SI8910810A

SI8910810A - Postopek za pripravo estrov 5-klor-3-klorsulfonil-2-tiofenkarboksilne kisline

Info

Publication number: SI8910810A
Application number: SI8910810A
Authority: SI
Inventors: Hans Peter Wagner
Original assignee: Hafslund Nycomed Pharma
Priority date: 1988-05-02
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1997-06-30
Also published as: HRP940828A2; HRP940828B1

Abstract

Opisan je postopek za pripravo estrov 5-klor3-klorsulfonil-2-tiofenkarboksilne kisline s formulo so2ci I v kateri R pomeni Ci-C4-alkil, pri katerem aktiviramo kovinsko železo s plinastim klorom in kloriramo spojino s formulo COOR II v kateri ima R gornji pomen, v prisotnosti aktiviranega železa z uvajanjem plinastega klora. Spojine s formulo I so vmesni produkti pri pripravi farmacevtsko učinkovitih snovi.

Description

Postopek za pripravo estrov 5-klor-3-klorsulfonil-2tiofenkarboksilne kisline

Opis

Izum se nanaša na postopek za pripravo estrov 5-klor-3klorsulfonil-2-tiofenkarboksilne kisline.

Alki lestri 5-klor-3-klorsulfonil-2-tiofenkarboksilne kisline (5-CCT) so vmesni produkti pri pripravi farmacevtsko učinkovitih snovi. Tako so npr. opisane v US-PS 4 801 591 snovi, ki znižujejo maščobe v krvi, pri katerih izhajamo pri pripravi iz 5-CCT. Tudi priprava klortenoksikama (6-klor-4hidroksi-2-metil-3-(2-piridil-karbamoil)-2H-tieno(2,3-e) 1,22 tiazin-1,1-dioksid), antirevmatika, ki je opisan v US-PS 4 180 662, se lahko vrši iz 5-CCT.

V GB-A 2 159 156 je opisan postopek za pripravo z metilom ali halogenom substituiranih alkilestrov 3-klorsulfonil 2-tiofenkarboksilne kisline, pri katerem diazotirajo alkilestre 5-klor-3-amino-2-tiofenkarboksilne kisline, ki so le težko dostopni, in nastale diazonijeve kloride nato z S0₂presnovijo v sulfokloride. Ta postopek pa je zapleten in daje le nezadostne dobitke.

Predmet pričujočega izuma je postopek za pripravo estrov 5-klor-3-klorsulfonil-2-tiofenkarboksilne kisline s formulo

v kateri R pomeni C^-C^-alkil, ki je označen s tem, da spojino s formulo

so₂ci

COOR

II v kateri ima R gornji pomen, kloriramo v prisotnosti aktiviranega železa z uvajanjem plinastega klora.

Ena metoda za aktiviranje železa obstoji v tem, da na mol spojine II suspendiramo prednostno 0,2 do 0,4 mola kovinskega železa v obliki prahu ali ostružkov v 0,5 do 5 1, prednostno v 1 do 3 1 organskega topila, ki je pri reakcijskih pogojih inertno, kot npr. metilenklorida, ogljikovega tetraklorida ali v mešanici takih topil, pri čemer je metilenklorid prednosten. Železo aktiviramo z uvajanjem okoli 100 do 500 g, prednostno okoli 200 do 300 g plinastega klora na mol železa. Uvajanje plinastega klora se vrši med močnim mešanjem železove suspenzije v teku 1 do 5, prednostno 2 do 3 ur pri temperaturi od okoli 10 do 50 °C, prednostno 24 do 28 °C.

Nadaljnja metoda aktiviranja obstoji v tem, da predložimo, kot je opisano zgoraj, približno enake količine železa v reakcijsko bučo in jih pustimo stati v atmosferi plinastega klora 12 do 48 ur, prednostno 24 ur. Vendar je prednostno aktiviranje železa v suspenziji v topilu.

Za kloriranje alkilestrov 3-klorsulfonil-2-tiofenkarboksil ne kisline (CT) raztopimo, če se je vršilo aktiviranje železa v suspenziji v topilu, CT v istem topilu ali zmesi topil, v katerem smo suspendirali kovinsko železo, in sicer v okoli 0,3 do 5 1 topila na mol CT, prednostno v 0,5 do 1 1 topila na mol CT, in to raztopino hitro pomešamo s suspenzijo železa. Kloriranje CT se vrši med mešanjem z uvajanjem okoli 5 do 50 g plinastega klora na uro in mol CT, prednostno 15 do 35 g na uro in mol CT, pri temperaturi okoli 20 do 50 °C, prednostno pri temperaturi 30 do 32 °C. Potek reakcije pri tem spremljamo analitsko, prednostno s plinsko kromatografijo. Po nastanku do 70 %, prednostno 62 do 65 % monoklorne spojine zlijemo reakcijsko zmes na ledeno vodo in fazi ločimo. Organsko fazo posušimo in uparimo.

Če se je vršilo aktiviranje železa v atmosferi plinastega klora, raztopimo CT prednostno v 2 do 4 1 enega od zgoraj navedenih topil ali zmesi topil, potek nadaljnjega kloriranja pa je tak, kot je opisano zgoraj. Celotna količina uporabljene ga topila je pri obeh možnostih aktiviranja enaka.

Čiščenje surovega 5-CCT se lahko vrši po običajnih načinih, kot so prekristalizacija, kolonska ali porazdelitvena kromatografija, ekstrakcija in druge. Prednostno prekristalizi ramo iz diizopropiletra.

Izhodna spojina za kloriranje_f.CT, je znana iz literature. Njena priprava je npr. opisana v US-PS 4 028 373.

PRIMER

Metilester 5-klor-3-klorsulfoniltiofen-2-karboksilne kisline

V 20 1 buči s štirimi vratovi smo suspendirali 96 g železovega prahu (1,71 mola) (Baker, reducirano s H₂, najmanj 96 %-no) v 12 1 absolutnega metilenklorida. Med močnim mešanjem smo v teku 2 do 3 ur uvedli 440 g plinastega klora, pri čemer je znašala temperatura med 24 in 28 °C. Nato smo raztopili 1,44 kg (5,98 mola) metilestra 3-klorsulfoniltiofenkarboksilne kisline v 5 1 absolutnega metilenklorida in ga hitro dodali. Med mešanjem smo pri temperaturi 30 do 32 °C uvajali 100 do 200 g plinastega klora na uro in potek reakcije spremljali s plinsko kromatografijo. Po nastanku 62 do 65 % monoklorne spojine smo zlili reakcijsko zmes na 24 1 ledene vode in močno mešali 15 min. Po ločen ju faz smo organsko fazo posušili in ostanek uparili pri temperaturi kopeli 40 °C v vakuumu.

Ostanek smo prevzeli v 1,5 1 diizopropiletra, filtrirali in filtrat ohladili na -30 do -35 °C. Po cepljenju z monoklorno spojino smo pustili kristalizirati okoli 15 do 30 min. Kristalizat smo odsesali, sprali z 0,5 1 diizopropiletra z -30 °C in v vakuumskem sušilniku sušili pri 25 °C.

Dobitek: 800 g monoklorne spojine (48,7 %)

GC: 95 % monoklorne spojine, ostanek nekloriran in dikloriran produkt.

Tal.: 50 do 52 °C.

Claims

1. Postopek za pripravo estrov 5-klor-3-klorsulfonil-2tiofenkarboksilne kisline s formulo so₂ci

I

COOR v kateri R pomeni C^-Cj^-alkil, označen s tem, da aktiviramo kovinsko železo s plinastim klorom in kloriramo spojino s formulo so₂ci

COOR

II v kateri ima R gornji pomen, v prisotnosti aktiviranega železa z uvajanjem plinastega klora.

2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da kovinsko železo aktiviramo v atmosferi plinastega klora s plinastim klorom.

3. Postopek po enem od zahtevkov 1 ali 2, označen s tem, da kovinsko železo aktiviramo v atmosferi plinastega klora okoli 12 do 48 ur, prednostno okoli 24 ur.

4. Postopek po zahtevku 1, označen ^! s tem, da kovinsko železo aktiviramo s plinastim klorom v suspenziji v topilu, pri čemer suspendiramo na mol spojine II 0,1 do 1,0 mola, prednostno 0,2 do 0,4 mola kovinskega železa v 0,5 do 5 1, prednostno 1 do 3 1 topila, ki je pri reakcijskih pogojih inertno, kot metilenklorida ali ogljikovega tetraklorida, ali v mešanicah takih topil, in železo aktiviramo z uvajanjem 100 do 500 g plinastega klora na mol železa, prednostno 200 do 300 g, v teku 1 do 5 ur, prednostno v teku 2 do 3 ur.

5. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da spremljamo potek reakcije kloriranja spojine II analitsko, prednostno plinsko kromatografsko.

6. Postopek po enem od zahtevkov 1, 4 ali 5, označen s tem, da izvedemo aktiviranje železa in kloriranje spojine s formulo II v istem topilu ali zmesi topil.

7. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da izvedemo kloriranje spojine s formulo II z uvajanjem 5 do 50 g plinastega klora na uro in mol spojine II, prednostno

15 do 35 g na uro in mol spojine II, pri 20 do 50 °C, prednostno pri 30 do 32 °C, tako dolgo, dokler ne nastane 50 do 70 %, prednostno 62 do 65 % monoklorne spojine, in nato reakcijsko zmes zlijemo na ledeno vodo.