HU202518B - Process for producing 5-chloro-3-chloro-sulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid esters - Google Patents
Process for producing 5-chloro-3-chloro-sulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU202518B HU202518B HU892021A HU202189A HU202518B HU 202518 B HU202518 B HU 202518B HU 892021 A HU892021 A HU 892021A HU 202189 A HU202189 A HU 202189A HU 202518 B HU202518 B HU 202518B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- iron
- chlorine gas
- formula
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány - a címnek megfelelően - 5-klór-3klór-szulfonil-2-tiofénkarbonsav-észterek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az 5-klór-3klór-szulfonil-2-tiofén-karbonsav-alkil-észterek (5-CCT) köztitermékek lehetnek gyógyszerészeti szempontból hatásos anyagok előáUításánál. így például az US-PS 4,801,591 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan anyagokat ismertetnek, melyek a vér zsírszintjét csökkentő hatással rendelkeznek és előállításuk során egy 5-CCT-bŐl indulnak ki. A Chlortenoxicam néven ismert antireumatikum [kémiai néven: 6-kIór5-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil-karbamoil-2H-tie no[2,3-e]l,2-tiazin-l,l-dioxid, melyet az US-PS 4,180,662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet] is valamilyen 5-CCTből állítható elő.
A találmány alkalmazási területe ennélfogva a gyógyszeripar és a vegyipar.
AGB-A2159156 számú nagy-britanniai szabadalmi publikációban egy eljárás van leírva metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 3-klórszulfonü-2-tiofénkarbonsav-alkil-észterek előállítására. Ennek során a nehezen hozzáférhető 5-klór3-amíno-2-tiofénkarbonsav-alkil-észtereketdiazotál ják és a keletkezett diazónium-kloridokat ezt követően kén-dioxiddal szulfo-kloridokká alakítják át. Az ismertetett eljárás azonban körülményes és a kitermelés sem kielégítő mértékű
A találmány célja, hogy a köz számára egyszerű és gazdaságos eljárást biztosítson 5-klór-3-kIórszulfonil-2-tiofén-karbonsav-észterek előállítására, melyeket azután gyógyszer-hatóanyagok előállításánál kőztitermékként lehet felhasználni.
A jelen találmány alapvető feladaqta, hogy egyszerűen és könnyen hozzáférhető kiindulási vegyűletekből a megfelelő kémiai módszerek alkalmazásával lehetővé tegye 5-klór-3-klór-szulfonü-2-tiofénkarbonsav-észterek előállítását.
A jelen találmány tárgya tehát eljárás a csatolt rajzon levő (I) általános képletű 5-klór-3-klór-szulfonil-2-tiofén-karbonsav-észterek előállítására, ahol R valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az eljárásra jeUemző, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, melyben R jelentése a fentiekben megadott, aktivált vas jelenlétében végzett klórgáz-vezetéssel klórozunk.
A vas aktiválására szolgáló egyik módszer abból áll, hogy a (Π) általános képletű vegyületre mólonként számítva 0,1-1,0 mól, előnyösen 0,2-0,4 mól poralakú vagy forgácsok formájában levő fémvasat a reakciókörülmények között inért oldószerben, így például metilén-dikioridban, szén-tetrakloridban vagy ilyen oldószerek elegyében, előnyösen metilén-dildoridban, szuszpendálunk, mimellett az oldószer vagy az oldószerelegy mennyisége 0,5-5 liter, előnyösen 1-3 liter. Ezután a vasat mólonként kb. 100-500 g, előnyösen mintegy 200-300 g klórgáz bevezetésével aktiváljuk. A klórgáz bevezetését a szuszpendált vas erőteljes keverése közben 1-5, előnyösen 2-3 órán át és kb. 10-50 ’C, előnyösen 24-28 ’C hőmérsékleten végezzük.
Egy másik aktiválási módszer abból áll, hogy kb. a fentiekben leírtakkal azonos mennyiségű vasat elhelyezünk egy reakcióedényben és azt 12-48 órán át, előnyösen 24 óra hosszat klórgáz-atmoszféra alatt állni hagyjuk. A vas aktiválására azonban az oldószeres szuszpenzióban végzett eljárás előnyösebb.
A 3-klór-szulfonü-2-tiofénkarbonsav-alkü-észter (CT) klórozása céljából - amennyiben a vas aktiválása oldószeres szuszpenzióban történt - a CT-t feloldjuk ugyanolyan oldószerben vagy oldószerelegyben, mint amilyenben a fémvasat szuszpendál10 tűk. Ehhez 1 mól CT-re számítva körülbelül 0,3-5 liter, előnyösen 0,5-1 liter oldószert alkalmazunk és ezt az oldatot gyorsan hozzáadjuk a vas-szuszpenzióhoz. A CT klórozást keverés közben végezzük, óránként és CT-mólonként körülbelül 5-50 g klór15 gáz, előnyösen 15-35 g klórgáz/mól CT/óra bevezetésével és a műveletet kb. 20-50 ’C, előnyösen 3032 ‘C hőmérsékleten végezzük. A reakció lefolyását analitikai módszerrel, előnyösen gázkromatográfiával követjük. 50-70%, előnyösen 62-65% monok20 lór-vegyület képződése után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk.
Amennyiben avas aktiválását klórgáz-atmoszféra alatt végeztük, úgy a CT-t előnyösen 2-4 liter va25 lamelyik fent említett oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, majd a további klórozást a fentiekben leírt módon végezzük Az alkalmazott oldószerek) teljes mennyisége mindkét aktiválási lehetőségnél egyező.
A nyers 5-CCT tisztítását szokásos módszerekkel, így - egyebek mellett - átkristályosítással, oszlopkromatografálással, megoszlásos kromatografálással és extrahálással valósíthatjuk meg. Előnyös módszer a diizopropil-éterből végzett átkristályosí35 tás.
A klórozási művelet kiindulási vegyülete (CT) a szakirodalomból ismert. Ennek előállítása például az US-PS 4,028,373 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre.
Kiviteli példa
5-Klór-3-klór-szulfonil-tiofén-2-karbonsav-m etil-észter literes négynyakú lombikban levő 12 liter ab45 szolút metilén-dikioridban felszuszpendálunk 96 g (1,71 mól) vasport, (Baker, hidrogénnal redukálva, legalább 96%-os). Ebbe erős keverés közben 2-3 óra alatt 440 g klórgázt vezetünk be, mimellett a reakcióelegy hőmérséklete 24 és 28 ‘C között van. Ezt követően a szuszpenzióhoz gyorsan hozzáadunk 1,44 kg (5,98 mól) 3-klór-szulfonü-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert 5 liter abszolút metüén-dikloridban oldva. Ezután keverés közben és 30-32 ’C közötti hőmérsékleten óránként 100-200 g klórgázt vezetünk be a reakcióelegybe és a reakció lefolyását gázkromatográfiás módszerrel követjük. 62% - 65% monoklór - vegyület keletkezése után a reakcióelegyet 24 liter jeges vízre öntjük és 15 percen át erőteljesen keverjük A fázisok elválása után a szerves fázist szárítjuk és a maradékot 40 ’C hőmérsékletű fürdőn vákuumban bepároljuk.
A maradékot 1,5 liter diizopropil-éterben felvesszük, majd szűrjük, a szűrletet -30 és -35 ’C közötti hőmérsékletre lehűtjük és monoklór-vegyület65 tel végzett beoltás után kb. 15-30 percig kris-2HU202518B tályosodni hagyjuk Akristálykását leszivatjuk, -30 ’C-ra lehűtött 0,5 liter diizopropil-éterrel mossuk és a kristályokat vákuumszekrényben 25 ’C hőmérsékleten megszárítjuk.
Kitermelés: 800 g monoklór-vegyület (48,7%). GC: 95% monoklór-vegyület, a fennmaradó rész klórozatlan vagy diklórozott termék Olvadáspont: 50-52 ’C.
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletü 5-klór-3-klórszulfonŰ-2-tiofénkarbonsav-észterek - e képletben R valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy fémvasat klórgázzal aktiválunk majd egy (Π) általános képletű vegyületet, melyben R jelentése a fentiekben megadott, az aktivált vas jelenlétében klórgáz bevezetése útján klórozunk
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémvasat klórgáz-atmoszféra alatt tartva klórgázzal aktiváljuk
3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémvasat körülbelül 12-48, előnyösen mintegy 24 órán át klórgáz-atmoszféra alatt tartva aktiváljuk
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémvasat valamilyen oldószerrel ké4 szített szuszpenzióban klórgázzal aktiváljuk, mimellett a (Π) általános képletü vegyületre számítva mólonként 0,1-1,0 mól, előnyösen 0,2-0,4 mól fémvasat 0,5-5 liter, előnyösen 1-3 liter, a reakció körülményei között inért szerves oldószerben, így metilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban, illetve ilyen oldószerek elegyében szuszpendálunk és a vasat mólonként 100-500 g, előnyösen 200-300g klórgáznak 1-5, előnyösen 2-3 órán át történő bevezetésével aktiváljuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletü vegyület klórozási reakciójának lefolyását analitikai úton, előnyösen gázkromatográfiás módszerrel követjük
6. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti, vagy az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vas aktiválását és a (Π) általános képletü vegyület klórozását azonos oldószerben vagy oldószerelegyben valósítjuk meg.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletü vegyület klórozását úgy végezzük, hogy az említett (Π) általános képletü vegyület mólokban kifejezett mennyiségére számítva 5-50 g, előnyösen 15-35 g klórgázt vezetünk be óránként és ezt 50-70% - előnyösen 62-65% - monoklór-vegyület képződéséig folytatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0112388A AT390060B (de) | 1988-05-02 | 1988-05-02 | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-3chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsaeureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49869A HUT49869A (en) | 1989-11-28 |
| HU202518B true HU202518B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=3507085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892021A HU202518B (en) | 1988-05-02 | 1989-04-27 | Process for producing 5-chloro-3-chloro-sulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid esters |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138072A (hu) |
| EP (1) | EP0340472B1 (hu) |
| JP (1) | JP2785132B2 (hu) |
| KR (1) | KR970000685B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028101C (hu) |
| AT (2) | AT390060B (hu) |
| AU (1) | AU614058B2 (hu) |
| CA (1) | CA1333177C (hu) |
| CS (1) | CS275851B6 (hu) |
| CY (1) | CY1756A (hu) |
| DD (1) | DD283818A5 (hu) |
| DE (1) | DE58905010D1 (hu) |
| DK (1) | DK172655B1 (hu) |
| EG (1) | EG20136A (hu) |
| ES (1) | ES2058372T3 (hu) |
| FI (1) | FI86062C (hu) |
| GR (1) | GR3008623T3 (hu) |
| HK (1) | HK128193A (hu) |
| HU (1) | HU202518B (hu) |
| IL (1) | IL89902A0 (hu) |
| MY (1) | MY103874A (hu) |
| NO (1) | NO171912C (hu) |
| NZ (1) | NZ228772A (hu) |
| PH (1) | PH27581A (hu) |
| SA (1) | SA89100027B1 (hu) |
| SU (1) | SU1704632A3 (hu) |
| YU (1) | YU48507B (hu) |
| ZA (1) | ZA892791B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4232417A1 (de) * | 1992-09-28 | 1994-03-31 | Bayer Ag | Substituierte Thienylsulfonylharnstoffe |
| DE19540737A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Substituierte Sulfonylamino(thio)carbonylverbindungen |
| US8367038B2 (en) | 2004-05-23 | 2013-02-05 | HMI Medical Innovations, LLC | Therameutin modulators |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CA2631182C (en) * | 2005-11-23 | 2019-08-06 | Gerard M. Housey | Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CN116693498B (zh) * | 2023-05-30 | 2024-01-30 | 湖北广济医药科技有限公司 | 一种利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE698778C (de) * | 1934-11-11 | 1941-07-10 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von organischen Monochlor- oder Monobromverbindungen |
| DE2227439B2 (de) * | 1972-06-06 | 1977-05-05 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Chlorierung oder bromierung phenolischer verbindungen |
| DE2534689B2 (de) * | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| FR2564834A1 (fr) * | 1984-05-24 | 1985-11-29 | Du Pont | Procede de preparation de 3-chlorosulfonylthiophene-2-carboxylate d'alcoyle |
| FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| EP0245835B1 (en) * | 1986-05-13 | 1993-05-05 | Seitetsu Kagaku Co., Ltd. | Novel thiophene derivatives and methods for producing the same |
-
1988
- 1988-05-02 AT AT0112388A patent/AT390060B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-07 AT AT89106153T patent/ATE92056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 DE DE8989106153T patent/DE58905010D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 ES ES89106153T patent/ES2058372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 EP EP89106153A patent/EP0340472B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-07 CA CA000596140A patent/CA1333177C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 IL IL89902A patent/IL89902A0/xx unknown
- 1989-04-11 MY MYPI89000456A patent/MY103874A/en unknown
- 1989-04-17 ZA ZA892791A patent/ZA892791B/xx unknown
- 1989-04-17 NZ NZ228772A patent/NZ228772A/xx unknown
- 1989-04-19 YU YU81089A patent/YU48507B/sh unknown
- 1989-04-24 NO NO891679A patent/NO171912C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 SU SU894613917A patent/SU1704632A3/ru active
- 1989-04-26 EG EG21189A patent/EG20136A/xx active
- 1989-04-27 DD DD89328037A patent/DD283818A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 HU HU892021A patent/HU202518B/hu unknown
- 1989-04-27 AU AU33801/89A patent/AU614058B2/en not_active Expired
- 1989-04-27 PH PH38579A patent/PH27581A/en unknown
- 1989-04-28 CS CS892634A patent/CS275851B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 FI FI892051A patent/FI86062C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-29 CN CN89102950A patent/CN1028101C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-01 JP JP1109261A patent/JP2785132B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-01 DK DK198902111A patent/DK172655B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-01 KR KR1019890005804A patent/KR970000685B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-07 SA SA89100027A patent/SA89100027B1/ar unknown
-
1991
- 1991-12-02 US US07/800,702 patent/US5138072A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-29 GR GR930400602T patent/GR3008623T3/el unknown
- 1993-11-18 HK HK1281/93A patent/HK128193A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-03 CY CY175694A patent/CY1756A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2006464C (fr) | Procede de preparation du phenyl-1 diethylaminocarbonyl-1 phtalimidomethyl-2 cyclopropane z | |
| KR100418450B1 (ko) | 칸타크산틴의 제조방법 | |
| HU202518B (en) | Process for producing 5-chloro-3-chloro-sulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid esters | |
| JP2001151724A (ja) | 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法 | |
| US4607120A (en) | Process for the production of substituted benzoic acid esters | |
| US5142040A (en) | Process for preparing a 3-formylcephem derivative | |
| JPH0227994B2 (hu) | ||
| US4861917A (en) | Process for preparing macrocyclic 2-halogenoketones | |
| JP2923692B2 (ja) | 酵素による光学分割法 | |
| JP4842469B2 (ja) | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 | |
| KR100390549B1 (ko) | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 | |
| US4560787A (en) | Process for preparing 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-one compounds | |
| JPH04108793A (ja) | ペニシリン類のエステル化方法 | |
| SU799645A3 (ru) | Способ получени 2,2,6,6-тет-РАХлОРциКлОгЕКСАНОНА | |
| GB2106908A (en) | Alkoxyvincamone derivatives | |
| SI8910810A (sl) | Postopek za pripravo estrov 5-klor-3-klorsulfonil-2-tiofenkarboksilne kisline | |
| KR19980073026A (ko) | 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법 | |
| JPH0665229A (ja) | 置換ペンタアルキルクロマンの製造方法 | |
| JPH0637431B2 (ja) | ビシクロ（３．３．０）オクタン類の製法 | |
| JPH0141134B2 (hu) | ||
| JPH03167180A (ja) | ４―置換γ―ラクトン化合物類の製造方法 | |
| JPH0155262B2 (hu) | ||
| FR2487836A1 (fr) | Nouveaux derives halogenes du 15-hydroxy-e-homoeburnane et leur procede de preparation | |
| JPH08291160A (ja) | （−）−トランス−クマウシンの製法および新規中間体 | |
| JPH0796545B2 (ja) | ２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフトキシ）−クロロチオホルメイトの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NYCOMED DANMARK A/S, DK |