DE60113407T2 - Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten - Google Patents

Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten Download PDF

Info

Publication number
DE60113407T2
DE60113407T2 DE60113407T DE60113407T DE60113407T2 DE 60113407 T2 DE60113407 T2 DE 60113407T2 DE 60113407 T DE60113407 T DE 60113407T DE 60113407 T DE60113407 T DE 60113407T DE 60113407 T2 DE60113407 T2 DE 60113407T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indan
alkyl
amyloid
amino
ylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60113407T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60113407D1 (de
Inventor
Nancy Sue Barta
Christopher Franklin Bigge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE60113407D1 publication Critical patent/DE60113407D1/de
Publication of DE60113407T2 publication Critical patent/DE60113407T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Erfindungsverbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Aggregation von Amyloidproteinen und zur Bildgebung von Amyloidablagerungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von Aminoindanderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Aggregation von Amyloidproteinen zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Amyloidose ist ein Zustand, der durch die Ansammlung verschiedener unlöslicher Faserproteine in den Geweben eines Patienten gekennzeichnet ist. Die Faserproteine, die die Ansammlungen oder Ablagerungen umfassen, werden als Amyloidproteine bezeichnet. Während die speziellen Proteine oder Peptide, die sich in den Ablagerungen finden, variieren, ist das Auftreten der Fasermorphologie und einer großen Menge der β-Faltblatt-Sekundärstruktur vielen Arten von Amyloiden gemeinsam. Eine Amyloidablagerung wird durch die Aggregation von Amyloidproteinen und die anschließende weitere Kombination von Aggregaten und/oder Amyloidproteinen gebildet.
  • Das Auftreten von Amyloidablagerungen wurde bei verschiedenen Erkrankungen, jeweils mit deren speziellem verbundenem Protein, wie Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, idiopathischem Myelom, Amyloidpolyneuropathie, Amyloidkardiomyopathie, systemischer Altersamyloidose, Amyloidpolyneuropathie, hereditärer Hirnblutung mit Amyloidose, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Scrapie, Creutzfeldt-Jacob-Krank heit, Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, medullärem Karzinom der Schilddrüse, isoliertem atrialem Amyloid, β2-Mikroglobulinamyloid bei Dialysepatienten, Einschlusskörpermyositis, β2-Amyloidablagerungen bei Muskelatrophie, Sichelzellanämie, Parkinson-Krankheit und Diabetes-Typ 2-Insulinom der Langerhansschen Inseln, gezeigt.
  • Ein einfaches, nichtinvasives Verfahren zur Detektion und quantitativen Bestimmung von Amyloidablagerungen bei einem Patienten wurde eifrig gesucht. Derzeit umfasst die Detektion von Amyloidablagerungen die histologische Analyse von Biopsie- oder Autopsiematerialien. Beide Methoden haben große Nachteile. Beispielsweise kann eine Autopsie nur für eine Post-mortem-Diagnose verwendet werden.
  • Die direkte Abbildung von Amyloidablagerungen in vivo ist schwierig, da die Ablagerungen viele gleiche physikalische Eigenschaften (d.h. Dichte und Wassergehalt) wie normale Gewebe haben. Versuche zur direkten Bildgebung von Amyloidablagerungen unter Verwendung von Magnetic Resonance Imaging (MRI) und Computer-Assisted Tomography (CAT) waren enttäuschend und detektierten Amyloidablagerungen nur unter bestimmten günstigen Bedingungen. Ferner ergaben Arbeiten zur Markierung von Amyloidablagerungen mit Antikörpern, Serum-Amyloid-P-Protein oder anderen Sondenmolekülen an der Peripherie von Geweben eine gewisse Selektivität, sie ergaben jedoch eine schlechte Bildgebung des Inneren von Geweben.
  • Daher wäre es günstig, eine nichtinvasive Technik zur Bildgebung und quantitativen Bestimmung von Amyloidablagerungen bei einem Patienten zu besitzen. Ferner wäre es günstig, Verbindungen zu besitzen, die die Aggregation von Amyloidproteinen unter Bildung von Amyloidablagerungen hemmen.
  • Die US 6 001 331 betrifft Benzothiazoliumderivate, die an der Bildgebung von Amyloidablagerungen beteiligt sind.
  • Die EP 0 538 134 betrifft Propargylaminverbindungen, Inhibitoren der Monoaminoxidase.
  • Eine der verheerendsten Erkrankungen, die mit Amyloidablagerungen verbunden sind, ist Alzheimer-Krankheit. Alzheimer-Krankheit ist eine degenerative Hirnerkrankung, die klinisch durch fortschreitenden Verlust von Gedächtnis, Wahrnehmung, logischem Denken, Urteilsvermögen und emotionaler Stabilität gekennzeichnet ist, die allmählich zu mentalem Abbau und letztendlich Tod führt. Da Alzheimer-Krankheit und verwandte degenerative Hirnstörungen ein medizinisches Hauptproblem für eine zunehmend älter werdende Bevölkerung sind, werden neue Behandlungsmöglichkeiten und Verfahren zur Diagnose der Störungen benötigt.
  • Für mehrere Klassen von Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Aktivität gegen Alzheimer-Krankheit aufweisen. Die einzigen zwei Mittel, die derzeit zur klinischen Behandlung von Alzheimer-Krankheit zugelassen sind, sind die Acetylcholinesteraseinhibitoren Tacrin und Donepezil (siehe US-Patent 4 816 456). Die US-Patente 5 716 975 und 5 523 314 betreffen Rhodaninderivate, die als Hypoglykämika und zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Gruppe von Aminoindanylanaloga bereit, die Inhibitoren der Amyloidaggregation sind und daher zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendbar sind.
  • Die Verbindungen sind wegen ihrer Fähigkeit zur selektiven Bindung an Amyloidproteine auch als Bildgebungsmittel verwendbar.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit,
    Figure 00040001
    worin:
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, (CH2)n-Phenyl oder (CH2)n-(substituiertes Phenyl) bedeuten, wobei einer der Reste von R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist;
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-(substituiertes Phenyl), NO2, CN, CF3, C1-C8-Alkoxy, CO2R6, Tetrazolyl, NH(C1-C8-Alkyl), N(C1-C8-Alkyl)2 oder SO2R6 bedeuten;
    R3 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl bedeutet;
    R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder (CH2)n-Phenyl oder (CH2)n-(substituiertes Phenyl) bedeutet;
    n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen pharmazeutisch akzeptablen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Amid derselben.
  • Bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel I, worin einer der Reste von R1 und R2 (CH2)n-Phenyl oder (CH2)n-(substituiertes Phenyl) bedeutet und R5 CO2R6, Tetrazolyl oder SO2R6 bedeutet, und R6 Wasserstoff bedeutet.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel II
    Figure 00050001
    worin R1, R2, R4 und R6 wie oben definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel III
    Figure 00050002
    worin R4, R5 und R6 wie oben definiert sind und R7 Wasserstoff, Halogen, NO2, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, CF3, NH2, NH(C1-C8-Alkyl) oder N(C1-C8-Alkyl)2 bedeutet.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel hierfür umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung von Erfindungsverbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Amyloidaggregation bei einem Säuger durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. Eine weitere bereitgestellte Verwendung ist die Verwendung von Erfindungsverbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit und zentralen und/oder peripheren Amyloidose syndromen bei Säugern durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird eine Verwendung, die aus der Bildgebung von Amyloidablagerungen besteht, wobei diese Verwendung die Stufen:
    • a. Einführen einer detektierbaren Menge einer markierten Verbindung der Formel I in einen Patienten;
    • b. Zugestehen von ausreichender Zeit, damit die markierte Verbindung mit Amyloidablagerungen in Verbindung kommen kann; und
    • c. Detektieren der mit den Amyloidablagerungen verbundenen markierten Verbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendung besteht bei einem Patienten Alzheimer-Krankheit oder der Verdacht auf diese.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die markierte Verbindung eine radioaktiv markierte Verbindung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die markierte Verbindung unter Verwendung von MRI detektiert.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff. Repräsentative Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugte Alkylgruppen sind C1-C8-Alkyl.
  • "Alkenyl" bedeutet eine Kohlenstoffkette mit einem oder zwei Nichtsättigungspunkten in der Form von Doppelbindungen. Beispiele umfassen Ethenyl, Prop-2-enyl und Hex-2,4-dienyl.
  • "Alkinyl" bedeutet eine Kohlenstoffkette mit einer oder zwei Dreifachbindungen, beispielsweise 2-Butinyl, Octa-3,5-diinyl und dgl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, wie C1-C8-Alkyl, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentative Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Propoxy und Isobutoxy.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Die im vorhergehenden genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen können substituiert sein.
  • Der Ausdruck "substituiert" bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome in einem Molekül durch ein anderes Atom oder eine Atomgruppe ersetzt wurden. Beispielsweise umfassen Substituenten Halogen, -OH, -CF3, -NO2, -NH2, -NH(C1-C8-Alkyl), -N(C1-C8-Alkyl)2, C1-C8-Alkyl, -O-C1-C8-Alkyl, -CN, -CF3, -CO2H, -CO2-C1-C8-Alkyl, SO2H und SO2-C1-C8-Alkyl.
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet einen Phenylring, in dem 1 bis 4 Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch einen Substituenten, vorzugsweise einen, der aus der obigen Liste ausgewählt ist, ersetzt wurden. Beispiele für substituiertes Phenyl umfassen 2,6-Dichlorphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 3-Cyanophenyl, 2,3,4,5-Tetrafluorphenyl, 3-Aminophenyl, 2-Hydroxyphenyl und dgl.
  • Das Symbol "-" bedeutet eine kovalente Bindung.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz, pharmazeutisch akzeptabler Ester und pharmazeutisch akzeptables Amid" bezeichnet die Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssale, Ester und Amide der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Umfangs einer fundierten medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne ungünstige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dgl. geeignet, mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet und für deren geplante Verwendung wirksam sind, sowie, falls möglich, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Salze" bezeichnet die relativ nichttoxischen Additionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze können in situ während der letzten Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrennte Umsetzung der gereinigten Verbindung in der Form von deren freier Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laureat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, -Succinat-Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactiobionat- und Laurylsulfonatsalze und dgl. Diese können Kationen auf der Basis der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dgl., sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dgl. umfassen, umfassen. (Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: 1–19 (1977)).
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable nichttoxische Ester der Verbindungen dieser Erfindung umfassen C1-C8-Alkylester, wobei die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette ist. Akzeptable Ester umfassen auch C5-C7-Cycloalkylester sowie Arylalkylester, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzyl. C1-C4-Alkylester sind bevorzugt. Ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable nichttoxische Amide der Verbindungen dieser Erfindung umfassen Amide, die von Ammoniak, primären C1-C8-Alkylaminen und sekundären C1-C8-Dialkylaminen abgeleitet sind, wobei die Alkylgruppen eine gerade oder verzweigte Kette sind. Im Falle sekundärer Amine kann das Amin auch in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, sein. Amide, die von Ammoniak abgeleitet sind, primäre C1-C3-Alkylamide und sekundäre C1-C2-Dialkylamide sind bevorzugt. Amide der Verbindungen der Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als den unsolvatisierten Formen äquivalent betrachtet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Zentren in den Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren. Alle stereoisomeren Formen der Verbindungen sowie Gemische derselben einschließlich racemischer Gemische bilden einen Teil dieser Erfindung.
  • In der ersten Stufe der vorliegenden Verwendung zur Bildgebung wird eine markierte Verbindung der Formel I in ein Gewebe oder einen Patienten in einer detektierbaren Menge eingeführt. Die Verbindung ist typischerweise Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung und wird dem Gewebe oder dem Patienten durch dem Fachmann bekannte Verfahren verabreicht.
  • In der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
  • Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dgl.), geeignete Gemische derselben, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispensiermittel enthalten. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., sichergestellt werden. Es kann auch günstig sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, beigebracht werden.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten üblichen Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärkearten, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln, beispielsweise Glycerin; (d) den Zerfall fördernden Mitteln, beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerungsmitteln, beispielsweise Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; (g) Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (h) Adsorbentien, beispielsweise Kaolin und Bentonit; und (i) Gleitmitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen derselben, gemischt. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln, wie Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dgl. verwendet werden.
  • Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Überzügen und Hüllen, beispielsweise enterischen Überzügen und anderen einschlägig bekannten, hergestellt werden. Sie können Opakifizierungsmittel enthalten und auch von einer derartigen Zusammensetzung sein, dass sie die aktive Verbindung oder aktiven Verbindungen in einem bestimmten Teil des Magen-Darm-Trakts in verzögerter Weise freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Verbindungen können auch in einer mikroverkapselten Form, ggf. mit einem oder mehreren der oben genannten Streckmittel sein.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen üblicherweise einschlägig verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylakohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
  • Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Adjuvantien, beispielsweise Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Duftstoffe umfassen.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel, beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
  • Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nichtreizenden Streckmitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumwachs, die bei gewöhnlicher Temperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder der Vaginahöhle schmelzen und die aktive Komponente freisetzen, hergestellt werden.
  • Dosierungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salber, Pulver, Sprays und Inhaliermittel. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, -pulver und -lösungen werden ebenfalls als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegend betrachtet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die markierte Verbindung in einen Patienten in einer detektierbaren Menge eingeführt und nach dem Verstreichen von ausreichender Zeit, um die Verbindung mit Amyloidablagerungen in Verbindung gelangen zu lassen, wird die markierte Verbindung nichtinvasiv in dem Patienten detektiert. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine markierte Verbindung der Formel I in einen Patienten eingeführt, ausreichend Zeit zugestanden, damit die Verbindung mit Amyloidablagerungen in Verbindung gelangt, und dann eine Gewebeprobe dem Patienten entnommen und die markierte Verbindung in dem Gewebe außerhalb des Patienten detektiert. In einer dritten Ausführungsform der Erfindung wird eine Gewebeprobe dem Patienten entnommen und eine markierte Verbindung der Formel I in die Gewebeprobe eingeführt. Nach einer ausreichenden Zeitspanne, um die Verbindung an Amyloidablagerungen binden zu lassen, wird die Verbindung detektiert.
  • Die Verabreichung der markierten Verbindung an einen Patienten kann auf dem Weg einer allgemeinen oder lokalen Verabreichung erfolgen. Beispielsweise kann die markierte Verbindung dem Patienten derart verabreicht werden, dass sie im gesamten Körper abgegeben wird. Alternativ kann die markierte Verbindung einem speziellen Organ oder interessierenden Gewebe verabreicht werden. Beispielsweise ist es günstig, Amyloidablagerungen im Hirn zu lokalisieren und quantitativ zu bestimmen, um Alzheimer-Krankheit in einem Patienten zu diagnostizieren oder das Fortschreiten derselben zu verfolgen.
  • Der Ausdruck "Gewebe" bedeutet einen Teil des Körpers eines Patienten. Beispiele für Gewebe umfassen Hirn, Herz, Leber, Blutgefäße und Arterien. Eine detektierbare Menge ist eine Menge einer markierten Verbindung, die für eine Detektion durch das gewählte Detektionsverfahren notwendig ist. Die in einen Patienten einzuführende Menge einer markierten Verbindung, um eine Detektion zu ergeben, kann durch den Fachmann ohne weiteres bestimmt werden. Beispielsweise können zunehmende Mengen der markierten Verbindung einem Patienten gegeben werden, bis die Verbindung durch das Detektionsverfahren der Wahl detektiert wird. Eine Markierung wird in die Verbindungen eingeführt, um eine Detektion der Verbindungen zu ermöglichen.
  • Der Ausdruck "Patient" bedeutet Menschen und andere tierische Lebewesen. Dem Fachmann ist es auch geläufig, die Zeitspanne zu bestimmen, die ausreicht, dass eine Verbindung mit Amyloidablagerungen in Verbindung gelangt. Die notwendige Zeitspanne kann durch Einführen einer detektierbaren Menge einer markierten Verbindung der Formel I in einen Patienten und die anschließende Detektion der markierten Verbindung zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung ohne weiteres bestimmt werden.
  • Der Ausdruck "verbunden bzw. assoziiert" bedeutet eine chemische Wechselwirkung zwischen der markierten Verbindung und der Amyloidablagerung. Beispiele für Verbindungen umfassen kovalente Bindungen, ionische Bindungen,
    hydrophil/hydrophile Wechselwirkungen, hydrophob/hydrophobe Wechselwirkungen und Komplexe.
  • Dem Fachmann sind die verschiedenen Wege zur Detektion markierter Verbindungen geläufig. Beispielsweise können MRI, Positronenemissionstomographie (PET) oder Einzelphotonemissionscomputertomographie (SPECT) zur Detektion radioaktiv markierter Verbindungen verwendet werden. Die Markierung, die in die Verbindung eingeführt wird, hängt von dem gewünschten Detektionsverfahren ab. Beispielsweise muss, wenn PET als Detektionsverfahren gewählt wird, die Verbindung ein Positronen emittierendes Atom, wie 11C oder 18F, besitzen.
  • Ein weiteres Beispiel für eine geeignete Markierung in einer Verbindung der Formel I ist ein Atom wie 13C, 15N oder 19F, das unter Verwendung von MRI, das manchmal auch als Kernresonanz (NMR) bezeichnet wird, detektiert werden kann.
  • Ferner können die markierten Verbindungen der Formel I auch durch MRI unter Verwendung paramagnetischer Kontrastmittel detektiert werden.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Detektion ist paramagnetische Elektronenresonanz (EPR). In diesem Fall können EPR-Sonden, die einschlägig bekannt sind, wie Nitroxide, verwendet werden.
  • Die Bildgebung von Amyloidablagerungen kann auch quantitativ durchgeführt werden, so dass die Menge von Amyloidablagerungen bestimmt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Aggregation von Amyloidproteinen zur Bildung von Amyloidablagerungen durch Verabreichen einer zur Hemmung von Amyloidprotein wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine Hemmung der Aggregation von Amyloidprotein benötigt, bereit. Der Fachmann kann ohne weiteres eine zur Hemmung von Amyloid wirksame Menge durch einfach Verabreichen einer Verbindung der Formel I in zunehmenden Mengen an einen Patienten, bis das Wachstum von Amyloidablagerungen vermindert oder gestoppt wird, bestimmen. Die Wachstumsrate kann unter Verwendung von Bildgebung oder durch Entnehmen einer Gewebeprobe von einem Patienten und Betrachten der Amyloidablagerungen in dieser festgestellt werden.
  • Ein Patient, der eine Hemmung der Aggregation von Amyloidproteinen benötigt, ist ein Patient mit einer zentralen oder peripheren Erkrankung oder einem entsprechenden Zustand, wobei Amyloidproteine aggregieren. Beispiele für derartige Erkrankungen und Zustände umfassen Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, idiopathisches Myelom, Amyloid polyneuropathie, Amyloidkardiomyopathie, systemische Altersamyloidose, Amyloidpolyneuropathie, hereditäre Hirnblutung mit Amyloidose, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Scrapie, Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, medulläres Karzinom der Schilddrüse, isoliertes atriales Amyloid, β2-Mikroglobulinamyloid bei Dialysepatienten, Einschlusskörpermyositis, β2-Amyloidablagerungen bei Muskelatrophie, Sichelzellanämie, Parkinson-Krankheit und Diabetes-Typ 2-Insulinom der Langerhansschen Inseln.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden auch Verbindungen der Formel I bereitgestellt, worin ein oder mehrere Atome in der Verbindung durch ein Radioisotop ersetzt wurden. Das Radioisotop kann ein beliebiges Radioisotop sein. Jedoch sind 3H, 123I, 1I, 131I, 11C und 18F bevorzugt. Dem Fachmann ist das zur Einführung eines Radioisotops in eine Verbindung verwendete Verfahren geläufig. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin ein 12C-Atom durch ein 13C-Atom ersetzt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Patienten in Dosierungsmengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg pro Tag verabreicht werden, wobei dies "wirksame Mengen" zur Hemmung der Amyloidbildung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen, insbesondere Alzheimer-Krankheit, sind. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ausreichend. Die verwendete spezielle Dosierung kann jedoch variieren. Beispielsweise kann die Dosierung von einer Zahl von Faktoren, die die Bedürfnisse des Patienten, die Schwere der behandelten Erkrankung und die pharmakologische Aktivität der verwendeten Verbindung umfassen, abhängen. Die Bestimmung optimaler Dosierungen für einen speziellen Patienten ist dem Fachmann bekannt.
  • Die Verbindungen der Formel I können nach einem von mehreren Verfahren unter Verwendung von ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien und in der organischen Chemie bekannten Verfahren hergestellt werden. Das folgende Reaktionsschema 1 erläutert ein typisches Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien und den Endprodukten der Formel I. Die Erfindungsverbindungen werden allgemein durch Umsetzung eines Aminoindans mit einem Phenylhalogenid, wie Phenyliodid oder Phenylbromid, hergestellt.
  • Das Reaktionsschema 1 beginnt mit einem 2-Amino-5-nitro-indan, das durch Umsetzung von 2-Amino-indan mit Salpetersäure und Schwefelsäure, allgemein in einem Lösemittel, wie Trifluoressigsäure, hergestellt werden kann.
  • Das 2-Amino-5-nitro-indan wird ohne weiteres zu dem entsprechenden 2,5-Diaminoindan, beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, reduziert. Die 5-Aminogruppe wird dann ohne weiteres durch Umsetzung mit einer Phenylverbindung
    Figure 00180001
    die eine gute Abgangsgruppe L trägt, worin L beispielsweise Halogen, wie Iod, ist, phenyliert. Die Reaktion wird unter Standardbedingungen einer palladiumvermittelten Kopplung, beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Toluol) und in Gegenwart einer milden Base (beispielsweise Cäsiumcarbonat), durchgeführt. Das Produkt, ein 2-Amino-5-phenylaminoindan, wird an der 2-Aminoposition weiter alkyliert oder phenyliert, erneut unter Verwendung von Standardalkylierungsverfahren.
  • Die Reaktionsschemata 2, 3 und 4 erläutern die Anfangsalkylierung oder -phenylierung der 2-Aminogruppe eines 2-Amino-5-nitro-indans und die anschließende Reduktion der Nitrogruppe und Phenylierung der 5-Aminogruppe. Alle diese Reaktionen werden unter Standardbedingungen, beispielsweise in einem nichtreaktiven organischen Lösemittel, in Gegenwart einer milden Base und allgemein bei erhöhten Temperaturen von etwa 60 °C bis etwa 150 °C durchgeführt. Die Produkte werden ohne weiteres durch einfach Entfernen des Reaktionslösemittels, beispielsweise durch Eindampfen unter vermindertem Druck, isoliert und sie können, falls gewünscht, durch Standardverfahren, wie Chromatographie, Kristallisation, Destillation und dgl., gereinigt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00200001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00210001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00220001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00230001
  • Die folgenden detaillierten Beispiele erläutern die Synthese typischer Verbindungen mit der Formel I weiter. Die Beispiele sind lediglich repräsentativ und sollen die Erfindung in keinster Hinsicht beschränken.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 2-Amino-5-nitro-indansulfat
    Figure 00240001
  • Trifluoressigsäure (60 ml) wurde in einen Kolben eingetragen, in einem Eis/Wasserbad gekühlt und vorsichtig mit 2-Aminoindanhydrochlorid (10,08 g) und anschließend H2SO4 (6,0 ml) und HNO3 (3,0 ml) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde dann für die langsame Zugabe von Diethylether (300 ml) während 35 min auf ein Eis/Wasserbad gesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die Feststoffe abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 15,43 g 2-Amino-5-nitro-indansulfat erhalten wurden.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 2-(4-Fluorbenzyl)amino-5-nitroindan und 2-[Bis(4-fluorbenzyl)amino]-5-nitro-indan
    Figure 00240002
  • 2-Amino-5-nitro-indansulfat (3 g) von Herstellungsbeispiel 1 wurde in 10 ml Wasser und 20 ml 2 M NaOH gelöst. Das Gemisch wurde dreimal mit 40 ml Methyl-tert-butylether extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt und über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in 30 ml CH3CN aufgenommen, mit 4-Fluorbenzylbromid (2,26 g) und anschließend K2CO3 versetzt. Das Gemisch wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Flüssigsäulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Silicagel gereinigt (MPLC, Biotage-Säule, Lösemittelgradient 99:1 bis 85:15 (CH2Cl2/l % NH4OH in MeOH)). Das gewünschte monoalkylierte Aminoindan wurde in 35 % Ausbeute (1,10 g) erhalten und das bis-dialkylierte Aminoindan wurde ebenfalls isoliert (1,38 g, 32 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 287 (M+ +1) monoalkyliert, MS (APCI) m/z 395 (M+ +1) dialkyliert.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 Allgemeine Bedingungen zur Reduktion der Nitrogruppe
    Figure 00250001
  • Die nitrosubstituierten Indane von Herstellungsbeispiel 2 wurden mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel umgesetzt, wobei die entsprechenden 2-Alkyl- und 2-Dialkylamino-5-aminoindane erhalten wurden. Das 2-Amino-5-nitroindansulfat von Herstellungsbeispiel 1 kann in ähnlicher Weise hydriert werden, wobei 2,5-Diamino-indan erhalten wird.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 2-n-Pentylamino-5-nitro-indan und 2-N,N-Di-n-pentylamino-5-nitro-indan
    Figure 00260001
  • 2-Amino-5-nitro-indansulfat von Herstellungsbeispiel 1 (2 g) wurde in 20 ml Wasser gelöst und mit 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 11 gebracht. Die wässrige Lösung wurde mit 3 × 30 ml Methyl-tert-butylether extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in 30 ml Acetonitril gelöst und mit Kaliumcarbonat (1 g) und 1-Brompentan (1,79 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 18 h unter Refluxieren gerührt, dann filtriert, eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 1:1 bis 3:1 Ethylacetat in Hexanen), wobei das monoalkylierte Amin (0,26 g, 14 % Ausbeute) und das dialkylierte Amin (0,99 g, 43 % Ausbeute) erhalten wurden. MS monoalkyliert (APCI) m/z 249,1 (M+ +1). MS dialkyliert (APCI) m/z 319,2 (M+ +1).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 2-(3,4-Dichlorbenzyl)amino-5-nitro-indan
    Figure 00260002
  • Schwefelsäure (10 ml) wurde in einen in einem Eis/Wasserbad gekühlten Kolben, der 2-Amino-5-nitro-indanhydrochlorid (1,68 g) enthielt, gegeben, und anschließend wurde HNO3 (0,39 ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann erneut in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Natriumhydroxid (25%-ige Lösung) wurde vorsichtig auf einen pH-Wert von 11 zugesetzt. Die Lösung wurde dann mit 4 × 60 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Celite filtriert, über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene schwarze Öl wurde in THF (25 ml) gelöst und zur Zugabe von NaH (0,4 g, 60%-ige Dispersion in Mineralöl) auf 0 °C gekühlt. Nach 5 min wurde Dichlorbenzylbromid (3,0 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser und 40 ml Et2O verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organischen Phasen wurden mit 20 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit 30 ml Et2O gewaschen, und die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, über Celite filtriert und eingeengt. Das schwarze Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Isco ReadiSep Silica-Säule, Lösemittelgradient 80:20 bis 50:50 Hexan/EtOAc), wobei 2-(3,4-Dichlorbenzyl)amino-5-nitro-indan (1,05 g, 32 % Ausbeute) erhalten wurde. MS (APCI) m/z 336,1 (M+ –1). Das Nitroindan wurde durch Umsetzung mit Wasserstoff und Raney-Nickel reduziert, wobei 2-(3,4-Dichlorbenzyl)amino-5-amino-indan erhalten wurde.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6
  • 2-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)amino-indan
    Figure 00280001
  • 2-Diamino-indan (0,77 g) (von Herstellungsbeispiel 3) wurde in Toluol (0,25 M) aufgenommen und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-(-)-2,2'-Bis(di-p-tolyl-phosphino)-1,1'-binaphthyl [(S)-tol-BINAP] (0,176 g) und Palladiumdibenzylidenaceton (Pd2(dba)3) (0,123 g), CS2CO3 (2,37 g) und 3,4-Dichlor-1-iodbenzol (1,42 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 36 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradienten 1 % MeOH bis 20 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthielten, (Massenspektrum) wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)amino-indan erhalten wurde (0,54 g, 35 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 293,1 (M+ +1).
  • BEISPIEL 1 2-[(2-N,N-Di-n-pentylamino)-indan-5-yl]amino-5-nitrobenzoesäure
    Figure 00280002
  • 2-N,N-Di-n-pentylamino-5-aminoindan (hergestellt gemäß der Beschreibung in Herstellungsbeispiel 3) (0,88 g) wurde in Toluol (0,25 M) gelöst und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-tol-BINAP (0,16 g) und Pd2(dba)2 (0,073 g), CS2CO3 (1,39 g) und Methyl-1-brom-4-nitrobenzoat (0,66 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradient 1 % MeOH bis 10 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthielten (Massenspektrum), wurden vereinigt und eingeengt, wobei Methyl-2-[(2-N,N-di-n-pentylamino)indan-5-yl]amino-5-nitrobenzoat (1,28 g, 90 % Ausbeute) erhalten wurde. MS (APCI) m/z 468, 1 (M+ +1).
  • Das Methylbenzoat (0,5 g) wurde in 20 ml 1:1 THF/MeOH gelöst; diese Lösung wurde mit 4 ml 1 M LiOH behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn das Ausgangsmaterial mittels Massenspektroskopie nicht länger beobachtet wurde, wurde das Gemisch eingeengt und das verbliebene Öl durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 98:2 bis 80:20) (CH2Cl2/MeOH + 1 % NH4OH). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-[(2-N,N-Di-n-pentylamino)-indan-5-yl]amino-5-nitrobenzoesäure erhalten wurde (0,240 g, 49 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 454,2 (M+ +1). CHN für (C26H35N3O4) berechnet: C 68,85, H 7,78, N 9,26; gefunden: C 69,37, H 7,49, N 8,91.
  • BEISPIEL 2
  • Methyl-2-[2-(3,4-dichlor-benzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoat
    Figure 00300001
  • 2-(3,4-Dichlor-benzylamino)-5-amino-indan (1,08 g) wurde in Toluol (0,25 M) gelöst und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-tol-BINAP (0,12 g) und Pd2(dba)2 (0,08 g), Cs2CO3 (1,6 g) und Methyl-1-brom-benzoat (0,76 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradient 1 % MeOH bis 10 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthielten (Massenspektrum), wurden vereinigt und eingeengt, wobei Methyl-2-[2-(3,4-dichlor-benzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoat erhalten wurde (0,98 g, 63 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 441,2 (M+ +1). CHN für (C24H22Cl2N2O2·0,13 CH3OH) berechnet: C 65,05, H 5,09, N 6,29; gefunden: C 64,72, H 4,96, N 6,35.
  • BEISPIEL 3 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoesäure
    Figure 00300002
  • Methyl-2-[2-(3,4-dichlor-benzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoat (0,98 g) wurde in 20 ml 1:1 THF/MeOH gelöst, und diese Lösung wurde mit 9 ml 50%-iger NaOH behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Während das Ausgangsmaterial mittels Massenspektrometrie nicht mehr beobachtet wurde, wurde das Gemisch zur Entfernung des MeOH eingeengt, mit Diethylether extrahiert und der Niederschlag durch Filtration gewonnen und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoesäure erhalten wurde (0,09 g, 10 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 427,1 (M+ +1). CHN für (C23H20Cl2N2O2·1,85 HCl) berechnet: C 55,83, H 4,45, N 5,66; gefunden: C 55,45, H 4,22, N 5,50.
  • BEISPIEL 4
  • 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde 2,2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-5-amino-indan mit Methyl-2-brom-5-nitrobenzoat umgesetzt, wobei Methyl-2-[2-(3,4-dichlorbenzyl-amino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoat erhalten wurde (0,65 g, 69 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 486,0 (M+ +1).
  • Figure 00310001
  • Das Methylbenzoat (0,65 g) wurde in 10 ml 1:1 THF/MeOH gelöst, und diese Lösung wurde mit 2 ml 50 % NaOH und 1 ml Wasser behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn das Ausgangsmaterial mittels Massenspektrometrie nicht mehr beobachtet wurde, wurde das Gemisch eingeengt und die Feststoffe wurden in Ethylacetat/Wasser 1:1 gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit 10 ml 50 % gesättigter NaCl gewaschen, über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 98:2 bis 80:20) (CH2Cl2/MeOH + 1 % NH4OH). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure erhalten wurde (0,38 g, 60 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 470, 0 (M+ –1). CHN für (C23H19Cl2N3O4) berechnet: C 55,58, H 3,94, N 8,31; gefunden: C 55,25, H 3,88, N 8,32.
  • BEISPIEL 5
  • 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-methoxy-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde 2,2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-5-amino-indan mit Methyl-2-brom-5-methoxybenzoat umgesetzt, wobei Methyl-2-[2-(3,4-dichlorbenzyl-amino)-indan-5-ylamino]-5-methoxy-benzoat erhalten wurde (0,130 g, 11 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 471,0 (M+ +1).
  • Figure 00320001
  • Das Methylbenzoat (0,130 g) wurde in 20 ml 1:1 THF/MeOH aufgenommen und mit 1 M LiOH (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann eingeengt und das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 95:5 bis 75:25 (CH2Cl2/MeOH)). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-methoxy-benzoesäure erhalten wurde (0,03 g, 24 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 457,0 (M+ +1). CHN für (C24H22Cl2N2O3·0,6 H2O) berechnet : C 61,57, H 4,98, N 5,98; gefunden: C 61,23, H 4,88, N 5,69.
  • BEISPIEL 6 2-(2-Dipentylamino-indan-5-yl-amino)-5-methyl-benzoesäure
    Figure 00330001
  • 2-(2-Dipentylamino)-5-amino-indan (0,5 g) wurde in THF (8,7 ml) aufgenommen und zur Zugabe von LiHMDS (4,0 ml, 1 M in THF) auf –78 °C gekühlt. 2-Fluor-5-methylbenzoesäure (0,27 g) wurde nach 5 min zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 20 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 95:5 bis 75:25) (CH2Cl2/MeOH)). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-(2-Dipentylamino-indan-5-yl-amino)-5-methyl-benzoesäure erhalten wurde (0,029 g, 4 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 421,2 (M+ +1).
  • BEISPIEL 7 2-(2-Dipentylamino-indan-5-yl-amino)-3-nitro-benzoesäure
    Figure 00340001
  • 2-(2-Dipentylamino)-5-amino-indan (0,5 g) wurde in THF (8,7 ml) aufgenommen und zur Zugabe von LiHMDS (4,0 ml, 1 M in THF) auf –78 °C gekühlt. 4-Fluor-3-nitro-benzoesäure (0,32 g) wurde nach 5 min zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 20 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 95:5 bis 75:25) (CH2Cl2/MeOH)). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-(2-Dipentylamino-indan-5-yl-amino)-3-nitro-benzoesäure erhalten wurde (0,300 g, 38 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 454,1 (M+ +1).
  • BEISPIEL 8
  • Methyl-2-[5-(3,4-dichlorphenylamino)-indan-2-ylamino]-5-nitro-benzoat
    Figure 00350001
  • Das 2-Amino-5-(3,4-dichlorphenylamino)-indan (0,20 g) wurde in Toluol (0,25 M) aufgenommen und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-tol-BINAP (0,023 g) und Pd2(dba)2 (0,05 g), Cs2CO3 (0,31 g) und Methyl-2-brom-4-nitrobenzoat (0,18 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradient 1 % MeOH bis 20 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthielten (Massenspektrum), wurden vereinigt und eingeengt, wobei Methyl-2-[5-(3,4-dichlorphenylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoat erhalten wurde (0,10 g, 26 Ausbeute). MS (APCI) m/z 472,0 (M+ +1).
  • BEISPIEL 9 2-[5-(3,4-Dichlorphenylamino)-indan-2-ylamino]-5-nitro-benzoesäure
    Figure 00350002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurde Methyl-2-[5-(3,4-dichlorphenylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoat mit Natriumhydroxid in THF/MeOH umgesetzt, wobei 2-[5-(3,4-Dichlorphenylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure erhalten wurde (0,017 g, 18 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 457,9 (M+ +1).
  • BEISPIEL 10 2-[2-(4-Fluorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure
    Figure 00360001
  • 2-(4-Fluorbenzylamino)-5-amino-indan (0,90 g) wurde in Toluol (0,25 M) aufgenommen und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-tol-BINAP (0,18 g) und Pd2(dba)2 (0,08 g), Cs2CO3 (1,59 g) und Methyl-1-brom-4-nitrobenzoat (0,75 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck teilweise gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradient 1 % MeOH bis 10 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthielten (Massenspektrum), wurden vereinigt und eingeengt. Das verbliebene rohe Öl wurde in 10 ml 1:1 THF:MeOH mit 1 ml 2 N NaOH gelöst und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn das Ausgangsmaterial durch Massenspektrometrie nicht mehr beobachtet wurde, wurde das Gemisch eingeengt und das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 95:5 bis 75:25 (CH2Cl2/l % NH4OH in MeOH)). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 0,83 g von 2-[2-(4-Fluorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure erhalten wurden. MS (APCI) m/z 422,0 (M+ +1). CHN für (C23H20F1N3O4·0,68 [H2O]) berechnet: C 63,70, H 4,96, N 9,69; gefunden: C 63,32, H 4,69, N 9,65.
  • BEISPIEL 11 2-{2-{Bis-(4-fluorbenzyl)amino]-indan-5-ylamino}-5-nitro-benzoesäure
    Figure 00370001
  • 2-[Bis-(4-fluorbenzyl)amino]-5-amino-indan (1,28 g) wurde in Toluol (0,25 M) aufgenommen und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-tol-BINAP (0,17 g) und Pd2(dba)2 (0,12 g), Cs2CO3 (1,6 g) und Methyl-1-brom-4-nitrobenzoat (0,76 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck teilweise gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradient 1 % MeOH bis 10 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthielten (Massenspektrum), wurden vereinigt und eingeengt, wobei 1,89 g des gekoppelten Esters erhalten wurden. Das verbliebene rohe Öl wurde in 30 ml THF gelöst und 20 ml dieser Lösung wurden mit 5 ml 2 N NaOH behandelt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn das Ausgangsmaterial durch Massenspektrometrie nicht mehr beobachtet wurde, wurde das Gemisch eingeengt und das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 95:5 bis 75:25 (CH2Cl2/l % NH4OH in MeOH)). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 0,063 g von 2-{2-{Bis-(4-fluorbenzyl)amino]-indan-5-ylamino}-5-nitro-benzoesäure rein erhalten wurden. MS (APCI) m/z 530,0 (M+ +1). CHN für (C30H25F2N3O4·CH3OH) berechnet: C 66,22, H 5,23, N 7,46; gefunden: C 66,56, H 5,26, N 6,97.
  • BEISPIEL 12 2-[2-(n-Pentylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure
    Figure 00380001
  • 2-n-Pentylamino-5-amino-indan (0,32 g) wurde in Toluol (0,2 M) aufgenommen und Stickstoff wurde 5 min durch die Lösung perlen gelassen. (S)-tol-BINAP (0,076 g) und Pd2(dba)2 (0,04 g), Cs2CO3 (0,62 g) und Methyl-1-brom-4-nitrobenzoat (0,32 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Diethylether verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert, eingeengt und durch Flüssigchromatographie mit mittlerem Druck teilweise gereinigt (Silicagelsäule, Elution mit CH2Cl2/MeOH-Gradient 1 % MeOH bis 10 % MeOH). Die Fraktionen, die irgendeine Spur des gewünschten Produkts enthiel ten (Massenspektrum), wurden vereinigt und eingeengt, wobei 0,42 g des gekoppelten Esters erhalten wurden. Das verbliebene rohe Öl wurde in 16 ml 1:1 THF/MeOH gelöst; diese Lösung wurde mit 1 ml 2 N NaOH behandelt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn das Ausgangsmaterial durch Massenspektrometrie nicht mehr beobachtet wurde, wurde das Gemisch eingeengt und das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (MPLC, Silica, Gradient 98:2 bis 80:20 (CH2Cl2/MeO)). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und unter Vakuum über Nacht getrocknet, wobei 2-[2-(n-Pentylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure erhalten wurde (0,170 g, 30 % Ausbeute). MS (APCI) m/z 382,0 (M+ –1). CHN für (C21H25N3O4·0,35 CH2Cl2) berechnet: C 62,06, H 6,27, N 10,17; gefunden: C 61,67, H 6,34, N 10,15.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Erfindungsverbindungen der Formel I können in mehreren In-vitro- und In-vivo-Standardtests, die als Beweisanzeichen der klinischen Verwendbarkeit bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Zuständen, die mit Amyloidbildung in Verbindung stehen, bekannt sind, bewertet werden.
  • AMYLOID-ASSAYS
  • BASSR (Beta-Amyloid Self-Seeding Radioassay)
  • Test für Inhibitoren des Wachstums von von selbst ausgesäten Amyloidfasern
  • Materialien:
  • Stammlösungen:
    • Testpuffer – 50 mM Natriumphosphat, pH-Wert 7,5, 100 mM NaCl, 0,02 % NaN3, 1 M Harnstoff (Filtration und Aufbewah rung bei 4 °C)
  • Lösliches Aβ(1–40)-Peptid (Bachem, Torrance, Kalifornien) – 2,2 mg/ml in entionisiertem H2O (Aufbewahrung in Aliquots bei –20 °C, beim Auftauen Halten auf Eis) säen sich nach Aufbewahrung von 1 Woche selbst aus. Typischerweise sollte die Lösung aufbewahrt werden, bis in dem Test keine Nachlaufphase beobachtet wird.
  • 125I-markiertes Aβ(1–40) – 150 bis 350 kcpm/μl in 100 % Acetonitril – 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) – 1 % β-Mercaptoethanol (Aufbewahrung von Aliquots bei –20 °C). 125I-markiertes Aβ(1–40) kann gemäß dem bei H. Levine, III in Neurobiol. Aging, 16: 755 (1995) angegebenen Verfahren hergestellt werden oder dieses Reagens kann bei Amersham, Arlington Heights, Illinois, gekauft werden.
  • Endtestbedingungen: 30 μM lösliches Aβ(1–40) in entionisiertem Wasser in Testpuffer + 20 bis 50 kcpm 125I-markiertes Aβ(1-40) pro Test. Die zu testende Verbindung wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, typischerweise eine Stammlösung von 5 bis 50 mM, so dass die Endkonzentration von DMSO im Test < 1 % (V/V) in dem Test beträgt.
  • Test: Das Reaktionsgemisch für 50 Tests (auf Eis) besteht aus 0, 1 bis 0, 2 μl von 125I-markiertem A125I-markiertem Aβ (1–40) + 1 μl löslichem Aβ(1–40) + 13,5 μl Testpuffer pro Test. Im folgenden sind die Mengen der Komponenten des Reaktionsgemischs, die für 50 Testvertiefungen ausreichend sind, angegeben.
    5 bis 10 μl 125I-markiertes Aβ(1–40) getrocknet
    675 μl Testpuffer
    50 μl lösliches Aβ(1–40)
  • Testverfahren
    • 1) Herstellung des obigen Reaktionsgemischs durch Mischen der Komponenten und Aufbewahrung auf Eis.
    • 2) Pipettieren von 14,5 μl des Reaktionsgemischs in jede von 50 Vertiefungen auf einer Polypropylen-96-Vertiefungen-Mikrotiterplatte mit U-förmigem Boden auf Eis (Costar 3794).
    • 3) Zugabe von 1,7 μl der zu testenden verdünnten Verbindung zu jeder Vertiefung in einer Spalte von 8 Spalten einschließlich einer Lösemittelkontrolle. Reihen-Dreifachverdünnungen ausgehend von 1 mM (zuletzt 100 μM) in Testpuffer-Harnstoff = 7 Verdünnungen + Nullwert. Jede 96-Vertiefungen-Platte kann daher 11 Proben + 1 Kongorotkontrolle aufnehmen (0,039–5 μM Endkonzentration in Zweifachstufen).
    • 4) Versiegeln der Platte mit Aluminiumfolie (Beckman 538619) und 10-minütige Inkubation auf Eis.
    • 5) Erhöhen der Temperatur auf 37 °C und Inkubation während 3 bis 5 h (in Abhängigkeit von der Peptidcharge).
    • 6) Entfernen der Aluminiumfolie und Zugabe von 200 μl/Vertiefung von eiskaltem Testpuffer mit Harnstoff, Gewinnen der radioaktiv markierten Fasern durch vakuumfiltration über GVWP-Filter der Porengröße 0,2 μM in 96-Vertiefungen-Platten (Millipore MAGV N22, Bedford, Massachusetts). Bestimmen der Radioaktivität der Filter unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren.
  • BASST (Beta-Amyloid Self-Seeding, Thioflavin T)
  • Test für Inhibitoren des Wachstums von von selbst ausgesäten Amyloidfasern.
  • VERFAHREN:
  • Materialien:
  • Stammlösungen:
    • Testpuffer – 50 mM Natriumphosphat, pH-Wert 7,5, 100 mM NaCl, 0,02 % NaN3, 1 M Harnstoff (Filtration und Aufbewahrung bei 4 °C)
  • Lösliches Aβ(1–40) – 2,2 mg/ml in entionisiertem H2O (Aufbewahrung in Aliquots bei –20 °C, beim Auftauen Halten auf Eis) säen sich nach Aufbewahrung von 1 Woche selbst aus. Typischerweise sollte die Lösung aufbewahrt werden, bis in dem Test keine Nachlaufphase beobachtet wird.
  • Endtestbedingungen: 30 μM lösliches Aβ(1-40) in entionisiertem Wasser in Testpuffer. Die zu testende Verbindung wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, typischerweise eine Stammlösung von 5 bis 50 mM, so dass die Endkonzentration von DMSO im Test < 1 % (V/V) in dem Test beträgt.
  • Test: Das Reaktionsgemisch für 50 Tests (auf Eis) besteht aus 1 μl löslichem Aβ(1–40) + 13,5 μl Testpuffer pro Test. Im folgenden sind die Mengen der Komponenten des Reaktionsgemischs, die sich in jeder der 50 Testvertiefungen ergeben.
    50 μl lösliches Aβ(1–40)
    675 μl Testpuffer
  • Testverfahren
    • 1) Herstellung des obigen Reaktionsgemischs durch Mischen der Komponenten und Aufbewahrung auf Eis.
    • 2) Pipettieren von 14,5 μl des Reaktionsgemischs in jede von 50 Vertiefungen auf einer Polystyrol-96-Vertiefungen-Mikrotiterplatte mit U-förmigem Boden auf Eis (Corning 25881–96).
    • 3) Zugabe von 1,7 μl der zu testenden verdünnten Verbindung zu jeder Vertiefung in einer Spalte von 8 Spalten einschließlich einer Lösemittelkontrolle. Reihen-Dreifachverdünnungen ausgehend von 1 mM (zuletzt 100 μM) in Testpuffer-Harnstoff = 7 Verdünnungen + Nullwert. jede 96-Vertiefungen-Platte kann daher 11 Proben + 1 Kongorotkontrolle aufnehmen (0,039–5 μM Endkonzentration in Zweifachstufen).
    • 4) Versiegeln der Platte mit Aluminiumfolie und 10-minütige Inkubation auf Eis.
    • 5) Erhöhen der Temperatur auf 37 °C und Inkubation während 3 bis 5 h (in Abhängigkeit von der Peptidcharge).
    • 6) Entfernen der Aluminiumfolie und Zugabe von 250 μl/Vertiefung von 5 μm Thioflavin T (ThT) [T-3516, Sigma-Aldrich] in 50 mM Glycin-NaOH, pH-Wert 8,5. Ablesen der Fluoreszenz auf einer Plattenlesevorrichtung (Extinktion = 440 nm/20 nm; Emission = 485 nm/20 nm) innerhalb von 5 min.
  • BAPA (Beta-Amyloidpeptidaggregation)
  • Dieser Test wird verwendet, um ein Maß für die Hemmung durch eine Verbindung gegenüber dem Aggregationsverhalten des β-Amyloidpeptids bereitzustellen.
  • Der Zweck dieses Tests ist die Bereitstellung eines höhervolumigen Verfahrens zum Testen der Menge der β-Amyloidaggregation unter Verwendung eines Endpunkttests auf der Basis einer Filtration. Bei diesem Test wird Hexafluorisopropanol (HFIP) zum Abbau des ursprünglichen Amyloidpeptids zu einem monomeren Zustand verwendet und es wird eine Konzentration von 33 μM verwendet, die so hoch genug ist, dass eine Aggregation bei pH 6,0 in mehreren Stunden erfolgt.
  • VERFAHREN:
  • Beta-Amyloidpeptidaggregation, pH 6,0 (BAPA)
  • Auf eine 96-Vertiefungen-Platte (Costar 3794) werden 25 μl 50 mM Phosphatpuffer, pH-Wert 6,0, 10 μl 0,5 mg/ml Aβ(1–40)-Peptid in 20 % HFIP + 0,1 μl/Test von mit radioaktivem Iod markiertem 125I-Aβ (1–40) [125I-Aβ (1–40)] und 1 μl der zu testenden Verbindung zugegeben, wobei bei 50 mM mit einer DMSO-Konzentration von < 1 % begonnen wurde. Dann inkubieren wir 2 bis 4 h bei Raumtemperatur. Wir stoppen die Reaktion mit 200 μl von 50 mM Phosphatpuffer, pH-Wert 6,0, und filtrieren über eine 0,2 – μm-96-Vertiefungen-Filterplatte (Millipore MAGU N22). Wir waschen die Filterplatte mit 100 μl des gleichen Phosphatpuffers. Die Aggregation wird nach Imprägnieren der Filter mit Meltilex (1450-441) auf einer Microbeta-Zählvorrichtung detektiert und um den Hintergrund korrigiert.
  • BATYM-TEST
  • VERFAHREN:
  • Das erforderliche Aβ(1–42) (California Peptide) wurde ausgehend von dessen HFIP-Stammlösung getrocknet. Das Aβ(1–42) wurde in DMSO gelöst und dann mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (pH 7,4) gemischt. Die gemischte Aβ(1–42)-Lösung wurde mit einem Omnipore-Membran-0,2-μm-Spritzenfilter (Millipore, Bedford, Massachusetts) filtriert. Die zu testende Verbindung in DMSO (50 × Konzentrat) wurde in jede Vertiefung (0,5 μl/Vertiefung) einer 96-Vertiefungen-Platte gegeben. Die Aβ(1–42)-Lösung wurde in jede Vertiefung gegeben (24,5 μl/Vertiefung). Die Platte wurde 5 min mit 1000 g zentrifugiert und 1 Tag bei 37 °C inkubiert (Aβ(1–42), Endkonzentration 100 μM).
  • Nach der Inkubation wurde eine Thioflavin-T(ThT)-Lösung (30 μM) in Glycin-NaOH-Puffer (pH-Wert 8,5, 50 mM) in jede Vertiefung gegeben (250 μl/Vertiefung) und die Fluoreszenz unter Verwendung einer Fluoreszenzplattenlesevorrichtung ermittelt (Extinktion = 440/20 nm; Emission = 485/20 nm). Die Hemmaktivität wurde als die Verringerung der Fluoreszenz mit der folgenden Formel berechnet: Hemmung (%) = {(F (Aβ) – F(Aβ + Verbindung)}/{F(Aβ) – F(Lösemittel + Verbindung)} × 100
  • Die IC50-Werte wurden mit einem Kurvenanpassungsprogramm unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet. Die Daten wurden aus zwei verschiedenen Experimenten in dreifacher Ausführung erhalten. Hemmung (x) = 100 – 100/{1 + (x/IC50)n}
    • x
    = Konzentration der getesteten Verbindung (M)
    IC50
    = (M)
    n
    = Hill-Koeffizient
  • Repräsentative Verbindungen der Formel I zeigten in den vorstehenden Tests Hemmaktivitäten (IC50) im Bereich von etwa 0,1 bis > 100 μM. Die Ergebnisse dieser Tests für spezielle repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
  • Amyloidhemmung
    Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Die Erfindungsverbindungen können auch in In-vivo-Standardtests, die üblicherweise zur Bewertung von Mitteln zur Behandlung von Zuständen, die mit Amyloidaggregation verbunden sind, wie Alzheimer-Krankheit, verwendet werden, bewertet werden. Bei einem Test wird Amyloidprotein in der Milz von Mäusen durch subkutane Injektionen von Silbernitrat, Freundschem komplettem Adjuvans und eine intravenöse Injektion von Amyloid Enhancing Factor induziert. Silbernitrat wird an jedem Tag bis zum Tag 11 verabreicht. Testverbindungen werden den Mäusen täglich ab dem Tag 1 bis zum Tag 11 verabreicht. Am Tag 12 werden die Tiere getötet und die Milzen entfernt, histologisch präpariert, mit Kongorot angefärbt und die prozentuale Fläche der Milz, die von doppelbrechendem, durch Kongorot angefärbtem Amyloid belegt ist, mikroskopisch quantitativ bestimmt.
  • Erfindungsverbindungen hemmen eine Amyloidablagerung in der Milz.
  • Ein weiterer In-vivo-Test, in dem die Erfindungsverbindungen bewertet werden können, verwendet transgene Mäuse. Die Mäuse tragen ein humanes-β-Amyloidvorläuferprotein-Transgen mit einem Prionpromotor gemäß der Beschreibung bei Hsiao et al., "Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice", Science 1996, 274: 99–102. Diese transgenen Mäuse entwickeln β-Amyloidablagerungen in einem Alter von etwa 9 Monaten. Mit 15 Monaten sind diffuse und kompakte senile Plaques primär im Neokortex, Bulbus olfactorius und Hippocampus reichlich vorhanden.
  • Erfindungsverbindungen werden den Mäusen ab dem Alter von 8 Monaten (unmittelbar vor dem Einsetzen von Amyloidablagerungen) oral verabreicht und dies wird mehrere Monate (bis etwa zum Alter von 14–18 Monaten) fortgesetzt. Die Tiere werden dann getötet und die Gehirne werden entfernt. Die Amyloidmenge im Hirn wird sowohl histologisch als auch biochemisch quantitativ bestimmt. Erfindungsverbindungen hemmen eine Amyloidansammlung im Cortex und Hippocampus der Testtiere.
  • Die vorstehenden Daten belegen, dass Erfindungsverbindungen der Formel I wirksame Inhibitoren der Proteinaggregation sind und daher bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Amyloidablagerungen verbunden sind, und zur Bildgebung von Amyloidablagerungen zur diagnostischen Verwendung verwendbar sind. Die Verbindungen werden typischerweise in der Form pharmazeutischer Formulierungen zur therapeutischen Verwendung verwendet, und die folgenden Beispiele erläutern des weiteren typische Zusammensetzungen.
  • BEISPIEL 13 Tablettenformulierung
    Figure 00470001
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird mit der Lactose und Maisstärke (zum Mischen) gemischt und bis zur Gleichförmigkeit zu einem Pulver mechanisch gemischt. Die Maisstärke (zur Paste) wird in 6 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, wobei eine Paste gebildet wird. Die Paste wird zu dem Pulvergemisch gegeben und das Gemisch wird granuliert. Die feuchten Granulatkörnchen werden durch ein Hartsieb Nr. 8 gegeben und bei 50 °C getrocknet. Das Gemisch wird mit 1 % Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Die Tabletten werden einem Patienten mit einer Rate von 1 bis 4 pro Tag zur Prävention von Amyloid und Behandlung von Alzheimer-Krankheit verabreicht.
  • BEISPIEL 14
  • Parenterale Lösung
  • In eine Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20,0 g der Verbindung von Beispiel 9 gegeben. Das Gemisch wird gerührt und der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das Volumen wird mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml eingestellt. Die Lösung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen gefüllt, die jeweils 2,0 ml (40 mg der Verbindung von Beispiel 9) enthalten, und unter Stickstoff verschlossen. Die 10 Lösung wird einem Patienten, der an einem medullären Karzinom der Schilddrüse leidet und eine Behandlung benötigt, durch Injektion verabreicht.
  • BEISPIEL 15
  • Pflasterformulierung
  • 10 mg 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-yl-amino]-benzoesäure werden mit 1 ml Propylenglykol und 2 mg eines Polymerklebstoffs auf Acrylbasis, der ein Harzvernetzungsmittel enthält, gemischt. Das Gemisch wird auf eine undurchlässige Rückschicht (30 cm2) appliziert und auf den unteren Rücken eines Patienten zur Behandlung einer Amyloidpolyneuropathie mit nachhaltiger Freisetzung ap pliziert.
  • Die Erfindung und die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben sind nun in derart vollständigen, klaren, knappen und exakten Ausdrücken beschrieben, dass ein Fachmann auf dem entsprechenden Gebiet diese herstellen und verwenden kann.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00500001
    worin: R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, (CH2)n-Phenyl oder (CH2)n-(substituiertes Phenyl) bedeuten, wobei einer der Reste von R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist; R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n- (substituiertes Phenyl), NO2, CN, CF3, C1-C8-Alkoxy, CO2R6, Tetrazolyl, NH(C1-C8-Alkyl), N(C1-C8-Alkyl)2 oder SO2R6 bedeuten; R3 Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl bedeutet; R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder (CH2)n-Phenyl oder (CH2)n-(substituiertes Phenyl) bedeutet; n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein pharmazeutisch akzeptabler Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Amid derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II
    Figure 00510001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R6 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel III
    Figure 00510002
    worin R7 Wasserstoff, Halogen, NO2, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, CF3, NH2, NH(C1-C8-Alkyl) oder N(C1-C8-Alkyl)2 bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 2-[(2-N,N-Di-n-pentylamino)-indan-5-yl]amino-5-nitro-benzoesäure, Methyl-2-[2-(3,4-dichlor-benzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoat, 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-benzoesäure, 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure, 2-[2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-methoxy-benzoesäure, 2-(2-Dipentylamino-indan-5-yl-amino)-5-methyl-benzoesäure, 4-(2-Dipentylamino-indan-5-yl-amino)-3-nitro-benzoesäure, Methyl-2-[5-(3,4-dichlorphenylamino)-indan-2-ylamino]-5-nitro-benzoat, 2-[5-(3,4-Dichlorphenylamino)-indan-2-ylamino]-5-nitro-benzoesäure, 2-[2-(4-Fluorbenzylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure, 2-{2-(Bis-(4-fluorbenzyl)amino]indan-5-ylamino}-5-nitro-benzoesäure und 2-[2-(n-Pentylamino)-indan-5-ylamino]-5-nitro-benzoesäure.
  6. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit oder zur Hemmung der Aggregation von Amyloidproteinen.
  7. Verwendung einer markierten Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung diagnostischer Zubereitungen zur Bildgebung von Amyloidablagerungen.
  8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Detektion von Amyloidablagerungen bei Patienten, bei denen der Verdacht auf Alzheimer-Krankheit besteht.
  9. Verwendung nach den Ansprüchen 7 oder 8, wobei die markierte Verbindung eine radioaktiv markierte Verbindung ist.
  10. Verwendung nach den Ansprüchen 7 bis 9, wobei die markierte Verbindung mittels MRI detektiert wird.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit einem Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger hierfür umfasst.
  12. Diagnostische Zusammensetzung, die eine markierte Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit einem Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger hierfür umfasst.
DE60113407T 2000-05-04 2001-04-25 Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten Expired - Fee Related DE60113407T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20199600P 2000-05-04 2000-05-04
US201996P 2000-05-04
PCT/US2001/013254 WO2001083425A1 (en) 2000-05-04 2001-04-25 Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60113407D1 DE60113407D1 (de) 2005-10-20
DE60113407T2 true DE60113407T2 (de) 2006-06-29

Family

ID=22748150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60113407T Expired - Fee Related DE60113407T2 (de) 2000-05-04 2001-04-25 Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6949575B2 (de)
EP (1) EP1284958B1 (de)
JP (1) JP2003531883A (de)
AT (1) ATE304522T1 (de)
AU (1) AU2001255646A1 (de)
BR (1) BR0110519A (de)
CA (1) CA2405611A1 (de)
DE (1) DE60113407T2 (de)
ES (1) ES2248315T3 (de)
MX (1) MXPA02009948A (de)
WO (1) WO2001083425A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007522077A (ja) * 2003-08-21 2007-08-09 アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 粘膜の疾患および障害の予防および処置のための液体製剤
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
JP2009084254A (ja) * 2007-10-03 2009-04-23 Sumitomo Chemical Co Ltd アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物
US9217024B2 (en) 2007-12-18 2015-12-22 Acumen Pharmaceuticals, Inc. ADDL receptor polypeptides, polynucleotides and host cells for recombinant production
US9447461B2 (en) 2009-03-24 2016-09-20 California Institute Of Technology Analysis devices, kits, and related methods for digital quantification of nucleic acids and other analytes
US9464319B2 (en) 2009-03-24 2016-10-11 California Institute Of Technology Multivolume devices, kits and related methods for quantification of nucleic acids and other analytes
US10196700B2 (en) 2009-03-24 2019-02-05 University Of Chicago Multivolume devices, kits and related methods for quantification and detection of nucleic acids and other analytes
KR101796906B1 (ko) 2009-03-24 2017-11-10 유니버시티 오브 시카고 반응을 수행하기 위한 방법
US9808798B2 (en) 2012-04-20 2017-11-07 California Institute Of Technology Fluidic devices for biospecimen preservation
JP6196661B2 (ja) 2012-04-20 2017-09-13 スリップチップ， エルエルシー サンプル調製または自律分析のための流体デバイスおよびシステム
US9803237B2 (en) 2012-04-24 2017-10-31 California Institute Of Technology Slip-induced compartmentalization
EP2915804B1 (de) * 2012-10-31 2019-03-27 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Neuartiges aminderivat oder salz davon als tnf-alpha-inhibitoren
CA2994178C (en) * 2015-08-18 2024-03-19 The Regents Of The University Of California Nitroxide containing amyloid binding agents for imaging and therapeutic uses
US11028051B2 (en) * 2016-12-13 2021-06-08 St. Jude Children's Research Hospital Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816456A (en) 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
GB8707123D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
EP0535496A1 (de) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2-yl)Methylpiperidine, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL99759A (en) 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
US6001331A (en) 1996-01-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method of imaging amyloid deposits
SE9802360D0 (sv) * 1998-07-01 1998-07-01 Wikstroem Hakan Vilhelm New 2-aminothiazol-fused 2-aminoindans and 2-aminotetralins ((basic)-N-substituted and (basic)-N,N-disubstituted derivatives of 2,6-diamino-thiazolo(4,5-f)indan and 2,7-di-amino-thiazolo(4,5-g)tetralin

Also Published As

Publication number Publication date
US20030220382A1 (en) 2003-11-27
BR0110519A (pt) 2003-04-08
EP1284958A1 (de) 2003-02-26
CA2405611A1 (en) 2001-11-08
DE60113407D1 (de) 2005-10-20
WO2001083425A1 (en) 2001-11-08
JP2003531883A (ja) 2003-10-28
US6949575B2 (en) 2005-09-27
MXPA02009948A (es) 2003-02-12
EP1284958B1 (de) 2005-09-14
AU2001255646A1 (en) 2001-11-12
ES2248315T3 (es) 2006-03-16
ATE304522T1 (de) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60113407T2 (de) Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten
DE69913520T2 (de) Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
EP1192131B1 (de) Inhibition von amyloid protein aggregation und bilderzeugung von amyloidniederschlägen mit isoindolderivate
DE3788650T2 (de) Sigma-gehirn-rezeptor-liganden und deren verwendung.
DE69433714T2 (de) Kalzium - receptor aktive arylalkylamine
DE69936397T2 (de) 3,4-disubstituierte acylanilidderivate und deren verwendung als androgen rezeptor suppressoren
DE60021113T2 (de) Albumin-bindende verbindungen die die nichtenzymatische glycosylierung verhindern und die zur behandlung von glycosylierungsbedingten erkrankungen verwendet werden können
DE2542881A1 (de) Neue benzylalkoholderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3874187T2 (de) Nachweis fuer amyloidose und alzheimer&#39;sche krankheit sowie reagens hierfuer.
DE69833797T2 (de) Substituierte 2-benzylamino-2-phenyl-acetamid-verbindungen
WO2005016888A1 (ja) アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤
DE112007003375T5 (de) Imidazolderivate, die Apoptose induzieren, und deren therapeutische Anwendung
DE60115569T2 (de) Phenoxazinanaloge zur Behandlung von Amyloidose
DE69930381T2 (de) Spect abbildungsreagenzien für serotonintransporter
DE69915623T2 (de) 2-aminothiazol-kondensierte 2-aminoindane und 2-aminotetraline sowie deren ver wendung
DE60223729T2 (de) Verbindungen zur diagnose und überwachung von erkrankungen in zusammenhang mit der bildung von amyloidfibrillen
JP2003502320A (ja) アミロイドタンパク質凝集を阻害し、アミロイド沈着物を画像化する方法に使用するためのローダニン誘導体
KR101282885B1 (ko) 스티릴피리다진온 유도체를 이용한 아밀로이드 단백질 응집물의 검출 방법
DE2946613C2 (de) trans-2-Amido-hexahydrobenzo[a]chinolizine und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE4128183C1 (en) New technetium complexes and corresp. complexing agents - useful for measurement of cerebral perfusion, diagnosis of Alzheimer&#39;s disease or epilepsy and localisation of tumours
DE2113489C3 (de) 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2145282C3 (de) 1-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diagnostisches Mittel
DE69200810T2 (de) Benzoesäureethanolaminesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0542216A1 (de) Diaminomercapto (thio)ether als Komplexbildner für in der Nuklearmedizin einsetzbare Nuklide, Verfahren zur Herstellung der Komplexe, sowie Markierungskits, enthaltend diese Komplexe
DE2227842C3 (de) Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee