HRP980375A2

HRP980375A2 - Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders

Info

Publication number: HRP980375A2
Application number: HR60/080,665A
Authority: HR
Inventors: Argyrios Georgios Arvanitis
Original assignee: Argyrios Georgios Arvanitis
Priority date: 1997-07-03
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 1999-04-30
Also published as: US6362180B1; SK179899A3; KR20010014431A; AU746706B2; CN1268137A; JP2002507996A; AR016307A1; PL337888A1; US6642230B2; NO996483D0; US6143743A; EE04280B1; EE9900607A; HUP0100179A2; HUP0100179A3; NO316119B1; US20030114468A1; AU8181998A; MY132871A; NZ502642A

Description

Područje tehnike

Ovaj izum odnosi se na nove spojeve, smjese i postupke za liječenje psihijatrijskih poremećaja i neuroloških bolesti, uključujući tešku depresiju, poremećaje povezane sa anksioznošću, post-traumatski stresni poremećaj, supranuklearnu paralizu i poremećaje hranjenja, kao i liječenje imunoloških, kardiovaskularnih i drugih bolesti izazvanih srčanim bolestima te preosjetljivost kolona koja je povezana sa psihopatološkim poremećajem i stresom. Posebice se ovaj izum odnosi na nove imidazopirimidine i imidazopiridine, farmaceutske smjese koje sadrže takve spojeve i njihovu primjenu u liječenju psihijatrijskih poremećaja, neuroloških bolesti, imunoloških, kardiovaskularnih i drugih bolesti izazvanih srčanim bolestima i preosjetljivosti kolona koja je povezana sa psihopatološkim poremećajem i stresom.

Stanje tehnike

Faktor za oslobađanje kortikotropina (koji se ovdje naziva CRF), peptid koji se sastoji od 41 amino kiseline prvenstveno je fiziološki regulator proopiomelanokortina (POMC) - derivirane peptidne izlučevine iz prednje hipofizne žlijezde [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)]. Osim svoje endokrine uloge u hipofizi, imunohistokemijska lokalizacija CRF-a pokazala je da hormon ima široku ekstrahipotalamičku distribuciju u središnjem živčanom sustavu te izaziva širok spektar autonomnih, elektrofizioloških i bihevioralnih učinaka koji su u skladu sa neurotransmiterskom ili neuroregulatorskom ulogom u mozgu [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985);

E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Također postoje dokazi da CRF igra značajnu ulogu u integriranju odgovora imunološkog sustava na fiziološke, psihološke i imunološke izazivače stresa (stresore) [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinički podaci dokazuju da CRF ima ulogu u psihijatrijskim poremećajima i neurološkim bolestima uključujući depresiju, poremećaje povezane sa anksioznošću i poremećaje hranjenja. Također se pretpostavlja da CRF ima ulogu u etiologiji i patofiziologiji Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntigntonove bolesti, progresivne supranuklearne paralize i amiotrofne lateralne skleroze zbog njihove povezanosti sa disfunkcijom CRF neurona u središnjem živčanom sustavu (za pregled vidi E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

U afektivnom poremećaju ili teškoj depresiji, koncentracija CRF-a značajno se povisuje u cerebrospinalnoj tekućini (CSF od cerebral spinal fluid) osobe koja ne uzima lijekove [C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Nadalje, gustoća CRF receptora bitno je smanjena u frontalnom korteksu žrtava samoubojstva, što je u skladu sa hipersekrecijom CRF-a [C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Osim toga, kod bolesnika koji boluju od depresije opažen je neizravan odgovor adrenokortikotropina (ACTH) na CRF ( primjenjen i.v.) [ P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Predklinička istraživanja na štakorima i nehumanim primatima dodatno potvrđuju hipotezu o tome da hipersekrecija CRF-a može biti povezana sa simptomima koji se javljaju kod depresije u ljudi [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Postoje preliminarni dokazi da triciklički antidepresivi mogu promijeniti razine CRF-a te na taj način modulirati broj CRF receptora u mozgu [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Također se pretpostavlja da CRF ima ulogu u etiologiji poremećaja povezanih sa anksioznošću. CRF izaziva anksiogene učinke u životinja te se pokazalo da međudjelovanja između bezodiazepinskih / ne-benzodiazepinskih anksiolitika i CRF-a postoje u raznim modelima bihevioralne anksioznosti [D.R. Britton et al., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge i A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)].

Preliminarna istraživanja koja rabe navodni antagonist CRF receptora a-helični ovčji CRF (9-41) u raznim bihevioralnim paradigmama pokazuje da antagonist izaziva učinke "slične anksiolitičkima" koji su kvalitativno slični benzodijazepinima [C.W. Berridge i A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)].

Sva neurokemijska, endokrina te istraživanja o vezivanju za receptore pokazala su međudjelovanja između CRF-a i benzodijazepinskih anksiolitika, što osigurava daljnje dokaze o uključenosti CRF-a u ove poremećaje. Klordiazepoksid ublažava "anksiogene" učinke CRF-a i u testu konflikta ("conflict test") [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T: Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)] i testu akustičkog stimuliranja [N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] izvedenim na štakorima.

Antagonist benzodijazepinskog receptora (Ro15-1788), koji je samo u djelatnom testu konflikta bio bez behavioralne aktivnosti, obrnuo je učinke CRF-a na način ovisan o dozi dok je inverzni agonist benzodijazepina (FG142) pojačao djelovanje CRF-a [K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Nadalje se smatra da CRF ima ulogu u imunološkim, kardiovaskularnim te drugim bolestima koje su posljedica srčane bolesti poput hipertenzije, tahikardije i kognestivnog zatajenja srca, moždanog udara, osteoporoze, preranog rođenja, psihosocijalne nerazvijenosti, groznice izazvane stresom, vrijeda, diareje, post-operativnog ileusa i preosjetljivosti kolona povezane sa psihopatološkim poremećajem i stresom.

Mehanizmi i mjesta djelovanja putem kojih standardni anksiolitici i antidepresivi ostvaruju svoje terapijske učinke još trebaju biti rasvijetljeni. Međutim, postoji hipoteza da su oni uključeni u potiskivanje hipersekrecije CRF-a koja je primijećena kod ovih poremećaja. Posebno je zanimljivo da su preliminarna istraživanja koja ispituju učinke antagonista CRF receptora (a-helični CRF9-41) u raznim bihevioralnim paradigmama pokazala da antagonist CRF-a stvara učinke "slične anksiolitičkima" koji su kvalitativno slični benzodiazepinima [za pregled vidi G.F. Koob i K.T. Britton, u: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza i C.B. Nemeroff izd., CRC Press str. 221 (1990)].

DuPont Merck patentna prijava US94/11050 opisuje spojeve antagoniste faktora za oslobađanje kortikotropina formule:

[image]

i njihovu primjenu u liječenju psihijatrijskih poremećaja i neruoloških bolesti. U opis su uključeni fuzirani piridini i pirimidini formule:

[image]

pri čemu: V je CR1a ili N; Z je CR2 ili N; A je CR3O ili N; i D je CR28 ili N.

Drugi spojevi za koje je izvješteno da imaju aktivnost kao faktori za oslobađanje kortikotropina izneseni su u WO 95/33750, WO 95/34563 i WO 95/33727.

Sažetak izuma

U skladu s jednim aspektom, ovaj izum donosi nove spojeve koji se vežu za receptore faktora za oslobađanje kortikotropina, te tako mijenja anksiogene učinke sekrecije CRF-a. Spojevi ovog izuma korisni su u liječenju psihijatrijskih poremećaja i neuroloških bolesti, poremećaja povezanih s anskioznošću, post-traumatskog stresnog poremećaja, supranuklearne paralize i poremećaja hranjenja kao i u liječenju imunoloških, kardiovaskularnih i drugih bolesti izazvanih srčanim bolestima te preosjetljivosti kolona povezanom sa psihopatološkim poremećajem i stresom u sisavaca.

S obzirom na drugi aspekt, ovaj izum donosi nove spojeve formule (I) (niže opisane) koji su korisni kao antagonisti faktora za oslobađanje kortikotropina. Spojevi ovog izuma pokazuju svojstvo da djeluju kao antagonisti faktora za oslobađanje kortikotropina te se čini da suprimiraju hipersekreciju CRF-a. Ovaj izum također uključuje farmaceutske smjese koje sadrže takve spojeve Formule (I) te postupke uporabe ovih spojeva za suprimiranje hipersekrecije CRF-a i/ili liječenje anksiogenih poremećaja.

S obzirom na jedan drugi aspekt, ovaj izum donosi nove spojeve, farmaceutske smjese i postupke koji se mogu koristiti u liječenju afektivnog poremećaja, anksioznosti, depresije, sindroma iritabilnog crijeva, post-traumatskog stresnog poremećaja, supranuklearne paralize, imunološke supresije, Alzheimerove bolesti, gastrointestinalne bolesti, anoreksije nervoze ili drugih poremećaja hranjenja, simptoma koji su posljedica apstiniranja od lijekova ili alkohola, ovisnosti o narkoticima, upalnog poremećaja, tegoba s plodnosti, poremećaja na čije se liječenje može utjecati ili ih se olakšati antagonističkim djelovanjem na CRF, uključujući, no ne ograničavajući se na poremećaje koje je CRF izazvao ili je doprinio njihovom nastanku ili poremećaj izabran iz upalnih poremećaja poput reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, bolova, astme, psorijaze i alergija; generalizirani poremećaj anksioznosti; paniku, fobije, opsesivno-prisilni poremećaj; postraumatski stresni poremećaj; poremećaje spavanja izazvane stresom; osjećaj bola poput fibromijalgije; poremećaje raspoloženja poput depresije, uključujući tešku depresiju, jednokratnu depresiju, ponavljanu depresiju, depresiju izazvanu zlostavljanjem djeteta te postpartalnu depresiju; distemija, bipolarne poremećaje, ciklotimiju; sindrom umora; glavobolje izazvane stresom; karcinom, infekcije izazvane HIV virusom; neurodegenerativne bolesti poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti i Huntingtonove bolesti; bolesti probavnog sustava poput vrijedova, sindroma iritabilnog crijeva, Chronove bolesti, spastičnog kolona, proljeva i post-operativnog ileusa te preosjetljivosti kolona koja je povezana sa psihopatološkim poremećajima ili stresom; poremećaji hranjenja poput anoreksije i bulemije nervose; hemoragični stres; stresom izazvani psihotični napadaji; sindrom eutiroidne bolesti; sindrom neodgovarajućeg antidiuretskog hormona (ADH); pretilost; neplodnost; traume glave; traume leđne moždine; ishemično neuronsko oštećenje (odn. cerebralna ishemija, poput cerebralne ishemije hipokampusa); ekscitotoksično neurološko oštećenje; epilepsija; kardiovaskularni poremećaji te poremećaji povezani sa sluhom, uključujući hipertenziju, tahikardiju i kongestivno zatajenje srca; moždani udar; imunološke poremećaje, uključujući imunološke poremećaje izazvane stresom (odn., stresom izazvane vrućice, svinjski stresni sindrom, goveđa prevozna groznica ("shipping fever), konjska paroksizmalna fibrilacija te disfunkcije izazvane zatvaranjem kod pilića, "sheering" stres u ovaca ili stres izazvan ljudsko-životinjskom interakcijom kod pasa); spazmi mišića; urinarna inkontinencija; senilna demencija Alzheimerovog tipa; multiinfarktna demencija; amiotrofična lateralna skleroza; ovisnosti o kemijskim tvarima (odn., ovisnost o alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinima ili drugim lijekovima); simptomi izazvani apstiniranjem od lijekova ili alkohola; osteoporoza; psihosocijalna patuljatost i hipoglikemija kod sisavaca.

Prema još jednom aspektu izuma, spojevi koje donosi ovaj izum (a posebice etiketirani spojevi ovog izuma) također su korisni kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog pripravka da se veže za CRF receptor.

Detaljan opis izuma

[1] Stoga, u prvom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule I:

[image]

ili njegov oblik stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:

A je N ili C-R7;

B je N ili C-R8;

pod uvjetom da je barem jedna od skupina A i B jednaka N;

D je arilna ili heteroarilna skupina vezana preko nezasićenog atoma ugljika;

X je izabran iz skupine CH-R9, N-R10, O, S(O)n i veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1 je izabran iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-C1-6alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, -SO2-C1-10 alkil, -SO2-R1a i -SO2-R1b;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- , -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R1 je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil i C3-8 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od:

(a) cikloheksil-(CH2)2- skupine;

(b) 3-ciklopropil-3-metoksipropilne skupine;

(c) nesupstituirane -(alkoksi)metilne skupine; i

(d) 1-hidroksialkilne skupine;

isto tako pod uvjetom da kad je R1 alkil supstituiran sa OH, onda je ugljik koji je susjedni prstenu N, drukčiji od CH2;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-onil, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R1c je heterociklil te je zasićen ili djelomično zasićen heteroaril, svaki heterociklil supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a i -CONR13aR16a i svaki heterocikal supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b pri čemu je svaki atom sumpora prema želji monooksidiran ili dioksidiran;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4-aril, -(CH2)1-4-heteroaril ili -(CH2)1-4-heterocikal, pri čemu su arilna, heteroarilna ili heterociklička skupina supstituirane ili nesupstituirane;

R2 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su izabrani iz skupine -CN, hidroksi, halo i C1-4 alkoksi;

izborno se R2, u slučaju kad je X veza, izabire iz skupine -CN, CF3 i C2F5;

R3, R7 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, amino, C1-4 alkilamino, (C1-4 alkil)2amino i fenil, svaki fenil supstituiran je sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-7 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil sulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-6 alkilamino i (C1-4 alkil)2 amino;

pod uvjetom da kad je R1 nesupstituirani C1-10 alkil, onda R3 nije supstituirani ili nesupstituirani fenil;

R9 i R10 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-C4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil;

R13 izabran je iz skupine H, C1-C4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil);

R13a i R16a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C2-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R14 izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6 -cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)- i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R14a izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R14b izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R15 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R15aneovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R17izabran je pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C1-4 haloalkil, R14S(O)n-C1-4 alkil i -R17bR19bN-C2-4 alkil;

R18 i R19 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C1-4 haloalkil;

izborno, u NR17R19 sredini, R17 i R19 uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14;

izborno, u R17bR19b sredini, R17b i R19b uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14;

R17a i R19a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 haloalkil;

aril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki aril supstituiran je sa 0-5 supstituenata neovisno izabranih pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, metilendioksi, C1-4 alkoksi-C1-4 alkoksi, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, -NO2, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i do 1 fenila, svaki fenilni supstituent supstituiran je sa 0-4 supstituenta izabrana iz skupine C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, Br, Cl, F, I, -CN, dimetilamino, CF3, C2F5 , OCF3, SO2Me i acetil;

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR 17, -CO2R17 -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a;

pod uvjetom da kad je D imidazol ili triazol, onda R1 nije nesupstituirani C1-6 ravni ili razgranati alkil ili C3-6 cikloalkil.

[2] U poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia:

[image]

[2a] U još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu:

X je izabran iz skupine O, S(O)n i veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1 izabran je iz skupine C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil i C3-C8 cikloalkil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2 R13a i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- i -NCOR14b- i -NSO2R14b -;

R1također je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, CF3, CF2CF3 , -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-8 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil i indanil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a i CONR17aR19a;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidinil, furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a i CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4-aril ili -(CH2)1-4-heteroaril, pri čemu su arilna i heteroarilna skupina supstituirane ili nesupstituirane;

R2izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -, Cl, F i C1-4 alkoksi;

R3i R8neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

R9pri svakom pojavljivanju neovisno je izabran iz skupine H, C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil;

R13 je izabran iz skupine C1-C4 alkil, C1-2 haloalkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-2 alkil, aril(C1-2 alkil)- i heteroaril (C1-2 alkil)-;

R13a i R16a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R14 izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-2 haloalkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-2 alkil, aril(C1-2 alkil)- i heteroaril (C1-2 alkil)-;

R14a izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-2 haloalkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikloalkil-C1-2 alkil;

R14b izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-2 haloalkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-2 alkil;

R15 neovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R15aneovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R17, R18 i R19 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C1-4 haloalkil;

aril je fenil supstituiran sa 1-4 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, -OR17, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 i-CONR17R19; i

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 1-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR 17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a;

[2b] U još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituirani C1-6 alkil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituenatom koji je izabran iz skupine -CN, CO2 R13a i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 CH3te u kojem su 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

R1a je aril te je fenil i supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 i OCF3, a 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2,-C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4-aril ili -(CH2)1-4-heteroaril, pri čemu su arilna iheteroarilna skupina supstituirane ili nesupstituirane;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

R3 i R8 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 i CH2CH2CH3;

aril je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenta koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3,-NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2; i

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, indolil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil i benzoksazolin-2-on-il, svaki heteroaril supstituiran je na 2-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3.

[2c] U još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je supstituirani C1;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji su izabrani iz skupine -CN, -CO2CH3 i -CO2CH2CH3;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3,-(CH2)3CH3, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil, CH3-ciklopropil, ciklobutil, CH3-ciklobutil, ciklopentil, CH3-ciklopentil;

R1a je fenil i supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3 i OCF3 te 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2 je izabran iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 i R8 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H i CH3;

aril je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenata koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2; i

heteroaril je piridil supstituiran na 2-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2.

[2d] U još jednom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je supstituirani (ciklopropil)-C1alkil ili ciklobutil-C1 alkil;

R1supstituiran je sa 0-1 -CN;

R1 je također supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3,-(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3,-CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3 i OCF3 te 0-2 supstituenta neovisno izabrana pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil i pirazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3.

[2e] U još jednom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)-C1 alkil ili (ciklobutil)-C1 alkilsupstituiran sa 1 supstituentom koji je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, Cl, F i CF3;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil i izoksazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-2 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, OCH3, Cl, F i CF3.

[2f] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je izabran iz skupine (ciklopropil)CH-CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2OCH3, (ciklopropil)CH-CH2CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH2OCH3, (ciklopropil)2CH, fenil(ciklopripil)CH, furanil(ciklopropil)CH, tienil(ciklopropil)CH, izoksazolil(ciklopropil)CH, (CH3-furanil)(ciklopropil) CH, (ciklobutil)CH-CH3, (ciklobutil)CH-CH2CH3, (ciklobutil)CH-CH2OCH3, (ciklobutil)CH-CH2CH3, (ciklobutil)CH-CH2CH2OCH3, (ciklobutil)2CH, fenil(ciklobutil)CH, furanil(ciklobutil)CH, tienil (ciklobutil)CH, izoksazolil(ciklobutil)CH i (CH3-furanil)(ciklobutil)CH;

[2g] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

D je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenta koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F i CF3.

[2h] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

D je piridil supstituiran na 2-4 ugljikova atoma sa supstituentom koji je pri svakom pojavljivanju neovisno izabran iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F i CF3.

[2i] U još jednom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je spoj izabran iz skupine:

3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,4-diklorofenil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,4-diklorofenil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,4-diklorofenil)-2-(metilsulfanil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-ciklopropilpropil)-2-(metilsulfanil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-7-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-7-[4-metoksi-2,5-dimetilfenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-fluoro-4-metoksifenil)-3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-fluoro-4-metilfenil)-3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-7-(2,4,5-trimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-7-(2,4,5-trimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-3-(1-etilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-etilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-etilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etilpropil)-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etilpropil)-2-metoksi-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-3-(1-etilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etilpropil)-7-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etilpropil)-2-metoksi-7-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etilpropil)-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etilpropil)-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etilpropil)-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-kloro-4-[2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]benzonitril;

3-kloro-4-[3-(1-etilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]benzonitril;

1-{3-kloro-4-[2-etil-3-(1-etilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil}-1-etanon;

1-{3-kloro-4-[3-(1-etilpropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil}-1-etanon;

3-(diciklopropilmetil)-2-etil-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(diciklopropilmetil)-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-3-(diciklopropilmetil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-3-(diciklopropilmetil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-3-(diciklopropilmetil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-3-(diciklopropilmetil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(diciklopropilmetil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(diciklopropilmetil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-4-metoksifenil)-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etil-3-metoksipropil)-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

1-{3-kloro-4-[2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil}-1-etanon;

1-{3-kloro-4-[3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]fenil}-1-etanon;

1-{5-[2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-6-metil-2-piridinil}-1-etanon;

1-{5-[3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-6-metil-2-piridinil}-1-etanon;

2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-7-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-7-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-(1-etil-3-metoksipropil)-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

3-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,4-diklorofenil)-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil]-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-metoksi-7-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-7-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-7-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-7-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

7-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-etil-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin; i

7-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metoksi-3-[1-(metoksimetil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;

ili njegov oblik farmaceutski prihvatljive soli.

[2j] U jednom poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b,-COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a,-NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C4-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- i -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; i

R1 je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i -NR13aR16a.

[2k] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S(O)n i veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1izabran je iz skupine ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b,-COR13a, CO2R13a i C4-8 ikloalkil, pri čemu je jedan atom ugljika u C4-8 cikloalkilu zamijenjen sa -O-, S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b i -NSO2R14b-;

R1također je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3,-OR13a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i -NR13aR16a;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, i indanil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR 17,-NR17aR19a i -CONR17aR19a;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidinil, furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR 17, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R2 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji su izabrani iz skupine -, Cl, F i C1-4 alkoksi;

R9neovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil;

R3 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

R13 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C1-2 haloalkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-2 alkil, aril (C1-2 alkil)- i heteroaril (C1-2 alkil)-;

aril je fenil supstituiran sa 1-4 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, -OR17, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil,-CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19; i

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidro benzo tienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a.

[2l] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -CO2R13a i C4-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n- i -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, -OR13a, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 i -NR13aR16a;

R1a je aril te je fenil i supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 i OCF3, a 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

aril je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenta koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2; i

[2m] U još jednom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1supstituiran je sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F i CF3;

R1a je fenil i supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 i OCF3 te 0-2 supstituenta neovisno izabrana pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 i R8 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H i CH3;

aril je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenata koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2; i

heteroaril je piridil supstituiran na 2-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2.

[2n] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F i CF3; i

R1a je fenil supstituiran sa 0-2 supstituenata koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

[2o] U još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

[2p] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

[2q] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia pri čemu je:

R1 je izabran iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 -cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 alkoksi-C1-4 alkil;

R1 je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-8 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od cikloheksil-(CH2)2- skupine;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-onil, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; i

[2r] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

X je izabran iz skupine O, S(O)n ili veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1izabran je iz skupine C1-6 alkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil i C3-C8 cikloalkil;

R1supstituiran je sa C3-6 cikloalkilnom skupinom pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-6 cikloalkilnoj skupini zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n- i -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, CF3, CF2CF3, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem su 0-1 ugljika iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil i indanil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a i -CONR17aR19a;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidinil, furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17,

-S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a i CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituenata izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R2 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -, Cl, F i C1-4 alkoksi;

R3 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-42 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

R13 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C1-2 haloalkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-2 alkil, aril(C1-2 alkil)- i heteroaril (C1-2 alkil)-;

aril je fenil supstituiran sa 1-4 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, -OR17, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19; i

[2s] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituirani C1-6 alkil;

R1supstituiran je sa C3-6 cikloalkilom, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-6 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, F, CF3, -OR13a,

-NR13aR16a, -CH2OCH3 , -CH2CH2OCH3 i C3-6 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 CH3 i u kojem su 0-1 ugljika iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

R1a je aril te je fenil i supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 i OCF3 te 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituenata izabranih iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, indolil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil i benzoksazolin-2-on-il, svaki heteroaril supstituiran je na 2-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituenata izabranih iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3.

[2t] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)C1 alkil;

R1supstituiran je sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F i CF3, ciklopropil, CH3-ciklopropil, ciklobutil, CH3-ciklobutil, ciklopentil, CH3-ciklopentil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-1 supstituentom koji su izabrani iz OCH3, OCH2CH3 i OCF3, a 0-2 supstituenta neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituenata izabranih iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 i R8 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H i CH3;

aril je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenata koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2; i

[2u] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)C1 alkil;

R1 je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil i pirazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

[2v] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

[2w] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ia, pri čemu je:

[3] U drugom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib:

[image]

[3a] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib pri čemu je:

X je izabran iz skupine O, S(O)n ili veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji su izabrani iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjeni skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n- , -NR13a-, -NCO2R14b- i -NSO2R14b-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

pod uvjetom da je R1 različit od cikloheksil-(CH2)2- skupine;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil i indanil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1--4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a i -CONR17aR19a;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidinil, furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, -CN, -OR17, -S(O)m R18, -COR17, -NR17aR19a i -CONR17aR19a, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R2 je izabran iz skupine C1-4 alkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine -, Cl, F i C1-4 alkoksi;

R3 i R7 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

izborno, u NR17R19 sredini, R17 i R19 uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinila ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14;

[3b] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1je supstituirani C1-6 alkil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine -CN, -CO2R13a i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-6 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, -OR13a, -NR13aR16a, -C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 CH3 i u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4 -aril ili -(CH2)1-4-heteroaril, pri čemu je arilna ili heteroarilna skupina supstituirana ili nesupstituirana;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

R3 i R7 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 i CH2CH2CH3;

[3c] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R1 je supstituirani C1;

R1također je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F i CF3, ciklopropil, CH3-ciklopropil, ciklobutil, CH3-ciklobutil, ciklopentil, CH3-ciklopentil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3 i OCF3, a 0-2 supstituenta neovisno su izabrana pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4-aril ili -(CH2)1-4-heteroaril pri čemu je arilna ili heteroarilna skupina suspstituirana ili nesupstituirana;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 i R7 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H i CH3;

aril je fenil supstituiran sa 2-4 supstituenta koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2; i

[3d] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R je supstituirani (ciklopropil)-C1 alkil ili (ciklobutil)-C1 alkil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), Br, Cl, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

R1također je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

[3e] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)-C1 alkil supstituiran sa 1 supstituentom koji je neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

[3f] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R1izabran je iz skupine (ciklopropil)CH-CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2OCH3, (ciklopropil)CH-CH2CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH2OCH3, (ciklopropil)2CH, fenil(ciklopripil)CH, furanil(ciklopropil)CH, tienil(ciklopropil)CH, izoksazolil (ciklopropil)CH, (CH3-furanil)(ciklopropil)CH, (ciklobutil)CH-CH3, (ciklobutil)CH-CH2CH3, (ciklobutil)CH-CH2OCH3, (ciklobutil)CH-CH2CH2CH3, (ciklobutil)CH-CH2CH2OCH3, (ciklobutil)2CH, fenil(ciklobutil)CH, furanil(ciklobutil)CH, tienil(ciklobutil)CH, izoksazolil(ciklobutil)CH i (CH3-furanil)(ciklobutil)CH;

[3g] U drugom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[3h] U drugom poželjnom obliku ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[3i] U drugom poželjnom obliku ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je spoj izabran iz skupine:

1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,4-diklorofenil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,4-diklorofenil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(1-ciklopropilpropil)-2-(metilsulfanil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-fluoro-4-metoksifenil)-1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-fluoro-4-metilfenil)-1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-4-(2,4,5-trimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-4-(2,4,5-trimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-etil-4-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-2-metoksi-4-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4-diklorofenil)-2-etil-1-(1-etilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4-diklorofenil)-1-(1-etilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(1-etilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-etil-1-(1-etilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-etil-1-(1-etilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-(1-etilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etilpropil)-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-etilpropil)-2-metoksi-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-2-etil-1-(1-etilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-1-(1-etilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etilpropil)-4-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-etilpropil)-2-metoksi-4-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-etilpropil)-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etilpropil)-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

3-kloro-4-[1-(1-etilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]benzonitril;

3-kloro-4-[2-etil-1-(1-etilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il] benzonitril;

1-{3-kloro-4-[2-etil-1-(1-etilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]fenil}-1-etanon;

1-{3-kloro-4-[1-(1-etilpropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]fenil}-1-etanon;

1-(diciklopropilmetil)-2-etil-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(diciklopropilmetil)-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-1-(diciklopropilmetil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-1-(diciklopropilmetil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4-diklorofenil)-1-(diciklopropilmetil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4-diklorofenil)-1-(diciklopropilmetil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(diciklopropilmetil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(diciklopropilmetil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4 -diklorofenil)-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4 -diklorofenil)-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-4-metoksifenil)-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil)-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-etil-3-metoksipropil)-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metilifenil)-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-{3-kloro-4-[1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]fenil}-1-etanon;

1-{3-kloro-4-[2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]fenil}-1-etanon;

1-{5-[1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-6-metil-2-piridinil}-1-etanon;

1-{5-[2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-6-metil-2-piridinil}-1-etanon;

1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-4-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-4-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetil-3-piridinil)-1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-(1-etil-3-metoksipropil)-4-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

1-(1-etil-3-metoksipropil)-2-metoksi-4-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4-diklorofenil)-2-etil-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,4-diklorofenil)-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-etil-1-[1-metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-2-etil-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil)-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-metoksi-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-4-(4-metoksi-2,5-dimetilfenil)-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-4-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-[1-(metoksimetil)propil]-4-(6-metoksi-2-metil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-etil-1-[metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin;

4-(2,6-dimetoksi-3-piridinil)-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-etil-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-(2,6-dimetil-3-piridinil)-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-etil-1-[1-(metoksimetil)propil]-4-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-4-(2,5,6-trimetil-3-piridinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

4-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-etil-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin; i

4-[2-kloro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-metoksi-1-[1-(metoksimetil)propil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin;

ili njegov oblik farmaceutski prihvatljive soli.

[3j] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib pri čemu je:

R1 je C3-8 cikloalkil;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C4-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- i -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; i

[3k] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S(O)n i veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1izabran je iz skupine ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a i C4-8 cikloalkil, pri čemu je jedan atom ugljika u C4-8 cikloalkilu zamijenjen sa -O-, S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b i -NSO2R14b-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3,-OR13a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i -NR13aR16a;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR 17, -NR17aR19a i -CONR17aR19a;

R3 i R7 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-C4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

R15 neovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

aril je supstituiran sa 1-4 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, -OR17, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19; i

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 1-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a.

[3l] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -CO2R13a i C4-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjeni skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n- i -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, -OR13a, -OH, OCH3, OCH2CH3, CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 i -NR13aR16a;

R1a je aril te je fenil supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 i OCF3 te 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

[3m] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 i R7 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H i CH3;

[3n] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib pri čemu je:

R1a je fenil supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

[3o] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[3p] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[3q] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R1 izabran je iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 alkoksi-C1-4 alkil;

R1 je supstituiran sa C3-8 cikloalkilnom skupinom, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilnoj skupini zamijenjen sa skupinom izabranom iz -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- i -NSO2R14b-;

R1 je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-8 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem su 0-1 ugljika iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od cikloheksil-(CH2)2- skupine;

[3r] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

X je izabran iz skupine O, S(O)n ili veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1također je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, CF3, CF2CF3, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

R3 i R7 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

R15 neovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4alkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

[3s] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituirani C1-6 alkil;

R1supstituiran je sa C3-6 cikloalkilom, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-6 cikloalkilu zamijenjeni skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, F, CF3, -OR13a, -NR13aR16a, -CH2OCH3 , -CH2CH2OCH3 i C3-6 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 CH3 i u kojem su 0-1 ugljika iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-3 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, ciklopropil, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 i -C(O)N(CH3)2, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo koji atom dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine CH3, CO2CH3, COCH3 i SO2CH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

R3 i R7 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 i CH2CH2CH3;

[3t] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)C1 alkil;

R1supstituiran je sa 1-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil, CH3-ciklopropil, ciklobutil, CH3-ciklobutil, ciklopentil, CH3-ciklopentil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3 i OCF3, a 0-2 supstituenta neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 i R7 pri svakom pojavljivanju neovisno su izabrani iz skupine H i CH3;

[3u] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)C1 alkil;

R1 je supstituiran sa 1-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

[3v] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[3w] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[4] U drugom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic:

[image]

[4a] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

X je izabran iz skupine O, S(O)n ili veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- i -NSO2R14b-;

pod uvjetom da je R1 različit od cikloheksil-(CH2)2- skupine;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidinil, furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil i indazolil, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a i -CONR17aR19a, a svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituenata izabranih iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R2izabran je iz skupine C1-4 alkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine -, Cl, F i C1-4 alkoksi;

R3 izabran je neovisno pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

aril je fenil supstituiran sa 1-4 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, -OR17, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -S(O)nR18, -COR17, CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19; i

[4b] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituirani C1-6 alkil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine -CN, -CO2R13a i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, -OR13a, -NR13aR16a, -C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 CH3 i u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4-aril ili -(CH2)1-4-heteroaril, pri čemu je arilna ili heteroarilna skupina supstituirana ili nesupstituirana;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

R3 pri svakom pojavljivanju neovisno je izabran iz skupine H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 i CH2CH2CH3;

[4c] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je supstituirani C1;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine -CN, -CO2CH3 i -CO2CH2CH3;

R2 izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 izabran je iz skupine H i CH3;

[4d] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je supstituirani (ciklopropil)-C1 alkil ili (ciklobutil)-C1 alkil;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), Br, Cl, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine OCH3, OCH2CH3 i OCF3, a 0-2 supstituenta neovisno su izabrana pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3.

[4e] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)-C1 alkil supstituiran sa 1 supstituentom koji je neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, ciklopropil i CH3-ciklopropil;

R1a je fenil supstituiran sa 0-2 supstituenata koji su pri svakom pojavljivanju neovisno izabrani iz skupine CH3, CH2CH3, Cl, F i CF3;

[4f] U jednom još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1izabran je iz skupine (ciklopropil)CH-CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2OCH3, (ciklopropil)CH-CH2CH2CH3, (ciklopropil)CH-CH2CH2OCH3, (ciklopropil)2CH, fenil(ciklopripil)CH, furanil(ciklopropil)CH, tienil(ciklopropil)CH, izoksazolil(ciklopropil)CH, (CH3-furanil)(ciklopropil) CH, (ciklobutil)CH-CH3, (ciklobutil)CH-CH2CH3, (ciklobutil)CH-CH2OCH3, (ciklobutil)CH-CH2CH2CH3, (ciklobutil)CH-CH2CH2OCH3,(ciklobutil)2CH, fenil(ciklobutil)CH, furanil(ciklobutil) CH, tienil(ciklobutil)CH, izoksazolil(ciklobutil)CH i (CH3-furanil)(ciklobutil)CH;

[4g] U drugom isto tako poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

[4h] U drugom isto tako poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

[4i] U drugom poželjnom obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je spoj izabran iz skupine:

6-(2,4-bis (trifluorometil)fenil-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2 kloro-4-cianofenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksi-5-klorofenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksi-5-metilfenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-8-etil-9-(2-heksil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-8-etil-9-(3-heptil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-8-etil-9-(3-heksil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metiksifenil)-8-etil-9-(4-heptil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-9-(1-ciklopropilpropil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metoksifenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-metoksi-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metil-5-fluorofenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metilfenil)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metilfenil)-8-etil-9-(4-heptil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metilfenil)-9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-metilfenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometoksifenil)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometoksifenil)-8-etil-9-(3-heksil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometoksifenil)-9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometoksifenil)-9-(1-ciklopropilpropil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometoksifenil)-9-(1-diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(1-heksin-3-il)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(1-pentin-3-il)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(1-pentin-4-il)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(1-fenil-2-butinil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(2-heptin-4-il)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(2-heksin-4-il)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-(4-heptil)-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-[(2-furanil)-ciklopropilmetil)]-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-8-etil-9-[1-(2-furanil)propil]-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(1-ciklobutiletil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(1-ciklopropil-2-butinil)-8-etil-9H-purin;]

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(1-ciklopropil-2-propenil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(1-ciklopropilpropil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-metoksi-9H-purin;

6-(2-kloro-4-trifluorometilfenil)-9-[1-ciklopropil-1-(2-tienil)metil]-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklobutiletil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-[(1-ciklopropil-(3-metilizoksazol-5-il)metil]-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropil-2-butinil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropil-2-propenil)-6-(2,4-dikloro-6-metilfenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropil-2-propenil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropil-2-propinil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropil-4'-fluorobenzil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbenzil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbenzil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-6-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-6-(2-metil-4,5-dimetoksifenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-6-(2-metil-4-klorofenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-6-(2-metil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilbutil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropiletil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilpentil)-8-etil-6-(2-metil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilpropil)-6-(2,4-dikloro-6-metilfenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropilpropil)-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin;

9-(1-ciklopropilpropil)-8-etil-6-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-purin;

9-(1-ciklopropilpropil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-9H-purin;

6-(2,4-dikloro-5-fluorofenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2,4-dikloro-6-metilfenil)-8-etil-9-(2-penten-3-il)-9H-purin;

6-(2,4-dikloro-6-metilfenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(1-heksin-3-il)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(1-metoksikarbonilpropil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(1-fenil-2-butinil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(2-heptin-4-il)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(2-heksil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(2-heksin-4-il)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(2-penten-3-il)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(3-heptil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(3-heksil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(3-pentil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-(4-heptil)-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9-[1-(2-metilciklopropil)etil]-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-etil-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-9-(diciklopropilmetil)-8-metoksi-9H-purin;

6-(2,4-diklorofenil)-9-(difenilmetil)-8-etil-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-6-(2,4-dimetilfenil)-8-etil-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-8-metoksi-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2,4,5-triklorofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metoksi-4-trifluorometilfenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-4,5-dimetoksifenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-4-klorofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-4-dimetilaminofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-4-metoksi-5-klorofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-4-metoksi-5-fluorofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-kloro-4-metoksi-5-fluorofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-trifluorometil-4-propiloksifenil)-9H-purin;

6-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

6-(2,4-dimetilfenil)-8-etil-9-(2-pentil)-9H-purin;

8-etil-6-(2-metil-4,5-dimetoksifenil)-9-(2-pentil)-9H-purin;

8-etil-6-(2-metil-4,5-dimetoksifenil)-9-(3-pentil)-9H-purin;

8-etil-9-(1-heksen-3-il)-6-(2-metil-4,5-dimetoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(1-heksen-3-il)-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(2-heksil)-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(2-pentil)-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(3-heksil)-6-(2-metil-4-metoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(3-heksil)-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(3-pentil)-6-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-9H-purin;

8-etil-9-(4-heptil)-6-(2-metil-4-klorofenil)-9H-purin;

8-etil-9-(4-heptil)-6-(2-metil-4-metoksifenil)-9H-purin;

8-etil-9-(4-heptil)-6-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-9H-purin;

8-etil-9-(4-heptil)-6-(2-trifluorometil-4-metoksifenil)-9H-purin; i

9-(diciklopropilmetil)-8-etil-6-(2-metil-6-metoksi-3-piridil)-9H-purin;

ili njegov oblik farmaceutski prihvatljive soli.

[4j] U drugom, poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je C3-8 cikloalkil;

R1 je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C4-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-,

-NR13a-, -NCO2R14b- i -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituenta koji su izabrani iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; i

[4k] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S(O)n i veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1izabran je iz skupine ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a i C4-8 cikloalkil, pri čemu je jedan atom ugljika u C4-8 cikloalkilu zamijenjen sa -O-, S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b i

-NSO2R14b-;

R3 izabran je iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-C4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

izborno, u NR17R19 sredini, R17 i R19 uzeti zajedno daju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14;

[4l] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je također supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, CF3, -OR13a, -OH, OCH3, OCH2CH3, CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 i -NR13aR16a;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

R3 izabran je iz skupine H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 i CH2CH2CH3;

[4m] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1a je fenil i supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 i OCF3, a 0-2 supstituenta neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN i SCH3;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 izabran je iz skupine H i CH3;

[4n] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic pri čemu je:

[4o] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ib, pri čemu je:

[4p] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

[4q] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je izabran iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 alkoksi-C1-4 alkil;

pod uvjetom da je R1 drukčiji od cikloheksil-(CH2)2- skupine;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; i

[4r] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

X je izabran iz skupine O, S(O)n ili veze;

n je 0, 1 ili 2;

R1supstituiran je sa C3-6 cikloalkilnom skupinom pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-6 cikloalkilnoj skupini zamijenjeni skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n- i -NR13a-;

R1također je supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, CF3, CF2CF3, -OR13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C3-6 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem su 0-1 ugljika iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-;

R3izabran je iz skupine H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C1-4 alkoksi, NH2, C1-4 alkilamino i (C1-4 alkil)2-amino;

R17, R18 i R19 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil,C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C1-4 haloalkil;

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 1-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, C1-4 haloalkil, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a;

[4s] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

X izabran iz skupine O, S i veze;

R1 je supstituirani C1-6 alkil;

R1 je supstituiran sa C3-6 cikloalkilom, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-6 cikloalkilu zamijenjeni skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-;

R1 je također supstituiran sa 0-2 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, F, CF3, -OR13a, -NR13aR16a, -CH2OCH3 , -CH2CH2OCH3 i C3-6 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 CH3 i u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

pod uvjetom da R1 nije cikloheksil-(CH2)2- skupina;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3;

R3 izabran je iz skupine H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 i CH2CH2CH3;

[4t] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)C1 alkil;

R2izabran je iz skupine CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;

R3 izabran je iz skupine H i CH3;

[4u] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

R1 je (ciklopropil)C1 alkil ili (ciklobutil)C1 alkil;

[4v] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

[4w] U drugom, još poželjnijem obliku, ovaj izum donosi novi spoj formule Ic, pri čemu je:

[5] U trećem obliku, ovaj izum donosi novu farmaceutsku smjesu koja sadrži: farmaceutski prihvatljivi nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I):

[image]

ili njegov oblik stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli.

A je C-R7;

B je C-R8;

pod uvjetom da je barem jedna od skupina A i B jednaka N;

D je arilna ili heteroarilna skupina vezana putem nezasićenog ugljikovog atoma;

X je izabran iz skupine CH-R9, N-R10, O, S(O)n i veze;

n je O, 1 ili 2;

R1izabran je iz skupine C1-10 alkil, C2-10 alkenil, C2-10 alkinil i C3-C8 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, -SO2-C1-10 alkil, -SO2-R1a i -SO2-R1b;

R1 supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n- , -NR13a-, -NCO2R14b- i -NSO2R14b- te pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R1 je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a i C3-8 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjen sa -O-;

pod uvjetom da je R1 različit od:

(a) 3-ciklopropil-3-metoksipropilne skupine;

(b) nesupstituirane-(alkoksi)metilne skupine; i

(c) 1-hidroksialkilne skupine;

također pod uvjetom da kad je R1 alkil supstituiran sa OH, onda je ugljik koji se nalazi uz prsten N drukčiji od CH2;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, OR17, SH, -S(O)nR18, -COR 17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a;

R1b je heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

R1c je heterociklil te je zasićen ili djelomično zasićen heteroaril, svaki heterociklil supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a i -CONR13aR16a i svaki heterocikal supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b pri čemu je svaki atom sumpora prema želji monooksidiran ili dioksidiran;

izborno se R2, u slučaju kad je X veza, izabire iz skupine -CN, CF3 i C2F5;

R3, R7 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, amino, C1-4 alkilamino, (C1-4 alkil)2 amino i fenil, svaki fenil supstituiran je sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-7 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil sulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-6 alkilamino i (C1-4 alkil)2 amino;

R13 izabran je iz skupine H, C1-C4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)-;

R13a i R16a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C2-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6

R14 izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)- i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R14a izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R14b izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R15 izabran je neovisno pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino;

R15aizabran je neovisno pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil;

R17izabran je pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C1-4 haloalkil, R14S(O)n-C1-4 alkil i R17bR19bN-C2-4 alkil;

izborno, u R17bR19b sredstvu, R17b i R19b uzeti zajedno daju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14;

aril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki aril supstituiran je sa 0-5 supstituenata neovisno izabranih pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, metilendioksi, C1-4 alkoksi-C1-4alkoksi, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, -NO2, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i do 1 fenila, svaki fenilni supstituent supstituiran je sa 0-4 supstituenta izabrana iz skupine C 1-3 alkil, C1-3 alkoksi, Br, Cl, F, I, -CN, dimetilamino, CF3, C2F5 , OCF3, SO2Me i acetil;

[6] U drugom obliku, ovaj izum donosi novu metodu za liječenje afektivnog poremećaja, anksioznosti, depresije, sindroma iritabilnog crijeva, post-traumatskog stresnog poremećaja, supranuklearne paralize, imunološke supresije, Alzheimerove bolesti, gastrointestinalne bolesti, anoreksije nervoze ili drugog poremećaja hranjenja, ovisnosti o lijekovima, simptoma koji su posljedica apstiniranja od lijekova ili alkohola, upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti ili bolesti koje su posljedica srčanih bolestiti, tegoba s plodnošću, HIV infekcije, hemoragičkog stresa, gojaznosti, neplodnosti, trauma glave i leđne moždine, epilepsije, moždanog udara, vrijedova, amiotrofne lateralne skleroze, hipoglikemije ili poremećaja na čije se liječenje može utjecati ili ga se olakšati antagonističkim djelovanjem na CRF, uključujući, no ne ograničavajući se na poremećaje koje je CRF izazvao ili je doprinio njihovom nastanku u sisavaca, a koju označava: primjena na sisavca terapijski učinkovite doze spoja formule (I):

[image]

ili njegovog oblika stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je:

A je C-R7;

B je C-R8;

pod uvjetom da je barem jedna od skupina A i B jednaka N;

X je izabran iz skupine CH-R9, N-R10, O, S(O)n i veze;

n je O, 1 ili 2;

R1supstituiran je sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- i -NSO2R14b- te pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b;

pod uvjetom da je R1 različit od:

(a) 3-ciklopropil-3-metoksipropilne skupine;

(b) nesupstituirane-(alkoksi)metilne skupine; i

(c) 1-hidroksialkilne skupine;

R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, OR17, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a;

izborno se R2, u slučaju kad je X veza, izabire iz skupine -CN, CF3 i C2F5;

izborno, u R17bR19b sredstvu, R17b i R19b uzeti zajedno daju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14

heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR 17, -CO2R17 -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a.

U drugom poželjnom obliku R1 je drukčiji od cikloheksil-(CH2)1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 -skupine.

U drugom poželjnom obliku R1 je drukčiji od aril-(CH2)1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 -skupine, pri čemu je arilna skupina supstituirana ili nesupstituirana.

U drugom poželjnom obliku R1 je drukčiji od heteroaril-(CH2)1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 -skupine, pri čemu je heteroarilna skupina supstituirana ili nesupstituirana.

U drugom poželjnom obliku R1 je drukčiji od heterociklil-(CH2)1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 -skupine, pri čemu je heterociklilna skupina supstituirana ili nesupstituirana.

U drugom poželjnom obliku, kad je D imidazol ili triazol, R1 je drukčiji od nesupstituiranog C1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 i 10 ravnolančanog ili razgranatog alkila ili C3, 4, 5, 6, 7, ili 8 cikloalkila.

U drugom poželjnom obliku, R1a nije supstituiran sa OR17.

Mnogi spojevi ovog izuma imaju jedan ili više asimetričnih središta i ravnina. Ako nije drukčije naznačeno, svi kiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemički oblici obuhvaćeni su ovim izumom. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostrukih veza i sličnih mogu biti prisutni u spojevima i svi takvi stabilni izomeri uključeni su u ovaj izum. Spojevi mogu biti izolirani u optički aktivnim ili racemičkim oblicima. Dobro je poznato u ovom području struke kako se pripravljaju optički aktivni oblici, kao na primjer rezolucijom racemičkih oblika ili sintezom iz optički aktivnih sirovina (početnih materijala). Ovdje su obuhvaćeni svi kiralni (enantiomerni i diastereomerni) i racemički oblici i svi geometrijski izomerni oblici građe, osim ako određeni stereokemijski spoj ili izomerni oblik nije posebno naznačen.

Izraz "alkil" obuhvaća i razgranat i ravnolančani alkil sa određenim brojem atoma ugljika. "Alkenil" obuhvaća ugljikovodične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije i jedan ili više nezasićenih ugljičnih veza (ugljik-ugljik) koje se mogu nalaziti u bilo kojoj stabilnoj točci duž lanca, kao što je to kod etenila, propenila i slično. "Alkinil" obuhvaća ugljikovodične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije i jednu ili više trostrukih ugljičknih veza (ugljik-ugljik) koje se mogu nalaziti u bilo kojoj stabilnoj točki duž lanca, kao što je to kod etinila, propinila i slično. "Haloalkil" obuhvaća i razgranate i ravnolančane alkile sa određenim brojem ugljikovih atoma, supstituiranih sa 1 ili više halogena; "alkoksi" predstavlja alkilnu grupu određenog broja atoma ugljika povezanih mostom kisika; "cikloalkil" treba uključivati zasićene prstenaste grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-cikličke prstenaste sustave, poput ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila itd. "Halo" ili "halogen" obuhvaća fluor, klor, brom i jod.

Izraz "supstituiran", kako se ovdje koristi, znači da je jedan ili više halogena na odabranom atomu zamijenjen izborom iz određene grupe, pod uvjetom da nije prekoračena normalna valencija odabranog atoma i da supstitucija dovodi do nastanka stabilnog spoja. Kad je supstituent keto (odn., =O), onda se zamjenjuju 2 vodika na atomu.

Kombinacija supstituenata i/ili varijabli dopuštena je samo ako takve kombinacije dovode do nastanka stabilnih spojeva. Pod "stabilnim spojem" ili "stabilnom strukturom (građom)" podrazumijeva se spoj koji je dovoljno čvrst da može preživjeti izoliranje iz reakcijske smjese u korisnom stupnju čistoće i formulaciju u učinkovito terapijsko sredstvo.

Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvaća soli kiselina ili lužina spojeva Formule (I) i (II). Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, no nisu na njih ograničeni, soli mineralnih ili organskih kiselina lužnatih rezidua poput amina; lužnate ili organske soli kiselinskih rezidua poput karboksilnih kiselina; i slično.

Farmaceutski prihvatljive soli spojeva izuma mogu biti pripravljene reakcijom između oblika slobodne kiseline ili lužine ovih spojeva sa stoihiometričnom količinom odgovarajuće lužine ili kiseline u vodi ili nekom organskom otapalu, ili u smjesi ova dva; u načelu su poželjni bezvodni mediji poput etera, etila, acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila. Popisi prikladnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, čiji je sadržaj ovdje obuhvaćen referencom.

Smatra se da su "prolijekovi" svi kovalentno vezani nosači koji oslobađaju aktivnu roditeljsku tvar formule (I) ili (II) in vivo kad se takav prolijek primijeni na sisavca koji je predmet ispitivanja. Prolijekovi spojeva formule (I) i (II) se pripravljaju modificiranjem funkcionalnih grupa prisutnih u spojevima na takav način da se modifikacije cijepaju, bilo rutinskom manipulacijom ili in vivo do roditeljskih spojeva. Prolijekovi uključuju spojeve naznačene time da su hidroksilne, amino i sulfhidrilne grupe vezane za bilo koju grupu koja, kad se primijeni na sisavca koji je predmet ispitivanja, cijepa kako bi nastala slobodna hidroksilna, amino ili sulfhidrilna grupa. Primjeri prolijekova uključuju, ali se na njih ne ograničavaju, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola i aminske funkcionalne grupe u spojevima formule (I) i (II); i slično.

Izraz "terapijski učinkovita količina" spoja ovog izuma označava količinu spoja koja je učinkovita u antagonističkom djelovanju na abnormalnu razinu CRF-a ili u liječenju simptoma afektivnog poremećaja, anksioznosti, depresije, imunoloških, kardiovaskularvnih ili bolesti koje su posljedica bolesti srca te preosjetljivosti kolona povezane sa psihopatološkim poremećajem te stresa kod domaćina.

Sinteza

Spojevi formule (I) mogu biti pripravljeni sljedećim putevima i shemama. Ondje gdje nije osiguran detaljan opis, pretpostavlja se da će stručnjaci za područje organske sinteze lako razumjeti značenje.

Sinteza spojeva formule (I) može biti pripravljena pomoću reakcije prikazane u Shemi 1.

Shema 1

[image]

Spoj formule (II) može biti alkiliran na atomu imidazol dušika pomoću odgovarajućeg reagensa. Tipični uvjeti za ovu transformaciju uključuju obradu spoja (II) lužinom poput natrijevog hidrida, kalijevog terc-butoksida, natrijevog heksametildisilazida, itd., a nakon toga reagensom J-R1, gdje J predstavlja halid (klorid, bromid ili jodid) ili pseudohalid (tozilat, mezilat, triflat, itd.), na odgovarajućoj temperaturi (0°C ili sobna temperatura, ako je nužno, uz zagrijavanje) u otapalu poput tetrahdrofurana, dimetilformamida ili dimetilsulfoksida. Izborno, ovu se reakciju može izvesti pomoću Mitsunobu uvijeta (Mitsuobu, Syntesis 1981, str. 1-28). Spoj (II) obrađuje se alkoholnim spojem R1OH, zajedno sa fosfinom (trifenil, tributil, itd.) i reagensom za aktiviranje fosfina poput dietil azodikarboksialata.

Spojevi Formule (II) mogu biti pripravljeni prema putu prikazanom u Shemi 2.

Shema 2

[image]

Spoj Formule (III) može biti spojen sa aromatskim spojem Formule (IV), uz eliminaciju elemenata M-K. Za spoj (III), K predstavlja halid, pseudohalid (poput mezilata, tozilata ili triflata) ili tiometil i P predstavlja zaštitnu skupinu (ako uvjeti reakcije jamče zaštitu imidazol N-H; inače, P može biti H). Prikladne P skupine mogu uključivati benzil, 4-metoksibenzil, metoksimetil, trimetilsililetoksimetil, terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Za spoj (IV), M predstavlja skupine kao što su litij, brommagnezij, klorocink, (dihidroksi)bor, (dialkoksi)bor, trialkilstanil i slično. Reakcija spajanja može se izvesti u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladij, bis(trifenilfosfin)paladij diklorid, [1,3-bis(difenilfosfin)propan]nikal diklorid, itd. Dvije posebno praktične metode uključuju vezanje kloroheterocikala sa in situ-pripravljenim arilcink reagensima prema metodi Negishi et al., ( J. Org. Chem. 1977, 42, 1821), a vezanje sa arilbornim estrima prema metodi Suzuki et al. ( Chem. Letters 1989, 1405). Odgovarajuća otapala za reakcije ovog tipa obično uključuju tetrahidrofuran, dietilni eter, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid. Tipične temperature su u rasponu od temperature okoliša do točke vrelišta otapala. Nakon što je spajanje završeno, P skupinu se može odstraniti kako bi se dobilo spoj (II). Uvjeti za odstranjivanje zaštitnih skupina dobro je poznato stručnjacima za područje organske sinteze; odn. hidrogenacija za odstranjivanje benzila ili benziloksikarbonila, fluoridni izvor (poput tetrabutilamonijevog fluroida) za odstranjivanje sililetoksimetila, kiseli izvor (poput trifluoracetatne kiseline) za odstranjivanje terc-butoksikarbonila ili 4-metoksibenzila, itd.

Spojevi formule (III) mogu biti pripravljeni prema planu prikazanom u Shemi 3.

Shema 3

[image]

Diaminski spoj formule (V) (u ovom slučaju, P je skupina poput benzila, koji se može uvesti (u reakciju) već vezan za atom dušika; ili P može predstavljati u početku H, dok se druga zaštitna skupina uvodi u kasnijoj etapi (procesa)) rabi se u reakciji ciklokondenzacije kako bi se dobilo imidazolni prsten. Primjenjeni uvjeti će, naravno, ovisiti o odabranoj X skupini, te mogu uključivati intermedijernost spoja (VI). Pregled reakcija nastajanja imidazola može se naći u Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984), sv. 5, str. 457-498.

Priprava spojeva formule (V) kod koje su i A i B atomi dušika može se odvijati prema putu prikazanom u Shemi 4.

Shema 4

[image]

Spoj formule (VII) može biti dostupan iz komercijalnih izvora, posebice za K = klorid. Spojevi koji nose pseudohalidne K skupine mogu biti dostupni iz odgovarajućih dihidroksidnih spojeva obradom sa prikladnim aktivirajućim reagensom, poput organosulfonskog anhidrida ili sulfonil klorida. Spoj (VII) može se prevesti (konvertirati) u (V) bilo (i) monoalkilacijom sa spojem P-NH2, nakon koje dolazi do redukcije nitro (dušićne) skupine; (ii) redukcije dušićne skupine, kako bi se dobilo aminski spoj formule (VIII), nakon čega dolazi do monoalkilacije sa spojem P-NH2; ili (iii) primjena izvora amonija ( amonij plin, amonij hidroksid, itd.) u bilo kojem od puteva, a nakon toga slijedi zaštita amino skupine skupinom P. Pirimidinska kemija ovog tipa dobro je zastupljena u literaturi, a u Comprehensive Heterocyclic Chemistry, sv. 6, postoji njezin pregled. Alkilacija kloropirimidina sa amino spojevima može se postići bilo u kiselim (odn. HCl ili acetatna kiselina) ili lužnatim (trialkilamini, kalijev terc-butoksid, itd.) uvjetima. Nitro (dušićne) skupine u spojevima ove vrste mogu biti reducirane u amino skupine rabeći jedan od brojnih uvjeta, uključujući katalitičku hidrogenaciju, kositar diklorid, natrijev ditionit, metalni cink, praškasto željezo, i tako dalje.

Priprava spojeva formule (V) pri čemu ili A ili B predstavljaju atome dušika, prikazana je u Shemi 5.

Shema 5

[image]

Hidroksipiridonski spoj formule (IX) može biti nitriran kako bi se dobilo spoj (X) primjenjujući uvjete kao što su koncentrirana ili hlapiva nitratna kiselina, izborno u prisutnosti koncentrirane sulfatne ili octene kiseline. Hidroksipiridon može biti selektivno monoaktiviran sa K skupinom kako bi se dobilo spoj formule (XI); jedna metoda za izvođenje opisanog uključuje obradu dicikloheksilaminske soli spoja (X) sa fosfornim oksikloridom kako bi se dobilo (XI) pri čemu je K = Cl. Izborno, i hidroksi i piridonske skupine u spoju (X) mogu biti aktivirane istovremeno, rabeći jače uvjete poput fosfornog oksiklorida ili topline, ili višak toluensulfonskog anhidrida, kako bi se dobilo spoj (XII). Spoj (XI) može se prevesti u zaštićeni aminski spoj (XIII) rabeći isti opći put koji je gore raspravljen za pirimidine.

Selektivna monoalkilacija uz primjenu spoja (XII) također je moguća, ali će vjerojatno dati smjese regioizomernih produkata (XIV) i (XV). Nitro (dušične) skupine u ovim spojevima mogu zatim biti reducirane na gore raspravljeni način, kako bi se dobilo spojeve za formulu (V) pri čemu su ili A ili B dušik.

Izborni pristup metodi uključuje uvođenje R1 skupine u početnoj fazi, kao što je prikazano u Shemi 6.

Shema 6

[image]

To je posebno korisno u slučajevima u kojima R1 predstavlja skupinu kod koje je alkilacija spoja (II) nepraktična (odn. vrlo masivna R1 skupina), no može se rabiti i općenito. Ovdje se spojevi formule (XVI) ili (XVII) (ili amino- ili nitro-piridini ili pirimidini) alkiliraju sa aminskim reagensom R1-NH2, ili u kiselim ili u lužnatim uvjetima, kao što je gore opisano. Dušični spoj (XVIII) može se prevesti u aminski spoj (XIX) reakcijama nitro redukcije, kao što je ranije opisano. Spoj (XIX) može biti cikliziran u imidazolni spoj (XX). Kao i gore, ova reakcija ovisit će o izboru X skupine. Na primjer, za X = CHR9, može se rabiti ortoesterski reagens poput R2CH(R9)C(OR)3, sa zagrijavanjem u čistoj otopini ili otapalima sa visokom točkom vrelišta, a izborna prisutnost kiselog katalizatora ( poput kloridne ili sulfatne kiseline) (vidi Montgomery i Temple, J. Org. Chem. 1960, 25, 395). Za X = NR10, katalizacija se izvodi pomoću reagensa kao što je gvanidinski reagens strukture (građe) R2R10N-C(=NH)NH2 ili reagens deriviran iz uree strukture R2R10N-C(=NH)D, pri čemu D predstavlja skupinu poput OCH3, SCH3 ili SO2CH3. Za X = 0, prsten se formira pomoću reagensa strukture (R2O)4C (uz katalizu octenom kiselinom), pod uvjetom da se ima pristup reagensu sa R2 skupinom prema izboru (vidi Brown and Lynn, J. Chem. Soc. Perkin Trans.I 1974, 349). Izborno, diamin (XIX) obrađuje se fosgenom, a zatim slijedi O-alkilacija za uvođenje R2 skupine (kao što je reagens poput R2-I ili R2-Br). Sličan put može se primijeniti za X = S, koji bi rabio tiofosgen ili neki sličan reagens, a zatim slijedi S-alkilacija sa R2 skupinom. Ako se želi, atom sumpora u ovom spoju (i sulfidne skupine po čitavoj molekuli) može biti oksidiran ili u sulfoksid ili u sulfon obradom sa odgovarajućim oksidirajućim agensom poput kalijevog permanganata, kalijevog peroksomonosulfata ili m-kloroperbenzoične kiseline. Konačno, spoj (XX) može se rabiti u reakciji arilnog spajanja kao što je to gore opisano kako bi se skupinu K zamijenilo sa željenom arilnom skupinom u spoju (I).

Metode sinteze spojeva R1-OH, R1-J i R1-NH2 povezane su, stoga se alkohol može rabiti u sintezi druga dva spoja, kao što je to prikazano u Shemi 7.

Shema 7

[image]

Na primjer, hidroksi skupina može se prevesti (konvertirati) u sljedeće J skupine, rabeći navedene reagense (ovaj put nije ograničen na ove J skupine): metansulfonat, rabeći metansulfonil klorid ili anhidrid i odgovarajuću lužinu; toluensulfonat, rabeći toluensulfonil klorid ili anhidrid i odgovarajuću lužinu; jodid; rabeći jod/trifenilfosfin; bromid, rabeći fosforni tribromid ili ugljik tetrabromid / trifenilfosfin; ili trifluorometansulfonat, rabeći trifluorometan-sulfonski anhidrid i odgovarajuću lužinu. Oba spoja R1-OH i R1-J rabe se u metodama prikazanim u Shemi 1. Konverzija R1-J u R1-N3 zahtjeva uporabu azidnog izvora, poput natrijevog azida, kao i otapalo poput dimetilsulfoksida ili dimetilformamida, ili vodu i fazno-transferni katalizator (poput tetrabutilamonij hidrogen sulfata). Redukcija azidnog spoja R1-N3 u R1-NH2 može se postići uporabom reagensa poput natrijevog borhidrida ili trifenilfosfina ili vodikovog plina i katalizatora (poput paladija ili ugljika). Amin R1-NH2 može biti primijenjen u metodama koje su prikazane u Shemi 6.

U slučajevima u kojima bi spoj R1-OH mogao biti predstavljen strukturom formule (XXI) (Shema 8), pri čemu R1a i R1b predstavljaju podstrukture koje, uzete zajedno sa karbinol metinskom skupinom, čine čitavu skupinu R1, ovaj spoj može biti pripravljen adicijom na karbonilni spoj.

Shema 8

[image]

Ovaj put je posebno koristan u slučaju kada R1a ili R1b predstavljaju cikloalkilnu skupinu, poput ciklopropila. Može se dopustiti da organometalni reagens (gdje M' predstavlja metalnu skupinu, poput Li, CuCN, CuI, MgCl, MgBr, MgI, ZnCl, CrCl, itd.) reagira sa aldehidnim reagensom kako bi se pripravilo alkoholni spoj formule (XXI). Izborno, keton formule (XXII) može se obraditi sa reducirajućim agensom, poput natrijevog borhidrida, litij aluminijevog hidrida, i tako dalje; što će također dati alkohol formule (XXI). Standardne metode ketonske sinteze mogu se rabiti gdje je to prikladno u pripravi spojeva za formulu (XXII), što će biti poznato stručnjacima za područje organske sinteze.

U sintezi alkohola R1-OH može se primijeniti i homologni pristup koji uključuje reakciju otvaranja prstena spojeva cikličkog etera sa organometalnim reagensima (Shema 9).

Shema 9

[image]

Ovdje se organoometalni reagens R1a-M'' rabi, gdje M'' predstavlja metale poput Mg, Zn ili Cu. Posebno je korisna metoda opisana u Huynh, et al., Tetrahedron Letters 1979, (17), str. 1503-1506, gdje je organomagnezijskim reagensima dopušteno da reagiraju sa cikličkim eterima, pri čemu katalizaciju osigurava bakar (I) jodid. Uporaba epoksidnog spoja formule (XXIII) na ovaj način dovela bi do sinteze alkoholnog spoja formule (XXIV), a uporaba oksetanskog spoja formule (XXV) dala bi alkohol formule (XXVI). Oba spoja (XXIV) i (XXVI) varijante su R1-OH.

Sinteza spoja R1-NH2 sa formulom (XXVII) prikazana je u Shemi 10.

Shema 10

[image]

Jednostavna redukcijska aminacija ketona (XXII) proizvest će amin (XXVII). Ova se reakcija može izvesti rabeći bezvodni amonij u prisutnosti vodika i katalizatora. Izborno, adicija organometalnog reagensa na nitrilni spoju daje imin, koji se može obraditi in situ sa reducirajućim agensom (poput natrijevog cianoborhidrida) kako bi se dobiloamin (XXVII). Konačno, spoju formule (XXVIII), kod kojeg je Q izborno supstituirani atom kisika (tj. oksim) ili atom dušika ( tj. hidrazon), može se dopustiti da reagira sa organometalnim reagensom R1b-M'''. Ovdje su metalne skupine M''' poput MgBr, CuCl ili CeCl2 rabljene u adiciji oksima ili hidrazona. Prijelazna adicija produkata formule (XXIX) može biti podvrgnuta redukcijskom cijepanju (primjenom uvjeta poput natrijev/tekući amonij ili katalizirana hidrogenacija), koje će proizvesti amine (XXVII).

Amino kiseline, bilo one koje se javljaju u prirodi, bilo sintetičke, predstavljaju potencijalne izvore za korisne početne materijale (sirovine) za sintezu spojeva ovog izuma. Shema 11 pokazuje neke moguće primjene ovog pristupa.

Shema 11

[image]

Zaštićene amino kiseline formule (XXXI) pripravljene su iz roditeljskih spojeva formule (XXX); korisne zaštitne skupine ("Prot") uključuju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i trifenilmetil. Standardni tekstovi u kemiji peptida opisuju ovu zaštitu (protekciju). Skupina karboksilne kiseline može biti reducirana pomoću reagensa poput litijevog borhidrida, koji daje alkohol (XXXII). Hidroksi skupina može biti konvertirana u napuštajuću skupinu "J", kao što je to već opisano. Spoj formule (XXXII) može biti obrađen odgovarajućim reagensima kako bi se dobilo širok raspon (raznolikih) funkcionalnih skupina koje su uključene u opseg ovog izuma (spoj XXXIV); zamjena J sa cijanidom (ovdje se može rabiti natrijev cijanid u toplom dimetilformamidu) daje nitril, zamjena J sa merkaptanom (u prisutnosti lužine poput kalijevog karbonata) daje disulfid, zamjena J sa sekundarnim aminom daje tercijarni amin, i tako dalje.

Spojevi Formule (I) sa nezasićenim R1 skupinama mogu biti daljnji izvor spojeva koje pokriva ovaj izum. Nezasićene (dvostruke i trostruke) veze mogu sudjelovati u cikloadicijskoj kemiji sa odgovarajućim reagensima (Shema 12). Cikloadicija alkinskog spoja Formule XXXVI sa 1,3-dienima kako bi se dobilo šesteročlane prstenaste spojeve poput onog Formule XXXVII (općepoznata kao Diels-Alderova reakcija), te cikloadicija sa 3-atomskim dipolarnim reagensima kako bi se dobilo heterocikličke spojeve Formule XXXVIII, poznati su stručnjaku za područje organske sinteze. Jedan specifični primjer ovog pristupa je sinteza izoksazolnih spojeva Formule XXXIX iz alkina XXXVI i nitrilnog oksidnog reagensa.

Shema 12

[image]

Niže prikazani sintetički postupak u Shemi 13 može se rabiti za pripravu 4,5-c imidazopiridina.

Shema 13

[image]

Nitracija 2,4-dihidroksipiridina (XXXX) sa HNO3, kako je ranije opisano (Koagel et al. Recl. Trav. Chim., Nizozemska, 29, 38, 67, 1948) dala je odgovarajući 3-nitropiridon (XXXXI) koji je obrađen sa organskom aminskom lužinom, poput cikloheptil amina kako bi se selektivno dobilo odgovarajući 4-kloropiridon (XXXXIII). On je za uzvrat reagirao sa primarnim aminom RNH2, gdje je R skupina opisana ranije u aprotičkom ili protičkom otapalu, poput CH3CN, DMSO, DMF ili alkilni alkohol u prisutnosti organske ili anorganske lužine, poput trialkilamina, K2CO3, Na2CO3 i tako dalje, te u rasponu temperature od 20-200°C kako bi se dobilo 4-aminski adukt (XXXXIII). Piridon (XXXXIII) je konvertiran u 2-kloropiridin (XXXXIV) obradom POCl3 i (XXXXIV) se spaja sa arilbornom kiselinom ArB(OH)2 u uvjetima katalizacije paladijem kako bi se dobilo (XXXXV). Nitropiridin (XXXXV) je reduciran na odgovarajući aminopiridin primjenom Na2S2O4 ili Fe, Sn ili SnCl2 i konvertiran u imidazol [4,5-c]piridin u refluksirajućoj propionskoj kiselini. Na istu transformaciju može se djelovati primjenom nitrila, imidata, tioimidata ili trialkilortopropionata.

Niže prikazani postupak sinteze u Shemi 14 može se rabiti za pripravu 4,5-b imidazopiridina.

Shema 14

[image]

Reakcija 4-kloropiridona (XXXXII) sa aril halidom, poput benzil bromida u benzenu i u prisutnosti Ag2CO3, kao što je to opisano u Shemi 13 (Smith A. M.; et al. J. Med. Chem., 36, 8, 1993), te rasponi temperature od 30 do 80°C dali su odgovarajući 2-benziloksipiridin (XXXXVII). On je spojen sa arilbornom kiselinom, ArB(OH)2 u uvjetima katalizacije paladijem kako bi se dobilo (XXXXIX). Benziloksi skupina može biti odstranjena obradom sa jakom kiselinom, poput trifluoroctene, triflične, sumporne, HCl, itd., kako bi se dobilo piridon (L).On je konvertiran u 2-halopiridin djelovanjem POX3, PX5 ili odgovarajućeg triflata, tozilata ili mezilata, koji je zamijenjen primarnim aminom RNH2 kako bi se dobilo (LI). Dušićna skupina je reducirana u uvjetima opisanim u Shemi 13 i aminopiridin je cikliziran u imidazolo[4,5-b]piridin (LII) u uvjetima opisanim u Shemi 13.

Sljedeći primjeri osigurani su kako bi se još detaljnije opisalo izum. Ovi primjeri, koji određuju danas najbolji poznati način za izvođenje (primjenu) izuma, trebali bi poslužiti kao ilustracija te ne predstavljaju ograničenje za izum.

Metode koje su niže raspravljene u pripravi 8-etil-9-(1-etilpentil)-6-(2,4,6-trimetilfenil)purina (Tablica 1, Primjer 2, Struktura (građa) A) i 9-butil-8-etil-6-(2,4,6-trimetilfeninil)purina (Tablica 1, Primjer 27, Struktura A) mogu se rabiti za pripravu svih primjera Strukture A koji su sadržani u Tablici 1, Tablici 1A i Tablici 1B, sa manjim modifikacijama u proceduri, kad je to nužno, te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Metode koje su niže raspravljene u pripravi 3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,4-diklorofenil)-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Tablica 1, Primjer 38, Struktura B) i 1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,4-diklorofenil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]piridin (Tablica 1, Primjer 38, Struktura C) mogu se rabiti za pripravu mnogih primjera Strukture B i C u Tablici 1, Tablici 1A, Tablici 1B i Tablici 1C, sa manjim modifikacijama u proceduri, kad je to nužno, te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Primjer 2

Priprava 8-etil-9-(1-etilpentil)-6-(2,4,6-trimetilfenil)purina

Dio A. Otopina 5-amino-4,6-dikloropirimidina (10,0 g, 61,0 mmol) i trietilamina (12,8 ml, 91,5 mmol) u etanolu (100 ml) obrađuje se sa benzilaminom (7,30 ml, 67,1 mmol), te preko noći zagrijava do 50°C. Dobivena smjesa se ohladi, a rezultirajuća kristalna krutina sabere se filtracijom. Krutina se triturira heksanom, refiltrira i osuši pod vakuumom. Drugi prinos sabere se iz matičnice (matične tekućine) i pročisti kao i prvi prinos kako bi se dobilo ukupno 12,67 g (48,8 mmol, 80%) 5-amino-6-benzilamino-4-kloropirimidina. TLC RF 0,10 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,62 (1H, s), 7,13-6,97 (5H, m), 6,61 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,24 (2H, br s). MS (NH3-CI): m/e 238 (4), 237 (33), 236 (15), 235 (100).

Dio B. Otopina diamina iz dijela A (10,45 g, 44,5 mmol) i 3 kapi koncentrirane kloridne kiseline u trietil ortopropionatu (70 ml) zagrijava se 1 sat na 100°C, zatim ohladi, ulije u vodu (200 ml) i ekstrahira etilnim acetatom (2 x 200 ml). Ekstrakti se ispiru jedan za drugim u slanoj vodi (100 ml), zatim kombiniraju, suše nad bezvodnim natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostaci (rezidue) odvajaju se kromatografijom na koloni (silika gel, 20:80 etilni acetat/heksan) kako bi se dobilo produkt, N-(6-benzilamino-4-kloropirimidin-5-il)-O-etil-propionimidat (12,82 g, 40,2 mmol, 90%) u obliku kristalne krutine, TT 85-86°C. TLC RF 0,25 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,19 (1H, s), 7,35-7,29 (5H, m), 5,21 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,29 (2H, br), 2,15 (2H, br q, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e 322 (6), 321 (34), 320 (20), 319 (100).

Dio C. Otopina imidatnog spoja pripravljenog u gore opisanom dijelu B (10,66 g, 33,4 mmol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (100 mg) u difenil eteru (10 ml) zagrijavaju se 2 sata na 170°C. Dobivena smjesa ohladi se i ulije u 50 ml vode. Ova se ekstrahira etil acetatom (2 x 50 ml) i ekstrakti se jedan za drugim ispiru u slanoj vodi (50 ml), kombiniraju, suše nad bezvodnim natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostatni materijal (rezidue) odvaja se kromatografijom na koloni (silika gel, heksan kako bi se odstranilo difenil eter, zatim 30:70 etil acetat/heksan) kako bi se dobilo produkt, 9-benzil-6-kloro-8-etilpurin, u obliku ulja (8,16 g, 29,9 mmol, 89%). TLC RF 0,20 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,72 (1H, s), 7,37-7,29 (3H, m), 7,19-7,14 (2H, m), 5,46 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH3-CI): m/e 276 (6), 275 (36), 274 (20), 273 (100).

Dio D. Otopina cink klorida (5,32 g, 39,1 mmol) u bezvodnom, svježe destiliranom tetrahidrofuranu (50 ml) obrađuje se na temperaturi okoliša sa otopinom mezitilmagnezij bromida (39,1 ml, 1,0 M, 39,1 mmol) u dietil eteru. Nakon 45 minuta, zasebna laboratorijska tikvica koja sadrži otopinu bis(trifenilfosfin)-paladij diklorida (0,92 g, 1,3 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) obrađuje se sa otopinom diizobutilaluminijevog hidrida (2,6 ml, 1,0 M, 2,6 mmol) u heksanu. Ova smjesa ostavlja se da se miješa 15 minuta, a zatim se obrađuje sa mezitilcink kloridnom otopinom koja se dodaje u obliku kapi putem kanule. Zatim se spoj kloropurina u otopini od 10 ml tetrahidrofurana dodaje iglom, a smjesa se ostavlja da se 12 sati miješa na temperaturi okoliša. Ulije se u vodu (150 ml) i zakiseljuje dodavanjem 1 N vodene kloridne kiseline u obliku kapi sve dok smjesa ne postane homogena. Ovo se ekstrahira etil acetatom ( 2 x 150 ml) i ekstrakti se ispiru jedan za drugim sa zasićenom otopinom slane vode (100 ml), kombiniraju, suše nad bezvodnim natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostaci (rezidue) se odvajaju kromatografijom na koloni (silika gel, 30:70 etil acetat/heksan) kako bi se dobilo produkt, 9-benzil-8-etil-6-(2,4,6-trimetilfenil) purin (6,68 g, 18,7 mmol, 72%), u obliku sivobijele voskaste krutine, TT 121-122°C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9,00 (1H, s), 7,38-7,31 (3H, m), 7,23-7,21 (2H, m), 6,96 (2H, s), 5,50 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,06 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS(NH3-CI): m/e 359 (3), 358 (26), 357 (100).

Dio E. Otopina benzilnog spoja iz gornjeg dijela D (5,33 g, 14,95 mmol) u trifluoracetatnoj kiselini (320 ml) razdijeli se u četiri Parr boce, te se svaka obradi sa 0,8 g 20% paladij hidroksida na ugljiku. Svaka se boca podvrgne hidrogenaciji (50 psi) u aparatu za trešnju tijekom 18 sati. Atmosfere se očiste dušikom, a otopine se kombinira, filtrira kroz sito i ostavlja da ishlape. Ostatni materijal (rezidue) razdvoji se kromatografijom na koloni (silika gel, 50:50 etil acetat/heksan) kako bi se dobilo produkt, 8-etil-6-(2,4,6-trimetilfenil) purin (3,75 g, 14,1 mmol, 94%), u obliku bijele kristalne krutine, TT 215-217°C. TLC RF 0,17 (50:50 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 12,35 (1H, br s), 9,03 (1H, s), 6,96 (2H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,7), 2,32 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS(NH3-CI): m/e 269 (2), 268 (19), 267 (100).

Dio F. Otopina purinskog spoja iz gore navedenog dijela E (200 mg, 0,75 mmol), 3-heptanola (0,13 ml, 0,90 mmol) i trifenilfosfina (0,24 g, 0,90 mmol) u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (5 ml) ohladi se na 0°C i obradi sa dietilazodikarboksilatom (0,14 ml, 0,90 mmol) koji se dodaje u obliku kapi pomoću igle. Smjesa se ostavlja da se 12 sati miješa, a zatim se ostavlja da ishlapi. Ostatni (rezidualni) materijal se odvaja kromatografijom na koloni (silika gel, 15:85 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo produkt iz naslova u obliku bijele krutine (0,152 g, 0,42 mmol, 56%), TT 95-100°C. TLC RF 0,17 (10:90 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,91 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,22 (1H, br), 2,92 (2H, q, J = 7,7), 2,41 (2H, br), 2,32 (3H, s), 2,10-1,98 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1, 34-1,23 (4H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS(NH3-CI): m/e 367 (3), 366 (27), 365 (100).

Primjer 27

Priprava 9-butil-8-etil-6-(2,4,6-trimetilfenil)purina

Otopina 8-etil-6-(2,4,6-trimetilfenil)purina (200 mg, 0,75 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (5 ml) ohladi se na 0°C i obradi disperzijom natrijevog hidrida u mineralnom ulju (72 mg 50% w/w, 1,50 mmol). Nakon 1 sata, brombutan (0,10 ml, 0,90 mmol) dodaje se pomoću igle te se smjesa ostavlja da se 12 sati miješa. Ulije se u etil acetat (120 ml) te se ispire vodom (3 x 120 ml) i slanom vodom (100 ml). Vodeni slojevi se unazad ekstrahiraju u slijedu sa etil acetatom (120 ml) te se ekstrakti kombiniraju, suše iznad bezvodnog natrijevog sulfata, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostaci (rezidue) se odvajaju kromatografijom na koloni (silika gel, 20:80 etil acetat:heksan) kako bi se dobilo produkt iz naslova u obliku viskoznog ulja (64,2 mg, 0,20 mmol, 27%). TLC RF 0,20 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,96 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,7), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,91-1,86 (2H, m), 1,50-1,38 (2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS(NH3-CI): m/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).

Primjer 35

Priprava 6-(2,4-diklorfenil)-8-etil-9-(1-etilpentil)purina

Otopina 2,4-diklorobenzenborne kiseline (572 mg, 3,00 mmol) u etilen glikolu (205 mg, 3,30 mmol) u benzenu (20 ml) zagrijava se kako bi refluksirala sa azeotropnim odstranjivanjem vode u razdoblju od 8 sati. Dobivena otopina se ohladi te se obrađuje sa 6-kloro-8-etil-9-(1-etilpentil)purinom (vidi Primjer 2, Dio C gore; 562 mg, 2,00 mmol), talij karbonatom (1,03 g, 2,20 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijem (116 mg, 0,10 mmol). Dobivena smjesa se zagrijava do refluksa uz miješanje tijekom 12 sati, zatim se ohladi, filtrira se kroz sito i ostavlja da ishlapi. Dobivena rezidua (ostatak) odvaja se kromatografijom na koloni (silika gel, 10:90 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo spoj iz naslova u obliku viskoznog ulja (530 mg, 1,35 mmol, 68%). TLC RF 0,31 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,94 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11-1,98 (2H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3), 1,37-1,20 (3H, m), 1,09-0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS(NH3-CI): m/e izračunato za C20H25N4Cl2: 391,1456, pronađeno 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100).

Primjer 38

Priprava 3-(1-ciklopropilpropil)-7-(2,4-diklorofenil)-2-etil-3H-imidazol[4,5-b]piridina

Dio A. 2,4-dihidroksipiridin (15,0 g, 135 mmol) zagrijava se u HNO3 (85 ml) na 80°C tijekom 15-20 minuta te tijekom tog vremena prelazi u otopinu. Temperatura se održava 5 minuta te se nakon hlađenja ulije u led/vodu (~200 ml). Istaložena krutina se sabere i osuši (19,0 g, 90% prinos).

1H NMR (300 MHz, dmso d6): 12,3-12,5 (1H, brs), 11,75-11,95 (1H, brs), 7,41 (1H, d J = 7,3 Hz), 5,99 (1H, d J = 7,3 Hz).

Dio B. 4-hidroksi-3-nitropiridon (8,0 g, 51,25 mmol) i cikloheptil amin (6,8 ml, 53,4 mmol) zagrijavaju se na refluksu u metanolu (100 ml) tijekom 15 minuta. Otapalo se odstranjuje i ostatna krutina se ispire sa 1:1 EWtOAc/heksani i suši pod vakuumom. Sol cikloheptil amina se miješa u POCl3 (60 ml) tijekom 40 sati i ulije u led/vodu (~600 ml). Istaloženi produkt se sabere i suši pod vakuumom (7,0 g, 78% prinos).

1H NMR (300 MHz, dmso d6): 12,8-13,5 (1H, brs), 7,73 (1h, d J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, d J = 7,0 Hz).

Dio C. 4-kloro-3-nitro-piridon (0,5 g, 2,86 mmol), Ag2CO3 (0,83 g, 3 mmol) i benzil bromid (0,36 ml, 3 mmol) miješaju se u suhom benzenu (20 ml) na 60°C tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa se filtrira i odstranjuje in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (10% EtOAc/heksanski eluens) kako bi se dobilo produkt (0,6 g, 79%).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,15 (1 H, d J = 4,0 Hz), 7,30-7,42 (5H, m), 7,04 (1H, d J = 4,0 Hz), 5,50 (2H, s).

Dio D. 2-benziloksi-4-kloro-3-nitropiridin (0,5 g, 1,9 mmol), 2,4-diklorofenilborna kiselina (0,363 g, 1,9 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 (76 mg, 0,11 mmol) i Ba(OH)2•8H2O (0,6 g, 1,9 mmol) zagrijavaju se na refluksu u 1,2-dimetoksietanu (6 ml) i vodi (6 ml) tijekom 5 sati. Smjesa se razdijeli između EtOAc (100 ml) i vode (30 ml) te se EtOAc ispere vodom, slanom vodom i suši te odstranjuje in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (10% EtOAc/heksanski eluens) kako bi se dobilo produkt (370 mg, 52% prinos).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,31 (1 H, d J = 5,1 Hz), 7,51 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,30-7,43 (6H, m), 7,20 (1H, d J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, d J = 5,1 Hz), 5,56 (2h, s).

Dio E. 2-benziloksi-4-(2,4-diklorofenil)-3-nitropiridin (1,65 g, 4,39 mmol) miješa se u CF3CO2H (5 ml) na 25°C tijekom 4 sata. CF3CO2H se odstranjuje in vacuo te se ostatak ispire sa 20% EtOAc/heksani te se rabi u sljedećoj reakciji.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,62 (1 H, d J = 7,0 Hz), 7,53 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,34 (1H, dd J = 7,0, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,33 (1H, d J = 7,0 Hz).

Dio F. 4-(2,4-diklorofenil)-3-nitropiridin (4,39 mmol) zagrijava se na refluksu u POCl3(5 ml) tijekom 5 sati. Nakon hlađenja ulije se u led/vodu (~60 ml) i ekstrahira sa EtOAc (2 x 100 ml). EtOAc se ispire sa zasićenim NaHCO3, slanom vodom, suši i odstranjuje ad vacuo. U sljedećoj reakciji rabi se bez daljnjeg pročišćavanja.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,60 (1 H, d J = 5,2 Hz), 7,54 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, dd J = 8,1, 2,2 Hz), 7,20 (1H, d J = 8,1 Hz).

Dio G. 2-kloro-4-(2,4-diklorofenil)-3-nitropiridin (0,5 g, 1,65 mmol) 1-ciklopropilpropilamin hidroklorid (461 mg, 3,4 mmol) i diizopropil etilamin (1,26 ml, 0,72 mmol) zagrijavaju se na refluksu u CH3Cn (10 ml) tijekom 64 sata. Smjesa se razdijeli između EtOAc (70 ml) i vode (40 ml). Vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc (50 ml) i kombinirani EtOAc ekstrakti ispiru se slanom vodom, suše i odstranjuju in vacuo. Ostatak (rezidua) se kromatografira na silika gelu (10% EtOAc/heksanski eluens) kako bi se dobilo produkt (310 mg, 51% prinos).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,29 (1 H, d J = 4,7 Hz), 7,76 (1H, brd J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,32 (1H, dd J = 8,5, 2,2 Hz), 7,15 (1H, d J = 8,5 Hz), 3,72-3,85 (1H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 0,90-1,08 (4H, m), 0,30-0,66 (4H, m).

Dio H. 2-(1-ciklopropil)propilamino-4-(2,4-diklorofenil)-3-nitropiridin (310 mg, 0,85 mmol) otopi se u dioksanu (8 ml) te se dodaje voda (8 ml) koja sadrži koncentrirani NH4OH (3 ml), a zatim Na2S2O4 (1,1 g, 6,86 mmol). Reakcija se miješa na 25°C tijekom 4 sata te se ekstrahira sa EtOAc (100 ml). EtOAc ispire se slanom vodom, suši i odstranjuje in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (25% EtOAc/heksani i ~1% koncentrirani NH4OH eluens) kako bi se dobilo produkt (150 mg, 53% prinos).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,73 (1 H, d J = 5,5 Hz), 7,53 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,35 (1H, dd J = 8,1, 1,8 Hz), 7,24 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,35 (1H, d J = 5,5 hz), 4,3 (1H, brs), 3,5 (1H, brs), 3,42-3,55 (1H, m), 3,04 (2H, brs), 1,70-1,81(2H, m), 0,88-1,08 (4H, m), 0,3-0,6 (4H, m).

Dio I. 3-amino-2-(1-ciklopropil)propilamino-4-(2,4-diklorofenil)-piridin (140 mg, 0,42 mmol) zagrijava se na refluksu u propionskoj kiselini (5 ml) tijekom 23 sata. Zatim se smjesa razrijedi vodom (50 ml), neutralizira se krutim NaHCO3 te se zaluži (dodaje se lužina) sa 50% NaOH. Zatim se ekstrahira sa EtOAc (80 ml) i EtOAc se suši i odstranjuje in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (10% i 20% EtOAc/heksanski eluens) kako bi se dobilo produkt koji se kristalizira iz heksana (70 mg, 45% prinos), TT 118-119°C

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,31 (1 H, d J = 4,7 Hz), 7,62 (1H, d J = 7,2 Hz), 7,55 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd J = 7,2, 1,8 Hz), 7,23 (1H, d J = 4,7 Hz), 3,50-3,70 (1H, brs), 2,87-2,96 (2H, q), 2,36-2,56 (1H, m), 2,18-2,35 (1H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 1,38 (3H, t), 0,86 (3H, t), 0,75-0,84 (1H, m), 0,40-0,54 (1H, m), 0,15-0,25 (1H, m).

Primjer 38A

Priprava 1-(1-ciklopropilpropil)-4-(2,4-diklorofenil)-2-etil-1H-imidazo [4,5-b] piridina

Dio A. Smjesa 4-kloro-3-nitro-2-piridona (2,0 g, 11,4 mmol), 1-ciklopropilpropil amin hidroklorida (1,5 g, 11,4 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4,8 ml, 27,4 mmol) u CH3CN (50 ml) miješa se na 25°C tijekom 16 sati te 4 sata na refluksu. Nakon hlađenja odstranjuje se in vacuo, a ostatak (rezidue) se dijeli između EtOAc (100 ml) i H2O (50 ml). Netopljivi dijelovi odvajaju se, ispiru sa H2O i EtOAc i 1,51 g suši se vakuumom. Filtratni slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinirani ekstrakti ispiru se slanom vodom, suše nad MgSO4, filtriraju i koncentriraju in vacuo. Ostatak se ispire sa EtOAc (2x) i suši vakuumom kako bi se dobilo 0,69 g žute krutine. Kombinirana težina 4-(1-ciklopropilpropil)amino-3-nitro-2-piridona iznosi 2,20 g, 81% prinos.

1H NMR (300 MHz, dmso d6): 11,19 (1H, br), 8,94 (1H, d J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, t J = 6,9 Hz), 6,03 (1H, d J = 7,7 Hz), 3,18-3,24 (1H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,03-1,11 (1H, m), 0,91 (3H, t), 0,40-0,60 (1H, m), 0,20-0,39 (1H, m).

Dio B. 4-(1-ciklopropil)propilamino-3-nitro-2-piridon (2,20 g, 9,27 mmol) miješa se u POCl3 (15 ml) na 25°C tijekom 16 sati. Zatim se ulije u led/vodu (220 ml) i miješa sve dok sav POCl3 ne izregaira. Smjesa se neutralizira sa krutim NaHCO3, filtrira i ekstrahira sa EtOAc (3 x 60 ml). Kombinirani organski ekstrakti isperu se slanom vodom, suše nad MgSO4, filtriraju i odstranjuju in vacuo. Sirovo ulje se kromatografira na silika gelu(100 g) i eluira sa gradijentom iz 10-20% EtOAc/heksana kako bi se dobilo 1,91 g 2-kloro-4-(1-ciklopropilpropil)amino-3-nitropiridin, 81% prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,96 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,58 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,52 (1H, brd J = 5,5 Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 1,61-1,82 (2H, m), 1,01 (3H, t J = 7,7 Hz), 0,90-1,02 (1H, m), 0,51-0,70 (2H, m), 0,21-0,34 (2H, m).

Dio C. U osušenoj laboratorijskoj tikvici, pod N2, smjesa 2-kloro-4-(1-ciklopropil)propilamino-3-nitropiridina (730 mg, 2,85 mmol), 2,4-diklorofenilborne kiseline (544 mg, 2,85 mmol), diklorobis(trifenilfosfin) paladija (III) (114 mg, 0,17 mmol) i barij hidroksid oktahidrata (899 mg, 2,85 mmol) zagrijava se na refluksu u dimetoksietanu (8,6 ml) i H2O (8,6 ml) tijekom 1,5 sata. Nakon hlađenja dijeli se između EtOAc (100 ml) i vode (20 ml) te filtrira kroz sito. Vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinirani organski slojevi ispiru se slanom vodom, suše nad MgSO4, filtriraju i odstranjuju in vacuo. Ostatak se kromatografira na silika gelu (40 mg) i eluira sa 30% EtOAc/heksanom kako bi se dobilo žuto ulje, 1,00 g, 90% prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,24 (1 H, d J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, brd J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,71 (1H, d J=6,2 Hz), 3,00-3,10 (1H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 0,95-1,15 (4H, m), 0,50-0,71 (2H, m), 0,25-0,40 (2H, m).

Dio D. Produkt iz dijela C (0,94 g, 2,57 mmol), otapanjem u dioksanu (26 ml), H2O (26 ml) i koncentriranom NH4OH (1,0 ml) dodajući Na2S2O4 miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Dodaje se CH2Cl2 i ekstrahira. Vodeni sloj ekstrahira se sa CH2Cl2 (2x). Kominirani organski slojevi ispiru se slanom vodom, suše nad MgSO4, filtiriraju i koncentriraju in vacuo kako bi se dobilo žutu krutinu, 1.01 g. Ona se prenosi u sljedeću reakciju bez pročišćavanja.

Dio E. Amin iz dijela D (1,01 g, 3,00 mmol) ciklizira se refluksiranjem sa propionskom kiselinom (27 ml, 365,45 mmol) tijekom 8 sati. Ostavlja se da se hladi na sobnoj temperaturi, a zatim se zaluži (dodaje se lužina) sa 1M NaOH i 50% NaOH. Ekstrahira se sa EtOAc (2 x 60 ml) i CH2Cl2 (60 ml). Organska tvar se komibinira i ispire sa H2O, slanom vodom, suši se nad MgSO4, filtrira i koncentrira in vacuo. Sirovo ulje se kromatografira na silika gelu (40 g) i eluira sa 30% EtOAc/heksani kako bi se dobilo svjetložutu krutinu (trituriranu iz heksana), 520 mg, 46% prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,43 (1 H, d J = 5,8 Hz), 7,63 (1H, d J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,36 (1H, dd J = 8,1, 1,8 Hz), 3,40-3,50 (1H, m), 2,80-2,90 (2H, q J = 7,7 Hz), 2,10-2,30 (2H, m), 1,50-1,64 (1H, m), 1,37 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,81-0,91 (1H, m), 0,48-0,58 (2H, m), 0,18-0,26 (1H, m).

Analiza elemenata izračunata za C20H21N3Cl2: C, 64,18; H, 5,665; N, 11,23;

pronađeno: C, 64,37; H, 5,66; N, 11,15.

Primjer 831

Priprava 6-(2-kloro-4-metoksifenil)-9-diciklopropilmetil-8-etilpurina

Dio A. Otopina diciklopropil ketona (50 g) u čistom metanolu (150 ml) u posudi za autoklav nabija se (puni) sa W4 Paney nikalom (12 g, ispire se bezvodno i u gustoj otopini metanola), a zatim bezvodnom amoniju (17 g). Smjesa se podvrgava 120 atm vodika na 150-160°C tijekom 5 sati, zatim se hladi, a suvišni plinovi se odstranjuju. Dobivena gusta otopina se filtrira kroz sito i filtrat se destilira do oko jedne trećine početnog volumena (atmosferski tlak, Vigreaux kolona). Otopina iz posude ohladi se na O°C, razrijedi sa 3 volumena dietil etera i obradi sa 4 N otopine kloridne kiseline u bezvodnom dioksanu sve do prestanka formiranja taloga. Kruti produkt (diciklopropilmetilamin hidroklorid) sabire se filtriranjem, ispire se viškom dietil etera i suši pod vakuumom (45,22 g, 306 mmol, 67%).

1H NMR (300 MHz, metanol-d4): d 1,94 (1 H, d J = 9,3 Hz), 1,11-0,99 (2H, m), 0,75-0,59 (4H, m), 0,48-0,37 (4H, m). MS (NH3-DCI): m/e 114 (5), 113 (100).

Dio B. Otopina 5-amino-4,6-dikloropirimidina (5,00 g, 30,5 mmol) i diizopropiletilamina (12,0 ml, 68,9 mmol) u etanolu (100 ml) obrađuje se aminom iz dijela A (3,81 g, 25,8 mmol) i zagrijava do refluksa tijekom 72 sata. Dobivena smjesa se ohladi i ulije u vodu (300 ml) koja se ekstrahira etilnim acetatom (2 x 300 ml). Ekstrakti se ispiru slanom vodom, komibiniraju, suše nad natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostatno ulje se odvaja kromatografijom na koloni (30:70 etil acetat:heksan) i željeni produkt, 5-amino-4-kloro-6-diciklopropilmetilaminopirimidin se triturira sa toplim eter-heksanom, sabire filtracijom i suši pod vakuumom (3,15 g, 13,2 mmol, 43%). TT 137-138°C. TLC RF 0,17 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,01 (1H, s), 4,95 (1H, br d, J = 7,3 Hz), 3,45 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,37 (2H, br s), 1,06-0,94 (2H, m), 0,59-0,32 (8H, m). MS (NH3-CI): m/e 243 (1), 242 (5), 241 (36), 240 (16), 239 (100).

Dio C. Otopina diamina iz dijela B (1,80 g, 7,54 mmol) i 1 kap koncentrirane kloridne kiseline u trietil ortopropionatu (12 ml) zagrijava se do 100°C tijekom 6 sati. Višak ortoestera odstranjuje se destilacijom (parcijalni vakuum, kratki put), a ostatak iz posude solidificira se kako bi se dobilo produkt, N-(4-kloro-6-diciklopropilmetilaminopirimidin-5-il)- O-etil-propionimidat.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,08 (1H, s), 4,84 (1 H, br d, J = 8,0 Hz), 4,35 (2H, br), 3,45 (1H, q, J = 7,7), 2,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,7), 1,03-0,93 (2H, m), 0,58-0,27 (8H, m). MS (NH3-CI): m/e 327 (1), 326 (7), 325 (36), 324 (21), 323 (100).

Dio D. Otopina imidatskog spoja pripravljenog u gore navedenom dijelu C i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (50 mg) u difenil eteru (10 ml) 2 sata se zagrijava do 170°C. Dobivena smjesa se ohladi i razdvaja kromatografijom na koloni (silika gel, heksan za odstranjivanje difenil etera, zatim 30:70 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo produkt, 6-kloro-9-diciklopropilmetil-8-etilpurin, u obliku krutine (1,42 g, 5,13 mmol, 68% prinos za obje faze C i D). TT 99-100°C. TLC RF 0,26 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,63 (1H, s), 2,99 (2H, br), 1,92 (1H, br), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87-0,78 (2H, m), 0,50-0,39 (4H, m), 0,20-0,10 (4H, m). MS (NH3-CI): m/e 280 (6), 279 (36), 278 (19), 277 (100).

Dio E. Otopina 4-amino-3-klorofenol hidroklorida (18,6 g, 103 mmol) i natrijevog acetata (18,6 g, 227 mmol) u ledenoj octenoj kiselini (200 ml) zagrijava se do laganog refluksa tijekom 12 sati, zatim hladi i ulije u 4 volumena vode. Ovo se neutralizira dodavanjem natrijevog bikarbonata u udijelima, a dobivena smjesa se ekstrahira sa etil acetatom (2 x 500 ml). Ekstrakti se ispiru slanom vodom, kombiniraju, suše nad magnezijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Dobivena krutina se triturira toplim eterom; filtracija i sušenje vakuumom daju 4-acetamido-3-klorofenol (16,1 g, 86,7 mmol, 84%). TT 128-129°C. TLC RF 0,14 (50:50 etil acetat-heksan). 1H NMR (300 MHz, 4:1 CDCl3•CD3OD): d 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 2,19 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 186 (100).

Dio F. Otopina fenola iz dijela E (14,6 g, 78,8 mmol), metil jodida (10,0 ml, 160 mmol) i natrijevog karbonata (10,0 g, 94,3 mmol) u acetonitrilu (200 ml) zagrijava se do refluksa tijekom 48 sati, zatim ohladi i ulije u vodu (800 ml). Ovo se ekstrahira etil acetatom (2 x 800 ml) i ekstrakti se ispiru slanom vodom, kombiniraju, suše nad magnezijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Dobivena krutina se rekristalizira iz eter-etil acetata kako bi se dobilo čisti produkt, 2-kloro-4-metoksiacetanilid (13,2 g, 66,3 mmol, 84%), TT 118-119°C (eter-etil acetat). TLC RF 0,30 (50:50 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H, br s), 6,92 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s), 2,22 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 219 (19), 217 (60), 202 (40), 201 (14), 200 (100).

Dio G. Otopina amida iz dijela F (10,1 g, 50,7 mmol) i natrijevog hidroksida (10 ml, 5 N, 50 mmol) u 95% etanolu (200 ml) 24 sata zagrijava se do 50°C. Zatim se dodaje dodatnih 5 ml otopine natrijevog hidroksida te se smjesa zagrijava do potpunog refluksa dodatnih 48 sati. Otopinu se ohladi i ostavi da ishlapi, a ostatni materijal se podijeli između etera i vode. Vodena faza se ekstrahira po drugi put s eterom, a ekstrakti se ispiru slanom vodom, kombiniraju, suše nad natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Dobiveni produkt, 2-kloro-4-metoksianilin pročišćava se eluiranjem kroz kratku kolonu silika gela sa 30:70 etil acetat-heksan, a eluens se ostavlja da ishlapi (7,98 g, 100%).

Dio H. Otopina anilina iz dijela G (7,98 g, 50 mmol) u koncentriranoj HCl (25 ml) ohladi se do -5°C te se obrađuje koncentriranom vodenom otopinom natrijevog nitrita (3,80 g, 55,1 mmol) koja se dodaje u obliku kapi. Nakon 30 minuta smjesa se puni (nabija) sa 15 ml cikloheksana i 15 ml diklorometana, zatim se obrađuje koncentriranom vodenom otopinom kalijevog jodida (16,6 g, 100 mmol) koja se dodaje u obliku kapi. Ova smjesa se ostavlja da se 4 sata miješa, zatim se ekstrahira sa diklorometanom (2 x 100 ml). Ekstrakti se ispiru u slijedu sa 1 N vodenim natrijevim bisulfitom (100 ml) i slanom vodom (60 ml), zatim se kombiniraju, suše nad magnezijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape kako bi se dobilo dovoljno čist produkt, 3-kloro-4-jodoanizol (7,00 g, 26,1 mmol, 52%). TLC RF 0,39 (5:95 etil acetat-heksan). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 269 (100).

Dio I. Otopina jodidnog spoja iz dijela H (7,00 g, 26,1 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (50 ml) ohladi se do -90°C te se obrađuje heksanskom otopinom n-butillitija (16,5 ml, 1,6 M, 26,4 mmol). Nakon 15 minuta otopina se obrađuje sa triizopropilboratom (6,10 ml, 26,4 mmol) i ostavlja se da se zagrijava na temperaturi okoliša tijekom 6 sati. Dobivena smjesa obrađuje se sa 6 N vodenim HCl (5 ml) i vodom (5 ml) te se miješa 1 sat, zatim ulije u vodu (100 ml) i estrahira etilacetatom (2 x 100 ml). Ekstrakti se ispiru u slijedu sa 1 N vodenim natrijevim bisulfitom i slanom vodom (80 ml svakoga), kombiniraju, suše nad natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostatna krutina se triturira sa 1:1 eter-heksanom, sabire filtracijom i suši pod vakuumom kako bi se dobilo čist produkt, 2-kloro-4-metoksibenzenbornu kiselinu (3,05 g, 16,4 mmol, 63%). TT 191-195°C.

Dio J. Otopina klorida iz dijela D (770 mg, 2,78 mmol), borne kiseline iz dijela I (770 mg, 4,13 mmol), 2N otopine vodenog natrijevog karbonata (4 ml, 8 mmol) i trifenilfosfina (164 mg, 0,625 mmol) u DME (20 ml) degasira se (odstranjuje se plin) ponovljenim ciklusima kratkog vakuumskog pumpanja nakon čega slijedi čišćenje dušikom. Ovome se dodaje paladij (II) acetat (35 mg, 0,156 mmol), a smjesa se ponovno degasira (odstranjuje se plin) i zatim zagrijava do refluksa tijekom 14 sati. Ohladi je se i ulije u vodu (100 ml). Ova smjesa se ekstrahira sa etilnim acetatom (2 x 100 ml) i ekstrakte se ispire u slijedu sa slanom vodom (60 ml), kombinira, suši nad natrijevim sulfatom, filtrira i ostavlja da ishlapi. Rezidualni materijal odvaja se kromatografijom na koloni (silika gel, 15:85 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo produkt iz naslova u obliku krutine. Njega se rekristalizira do čistoće iz heksana (791 mg, 2,07 mmol, 74%). TT 139-140°C (heksan). TLC RF 0,18 (30:70 etil acetat-heksan). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,93 (1H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,20 (1H, v, br), 3,87 (3H, s), 2,97 (2H, v br), 2,00 (2H, v br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89-0,79 (2H, m), 0,62-0,52 (2H, m), 0, 51-0,40 (2H, m), 0,26-0,16 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e 387 (1), 386 (9), 385 (41), 384 (30), 383 (100).

Analiza izračunata za C21H23ClN4O: C 65,87; H, 6,05; N, 14,63;

pronađeno: C, 65,77; H, 6,03; N, 14,57.

U tablici 1, tablici 1A i tablici 1B, podaci o točkama tališta odgovaraju spojevima strukture A, osim ako nije drukčije naznačeno.

[image]

Metode o kojima se raspravlja niže u pripravi 1-benzil-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)imidazo[4,5-c] piridina (Primjer 2001, Tablica 2, struktura A) može se rabiti za pripravu svih primjera strukture A koji se nalaze u Tablici 2, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Metode iz Sheme 13 i 14 mogu se rabiti za pripravu mnogih primjera strukture B i strukture C koje se nalaze u tablici 2, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Primjer 2001

Priprava 1-benzil-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)imidazo[4,5-c] piridina

Dio A. Otopina 4-kloro-6-metil-3-nitropiridona (5,0 g, 26,5 mmol) u acetonitrilu (93 ml) obrađuje se sa benzilaminom (2,89 ml, 25,5 mmol) i diizopropiletilaminom (5,54 ml, 31,8 mmol). Smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 4 sata, zatim se hladi do sobne temperature i ostavi da se miješa 12 sati. Smjesa se dijeli između diklorometana i vode (200 ml svakoga), te se vodeni sloj ekstrahira sa diklorometanom (200 ml). Ekstrakte se ispire u slijedu sa vodom (200 ml) i kombinira, a dobiveni talog se sabire filtracijom. Filtrat se suši nad natrijevim sulfatom, ponovno filtrira i ostavlja da ishlapi kako bi se dobilo drugi prinos kristalnog produkta, 4-benzilamino-6-metil-3-nitropiridona (6,74 g ukupno, 26,0 mmol, 98%). TT 246-247°C. TLC RF 0,35 (10:90 izopropanol-etil acetat).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 10,48 (1H, brs), 9,69 (1 H, br s), 7,41-7,26 (5H, m), 5,66 (1H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,26 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 261 (10), 260 (70), 226 (100).

Dio B. Otopina piridona iz dijela A (6,72 g, 25,9 mmol) u fosfornom oksikloridu (52 ml, 25,5 mmol) miješa se na temperaturi okoliša tijekom 3 dana. Reakcijska smjesa se ulije u smjesu leda (150 g) i diklorometana (200 ml). Nakon što se led otopio, dodaje se još 100 ml diklorometana, a pH smjese podešava se na 7 pomoću krutog NaHCO3. Smjesa se odvaja, a vodena faza se ekstrahira sa diklorometanom. Ekstrakti se kombiniraju, suše nad natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape kako bi se dobilo produkt (4-benzilamino-2-kloro-6-metil-3-nitropiridin) u obliku svjetlo-žute kristalne krutine (6,45 g, 23,2 mmol, 90%). TLC RF 0,76 (etil acetat).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,43-7,26 (5H, m), 7,04 (1H, br), 6,47 (1H, s), 4,48 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,40 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 281 (5), 280 (35), 279 (17), 278 (100).

Dio C. Otopina dušičnog (nitro) spoja iz gornjeg dijela B (6,42 g, 23,1 mmol) u metanolu (162 ml) obrađuje se sa željeznim praškom (13, 61 g) i ledenom octenom kiselinom (13,6 ml). Dobivena smjesa zagrijava se do refluksa kroz 2 sata, zatim se hladi, filtrira kroz sito (uz ispiranje metanolom) i ostavlja da ispari. Ostatni materijal se preuzima u diklorometan (231 ml) i 1 N vodeni HCl (162 ml) i podešava na neutralni pH dodavanjem krutog NaHCO3. Ova smjesa filtrira se kroz sito i odvaja, a vodena faza se ekstrahira sa diklorometanom. Ekstrakti se kombiniraju, suše nad Na2SO4, filtriraju i ostavljaju da ishlape kako bi se dobilo produkt, 3-amino-4-benzilamino-2-kloro-6-metilpiridin u obliku krutine (5,59 g, 22,6 mmol, 98%). TT 177-178°C. TLC RF 0,60 (etil acetat).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,41-7,32 (5H, m), 6,33 (1H, s), 4,54 (1H, br), 4,36 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,30 (2H, br s), 2,35 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 251 (6), 250 (37), 249 (19), 248 (100).

Dio D. Suspenzije diamina iz gornjeg dijela C (2,15 g, 8,68 mmol) u trietil ortopropionatu (5 ml) obrađuje se koncentriranom HCl (3 kapi) i zagrijava do refluksa kroz 1 sat, zatim se ohladi i višak ortoestera odstrani se vakuum destilacijom. Ostatak iz posude uvodi se u etil acetat (120 ml), koji se ispere vodom i slanom vodom (100 ml svakoga). Vodene faze se unatrag ekstrahiraju u slijedu sa etil acetatom, a ekstrakti se kombiniraju, suše nad Na2SO4, filtriraju i ostavljaju da ishlape kako bi se dobilo N-(4-benzilamino-2-kloro-6-metilpiridin-3-il)propionamid O-etil imidat (2,62 g, 91%). TLC RF 0,40 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,39-7,29 (5H, m), 6,29 (1H, s), 4,64 (1H, br t, J = 5,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,25 (2H, br), 2,35 (3H, s), 2,18-2,11 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH3-CI): m/e 335 (7), 334 (34), 333 (22), 332 (100).

Dio E. Otopina spoja iz dijela D (2,62 g, 7,90 mmol) u fenil eteru (10 ml) zagrijava se do 170°C kroz 6 sati, zatim ohladi i ulije u etilni acetat (150 ml). Ovo se ispere vodom i slanom vodom (100 ml svakoga), zatim suši nad Na2SO4, filtrira i ostavlja da ishlapi. Ostatna tekućina odvaja se kromatografijom na koloni (heksan, zatim etil acetat) kako bi se dobilo produkt 1-benzil-4-kloro-2-etil-6-metilimidazo[4,5-c]piridin u obliku ulja (2,16 g, 96%). TT 140-141°C. TLC RF 0,06 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,36-7,32 (3H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93 (1H, s), 5,31 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e 289 (6), 288 (35), 287 (20), 286 (100).

Dio F. Otopina cink klorida (538 mg) u tetrahidrofuranu (7 ml) obrađuje se sa tetrahidrofuranskom otopiom 2-mezitilmagnezij bromida (3,95 ml, 1,0 M) i miješa 1 sat. U drugoj laboratorijskoj tikvici, otopina bis(trifenilfosfin)paladij klorida (93 mg, 0,132 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) obrađuje se sa heksanskom otopinom diizobutilaluminijevog hidrida (0,263 ml, 1,= M) i ova se otopina miješa 20 minuta. Otopina arilcinka kanulom se uvodi u laboratorijsku tikvicu koja sadrži paladijski katalizator, a zatim slijedi klorid pripravljen u dijelu E. Smjesa se zagrijava do refluksa kroz 12 sati, zatim hladi i ulije u vodu (100 ml). Ovo se ekstrahira etil acetatom (2 x 150 ml) i ekstrakti se ispiru slanom vodom, kombiniraju, suše nad Na2SO4, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostatni materijal se odvaja kromatografijom na koloni (1:1 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo produkt iz naslova u obliku krutine, rekristaliziran do čistoće iz etera (187 mg, 29%). TT 177-180°C (eter). TLC RF 0,27 (50:50 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,38-7,32 (3H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, s), 6,93 (2H, s), 5,32 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,64 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e 372 (4), 371 (29), 370 (100). Analiza izračunata za C25H27N3: C, 81,26; H, 7,38; N, 11,37; pronađeno: C, 80,70; H, 7,26; N, 11,20.

[image]

Metode o kojima se niže raspravlja u pripravi 3-benzil-5-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)imidazo[4,5-b] piridina (Primjer 3001, Tablica 3) može se rabiti za pripravu svih primjera strukture A koji se nalaze u Tablici 3, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Metode iz Sheme 13 i 14 mogu se rabiti za pripravu mnogih primjera strukture B i strukture C koje se nalaze u Tablici 3, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Primjer 3001

Priprava 3-benzil-5-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)imidazo[4,5-b] piridina

Dio A. Otopina 2,4,6-trimetilbenzenborne kiseline u benzenu (0,5 M) obrađuje se viškom n-butanola i otopina se zagrijava do refluksa pod Dean-Stark nepokretnom glavom kako bi se azeotropno odstranilo vodu. Otapalo se odstranjuje isparavanjem, a dobiveni dibutil 2,4,6-trimetilbenzenkarbonat rabi se direktno u dijelu B.

Dio B. Ovdje se može primijeniti metoda po Snieckus et al. (Fu, J. M.; Zhao, B. P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. Can. J. Chem. 1994, 72, 227-236). Stoga, otopina 4-kloro-6-metil-3-nitro-2-piridona u dimetilformamidu (0,1 M) obrađuje se sa borom iz dijela A (1,2 ekv.), tribazičnim (lužnatim) kalijevim fosfatom (2,4 ekv.) i [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dikloropaladij (0,1 ekv.). Smjesa se miješa na temperaturi okoliša kroz 30 sati, zatim ulije u 4 volumena etil acetata. Ovo se ispire sa 3 jednaka volumena vode, zatim slane vode. Ekstrakt se suši nad Na2SO4, filtrira i ostavlja da ishlapi. Kromatografsko odvajanje daje čisti 6-metil-3-nitro-4-(2,4,6-trimetilfenil)-2-piridon.

Dio C. Piridon iz dijela B suspendira se u 6 ekv. fosfornog oksiklorida i miješa uz blago zagrijavanje sve dok se spoj ne otopi. Smjesa se ohladi i ulije preko leda. Nakon topljenja, smjesa se ekstrahira dva puta sa diklorometanom, a ekstrakte se kombinira, suši nad Na2SO4, filtrira i ostavlja da ishlapi. Produkt, 2-kloro-6-metil-3-nitro-4-(2,4,6-trimetilfenil)piridin pročišćava se ili kromatografijom ili rekristalizacijom.

Dio D. Klorid iz dijela C otapa se u etanolu i obrađuje sa benzilaminom (1,2 ekv.). Smjesa se zagrijava do refluksa sve dok se početni materijal ne potroši, što se određuje tankoslojnom kromatografijom. Smjesu se ostavlja da ishlapi, a ostatni materijal se razdijeli između vode i etil acetata. Organski sloj se odvaja, ispire slanom vodom, suši nad Na2SO4, filtrira i ostavlja da ishlapi. Produkt, 2-benzilamino-6-metil-3-nitro-4-(2,4,6-trimetilfenil)piridin se pročišćava ili kromatografijom ili rekristalizacijom.

Dio E. Dušični (nitro) spoj iz dijela D otapa se u 1:1 vodenom dioksanu i obrađuje koncentriranom vodenom otopinom amonijevog hidroksida. Ovome se kroz 2 sata dodaje kruti natrijev ditionit u nekoliko udjela. Smjesa se ostavlja da se miješa dodatna 4 sata, zatim se dijeli između vode i etil acetata. Organski sloj se odvaja, ispire slanom vodom, suši nad Na2SO4, filtrira i ostavlja da ishlapi. Produkt, 3-amino-2-benzilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)piridin pročišćava se ili kromatografijom ili rekristalizacijom.

Dio E. Suspenzija diamina iz gornjeg dijela E u trietil ortopropionatu obrađuje se sa konc. HCl i 1 sat zagrijava do refluksa, zatim ohladi i višak ortoestera odstranjuje se vakuum destilacijom. Ostatak iz posude sadrži dovoljno čisti N-[2-benzilamino-4-(2,4,6-trimetilfenil)-6-metilpiridin-3-il]propionamid O-etil imidat.

Dio G. Otopina spoja iz dijela F u fenil eteru obrađuje se sa katalizatorskom količinom p-toluensulfonske kiseline i zagrijava do 170°C kroz 6 sati, zatim ohladi. Ostatna tekućina odvaja se kromatografijom na koloni (heksan, zatim etil acetat) kako bi se dobilo produkt iz naslova.

[image]

Metode koje se rabe u pripravi spojeva strukture A iz Tablice 1 mogu se rabiti za strukturu A iz Tablice 4. Na primjer, zamjena različito supstituiranog piridina i pirimidinbornih kiselina sa benzenbornim kiselinama arilnom metodom križnog spajanja kataliziranom paladijem (vidi primjere 35 ili 831) dat će željene spojeve 6-piridil- ili 6-pirimidilpurina.

Metode iz Sheme 13 i 14 mogu se rabiti za pripravu mnogih primjera strukture B i strukture C koje se nalaze u Tablici 4, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

[image]

Metode koje se rabe u pripravi spojeva iz Tablice 1 mogu se rabiti u sintezi tih spojeva strukture A u Tablici 5 i Tablici 5A. Metode koje se rabe za izradu analoga koji nose benzofuransku skupinu ilustrirane su u sljedećim primjerima.

Metode iz Sheme 13 i 14 mogu se rabiti za pripravu mnogih primjera strukture B i strukture C koje se nalaze u Tablici 5 i Tablici 5A, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Primjer 5001

Priprava 9-diciklopropilmetil-8-etil-6-(6-metil-2,3-dihirobenzofuran-5-il)purina

Dio A. Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (5,05 g, 50% w/w, 105 mmol) ispere se heksanom i osuši pod vakuumom. Dodaje se DMF (100 ml), gusta otopina ohladi se do 0°C i obrađuje otopinom m-krezola (10 ml,95,6 mmol) u DMF-u (20 ml). Dobivena smjesa ostavlja se da se 1 sat miješa, zatim se obrađuje klorometil metil eterom (8,00 ml, 105 mmol) pomoću igle. Smjesa se miješa preko noći, zatim ulije u etil acetat (200 ml). Ovo se ispire vodom (3 x 200 ml) i slanom vodom (100 ml), a vodene faze se unatrag ekstrahiraju u slijedu sa etil acetatom. Ekstrakti se kombiniraju, suše nad magnezijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Uljasti produkt pročišćava se eluiranjem kroz čep silika gela sa 10:90 etil acetat-heksana. Hlapljenjem se zatim dobiva čisti produkt, 3-(metoksimetoksi)toluen, u obliku ulja (13,93 g, 91,5 mmol, 96%). TLC RF 0,46 (10:90 etil acetat-heksan). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,1748 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,86-6,81 (3H, m), 5, 17 (2H, s), 3,48 (3H, s), 2,33 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 153 (60), 121 (100).

Dio B. Otopina 3-(metoksimetoksi)toluena (5,00 g, 32,9 mmol) i TMEDA (5,30 ml, 35,1 mmol) u THF-u (50 ml) ohladi se do 0°C i obrađuje heksanskom otopinom n-butillitija (22,0 ml, 1,6 M, 35,2 mmol). Nakon 4 sata otopina se ohladi do -78°C, te se obrađuje kapima etilen oksida (2,00 ml, 40 mmol, kondenziranog iz pokusne bočice kroz "hladni prst" u baždarenu kapaljku. Smjesa se ostavlja da se preko noći miješa i zagrijava do temperature okoliša, a zatim se ulije u zasićenu vodenu otopinu amonijevog klorida (120 ml). Ovo se ekstrahira etilnim acetatom (2 x 120 ml) i ekstrakti se ispiru u slijedu sa slanom vodom, kombiniraju, suše nad magnezijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostatno ulje odvaja se kromatografijom na koloni (10:90 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo željeni produkt, 2-[2-(metoksimetoksi)-4-metilfenil]etanol, u obliku viskozne tekućine (2,25 g, 11,5 mmol, 35%), zajedno sa 2,50 g povraćenog početnog materijala (sirovine). 1H NMR spektar pokazuje regioselektivnost u višku od 10:1. TLC RF 0,09 (10:90 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, br s), 6,78 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 5,20 (2H, s), 3,83 (2H, q, J = 6,4), 3,49 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 1,61 (1H, t, J = 5,9 Hz). MS (NH3-DCI): m/e 214 (76), 212 (100), 197(9), 182 (30), 165 (38).

Dio C. Otopina MOM spoja iz dijela B (1,84 g, 9,38 mmol) otopi se u 1:1 THF-izopropanolu (20 ml) i obradi sa HCl u dioksanu (2,5 ml, 4 N, 10,0 mmol). Reakciju se preko noći miješa na temperaturi okoliša. Vodeni prinos daje dovoljno čist produkt, 2-(2-hidroksi-4-metilfenil)etanol.

Dio D. Otopina diola iz dijela C (ca. 9 mmol) i trifenilfosfina (2,83 g, 10,8 mmol) u THF-u (20 ml) ohladi se do 0°C i obradi sa dietil azodikarboksilatom (1,70 ml, 10,8 mmol) pomoću igle. Otopinu se miješa preko noći, zatim ostavlja da ishlapi i ostatak se odvaja "flash" kolonom kako bi se dobilo produkt, 6-metil-2,3-dihirobenzofuran (780 mg, 9,81 mmol), 65%). TLC RF 0,29 (2:98 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,62 (1H, s), 4,54 (2H, t, J = 8,6), 3,16 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,30 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 135 (100).

Dio E. Otopina gornjeg spoja (780 mg) i N-bromsukcinimida (1,24 g, 6,97 mmol) u dikloroetanu (10 ml) zagrije se preko noći do refluksa,a zatim ohladi, filtrira i ostavi da ishlapi. Kromatografija na koloni (heksan, zatim 2:98 etil acetat-heksan) prvo 5-bromo-6-metil-2,3-dihidrobenzofuran (270 mg, 1,27 mmol, 22%), zatim 5-bromo-6-metil-2,3-dihidrobenzofuran (923 mg, 4,33 mol, 75%), oba u obliku krutine. Za dihidro produkt: TLC RF 0,35 (2:98 etil acetat-heksan). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,31 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,17 (2H, t, J = 8,8), 2,33 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 215 (76), 213 (100).

Dio F. Otopina bromida iz dijela E (923 mg, 4,33 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) ohladi se do -78°C te se obrađuje heksanskom otopinom n-butillitija (3,0 ml, 1,6 M, 4,8 mmol). Nakon 1 sata reakcijska smjesa obradi se sa triizopropilboratom (1,00 ml, 4,33 mmol) te se ostavlja da tijekom 6 sati dođe do temperature okoliša. Zatim se dodaje 1 ml 6 N vodenog HCl i 3 ml vode te se dobivena smjesa ostavlja da se miješa kroz 1 sat. Ulije se u vodu(100 ml) i ekstrahira etilnim acetatom (2 x 120 ml). Ekstrakti se ispiru slanom vodom (60 ml), kombiniraju, suše nad magnezijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape kako bi se dobilo krutinu, koja se trituracijom pročisti sa heksanom kako bi se dobilo 6-metil-2,3-dihidrobenofuran-5-bornu kiselinu (718 mg, 4,03 mmol, 93%).

Dio G. Smjesa borne kiseline iz dijela F (298 mg, 1,67 mmol), 6-kloro-9-diciklopropilmetil-8-etilpurina (309 mg, 1,12 mmol), 2 N vodene otopine natrijevog karbonata (1,7 ml, 3,4 mmol) i trifenilfosfina (61 mg, 0,233 mmol) u DME (20 ml) degasira se (odstranjuje se plin) ponovljenim ciklusima kratkog vakuumskog pumpanja nakon čega slijedi čišćenje dušikom. Ovome se dodaje paladij (II) acetat (35 mg, 0,058 mmol), a smjesa se ponovno degasira (odstranjuje se plin) i zatim zagrijava do refluksa tijekom 14 sati. Ohladi je se i ulije u vodu (100 ml). Ova smjesa ekstrahira se sa etilnim acetatom (2 x 100 ml) i ekstrakte se ispire u slijedu sa slanom vodom (60 ml), kombinira, suši nad natrijevim sulfatom, filtrira i ostavlja da ishlapi. Ostatni materijal odvaja se kromatografijom na koloni (silika gel, 20:80 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo produkt iz naslova u obliku krutine. Njega se rekristalizira do čistoće iz etera (253 mg, 0,77 mmol, 69%). TT 147-148°C (heksan). TLC RF 0,18 (30:70 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,88 (1H, s), 7,60 (1 H, s), 6,77 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3, 44 (1H, v br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94 (2H, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89-0,79 (2H, m), 0,58 (2H, br), 0,50-0,40 (2H, m), 0,27-0,17 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analiza izračunata za C23H26N4O: C, 73,77; H, 7,01; N, 14,96;

pronađeno: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.

Primjeri 5201, 5231 i 5232

Priprava 9-diciklopropilmetil-8-etil-6-(6-metilbenzofuran-5-il)purina, 6-(2-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)-9

-diciklopropilmetil-8-etilpurina i 6-(7-bromo-6-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9-diciklopropilmetil-8

-etilpurina

Otopina spoja iz primjera 5001 (250 mg, 0,668 mmol) i N-bromosukcinimida (119 mg, 0,669 mmol) u 1,2-dikloroetanu (10 ml) zagrije se do refluksa tijekom 12 sati, a zatim ohladi i ostavi da ishlapi. Dobivena smjesa se uvodi u eter, filtrira i ostavlja da ishlapi, a ostatni materijal se odvaja "flash" kromatografijom (silika gel, 20:80 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo, redom sljedeća tri produkta:

6-(2-bromo-6-metilbenzofuran-5-il)-9-diciklopropilmetil-8-etilpurin:

TT 177-178°C. TLC RF 0,23 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,92 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,15 (1H, v br), 2,97 (2H, v br), 2,54 (3H, s), 2,00 (2H, v br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,90-0,80(2H, m), 0,63-0,53 (2H, m), 0,50-0,40 (2H, m), 0, 26-0,16 (2H, m).

MS(NH3-CI): m/e izračunato za C23H24BrN4O: 451,1133, pronađeno: 451,1132; 455(3), 454(25), 453(99), 452(31), 451 (100).

9-diciklopropilmetil-8-etil-6-(6-metilbenzofuran-5-il)purin:

TT 139-141°C. TLC RF 0,16 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,92 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,78 (1H, dd, N = 2,2, 0,7 Hz), 4,40 (1H, v br), 2,97 (2H, v br), 2,56 (3H, s), 2,04 (2H, v br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m), 0,62-0,52 (2H, m), 0,51-0,41 (2H, m), 0, 29-0,18 (2H, m).

MS(NH3-CI): m/e izračunato za C23H25N4O: 373,2028, pronađeno: 373,2033; 375(3), 374(26), 373(100).

6-(7-bromo-6-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9-diciklopropilmetil-8-etilpurin:

TT 179-180°C. TLC RF 0,04 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,89 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,73 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (1H, v br), 3,37 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,95 (2H, v br), 2,44 (3H, s), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89-0,79 (2H, m), 0,61-0,52 (2H, m), 0,51-0,41 (2H, m), 0, 28-0,18 (2H, m).

MS(NH3-CI): m/e izračunato za C23H26BrN4O: 453,1290, pronađeno: 453,1285; 455(98), 453(100).

[image]

Metode koje se rabe u pripravi spojeva iz Tablice 1 mogu se rabiti za spojeve strukture A iz Tablice 6. Na primjer, zamjena različito supstituiranih pentaatomskih heteroarilnih bornih kiselina sa bezenbornim kiselinama u arilnoj metodi križnog spajanja koje je katalizirano paladijem (vidi primjer 35 ili 831) dat će željene 6-heteroarilpurinske spojeve.

Metode iz sheme 13 i 14 mogu se rabiti za pripravljanje mnogih primjera strukture B i strukture C koje se nalaze u Tablici 6, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće strukture (građe).

[image]

Metode koje se rabe u pripravi spojeva iz tablice 1 mogu se rabiti u sintezi tih spojeva strukture A iz Tablice 7. Priprava ovih spojeva koji su izvedeni iz cikloadicije spojeva sa R1 skupinama koje nose alkinil ilustrirana je sljedećim primjerima.

Metode iz Sheme 13 i 14 mogu se rabiti za pripravu mnogih primjera strukture B i strukture C koje se nalaze u Tablici 7, sa manjim proceduralnim modifikacijama gdje je to nužno te uporabu reagensa odgovarajuće građe (strukture).

Primjer 7409

Priprava 9-[1-ciklopropil-1-(3-metil-izoksazol-5-il)metil]-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin

U otopinu koju se miješa spoja iz primjera 7421 (90 mg, 0,24 mmol; pripravljena na način sličan onom iz primjera 2 rabeći 6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin i 3-ciklopropil-1-propin-3-ol) u metilen kloridu (2 ml) dodaje se kloroacetaldoksim (25 mg, 0,27 mmol) i trietilamin (0,038 ml, 0,27 mmol). (Primjenjeni kloroacetaldoksim prethodno je pripravljen reakcijom ekvimolarnih količina acetaldoksima i N-klorosukcinimida u DMF-u, a zatim je produkt ekstrahiran u dietileter i ispran vodom). Cikloadicijsku reakciju prati se pomoću TLC-a te se dodaju dodatne količine kloroacetaldoksima i trietilamina sve dok se ne potroše svi početni materijali (sirovine). Reakcijska smjesa se pročisti direktnim dodavanjem koloni napunjenoj silika gelom te se eluira rabeći kao gradijent 100% heksan naspram 25% etil acetata u heksanu. Sabere se 72 mg bijele pjene. MS (NH3-CI) 428 (M+H+). HRMS: m/e = 428,1037 (M+H+, C21H20Cl2N5O). Čistoća na reverznoj fazi HPLC > 97%.

Primjeri 7396 i 7398

Priprava 6-(2,4-diklorofenil)-9-[1-(3-etoksikarbonil-izoksazol-5-il)butil]-8-etil-9H-purina i 9-[1-(4-ciano-3

-etoksikarbonil-izoksazol-5-il)butil]-6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purina

Otopina spoja iz primjera 7259 (120 mg, 0,321 mmol; pripravljena na način sličan onom iz primjera 2 rabeći 6-(2,4-diklorofenil)-8-etil-9H-purin i 1-heksin-3-ol), etil klorooksimidoacetat (146 mg, 0,963 mmol) i diizopropiletilamin (170 μl, 0,976 mmol) u toluenu (2 ml) kroz 20 sati zagrijava se do refluksa, zatim hladi i razrijeđuje sa 20 ml etilnog acetata. Ovo se ispere vodom ( 2 x 20 ml) i zasićenom vodenom slanom vodom (20 ml) te se vodene faze unatrag ekstrahiraju u slijedu sa etil acetatom (20 ml). Organski ekstrakti se kombiniraju, suše nad bezvodnim natrijevim sulfatom, filtriraju i ostavljaju da ishlape. Ostatni materijal se odvaju kromatografijom na koloni (silika gel, 1:4 etil acetat-heksan) kako bi se dobilo, redom, neizreagirani početni materijal (oko 50 mg), zatim spoj iz primjera 7396 (58,7 mg, 0,120 mmol, 37%), te konačno spoj iz primjera 7398 (23,8 mg, 0,046 mmol, 14%), pri čemu su posljednja dva spoja amorfne krutine.

Spektralni podaci za primjer 7396:

TLC RF 0,27 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,96 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86(1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9, 6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91-2,78 (1H, m), 2,63-2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,19 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz).

MS (NH3-CI): m/e izračunato za C23H24Cl2N5O3: 488,1256, pronađeno 488,1252; 493 (3), 492 (13), 491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100).

Spektralni podaci za primjera 7398:

TLC RF 0,11 (20:80 etil acetat-heksan).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,996 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 10,4, 5,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,00-2,90 (2H, m), 2,66-2,52 (1H, m), 2,51-2,38 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,10 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz).

MS (NH3-CI): m/e izračunato za C23H25Cl2N6O4: 531,1315, pronađeno 531,1315; 531 (100).

[image]

Primjena

Test vezanja CRF-R1 receptora radi evaluacije biološke aktivnosti

Tekst koji slijedi je opis izoliranja stanične membrane koja sadrži klonirane ljudske CRF-R1 receptore radi korištenja u standardnim testovima vezanja jednako kao i radi opisivanja samog testa.

Glasnička RNA izolirana je iz ljudskog hipokampusa. Ta gRNA je reverzno transkribirana korištenjem oligo (dt) 12-18, a kodna regija je uvećana s PCR-om od početka do stop kodona. Dobiveni PCR fragment kloniran je u EcoRV poziciju od pGEMV, umetak je ponovno uzet s početka uz korištenje XhoI + Xbai i kloniran u pozicije XhoI + XbaI vektora pm3ar (koji sadrži CMV promotor, SV40 “t” spoj i rane poli A signale, Epstein-Barr virusno podrijetlo replikacije i marker selektivan za higromicin). Dobiveni izraženi vektor, nazvan phchCRFR transficirane u stanice 293EBNA, a stanice koje sadrže episome izdvojene su uz prisustvo 400 μM higromicina. Stanice koje su preživjele 4 tjedna selekcije higromicinom su sakupljene, prilagođene rastu u suspenziji i korištene za stvaranje membrana za test vezanja opisano niže. Individualni alikvoti koji sadrže otprilike 1 x 108 stanica u suspenziji tada su centrifugirani da oblikuju kugle i smrznuti.

Za test vezanja gore opisana smrznuta tableta koja sadrži 293EBNA stanice transficirane s hCRFR1 receptorima homogenizirana je u 10 ml ledeno hladnog tkivnog pufera ( 50mM HEPES pufer ph 7.0, sadrži 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 1 mg/l aprotinina, 1 mg/ml leupeptina i 1 mg/ml pepstatina). Homogenat je centrifugiran pri 40,000 x g tijekom 12 minuta, a dobivena tableta rehomogenizirana u 10 ml tkivnog pufera. Nakon još jednog centrifugiranja pri 40,000 x g tijekom 12 minuta, tableta je resuspendirana u protein koncentracije 360 μg/ml da bi je koristili u testu.

Testovi veza izvode se na pločama s 96 udubina; svaka udubina ima kapacitet od 300 μl. U svaku udubinu dodaje se 50 μl otopine probnog lijeka (završna koncentracija lijekova varira od 10-10- 10-5 M), 100 μl 125I-ovčji-CRF (125I-o-CRF) (završna koncentracija 150 pM) i 150 μl gore opisanog staničnog homogenata. Ploče su zatim ostavljene da inkubiraju tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega ih filtriramo kroz GF/F filtre (prethodno namočene s 0.3% polietilenimin) uz korištenje prikladnog sakupljača za stanice. Filteri su 2 puta isprani s ledenim test puferom prije nego ih zasebno skinemo i izmjerimo im radioaktivnost na gama brojaču.

Krivulje inhibicije veze 125I-o-CRF za stanične membrane pri različitim razrjeđenjima testiranog lijeka analizirane su s programom prikladnim za učestale krivulje -LIGAND (P.J. Munson i D.Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980), koji daje Ki vrijednosti za inhibiciju koji se zatim koriste za procjenu biološke aktivnosti.

Izborno, tkiva i stanice koji prirodno eksprimiraju CRF receptore mogu se primijeniti u testovima veza koji su analogni onima koji su gore opisani.

Spoj smatramo aktivnim ako ima Ki vrijednost manju od otprilike 10000 nM za inhibiciju CRF-a.

Inhibicija aktivnosti CRF-om stimulirane adenilat ciklaze

Inhibicija aktivnosti CRF-om stimulirane adenilat ciklaze može biti izvedena kako je opisao G. Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987). Ukratko, provedeni su testovi pri 37°C u trajanju od 10 minuta u 200 ml pufera koji je sadržavao 100 mM tris-HCl (pH 7.4 pri 37°C), 10 mM MgCl2, 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1mM izobutilmetilksantina (IBMX), 250 jedinica/ml fosfatokreatin kinaze, 5mM kreatin fosfata, 100 mM gvanozin 5”-trifosfat, 100nM oCRF, antagoniste peptida (raspon koncentracija 10-9 do 10-6m) i 0.8 mg tkiva originalne vlažne težine (otprilike 40-60 mg proteina). Reakcije su inicirane dodavanjem 1 mM ATP/[32P]ATP (otprilike 2-4 mCi/tubi), a okončane dodavanjem 100 ml 50 mM tris-HCl, 45 mM ATP i 2% natrij dodecil sulfata. Da bismo mogli pratiti obnavljanje cAMP-a, u svaku cijev prije odvajanja je dodano 1ml [3H]cAMP (otprilike 40,000 dpm). Odvajanje [32P]cAMP od [32P]ATP izvedeno je nizmjeničnim prelaskom preko Dowex i aluminijskih stupaca (kolona).

In vivo biološki test

In vivo aktivnost spojeva iz ovog izuma mogu biti određene korištenjem bilo kojeg od bioloških testova dostupnih i prihvaćenih od struke. Neki od ilustrativnih testova su Test akustičnog stimuliranja, Test penjanja po stepenicama i Test kroničnog prepisivanja. Ovi i drugi modeli korisni za testiranje spojeva iz ovog izuma opisani su u C.W. Berridge i A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990). Spojevi mogu biti testirani kod bilo koje vrste glodavaca ili malih sisavaca.

Spojevi iz ovog izuma korisni su kod liječenja neuravnoteženosti povezane s abnormalnim razinama faktora za oslobađanje kortikotropina kod pacijenata koji boluju od depresije, afektivnih poremećaja i/ili anksioznosti.

Spojevi iz ovog izuma mogu biti prepisani radi liječenja ovih poremećaja tako da dođe do kontakta aktivnog sredstva sa mjestom njegova djelovanja u tijelu sisavca. Spojevi mogu biti prepisani na bilo koji konvencionalni način koji je dostupan korištenju u vezi s farmaceuticima ili kao zasebno terapeutsko sredstvo ili u kombinaciji terapeutskih sredstava. Mogu biti prepisani sami, no uglavnom se prepisuju sa farmaceutskom grupom odabranom na temelju željenog puta liječenja i standardne farmaceutske prakse.

Prepisana doza varirat će ovisno o korištenju i poznatim činiocima kao što su farmakodinamska svojstva određenog sredstva i njegov način i oblik davanja; primaočeva dob, težina i zdravlje; priroda i izraženost simptoma; vrste konkurirajućeg liječenja; učestalost liječenja te željeni učinak. Kod korištenja za spomenute bolesti ili stanja, spojevi iz ovog izuma mogu biti prepisani oralno dnevno uz doze aktivne tvari od 0.002 do200mg/kg tjelesne težine. Uobičajeno, doza od 0.01 do 10 mg/kg razdijeljena u jednu do četiri dnevne doze , ili kroz kontinuirano davanje, efikasna je u postizanju željenih farmakoloških učinaka.

Oblici doziranja (kompozicije) pogodni za prepisivanje sadrže od 1 do 100 mg aktivne tvari po jedinici. U ovim farmaceutskim smjesama, aktivna tvar će obično činiti otprilike 0.5 do 95% težine od ukupne mase smjese.

Aktivni sastojci mogu biti prepisani oralno u dozama krutog oblika, primjerice kapsule, tablete ili prašci, ili u tekućim oblicima, primjerice napici, sirupi, i/ili suspenzije. Spojevi iz ovog izuma također mogu biti prepisani parenteralno u obliku sterilnih tekućih doza.

Želatinske kapsule mogu biti korištene tako da sadrže aktivnu tvar i pogodne nosače kao što su, no ne ograničavajući se na njih, laktoza, škrob, magnezij stearat, sterična kiselina ili derivati celuloze. Slične tvari mogu biti korištene u izradi komprimiranih tableta. I tablete i kapsule mogu biti proizvedene kao produkti za produženo davanje da omoguće kontinuirano oslobađanje lijeka tijekom dužeg vremenskog perioda. Komprimirane tablete mogu biti prelivene šećerom ili filmom radi prikrivanja bilo kakvih neugodnih okusa, ili da zaštite aktivnu tvar od atmosfere, ili da omoguće selektivnu razgradnju tablete u gastrointestinalnom traktu.

Doze u tekućem obliku za oralno prepisivanje mogu sadržavati boje ili tvari s okusima da poboljšaju pacijentovo prihvaćanje.

Uglavnom, voda, farmaceutski prihvatljiva ulja, salina, vodena otopina dekstroze (glukoze) i slične otopine šećera i glikola, primjerice propilen glikol ili polietilen glikol, pogodni su nosači za parenteralne otopine. Za otopine za parenteralno prepisivanje poželjno je da sadrže sol aktivne tvari koja je topiva u vodi, pogodna stabilizirajuća sredstva te, ako je neophodno, maslačne tvari. Pogodna stabilizirajuća sredstva su antioksidiajući agensi, primjerice natrij bisulfit, natrij sulfit, ili askorbinska kiselina, zasebno ili u kombinaciji. Također se koriste limunska kiselina i njene soli, te EDTA. K tomu, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse kao benzalkonij klorid, metil ili propil-paraben, te klorobutanol.

Pogodni farmaceutski nosači opisani su u “Remington”s Pharmaceutical Sciences”, A.Osol, standardna referenca u području.

Korisni farmaceutski oblici-dozaže za pepisivanje spojeva iz ovog izuma mogu biti opisane kako slijedi:

Kapsule

Velik broj kapsula pripremljen je tako da se standardne dvodijelne kapsule od tvrde želatine pune svaka sa po 100 mg praškaste aktivne tvari, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezij stearata.

Kapsule od meke želatine

Smjesa aktivnog sastojka u probavljivom ulju kao sojino, ulje pamučnih sjemenki, ili maslinovo ulje, pripremljena je i injicirana pomoću sredstava pozitivnog širenja upumpana u želatinu da bi se oblikovale meke kapsule koje sadrže 100mg aktivne tvari. Kapsule se zatim peru i suše.

Tablete

Velik broj tableta priprema se prema konvencionalnim procedurama tako da je jedinica za doziranje 100 mg aktivne tvari, 0.2 mg koloidnog silikon dioksida, 5 mg magnezij stearata, 275 mg mikrokristalinične celuloze, 11 mg škroba i 98.8 mg laktoze. Mogu se primijeniti i odgovarajući premazi radi lakšeg gutanja ili odgođene apsorpcije.

Spojevi iz ovog izuma također mogu biti korišteni kao reagensi ili standardi u biološkim studijama neuroloških funkcija, disfunkcija i bolesti.

Iako je ovaj izum opisan i primjerima potkrijepljen u odnosu na određene poželjne oblike, drugi oblici će biti očiti stručnjacima za ovo područje. Izum, dakle, nije ograničen na određene opisane i primjerima potkrijepljene oblike, nego je sposoban za modifikacije ili varijacije bez izlaženja iz duha ovog izuma, čiji je puni obim opisan u neriješenim patentnim zahtjevima.

Claims

1. Spoj formule (I) [image] ili njegov oblik stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da je: A je N ili C-R7; B je N ili C-R8; pod uvjetom da je barem jedna od skupina A i B jednaka N; D je arilna ili heteroarilna skupina vezana preko nezasićenog atoma ugljika; X je izabran iz skupine CH-R9, N-R10, O, S(O)n i veze; n je 0, 1 ili 2; R1 je izabran iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, -SO2-C1-10 alkil, -SO2-R1a i -SO2-R1b; R1je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- , -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; R1je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil i C3-8 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-; pod uvjetom da je R1 drukčiji od: (a) cikloheksil-(CH2)2- skupine; (b) 3-ciklopropil-3-metoksipropilne skupine; (c) nesupstituirane -(alkoksi)metilne skupine; i (d) 1-hidroksialkilne skupine; isto tako pod uvjetom da kad je R1 alkil supstituiran sa OH, onda je ugljik koji je susjedni prstenu N, drukčiji od CH2; R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a; R1bje heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-onil, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; R1cje heterociklil te je zasićen ili djelomično zasićen heteroaril, svaki heterociklil supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a i -CONR13aR16a i svaki heterocikal supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b pri čemu je svaki atom sumpora prema želji monooksidiran ili dioksidiran; pod uvjetom da je R1 drukčiji od -(CH2)1-4-aril, -(CH2)1-4-heteroaril ili -(CH2)1-4-heterocikal, pri čemu su arilna, heteroarilna ili heterociklička skupina supstituirane ili nesupstituirane; R2 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su izabrani iz skupine -CN, hidroksi, halo i C1-4 alkoksi; izborno se R2, u slučaju kad je X veza, izabire iz skupine -CN, CF3 i C2F5; R3, R7 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, amino, C1-4 alkilamino, (C1-4 alkil)2amino i fenil, svaki fenil supstituiran je sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-7 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil sulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-6 alkilamino i (C1-4 alkil)2 amino; pod uvjetom da kad je R1 nesupstituirani C1-10 alkil, onda R3 nije supstituirani ili nesupstituirani fenil; R9 i R10 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-C4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil; R13 izabran je iz skupine H, C1-C4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)-; R13a i R16a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C2-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R14 izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)- i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R14a izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R14b izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R15 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R15aneovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R17izabran je pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 -cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C1-4 haloalkil, R14S(O)n-C1-4 alkil i -R17bR19bN-C2-4 alkil; R18 i R19 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C1-4 haloalkil; izborno, u NR17R19 sredini, R17 i R19 uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14 ; izborno, u R17bR19b sredini, R17b i R19b uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14; R17a i R19a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 haloalkil; aril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki aril supstituiran je sa 0-5 supstituenata neovisno izabranih pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, metilendioksi, C1-4 alkoksi-C1-4 alkoksi, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, -NO2, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i do 1 fenila, svaki fenilni supstituent supstituiran je sa 0-4 supstituenta izabrana iz skupine C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, Br, Cl, F, I, -CN, dimetilamino, CF3, C2F5 , OCF3, SO2Me i acetil; heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR 17, -CO2R17 -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a; i pod uvjetom da kad je D imidazol ili triazol, onda R1 nije nesupstituirani C1-6 ravni ili razgranati alkil ili C3-6 cikloalkil.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spoj formule Ia: [image]

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spoj formule Ib: [image]

4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spoj formule Ic: [image]

5. Farmaceutska smjesa, naznačena time da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I): [image] ili njegov oblik stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je: A je N ili C-R7; B je N ili C-R8; pod uvjetom da je barem jedna od skupina A i B jednaka N; D je arilna ili heteroarilna skupina vezana preko nezasićenog atoma ugljika; X je izabran iz skupine CH-R9, N-R10, O, S(O)n i veze; n je 0, 1 ili 2; R1 je izabran iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, -SO2-C1-10 alkil, -SO2-R1a i -SO2-R1b; R1je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- , -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; R1je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil i C3-8 cikoalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-; pod uvjetom da je R1 drukčiji od: (a) 3-ciklopropil-3-metoksipropilne skupine; (b) nesupstituirane -(alkoksi)metilne skupine; i (c) 1-hidroksialkilne skupine; isto tako pod uvjetom da kad je R1 alkil supstituiran sa OH, onda je ugljik koji je susjedni prstenu N, drukčiji od CH2; R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a; R1bje heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-onil, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; R1cje heterociklil te je zasićen ili djelomično zasićen heteroaril, svaki heterociklil supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a i -CONR13aR16a i svaki heterocikal supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b pri čemu je svaki atom sumpora prema želji monooksidiran ili dioksidiran; R2 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su izabrani iz skupine -CN, hidroksi, halo i C1-4 alkoksi; izborno se R2, u slučaju kad je X veza, izabire iz skupine -CN, CF3 i C2F5; R3, R7 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, amino, C1-4 alkilamino, (C1-4 alkil)2amino i fenil, svaki fenil supstituiran je sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-7 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil sulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-6 alkilamino i (C1-4 alkil)2 amino; pod uvjetom da kad je R1 nesupstituirani C1-10 alkil, onda R3 nije supstituirani ili nesupstituirani fenil; R9 i R10 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-C4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil; R13 izabran je iz skupine H, C1-C4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)-; R13a i R16a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C2-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R14 izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)- i benzil, svaki benzil supstituira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R14a izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R14b izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R15 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R15aneovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R17izabran je pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C1-4 haloalkil, R14S(O)n-C1-4 alkil i -R17bR19bN-C2-4 alkil; R18 i R19 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C1-4 haloalkil; izborno, u NR17R19 sredini, R17 i R19 uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14 ; izborno, u R17bR19b sredini, R17b i R19b uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14; R17a i R19a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 haloalkil; aril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki aril supstituiran je sa 0-5 supstituenata neovisno izabranih pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, metilendioksi, C1-4 alkoksi-C1-4 alkoksi, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, -NO2, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i do 1 fenila, svaki fenilni supstituent supstituiran je sa 0-4 supstituenta izabrana iz skupine C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, Br, Cl, F, I, -CN, dimetilamino, CF3, C2F5 , OCF3, SO2Me i acetil; heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR 17, -CO2R17 -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a; i

6. Metoda liječenja afektivnog poremećaja, anksioznosti, depresije, glavobolje, sindroma iritabilnog crijeva, posttraumatskog stresnog poremećaja, supranuklearne paralize, imunološke supresije, Alzheimerove bolesti, gastrointestinalnih bolesti, anoreksije nervoze i drugih poremećaja hranjenja, ovisnosti o lijekovima, simptoma koji su posljedica apstiniranja od lijekova ili alkohola, upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti ili bolesti koje su posljedica srčanih bolesti, problema s plodnošću, infekcija izazvanih HIV virusom, hemoragičnog stresa, pretilosti, neplodnosti, trauma glave i leđne moždine, epilepsije, moždanog udara, vrijeda, amiotrofičke lateralne skleroze, hipoglikemije ili poremećaja na čije liječenje se može djelovati ili ga se može olakšati antagonističkim djelovanjem na CRF, uključujući, no ne ograničavajući se na poremećaje koje je CRF izazvao ili pospješio, kod sisavaca, naznačen time da se primjenjuje terapijski učinkovita količina spoja Formule (I): [image] ili njegov oblik stereoizomera ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je: A je N ili C-R7; B je N ili C-R8; pod uvjetom da je barem jedna od skupina A i B jednaka N; D je arilna ili heteroarilna skupina vezana preko nezasićenog atoma ugljika; X je izabran iz skupine CH-R9, N-R10, O, S(O)n i veze; n je 0, 1 ili 2; R1 je izabran iz skupine C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, -SO2-C1-10 alkil, -SO2-R1a i -SO2-R1b; R1je supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil i C3-8 cikloalkil, pri čemu je 0-1 ugljikov atom u C4-8 cikloalkilu zamijenjen skupinom izabranom iz skupine -O-, -S(O)n-, -NR13a-, -NCO2R14b- , -NCOR14b- i -NSO2R14b-, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom koji je izabran iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; R1je također supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine R1a, R1b, R1c, C1-6 alkil, C2-8 alkenil, C2-8 alkinil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -OR13a, -NR13aR16a, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil koji je supstituiran sa 0-1 R9 te u kojem je 0-1 ugljik iz C4-8 cikloalkila zamijenjeni sa -O-; pod uvjetom da je R1 drukčiji od: (a) 3-ciklopropil-3-metoksipropilne skupine; (b) nesupstituirane -(alkoksi)metilne skupine; i (c) 1-hidroksialkilne skupine; isto tako pod uvjetom da kad je R1 alkil supstituiran sa OH, onda je ugljik koji je susjedni prstenu N, drukčiji od CH2; R1a je aril te je izabran iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki R1a supstituiran je sa 0-1 -OR17 i 0-5 supstituenata koji su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a; R1bje heteroaril te je izabran iz skupine piridil, pirimidil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-onil, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a i -CONR17aR19a i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b; R1cje heterociklil te je zasićen ili djelomično zasićen heteroaril, svaki heterociklil supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a i -CONR13aR16a i svaki heterocikal supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13a, CO2R14b, COR14b i SO2R14b pri čemu je svaki atom sumpora prema želji monooksidiran ili dioksidiran; R2 izabran je iz skupine C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C2-4 alkenil i C2-4 alkinil te je supstituiran sa 0-3 supstituenta koji su izabrani iz skupine -CN, hidroksi, halo i C1-4 alkoksi; izborno se R2, u slučaju kad je X veza, izabire iz skupine -CN, CF3 i C2F5; R3, R7 i R8 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-C4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, amino, C1-4 alkilamino, (C1-4 alkil)2amino i fenil, svaki fenil supstituiran je sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-7 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4 alkil sulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-6 alkilamino i (C1-4 alkil)2 amino; pod uvjetom da kad je R1 nesupstituirani C1-10 alkil, onda R3 nije supstituirani ili nesupstituirani fenil; R9 i R10 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-C4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-4 alkil i C3-8 cikloalkil; R13 izabran je iz skupine H, C1-C4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)-; R13a i R16a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C2-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R14 izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil, aril, aril(C1-4 alkil)-, heteroaril i heteroaril (C1-4 alkil)- i benzil, svaki benzil supstiruira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R14a izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil i benzil, svaki benzil supstituira se u arilnoj sredini sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R14b izabran je iz skupine C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, C1-4 alkoksi-C1-4 alkil, C3-6 cikloalkil i C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R15 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-7 cikloalkil-C1-6 alkil, fenil i benzil, svaki fenil ili benzil supstituiran je u arilnoj sredini sa 0-3 skupine izabrane iz skupine C1-4 alkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, nitro, C1-4 alkoksi, C1-4 haloalkoksi i dimetilamino; R15aneovisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil; R17izabran je pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil, C1-4 haloalkil, R14S(O)n-C1-4 alkil i -R17bR19bN-C2-4 alkil; R18 i R19 neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil, C1-2 alkoksi-C1-2 alkil i C1-4 haloalkil; izborno, u NR17R19 sredini, R17 i R19 uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14 ; izborno, u R17bR19b sredini, R17b i R19b uzeti zajedno formiraju 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-piperidinil ili 1-piperazinil, pri čemu je N4 u 1-piperazinilu supstituiran sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R13, CO2R14, COR14 i SO2R14; R17a i R19a neovisno su izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine H, C1-6 alkil, C3-10 cikloalkil, C3-6 cikloalkil-C1-6 alkil i C1-4 haloalkil; aril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine fenil, naftil, indanil i indenil, svaki aril supstituiran je sa 0-5 supstituenata neovisno izabranih pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, metilendioksi, C1-4 alkoksi-C1-4 alkoksi, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, -NO2, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i do 1 fenila, svaki fenilni supstituent supstituiran je sa 0-4 supstituenta izabrana iz skupine C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, Br, Cl, F, I, -CN, dimetilamino, CF3, C2F5 , OCF3, SO2Me i acetil; heteroaril je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzotienil-S-oksid, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dioksid, indolinil, benzoksazolin-2-on-il, benzodioksolanil i benzodioksan, svaki heteroaril supstituiran je na 0-4 ugljikova atoma sa supstituentom neovisno izabranim pri svakom pojavljivanju iz skupine C1-6 alkil, C3-6 cikloalkil, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkil, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR 17, -CO2R17 -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19 i -CONR17R19 i svaki heteroaril supstituiran je na bilo kojem atomu dušika sa 0-1 supstituentom izabranim iz skupine R15, CO2R14a, COR14a i SO2R14a.