) 2- vagy 3-benzofuranilcsoport, (v)
    2- vagy 3-benzotiofenil-csoport, (vi) 2- vagy 3-tienilcsoport, (vii) 2- vagy 3-indolilcsoport, (viii) 2- vagy 3-furanilcsoport, (ix) 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy (x) kinolinilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
    R2 és
    R2 jelentése együttesen egy kötés;
    jelentése 0; és
    R4 és
    R5 jelentése együttesen =S képletű csoport, abban az esetben R^ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatom-
    105 számú alkilcsoporttól eltérő lehet;
    amennyiben Ar jelentése fenilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
    R^ és R^ jelentése együttesen egy kötés;
    m jelentése 0;
    R4 és R5 együttesen =S képletű csoport; akkor
    R6 jelentése fenilcsoporttól vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoporttól eltérő lehet;
    Ar jelentése nem lehet egyetlen klóratom szubsztituenst a
    4-helyzetben tartalmazó szubsztituált fenilcsoport; amennyiben Ar jelentése a 3- és 4-helyzetben két etoxicsoport szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, R1 jelentése csak hidrogénatom lehet;
    Ar jelentése nem lehet a 2-helyzetben a fenilgyűrű
    COOH-csoport szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport; és amennyiben R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, R^ jelentése nem lehet 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
    azzal jellemezve, hogy (A) a (XII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B jelentése oxigénatom vagy NH képletű csoport és Ar jelentése, valamint R4 jelentése a 9., 10. vagy 11. igénypontok bármelyikében megadott, egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R4, R5, m és R6 jelentése a 9., 10. vagy 11. igénypontok bármelyikében megadott,
    106 és így a (XIV) általános képletű vegyületet állítjuk elő;
    (B) a 9. igénypont szerinti vegyületet, amelyben R4 és R5 jelentése együttesen =S képletű csoport, redukáljuk, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyben az általános képletben R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom;
    (C) a 9. igénypont szerinti vegyületet, amelyben R es RJ jelentése együttesen egy kötés redukáljuk, és igy a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyben R2 és R^ jelentése együttesen egy kötés, és igy a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyben R2 és R^ jelentése hidrogénatom;
    (D) a 9. igénypont szerinti vegyületet, amelyben R2 és jelentése együttesen egy kötés, és R4 és R5 jelentése együttesen =S képletű csoport redukáljuk, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyben R2, R^, r4 és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom;
    (E) a 9. igénypont szerinti vegyületet, amelyben R^ jelentése hidrogénatom alkilezzük, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, amelyben az általános képletben R® jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy -CH2)p-Y általános képletű csoport (ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám mindkét számot beleértve és Y jelentése cianocsoport, Or8 általános képletű csoport, -SH képletű csoport, 1-4 ···
    - 107 szénatomszámú alkiltio-csoport, -NR-'-^R11 általános képletű
    Q csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenilcsoport, ahol R° jelentése a 9. igénypontra megadott);
    (F) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R^ jelentése hidrogénatom acilezzük, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése -(C^Jp-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése -C(O)R^ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése a 9. igénypontra megadott;
    (G) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben m jelentése 0 oxidáljuk, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben m jelentése 1;
    (H) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben m jelentése 0 oxidáljuk, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben m jelentése 2;
    (I) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben m jelentése 1 oxidáljuk, és igy a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben m jelentése 2;
    (J) a (XII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B jelentése oxigénatom vagy NH képletű csoport, és Ar
    108 és R1 jelentése a 9. igénypontra megadott, (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R4, R5 és m jelentése a 9. igénypontra megadott, és R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport (ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve és Y jelentése OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom) és így a (XIV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Ar, R1, R4 , R8 és m jelentése a 9. igénypontra megadott és R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport (ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése -C(O)-CH3 képletű csoport);
    (K) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R8 jelentése -(0Η2)ρ-Υ általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve és Y jelentése OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport redukáljuk, és így a 9. igénypont szerinti vegyületeket állítjuk elő, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése OR8 általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom;
    (L) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol • ·
    W · • * ··· • β < 1 >
    » ··
    - 109 p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése tozilcsoport, egy aminnal reagáltatjuk, amely amin a HNR18R1-1általános képletű vegyület (ahol R10 és R11 jelentése a 9. igénypontban megadott) és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése -NR48R·1·-1· általános képletű csoport;
    (M) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése cianocsoport, tri-n-butil-ón-aziddal reagáltatjuk, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése tetrazolilcsoport;
    (N) a(XII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B jelentése oxigénatom vagy NH képletű csoport és Ar jelentése, valamint R^ jelentése a 9. igénypontban megadott, a (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R10 és R11 jelentése a 9. igénypontban megadott és így a (XVI) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben R4 és R8 jelentése együttesen =S < s· ?
    V* ·· • 4 · · ···4
    444444
    110 képletű csoport, és Ar, R-*-, R48 és R41 jelentése a 9. igénypontra megadott;
    (O) a 9. igénypont szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R6 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve, és Y jelentése -NR10R11 általános képletű csoport (amelyben sem R18 sem R11 jelentése nem hidrogénatom) etanol/ /víz elegyben katalizátor jelenlétében hevítjük, és így a 9. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben R8 jelentése -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-3 közötti egész szám ezeket a számokat is beleértve és Y jelentése -NR18R11 általános képletű csoport (ahol R18 és R11 egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése nem hidrogénatom);
    (P) a 9-11. igénypont szerinti vegyületek közül bármelyike sóvá alakítjuk úgy, hogy a nem só formát vagy erős savval vagy erős bázissal reagáltatjuk.
  11. 11. Eljárás az 5-[(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon vagy 5-[[3-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metoxi-tio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) a (XII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B jelentése oxigénatom vagy NH képletű csoport; Ar jelentése (XVII) képletű csoport vagy (XVIII) képletű csoport és
    111
    R-*- jelentése hidrogénatom, egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R^, és R6 jelentése hidrogénatom és így a (XX) általános képletű vegyülett állítjuk elő, ahol az általános képletben Ar jelentése a fent megadott;
    B) az A) reakcióban nyert vegyületet sóvá alakítjuk úgy, hogy a nem só formát erős bázissal vagy erős savval reagáltatjuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás az 5-[(3-metoxi-4-pentoxi-fenil)-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás az 5-[[3-(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxi-5-(metil-tio-fenil)-fenil]-metilén]-2-tioxo-4-tiazolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Ar jelentése (i) fenilcsoport, (ii) 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxiesoport, 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, fenilcsoport, nitrocsoport, fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, fenoxiesoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport, tiofenil-csoport,
    1-4 szénatomszámú alkiltio-fenil-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, -N(R7)2- általános képletű • · · · · · ·
    4 · · · ·
    112 csoport vagy N(R7)SO2R7 általános képletű csoport, ahol minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, (iii) 1vagy 2-naftilcsoport, (iv) 2- vagy 3-benzofuranil-csoport, (v) 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport (vi) 2- vagy 3-tienilcsoport, (vii) 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, (viii) 2vagy 3-furanilcsoport, (ix) 1,3-benzodioxanil-csoport, (x) szubsztituált 1-3-benzodioxanil-csoport, (xi) kinolinil-csoport, (xii) 2- vagy 3-indolil-csoport vagy (xiii) N-szubsztituált-2 vagy 3-indolil-csoport;
    *1
    R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1- vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, -NH-(l-4 szénatomszámú-alkil)-csoport, -N-(l-4 szénatomszámú-alkil)2-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport;
    R2 és R^ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötés;
    R4 és r5 jelentése egyenként hidrogénatom vagy együttesen =S csoport vagy amennyiben R4 és R^ egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése -SCH3-csoport;
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú
    - 113 alkenilcsoport, -SC^Cf^-csoport vagy -(CH2)p-Y általános képletű csoport, ahol az általános képletben p jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és
    Y jelentése cianocsoport, OR® általános képletű csoport, -C(O)R9 általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, -NR4°R44 általános képletű csoport, -SH-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, ahol r8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -C(0)-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport; és
    R4^ vagy R44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkinilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, -(CH2)qOH általános képletű csoport,
    -(CH2)gN-(1-4 szénatomszámú-alkil)2- általános képletű csoport vagy -(CH2)qS-(1-4 szénatomszámú-alkil) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1-6 közötti egész szám, mindké számot beleértve, vagy rIQ és R44 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinil-csoport vagy N-metil-piperazinil-csoport;
    m jelentése 0, 1 vagy 2.;
    ···
    114 azzal a feltétellel, hogy Ar jelentése nem lehet egyedül egy klór szubsztituenssel a 4-helyzetben a fenilgyűrűn szubsztituált fenilcsoport;
    Ar jelentése nem lehet COOH-csoporttal a 2-helyzetben a fenilgyűrűn szubsztituált fenilcsoport;
    amennyiben Ar jelentése két etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, amelyek a 3- és 4-helyzetben találhatók a fenilgyűrűn, R1 jelentése hidrogénatom;
    Ar jelentése nem lehet egyedül két hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és amennyiben
    R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, R^ jelentése nem lehet 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai.
HU9302551A 1992-09-10 1993-09-08 Process for producing thiazolidinone derivatives of activity against hypoglycemia and alzheimer`s disease and pharmaceutical compositions containing them HUT70184A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94335392A 1992-09-10 1992-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302551D0 HU9302551D0 (en) 1993-11-29
HUT70184A true HUT70184A (en) 1995-09-28

Family

ID=25479507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302551A HUT70184A (en) 1992-09-10 1993-09-08 Process for producing thiazolidinone derivatives of activity against hypoglycemia and alzheimer`s disease and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5523314A (hu)
EP (2) EP0915090A1 (hu)
JP (1) JPH06192091A (hu)
KR (1) KR940006590A (hu)
CN (1) CN1091006A (hu)
AU (1) AU676843B2 (hu)
CA (1) CA2105598A1 (hu)
CZ (1) CZ181493A3 (hu)
FI (1) FI933946A (hu)
HU (1) HUT70184A (hu)
IL (1) IL106877A (hu)
MX (1) MX9305444A (hu)
MY (1) MY131443A (hu)
NO (2) NO933198L (hu)
NZ (1) NZ248573A (hu)
PL (1) PL300335A1 (hu)
RU (1) RU2131251C1 (hu)
TW (1) TW274546B (hu)
YU (1) YU59593A (hu)
ZA (1) ZA936492B (hu)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005119252A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr35 for the treatment of metabolic-related disorders
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
ATE238297T1 (de) * 1994-10-20 2003-05-15 Nippon Chemiphar Co Chinolinderivat
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
US5783434A (en) * 1995-06-06 1998-07-21 Tung; Jay S. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH09176162A (ja) * 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
BR9710467A (pt) * 1996-07-11 1999-08-17 Warner Lambert Co M-todo para tratamento e preven-Æo de distÚrbios neurodegenerativos atrav-s de administra-Æo de uma tiazolidinona
US6005142A (en) * 1996-09-03 1999-12-21 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
US6063799A (en) * 1996-09-03 2000-05-16 Eli Lilly And Company Alternate crystal form of Tazofelone
DE19641180A1 (de) * 1996-09-24 1998-03-26 Schering Ag Verfahren zur Darstellung von APP-Sekretase Modulation und deren Verwendung als Mittel zur Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung
EP1006794B1 (en) 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
AU7639598A (en) 1997-05-29 1998-12-30 H. Lundbeck A/S Treatment of schizophrenia and psychosis
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
CA2327444A1 (en) 1998-04-29 1999-11-04 Oklahoma Medical Research Foundation Construction of retroviral producer cells from adenoviral and retroviral vectors
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
AU6330999A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
AU6330799A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
WO2000024392A1 (fr) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteur de la formation de beta-amyloide
US6191154B1 (en) * 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
MXPA01009863A (es) * 1999-06-10 2002-05-06 Warner Lambert Co Derivados de rodanina y su uso en la inhibicion y formacion de imagenes amiloides.
BR0011441A (pt) * 1999-06-10 2002-07-16 Warner Lambert Co Derivados de rodanina para uso em um método de inibição da agregação da proteìna amilóide e formação de imagens de depósitos amilóides
WO2001002394A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Geron Corporation Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer
ES2248107T3 (es) 1999-08-31 2006-03-16 Incyte San Diego Incorporated Benciliden-tiazolidindionas y analogos y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes.
EP1593677A3 (en) * 1999-08-31 2006-01-04 Incyte San Diego Incorporated Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
ATE310733T1 (de) * 2000-04-21 2005-12-15 Pfizer Prod Inc Thyroid-rezeptorliganden
US6835750B1 (en) 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
AU2001255646A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 Warner Lambert Company Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives
GB0021421D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
AU2002252227A1 (en) 2001-03-07 2002-09-24 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
WO2002072543A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Rxr activating molecules
CA2340824A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-14 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Method and system for application behavior analysis
JP2005500379A (ja) * 2001-08-17 2005-01-06 インサイト サンディエゴ インコーポレーテッド 異脂肪血症および高コレステロール血症を治療するオキシム誘導体
AU2002352706A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Maxia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted heterocycles for the treatment of hypercholesteremia, dyslipidemia and other metabolic disorders, cancer, and other diseases
US7196108B2 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
AU2003255528B2 (en) * 2002-07-10 2009-07-16 Merck Serono Sa Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
US7005523B2 (en) * 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
EP1597255A1 (en) * 2002-11-13 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20050085115A (ko) 2002-11-22 2005-08-29 스미스클라인 비참 코포레이션 신규 화합물
US20050014767A1 (en) * 2003-01-29 2005-01-20 Magnus Pfahl Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
KR20060036896A (ko) * 2003-04-18 2006-05-02 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 대사 장애, 암 및 다른 질병의 치료를 위한 치환된이소크로만 화합물
WO2005007123A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102005022182A1 (de) * 2005-05-09 2006-11-16 Combinature Biopharm Ag Modulatoren der PDZ-Domäne
PE20070083A1 (es) * 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
KR100814109B1 (ko) * 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
US8198466B2 (en) 2006-02-03 2012-06-12 Bionomics Limited Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors
DE112007001030T5 (de) 2006-04-28 2009-02-26 Kagoshima University Amyloid-ß-Fibrillogenese-inhibierendes Peptid
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
PT2650378E (pt) 2007-07-31 2016-01-14 Accera Inc Utilização de testagem genómica e compostos cetogénicos para o tratamento de função cognitiva reduzida
EP2217573A4 (en) * 2007-11-01 2011-08-31 Uab Research Foundation TREATMENT AND PREVENTION OF VIRUS INFECTIONS
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
WO2010019550A2 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Shiraz Pharmaceuticals, Inc. Method of identifying disease risk factors
WO2010114636A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Compositions for treatment of alzheimer's disease
ES2555224T3 (es) * 2009-12-23 2015-12-29 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibidores de aminopirimidina cinasa
JP5733716B2 (ja) * 2009-12-25 2015-06-10 キヤノン株式会社 中枢神経系組織標識用組成物、中枢神経系組織の標識方法、及び中枢神経系組織標識用組成物を用いたスクリーニング方法
CN102558088A (zh) * 2010-12-31 2012-07-11 中国科学院上海药物研究所 联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物及其制备方法和用途
KR20180050420A (ko) 2011-01-10 2018-05-14 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품
JP6014816B2 (ja) 2011-05-10 2016-10-26 国立大学法人神戸大学 Ｒａｓ機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体
WO2013183718A1 (ja) * 2012-06-06 2013-12-12 国立大学法人京都大学 スクリーニング方法、タンパク質の不安定性及び／又は安定性を誘導する物質、及び、タンパク質の活性評価
CA2890086C (en) 2012-11-05 2022-05-31 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist preferably a thiazolid nedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
WO2016077793A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
CN104557767B (zh) * 2015-01-14 2016-06-29 成都中医药大学 罗丹宁手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN106008494B (zh) * 2016-05-31 2019-08-27 广东工业大学 一种含4-氧代-2-硫代噻唑烷基衍生物及其制备方法与应用
CN114945569A (zh) * 2019-12-26 2022-08-26 延世大学校产学协力团 吡咯烷衍生物，以及包含其的用于预防或治疗β-淀粉样蛋白或Tau蛋白相关疾病的药物组合物

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1038050B (de) * 1955-11-17 1958-09-04 Farmaceutici Italia S A Soc Verfahren zur Herstellung von 5-(3', 4'-Dioxybenzyliden)-Derivaten heterocyclischer Verbindungen
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
AU6610081A (en) * 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPS5728074A (en) * 1980-07-28 1982-02-15 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation, and inhibitor for aldose reducing enzyme consisting essentially of it
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
US4617312A (en) * 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
US4552891A (en) * 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JPS6212776A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ロ−ダニン誘導体
PT83152B (pt) * 1985-08-09 1989-03-30 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de compostos di-t-butilfenoicos
US5356917A (en) * 1985-08-09 1994-10-18 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
CA1325222C (en) * 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
KR870006897A (ko) * 1986-01-07 1987-08-13 모리오까 시게오 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
EP0304493B1 (en) * 1987-03-11 1992-09-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5208250A (en) * 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US4863923A (en) * 1988-07-01 1989-09-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting superoxide release
ES2088965T3 (es) * 1989-04-07 1996-10-01 Lilly Co Eli Derivados de rodanina aril-sustituidos.
JPH02300119A (ja) * 1989-05-11 1990-12-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 過酸化脂質生成抑制剤
US5116855A (en) * 1989-05-19 1992-05-26 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
IL96654A (en) * 1989-12-21 1995-06-29 Lilly Co Eli Sutral derivatives containing hydroxybenzyl and sulfur-converted, and pharmaceutical preparations containing them
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
DE4027038A1 (de) * 1990-08-27 1992-03-05 Wella Ag 3-amino-5-benzyliden-2-thioxo-thiazolidin-4- one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes kosmetisches mittel
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US5320770A (en) * 1992-04-27 1994-06-14 Dow Corning Corporation Electrorheological (ER) fluid based on amino acid containing metal polyoxo-salts
AU679675B2 (en) * 1992-05-11 1997-07-10 Bayer Corporation Methods for detecting beta amyloid precursor protein processing enzymes
US5236941A (en) * 1992-06-30 1993-08-17 American Home Products Corporation 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
US5506745A (en) * 1994-08-05 1996-04-09 Xerox Corporation Hollow conformable charge roll

Also Published As

Publication number Publication date
NZ248573A (en) 1996-02-27
ZA936492B (en) 1995-03-02
US5523314A (en) 1996-06-04
IL106877A0 (en) 1993-12-28
FI933946A0 (fi) 1993-09-09
MX9305444A (es) 1994-05-31
IL106877A (en) 1998-03-10
US5716975A (en) 1998-02-10
NO981911L (no) 1994-03-11
MY131443A (en) 2007-08-30
NO933198L (no) 1994-03-11
KR940006590A (ko) 1994-04-25
NO981911D0 (no) 1998-04-28
JPH06192091A (ja) 1994-07-12
CN1091006A (zh) 1994-08-24
PL300335A1 (en) 1994-03-21
NO933198D0 (no) 1993-09-08
AU676843B2 (en) 1997-03-27
EP0915090A1 (en) 1999-05-12
EP0587377A2 (en) 1994-03-16
YU59593A (sh) 1997-01-08
EP0587377A3 (en) 1994-09-21
FI933946A (fi) 1994-03-11
RU2131251C1 (ru) 1999-06-10
TW274546B (hu) 1996-04-21
CA2105598A1 (en) 1994-03-11
AU4621893A (en) 1994-03-17
CZ181493A3 (en) 1994-03-16
HU9302551D0 (en) 1993-11-29
US5661168A (en) 1997-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70184A (en) Process for producing thiazolidinone derivatives of activity against hypoglycemia and alzheimer`s disease and pharmaceutical compositions containing them
EP0753298B1 (en) Synergistic combination comprising an insulin sensitizer and a HMG-CoA reductase inhibitor for treating arteriosclerosis
EP2120580B1 (en) Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
JP4500543B2 (ja) 筋萎縮性側索硬化症を処置するためのプラミペキソールの使用
US20060194854A1 (en) New 2-substituted - 1,3-thiazole compounds
CA2144385A1 (en) Treatment of alzheimer&#39;s disease employing inhibitors of cathepsin d
KR20010071335A (ko) 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 신규한 효과기
WO2005118634A2 (en) Helical peptidomimetics with enhanced activity against beta-amyloid production
EP2585455B1 (en) Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms
EP1406883B1 (en) 4-(4-methoxybenzyl)-n&#39;-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea and its use in the treatment of conditions associated with glycogen-synthase kinase-3(gsk3)
US5158966A (en) Method of treating type i diabetes
US6846805B2 (en) Helical peptidomimetics
IL119119A (en) Rodinin derivatives are a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US20060105940A1 (en) Compound useful in the treatment or prevention of cognitive disorders associated with diabetes and associated methods
EP1433480B1 (en) Medicine containing pyrimidine derivative
JP2010502680A (ja) ミトコンドリアナトリウム−カルシウムエクスチェンジャーとして有用な環状スルホン
GR1010570B (el) 4-(2-(4-((2,4-διοξοθειαζολιδιν-5-υλ)μεθυλ)φαινοξυ) παραγωγα με δραση αναστολης της αυτοταξινης
JP2014198674A (ja) 糖尿病の治療剤又は予防剤
MXPA96002577A (en) Treatment of arterioesclerosis and xant

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal