CN1028101C - 5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
在活性铁存在条件下，通过氯化制备5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸酯的方法。
Description
本发明是关于5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸酯的制备方法。
5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸烷基酯（5-CCT）是制备药理活性物质的中间体。例如，US-PS4，801，591中叙述了用5-CCT作原料制备的降血脂药物。US-PS4，180，662中介绍的制备6-氯-4-羟基-2-甲基-3-（2-吡啶氨基甲酰基）-2H-噻吩并（2，3-e）1，2-噻吩1，1-二氧化物（chlorotenoxicam，一种抗风湿药）的方法也可以采用5-CCT作原料。
在GB-A2，159，156中，叙述了一种制备被甲基或卤素取代的3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸烷基酯的制备方法。此方法中，要先把不易得到的5-氯-3-氨基-2-噻吩羧酸烷基酯重氮化，再使所得重氮产物与SO2反应得到上述含硫氯化物。但这种方法复杂费时，而且产率不高。
本发明涉及制备式Ⅰ的5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸酯的方法，式Ⅰ中R代表C1-C4烷基。
该方法的特征是，在活性铁存在下，用氯气将式Ⅱ化合物氯化。式Ⅱ中R的含义同上。
铁的活化方法是先将粉末或碎屑状的金属铁悬浮于反应条件下显惰性的有机溶剂中，金属铁的用量是每mol（摩尔）化合物Ⅱ0.1-1.0mol，最好是0.2～0.4mol，有机溶剂例如有二氯甲烷、四氯化碳或它们的混合物，但最好是二氯甲烷，有机溶剂的量为0.5～5L（升），最好是1-3L。然后在大约10-50℃，最好是24-28℃，并在剧烈搅拌条件下，按每摩尔铁100-500g，最好为200-300g的量向金属铁悬浮液中通入氯气将铁活化。通氯气的时间是1-5小时，最好是2-3小时。
另一种活化方法是，先把同上述情况大约等量的铁放入反应烧瓶中，然后在氯气气氛中，静置混合物12-48小时，最好是24小时。但在溶剂悬浮液中进行铁的活化比较好。
如果铁是悬浮在溶剂中活化的，那么氯化3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸烷基酯（CT）时，是将CT溶解在悬浮金属铁时所用同样的溶剂或混合溶剂中。每mol CT约使用0.3-5L，最好是0.5-1L溶剂。然后迅速将所得溶液与铁的悬浮液相混合。在大约20-50℃，最好在30-32℃温度和搅拌条件下，按每小时和每mol CT5-50g，最好是15-35g的量通入氯气将CT氯化。对反应过程进行分析跟踪，最好用气相色谱法。在50～70%，最好是62-65%的一氯化物生成后，把反应混合物倒入冰水中，分离两相，干燥并蒸发有机相。
如果铁是在氯气气氛中活化的，则最好将CT溶解在2-4L上述一种溶剂或混合溶剂中，氯化过程的其余部分同上所述。所用溶剂总量对两种活化方法是相同的
5-CCT粗品的提纯可用一般方法进行，例如重结晶、柱色谱和分配色谱以及萃取等。从异丙醚中重结晶比较好。
氯化的初始化合物CT在文献中是已知的。例如，在US-PS4，028，373中叙述了CT的制法。
实例
5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯
把96g铁粉（1.71mol）（Baker，用H2还原，纯度不小于96%）悬浮于盛在一个20L四颈烧瓶中的12L无水二氯甲烷中。在剧烈搅拌条件下，2-3小时内，向悬浮液中通入440g氯气，此过程中温度在24和28℃之间。再把1.44kg（5.98mol）3-氯磺酰基噻吩羧酸甲酯溶于5L无水二氯甲烷并迅速加到上面的悬浮液中。然后在30-32℃及搅拌下每小时通入100～200g氯气，反应过程用气相色谱法进行监测。当62-65%的一氯化物生成后，将反应混合物倒入24L冰水中并剧烈搅拌15分钟。分离两相后，干燥处理有机相，并在40℃浴温度下真空蒸发残余物。
用1.5异丙醚将剩余物溶解，过滤，把滤液冷却至-30～-35℃。用一氯化物引晶后，让滤液结晶大约15-30分钟。吸滤出晶体，在-30℃用0.5L异丙醚冲洗，在真空烘箱中于25℃进行干燥。
产量：800g一氯化物（48.7%）
气相色谱：95%是一氯化物，其余是未氯化及二氯化产物。
熔点：50～52℃
Claims (9)
1、制备式Ⅰ的5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸酯的方法，
式Ⅰ中R代表C1-C4烷基，该方法包括：用氯气活化金属铁，以及在活性铁存在下通入氯气，将式Ⅱ化合物氯化，
式Ⅱ中R含义同上。
2、按照权利要求1的方法，该方法包括：在氯气气氛中用氯气活化金属铁。
3、按照权利要求1的方法，该方法包括：在氯气气氛中活化金属铁12至48小时。
4、按照权利要求3的方法，该方法包括：在氯气气氛中，活化金属铁24小时。
5、按照权利要求3的方法，该方法包括：用氯气在溶剂悬浮液中将金属铁活化，对于每mol式Ⅱ化合物，将0.1至1.0mol金属铁悬浮在0.5至5L反应条件下显惰性的有机溶剂或其混合物中，每mol铁通氯气100至500g，通气时间为1-5小时。
6、按照权利要求5的方法，该方法包括：按每摩尔式Ⅱ化合物0.2-0.4mol金属铁的比例，把铁悬浮在1-3L二氯甲烷或四氯化碳或它们的混合物中，再按每mol铁200-300g氯气的比例，向悬浮液中通氯气活化铁2-3小时。
7、按照权利要求1的方法，该方法包括：在同样的溶剂或混合溶剂中进行铁的活化和式Ⅱ化合物的氯化。
8、按照权利要求1的方法进行式Ⅱ化合物的氯化，其通过将每摩尔式Ⅱ化合物溶于0.3-5L二氯甲烷或四氢呋喃或它们的混合物中，将该混合物与活化的铁或其悬浮液混合，在20-50℃温度下，按每小时针对每mol式Ⅱ化合物通5-50g氯气的条件，把式Ⅱ化合物通氯气氯化，直到生成50-70%的一氯化物，然后把反应混合物倒入冰水中。
9、按照权利要求8的方法，其中于30-32℃将15-35g氯气/小时和每摩尔式Ⅱ化合物通入，直到生成62-65%的一氯化物，然后把反应混合物倒入冰水中。
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