CZ181493A3 - The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease - Google Patents

The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease Download PDF

Info

Publication number
CZ181493A3
CZ181493A3 CZ931814A CZ181493A CZ181493A3 CZ 181493 A3 CZ181493 A3 CZ 181493A3 CZ 931814 A CZ931814 A CZ 931814A CZ 181493 A CZ181493 A CZ 181493A CZ 181493 A3 CZ181493 A3 CZ 181493A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ931814A
Other languages
English (en)
Inventor
Juliana Bue-Valleskey
David Charles Hunden
Charles David Jones
Jill Ann Panetta
Walter Norman Shaw
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ181493A3 publication Critical patent/CZ181493A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65H—HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL, e.g. SHEETS, WEBS, CABLES
    • B65H2511/00—Dimensions; Position; Numbers; Identification; Occurrences
    • B65H2511/50—Occurence
    • B65H2511/51—Presence
    • B65H2511/512—Marks, e.g. invisible to the human eye; Patterns

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká určitých derivátů rhodaninu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro ošetřování Alzheimerovy nemoci a hypergiycemie.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus je systémové onomocnění, charakterizované poruchami metabolismu inzulínu, uhlohydrátů, tuků a bílkovin a strukury a funkce krevních cév. Primárním symptomem akutní diabetes je hypergiycemia, provázená často glykosuria, přítomnosti velkého množství glukózy v moči a polyuria, exkreci velkých objemů moče. Další symptomy máji souvislost s chronickou a dlouhotrvající diabetes. Tyto symptomy zahrnují degeneraci stěn krevních cév. Jakkoliv jsou mnohé další orgány ovlivňovány vaskulárními změnami, jeví se jako nejcitlivějši oči a ledviny. Proto také při dlouhotrvající diabetes mellitus i při podávání inzulínu dochází k os 1epnutí.
Jsou dva známé typy diabetes. Typ I diabetes začíná již v mládí a vyvíjí se od časného věku, je náchylný ke ketose a má mnohem závažnější symptomy a zahrnuje pozdější vaskulární komplikace. Zvládáni tohoto typu diabetes je obtížné a vyžaduje exogenní podávání inzulínu. Typ II diabetes melitus začíná v dospělosti, je odolný ketose, vyvíjí se v pozdější části života, je mírnější a nastupuje postupně.
K jednomu z ne jvýznemně jšich pokrok λ 1 r k.aiů-.l.é vědy doň] ,' v roce 1922, kdy Banting a Best demonstrovali terapeutické účinky inzulínu při ošetřování diabetes lidi. Avšak ani dnes není ještě plně znám obraz základních biochemických vlivů diabetes a dibe tes znamená dosud vážný zdravotní problém. Soudí se, že 2 % americké populace trpí některými formami diabetes.
Orální podávání účinných hypoglycemických činidel vykazuje důležitý vývcj při ošetřování hypergiycemia snižováním hladiny glukosy v krvi. Orálních hypoglycemických činidel se zpravidla používá při ošetřování diabetes, která se dostavuje v dospělosti.
Jakožto hypoglycemických činidel se klinicky používá různých derivátů biguanidu a sulfonylmočoviny. Avšak biguanidy máji sklon způsobovat laktickou acidosu a sulfonylmočoviny, jakkoliv mají dobrou hypoglycemickou účinnost, vyžadují velkou pozornost v průběhu podávání, jelikož často způsobuji závažnou hypoglycemia a jsou nejúčinnějéi v průběhu deseti let.
V časopise Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 30, str. 3563 (1982), Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 30, str. 3580 (1982) a Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32, str. 2267 (1984) se porovnávají různé thiazolidindiony, které jsou schopné snižovat aktivity krevní glukosy a lipidu. Antidiabetická účinnost ciglitazonu je také popisována v časopise Diabetes, 32, str. 804 (1983). Tyto sloučeniny se však ukázaly jako problémové, jelikož mají nedostatečnou účinnost a/nebo jsou závažně toxické.
Alzheimerova nemoc, degenerativní poruchy lidského mozku, se projevuje u stále většího množstvi lidí. Toto onemocně vede k postupným mentálním poruchám, projevujícím se ztrátou paměti, popleteností, ztrátou orientace a doprovodnou ztrátou radosti ze života. Až dosud nejsou veděcké poznatky pro ošetřování Alzheimerovy nemoci. Stále se proto zkoumají možnosti účinného ošetřování tohoto nepříjemného onemocnění.
Vynález se týká řady hypoglycemických činidel, která jsou schopna snižovat hladinu glukosy v krvi. Vynález se tedy týká vynikajících hypoglycemických činidel. Zdá se, že hypoglycemická činidla podle vynálezu mají minimální toxikologické působení. Zdá se, že sloučeniny podle vynálezu jsou opravdu velmi užitečnými prostředky k ošetřováni diabetes.
Vynález se také týká řady sloučenin s cathepsin inhibiční aktivitou. Jak bude dále podrobně rozvedeno, sloučeniny podle vynálezu schopné inhibovat cathepsin (a zvláště cathepsin D) mohou být užitečné pro ošetřování Alzheimerovy nemoci. Vynález se tedy proto také týká sloučenin užitečných pro ošetřování Alzheimerovy nemoci .
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu rhodaninu obecného
kde znamená
Ar (i) fenylovou skupinu (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trif1uormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofeny1ovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -0001/7 , -N(R7)S02R7 a -N(R7)-, kde znamená
E.·7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, (iv) 2-benzofuranylovou nebo 3-benzofuranylovou skupinu, (v) 2-benzothicfenylovou nebo 3-benzothiofenylovou skupinu, (vi) 2-thienylovou nebo 3-thieny1ovou skupinu, (vii) 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, (viii) 2-furanalovou nebo 3-furanylovou skupinu, (ix) 1,3-benzodioxanylovou skupinu,
Ri
R2
R4
Rfc (x) substituovanou 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (xi ) chinolinylovou skupinu, (xii) 2-indo1ylovou nebo 3-indo1ylovou skupinu, (xiii) na atomu dusíku substituovanou 2-indo1ylovou nebo 3indolylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfeny1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu,fluoru nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethylovou skupinu, aminoskupinu -NHj, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhi íku, a R3 vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu, a Rs vždy atom vodíku nebo spolu dohromady atom =síry, nebo když jeden ze symbolů R* a R5 znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu vzorce -SCH3, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO?CH3 nebo —(CH;)p—Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -ORp-, -CR9 , tetrazolyloO vou skupinu, skupinu -NRioRii, skupinu -SH, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená Rp atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebe -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíI >
o ku v alkylovem podílu
RQ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,
Rio a Ri1 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -(CH-JgOH, -(CH2 )gN(dialkyl) nebo (CH2) qS(alkyl) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená q celé číslo 1 až 6, nebo Rio a R11 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfolinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu a m O, 1 nebo 2, za podmínky, že
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou toliko jedním atomem chloru v poloze 4 fenylového jádra,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou COOH podílem v poloze 2 fenylového jádra, jestliže Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma ethoxyskupinami v poloze 3 a 4 fenylového jádra, musí znamenat R] atom vodíku,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou toliko dvěma hydroxyskupinami a jestliže R4 a R' znamená vždy atom vodíku, nemůže R6 znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro přípravu farmaceutických prostředků ke snižování koncentrace glukosy v krvi savců.
Vynález se rovněž týká způsobu ošetřování Alzheimerovy nemoci savců, kteří mají sklon k této nemoci nebo jí trpí, přičemž se těmto savcům podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vocrce Ia
C
F? * K6 (Ia) jfc Τ» í ' í
Π2 R3 'P j i! E4 /04 kde znamená
Ar (i) fenylovou skupinu (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupinu alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOPu, -N (R7) SO-R7 a -N(R'7)2, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1 fenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty velenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu,fluoru nebo jedu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifiuormethy1ovou skupinu, aminoskupinu -NH:, monoalkylaminoskupinu a dialky1aminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uh7 líku v alkylcvém podílu a alkylthioskupinu s 1 až 4 etomy uhlí ku, a R3 vždy atom vlodiku nebo spolu dohromady vazbu, a R- vždy atom vodíku nebo spolu dohromady atom =síry, nebo když jeden ze symbolů R4 a R~c znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu vzorce -SCH3, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalky1ovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO2CH3 nebo -(CHzlp-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -ORS-, -CR9 , tetrazolyloo vou skupinu, skupinu -NRi°Rii, skupinu -SH, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-
RQ
Rio a Ri1 ku v alkylovém podílu atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -(CH:)qOH, -(CH2)qN(dialkyl) nebo (CH2)qS(alkyl) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená q celé číslo 1 až 6, nebo Rio a Ri1 dohroma8 dy s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfolinylovou, piperidinyiovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu a m O, 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Určité sloučeniny, kterých se používá pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu jsou nové. Vynález se tedy týká nových derivátů rhodaninu obecného vzorce II
Ar
(li) (ii) kde znamená
Ar (i) fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO-R7 a -N(R7)z, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
1- naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,
2- benzofuranylovou nebo 3-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothiofeny1ovou nebo 3-benzothiofenylovou skupinu, 2-thienylovou nebo 3-thieny1 ovou skupinu,
2-pyridy1ovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, (iii) (iv) (v) (vi) (vii ) (viii) 2-furanalovou nebe 3-furanyiovou skupinu, (ix) 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (x) substituovanou 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (xi) chinolinylovou skupinu, (xii) 2-indo1ylcvou nebe 3-indolylovou skupinu, (xiii) na atomu dusíku substituovanou 2-indolylovou nebo 3indolylovou skupinu,
Ri aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, fenyiovou skupinu nebo fenyiovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými na sebě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu,fluoru nebo jodu, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethylovou skupinu, aminoskupinu -NH2, monoalkylamínoskupínu a dialkylamínoskupínu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a R3 vždy atom vlodíku nebo spolu dohromady vazbu,
R4 a R3 vždy atom vlodíku nebo spolu dohromady atom =síry, nebo když jeden ze symbolů R4 a R3 znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu vzorce -SCH3,
Rí· atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykl O 3. Ikylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, aikenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SC?CH3 nebo -(CH*)P-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -ORS~, -CRq , -tetrazo 1 yl oH
O vou skupinu, skupinu -NR10R’ ';, skupinu -SH, alkyl thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
- O-alkyi s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylcvém podílu, kde znamená Re atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíII o
ku v alkylovém podílu,
R' atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu,
R1C' a R1i vždy na sobě nezávisle atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -(CH2)qOH, -(CH2)qN(dialky1) nebo (CH2)qS(alkyl) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená q celé číslo 1 až 6, nebo R10 a R11 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfo1inylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu a m O, 1 nebo 2, za podmínky, že v případě kdy znamená
Ar (i) fenylovou skupinu, (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího aikylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkyl oxyfenyl ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, skupinu vzorce -COOR7, a -N(R)i, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 1-naftylovou nebo 2~naftylovou skupinu, (iv) 2-benzofuranylovou nebo 3-benzofuranylovou skupinu,
(V) 2-benzothio fen
(vi) 2-o.iií enyl ovou
(vii) 2-i ndo1y1o vo u,
(viii) 2-furynalovou
(ix) c h i η o 1 i n y i o vo u
(x) 2-pyridyiovou,
Ri m
Rt
Ri
R2
3-pyridyiovou nebe 4-pyridyiovou skupinu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R: a R3 spolu dohromady vazbu
R4 a R5 spolu dohromady atom =síry, nulu, musí znamenat jinou skupinu než atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v případě kdy znamená Ar fenylovou skupinu, atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, a R-· spolu dohromady vazbu,
R4 a Rř spolu dohromady atom =síry, m nulu, musí znamenat
R6 jinou skupinu než fenylovou skupinu nebo než alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou toliko jedním atomem chloru v poloze 4 fenylového jádra,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou COOH podílem v poloze 2 fenylového jádra, jestliže Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma ethoxyskupinami v poloze 3 a 4 fenylového jádra, musí znamenat R1 atom vodíku, jestliže R4 a R? znamená vždy atom vodíku, nemůže R6 znamenat alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Kromě nových sloučenin obecného vzorce II se určité jiné sloučeniny, kterých se může používat podíle vynálezu se jevi také jako nové. Tyto sloučeniny, které jsou strukturálně podobné sloučeninám specificky v oboru známým (například evropský patentový spis číslo 343643, 391644 a 39817 a americký patentový spis číslo 4 552891) nejsou jako takové přímo popsány v uvedených spisech.
Vynález proto zahrnuje také následující nové sloučeniny a jejic farmaceuticky vhodné soli:
5-[(2-nitrofenyi )methylen] -2-th.ioxo-4-th.iazo 1idinon,
5- [ (4-fluorfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-((2-thienyl)methylen]-2-thioxo-4-thi azolidinon,
5-[(2-furanyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-((3,4,5-trimethoxyfenyi)methylmethylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon ,
4- [(2-thioxo-4-thiazoi idinon)methylen]benzoová kyselina,
5- [(3-hydroxy-4-nitrofenyl)methylmethylen)-2-thioxo-4-thiazo1idi non,
5-[(3-methoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2—thioxo-4-thiazo1idinon, 5-((3-hydroxy-4-ethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-[(4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon,
5-((3-ethoxy-4-propoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-((3-propoxy-4-ethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-((3,4-dipropoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[[3-(methyloxyfenyl)fenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-((3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-2thioxo-3-thiazolidinoctová kyselina,
5-((3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[(3-ethoxy-4-butoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon,
5-[(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-((3,5-bis(1-methylpropyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-2thioxo-3-thiazo1idinoctová kysel ina,
5-((4-butoxyfenyl)methylen]-2-thi oxo-4-thiazo 1 idinon,
5-[(3-methoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-3-methyl-4-thiazo1idinon,
5-((3-methoxy-4-oktoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, 5-((3,5-dimethoxy-4-pentoxyfenyl)methy1en]-2-thioxo-4-thiazo1idi· non,
5-[[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl]methyl en] -2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[[3-(ethoxy-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo 1idinon,
5- [ (3-ethoxy-4-butc>xy5-[(4-butoxyfenyl)met5- [ [3-(ethoxy-4-hydroxy-5~(methyl thiofenyl ) fenyl ] me thy len]-2-thioxo-3-methy1-4-thíaso1idinon,
5-[[3-(ethoxy-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl) fenyl]methylen]-4-oxo2-thioxo-š-thiazo1idinoctová kyše lina.
Určité ze shora uvedených sloučenin, zvláště 5-[(4-pentcxyfenyl)methyien]-2-thioxc-4-thi azo1idinon, 5-[(S-propoxy-4-ethcxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, fenyl)methy1en]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, hyi en]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-[(3-methoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon, 5-[[3,5-bis(1,1-dimethyl ethyl )-4-hydroxyfenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazo1idinoctová kysel ina a 5-[[3,5-bis(1-methylpropyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]oxo-2-thioxo-3-thiazolidinoctová kyselina (především však poslední tři uvedené sloučeniny) mají překvapivou schopnost snižovat hladinu glukosy v krvi savců ve srovnání se strukturně podobnými sloučeninami, známými ze stavu techniky. Pro tuto překvapivou účinnost jsou tyto sloučeniny podle vynálezu obzvláště vhodné.
Kromě toho má 5-[[3-(l,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl) fenylJmethylen]-2- thioxo- 4-thiazo1idinon překvapivou schopnost inhibovat hladiny catepsinu D ve srovnáni se sloučeninami podobné struktury, známými ze stavu techniky. Pro tuto překvapivou účinnost je tato sloučenina podle vynálezu obzvláště vhodná.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylcvá, iso-prcpylová, n-butyicvá, sek. butylová, isobutylová, terč.-butylová a n-pentylová skupina.
Výrazem alkylfenylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na fenylové jádře. Jakožto takové typické alkyl feno 1ové skupiny se uvádějí příkladně skupina methyl fenyiová , ethyl feny1ová, n-propylfenylová, isopropylfenylová, n-butyifeny1ová, iso-butylfenylová a terč.
butylfenylová skupina.
Výrazem alkylthiofenyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu” se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na thiofenylový podíl. Jakožto takové typické alkylthiofenc· lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí příkladně skupina methylthiofenylová, ethylthiofenylová a iso-butylthiofenylová skupina.
Podobně se výrazem alkyloxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vázaná na fenoxypodíl. Jakožto takové typické alkyloxyfeno1ové skupiny ε 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí příkladně skupina methyloxyfenylová, ethyloxyfenylová a propyloxyfenylová skupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, vázaná na zbytek molekuly prostřednictvím atomu kyslíku. Jako typické příklady takové skupiny se uvádějí methoxyskupína, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentoxyskupina, hexoxyskupina a heptoxyskupina. Vysvětlení výrazu alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnuje také vysvětlení výrazu alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku” .
Výrazem alkylthioskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, vázaná na zbytek molekuly prostřednictvím atomu síry. Jako typické příklady takové skupiny se uváději methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, butylthioskupina, terč.-butylthioskupina a okty1thioskupina. Vysvětlení výrazu alkylthioskupina s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnuje také vysvětleni výrazu alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku .
Výrazem alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku vidy míní skupina ε přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 atcmy uhlíku, mající dvojnou vazbu. Příkladně se uvádějí ethylenová, propyiencvá, 1-butenová, 2-butenová, 2-methyl pěnová, l-pentenová a 2-methyl-2-butenová skupina.
se zde
ČLZ O skupina
-1-proVýrazem alkinylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku, mající trojnou vazbu. Příkladně se uvádějí skupina acetylenová, propinová, 1-butinová, 1-pentinová, 2-hexinová a 3ethyl-l-butinová skupina.
Výrazem cykloalkyiová skupina s 3 až 8 atomy uhiíku se zde vždy míní nasycená alicykiické skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, methylcyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cyklooktylová skupina.
Výrazem 1,3-benzodioxanyiová skupina a substituovaná 1,3benzodioxanylová skupina se mini skupiny obecného vzorce
0. R.
nebo
Výrazem chino1inylová skupina se míní systém, 1 levý jo vázán na zbytek molekuly v nebo 8 takového kruhového systému.
chinolinový kruhový poloze 4, 5, 6 , 7
Výrazem na atomu dusíku substituovaná 2-indolylová nebo 3-indolylová skupina se míní 2-indolylový nebo 3-indolylový kruhový systém, substituovaný na atomu dusíku takového kruhového systému aikyicvou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ai kyl f enyl ovc-u skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo cykloalkyIcvou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku.
Výrazem farmaceuticky vhodné soli se míní soli sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, které jsou v podstatě netoxické pro živé organismy. Jakožto typické farmaceuticky vhodné soli se uvádějí soli, připravené reakcí sloučenin shora uvedeného obecné16 díl v jakékoliv soli podle pokud taková sůl jako celek ho vzorce s £armaceut,icky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo s farmaceuticky vhodnými alkalickými kovy nebo ε farmaceuticky vhodnými organickými zásadami, v závislosti na typech suhstituentů sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, fosforečné, sírová, bromovodíková, jodovodíková a fosforitá. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí se uvádějí alifatické monokarboxylové s dikarboxylové kyseliny, kyselina šťavelová, karhoxylová, citrónová, jantarová, fenylovou skupinou substituované kyseliny alkanoové a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použiti minerálních něho organických kyselin, se uvádějí hydrochlorid, hydrobromid, dusičnan, síran, pyrosiran, hydrogensiran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogensofát, metafosfát, pyrofosfát, hydrojodid, hydrof1uorid, acetát, propionát, formát, oxalát, citrát laktát, p-toluensulfonát, methansulfonát a maleát.
Mnohé sloučeniny obecného vzorce I, Ia a II, které obsahují karboxyskupinu, karbonylovou skupinmu, hydroxyskupinu nebo sulfoxidovou skupinu, se mohou převádět na farmaceuticky vhodné soli reakci s farmaceuticky vhodnými zásadami alkalických kovů nebo s organickými zásadami. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných zásad, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se příkladně uvádějí amoniak, aminy, například triethanolamin, triethyiamin a ethylamin. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných zásad alkalických kovů se uvádějí sloučeniny obecného vzorce MOR1-, kde znamená M atom alkalického kovu, například atom sodíku, draslíku nebo lithia a R1 3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Připomíná se, že zcela určitý aniontový nebo kationtový povynálezu nemá rozhodujícího významu je farmaceuticky vhodná a pokud aniontový nebo kationtový podíl nedodávají soli nežádoucí kvality.
Výhodnou skupinou sloučenin použitelných podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků pro snižováni koncentrace glukosy v krvi, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar, R1 , R-, R3, m, R4 a R- mají význam, uvedený u obecného vzorce I a kde znamená
Rf· atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloaikylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO2CH:, nebo -(CH2)F-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -OR?-, -CRC , tetrazolylo♦ í o
vou skupinu, skupinu -NRícR11, skupinu -SH, alkylthicskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená Rř atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliR9
R- c a Ri1 ku v alkylovém podílu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu, vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -(CH;)qOH, —(CH;)qN(dia1ky1) nebo (CH2)qS(alky1) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená q celé číslo 1 až 6, nebo R10 a R1 1 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfo 1 inylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu.
Z této výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená m nulu.
Z této obzvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce 1 jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 a R‘ spolu dohromady -S.
Z této především výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou speciálně výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku.
Z této speciálně výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou mimořádně výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
Rfc atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH2)P-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -OR8-, -CRq , tetrazolylou o
vou skupinu, skupinu -NRiopii nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde znamená
R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí1« o
ku v aikylovém podílu,
Ru atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aminoskupínu,
R10 a R11 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alky1 feny1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu.
Z této mimořádně výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde známe19 né R(- atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhiíku.
Z této zvlášť výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená fenylovou skupinu podílu, fenylovou
Ar (i) fenylovou skupinu (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi sub— stituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkyls 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupínu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR·7, -N(R'7)SO2R7 a -N(R7)2, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu (iv) 2-furanalovou nebo 3-furanylovou skupinu.
Z této především výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkyl cvou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 ato my uhlíku, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupinu, alkyl thiofenyl ovc-u skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N (R-7) SO a -N(R7)?, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Z této zvlášť výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde známe20 né Ar fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (především s 1 až 4 atomy uhlíku), aikoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (především s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo hydroxyskupinu.
Jakožto nejvýhodnéjsi sloučeniny obecného vzorce I pro snižování koncentrace glukosy v krvi podle vynálezu se uvádějí 5-((3,4-diethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon,
5— [ (3-methoxy-4-butoxyfenyl)methylen]-2-thi oxo-4-thiazo1 idinon,
5-[(3-methoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon, sodná sůl 5- [ ( 3-methoxy-4-pentoxyfenyl )methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinonu,
5-[(3-methoxy-4-pentoxyfenyl)methyl]-2-thioxo-4-thiazo1idínon,
5-[[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo4- thiazoi idinon,
5- [(3,5-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon,
5-((3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon.
Výhodnou skupinou sloučenin použitelných podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování Alzheimerovy nemoci, jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ar, R1, R2, R3 , m, R4 a R5 mají význam, uvedený u obecného vzorce Ia a kde znamená R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -(CH;)P-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -NRi°Rii, kde znamená R1 a R 12vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aikyifeny1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Z této výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce Ia jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená m nul u.
Z této obzvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce Ia jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená R4 a R3 spolu dohromady =S.
Z této především výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce la jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ιε, kde znamená mená R- a R-; spolu dohromady vazbu.
Z této zvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce la jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená Ar fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle velenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aikylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupinu, alkyloxyfenyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO-?R7 a -N(R7);, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Z této zvlášť výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce la jsou speciálně výhodnými sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená Ri atom vodíku.
Z této zvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce la jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená Ar fenylovou skupinu substituovanou jednim až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku (zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyskupinu, atom chloru nebo fluoru, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -N(R7)S0-R7 a -N(R7)-, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku.
Jakožto nejvýhodnějši sloučeniny obecného vzorce la pro ošetřování Alzheimerovy nemoci podle vynálezu se uvádějí 5-[(4-fenoxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon,
5-[(3-fenoxyfenyl )methylen]-2-thioxo-4-thiazoi idinon,
5-[[(1,1‘-bifenyl)-4-y1]methyi en]-2-thioxo-4-thi azolidinon,
5-[(3-methoxy-4-hexoxyfenylJmethylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[(3-methoxy-4-heptoxyfenyl)methylen]-2-thi oxo-4-thiazo1idinon,
5-[(3-methoxy-4-oktoxyfenyl)methylen)-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[[3,5-bis(1,1-dímethy1 ethyl)-4-hydroxyfeny1]methylen]-2-thioxo4- thiazo1idinon,
5- ((3,5-dichlorfenyl]methylen]-2-thi oxo-4-thi azolidinon,
5-[[3-(1,1-dimethyIethyi)-4-hydroxy-5-(methylthio fenyl)feny1]methylen] -2-thioxo-4-thiazo 1idinon a
5-t[4-(dimethylamino)fenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde Ar, R-, R-, R3 , R4 a R- a Rc mají význam uvedený u obecného vzorce II a kde znamená m nulu. Z těchto sloučenin jsou výhodnými sloučeniny kde znamená R4 a R- spolu dohromady =S a především sloučeniny, kde znamená R2 a R3 spolu dohromady vazbu.
Zvlášť výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená
Rfe atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhliku nebo skupinu vzorce -(CH2)p-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y skupinu vzorce -OR®-, -CR9, nebo -NRioRii nebo alkylII o
thioskupinu s 1 až 4 atomy uhliku, kde znamená
R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíII o
ku v alkylovém podílu,
RQ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu,
R3< a R1- vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Z této zvlášť výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce II jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R- atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku. Z této obzvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce II jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R: atom vodíku nebo fenylevou skupinu.
Z této zvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce
II jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená
Ar (i) fenylovou skupinu (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,alky1thioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trif1uormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO?R7 a -NCR·7);, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (iv) substituovanou 1,3-benzodioxanylovou skupinu nebo (v) chino1inylovou skupinu.
Z této především výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ar (i) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi fenoxyskupínámi nebo skupinami vzorce -N(R7)SO;R7, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (ii) 1,3-benzodioxanylovou skupinu.
Jakožto některé výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce II se uvádějí 5-(difenylmethy1en)-2-thioxo-4-thiazo1 idinon, 5-[(1,3-benzodioxo i-5-yi)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidi non, 524 [(4-fenoxyfenyl)methylen)-2-thioxo-4-thíazolidinon, 5-((3-methoxy-4-heptoxyfeny 1)methyien]-3-amino-2-thioxo-4-thiazolidinon, 5[(3-methoxy-4-heptoxyfenyl)methylen]-3- dimethyiamino-2-thioxo-4thiazo i idinon a 5-[(3-methansulfonamidofenyl)methylen]-2-thioxo4-thiazolidinon.
Jinýmou výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde Ar, Ri, R- , R - , R- a R- a m mají význam uvedený u obecného vzorce II a kde znamená
R6 cykioalkyiovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -SO2CH3 nebo -(CH2)?-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -OR®-, -CR°, tetrazolylol<
o vou skupinu, skupinu -NRi°Rii, skupinu -SH, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená R® atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu
R9 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu,
R.10 a R1 1 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -Í.CH;)gOH, -(CH;)(dialkyl) nebo (CH;)qS(alkyl) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená g celé číslo 1 až 6, nebo Ri° a R11 dohroma25 dy s etomem dusíku, ηε který jsou vázány, vytvářejí morfoiinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu.
Z této výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamena m nu— 1 u.
Z této obzvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 a R5 spolu dohromady =S.
Z této především výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená mená R: a R3 spolu dohromady vazbu.
Z této zvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znaΓΠ6 ns.
R«' alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH2)P-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y skupinu vzorce -OR8-, -CR9, nebo -NR10R41 nebo alkylo thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde znamená
Re atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhli0 ku v alkylovém podílu,
Rc atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu,
R1 a Rj 1 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Z této zvlášť výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce II jsou speciálně výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde zna26 mená R1 atom vodíku nebo fenyiovou skupinu.
Z této speciálně výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce II jsou především výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená
Ar (i) fenyiovou skupinu (ii) fenyiovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhliku,alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO?R7 a -N(R7)2, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu nebo (iv) 2-furanylovou nebo 3-furany1ovou skupinu.
(v) chinolinylovou skupinu.
Z této především výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce II jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Ar fenyiovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO;R’’ a -N(R7)2, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vo27 díku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Z této zvláště výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce
II jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Ar fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Výhodnými jsou farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahuji jako účinnou látku shora uvedenou výhodnou sloučeninu nebo skupinu výhodných slaučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, jakož také sloučeniny používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu se zpravidla připravuji pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby z organické chemie. Například se takové sloučeniny mohou připravovat kondenzací rhodaninu nebo vhodně substituovaných derivátů rhodaninu s vhodně substituovaným aromatickým aldehydem nebo se vhodně substituovaným derivátem aldehydu, jako s monosubstituovaným nebo s disubstituovaným iminem obecného vzorce
AR-C-H nebo Ar-C-Ri
II H
NH NH
Při takové reakci se například používá vhodně substituovaného aromatického aldehydu
O
O >
II
Ar-CH
N-R6
HOAC
NaOAc
kde Ar a Re· mají význam uvedený u obecného vzorce I, Ia a II.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny používané způsobem podle vynálezu, kde znamená R- a R3 atom vodíku nebo spolu dohromady vytvářejí vazbu s kde znamená R4 a R- atom vodíku, se mohou připravovat tak, že se katalyticky hydrogenuje sloučenina, kde znamená R4 a R- spoiu dohromady =S. Relativní podíly získané sloučeniny (R1 , R-', R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku oproti R2 a R3, které dohromady znamenají vazbu a R4 a R5vždy atom vodíku), závisí na teplotě, tlaku a době trvání hydrogenace, na použitém rozpouštědle a na použitém katalyzátoru. Nebo se shora uvedená transformace může provádět zahříváním sloučenin, kde znamená R4 a R5 spolu dohromady =S, kde znamená R2 a R3 spolu dohromady dvojnou vazbu, ve směsi chlorovodíkové kyseliny a alkoholu, například ethanolou, v přítomnosti zinku. Redukce thionu bez ovlivnění benzyiické dvojné vazby se může provádět zahříváním thionu s redukčním činidlem, například s tri-n-butylcínhydridem v nereaktivním rozpouštědle, jako je například toluen a s výhodou v přítomnosti iniciátoru volných radikálů, jako je například azobisisobutyronitril. Avšak pro takovou redukci se musí používat na dusíku substituovaného rhodaninového substrátu.
Transformace sloučenin, kde znamená R2 a R3 spolu dohromady vazbu a kde znamená R4 a R5 spolu dohromady =S, na sloučeniny, kde znamená R2 a R3 vždy atom vodíku a kde R4 a R5 zůstávají nezměněny, se provádí zpracováním nenasycené sloučeniny dihydropyridinem, například diethyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylátem, v přítomnosti silikagelu. Reakce se nejlépe provádí v přítomnosti nereaktivního rozpouštědla, jako je například benzen nebo toluen, s výhodou v inertním prostředí. Reakce se může provádět při teplotě přibližně 25 °C až při teplotě zpětného toku směsi. Při provádění za výhodné teploty přibližně 80 C je reakce v podstatě ukončena po přibližně 12 až 18 hodinách.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia, nebo II, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu shora uvedeného typu nebo alkylfenyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, se mohou připravovat běžnou Friede1-Craftsovou alkylací vhodně substituované aromatické sloučeniny acylhalogenídem obecného vzorce R3-C(O)-X, kde má R1 význam, uvedený u obecného vzorce I nebo II a kde znamená X atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu. Získaný aromatický keton se pak kondenzuje s rhodaninem nebo se vhodně substituovaným derivátem rhodaninu.
Sloučeniny podle vynálezu (jakož také sloučeniny používané podle vynálezu) mohou mít různé substituenty Rri . Tyto substituenty Rt! se mohou vytvářet tímto způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia, nebo II, kde znamená R-, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyiovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH;)?-Y kde má p význam uvedený u obecného vzorce I, Ia a II a kde znamená Y kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -NR1°R11, kde znamená R1O a R11 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou připravovat podle shora uvedeného schéme. Nebo se může používat rhodaninu pro kondenzaci s aldehydem nebo s derivátem aldehydu za získání skupiny, kde znamená R6 atom vodíku, načež se provádí alkylace nebo acylace s halogenidem obsahujícím vhodnou skupinu R(. Alkylace nebo acylace se zpravidla provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid a v přítomnosti silné zásady, jako je například hydrid sodný.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce I, Ia, nebo II, kde znamená Rfr, skupinu vzorce -(Cřhíp-Y, kde znamená Y kyanoskupinu, mohou připravovat zpracováním nekyanovaného analogu atomem halogenu substituovaného alifatického nitrilu. Z takového kyanového derivátu se připravuje tetrazolyl například zpracováním tri-N-butylcínazidem například v ethylenglyko1dimethyletheru.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia, nebo II, kde znamená R6 skupinu vzorce -(CH;)F-Y, kde znamená p nulu a Y skupinu vzorce -NRi^R11, kde R1^ a R11 má význam uvedený u obecného vzorce I, Ia a II, se mohou rovněž připravovat za použití vhodně substituovaného hydrazinu. Podle tohoto reakčního sledu se nechává reagovat benzalaehyd se vhodně substituovaným hydrazinem v alkoholickém rozpouštědle za získání sloučeniny obecného vzorce III. Vhodně substituovaný alkylhalogenid se pak nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti triethylaminu a acetonitrilu za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která se déle nechává reagovat s hydrazinem za získání hydrazinu obecného vzorce V se skupinami symbolu R2 a R1 2 . Sloučenina obecného vzorce V se také může připravovat redukcí nitroso-R20 R--aminu za použití zinkového prachu a kyseliny octové nebo hliníku a silné zásady. R10 RJ1hydrazin se pak zpracovává sirouhllkem, chloroctovou kyselinou a triethyl aminem za získání meziproduktu obecného vzorce VI. Kondenzaci meziproduktu obecného vzorce VI se vhodně substituovaným aromatickým aldehydem nebo se vhodně substituovaným derivátem aromatického aldehydu se získá žádaný produkt podle následujícího reakčniho schéma:
(III)
R11X R10 /
h2nn
V cs2 cich2cooh
(V)
OH (VI)
Dále se může redukovat thionový podíl shora získané slouče31 niny zpracováním redukčním činidlem, například tri-n-butylcí n.hydridem v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, s výhodou v přítomnosti iniciátoru volných radikálů, jako je například azobisisobutyronitri1. Příprava sloučenin, kde Rio a R11 znamená atom vodíku, se může provádět před redukci thionu nebo po ní zahříváním disubstituované sloučeniny ve směsi ethanolu a vody v přítomnosti katalyzátoru, jako je například rhodiový katalyzátor .
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia, nebo II, kde znamená R® skupinu vzorce -(CHílp-Y, kde znamená p nulu a Y skupinu vzorce -OR® nebo -NRi©R1*, kde znamená R® atom vodíku, acetylovou nebo tosylovou skupinu a Ri° a Rn vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou připravovat podle následujícího reakčního schéma:
CS2 + C1CH2COOH + NH3
/(CH2)n-OH
N
O
Ar' (X)
kde znamená Ts tosylovou skupúinu.
Hydroxyalkylrhodanin se připravuje kondenzací sirouhliku, kyseliny chloroctové a vhodného hydroxyalkýlaminu o sobě známým způsobem. Pokud se kondenzace provádí se vhodně substituovaným aromatickým aldehydem (nebo derivátem aromatického aldehydu), jak shora popsáno, je získaným produktem kondenzovaný 2-thioxo-4-thiazolidinon obecného vzorce VIII, který se může převádět na acetylový derivát. Thioxosloučenina obecného vzorce VIII se popřípadě může převádět na methylenovou sloučeninu obecného vzorce I nebo II, jak shora popsáno. Acetylová skupina meziproduktu IX se může odstranit zpracováním vodným amoniakem v rozpouštědle, jako například v acetonitrilu, za získáni sloučeniny obecného vzorce X. Hydroxysloučenina obecného vzorce X se pak převádí na tosylový derivát zpracováním p-toluensulfonylchloridem v pyridinu, s výhodou při teplotě přibližně O ‘C. Vhodný tosylový meziprodukt obecného vzorce XI se pak může převádět na sloučeninu obecného vzorce I nebo II zpracováním vhodným HNR1OR11aminem. Tato reakce se nejlépe provádí tak, že se nechává reagovat vzorce XI v přítomnosti nadbytku aminu. Opět tědla, například acetonitri 1u, pro dosažení této konverze.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia a II, kde m znamená 1 nebo 2, se snadno připravují ze sulfidu (m znamená nulu) zpracováním oxidačním činidlem, například m-chlorperoxybenzoovou kyselinou, ve vhodném rozpouštědle po dostatečnou dobu k dosaženi žádaného oxidačního stupně.
V závislosti na významu symbolů Ri, R2 a R3 mohou být sloučeniny obecného vzorce I, Ia a II v různých isomerních formách. Sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich přípravy se nezaměřuje na určitý isomer, nýbrž vynález zahrnuje všechny možné isomery a racemáty.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že aromatický podíl sloučenin sloučenina obecného se používá rozpouš33 čenin podle vynálezu (nebo sloučenin používaných podle vynálezu) se může vytvářet za použití sloučenin, které jsou bud obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravit o sobě známými způsoby ze sloučenin obchodně dostupných. Podobně rhodanin nebo na atomu dusíku substituované rhodaninové deriváty jakožto výchozí látky jsou bud obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby z obchodně dostupných substrátů.
Následující příklady praktického provedení objasňují přípravu sloučenin podle vynálezu i sloučenin, které způsobem podle vynálezu mohou být připraveny. Úkolem těchto příkladů není žádné omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[(3-Methansulfonamidofeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon
Míchá se 37 g (185,9 mmol) 3-methansulfonamidbenzaldehydu,
25,0 g (187,9 mmol) rhodaninu, 48,0 g (585,3 mmol) bezvodého octanu sodného a 950 ml kyseliny octové a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Pak se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně dalších 60 hodin. Získaná suspenze se vlije do 3000 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1 Pevná vysrážená látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu, čímž se získá 54 g 5-[(3-methansulfonamidofeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinonu o teplotě tání 260 až 265 °C.
Analýza pro C:iHíoK>O5Sj vypočteno: C 42,02 H 3,20 N 8,91 nalezeno: C 42,15 H 3,57 N 8,71
Příklad 2
5-((1,3-Benzodioxol-5-yl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon
Nechává se reagovat 20 g (133,2 mmol) piperonalu se 17,74 g (133,2 mmol) rhodaninu ve 38,24 g (466,2 mmol) ledové kyseliny octové za teploty zpětného toku směsi po dobu přibližně tří hodn. Směs se pak vlije do vody a míchá se přes noc. Pevná vysrážená látka se oddělí filtrací a pak se suší na vzduchu přes noc, čímž se získá 27,6 g 5-[(1,3-benzodioxoi-5-yi)methylen]-2-thioxo-4thiazolidinonu o teplotě tání 194 až 195 CC.
Analýza pro C-· ;HtNiOjS;
vypočteno: C 49,60 H 2,66 N 5,28 S 24,17 nalezeno: C 50,04 H 2,38 N 5,27 S 23,98
Příklad 3
5-[(4-Chinolinyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon
Rhodanin (2,2 g, 16,5 mmol), 1,3 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a 1 g chloridu amonného ve 20 ml ethanolu se zahřívá na parní lázni po dobu 15 minut. Přidá se 4-chinolinkarboxaldehyd (2,6 g, 16,5 mmol) a získaná směs se zahřívá na parní lázni po dobu další jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu 5 °C se vytvoří sraženina. Pevná vysrážená látka se odděli filtrací a promyje se vodou, čímž se získá 4 g 5-[(4-chino1inyl)methylen]-2-thioxo-4thiazolidinonu o teplotě tání 325 až 328 cC.
Analýza pro Ci3HsN'OS2 vypočteno: C 57,33 H 2,96 N 10,29 nalezeno: C 57,11 H 3,11 N 10,21
Příklad 4
5-(Di fenylmethylen)-2-thioxo-4-thiazo1idinon
Zahříváním se na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin udržuje 190 g (1,05 mol) difenylketiminu, 140 g (1,05 mol) rhodaninu, 5 ml kyseliny octové a 1500 ml toluenu. Po ochlazení se vytvoří krystaly. Rozpouštědlo se dekantuje, přidá se čerstvý toluen do zbytku a získaná suspenze se zfíltrtuje. Získané krystaly se překrystaiuji z methanolu, čímž se získá 172 g 5-(difenyImethylen)-2-thioxo-4-thiazo1idinonu o teplotě tání 192 až 194 cC. Analýza pro CióHiiNOS;
vypočteno: C 64,62 H 3,73 O 5,38 N 4,71 S 21,56 nalezeno: C 64,13 H 3,84 O 5,57 N 4,59 S 22,38
Příklad 5
5- ((4-Fenoxyfenyl)methylen]-2-thíoxc-4-thiazo i idínon
Směs 9,9 g (50,0 mmol) 4-fenoxybenzaldehydu, 6,8 g (51,1 mmol) rhodaninu, 15,5 g octanu sodného a 60 ml kyseliny octové se zahřívá na parní lázni po dobu dvou hodin. Reakční roztok se pak vlije do vody, čímž se vysráží surový produkt. Sraženina se odfiltruje a promyje se postupně vodou a pak diethyletherem, čímž se získá 8,6 g 5-[(4-fenoxyfenyl)methy1en]-2-thioxo-4-thiazo1 idínonu o teplotě tání 195 až 200 °C.
Analýza pro C 2 t,H- NO 2 S ; vypočteno: C 61,32 H 3,54
4, 47 4,47 nalezeno: C 61,07
H 3,63
Následující sloučeniny se připravují v podstatě způsoby, popsanými v příkladu 1 až 5.
Příklad 6
5-(Fenylmethy1en)-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 202 až 203,5 °C
Příklad 7
5-[(2-Hydroxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota táni 220 až 222 ' C
Příklad 8
5-[(4-Hydroxyfenyi)methylen]-2-thi oxo-4-thiazo1 i dinon, teplota tání 287 až 290 !C
Příklad 9
5-[(2-Nitrefenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota táni 197,5 až 199 ’C
Příklad 10
5-[(3-Nitrofenyi)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 277 až 280 ‘C
Příklad 11
5-[(3-Hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 242 až 244 ‘C
Příklad 12
5-[(2,4-Dimethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo 1 idinon, teplota tání 253 až 255 eC
Přiklad 13
5-[(4-Fluorfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, teplota tání 225 až 227 °C
Příklad 14
5-[(2-Thienyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazoi idinon, teplota tání 231 až 233 CC
Příklad 15
5-[(2-Furanyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon , teplota táni 217 až 219 °C
Příklad 16
- [ (4-Pyridy1)methylen]-2-thioxo-4-thi azo i idinon, teplota tání 297 až 298 °C
Příklad 17
5-[(3,4,5-Trimethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 i dinon, teplota tání 203 až 205 °C
Příklad 18
5-[(4-Methoxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 252 až 254 CC
Příklad 19
5-[(3,4,5-Trimethoxyfenyl)methylmethy1en]-2-thioxo-4-thiazolidí non, teplota tání 210 až 213 °C
Příklad 20
5-[(3-Methoxy-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon teplota táni 229 až 231 °C
Příklad 21
5-((4-Methoxyfenyi)fenylmethyIen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, tepiota tam 169 až 171 “C
Příklad 22
5-[(3-Pyridy1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 i dinon, teplota tání přibližně 286 CC
Příklad 23
5-((3-Chlorfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, teplota tání 233 až 235 cC
Příklad 24
5-((2,3-Dimethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon
Příklad 25
5-[(3-Methoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazol idinon
Příklad 26
5-[(2-Methoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon
Přiklad 27
5-((3-Methyl-4-methoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon
Příklad 28
5-((3,5-bis(1,1-Dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo
4- thiazo1idinon, teplota tání přibližně 260 °C
Příklad 29
5- ((1,1'-bifenyl-2-yl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon
Příklad 30
5-[(3-Methoxy-4-hydroxyfenyl)methylen]-3-(2-propenyl)-2-thioxo-4 thiazolidinon, teplota tání 146 až 148 CC
Příklad 31
5-[(3-Methoxy-4-heptoxyfenyl)methyl en]-2-thioxo-4-thiazo1idinon teplota tání 130 až 132 ‘C
Příklad
5-[(3-Ethoxy-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thí azo1idinon, teplota tání 217 až 217,5 ‘0
Příklad 33
5-[(3-Metylfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 197 až 202 £C
Příklad 34
5-[(4-Methylfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo 1 idinon, teplota tání 229 až 234 'C
Přiklad 35
5-[(2-Nafthaienyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, teplota tání 224 až 225 CC
Příklad 36
5-[(3,4-dichlorfenyl)methy1en]-2-thioxo-4-thiazoi idinon
Příklad 37
4-[(2-Thioxo-4-thiazo1idinon)methylen]benzoová kyselina, teplota táni přibližně 320 ‘C
Příklad 3S
5-[(3,4-Diethoxyfenyl)methylen]-2-thi oxo-4-thiazolidinon
Přiklad 39 [(1H Indol 3 yl)methylen]— 2—thioxo—4—tniazo1idinon
Příklad 40
5-[(3-Hydroxy-4-methoxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 218 až 220 'C
Příklad 41
5-[(3-Methoxy-4-butoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 175 až 175 CC
Příklad 42
5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, teplota tání 245 až 250 °C
Příklad 43
5-[(3-Hydroxy-4-nitrofenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon teplota tání přibližně 224 °C
Příklad 44
- [ (3-Hydroxyfenyl)methylmethylen]-2-thioxo-4-thiazo 1 idinon,
Příklad 45
5- [ (3-Methoxy-4-pentoxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thíazo1idinon, teplota tání 170 až 171 ‘C
Přiklad 46
5-[(3-Hydroxy-4-ethoxyfenyl)methyl en]-2-thioxo-4-thiazo 1 idinon, teplota tání vyšší než 225 °C
Příklad 47
5- [ (4-Pentoxyfenyi )methy1en] -2-thi cxo-4-thi azo i i dinon , teplota tání 158,5 až 160 ;C
Přiklad 48
5-[(3-Metoxy-4-ethcxyfenyl)methy1en]-2-thi oxo-4-thiazo1 i dinon, teplota tání 207 až 207,5 CC
Příklad 49
5-[(3-Ethoxy-4-propoxyfenyl)methylen]-2-thi oxo-4-thiazo1 idinon, teplota tání 156 až 157 °C
Příklad 50
5-[(3-Propoxy-4-ethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon, teplota táni 186,5 až 188 cC
Příklad 51
5-[(3,4-Dipropoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 167,5 až 168,5 CC
Příklad 52
5- [ (3-Methoxy-4-butoxyfeny 1)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, sodná sůl, teplota tání vyšší než 225 =C
Příklad 53
5-[ [ (3,5-bis(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyi]methylen]-4-oxo-2thioxo-4-thiazo1idinoctová kyselina, teplota tání přibližně 265 CC
Příklad 54
5-[(3-Methoxy-4-butoxyfenyl)methy1]-2-thioxo-4-thiazo1 i dinon, teplota tání 152 až 153,5 cC
Příklad 55
5- [ (3,5-Dichior-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání vyšší než 260 CC
Příklad 56
5-[(3-Ethoxy-4-butcxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thíazolidinon
Příklad 57
5-[(3-Methoxy-4-pentoxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, sodná sůl, teplota tání přibližně 254 CC
Příklad 58
5-[(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, teplota tání vyšší než 225 cC
Příklad 59
5-[[(3,5-bis(1-Methylpropyl)-4-hydroxyfeny1]methylen]-4-oxo-2thioxo-4-thiazo1idinoctové kyselina, teplota tání 191 až 193cC
Příklad 60
5-[(3,4-Dimethoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon,
Příklad 61
5-[(4-Butoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon , teplota tání 180 ‘C
Příklad 62
5- [ (3,5-Pimethv1-4-hydroxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazoIidinon, teplota tání 260 :C
Příklad 63
5-[(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazoi idinon teplota tání 230 'C
Příklad 64
5- [ (3-Methoxy-4-pentoxyfenyl)methyl]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 163 až 164 CC
Příklad 65
5-[(3-Methoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-3-methy1-4-thi azolidinon, teplota tání 117 až 118 ’C
Příklad 66
5-[(3-Methoxy-4-pentoxyfeny)methylen]-4-thiazo1idinon, teplota tání 174 až 175 ‘C
Příklad 67
5- [ (3-Methoxy-4-pentoxyfenyl)methyl]-4-thiazo 1 idinon, teplota tání 108 až 109 cC
Příklad 68
5- [ (3-Methoxy-4-hexoxyfeny1)methy1en]-2-thioxo-4-thi azo1idinon,
Příklad 69
5-[(3-Methoxy-4-oktoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon, teplota tání 125 až 127 cC
Příklad 70
5~[(3,5-Dimetoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon, teplota tání 166 až 167 °C
Příklad 71
5-[[(3-(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxy-5-(methylthiofeny1)fenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota táni 181 až 184 °C
Příklad 72
5-[[(3-Ethoxy-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl]methylen]-2thioxo-4-thiazo1idinon, teplota tání 190 až 192 cC
Příklad 73
5-[[(3-ethoxy-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl]-methylen]-2thioxo-3-methyl-4-thiazolidinon, teplota tání 137 CC
Příklad 74
5-[[(3-ethoxy-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl]methylen]-4-oxo2-thioxo-3-thiazo1idinoctová kyselina, teplota tání 202 až 206 °C
Příklad 75
5-[(1-Nafthyl)methylenJ-2-thioxo-4-thiazo1idinon, teplota táni 224 až 225 CC
Příklad 76
5-[(2-Nafthylmethyl)methylen]-2-thi oxo-4-thi azolidinon
Příklad 77
5-[(3-Fenoxyfeny1)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 i dinon
Příklad 78
5-[(3-Fenoxyfeny1)methy1methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 idinon
Příklad 79
5-[[(3-(methyloxyfenyl)fenyl]methylen]-2-thioxo-4-thíazo1 idinon, teplota tání 177 až 180 £C
Příklad 80
5-[(3-Methoxy-4-heptoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-3-amino-4-thiazolidinon, teplota tání 118 až 121 cC
Příklad 81
5-[(3-Methoxy-4-hetoxyfenyl)methylen]-2-thi oxo-3-dimethy1amino-4thiazolidinon
Míchá se 250 mg (1 mmcl) 3-methoxy-4-heptoxybenzaldehydu, 233 mg (1,2 mmol) 2-(N-dimethylaminodithiokarboxamido)octové kyseliny (sloučenina obecného vzorce VI, shora uvedená), 330 mg (4 mmol) bezvodého ootanu sodného a 5 ml kyseliny octové a zahříváním se udržuje teplota zpětného toku po dobu 15 hodin. Reakční směs se pak rychle ochladí vlitím reakčního roztoku do 10 mi směsi ledu a vody. Získá se pevná látka odfiltrováním, promyje se ethylacetátem a pak vodou, čímž se získá 450 mg nečistého 5-[(3methoxy-4-hetoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-3-dimethy1amino-4- thia46 zclidinonu, který se čistí překrystalováním ze systému hexan/methylenchlorid, čímž se získá 180 mg čisté sloučeniny o teplotě táni 105 až 108 CC.
Příklad 82
5-[[(4-Bimethylamino)fenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon
Příklad 83
5-[(4-Hetoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-3-dimethylamino-4-thiazolidinon, teplota tání 80 °C
Farmaceutické prostředky, připravené za použití sloučenin podle vynálezu, jsou vhodné pro snižováni koncentrace glukosy v krvi savců, přičemž se takovým savcům podává tetrapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Výrazem terapeuticky účinné množství se vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, nutné k dosažení hypoglycemického účinku po podání, s výhodou lidem náchylným k diabetes v dospělém věku.
stanovuje před glukosoxidasy.
Hypoglycemická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje testováním účinnosti sloučenin in vivo samečkům viditelně žluté obézní diabetické myši. Test je dále podrobně popsán.
Zkušební prostředky se připravují rozpuštěním zkoušené sloučeniny ve slaném roztoku obsahujícím 2 % Emuiphoru (polyoxyethylovaný rostlinný olej jakožto povrchově aktivní činidlo společnosti GAF Corp.) k dosažení žádané hladiny. Každý zkoušený prostředek se podává šesti žlutým obézním diabetickým myším intraperitoneálně za začástku zkoušky. Hladina glukosy v krvi se první dávkou a po 2 a po 4 hodinách za použití Zaznamenává se střed šestí zjištění před první dávkou a v intervalech dvou a čtyř hodin. Střední hodnoty po 2 a 4 hodinách, přepočtené jakožto procento první střední hodnoty, se uvádí v následující tabulce I. V tabulce I ve sloupci 1 se u41 vádí číslo přikladu zkoušené sloučer dávky zkoušené sloučeniny, ve sloupci diny glukosy v krvi zkoušených zvířat 2 ny, ve a* uupci 2 véiiKost 3 a 4 výsledky měření hlaa 4 hodiny po podání zkoušené sloučeniny jakožto procento hladiny glukosy v krvi před podáním zkoušené sloučeniny.
Tabulka I Hypoglycemi cká diabetické myši Sloučenina podle příkladu číslo účinnost zkoušených sloučenin v případe obézní
Dávka Procento počáteční hladiny glukosy v krvi mg/kg po dvou hodinách po čtyřech hodinách
1 50 82 + 5 75 + 2
2 50 96 + 1 82 + 3
3 50 90 + 10 73 ± 3
4 50 91 + 4 72 ± 7
5 50 79 + 4 71 ± 3
6 50 85 + 6 72 ± 4
6 50 92 + 4 79 + 4
7 50 80 + 4 91 ± 7
8 50 94 + 4 84 + 6
9 50 91 + 8 83 ± 6
10 50 89 + 4 80 + 4
11 50 84 ± 3 85 + 6
12 50 90 ± 7 69 + 6
13 50 94 + 4 88 + 5
14 50 84 + 7 71 + 8
15 50 73 + 5 62 + 4
16 50 94 + 8 96 + 9
17 50 88 + . 8 89 + 10
18 50 89 + 4 88 + 5
19 50 85 + 14 75 j. 4
20 50 76 + 3 70 + 5
21 50 99 + 4 81 + 6
22 50 77 + 5 67 + 2
Tabulka I (pokračování
Hypoglycemická účinnost zkoušených sloučenin v případě obézní diabetické myši
Sloučenina Dávka Procento počáteční hladiny glukosy v krvi podle příklade
mg/kg po dvou hodí nach po čtyřech hodinách
22 50 77 + 6 69 + 6
23 50 74 + 6 90 + 6
24 50 78 + 4 80 + 5
25 50 78 + 4 74 + 4
25 25 84 + 5 87 + 6
26 50 80 + 4 75 + 2
27 50 93 ± 3 84 + 6
28 50 83 + 9 79 + 7
29 50 84 + 5 77 ± 6
30 50 78 + 7 81 + 5
31 50 76 + 7 76 + 5
32 50 75 + 4 80 + 8
32 50 80 ± 18 66 + 11
33 50 91 + 6 86 + 7
34 50 85 + 8 79 ± 9
35 50 83 ± 5 85 + 6
36 50 81 + 7 90 + 8
37 50 89 + 4 80 + 4
38 50 60 ± 5 59 + 4
38 50 96 + 6 80 + 3
38 50 86 + 4 81 + 5
38 25 69 + 9 65 + 7
38 10 72 + 4 71 + 6
38 10 73 + 8 59 + 7
39 50 83 + 4 76 + 4
40 50 78 + 5 72 ± 4
Tabulka I (pokračování
Hypogiycemická úč i nnost zkoušených i s lou cenin v případě obézní
diabetické myš i
Sloučenina Dávka Procento počáteční hladiny glúkosy v krvi
podle přík ladu
čis 1 o mg/kg po dvou hodina ch po čtyřech hodinách
41 50 61 + 3 51 + 4
41 50 64 + 6 54 + 5
41 50 77 + 5 62 + 5
41 50 77 + 5 72 + 8
41 25 58 + 6 45 + 5
41 25 72 + 7 64 ± 4
41 25 74 + 7 70 + 8
41 25 87 + 5 85 + 6
41 10 80 + 7 59 + 4
41 10 97 + 7 75 + 5
41 10 92 + 7 92 + 7
41 5 93 ± 10 71 + 4
41 5 95 ± 4 97 + 5
42 50 87 ± 8 70 + 8
43 50 92 ± 7 88 + 4 i
44 50 98 ± 4 88 ± 5 i
45 50 76 + 7 57 + 3
45 50 68 + 2 66 + 4
45 25 93 + 4 87 + 5
45 25 83 + 10 78 + 12
46 50 79 + 4 77 + 5
47 50 99 + 14 76 + 8
48 50 70 + 3 65 + 3
48 25 87 + 4 81 + 5
49 50 83 + 5 77 + 7
50 50 75 + 5 69 ± 5
51 50 89 + 7 85 + 8
Tabulka I (pokračováni
Hypoglycemická účinnost zkoušených sloučenin v případě obézní diabetická myši
Sloučenina Lávka Procento počáteční hladiny glukosy v krvi podle příkladu
číslo mg/kg po dvou hod i nach po čtyřech hodinách
52 50 73 ± 3 61 ± 4
53 100 83 ± 9 80 ± 14
53 50 73 ± 4 55 ± 5
54 50 76 ± 7 74 ± 6
55 50 81 ± 3 75 ± 3
56 50 78 ± 4 72 + 3
56 25 81 ± 8 75 ± 3
56 10 94 ± 4 97 ± 4
57 50 63 ± 6 58 ± 7
57 50 69 ± 5 63 + 7
57 25 67 ± 7 66 + 7
57 25 79 ± 10 70 ± 4
57 10 95 ± 3 87 + 6
57 5 82 ± 6 68 + 5
58 50 67 ± 2 75 + 5
59 50 62 ± 5 59 + 9
60 50 85 + 4 78 ± 3
60 50 102 ± 6 81 + 5
60 25 87 ± 7 89 + 6
61 50 76 ± 5 61 ± 5
61 50 98 ± 8 79 + 4
Hypoglycem i cka UC2 nnost sloučen i n po d 1 e vynálezu se povrzuje
druhým in vivo testovacím systémem, totiž sys témem normálně krme-
ných krys. Post upuje se 'tímto způsob e m:
Při této zkoušce se používají s a meč c i krysy Sprague Dawiey
(Charles River Laborat orie.s) o hmot n os t i 175 až 200 g. Zkoušené
prostředky se připravuji suspenmdovártí m zkoušené sloučeniny v 5% akacie (koncentrace drogy se nastavuje tak, aby 0,25 mi/100 o tě51 lesné hmotnosti orálně podávaného prostředku poskytovalo žádoucí dávku se zřetelem na tělesnou hmotnost). Žádaná velikost dávky zkoušené sloučeniny se podává čtyřem krysám orální sondou na začátku zkoušky. Stanovuje se hladina glukosy v krvi bezprostředně před první dávkou a 3 a 5 hodin po podání enzymatickou zkouškou za použití glukosoxidasy a peroxidasy kopulované s chromogenim kyslíkovým akceptorem. Zaznamenává se střed čtyř hodnot získaných před prvním podáním a 3 a 5 hodin po podání. Střední hodnoty po 3 a po 5 hodinách, vypočtené jakožto procento první střední hodnoty, se uvádí v tabulce II. V tabulce II ve sloupci 1 se uvádí číslo příkladu zkoušené sloučeniny, ve sloupci 2 velikost dávky zkoušené sloučeniny, ve sloupci 3 a 4 výsledky měření hladiny glukosy v krvi zkoušených zvířat 3 a 5 hodin po podání zkoušené sloučeniny jakožto procento hladiny glukosy v krvi před podáním zkoušené sloučeniny.
Tsbu I ks i
Hypoglycemická účinnost zkoušených sloučenin v případě normálních krmených krys číslo
ni na Dávka Procento počáteční hladiny g
při ki adu
mg/kg po třech hodinách po pě
15 167 84 87
16 200 92 79
17 200 78 68
22 200 84 68
24 200 100 100
25 200 100 100
26 200 100 100
31 200 95 92
32 200 100 96
38 200 90 74
41 160 76 67
45 167 61 63
47 200 82 73
48 167 87 81
49 200 100 98
56 150 79 65
57 200 84 73
58 200 100 100
61 200 89 82
62 200 78 53
63 200 69 52
64 200 91 89
65 200 100 91
Hypoglycemická účinnost sloučenin podle vynálezu se potvrzuje ještě třetím testem in vivo za použití obézní diabetické krysy Zucker (Zucker Diabetic Fstty Rat). Krysy jsou 6 až 6 měsíců staré o hmotnosti 550 až 625 g a mají hladinu glukosy v krví před podáním drogy 250 až 350 mg/dl. Zkušební postup je stejný jako v případě normálních krmených krys. Výsledky této zkoušky jsou uvedeny v tabulce III. Sloupce mají význam jako v tabulce II.
Tabulka IIII
Hypoglycemické účinnost zkoušených sloučenin v případě obézních krys Zucker
Sloučenina Dávka Procento počáteční hladiny glukosy v krvi podle příkladu číslo mg/kg po třech hodinách po pěti hodinách
22 50 53 56
45 167 30 20
47 167 74 66
56 50 79 66
Konečně se zkouší také dlouhodobá hypoglycemi ck
sloučenin podle vynálezu dalším systémem in vivo. Při tomto testu dlouhodobého působení se včleňuje zkoušená sloučenina v různé koncentrací do potravy pokusného zvířete, přičemž kontrolní zvířata dostávají potravu bez zkoušené sloučeniny. Pokusná a kontrolní zvířata se tak krmi bud 14 nebo 21 dní. Pokusným a kontrolním zvířatům se odebírá krev z ocasu (200 a6 400 μΐ vzorek krve) ve dni O (před započetím zkoušky), 7., 14. a popřípadě 21. a 28. den po začátku podávání zkoušené sloučeniny. Připraví se vzorky plasmy z každého odběru krve a stanovuje se koncentrace glukosy v plasmě enzymaticky.
Výsledky dlouhodobé hypoglycemické zkoušky, shora popsané, jsou uvedeny v tabulce IV. V této tabulce se ve sloupci 1 uvádí typ hlodavce, ve sloupci 2 číslo přikladu zkoušené sloučeniny nebo kontrola, ve sloupci 3 koncentrace v procentech zkoušené sloučeniny v potravě zkoušeného a kontrolního zvířete. Ve sloupci 4 až 8 koncentrace glukosy v plasmě v den O, 7, 14 popřípadě 21 a 28 v případě zkušebních zvířat. Snížení koncentrace glukosy se nespojuje se snížením spotřeby krmivá.
ω <B
C3 lili lili in fa σ σ re tn re re
in t- Lfi , 1 1 1 t ro O
00 fa fa i i i i 00 o ΟΛ
03 lf) Lf) 1111 03 CO co
Tabulka TV
Dlouhodobá hypog1ycemické účinnost zkoušených sloučenin
ld in lf) i—I
OD CO 03 fa m o* fa 03 fa co
CQ xp in fa i—1
X}1 03 03 lf)
LT) xf re ΟΊ
H 03 H
in Lf) co o
lf) r—1 03
03 co re
m r~
O xT xř UO fa Γ0
lf) fa σι r-l ΓΟ r- o- o fa 00 r—i xř
t-1 lf) σ r* oo 03 CO ro σ 00 ro Lf) T“'
03 xr χ» rH t—1 r-H 03 fa 03 ro ro XJ
00 10 xr r~ 00 r- CM ro CM r-f o r* 00 o σ
CO 1-1 fa fa O- lf) CO O rH O fa re XT 03
re xř XT xjl xT re ro ro ro ro re re re xr
tn
O _ P LD jj xf c
O u
in fa 03
-O O λ
O fa r-I ·> *»
O O sameček diabetické krysy Zucker lf) Lf) xjl xjl o
P
XJ
C
O u
if) xji xr in
O
P jj c
o u
lf) fa O xřOO rH
O p
XJ c
o u
lf) xr «3 re (O
XR fa
i-H -> v-í
0 ρ £ >
μ ro N
XJ fa <
c tc -P >-(
O c
u o ·—< r-fa
c O
Ό P
Cn o: fa
fa c
•rl o
aj λ:
ro
II II II
fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa
Q Q Q Q Q O Q Q Q Q Q Q
ta ta ta ta ta ta ta ta ta ca ca ca ω
-i K fa 35 i—i 33 ro ro ro — 2 fa
O >.
>
fa c
o o
Vynález se rovněž týká ošetřování Alzheimerovy nemoci, při kterém se savcům, kteří takové ošetření potřebují, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ia. Výrazem terapeuticky účinné množství se vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce Ia, shora definované, nutné ke snížení, k eliminaci nebo k předcházení fyziologických příznaků nebo příčin Alzheimerovy nemoci po podání s výhodou lidem, kteří mají sklon k Alzheimerově nemoci.
Aizheimerova nemoc je degenerativní onemocnění lidského mozku. Klinicky se projevuje jako progresivní demence. Její hístopatoiogie je charakterizována degenerací neuronů, gliosou a abnormálním ukládáním bílkovin v mozku. Bíikovinové úsady (označované amyloid) se jeví jako neurofibriiární smotky, amyloidní destičkové jádra a amyloid kongofilní angiopathye (Alzheimer's Disease, B. Reisberg, vyd, The Free Press 1983).
Jakkoliv neexistuje obecné shoda na chemickou povahu neurofibrilárních smotků, hlavni složkou amyloidních destičkových jader a amyloidní kognofilní angiopathye je 4500 Dalton protein původně označený jakožto β-protein nebo amyloid A4. Zde se tento protein označuje jako β-amiloidni peptid nebo protein.
β-Amiloidni peptid je proteo1yticky odvozen od transmembránového proteinu, amyloidního prekursorového proteinu (APP). Různě pospojované formy amyloidního prekursorového proteinu jsou kódovány široce expresovanými geny (například K. Beyreuther a B. Můller-Hiil, Annual Reviews in Biochemistry, 50, str. 287 až 307, 1989).
β-Amiloidní peptid obsahuje ve své nejdelší formě 42 nebo 43 aminokyselinových zbytků (J. Kang a kol., Nátuře (London), 325, str. 733 až 736, 1987). Tyto peptidy se mění se zřetelem na své aminozakončení (C. Hilbich a kol., Journal of Molecular Biology, 218, str. 149 až 163, 1991).
Jelikož jsou senilní destičky neproměnlivě obklopeny dystrofilnimi neurity, byla dříve doměnka, že β-amyloidní peptid je zahrnut ve ztrátě neuronáiních buněk, ke které dochází při Alzheimerově nemoci. B. Yanker a kol. jako první ukázali, že syntetický β-amyloidní peptid může být nerotoxický in vitro a in vivo (B.
Yanker a kol., Science, 245, str. 417, 1989, N.W.Kowall a kol., Proceedíngs of the National Academy of Sciences, U.S.A. 88, str. 7247, 1991). Jiná výzkumná skupina nebyla schopna demontrovat přímou toxicitu β-amyloidního peptidu (Neurobiology of Aging, 13, str. 535 , K. Kosík a P. Coleman, 1992). I skupiny mající β-amyloidní peptid ze stejného zdroje vykazuji konflikní výsledky (D. Price a kol. Neurobiology of Aging, 13, str. 623 až 625, 1991 a shora uvedené citace).
Jak shora uvedeno, vykazují buňky odlišný mechanismus pro zpracováni APP, což může vést k vytváření β-amyioidního proteinu a následně senilních destiček. Zdá se, že tento alternativní proces zpracování probíhá v lysosomech. Zjistilo se, že sloučeniny, které inhibuji lysosomální enzymy, inhibují vytváření fragmentu (Science, 155, str. 689, 1992).
Lysosom je membránový reservoir hydrolytických enzymů, zodpovědný za intracelulární digesci makromolekul. Je známo, že lysosomy obsahují přibližně 40 hydrolytických enzymů, včetně proteas, nukleas, glykosidas, lipas, fosfolipas, fosfatas a sulfatas. Všechny tyto enzymy jsou kyselými hydrolysasami, které působí optimálně při hodnotě pH přibližně 5. Proto je důležité stanovit, který enzym nebo které enzymy jsou zodpovědné za toto alternativní zpracování APP a následně za vytváření β-amyloidního proteinu.
Abnormálně vysoké koncentrace proteasových cathepsinů D a E byly zjištěny v mozku nemocných s časným nástupem Alzheimerovy nemoci (Nakamura a kol., Neuroscience Letters, 130, str. 195 až 198, 1991). Kromě toho zvýšené aktivita pro cathepsin D se pozoruje v mozku nemocných AIzheimerovou nemocí (M. Takeda a kol., Neurochemistry Research (abstrakt), 11, str. 117, 1986). Cathepsin D je lysosomální endopreoteasa, která je obsažena ve všech buňkách savců (Proteinases in Mammalian Cells and Tissues, vyd.A. J. Barret, 1977, str. 209 až 248). Jedině aspartylproteasa je známa jakožto lysosomální enzym.
Cathepsiny jsou rodina hydro iasových enzymů, které jsou zpravidla uloženy v lysosomech. Tyto . enzymy jsou endopeptidasy s optimální hodnotou pH v kyselé oblasti. Cathepsin A je řada karboxypapti das, cathepsin C [EC 3.4.14.1] je dipeptylpepsidasa, cathepsin D [EC 3.4.23.5] je aspartylproteasa a cathepsin B2 [EC 3.4.16.1] je serinkarboxypeptidasa. Cathepsin (známý rovněž jakožto cathepsin Β;) a cathepsin jsou thioiproteasy s aktivitou v rámci iyposomů.
Zjistilo se, že inhibice casthepsinu D za použití aspartyiprcteasového inhibitoru snižuje vytváření β-amyio i dního proteinu a rezultujících senilních destiček. Proto sloučeniny, které inhibují cathepsiny (a zvláště cathepsin D) nebo snižují vytváření β-amyloidniho proteinu by mohly být užitečné při ošetřování Aizheimerovy nemoci. Takové aktivity dokládají následující testové systémy.
B [EC 3.4.22.1] L [EC 3.4.22.15]
Procentové inhibiční aktivita cathepsinu D
Upraví se f1uorometrická a kol., Anal. Biochem. 110, str. ninové aktivity. Lidský játrový zkouška metody podle Murakami 232 až 239, 1981 pro měření recathepsin D (Athens Research and
Technology, Athens, GA) se zředí v pufru, 200 mM NaOAc, hodnota pH 4,5, 150 mM NaCl až 500 ng/ml a pak 100 μΐ tohoto cathepsinového D roztoku se vnese do každého důlku 96 důlkové destičky s výjinkou kontrolních důlků, do kterých se vnese toliko 100 μΐ pufru, použitého při zkoušce. Zásobní sloučeniny se připraví rozpuštěním dostatečného množství každé určité zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu k získání koncentrace 10 pg/ml zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu a pak se 5 μΐ zásobního rozdotku vnese do každého důlku, připraveného jak shora uvedeno. Do každého slepého a enzymatického kontrolního důlku se vnese 5 μΐ dimethylsuifoxidového pojidla.
Provádí se inkubace po dobu 10 minut při teplotě 25 °C k umožnění vzájemného působení enzymu a zkoušené sloučeniny a k iniciaci reakce se do každého důlku vnese 5 μΐ 500 μΜ roztoku derivátu známého vepřového reninového tetrsdekapepti dovéhc fluorometrického substrátu (Bachem Biosciences, Ind., 1993 Cataiog ID No. 1-1340, Bachem Biosciences Philadelphia, PA) v dimethylsulfoxidu. Po inkubaci při teplotě 37 “C po dobu 30 minut se stanovuje aktivita cathepsinu D přidáním 100 μΐ na důlek 400 mU/ml mikrosomál56 ní leucinové aminopeptidasy (EC 3.4.11.2, Sigma, St. Louis, MO) v 1M Tris -HC1 o hodnotě pH 8,0.
Destičky se pak analyzují ve fluorometru (CytoFLuor 2350, Milipore, Bedford, MA) s excitační vlnovou délkou 360 nm a s emisní vlnovou délkou 460 nm k posouzení fluorescence pozadí v důsledku zkoušených sloučenin. Po dvouhodinové inkubaci při teplotě 37 ‘C k umožnění aminopeptiďase uvolňovat fluorofor 7-amido-4-methylkumarin (AMC) z produktů štěpení cathepsinu D, destičky se opět analyzuji ve fluorometru. K posouzení možné klamné positivity, to znamená inhibitorů mikrosomálni leucinové aminopeptidasy, se monitoruje zbytková aminopeptidasová aktivita přímo v každém důlku přidáním 20 μΐ/důlek 2,5 mM Leu-pNA (Bachem Biosciences, Philadelphie, PA) v 10% dimethylsulfoxidu. Aminopeptidasová aktivita se měři jakožto vzrůst absorbance 405 nm v UVBa;< mikrodestičkovém odečitači (Molecular Devices, Menlo Park, CA).
Cathepsinová aktivita je lineární za těchto podmínek a výsledky se vyjadřují jakožto procento kontrol v níže uvedené tabulce V. Všechny výsledky jsou střední hodnoty a směrodatná odchylka alespoň čtyřikrát opakovaných zkoušek.
Tabulka V
Inhibiční aktivita cathepsinu D
Příklad číslo Procento inhibice cathepsinu
1 36
4 50
5 74
6 29
8 64
18 38
42 88
45 62
50 40
55 90
75 43
76 32
77 87
Tabulka V (pokračování)
Inhibiční Příklad č: aktivita cazhepsinu D lsIo Procento inhibice cathepsinu
81 21
82 79
82 68
h 83 47
, Inhibiční aktivita IC;-- cathepsinu D
Opakuje se shora popsaná zkouška s tou výjimkou, že se
připravuj i zásobní roztoky zkoušené slo učeniny v různých
koncentracích jiných než 10 pg/ml, takže se mohou stanovit
hodnoty IC«. 0 (koncentrace zkjoušené sloučeniny, při které se
dosahuje 50% inhibice cathepsinu). Výsledky , získané při této
zkoušce jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Příklad číslo IC50 (mg/ml)
5 2,6
28 3,1
31 1,6
35 8,9
42 1,6
47 5,2
56 > 4, 15
68 3,4
68 1,4
69 2,4
71 1,2
71 4,8
77 4,5
78 25,0
79 3,7
80 47,0
Inhibice produkce proteinu β-amyloid
Dvě buněčné řady (buňky iidské ledviny řady 293 a vaječníkové buňky čínského křečka) se transfektují genem pro APF751 obsahujícím dvojí mutaci Lys—651—Met—652 (APP—751), běžně označovanou jako švédské mutace způsobem, který popsal Citron a kol., Nátuře 360, str. 672 až 674, 1992. Transfektované buněčné řady se označují jako 293 751 SWE a CHO 751 SWE a nanášejí se do Corning 96 důlkové destičky v množství 2,5 x 104 nebo 1 x 104 na důlek v Dulbecco minimálním esenciálním prostředí ( Dulbecco's minimal essentíal media = DMEM) s obsahem 10 % zárodečného hovězího sera. Po inkubaci přes noc při teplotě 37 CC v inkubátoru vyváženém 10 % oxidu uhličitého, se prostředí odstraní a nahradí se 200 μΐ na důlek kondicionovaného prostředí (prostředí obsahující zásobní sloučeninu, zásobní roztoky sloučenin, zředěné na obsah dimethylsulfoxidu v roztoku prostředí a zásobní sloučeniny nejvýše 0,5 %), pro dobu dvouhodinového předběžného zpracování, přičemž se buňky inkubují za shora uvedených podmínek. Zásobní roztoky sloučeniny se přípravjí rozpuštěním dostatečného množsatví určité zkoušené sloučeniny v dimethyisulfoxidu k získání koncentrace 10 pg/ml. Po této fázi předběžného zpracováni se kondicionované prostředí odstraní a nahradí se čerstvým kondicionačním prostředím a buňky se inkubují po dobu dalších dvou hodin.
Po zpracování se destičky odstředují v odstředivce Beckman GPR při počtu otáček 1200/min po dobu pěti minut při teplotě místnosti ma pelety buněčných zlomků z kondicionovaného prostředí. Pro každý důlek se přenáší 100 μΐ kondicionovaného prostředí na destičku ELISA předběžně povlečenou protilátkou 266 (Seubert a kol., Nátuře, 359, str. 325 až 327, 1992) a uloží se při teplotě 4 ; C přes noc před kompletací zkoušky ELISA příští den.
Cytotoxická působení sloučenin se měří modifikovaným způsobem, který popsal Hansen a kol., J.Immun. Meth. 119, str. 203 až 210, 1969. Do zbylých buněk v tkáňové kultivační destičce se přidá 25 μΐ 3-(4,5-dimethylthiazo1-2-yl)-2,5-difeny1tetrazoiiumbromidu (MTT) ve formě zásobního roztoku (5 mg/ml) k dosažení konečné koncentrace 1 mg/mi. Buňky se inkubují při teplotě 37 CC po dobu jedné hodiny a buněčná aktivita se ukončí přidáním stejného objemu MTT fáru v 50¾ se dosáhne lysovéhc pufru (20 % hmotnost/objem natriumdodecyisuidimethyiformamidu, hodnota pK 4,7). Kompiení extrakce pres noc třepáním při teplotě místnosti. Rozdíl 0D?t;r.r a OL se měří v molekulárním zařízení UV mikrodesti okovy odečítač (Molecular Devices, Menlc Park, CA) životnosti buněk.
jakožto indikátor
Výsledky β-amyloidového proteinu ELISA jsou vhodné pro standardní křivku a vyjadřují se jako ng/mi β-amyloidového proteinového peptidu. K normalizaci cytotoxicity se výsledky β-amyloidového proteinu dělí výsledky cytotoxicity a vyjadřují se jako procento výsledku kontroly prosté drogy.
Tabulka VII
Inhibicí proteinu β-amyloid
Příklad číslo Procento inhibice proteinu β-amyloid
100
Jak je zřejmé z tabulky V, VI a VI, mohou se sloučeniny obecného vzorce la podávat pro profyiaktické a/nebo terapeutické ošetřováni nemocí souvisejících s ukládáním β-amyloidcvého proteinu, jako je například Alzheimerova choroba, Downúv syndrom a pokročilé stárnutí mozku. Při terapeutických použitích se sloučeniny podávají osobám již trpícím nemocí. Sloučeniny se mají podávat v množství dostatečném k inhibování daišího ukládání β-amyioidní proteinové destičky.
Pro profyiaktické aplikace se sloučeniny obecného vzorce la podávají osobám, u nichž je podezření na Alzheimerovu nemoc nebo na nemoc související s β-amyloidním proteinem nikoliv však osobám trpícím takovým onemocněním. Takové osoby se mohou identifikovat genetickým tříděním s klinickou analýzou, jak se popisuje v lékařské literatuře (například Goate, Nátuře 349, str. 704. až 706, 1991). Sloučeniny jsou schopny inhibovat nebo přecházet β-amyloidní proteinové destičce v symptomaticky časném stadiu s výhodou předcházet právě počátečnímu stupni β-amy1 o i dního proteinového onemocnění.
Sloučenikny podle vynálezu a sloučeniny používané způsobem podle vynálezu jsou účinné při nejširším dávkování. Normální je například denní dávka přibližně 0,5 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Při ošetřování dospělých jedinců je výhodnou dávka přibližně 1,0 až přibližně 100 mg/kg ve formě jedné nebo několika dávek. Skutečně podávané množství vždy stanovuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako je ošetřovaný stav, volba použité sloučeniny, věk, hmotnost a odezva určitého jedince, závažnost pacientových symptomů a cesta podání. Shora uvedené dávky nejsou proto míněny jako omezení. Jakkoliv se sloučeniny podle vynálezu podávají s výhodou orálně, mohou se podávat různým způsobem, jako transdermálně, subkutanně, intranasálně, intramuskulárně a intravenozně.
Jakkoliv je možno podávat sloučeninu podle vynálezu nebo sloučeninu používanou způsobem podle vynálezu, s výhodou se těchto sloučenin používá ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty. Takové farmaceutické prostředky obsahují hmotnostně přibližně 0,1 až 90 % sloučeniny podle vynálezu.
Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka podie vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsla, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, které působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosoétverečkú, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosciú (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), měkkých a tvrdých želatínových kapslí.
Jakožto příklady vhodných nosičů, exciplentu a ředidel se uvádějí iaktóza, dextróza, sacharóza, scrbitci, mannitol, škroby, kiovatina akacia, fosforečnan vápenatý, aigináty, kapalný parafin, křemičitan vápenatý, tragakant, želatina, mikrokrystaiická celulóza, pc1yvinylpyrroiidon, celulóza, vodný sirup, methylce1ulóza, methy1hydroxybenzoát a propyihydroxybenzoát, rostlinné oleje například olivový olej, vstřikovateIné organické estery například ethyloieát, mastek, stearát horečnatý, voda a minerální olej. Framaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedia, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, stabilizační činidla, sladidla nebo chuťové přísady.
vynálezu se mohou formulovat, odložené uvolňovaly účinnou
Farmaceutické prostředky podle tak, aby rychle, prodlouženě nebo látku po podání nemocnému.
Pro orální podání se sloučeniny podle vynálezu nebo sloučeniny používané podle vynálezu mohou ideálně mísit s nosiči a ředidly a lisovat na tablety nebo zapoudřovat do želatinových kaps1í.
Farmaceutické prostředky se s výhodou formuluji v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 1 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 5 až přibližně 300 mg účinné látky podle vynálezu. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodné pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá takové jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení požadaovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují. V těchto farmaceutických prostředcích se používá jako účinné látky jakékoliv sloučeniny podle vynálezu.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé žeiatinové kapsle, vhodné pro ošetřování Aizheimercvy nemoci nebo pro snižování koncentrace glukosy v krvi, se přioravuií z následujících složek:
Množství
Koncentrace (mg/kapsle) % (hmotn.) sloučenina podle příkladu 5 škrob, sušený stearát hořečnatý celkem
250 55,0
200 43,0
10 2,0
460 mg 100,0
Uvedené složky se smísí a kapslí v množství 460 mg.
plní se do xvrdých želatinových
Příklad farmaceutického prostředku 2
Kapsle, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) Koncentrace % (hmotn.)
sloučenina podle příkladu 1 20,0 10,0
škrob 89,0 44,5
mikrokrystalická celulóza 89,0 44,5
stearát hořečnatý 2,0 1,0
celkem 200,0 100,0
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí,
vedou se sítem No.45 mesh U .S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní
se se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 3
Kaps1e, z následujících obsahující vždy 100 složek:
sloučenina podle příkladu 45 po Iyoxyethylensorbi tanmonoo1eát mg účinné látky,
Množství na kapsli
100,00 mg 50,00 mcg se připravují
Koncentrace % (hmotn.)
29,00 O, 02
práškový škrob 250,00 mg 71,00
oeIkem 350,05 mg 100,02
Shora uvedené složky se důkladně promísí, a. plní se se do
tvrdých želatinových kapslí.
Příklad farmaceutického prost ředku 4
Tablety, obsahující vždy 10 mg účinné látky, , se připravují
z následujících složek:
Množství Koncentrace
(mg/kaps1e) % (hmo tn.)
Sloučenina podle přikladu 71 10,0 10,0
škrob 45,0 45,0
celulóza, mikrokrystalické 35,0 35,0
po i yvinylpyrro1 idon
(10% roztok ve vodě) 4,0 4,0
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 4,5
stearát hořečnatý 0, 5 0, 5
mastek 1,0 1,0
celkem 100,0 100,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem Nc.14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 C a vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natřiumkarbcxymethyiováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granuli, promísí se a směs se lisuje ne tablety vždy o hmotnosti 100 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Tablety se mohou připravovat za použití následujících složek:
— 66 —
Sloučenina podle příkladu 2 celuleza, mckrokrvstalicka oxid křemičitý, subiimovaný kyselina stearová celkem
Μ π c ž ® v · (mg/kaps:
50,0 400,0
10, O 5,0
665,0 'Γ'S * r; * v ~ ' (hmo tn.}
38,0 60, O
1,5 O, 5
100.0 licžky se smísí a lisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Suspenze, obsahující vždy 5 mg účinné látky ve 40 ml, se připravuje z následujících složek:
Množství v 5 ml suspenze
sloučenina podle příkladu 2 5,00 mg
natřiumkarboxymethylce1ulóza 50,00 mg
sirup 1,25 mg
roztok benzoové kyseliny 0,10 ml
chuťové přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů a smísí se s natriumkarboxymethylce1uiózou a se sirupem za získáni hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, smíšených s trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnostní koncentrace (¾) 0,25 sloučenina podle příkladu 53 ethanoi
29,75
- 67 hnací prostředek 22 (chlordif1ucrmethan) cel keir.
70,00 100,00
Uč inná i avks s e smísí s
hnacího pros tředku 22 , ochladí
dc plni c i ho zařízení, . Požadcv
z nerez ave i i o í oceli 2. ΖΓθύί
ethanolem. Směs se vnese do části se na teplotu -30 ;C a převede se né množství se pak vnese do obalu e zbytkem hnacího prostředku. Nádobka se pak vybaví ventilem.
Průmyslová využitelnost
Určité derivátu rhodaninu jsou vhodné pro přípravu farmaceutického prostředku ke snižování hladiny cukru v krvi a pro ošetřováni Alzheimerovy nemocí.

Claims (3)

1- naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,
1 až 4 atomy uhiíO ku v alkylovém podílu,
R9 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu,
ΊΊ
Rvždy ns sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, aikinyiovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenyiovou skupinu,alkylfenyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, skupinu vzorce -(CH;)-OH, -(CH;) ?N(díaikyl) nebo (CH ? ) ς S ( al ky 1 ) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, kde znamená q ceié číslo 1 až 6, nebo Ri<? a R1 1 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfolinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo N-methylpiperazinyiovou skupinu a (ii) m O, 1 nebo 2, za podmínky, že v případě kdy znamená Ar (i) fenyiovou skupinu, fenyiovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, ni troskupinu, skupinu vzorce -COOR·7, a -N(R7);, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
1- naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,
1!
/0/, ( II) kde známe: Ar (i) (ii) fenylovou sxupmu, fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkyls 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém chloru, fenoxyfenylovou skupinu až 4 atomy uhskupinu, alkyl(íii) (iv) (V) t vi ) (vii ) podílu, nitroskupinu, atom fluoru nebo skupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 líku v alkylovém podílu, thiofenylovou thiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO?R^ a -N(R7);, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
1. Použití derivátu rhodaninu obecného vzorce I znamená
E6 r5 (i) kde
Ar (i) fenylovou skupinu (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trif1uormethylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupinu, alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)SO2R7 a -N(R7)2, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 1-naftylovou nebo 2-naftyiovou skupinu, (iv) 2-benzofuranylovou nebo 3-benzofuranylovou skupinu, (v) 2-benzothiofenylovou nebo 3-benzothiofenylovou skupinu, (vi) 2-thienylovou nebo 3-thienylovou skupinu, (vii) 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, (viii) 2-furanalovou nebo 3-furanylovou skupinu, (ix) 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (x) substituovanou 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (xí) chinolinylovou skupinu, (xii) 2-indo1ylovou nebo 3-indo1ylovou skupinu, (xiii) na atomu dusíku substituovanou 2-índoIylovou nebo 3indoiyiovou skupinu,
Ri alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu,fluoru nebo jodu, aikyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkcxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, aminoskupinu -NH-, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R- a Rs vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vazbu,
R’ a R- vždy atom vodíku nebo spolu dohromady atom síry =S, nebo když jeden ze symbolů. R4 a R- znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu vzorce -SCHi,
R* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO?CH? nebo -(CH-)j-Y, kde znamená ρ O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyancskupinu, skupinu vzorce -ORe , -CR’, tetrazolylo0 vou skupinu, skupinu -NRioR11, skupinu -SH, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce '/ \
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde znamená R- atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí0 ku v alkylovém podílu
ΊΟ
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu,
R1O a £11 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyiovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, skupinu vzorce -(CH-.)cOH, -(CH;) ?N(dialkyl) nebo (CH;) gS (al kyl) vždy s 1 až 4 atomy uhiíku v aikylovém podílu, kde znamená g celé číslo 1 až 6, nebo Ri,;' a R-1 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfc1inylovou, piperidinylovou, piperazinyiovou nebo N-methyipiperazinylovou skupinu a m O, 1 nebo 2, za podmínky, že
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou toliko jedním atomem chloru v poloze 4 fenylového jádra,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou COOH podílem v poloze 2 fenylového jádra, jestliže Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma ethoxyskupinami v poloze 3 a 4 fenylového jádra, musi znamenat R2 3 atom vodíku,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou toliko dvěma hydroxyskupinami a jestliže R4 * a R- znamená vždy atom vodíku, nemůže R6 znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro přípravu farmaceutických prostředků ke snižování koncentrace glukosy v krvi savců.
2-indoiylovou, nebo 3-índo1yiovou skupinu, (iií ) (iv) (v) (Vi) (vii )
Ri (viii) 2-furynaiovou nebo 3-furanyiovou skupinu, (ix) chinolinylovou skupinu, (x) 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridyiovou skupinu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
R- a Rs spolu dohromady vazbu
R4 a R5 spolu dohromady atom =síry, m nulu, musí znamenat
R- jinou skupinu než atom vodíku nebo aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v případě kdy znamená
Ar fenylovou skupinu,
R1 atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu,
R- a R-· spolu dohromady vazbu,
R4 a R- spolu dohromady atom =siry, m nulu, musí znamenat
R'·' jinou skupinu než fenylovou skupinu nebo než aikyifenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou toliko jedním atomem chloru v poloze 4 fenylovéhc jádra,
Ar nemůže znamenat fenylovou skupinu substituovanou COOH podílem v poloze 2 fenylového jádra, jestliže Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma ethoxyskupinami v poloze 3 a 4 fenylového jádra, musí znamenat R1 atom vodíku, jestliže R4 a R5 znamená vždy atom vodíku, nemůže Rb znamenat aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
10. Derivát rhodaninu podle nároku 9 obecného vzorce II, kterým je 5-[(3-methoxy-4-pentoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
11. Derivát rhodaninu podle nároku 9 obecného vzorce II, kterým je 5-[[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl ]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon nebo jeho farmaceuticky vhodné sůl.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jakoukoliv sloučeninu podle nároku 9 až 11 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
- 79 13. Způsob přípravy derivátu rhodaninu podle nároku 9 až 11, vyznačující se tím.žese (A) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
Ar - C - R4 £
kde znaemná B atom kyslíku nebo skupinu -NH a Ar a R- mají vý znám uvedený v nároku 9 až 11, se sloučeninou obecného vzorce kde R4, R5, m a R- mají výynam uvedený v nároku 9 až 11 za získání sloučeniny obecného vzorce význam, a R’ znamenají podle nároku 9, (B) kde jednotlivé symboly mají v nároku 9 uvedený redukuje se sloučenina podle nároku 9, kde R4 spolu dohromady =S, čímž se získá sloučenina kde znamená R4 a R atom vodíku, (C) redukuje se sloučenina podle nároku 9, kde R- a Rs znamenají spolu dohromady vazbu, čímž se získá sloučenina podle nároku 9, kde znamená R4a R3 vždy atom vodíku, (D) redukuje se sloučenina podle nároku 9, kde R- a R3 znamenají spolu dohromady vazbu a R4 a R - znamenají spolu dohromady =S čímž se získá sloučenina podle nároku 9, kde znamená R- , R-· , R4 a R - vždy atom vodíku, (E) alkyluje se sloučenina podle nároku 9, kde znamená R'· atom vodíku za získání sloučeniny podle nároku 9, kde znamená R3 alkvlcvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhiíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhiíku nebo skupinu vzorce ~(CH; )F-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y kyanoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -OR8 , -SH, -NR*-’R^ 3 nebo
- O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde R8 má význam uvedený v nároku 9, (F) acyluje se sloučenina podle nároku 9, kde znamená Rt atom vodíku za získáni sloučeniny podle nároku 9, kde znamená Rfc skupinu vzorce -(CH?)F-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -CR8, kde má R° význam uvedený v nároku 9, (G) oxiduje získání (H) oxiduje získání (I) oxiduje se sloučenina podle nároku 9, kde znamená m nulu za sloučeniny podle nároku 9, kde znamená m 1, se sloučenina podle nároku 9, kde znamená m nulu za sloučeniny podle nároku 9, kde znamená m 2, se sloučenina podle nároku 9, kde znamená m 1 za získáni sloučeniny podle nároku 9, kde znamená m 2, (J) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
Ar - C - Ri
II
B kde znaemná B atom kyslíku nebo skupinu -NH a Ar a R1 mají význam uvedený v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce kde R1, R8 a m mají výynam uvedený v nároku 9 a Rř· znamená skupinu obecného vzorce -(CH;)F-Y, kde znamená p 0, 1, 2 nebo
2- benzofuranylovou nebo 3-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothiofenylovou nebo 3-benzothiofenylovou skupinu, 2-thienylovou nebo 3-thienylovou skupinu,
2-pyridyIovou, 3-pyrídylovou nebo 4-pyridylovou skupinu (viii) 2-furanaiovou nebo 3-furanylovou skupinu, (ix) 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (x) substituovanou 1,3-benzodioxanylovou skupinu, (xi) chinoi inylovou skupinu, (xii) 2-indo1ylovou nebo 3-indo1ylovou skupinu, (xiií) na atomu dusíku substituovanou 2-índo1ylovou nebo 3indolylovcu skupinu,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu,fluoru nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, triflucrmethyiovou skupinu, aminoskupinu -NH:, monoalkylaminoskupínu a dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a
R4 a
R*
Rs vždy atom vlodíku nebo spolu dohromady vazbu,
R- vždy atom vlodíku nebo spolu dohromady atom =síry, nebo když jeden ze symbolů R4 a R- znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu vzorce -SCHs, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO2CH3 nebo -(CH-)p-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a
Y kyanoskupinu, skupinu vzorce -OR®-, -CR9, tetrazolylo0 vou skupinu, skupinu -NRir-'Ri2, skupinu -SH, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
Ikyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém Rf atom vodíku, alkylovou skupinu nebo -C-alkylovou skupinu s podílu, kde znamená s 1 až 4 atomy uhlíku
2- benzofuranylovou nebo 3-benzcfuranylovou skupinu. 2-benzothiofeny1ovou nebo 3-benzothiofenylovou skupinu, 2-thienylovou nebe 3-thienylcvou skupinu,
2-furanalovou nebo 3-furanylovou skupinu.
3. Použití derivátu rhodaninu podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je 5-[(3-methoxy-4-pentoxyfeny1)methy1en]-2-thioxo-4thiazoiidinon nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
4.
Farmaceutický prostředek pro snižování koncentrace glukosy v krvi, vyznačující se tím, koukoiiv sloučeninu podle nároku 1 až 3 spolu vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
že obsahuje jas farmaceuticky
Použití derivátu rhodaninu obecného vzorce Ia í Ia) kde znamená
Ar (i) fenylovou skupinu (li) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího; alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylfenylovcu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, nitroskupínu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fenoxyskupinu alkyloxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiíku v alkylovém podílu, thiofenylovou skupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR7, -N(R7)S0:R7 a -NCR”);, kde znamená
R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (iii) 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu,fluoru nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethyl ovou skupinu, aminoskupinu -NH2, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhiíku v alkylovém podílu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhli ku,
R2 a R2 vždy atom v^odíku nebo spolu dohromady vazbu,
R4 a Rř vždy atom vodíku nebo spolu dohromady atom =síry, nebo když jeden ze symbolů R4 a R- znamená atom vodíku, znamená druhý skupinu vzorce -SCH.,
R; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloaikylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -SO2CHj nebo -(CH;)--Y, kde znamená ρ Ο, 1, 2 nebo 3 s
Y kvanoskupinu, skupinu vzorce -OR--, -CRC, texrazolyloO vou skupinu, skupinu -NRi;R-2, skupinu -SH, alkylthicskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, kde znamená R? atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu
R° atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, rio a r:: vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu,alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, skupinu vzorce -(CH:)5OH, -(CH2)gN(dialky1) nebo (CH?)qS(alkyl) vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, kde znamená q celé číslo 1 až 6, nebo R-2' a R1 1 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí morfo iinyiovou, piperi diny!ovou, piperaziny1ovou nebo N-methylpiperazinylovou skupinu a m O, 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutických prostředků k ošetřování Alzheimerovy nemoci.
6. Použití derivátu rhodaninu podle nároku 5 obecného vzorce la, kde znamená m nulu, R4 a R- spolu dohromady =S, R2 atom vodíku a R- atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH:)T-Y, kde znamená p Q, i, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -NRí°R-í, kde znamená R*'2 a R i i vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu a Ar fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru hvdroxyskupinu, fenoxyskupinu, alkylthiofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu, skupinu vzorce -N(R7) SChR’’ a -N(R7);, kde znamená R na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
7. Použití derivátu rhodaninu podle nároku 6 obecného vzorce
Ia, kterým je
5-[(4-fenoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thi azo1idinon,
5-[(3-fenoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[[(1,1'-bi fenyi)-4-yl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[(3-methoxy-4-hexoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1 i dinon,
5-[(3-methoxy-4-heptoxyfenyl)methy1en]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5-[(3-methoxy-4-oktoxyfenyl)methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon,
5- [ [3,5-bis(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo4- thiazo1idinon,
5- [(3,5-di chlor-4-hydroxyfenyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazo1idinon, 5-[[3—(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxy-5-(methylthiofenyl)fenyl]methyl en] -2-thioxo-4-thiazo1idinon a
5-[[4-(dimethylami no)fenyl]methylen]-2-thicxo-4-thiazo1idinon nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl.
pro ošetřování Alzheimero e tím, že obsahuje až 7 spolu s farmaceuticky entem.
vzorce II
8. Farmaceutický prostředek moci, vyznačující s koliv sloučeninu podle nároku 5 ným nosičem, ředidlem nebo excipi
9. Derivát rhodaninu obecného vy nejakouvhod75
-31 ~R
Ar'^
R2 R3 S
2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu nebo
2. Použití derivátu rhodaninu podle nároku 1 obecného vzorce
I, kde znamená m nulu, R4 a R- spolu dohromady =S, R: atom vodíku a R'· atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
Ar (i) fenylovou skupinu (ii) fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi sub(iii) (iv) stituenty na sobě sv.sie voienymi : r p, ,= t n f uhlíku jícího alkylovou skupinu s 1 až £ atomy xyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu podílu, fenylovou trifiuormethylovou skupinu, aikyls 1 až 4 atomy uhlíku v alkyicvém skupinu, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, fencxyskupinu, alkyloxyfe· nylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podískupinu, alkylthiofenylovou skupinu uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COOR, -N(R)SQ-R a -N(R”);, kde znamená R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu lu, thiofenyi ovou s 1 až 4 atomy s 1 až 6 atomy uhlíku,
3 ε Υ skupinu obecného vzorce -OR8, kde znamená R8 atom vodíku, za získání sloučeniny obecného vzorce kde Ar, Ri, R4, R8 a m mají v nároku 9 uvedený význam, a kde znamená R8 skupinu obecného vzorce -(CH-)P-Y, kde znamená p
O, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu obecného vzorce -OR8, kde znamená
R8 skupinu -C-CHS »» o
(K) redukuje se sloučenina podle nároku 9, kde znamená R* skupinu vzorce -(CH;)t-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu obecného vzorce -OR8, kde znamená R8 skupinu vzorce
-C-alkyl , s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu za
O získání kde znamená R8 skupinu sloučeniny podle nároku 9, vzorce -(CH;)P-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -OR8 , kde znamená R8 atom vodíku, (L) nechává se reagovat sloučenina podle nároku 9, kde znamená R8 skupinu vzorce -(CH-)r-Y, kde znamená p O, 1,2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -OR8, kde znamená R8 tosylovou skupinu, s aminem obecného vzorce HNR- ori i , kde Ri° a R1 1 mají význam uvedený v nároku 9, za získání sloučeniny podle nároku 9, kde znamená R'· skupinu vzorce -(CH-)P-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -NR1 ••'Έ1 1 , (M) nechává se reagovat sloučenina podle nároku 9, kde znamená R8 skupinu vzorce -(CH;)ř-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 a Y kyanoskupinu, s tri-n-butylcínazidem za získání sloučeniny podle nároku 9, kde znamená R8 skupinu vzorce -(CH-)?-Y, kde znamená p O, 1, 2 nebo 3 s Y tetrazolylovcu skupinu, (N) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
Ar - C - Ri
H
E kde znaemná B atom kyslíku nebo skupinu -NH a Ar a R1 mají význam uvedený v nároku 9, se sloučeninou obecného vzorce
OH 'S-C-NHHK1 °R11 kde R2O a Rii mají význam uvedený v nároku 9 za získání sloučeniny obecného vzorce
Ar kde znamená R4 a R5 spolu dohromady =S a Ar, R1 , R10 a R11 má význam uvedený v nároku 9 (O) zahřívá se sloučenina podle nároku 9, kde znamená Rfi skupinu vzorce -(CH-)ř-Y, kde znamená p 0, 1, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce -NRJ0R:i, kde neznamená ani R3<‘ ani Ri 1 atom vodíku, ve směsi ethanolu a vody v přítomnosti katalyzátoru za získáni sloučeniny podle nároku 9, kde znamená R< skupinu vzorce 1, 2 nebo 3 a Y skupinu vzorce
-(CH:)r-Y, kde znamená p 0,
-NR10R-i kde znamená jeden ze symbolů Rdruhý neznamená atom vodíku, (?) vysolí se jakákoliv sloučenina podle nároku 9 nesolové formy sloučeniny silnou kyselinou nebo se silnou zá sadou.
CZ931814A 1992-09-10 1993-09-02 The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease CZ181493A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94335392A 1992-09-10 1992-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ181493A3 true CZ181493A3 (en) 1994-03-16

Family

ID=25479507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931814A CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1993-09-02 The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5523314A (cs)
EP (2) EP0915090A1 (cs)
JP (1) JPH06192091A (cs)
KR (1) KR940006590A (cs)
CN (1) CN1091006A (cs)
AU (1) AU676843B2 (cs)
CA (1) CA2105598A1 (cs)
CZ (1) CZ181493A3 (cs)
FI (1) FI933946A (cs)
HU (1) HUT70184A (cs)
IL (1) IL106877A (cs)
MX (1) MX9305444A (cs)
MY (1) MY131443A (cs)
NO (2) NO933198L (cs)
NZ (1) NZ248573A (cs)
PL (1) PL300335A1 (cs)
RU (1) RU2131251C1 (cs)
TW (1) TW274546B (cs)
YU (1) YU59593A (cs)
ZA (1) ZA936492B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005119252A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr35 for the treatment of metabolic-related disorders
ZA936492B (en) * 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
CN1071333C (zh) * 1994-10-20 2001-09-19 日本化学医药株式会社 喹啉衍生物
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US5783434A (en) * 1995-06-06 1998-07-21 Tung; Jay S. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH09176162A (ja) * 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
IL127487A (en) * 1996-07-11 2002-04-21 Warner Lambert Co Use of thiazolidinone derivatives for the preparation of drugs for the treatment of neurodegenerative diseases
US6063799A (en) * 1996-09-03 2000-05-16 Eli Lilly And Company Alternate crystal form of Tazofelone
US6005142A (en) * 1996-09-03 1999-12-21 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
DE19641180A1 (de) * 1996-09-24 1998-03-26 Schering Ag Verfahren zur Darstellung von APP-Sekretase Modulation und deren Verwendung als Mittel zur Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
US6297262B1 (en) 1997-05-29 2001-10-02 H. Lundbeck A/S Treatment of schizophrenia and psychosis
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
EP1076714A1 (en) 1998-04-29 2001-02-21 Oklahoma Medical Research Foundation Construction of retroviral producer cells from adenoviral and retroviral vectors
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
US6673816B1 (en) 1998-09-30 2004-01-06 Angelika Esswein Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
AU6330999A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
WO2000024392A1 (fr) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteur de la formation de beta-amyloide
US6191154B1 (en) * 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
BR0011441A (pt) * 1999-06-10 2002-07-16 Warner Lambert Co Derivados de rodanina para uso em um método de inibição da agregação da proteìna amilóide e formação de imagens de depósitos amilóides
MXPA01009863A (es) * 1999-06-10 2002-05-06 Warner Lambert Co Derivados de rodanina y su uso en la inhibicion y formacion de imagenes amiloides.
US6372742B1 (en) 1999-07-01 2002-04-16 Geron Corporation Substituted indole compounds and methods of their use
JP2003531104A (ja) * 1999-08-31 2003-10-21 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに炎症の治療におけるその使用
EP1593677A3 (en) * 1999-08-31 2006-01-04 Incyte San Diego Incorporated Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
EP1148054B1 (en) * 2000-04-21 2005-11-23 Pfizer Products Inc. Thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
US6835750B1 (en) 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
WO2001083425A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 Warner-Lambert Company Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives
GB0021421D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
BR0207846A (pt) 2001-03-07 2005-09-13 Incyte San Diego Inc Derivados heterocìclicos para o tratamento de câncer e outras doenças proliferativas
US7265139B2 (en) * 2001-03-08 2007-09-04 Incyte San Diego Inc. RXR activating molecules
CA2340824A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-14 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Method and system for application behavior analysis
JP2005500379A (ja) * 2001-08-17 2005-01-06 インサイト サンディエゴ インコーポレーテッド 異脂肪血症および高コレステロール血症を治療するオキシム誘導体
WO2003043998A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-30 Incyte San Diego Incorporated N-substituted heterocycles for the treatment of hypercholesteremia, dyslipidemia and other metabolic disorders, cancer, and other diseases
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US7196108B2 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
BR0312650A (pt) * 2002-07-10 2005-05-03 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido azolidinona-vinila
US7005523B2 (en) * 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US20060276520A1 (en) * 2002-11-13 2006-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK1567112T3 (da) 2002-11-22 2009-02-09 Smithkline Beecham Corp Thiazolidin-4-oner til at hæmme hYAK3-proteiner
US20050014767A1 (en) * 2003-01-29 2005-01-20 Magnus Pfahl Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
EP1608317B1 (en) 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2006523724A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 インサイト サン ディエゴ インコーポレイテッド 代謝障害、癌および他の疾患の治療のための置換イソクロマン化合物
US20060106077A1 (en) * 2003-07-18 2006-05-18 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-Modulating compounds and methods of use thereof
US7470700B2 (en) 2003-08-13 2008-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DE102005022182A1 (de) * 2005-05-09 2006-11-16 Combinature Biopharm Ag Modulatoren der PDZ-Domäne
TW200716580A (en) * 2005-06-08 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp (5Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one
CA2622472C (en) 2005-09-14 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
KR100814109B1 (ko) * 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
ES2386299T3 (es) 2006-02-03 2012-08-16 Bionomics Limited Benzofuranos, benzotiofenos, benzoselenofenos e indoles sustituidos y su uso como inhibidores de la polimerización de tubulina
JP5190957B2 (ja) 2006-04-28 2013-04-24 国立大学法人 鹿児島大学 アミロイドβ線維化阻害ペプチド
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
PT2650380E (pt) 2007-07-31 2016-01-14 Accera Inc Utilização de testagem genómica e compostos cetogénicos para o tratamento de função cognitiva reduzida
WO2009059243A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 The Uab Research Foundation Treating and preventing viral infections
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
US8815508B2 (en) 2008-08-12 2014-08-26 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Method of identifying disease risk factors
WO2010114636A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Compositions for treatment of alzheimer's disease
PL2516425T3 (pl) * 2009-12-23 2016-03-31 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibitory kinaz aminopirydynowych
JP5733716B2 (ja) * 2009-12-25 2015-06-10 キヤノン株式会社 中枢神経系組織標識用組成物、中枢神経系組織の標識方法、及び中枢神経系組織標識用組成物を用いたスクリーニング方法
CN102558088A (zh) * 2010-12-31 2012-07-11 中国科学院上海药物研究所 联苯亚甲基-2-硫代-4-噻唑酮类化合物及其制备方法和用途
SG191399A1 (en) 2011-01-10 2013-08-30 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Methods and drug products for treating alzheimer's disease
US9056862B2 (en) 2011-05-10 2015-06-16 National University Corporation Kobe University Thioxothiazolidine derivative having Ras function inhibitory effect
WO2013183718A1 (ja) * 2012-06-06 2013-12-12 国立大学法人京都大学 スクリーニング方法、タンパク質の不安定性及び／又は安定性を誘導する物質、及び、タンパク質の活性評価
EP2914250B1 (en) 2012-11-05 2018-04-04 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
WO2016077793A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
CN104557767B (zh) * 2015-01-14 2016-06-29 成都中医药大学 罗丹宁手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
CN106008494B (zh) * 2016-05-31 2019-08-27 广东工业大学 一种含4-氧代-2-硫代噻唑烷基衍生物及其制备方法与应用
EP4083037A4 (en) * 2019-12-26 2024-01-24 Yonsei University, University-Industry Foundation(UIF). PYRROLIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH BETA-AMYLOID OR TAU PROTEIN CONTAINING THE LATTER

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1038050B (de) * 1955-11-17 1958-09-04 Farmaceutici Italia S A Soc Verfahren zur Herstellung von 5-(3', 4'-Dioxybenzyliden)-Derivaten heterocyclischer Verbindungen
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
AU6610081A (en) * 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPS5728074A (en) * 1980-07-28 1982-02-15 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation, and inhibitor for aldose reducing enzyme consisting essentially of it
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
US4617312A (en) * 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
US4552891A (en) * 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JPS6212776A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ロ−ダニン誘導体
US5356917A (en) * 1985-08-09 1994-10-18 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
GR862081B (en) * 1985-08-09 1986-12-24 Lilly Co Eli Di-t-butylphenol compounds
CA1325222C (en) * 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
DK4487A (da) * 1986-01-07 1987-07-08 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocycliske forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0304493B1 (en) * 1987-03-11 1992-09-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5208250A (en) * 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US4863923A (en) * 1988-07-01 1989-09-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting superoxide release
CA2013599C (en) * 1989-04-07 1999-11-16 Jill A. Panetta Aryl-substituted rhodanine derivatives
JPH02300119A (ja) * 1989-05-11 1990-12-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 過酸化脂質生成抑制剤
DE69024843T2 (de) * 1989-05-19 1996-05-30 Nisshin Flour Milling Co., Ltd., Tokio/Tokyo Rhodanin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
IL96654A (en) * 1989-12-21 1995-06-29 Lilly Co Eli Sutral derivatives containing hydroxybenzyl and sulfur-converted, and pharmaceutical preparations containing them
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
DE4027038A1 (de) * 1990-08-27 1992-03-05 Wella Ag 3-amino-5-benzyliden-2-thioxo-thiazolidin-4- one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes kosmetisches mittel
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US5320770A (en) * 1992-04-27 1994-06-14 Dow Corning Corporation Electrorheological (ER) fluid based on amino acid containing metal polyoxo-salts
AU679675B2 (en) * 1992-05-11 1997-07-10 Bayer Corporation Methods for detecting beta amyloid precursor protein processing enzymes
US5236941A (en) * 1992-06-30 1993-08-17 American Home Products Corporation 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
ZA936492B (en) * 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
US5506745A (en) * 1994-08-05 1996-04-09 Xerox Corporation Hollow conformable charge roll

Also Published As

Publication number Publication date
EP0587377A2 (en) 1994-03-16
CN1091006A (zh) 1994-08-24
CA2105598A1 (en) 1994-03-11
MY131443A (en) 2007-08-30
YU59593A (sh) 1997-01-08
JPH06192091A (ja) 1994-07-12
US5661168A (en) 1997-08-26
EP0587377A3 (en) 1994-09-21
FI933946A0 (fi) 1993-09-09
FI933946A (fi) 1994-03-11
US5716975A (en) 1998-02-10
AU676843B2 (en) 1997-03-27
NO933198D0 (no) 1993-09-08
IL106877A (en) 1998-03-10
ZA936492B (en) 1995-03-02
EP0915090A1 (en) 1999-05-12
IL106877A0 (en) 1993-12-28
HU9302551D0 (en) 1993-11-29
NO981911L (no) 1994-03-11
TW274546B (cs) 1996-04-21
MX9305444A (es) 1994-05-31
HUT70184A (en) 1995-09-28
US5523314A (en) 1996-06-04
AU4621893A (en) 1994-03-17
RU2131251C1 (ru) 1999-06-10
NZ248573A (en) 1996-02-27
NO933198L (no) 1994-03-11
KR940006590A (ko) 1994-04-25
PL300335A1 (en) 1994-03-21
NO981911D0 (no) 1998-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ181493A3 (en) The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer&#39;s disease
JP5461197B2 (ja) 代謝障害を処置するための組成物および方法
RU2309161C2 (ru) Эффекторы дипептидилпептидазу iv
US9957230B2 (en) Synergistic compositions
WO2008119238A1 (fr) Composés hétérocycliques substitués à cinq éléments, leur méthode de préparation et leur utilisation en médecine
JP2007511538A (ja) Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
SK7222000A3 (en) Combination of an aldose reductase inhibitor and a glycogen phosphorylase inhibitor
JP2006507303A5 (cs)
US5158966A (en) Method of treating type i diabetes
RU2687490C2 (ru) Ppar-поддерживающие соединения для лечения метаболических заболеваний
EP3193610A1 (en) Selective nav1.7 inhibitors for the treatment of diabetes
KR100682696B1 (ko) 당뇨병 치료제
JP2000500490A (ja) 糖尿病治療用の４−ヒドロキシクマリン−３−カルボキシアミド
KR102401818B1 (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2005028453A1 (ja) フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途
IL119119A (en) Rodinin derivatives are a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU2003262286B2 (en) Novel Effectors of Dipeptidyl Peptidase IV
CN101547902B (zh) 治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关的代谢障碍的吡啶衍生物
MXPA96002577A (en) Treatment of arterioesclerosis and xant