SK179899A3

SK179899A3 - Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders

Info

Publication number: SK179899A3
Application number: SK1798-99A
Authority: SK
Inventors: Richard G Wilde; Rajagopal Bakthavatchalam; James P Beck; Argyrios G Arvanitis
Original assignee: Du Pont Pharm Co
Priority date: 1997-07-03
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2001-12-03
Also published as: HUP0100179A2; NO316119B1; BR9810508A; US6362180B1; HRP980375A2; MY132871A; NO996483L; EE9900607A; CA2294117A1; CN1268137A; IL133800A0; AU746706B2; NO996483D0; HUP0100179A3; WO1999001454A1; NZ502642A; AU8181998A; AR016307A1; US6642230B2; TW589309B

Description

Imidazopyrimidíny a imidazopyridíny_/ ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových zlúčenín, prostriedkov a spôsobov liečby psychiatrických chorôb a neurologických ochorení zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené z úzkostnými chorobami, poruchy spojené s posttraumatickým stresom, supranukleárnu paralýzu a poruchy spojené s konzumáciou potravy, rovnako liečby imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevovú hypersenzitivitu spojenú s psychopatologickou poruchou a stresom. Osobitne sa predkladaný vynález týka nových imidazopyrimidínov a imidazopyridínov, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú také zlúčeniny a ich použitia v liečbe psychiatrických chorôb, neurologických chorôb, imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevovej hypersenzitivity spojenej s psychopatologickou poruchou a stresom.

Doteraiší stav techniky

Faktor uvoľňujúci kortikotropin (tu uvádzaný ako CRF - corticotropin releasing factor), peptid s 41 aminokyselinami, je primárnym fyziologickým regulátorom sekrécie od proopiomelanokortinu (POMC) odvodenej peptidovej sekvencie z prednej hypofýzovej žľazy (J. Riviér a kol., Proc. Nad. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)]. Okrem svojej endokrinnej úlohy ako hypofýzová žľaza, preukázala imunohistochemická lokalizácia CRF, že tento hormón má širokú extrahypotalamickú distribúciu v centrálnej nervovej sústave a produkuje široké spektrum autonómnych, elektrofyziologických a správania sa dotýkajúcich účinkov konzistentných s úlohou prenášača neurónových podnetov alebo neuromodulátoru v mozgu [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav.

Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Rovnako tu existujú dôkazy, že CRF môže tiež hrať významnú úlohu pri integrovaní odozvy imunitného systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J. E. Blalock, Psysiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinické údaje preukázali, že CRF sa môže takisto uplatňovať pri psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené s úzkosťou a poruchy spojené s prijímaním potravy. Bola rovnako preukázaná úloha CRF v etiológii a patofyziológii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, progresívnej supranukleárnej paralýzy a amyotrofnej laterálnej sklerózy vzhľadom na to, že sa tieto patologické stavy vzťahujú k dysfunkcii CRF neurónov v centrálnej nervové sústave [pozri E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Pri afektívnej poruche alebo vážnej depresie vzrastá významným spôsobom koncentrácia CRF v mozgovej spinálnej tekutine (CSF) (cerebral spínal fluid) u jedincov, ktorým nie sú podávané liečivé účinné látky [C.B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Okrem toho je hustota receptorov CFR výrazne znížená vo frontálnej kôre mozgovej u osôb, ktoré spáchali samovraždu, konzistentná s nadmernou sekréciou CRF [C. B. Nemeroff a kol., Árch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Okrem toho je u pacientov s depresiou pozorovaná otupená adrenokortikotropinová (ACTH) odozva na CRF (pri intravenóznom podaní) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Predklinické štúdie na potkanoch a neľudských primátoch poskytujú ďalšiu podporu pre hypotézu, že nadmerná sekrécia CRF môže byť zahrnutá medzi symptómy pozorované pri ľudskej depresii [R. M. Sapolsky, Árch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Bolo predbežne preukázané, že tricyklické antidepresíva môžu zmeniť hladinu CRF a takto modulováť počet CRF receptorov v mozgu [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Rovnako sa predpokladá, že CRF sa tiež uplatňuje v etiológii porúch spojených s úzkostnými stavmi. CRF produkuje anxiogénne účinky u zvierat, pričom boli preukázané interakcie medzi benzodiazepínovými a nebenzodiazepínovými anxiolytikami a CRF bol demonštrovaný na mnohých modeloch úzkostného správania [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regúl. Peptides 16:83 (1986)]. Predbežné štúdie pri použití domnelých antagonizujúcich činidiel CRF receptorov α-helikálnej ovčej CRF (9-41) v množine modelov správania demonštrujú, že tieto antagonizujúce činidlá produkujú anxiolitikom-podobné účinky, ktoré sú kvalitatívne podobné účinkom benzodiazepínov [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinné a receptoroväzbové štúdie preukázali interakcie medzi CRF a benzodiazepínovými anxiolytikami, čo poskytuje dfalší dôkaz uplatnenia CRF pri uvedených poruchách. Chlórdiazepoxid zoslabuje anxiogénne účinky CRF, ako pri konfliktnom teste [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)], tak pri akustickom poplašnom teste [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u potkanov. Antagonižujúce činidlo benzodiazepínových receptorov (Ro 15:1788), ktoré bolo samotné bez účinkov na správanie pri uvedenom konfliktnom teste, reverzuje účinky CRF dávkovo dependentným spôsobom, zatiaľ čo benzodiazepínové inverzné agonizujúce činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Tiež sa predpokladá, že CRF má význam v imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorobách, ako je hypertenzia, tachykardia alebo kongestívne zlyhanie srdca, osteoporóza, predčasný pôrod, zakrpatenosť, stres spôsobený horúčkou, vredovitosť, hnačka, postoperatívny ileus a črevová hypersenzitivita spojená s patologickými poruchami a stresom.

Mechanizmus a miesta účinku, ktorými štandardné anxio lytiká a antidepresíva produkujú svoje terapeutické účinky, zostáva ešte objasniť. Avšak hypoteticky sa predpokladá, že sú zahrnuté v rámci supresie nadmernej sekrécie CRF, ktorá je pozorovaná pri hore uvedených poruchách. Je osobitne zaujímavé, že skoršie štúdie skúmajúce účinky činidiel antagonizujúcich receptory CRF (alfa-helikálne CRF_g_₄₁) v rôznych modeloch správania preukázali, že činidlá antagonižujúce CRF produkujú anxiolytikum-podobné účinky, ktoré sú kvalitatívne zhodné s účinkami benzodiazepínov [pozri G. F. Koob a K. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].

DuPont Merckova PCT prihláška US94/11050 opisuje zlúčeniny antagonižujúce faktor uvoľňujúci kortikotropin všeobecného vzorca:

R

a ich použitie na liečbu psychiatrických chorôb a neurologických chorôb. V opise sú zahrnuté kondenzované pyridíny a pyrimidíny všeobecného vzorca:

kde V je CR^la alebo N; Z je CR² alebo N; A je CR³O alebo N; a D je CR²⁸ alebo N.

Ostatné zlúčeniny uvádzané ako zlúčeniny majúce aktivitu ako faktory uvolňujúce kortikotropin sú uvedené vo WO 95/33750, WO 95/34563 a WO 95/33727.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sa viažu k faktorovým receptorom uvolňujúcim kortikotropin, čím menia anxiogénne účinky sekretinonu CRF. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú užitočné na liečbu psychiatrických chorôb a neurologických chorôb, chorôb závislých od úzkosti, chorôb spôsobených posttraumatickým stresom, supranukleárnej paralýzy a chorôb spôsobených konzumáciou potravy a a rovnako na liečbu imunologických, kardiovaskulárnych alebo srdcových chorôb a črevovej hypersenzitivity spojenej s psychopatologickými poruchami a stresom u cicavcov.

Podlá ďalšieho aspektu sa vynález týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I (opísané ďalej), ktoré sú užitočné ako antagonisty faktoru uvoľňujúceho kortikotropin. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vykazujú účinky ako antagonisty faktoru uvoľňujúceho kortikotropin a potlačujú hypersekréciu CRF. Predkladaný vynález tiež zahŕňa farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsob ich použitia na potlačenie hypersekrécie CRF a/alebo na liečbu anxiogénnych chorôb.

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov a spôsobov, ktoré sa môžu použiť pri liečbe zahŕňajúcej emočné choroby, úzkosť, depresiu, iritabilný črevový syndróm, posttraumatický stres, supranukleárnu paralýzu, imunitnú supresiu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálnu chorobu, anorexnú nervózu a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám, zápalové choroby, fertility, chorôb, ktorých liečenie môže byť účinné alebo uľahčené antagonizovaním CRF, vrátane, nie však s obmedzením, chorôb zavedených alebo uľahčených CRF alebo chorôb vybraných zo zápalových chorôb, ako je reumatická artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; záchvatové choroby, obsesívne-kompulzívna choroba; posttraumatický stres; poruchy spánku spôsobené stresom, vnímanie bolesti, ako je fibromyalgia, poruchy nálady, ako je depresia, jednoduchá záchvatová depresia, rekurentná depresia, depresia spôsobená zneužívaním v detstve a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárne choroby; cyklotýmia; príznak únavy; stres spôsobený bolesťou hlavy; rakovina; infekcia vírusom imunonedostatočnosti u ľudí (HIV), neurodegeneratívne choroby, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; gastrointestinálne choroby, ako sú vredy, iritabilný črevový syndróm, Crohnova choroba, črevové kŕče, hnačka a postoperatívny ilius a črevová hypersenzitivita spojená s psychopatologickými poruchami alebo stresom; choroby spojené s konzumáciou potravy, ako je anorexia a bulímia; stres spôsobený krvácaním; stres spôsobený psychotickými príhodami; eutyroidný syndróm; syndróm nevhodného antidiarheického hormónu (ADH); obezita; infertilita; poranenie hlavy; poranenie miechy; ischemické neuronálne poškodenie (napríklad cerebrálna ischémia, ako je hipokampálna ischémia); excitotoxické neuronálne poškodenie; epilepsia; kardiovaskulárne a srdcové choroby, vrátane hypertenzie, tachykardie, kongestívneho zlyhania srdca; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, zahŕňajúcich stres spôsobený imuni tnými dysfunkciami (napríklad stres spôsobený horúčkou, príznak stresu ošípaných, horúčka spôsobená prepravou hovädzieho dobytka, konská paroxyzmálna fibrilácia a dysfunkcia spôsobená obmedzením pohybu hydiny, stres spôsobený strihaním oviec alebo stres u psov spôsobený interakciou človek-zviera); muskulárna spazma; urinárna inkontinencia; senilná demencia Alzheimerovho typu; multiinfarktová demencia; amyotropná laterálna skleróza; závislosť a sklony k chemikáliám (napríklad závislosť od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínoch alebo ostatných liečivách); príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám; osteoporóza; psychosociálna zakrpatenosť a hypoglykémia u cicavcov.

Podlá ešte ďalšieho aspektu vynálezu, zlúčeniny poskytované týmto vynálezom (a najmä vyznačené zlúčeniny podlá vynálezu) sú tiež užitočné ako štandardy a reakčné zložky na určenie schopnosti potenciálnych farmaceutík viazať sa k receptoru CRF.

[1] Podlá prvého rozpracovania sa predkladaný vynález týka novej zlúčeniny všeobecného vzorca I:

(I) alebo jej stereoizoméru alebo farmaceutický prijatelnej soli kde:

A je N alebo C-R^z;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

D je arylová alebo heteroarylová skupina pripojená cez nenasýtený atóm uhlíka;

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ^ci_iq alkyl, C2_10 alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_6 cykloalkyl-C1_6 alkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, -SO^C^-lq alkyl, -S02-R^la a -S02-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aC02R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(o)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a -NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru R^13a, C02R^14b, C0R^14b a SO2R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, alkyl, C₂_₈ alkenyl, C_2-8 alkinyl, Br, Cl, F, I, 0_χ_₄ haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka v ^c4-8 cykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že r1 je iný ako:

(a) skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

(b) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(c) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že kečt je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

la

R je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, ^c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷-N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸,

NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazo- lin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br,

Cl, F, I, Cj.4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19aa každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej C1-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aC02R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl, -(CH₂)₁_₄-heteroaryl alebo -(CH₂)₁_₄~heterocykl, kde arylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₈cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a C_1-4 alkoxy;

alternatívne R², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

R³, R? a r8 sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, C_1-4alkyl, C₃_₈ cykloalkyl, C₃_₄ alkoxy, C_1-4 alkyltio, Cj_₄ alkylsulfinyl, C_1-4 alkylsulfonyl, amino, 0_1-4alkylamino, (0_1-4 alkyl)₂amino a fenyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C₁_₇ alkyl, C₃_₈ cykloalkyl. Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C^_₄ alkoxy, C_1-4haloalkoxy, C_1-4 alkyltio, C_1-4 alkylsulfinyl, C₁_₄alkylsulfonyl, alkylamino a (C_1-4 alkyl)₂amino;

s tým, že keď R^ je nesubstituovaný alkyl, potom je *>

R iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a ^c3-8 cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, Cj_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C^g alkyl, aryl, aryl(C-^ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(Cj_₄ alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C₁_₄ alkyl, C_1-4 haloalkyl, Cj-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C^__g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C₁_₄ alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C^_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa ^ci_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, 0_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b j_e vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, ε_1-4haloalkyl, Cj_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_6 cykloalkyl-C1_6 alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl, Br, Cl, F, I, Cj_4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, ^ci_5 alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^.g alkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C1-4 haloalkyl, R¹⁴S(O)n-C₁_₄ alkyl a R^17bR^19bN-C₂_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl,

C₃__g cykloalkyl-C-^g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R^⁷ a R·*·⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

alternatívne, v časti NR^17bR^19b tvoria R^17b a R^19b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinyle je substituovaný

O až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa r¹³, co2r¹⁴, cor¹⁴ a so2R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 01-6 alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C^-g alkyl a C1-4 haloalkyl;

aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C-^g alkyl, C₃__g cykloalkyl, metyléndioxy, Cj_₄alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-3 alkyl, ε_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO₂Me a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)fflR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substi tuovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

s tým, že keď D je imidazol alebo triazol, R¹ iný ako nesubstituovaný Cj_g lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo C₃__g cykloalkyl.

[2] Vo výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca la:

(la).

[2a] Vo výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₂__g alkenyl, C₂_g alkinyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a ^c3-8 cykloalkyl» kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(O)n-, -NR^13a-, -NC02R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, C^g alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, Br, Cl, F, CF₃, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^Cl_2 alkoxy-C-_L_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka v ^c4-8 cykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR^X a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl,

C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 subΊ Ra stituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^x , CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo -(CH₂heteroaryl kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -OH, Cl, F a C_1-4 alkoxy;

R³ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, C₁_₄ alkyl, C₃__gcykloalkyl, C-^_₄ alkoxy, NH2, C^_₄ alkylamino a (Ci_₄ alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₂haloalkyl, C^_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

Ί a Ί fiA

R^x a R sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl_4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₂haloalkyl, C₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

r³-⁴³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C-^_₄ alkyl, C_1-2haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl-C]^ alkyl;

R14b j_{e V}yb_raný _zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_₄ alkyl, C-^_₂haloalkyl, C₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C₃_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C-L-g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 ^alkylr ^Br» Cl, F, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-6 alkyl, C3_lo cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C^g alkyl, C1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-Cj.g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -nr¹⁵cor¹⁷, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -nr¹⁷r¹⁹ a -conr¹⁷r¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-6 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(o)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[2b] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde: X je vybraný zo skupiny O, Sa väzby;

R¹ je substituovaný C-^_g alkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -CO2R^13a a C3__g cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)n- a -NR -;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R¹’³, C^_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, —0R^13a, -NR^13aR^16a, C1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__gcykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄__g cykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa 0CH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃ a -c(o)n(ch₃)₂;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃:

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo -(CH₂)1-4heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂a CH₂CH₂CH₃;

r³ a R⁸ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(o)nhch₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl,

2.3- dihydrobenzofurány1, 2,3-dihydrobenzotienyl,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienylS-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-onyl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, SO₂CH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, coch₃ a so₂ch₃.

[2c] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je substituovaný C^;

je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -CO₂CH₃ a -CO₂CH₂CH₃;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -ch^ch, -ch=c(ch₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

q L·

R je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo -(CH₂)₁_₄heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R³ a R⁸ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂;

[2d] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je substituovaný (cyklopropyl)-^ alkyl alebo (cyklobutyl)-Cjalkyl

R¹ je substituovaný 0 až 1 -CN;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R¹*³, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHsCH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R¹^ je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu ch₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, och₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[2e] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je (cyklopropyl)Cjl alkyl alebo (cyklobutyl)-^ alkyl substituovaný 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R¹^, CH₃, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -CH=CH, -CHsC(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

ia

R je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, Cl, F a CF₃;

ί

R je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl a izoxazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 2 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, OCH₃, Cl, F a CF₃;

[2f] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa (cyklopropyl)CH-CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklopropyl)₂CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl) CH, tienyl(cyklopropyl)CH, izoxazolyl(cyklopropyl )CH, (CH₃-furány1)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklobutyl)₂CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl) CH, tienyl(cyklobutyl)CH, izoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH₃-furanyl)(cyklobutyl)CH;

[2g] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[2h] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[ 2j] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde zlúčenina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa:

3- (1-cyklopropylpropyl) -7- (2,4-dichlórf enyl) -2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-cyklopropylpropyl) -7- (2,4-dichlórf enyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-cyklopropylpropyl) -7- (2,4-dichlórf enyl ) -2-(metylsulfonyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7— [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) fenyl ]-3- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7— [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) fenyl ] -3- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) fenyl ] -3- (1-cyklopropylpropyl) -2-(metylsulfanyl)-3H- imida zo [ 4,5 -b ] pyridí n;

3- (1-cyklopropylpropyl)-2-etyl-7-[ 2-metyl-4- (trif luórmetyl) fenyl ] -3H-imidazo [ 4,5-b]pyridín;

7— (2-chlór-4-metoxyf enyl )-3-( 1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2-chlór-4-metoxyf enyl )-3-( 1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-cyklopropylpropyl)-2-etyl-7-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-metoxy-7-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2-chlór-5-f luór-4-metoxyf enyl) -3- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-fluór-4-metylfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-etyl-7-(2,4,5-trimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-7- (2,4,5-trimetylf enyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-etyl-7-( 2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-metoxy-7-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-3-(1-etylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7—[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-3-(1-etylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazof 4,5-b]pyridín;

7—[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(1-etylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2- etyl-3-(1-etylpropyl)-7-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-etylpropyl)-2-metoxy-7-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(1-etylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2- etyl-3- (1-etylpropyl) -7- [ 4-metoxy-2- (trifluórmetyl) fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-etylpropyl)-2-metoxy-7- [ 4-metoxy-2- (trif luórmetyl) fenyl]-3H-imidazo[4,5-b Jpyridín;

7-(2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4 , 5-bjpyridín;

7-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridín;

2-etyl-3-(1-etylpropyl)-7-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2- etyl-3- (1-etylpropyl )-7-( 5-f luór-4-metoxy-2-metylf enyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (1-etylpropyl)-7-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-bjpyridín;

3-chlór-4-[2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b j pyridín-7-ylj benzonitril;

3-chlór-4-[3-(1-etylpropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b] pyridín-7-yljbenzonitril;

1-{3-chlór-4-[2-etyl-3-(1-etylpropyl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridín-7-yl]fenyl}-1-etanón;

1- {3-chlór-4- [3-( 1-etylpropyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridíη-7-yl]fenyl}-1-etanón;

3-(dicyklopropylmetyl)-2-etyl-7-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(dicyklopropylmetyl)-7-(5-fluór-4-metoxy-2-metylf enyl) -2-metoxy-3H-imidazo [ 4,5-b ] pyridín;

7-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(dicyklopropylmetyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -3- (dicyklopropylmetyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-3-(dicyklopropylmetyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(dicyklopropylmetyl)-2-metoxy-3H-imida zo[4,5-b]pyridín;

7- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) fenyl ] -3- (dicyklopropylmetyl) -2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) fenyl ] -3- (dicyklopropylmetyl) -2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- [ 2-chlór-4- (trifluórmetyl) fenyl ] -3- (l-etyl-3-metoxypropyl )-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2-chlór-4-metoxyf enyl)-2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl) -3H-imidazo [ 4,5-b jpyridín ;

7- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -3- (l-etyl-3-metoxypropyl) -2-metoxy-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-5-f luór-4-metoxyf enyl)-2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl) -3H-imidazo [ 4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-5-f luór-4-metoxyf enyl) -3- (l-etyl-3-metoxypropyl) - 2-metoxy- 3H-imidazo [ 4,5-b ] pyridín;

2- etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl) -7- (4-metoxy-2,5-dimetylf enyl )-3H-imidazo[ 4,5-b jpyridín;

3- (l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-7-(4-metoxy-2,5-dimetylf enyl) -3H-imidazo[ 4,5-b jpyridín;

2- etyl-3- (l-etyl-3-metoxypropyl) -7- (5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl )-3H-imidazo[ 4,5-b j pyridín;

3- (l-etyl-3-metoxypropyl) -7- (5-fluór-4-metoxy-2-metylf enyl )-2-metoxy-3H-imidazo[ 4,5-b jpyridín;

7- (2-chlór-5-f luór-4-metylf enyl) -2-etyl-3- (l-etyl-3-me toxypropy 1 )-3H-imidazo[4,5-b] pyridín;

7- (2-chlór-5-f luór-4-metylf enyl )-3-( l-etyl-3-metoxypropyl) - 2-metoxy- 3H-imidazo [4,5-b j pyridín;

7- [ 2-chlór-4- (metylsulf onyl) fenyl j -2-etyl-3- (1-etyl- 3-me toxypropy 1) -3H-imidazo[ 4,5-b jpyridín;

7-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(1-etyl-3-metoxypropy1)-2-metoxy-3H-imida zo[4,5-b]pyridín;

1-{3-chlór-4-[2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-3H-imidazo [ 4,5-b ] pyridín-7-yl ] f enyl} -1-etanón;

1- {3-chlór-4- [ 3- (l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-7-yl]fenyl}-1-etanón;

l-{5-[2-etyl—3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-7-yl]-6-metyl-2-pyridinyl}-1-etanón;

1- {5-[3-(l-etyl-3-metoxypropyl) - 2-metoxy-3H- imida zo[ 4,5-b ] pyridín-7-yl ] -6-metyl-2-pyridinyl} -1-etanón;

2- etyl-3- (l-etyl-3-metoxypropyl) -7- (6-metoxy-2-metyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3- (l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-7-(6-metoxy-2-metyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropy1)-3H-imida zo[4,5-b]pyridí n;

7- (2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-3-(l-etyl-3-metoxypropyl )-2-metoxy-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridín;

7-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-etyl-3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-3-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-etyl-3- (l-etyl-3-metoxypropyl )-7-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

3-(l-etyl-3-metoxypropylJ-2-metoxy-7-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-3-[1-(metoxymetylJpropyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,4-dichlórfenyl)-2-metoxy-3-[1-(metoxymetylJpropyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-etyl-3-[1-

- (metoxymetyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metoxy-3-[1-(metoxymetyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-2-etyl-3-[1-(metoxymetyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxy-3-[1-

- (metoxymetyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-etyl-7-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-3-[1-(metoxymetyl )propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-metoxy-7-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-3-[1-(metoxymetyl Jpropyl ]-3H-imida zo [ 4 ,5-b]pyridín;

2-etyl-7-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenylJ-3-[1-(metoxymetylJ propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenylJ-2-metoxy-3-[1-(metoxymetylJ propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-etyl-3-[1-(metoxymetylJpropyl]-7-(6-metoxy-2-metyl-3-pyridinylJ-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-metoxy-3-[ 1- (metoxymetyl) propyl ] -7- (6-metoxy-2-metyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

- (2,6-dimetoxy-3-pyridinyl) -2-etyl-3- [ 1- (metoxymetyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2,6-dimetoxy-3-pyridinyl) -2-metoxy-3- [ 1- (metoxymetyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-etyl-3-[1-(metoxymetyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7- (2,6-dimetyl-3-pyridinyl) -2-metoxy-3- [ 1- (metoxymetyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-etyl-3- [ 1- (metoxymetyl) propyl ] -7- (2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

2-metoxy-3 - [ 1- (metoxymetyl) propyl ] -7- (2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-etyl-3-[1-(metoxymetyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;

7-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-metoxy-3-[1- (metoxymetyl) propyl ] -3H-imidazo [ 4,5-b ] pyridín;

a ich farmaceutický prijateľnú soľ.

[2j ] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde:

r! je C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(0)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, ^{a c}4-8 cykloalkyl» kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(O) -, -NR^13a-, -NC02R^14b-, -NC0R^14ba NSOjR·¹·*⁰- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO₂R^14b; a

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa R^la, R^lb, R^lc, alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl,

Br, Cl, F, I, Cj_₄ haloalkyl, -0R^13a, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂alkyl a -NR^13aR^16a.

[2k] V ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -s(O)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, a C4_8 cykloalkyl, kde 1 atóm uhlíka v C4_g cykloalkylu je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, Cj-g alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, Br, Cl, F, CF-j, CF₂CF₃, -OR^13a, C_1-2alkoxy-C₁_₂ alkyl a -NR^13aR^16a;

la

R je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR a 0 az 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, ^C3-6 ^cY^kloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R¹*³ je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C3_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aCOR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR¹⁴¹³ a SO2R^14b;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, OH, Cl, F a C_1-4 alkoxy;

R³ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, C1-4 alkoxy, -NH2, C-L_4 alkylamino a (^cl-4 alkyl)2-amino;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1_4 alkyl, Cx_2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-c1_2 alkyl, C3_g cykloalky1^-CX_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0χ_4 alkyl, Cx_4 haloalkyl, ^cl-4 ^alkoxy-Cx_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 0χ_4 alkyl, Cx_2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl^cl-2 alkyl-, aryl(C1-2 alkyl)-, a heteroaryl(C_x_₂alkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C_x_₂haloalkyl, C_x_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl^cl-2 alkyl;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cx_4 alkyl, Cx_2 haloalkyl, Cx_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^c3-6 ^cyX¹°alkyl-C1_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cx_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl, Br, Cl, F, Cx_₄ haloalkyl, C_x_₄ alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl;

R·¹·⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0χ_6 alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3_6 cykloalkyl-C^_g alkyl, Cj_2 alkoxy-Cj_₂ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0_1-6 alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, 01-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka so substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C^_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, 0₃_₄haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -s(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, —OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substi tuovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[21] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

X je vybraný zo skupiny O, S a väzby;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -CO2R^13a a C4_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, -0R^13a, -OH, -OCH3, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃a -NR^13aR^16a;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃,

CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(o)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[2m] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R¹*³, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHsCH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, a CF₃;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂/ OCH₂CH₂CH₃ a OCF₃ a 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃,

OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂;

[2n] V dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, CH₃, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F a CF₃; a

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN ä SCH^t [2o] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

[2p] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

[2q] Ešte v ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₁₀ alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_₁₀ alkinyl, C₃_₈ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C^g alkyl, C_x_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl;

R¹ je substituovaný C3_8 cykloalkylom, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou ZO Súboru -0-, -S(0)n- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14ba -NSO₂R^14b-;

R¹ je tiež substituovaný O až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, Cx_6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, Cx_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, Cx_₂ alkoxy-C_x_₂ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný O až 1 R⁹ a kde O až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH2)2R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný O až 1 -OR¹⁷ a O až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cx_₆ alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_x_₄ haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷,

-N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl,

C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b; a

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej 01-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, —NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

[2r] V ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₂_₆ alkenyl, C₂_₆ alkinyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný C₃_₆ cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -s(0)_n~, a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, Br, Cl, F, CF₃, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-2 alkoxy-Ci_₂ alkyl a C₃_₆ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka v ^c4-8 cykloalkyle je nahradený -0-;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, -CN, -S(0)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 0_χ_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R² j^e vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₁_₄ alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, OH, Cl, F a C_1-4 alkoxy;

R³ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, Cj_₄ alkyl, C₃_₆cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, NH₂, C_1-4 alkylamino a (C_1-4alkyl)₂~amino;

R⁹ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_₄ alkyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C^_₄ alkyl, C^_₂haloalkyl, 0₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-Ci_4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-Cj.g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-2haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C-_L_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C_1-2 alkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-2haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_₆ cykloalkyl^ci-2 alkyl?

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, ε1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^c3-6 ^cyki°aikyi-c1_₂ aikyi;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-Cj-g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl» Br, Cl, ^F/ ^ci-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

pl5a j_e nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁__g alkyl, 0_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a Cj_₄ haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne l-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-g alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3_6 cykloalkyl-C1__g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa ^cl-4 alkylr ^c3-6 cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -nr¹⁷r¹⁹ a -conr¹⁷r¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C-^g alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[2s] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S a väzby;

R¹ je C_±_g alkyl;

R¹ je substituovaný C₃_₈ cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, C1_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, F, CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, -CH2OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ a C₃_₆ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_θ cykloalkyle je nahradený -O-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃ a -c(o)n(ch₃)₂;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, ”NH₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃ a -c(o)n(ch₃)₂a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny ch₃, co₂ch₃, coch₃ a SO₂CH₃;

R³ a R® sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, och(ch₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃,

-cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[2t] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je (cyklopropyl)C-l alkyl alebo (cyklobutylalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R¹**, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), —CH=CH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R¹*³ je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, ch₂ch₂ch₃, och₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

[2u] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

R¹ je (cyklopropyl)-C₁ alkyl alebo (cyklobutylJ-Cjalkyl

R¹ je substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHsCH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[2v] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, 0CH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[2w] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca la, kde:

[3] Vo výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca Ib:

(Ib).

[3a] Vo výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

X je vybraný zo skupiny O, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-6 alkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆ alkinyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, a ^c3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF₃, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-2 alk°xy-C₁_₂ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka v ^c4-8 cykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cx_4 alkyl, ^c3-6 cykloalkyl» Br, Cl, ^F/ ^ci-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cx_4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 subΊ Ra stituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo -(CH₂)₁_₄heteroaryl kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -OH, Cl, F a C^_₄ alkoxy;

R³ a R⁷ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, Cx_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C1-4 alkoxy, NH2, ^cl-4 alkylamino a (Cj_4 alkyl)₂-amino;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-2haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl-4 ^alk^o*y-Ci_4 alkyl, C3__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_4 alkyl, C1-2 haloalkyl, α1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_6 cykloalkyl, ^c3_6 cykloalkyl-C1_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl₂ alkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, £χ_₂haloalkyl, C₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_₆ cykloalkylC.^ alkyl;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^c3-₆ cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-Cj-g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^ci-4 ^alky!, Br, Cl, ^F, ^ci-4 haloalkyl, C1_₄ alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C-^g alkyl;

Ί 7 Ί β Ί Q

R , R a R su nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-6 alkyl, C₃__lo cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-Cj.g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

Ί 7a Ί Qa

R a R su nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0_χ_₆ alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-Cj^.g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, Cj_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-6 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸,

-NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[3b] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S a väzby;

R¹ je substituovaný C_x_₆ alkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -CO2R^13a a C3_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, Cx_6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, Cx_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_₆cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄_₈ cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)-;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, C1, F, CF₃, -CN, sch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo —(CH₂)₁_₄— heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R³ a R⁷ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-onyl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃a SO₂CH₃· [3c] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je substituovaný Cj;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -CO₂CH₃ a -CO₂CH₂CH₃;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃~cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃~cyklopentyl;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂,

CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄~aryl alebo -(CH₂)₁_₄~ heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R³ a R⁷ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H a CH₃;

[3d] V dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je substituovaný (cyklopropyl)-C₁ alkyl alebo (cyklobutyl) -Cj^alkyl

R¹ je substituovaný 0 až 1 -CN;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa Skupinu ch₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, och₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[3e] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je (cyklopropyl alkyl alebo (cyklobutyl)-C1 alkyl substituovaný 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH3, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -CH=CH, -CHhC(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa ch₃, ch₂ch₃, Cl, F a CF₃;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl a izoxazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 2 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, 0CH₃, Cl, F a CF₃;

[3f] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa (cyklopropy1)CH-CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklopropyl)₂CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, tienyl(cyklopropyl)CH, izoxazolyl(cyklopropyl )CH, (CH₃-furány1)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklobutyl)₂CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, tienyl(cyklobutyl)CH, izoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH₃-furány1)(cyklobutyl)CH;

[3g] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

[3h] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F a CF₃· [3i] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde zlúčenina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa:

1- (1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -4- (2,4-dichlórf enyl )-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-4- [ 2-metyl-4- (trif luórmetyl) fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) f enyl ] -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) f enyl ] -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) f enyl ] -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-(metylsulfanyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-4- (4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-4- (4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-5-f luór-4-metoxyf enyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-fluór-4-metoxyfenyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-lH-imida zo[4,5-c]pyridín;

4- (2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl) -1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2,4-( 2-chlór-fluór-4-metylfenyl )-1-( 1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-4- (2,4,5-trimetylf enyl) -1H-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-4- (2,4,5-trimetylfenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-etyl-4- (2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -2-metoxy-4- (2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -4- (2,6-dimetyl-3-pyridinyl) -2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -4- (2,6-dimetyl-3-pyridinyl) -2-metoxyΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-cyklopropylpropyl) -4- (2,6-dimetoxy-3-pyridinyl) -2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-l-(1-etylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2,4-dichlórf enyl) -1- (1-etylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) f enyl ] -1- (1-etylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4- (trif luórmetyl) f enyl ] -2-etyl-l- (1-etylpropyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4- (metylsulf onyl) f enyl ] -2-etyl-l- (1-etylpropyl) -ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- [ 2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(1-etylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2- etyl-l- (1-etylpropyl) -4- (4-metoxy-2,5-dimetylf enyl) -1H-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-etylpropyl) -2-metoxy-4- (4-metoxy-2,5-dimetylf enyl) -1H-imida zo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-4-metoxyf enyl) -2-etyl-l- (1-etylpropyl) -1H-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl )-1-( 1-etylpropyl )-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-l- (1-etylpropyl) -4- [ 4-metoxy-2- (trif luórmetyl) fenylj-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-etylpropyl) -2-metoxy-4- [ 4-metoxy-2- (trif luórmetyl) fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1- (1-etylpropyl) -4-(5-f luór-4-metoxy-2-metylf enyl ) -2-metoxy-lH-imidazo[4,5-cjpyridín;

2- etyl-l- (1-etylpropyl) -4- (5-f luór-4-metoxy-2-metyl- fenyl)-lH-imidazo[4,5-c j pyridín;

3- chlór-4- [ 1- (1-etylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo [ 4,5-c j pyridin-4-yljbenzonitril;

3- chlór-4- [ 2-etyl-l- (1-etylpropyl) -lH-imidazo [ 4,5-c j pyridin-4-yljbenzonitril;

1- {3-chlór-4- [ 2-etyl-l- (1-etylpropyl) -lH-imidazo[ 4,5-c j pyridin-4-ylj fenyl}-1-etanón;

1- {3-chlór-4- [ 1- (1-etylpropyl) -2-metoxy-lH-imidazo [ 4,5-c j pyridin-4-ylj fenyl}-1-etanón;

1- (dicyklopropylmetyl) -2-etyl-4- (5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl)-lH-imidazo[4,5-cjpyridín;

1-(dicyklopropylmetyl )-4-( 5-f luór-4-metoxy-2-metylf enyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c j pyridín;

4- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -1- (dicyklopropylmetyl) -2-etyl-lH-imidazo[4,5-cjpyridín;

4- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -1- (dicyklopropylmetyl) - 2-metoxy- 1H-imidazot 4,5-cjpyridín;

4-(2,4-dichlórfenyl)-1-(dicyklopropylmetyl)-2-etyl-lH-imidazo[4,5-cjpyridín;

4-(2,4-dichlórfenyl)-1-(dicyklopropylmetyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-cjpyridín;

4-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenylj-1-(dicyklopropylmetyl)-2-ety1-1H-imidazo[4,5-c j pyridín;

4-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenylj-1-(dicyklopropylmetyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,4-dichlórfenyl)-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c j pyridín;

4-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenylj-1-(l-etyl-3-metoxypropy1)-2-metoxy-1H-imidazo[4,5-c J pyridín;

4-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenylj-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c j pyridín;

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-1H-imidazo[4,5-c j pyridín;

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c j pyridín;

4-(2-chlór-5-fluór-4-metoxyfenyl)-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-5-fluór-4-metoxyfenyl)-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c j pyridín;

1- (l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-4-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2- etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-4-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-4-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-4-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfeny1)-2-metoxy-1H-imida zo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

1-{3-chlór-4-[1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo [4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-etanón;

1-{3-chlór-4-[2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-etanón;

1-{5-[1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-6-metyl-2-pyridinyl}-1-etanón;

1-{5-[2-etyl-l-(1-etyl-3-metoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-6-metyl-2-pyridinyl}-1-etanón;

1- (l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-4-(6-metoxy-2-metyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2- etyl-(l-etyl-3-metoxypropyl)-4-(6-metoxy-2-metyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-l-(l-etyl-3-metoxypropyl)-4-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-ΙΗ-imida zo[4,5-c]pyridín;

1-(l-etyl-3-metoxypropyl)-2-metoxy-4-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-1H-imida zo[4,5-c]pyridín;

4-(2,4-dichlórfenyl)-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridín;

4—[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-ΙΗ-imida zo[4,5-c]pyridín;

4—[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl )propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2-chlór-5-fluór-4-metylfenyl)-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-ΙΗ-imida zo[4,5-c]pyridín;

2-metoxy-4-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-1-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-4-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-1-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-4-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl)-1-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(5-fluór-4-metoxy-2-metylfenyl)-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl )propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-metoxy-1-[1-(metoxymetyl)propyl]-4-(6-metoxy-2-metyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-4-(6-metoxy-2-mety1-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4- (2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,6-dimetoxy-3-pyridinyl)-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-(2,6-dimetyl-3-pyridinyl)-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-etyl-l-[1-(metoxymetyl)propyl]-4-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

2-metoxy-l-[l-(metoxymetyl)propyl]-4-(2,5,6-trimetyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-etyl-l-[1-(metoxymetyl )propyl]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

4-[2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-metoxy-l-[1-(metoxymetyl )propyl]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;

alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.

[3j] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C4_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)n~, -NR^13a-, -NCO2R^14b“, -NC0R^14b- a NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, C0R^14ba SO2R^14b; a

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa R^la, R^lb, R^lc, alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_g alkinyl,

Br, Cl, F, I, C-^_₄ haloalkyl, -0R^13a, C_1-2 alkoxy-C₁_₂alkyl a -NR^13aR^16a.

[3k] V ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

X je vybraný zo skupiny O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nK^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a C4_8 cykloalkyl, kde 1 atóm uhlíka v C4_g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, Cx_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -OR^13a, Cx_₂ alkoxyC_x_₂ alkyl a -NR^13aR^16a;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, C_x_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aCOR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R² j® vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C^_₄ alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, OH, Cl, F a Cj_₄ alkoxy;

R a R sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, C₃_₄alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₁_₄ alkoxy, -NH₂, ^cl-4 alkylamino a (σ_1-4 alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C^_₄ alkyl, C^_₂haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(0-^2 alkyl)- a a heteroaryl(0_1-2 alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl-4 alXoxy^-Ci-4 alkyl, C3__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-Cj.g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, ^_2 haloalkyl, Ο3_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl^cl-2 ^alkyl“» aryl(C^_2 alkyl)-, a heteroaryl(C^_₂alkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ^c^_4 alkyl, ^ci_2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl^cl-2 ^alKyl?

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C·^ alkoxy-C1_2 alkyl» ^c3_6 cykloalkyl a ^c3-6 ^cykloalkyl-C1_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_6 cykloalkyl-C1_6 alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl» Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-Cj.g alkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 01-6 alkyl, C3_lo cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-Cj^g alkyl a C1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C.^ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -nr¹⁵co2r¹⁸, -nr¹⁷r¹⁹ a -conr¹⁷r¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka so substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj__g alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14aa SO2R^14a;

[31] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S a väzby;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -CO2R^13a a C4__g cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄__g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, C^__g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF₃, —0R^13a, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃a -NR^13aR^16a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

[3m] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, a CF₃;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH3' ^CH2^CH3' ^CH(^CH3)2' CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

[3n] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN cl SCH3 r [3o] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

[3p] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F a CF₃· [3q] Ešte v ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ε_1-10 alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_jq alkinyl, C₃_₈ cykloalkyl, C₃_₆cykloalkyl-Cy-g alkyl, alkoxy-C₁_₄ alkyl;

R¹ je substituovaný C3_8 cykloalkylom, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14ba -NSO₂R^14b-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, Cj_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, 0χ_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄_₈ cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH2)2R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C-^g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj.g alkyl, C₃__gcykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b; a

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej C1-6 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, —NR^^^aCO2R^^4b, -NR^^3aR^^8a, a -CONR-*-^3aR-*-®^a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkolvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

[3r] V ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-g alkyl, C₂__galkenyl, C₂__g alkinyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný C₃__g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)_n~, a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, Cj.g alkyl, C2-8 alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, Cj_2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄_₈cykloalkylu je nahradený -0-;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -C0NR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(0)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, OH, Cl, F a C_T_₄ alkoxy;

R³ a R⁷ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, ε_1-4 alkyl, C₃__gcykloalkyl, C_1-4 alkoxy, NH₂, Cj_₄ alkylamino a (C_1-4alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl a C₃_₆ cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ΰ_χ_₄ alkyl, 0_1-2haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^13a a R·*·®³ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C-^ alkyl, Cj_4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-CjL.,4 alkyl, C3__g cykloalkyl a C₃_₆cykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, C₁_₂haloalkyl, C^_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C_1-2 alkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkylC_1-2 alkyl;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₁_₄ alkyl, Cj_₂haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-CjL.g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy ^a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C₁_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^-g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl,

C₃__g cykloalkyl-Cj-g alkyl, 0_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 ^haloalkyl» alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R a R su nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0_χ_₆ alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-Cj-g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-6 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[3s] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

X je vybraný zo skupiny O, S a väzby;

R¹ je C_1-6 alkyl;

R¹ je substituovaný C3_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -s(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, C-^g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_g alkinyl, F, CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, -CH2OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ a C₃__g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄__g cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa 0CH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(0)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[3t] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je (cyklopropyl)C_X alkyl alebo (cyklobutyl)C_X alkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, —CH=CH(CH₃), -CHsCH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

[3u] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

R¹ je (cyklopropyl)-C_x alkyl alebo (cyklobutyl)-C_xalkyl

R¹ je substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R-*-^b, CH₃, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -CHSCH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^^b je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[3v] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

[3w] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ib, kde:

[4] V dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic:

D (Ic).

[4a] V dalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C-^_g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂__g alkinyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkylu je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, _NR^13a_, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a -NSO₂R^14b-;

η

R je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, C-^-g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-2 alkoxy-C1_₂ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄_₈cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a O až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C^_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C^_4 alkyl, ^c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 sub stituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo —(CH₂)₁_₄— heteroaryl kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -OH, Cl, F a C_1-4 alkoxy;

R³ je nezávisle pri každom výskyte vybraný ze súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, ^cl-4 ^alkoxYt NH2, C_1-4 alkylamino a (C₃_₄ alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C₃_₄ alkyl a C₃_₆ cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_₄ alkyl, C₃_₂haloalkyl, C^_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₂alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₃_₂ alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^_4 alkyl, C^_4 haloalkyl, ^cl-4 ^al^koxy-Ci_4 alkyl, C3__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_₄ alkyl, C_1-2haloalkyl, C_±_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, arylíC]^ alkyl)-, a a heteroarylalkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, Cj_₂haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_₆ cykloalkyl^cl-2 ^alky!»

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-2haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_6 cykloalkyl-C^g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^ci-4 alkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy, ^ci_4 haloalkoxy a dimetylamino;

_R15a j_e nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_g alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3_6 cykloalkyl-C1_₆ alkyl, C₁_₂ alkoxy-Cj_₂ alkyl a Cj_₄ haloalkyl;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C^g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, ^ci_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -nr¹⁵cor¹⁷, -nr¹⁵co2r¹⁸, -nr¹⁷r¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1-6 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a —CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoívek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[4b] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde: X je vybraný zo skupiny O, S a väzby;

R¹ je substituovaný Cj.g alkyl;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, C1-6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_₆cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄_₈ cykloalkylu je nahradený -O-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)-,·

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo -(CH₂)₁_₄~ heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[4c] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je substituovaný C-^;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH^C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl alebo -(CH₂)_;L_₄heteroaryl, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃ a -c(o)n(ch₃)₂;

[4d] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je substituovaný (cyklopropyl)-Cj alkyl alebo (cyklobutyl)-C₁alkyl

R¹ je substituovaný 0 až 1 -CN;

R^ je tiež substituovaný 0 až 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CHsC(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH2OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

[4e] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je (cyklopropyl)Cj alkyl alebo (cyklobutyl)-C1 alkyl substituovaný 1 substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH3, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -CH=CH, -CHsC(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl a izoxazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 2 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, OCH₃, Cl, F a CF₃;

[4f] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa (cyklopropyl)CH-CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklopropyl)₂CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, tienyl(cyklopropyl)CH, izoxazolyl(cyklo propyl)CH, (CH₃-furány1)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklobutyl)₂CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl) CH, tienyl(cyklobutyl)CH, izoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH₃-furány1)(cyklobutyl)CH;

[4g] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

[4h] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

D je pyridýl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F a cf_3< [4i] Ešte v dalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde zlúčenina je vybrána zo súboru, ktorý zahŕňa:

6-(2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9/f-pur ín;

6-(2-chlór-4-kyanofenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9H-purín;

6-(2-chlór-4-metoxy-5-chlórfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9/f-purín;

6- (2-chlór-4-metoxy-5-metylf enyl )-9-( dicyklopropylmetyl) -8-etyl-9íf-pur in;

6- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -8-etyl-9- (2-hexyl) -9H-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -8-etyl-9- (2-pentyl) -9/f-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -8-etyl-9- (2-heptyl) -9/f-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -8-etyl-9- (3-hexyl) -9/ŕ-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyf enyl) -8-etyl-9- (4-heptyl) -9/f-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -9- (1-cyklopropylbutyl) -8-etyl-9/f-pur in;

6-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8-etyl-9j¥-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyfenyl) -9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-9/f-purín;

6- (2-chlór-4-metoxyf enyl )-9-( dicyklopropylmetyl) -8-metoxy-9H-purín;

6- (2-chlór-4-metyl-5-f luórf enyl) -9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-9H-purín;

6- (2-chlór-4-metylfenyl) -8-etyl-9- (2-pentyl) -9/ŕ-purín;

6- (2-chlór-4-metylfenyl) -8-etyl-9- (4-heptyl) -9Zf-purín;

6- (2-chlór-4-metylfenyl)-9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-9H-purín;

6-(2-chlór-4-metylfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9/f-pur in;

6-(2-chlór-4-trifluórmetoxyfenyl)-8-etyl-9-(2-pentyl)-9H-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetoxyfenyl)-8-etyl-9-(3-hexyl)-9H-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-9ff-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8-etyl-9H-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9ŕf-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-8-etyl-9-(l-hexin-3-yl)-9/f-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-8-etyl-9-(l-pentin-3-yl)-9ff-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-8-etyl-9-(l-pentin-4-yl)-9/f-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-8-etyl-9-(1-fenyl-2-butinyl) -9ŕí-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-8-etyl-9-(2-heptin-4-yl)-9ff-purín;

6-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-8-etyl-9-(2-hexin-4-yl)-9/f-purín;

100

6- (2-chlór-4-trifluórmetylfenyl) -8-etyl-9- (2-pentyl) -9.ff-purín;

6- (2-chlór-4-trifluórmetylfenyl) -8-etyl-9- (4-heptyl) -9Zf-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylfenyl) -8-etyl-9- [ (2-furány 1) -cyklopropylmetyl ] -9Zf-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -8-etyl-9- [ 1- (2-f uranyl) propyl ] -9/f-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- (1-cyklobutyletyl) -8-etyl-9J/-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- (l-cyklopropyl-2-butynyl-8-etyl-9/f-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- (l-cyklopropyl-2-propenyl-8-etyl-9ff-purín;

6-(2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9-( 1-cyklopropylbutyl) -8-etyl-9íf-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- (1-cyklopropylpropyl) -8-etyl-9H-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-91ŕ-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- (dicyklopropylmetyl) -8-metoxy-9íŕ-purín;

6- (2-chlór-4-trif luórmetylf enyl) -9- [ 1-cyklopropyl-l- (2-tienyl metyl ]-8-etyl-9/ŕ-purín;

101

9- (1-cyklobutyletyl) -6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9íf-purín;

9-[1-cyklopropyl-(3-metylizoxazol-5-yl)metyl]-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9ff-purín;

9-(l-cyklopropyl-2-butinyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9/f-pur in;

9-(1-cyklopropyl-2-butinyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9Jf-purín;

9-(1-cyklopropyl-2-propenyl)-6-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-8-etyl-9Zŕ-purín;

9-(1-cyklopropyl-2-propenyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9H-purín;

9-(1-cyklopropyl-2-propinyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyf enyl) -9/f-purin;

9-(1-cyklopropyl-4¹-fluórbenzyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9Zf-purín;

9-(1-cyklopropylbenzyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9/f-purín;

9-(1-cyklopropylbenzyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9H-purín;

9-(1-cyklopropylbutyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9íf-purín;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)-9/f-purín;

102

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-6-(2-metyl-4,5-dimetoxyfenyl)-9fŕ-purín;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-6-(2-metyl-4-chlórfenyl)-9Zf-purín;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-6-(2-metyl-4-metoxyfenyl)-9H-purín;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-chlórf enyl)-9J/-purín;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9íf-purín;

9- (1-cyklopropyletyl) -6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9íf-purin;

9-(1-cyklopropyletyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)-9K-purín;

9-(1-cyklopropylpentyl)-8-etyl-6-(2-metyl-4-metoxyfenyl)-9íf-purín;

9-(1-cyklopropylpropyl)-6-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-8-etyl-9Zf-purín;

9- (1-cyklopropylpropyl)-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9H-purín;

9-(1-cyklopropylpropyl)-8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)-9Zf-purín;

9- (1-cyklopropylpropyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-chlórf enyl) -9Jf-purín;

6-(2,4-dichlór-5-fluórfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9If-purín;

103

6-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-8-etyl-9-(2-penten-3-yl)-9H-purín;

6-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9-H-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (l-hexin-3-yl) -9J7-purín;

6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9-(1-metoxykarbonylpropyl)-9/ŕ-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (1-f enyl-2-butinyl) -9Zf-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (2-heptin-4-yl) -9íf-purin;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (2-hexyl) -921-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (2-hexin-4-yl) -9/f-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (2-penten-3-yl) -9/f-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (2-pentyl) -9íŕ-purín;

6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9-(3-heptyl)-9H-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (3-hexyl) -9/f-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl) -8-etyl-9- (3-pentyl) -9/f-purin;

6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9-(4-heptyl)-9F-purín;

6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9-[1-(2-metylcyklopropyl)etyl ] -9íŕ-purín;

104

6-(2,4-dichlórfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9íf-purín;

6- (2,4-dichlórfenyl)-9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-9/f-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl )-9-( dicyklopropylmetyl) -8-metoxy-9íf-purín;

6- (2,4-dichlórf enyl )-9-( dif enylmetyl) -8-etyl-9/f-purín;

9- (dicyklopropylmetyl) -6- (2,4-dimetylf enyl) -8-etyl-9H-purín;

9- (dicyklopropylmetyl )-6-(2,4-dimetylf enyl) -8-etyl-9íf-purín;

9- (dicyklopropylmetyl )-6-(2,6-dimetoxypyridin-3-yl) -8-metoxy-9/f-purín;

9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-6- (2,4,5-trichlórf enyl)-9H-purín;

9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-6- (2-metoxy-4-trifluórmetylfenyl )-9/f-purin;

9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-6- (2-metyl-4,5-dimetoxyf enyl) -9íf-purín;

9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-6- (2-metyl-4-chlórf enyl) -9K-purín;

9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-6- (2-metyl-4-dimetylaminof enyl) -9íf-purin;

9- (dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-metyl-4-metoxy-5-chlórf enyl) -9Zí-purín;

105

9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-metyl-4-metoxy-5-f luórf enyl) -9/f-purín;

9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-chlór-4-metoxy-5-f luórf enyl )-9íf-purín;

9- (dicyklopropylmetyl) -8-etyl-6- (2-metyl-4-metoxyf enyl) -9/f-purín;

9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)-92/-purín;

9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4metoxyf enyl) -9/f-purín;

9-(dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-trifluórmetyl-4-propyloxyf enyl) -9/f-purin;

6- (2,6-dimetoxypyridin-3-yl) -8-etyl-9- (2-pentyl) -9íf-purín;

6- (2,4-dimetylf enyl) -8-etyl-9- (2-pentyl) -9/f-purín;

8-etyl-6-(2-metyl-4,5-dimetoxyfenyl)-9-(2-pentyl)-9/f-purín;

8-etyl-6- (2-metyl-4,5-dimetoxyf enyl )-9-( 3-pentyl) -9/f-purín;

8-ety1-9-(l-hexen-3-yl)-6-(2-metyl-4,5-dimetoxyfenyl)-9H-purín;

8-etyl-9-(l-hexen-3-yl)-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9H-purín;

8-etyl-9-(2-hexyl)-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9Zf-purín;

106

8-etyl-9-(2-pentyl)-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9íf-purín;

8-etyl-9-(3-hexyl)-6-(2-metyl-4-metoxyfenyl)-9H-purín;

8-etyl-9-(2-hexyl)-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9íf-purí n;

8-etyl-9-(3-pentyl)-6-(2-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)-9/f-purín;

8-etyl-9- (4-heptyl )-6-( 2-metyl-4-chlórfenyl) -9/ŕ-purín;

8-etyl-9- (4-heptyl )-6-( 2-metyl-4-metoxyfenyl) -9//-purín;

8-etyl-9-(4-heptyl)-6-(2-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)-9íf-purí n;

8- etyl-9-(4-heptyl)-6-(2-trifluórmetyl-4-metoxyfenyl)-9íŕ-purin; a

9- (dicyklopropylmetyl)-8-etyl-6-(2-metyl-6-metoxy-3-pyridyl) -9/ŕ-purín;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

[4j] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aC0R^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aC0NR^13aR^16a, -NR^15aC02R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C₄_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cyklo

107 alkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahŕňa -0-, -S(0)_n~, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14ba NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO₂R^14b; a

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa R^la, R^lb, R^lc, Cj.g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -0R^13a, C1-2 alkoxy-C₁_₂alkyl a -NR^13aR¹®^a.

[4k] V ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(0)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, a ^c4-8 cykloalkyl, kde 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(O)n-, _NR^13a_, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, ε1-2 alkoxy^Cl-2 alkyl a -NRl^3aRl®^a;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^^a je substituovaný 0 až 1

108

-OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 0χ_4 alkyl, ^c3-6 ^cYkl°alkyl, Br, Cl, F, Cx_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cx_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aC0R^19a a -C0NR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, OH, Cl, F a C_x_₄ alkoxy;

R³ je nezávisle pri každom výskyte vybraný ze súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, Cx_4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, ^Cl-4 alkoxy, -NH2, 0_χ_₄ alkylamino a (C_x_₄ alkyl)₂~ amino;

R⁹ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_x_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C_x_₂haloalkyl, C_x_₂ alkoxy-C_x_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C_x_₂alkyl, aryl(C_x_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C_x_₂ alkyl)-;

109

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-C1_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-C^g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-Cj-.j alkyl, C3_g cykloalkyl^cl-2 alkyl/ aryl(C1_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C₁_₂alkyl)-;

R^i4a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-2haloalkyl, ε^_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl^cl-2 alkyl;

pl4b j_{e V}yb_raný _ZQ súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, Cj_₂haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl a ^c3-6 cykloalkyl“C₁_₂ alkyl;

R*⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-L-g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

_R15^a j_e nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-C^-g alkyl;

Rl^?, R¹⁸ a Rⁱ⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^g alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3-6 ^cy^kloalkyl-C1__g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

110 alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C-_L_g alkyl, C₃_j_Q cykloalkyl, C-j-g cykloalkyl-C₁_g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa ^cl-4 ^alkY¹/ ^c3-6 cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, Ο1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -C02R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka so substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, 0_χ_₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -co2r¹⁷, -oc(o)r¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -C0NR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹^, CO2R^14a, COR^14a a S02R^14a;

111 [41] V ešte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

X je vybraný zo skupiny 0, S a väzby;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, C1-6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, -0R^13a, -OH, -OCH3, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃a -NR^13aR^16a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na

112 ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-onyl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[4m] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

je substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃,

-ch=ch₂,

113

-CH=CH(CH₃), -CH^CH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, a CF₃;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃ a OCF₃ a 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R³ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridýl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom

114 výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

[4n] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN d SCHgJ [4o] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

[4p] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

115 [4q] Ešte v ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Iq, kde:

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-10 alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_₁₀ alkinyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C-L-g alkyl, C₃_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl;

R¹ je substituovaný C3_g cykloalkylom, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n~, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, C3_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, Cj_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^18a, C^_2 alkoxy-C^_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄__g cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)₂R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, 1 a indanyl a indenyl, pričom každý R^xa je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl,

C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 0_χ_₄ haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -0C(0)R¹⁸, -NR^15aC0R¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -C0NR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzo

116 tiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-6 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br,

Cl, F, I, C^_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19aa každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b; a

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C^_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO₂R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

[4r] V ďalšom výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

X je vybraný zo skupiny O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

117

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-6 alkyl, C₂__galkenyl, C₂__g alkinyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹ je substituovaný C₃__g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄__g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)_n~, a -NR^13a-;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, C1-g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-2 ^alXoxy^_ci-2 ^alky! ^{a c}3-6 cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C4__gcykloalkylu je nahradený -0-;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a indanyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, ^C3-6 ^cy^kloalky¹/ Br, Cl, F, Cj_4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, pričom každý heterocyklus je pri každom výskyte substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 01-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -C0NR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹^, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b;

118

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₂_₄alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, OH, Cl, F a Cj_₄ alkoxy;

R³ sú nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, -CN, C_1-4 alkyl, C₃__gcykloalkyl, C_1-4 alkoxy, NH₂, 0_χ_₄ alkylamino a (Ci_4 alkyl)₂-amino;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl_4 alkoxy-C1_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__gcykloalkyl-Cj-g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, Cj_₂haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂alkyl, arylfCj^ alkyl)-, a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_₄ alkyl, C_1-2haloalkyl, Cj_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl^cl-2 alkyl;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₁_₂haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl a ^c3-6 ^cykl°^alkyl“^ci-2 alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0_χ_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__g

119 cykloalkyl-C-L-g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 alkyl» ^Br» Cl, F, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy, Cj_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj.g alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3-6 ^cykloalkyl-C1_g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj__g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₆ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa ^Cl-4 ^alky!» ^c3-6 cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C_x_₄haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -nr¹⁵co2r¹⁸, -nr¹⁷r¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, tetrazolyl,

120 indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 1 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj.g alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[4s] V ješte výhodnejšom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde: X je vybraný zo skupiny O, S a väzby;

R¹ je Cj_g alkyl;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, C1-6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, F, CF3, -OR^13a, -NR^13aR^16a, -CH2OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ a C₃_₆ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄_₈ cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa OCH₃, OCH₂CH₃,

121

OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a O až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -c(o)nhch₃ a -c(o)n(ch₃)₂;

R³ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, indolyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzofurány1, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indo

122 linyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteroaryl je substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[4t] V ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je (cyklopropyl)Cj alkyl alebo (cyklobutyDCj alkyl;

R¹ je substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, och₃, och₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituovaný na

123 ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

[4u] V dfalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

R¹ je (cyklopropylJ-C-l alkyl alebo (cyklobutylJ-C^lkyl r! je substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupín R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, —CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

124

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN d SCHg/

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa furanyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a pyrazolyl, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 3 atómoch uhlíka substituentom nezávisle vybraným zo súboru, ktorý pri každom výskyte zahŕňa skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF-j, -CN a SCH₃;

[4v] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

[4w] Ešte v ďalšom výhodnom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca Ic, kde:

D je pyridýl substituovaný na 2 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[5] V tretom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nový farmaceutický prostriedok, zahŕňajúci farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I:

125

alebo jej stereoizoméru alebo farmaceutický prijateľnej soli kde:

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 0χ_χθ alkyl, alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-Cx_g alkyl, Cx_4 alkoxy-C1_4 alkyl, ”^so2“^ci-io alkyl, -SO2-R^la a -S0₂-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aC02R^14b, -C0NR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C₃_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C₄_₈ cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo

126 súboru -ο-, -S(0)_n-, -NR^13a-, -NCO₂R^14b-, -NCOR^14b- a -NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný O až 1 substituentom vybraným zo súboru R^13a, CO₂R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R¹ je tiež substituovaný O až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, I, σ_χ_₄ haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, a C3_g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C4__g cykloalkylu je nahradený

-0-;

s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovako s tým, že keď je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný O až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 01-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C^_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, —OC(O)R¹⁸, -NR^15aC0R¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aC0NR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

127

2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin 2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-6 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br Cl, F, I, C-j-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷) -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR

2·

17a_R19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej 0_τ_₆ alkyl, C₃_₆cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, —OR^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO₂R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_₄ alkyl, C₃_₈cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a C_1-4 alkoxy;

R³, R⁷ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, C^_₄

128 alkyl, C₃_₈ cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, C_1-4 alkyltio, C₁_₄ alkylsulfinyl, C₃_₄ alkylsulfonyl, amino, C_1-4alkylamino, (^ci_4 alkyl)2amino a fenyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C3_7 alkyl, C3_8 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, ^ci-4 alkoxy, Cj_₄haloalkoxy, C_1-4 alkyltio, C₃_₄ alkylsulfinyl, C₃_₄alkylsulfonyl, C_1-6 alkylamino a (C₁_₄ alkyl)₂amino;

s tým, že ked' R¹ je nesubstituovaný ^cj_iq alkyl, potom je

R³ iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl, aryl, arylíC·^ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C₁_₄ alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_4 alkyl, Cj_4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-Ci_4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C-L-g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C₃_₄ alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C^_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(Cj_₄ alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, c_1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

129

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa c^_₄ alkyl, C₁_₄haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-Cj.g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C₁_₄alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C₁_₄alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo ‘súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, C_1-4haloalkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl a ^c3-6 cykloalkyl-CjL.g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C₃_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ε_1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, nitro, ^_₄alkoxy, C₁_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_₆cykloalkyl-Cj.g alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj-e alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, σχ_4 haloalkyl, R¹⁴S(O)n-C-_L_₄ alkyl a R^17bR^19bN-C₂_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_g alkyl, C3„10 cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-Cj^.g alkyl, ΰ1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^ci-₄ haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo

130

1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

alternatívne, v časti NR^17bR^19b tvoria R^17b a R^19b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Ο1-6 alkyl, c3_10 cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-Cj.g alkyl a Cj_4 haloalkyl;

aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_g alkyl, C₃__g cykloalkyl, metyléndioxy, C_1-4alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-3 alkyl, C_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, S0₂Me a acetyl a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienylS-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán,

131 pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_g alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_x_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoívek atómu dusíka 0 až 1 substituentom Vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a.

[6] V druhom rozpracovaní predkladaný vynález poskytuje nový spôsob liečby chorôb zahŕňajúcich emočné choroby, úzkosť, depresiu, iritabilný črevový syndróm, posttraumatický stres, supranukleárnu paralýzu, imunitnú supresiu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálnu chorobu, anorexnú nervózu a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám, kardiovaskulárne a srdcové choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranenie hlavy a miechy, epilepsiu, mŕtvicu, vredy, amyotropnú laterálnu sklerózu, hypoglykémiu alebo choroby, ktorých liečba môže byť účinná alebo uíahčená antagonizovaním CRF, zahŕňajúci, nie však s obmedzením, choroby zavedené alebo uíahčené CRF u cicavcov, zahŕňajúce: podanie cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:

D (I) alebo jej stereoizoméru alebo farmaceutický prijatelnej soli kde:

132

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1_1Q alkyl, C2_1Q alkenyl, C2_X0 alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, Cx_4 alkoxy-C1_4 alkyl, “^so2^ci-io alkyl, -SO2-R^la a -SO₂-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a ^c3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO2R^14ba kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru R^13a, CO2R^14b, C0R^14ba SO2R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, Cj.g alkyl, C2_g alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, Cx_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, a ^c3-8 cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C4__g cykloalkylu je nahradený -O-;

133 s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že keď je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substi tuovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Ο_1-6 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, Cj_₄

SH, -S(O)_nR -N(COR¹⁷)₂, -NR^17aR^19a, ¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R -NR^15aCONR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

haloalkyl, -CN ¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷-NR^15aCO₂R¹⁸, nitro,

2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C^g alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br,

Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka o až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

134

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej C-^g alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, —NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b;‘ -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, C₃__gcykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a C_1-4 alkoxy;

alternatívne R², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂Fg;

R³, R⁷ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-4 alkyl, C3_8 cykloalkyl, C],_4 alkoxy, 0χ_4 alkyltio, ^cl-4 ^al^kyl^sulfiⁿyl» ^ci-4 alkylsulfonyl, amino, alkylamino, (C1-4 alkyl)₂amino a fenyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br,

Cl, F, I, 0^_₄ haloalkyl, nitro, Cj_₄ alkoxy, C_1-4haloalkoxy, Cj.^ alkyltio, Cj_₄ alkylsulfinyl, C₁_₄alkylsulfonyl, C_1-6 alkylamino a (C_1-4 alkyl)₂amino;

s tým, že kedf R¹ je nesubstituovaný 0_1-10 alkyl, potom je R³iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

135

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_ľ_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_₄ alkyl, C_1-4haloalkyl, 0_χ_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃_₆cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(Cj_₄ alkyl)-;

R^13a a R^18a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxyC^_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa c1-4 alkyl, ΰχ_4 haloalkyl, Cj_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C-^g alkyl, aryl, aryl(C1_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(0_1-4 alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C₁_₄alkyl, Br, Cl, F, I, C-_L_₄ haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, ^cl-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C-^g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

136

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_₆cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, nitro, 0_1-4alkoxy, C₁_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle Vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_₆cykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, alkoxy-C₁_₂ alkyl, C-_L_₄ haloalkyl,

R¹⁴S(O)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C-^g alkyl, c₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a Cj_₄ haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, co2R¹⁴, cor¹⁴ a SO₂r¹⁴;

137

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 01-6 alkyl, C3_1Q cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C^g alkyl a C1_₄ haloalkyl;

aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C₁_g alkyl, C₃__g cykloalkyl, metyléndioxy, ^c^_₄alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-3 alkyl, C₁_₃ alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO₂Me a acetyl a heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridýl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxa- zolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -nr¹⁷r¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, C0R^14a a SO2R^14a.

138

V ďalšom výhodnom rozpracovaní, R¹ je iný ako aryl-ÍCH^^ ₂, _{3f 4}, ₅, ₆, ₇, ₈, _{9 alebo 10}- skupina, kde aryl je substituovaný alebo nesubstituovaný.

V ďalšom výhodnom rozpracovaní, R¹ je iný ako heteroaryl-(CH₂)_{lf 2/ 3> 4< 5> 6/ 7}, ₈, θ _{aleb0 1Q}- skupina, kde heteroaryl je substituovaný alebo nesubstituovaný.

t

V dalšom výhodnom rozpracovaní, R¹ je iný ako hetercyklyl-(CH₂)_{1/ 2}, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10’ skupina, kde heterocyklyl je substituovaný alebo nesubstituovaný.

V ďalšom výhodnom rozpracovaní, kde D je imidazol alebo triazol, R¹ je iný ako nesubstituovaný C_{1 2 3} 4, 5,

6, 7, 8, 9 alebo 10 ^linearnY alebo rozvetvený alkyl alebo ^c3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 cykloalkyl.

V ďalšom výhodnom rozpracovaní R^la nie je substituovaný s OR¹⁷.

Rad zlúčenín podľa vynálezu má jedno alebo viac asymetrických center alebo rovín. Pokiaľ to nie je uvedené inak, sú do rozsahu vynálezu zahrnuté všetky chirálne (enantiomérne a diastereomérne) a racemické formy. Opísané zlúčeniny môžu tiež zahŕňať veľa geometrických izomérov vznikajúcich na olefínickej väzbe, C=N dvojnej väzbe apod., a všetky takto odvodené stabilné izoméry spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Zlúčeniny môžu byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Sú opísané cis a trans optické izoméry zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a môžu byť izolované ako zmesi izomérov alebo ako oddelené izomérne formy. Spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem sú dobre známe v tomto odbore. Ide napríklad o optické štiepenie racemických foriem alebo o priamu syntézu z opticky aktívnych východiskových látok. Pokiaľ to nie je uvedené inak, sú zahrnuté všetky

139 chirálne (enantiomerické a diastereoizomérne) a racemické formy a všetky geometrické izomérne formy.

Pod pojmom alkyl sa rozumie alkyl s reťazcom priamym a rozvetveným, ktorý obsahuje uvedený počet atómov uhlíka. Pod pojmom alkenyl sa označujú uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a ktoré majú jednu alebo viac nenasýtených väzieb uhlík-uhlik a ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste celého reťazca. Ako príklady sa uvádzajú etenyl, propenyl apod. Alkinyl zahŕňa uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a majúce jednu alebo viac trojných väzieb uhlík-uhlík a ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste reťazca. Ako príklady sa uvádzajú etinyl a propinyl apod. Haloalkyl znamená ako priamy, tak rozvetvený alkyl majúci špecifický počet atómov uhlíka, substituovaný 1 alebo viacerými atómami halogénu; alkoxy znamená alkylovú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka, pripojenou cez kyslíkový mostík. Cykloalkyl zahŕňa nasýtené cyklické skupiny, vrátane, mono-, bi- alebo polycyklických kruhových systémov, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykolhexyl apod. Halo alebo halogén zahŕňajú fluór, chlór, bróm a jód.

Pod označením substituovaný sa tu rozumie, že ktorýkoľvek aspoň jeden z atómov vodíka pripojených k takto označenému substituentu je nahradený substituentom zvoleným z definičného súboru, za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo takého atómu a že má výsledná substitúcia za následok vznik stabilnej zlúčeniny. Pokiaľ je takým substituentom ketoskupina (tzn. skupina =0), potom sú takým spôsobom nahradené dva atómy vodíka.

Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú možné iba vtedy, keď táto kombinácia vedie k stabilnej zlúčenine. Pod pojmom stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra sa

140 rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne robustná, aby zostala zachovaná pri izolácii na užitočný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a pri formulácii do účinného terapeutického činidla.

Pod pojmom farmaceutický prijateľné soli, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú kyslé a bázické soli zlúčenín všeobecného vzorca I a II. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahŕňajú, nie však s obmedzením, minerálne alebo organické soli bázických zvyškov, ako sú amíny; alebo alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov ako sú soli karboxylových kyselín apod.

Farmaceutický vhodné soli podlá vynálezu je možné vyrábať reakciou volnej kyseliny alebo bázy týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi; organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesiach. Všeobecne, je vhodné nevodné prostredie, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je uvedený v Remington's Pharnaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, tu uvádzané ako odkaz.

Pod označením proliečivá sa rozumejú štruktúry vzniknuté kovalentným pripojením účinného materského liečiva všeobecného vzorca I alebo II k nosiči, z ktorého je materské liečivo uvoľnené in vivo, keď je proliečivo podané cicavčiemu subjektu. Proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I a II sa pripravujú modifikáciou funkčných skupín prítomných v týchto liečivách, aby k štiepeniu takých modifikácií, za vzniku materskej zlúčeniny, došlo pri rutinnej manipulácii alebo in vivo. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých je hydroxyskupina, aminoskupina alebo sulfhydrylová skupina pripojená k inej skupine, ktorá sa po podaní cicavčiemu subjektu opäť odštiepi za vzniku volnej hydroxyskupiny, volnej aminoskupiny alebo volnej sulfhydrylovej skupiny. Ako neobmedzujúce pri

141 klady proliečiv sa uvádzajú acetáty, formiáty a benzoáty vytvorené na alkoholickej alebo amínovej funkčnej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca I a II apod.

Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía vynálezu sa rozumie množstvo, ktoré je účinné na antagonizáciu abnormálnej úrovne CRF alebo na liečbu symptómov afektívnej choroby, úzkosti, depresie, imunologických, kardiovaskulárnych alébo srdcových ochorení a črevovej hypersenzitivity spojenej s psychologickými poruchami a stresom u hostitela.

Syntézy

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť nasledujúcimi syntetickými cestami a podlá nasledujúcich schém. Pokial nie je podrobný opis uvedený, predpokladá sa, že odborník v organickej syntéze lahko pochopí význam.

Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže uskutočniť reakciou uvedenou v schéme 1.

Schéma 1

R¹ r²—x—ζ Ίί V —► r^-x—jf T (Π) D (D D

Zlúčenina všeobecného vzorca II môže byť alkylovaná na imidazolovom atómu dusíka vhodným činidlom. Typické podmienky tejto transformácie zahŕňajú spracovanie zlúčeniny II s bázou, ako je hydrid sodný, terc.-butoxid draselný, hexametyldisilazid, apod., následne s reakčným činidlom J-R¹, kde J znamená halogenid (chlorid, bromid alebo jodid) alebo pseudohalogenid (tozylát, mezylát, triflát, apod.) pri vhodnej

142 teplote (O’C alebo teplota miestnosti, so zahrievaním, keď je to nutné) v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Alternatívne, táto reakcia sa môže vykonať pri použití Mutsunobuových podmienok (Mitsunobu, Synthesis 1981, str. 1 až 28). Zlúčenina všeobecného vzorca II sa potom spracuje alkoholovou zlúčeninou R^OH, spoločne s f os f inom (trifenyl, tributyl, apod.) a fosf ín-aktivačným činidlom, ako je dietyl azodikarboxylát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť nasledujúcou cestou, uvedenou v schéme 2.

Zlúčenina všeobecného vzorca III sa môže kopulovať k aromatickej zlúčenine všeobecného vzorca IV s elimináciou prvkov M-K. Pre zlúčeninu III znamená K halogenid, pseudohalogenid (ako je mezylát, tozylát alebo triflát) alebo tiometyl a P znamená chrániacu skupinu (pokial podmienky reakcie poskytujú záruku ochrany imidazolového N-H; inak P môže byť H). Vhodné P skupiny môžu zahŕňať benzyl, 4-metoxybenzyl, metoxymetyl, trimetylsilyletoxymetyl, terc. -butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl: pre zlúčeninu IV M znamená skupiny ako je lítium, brómmagnézium, chlórzinok, (dihydroxy)bór, (dialkoxy)bór, trialkylstannyl apod. Kopulačná reakcia sa môže vykonať v prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je tetrakis (tr if enylf osf í n) paládium, bis (tr if enylf osf ín) pa

143 ládium dichlorid, [l,3-bis(difenylfosfino)propán]nikel dichlorid apod. Dve osobitne užitočné metódy zahŕňajú kopuláciu chlórheterocyklov s in situ pripraveným arylzinočnatým činidlom podľa spôsobu, ktorý opísali Negishi a kol. («7. Org. Chem. 1977, 42, 1821) a kopuláciou s estermi arylborónové kyseliny podľa spôsobu, ktorý opísali Suzuki a kol. (Chem. Letters 1989, 1405). Vhodné rozpúšťadlá na reakcie tohto typu zvyčajne zahŕňajú tetrahydrofurán, dietyléter, dimetylformamid alebo dimetylšulfoxid. Typická teplota sa pohybuje od teploty okolia do teploty varu použitého rozpúšťadla. Po kopulácii sa môže odstrániť skupina P za vzniku zlúčeniny II. Podmienky na odstránenie chrániacej skupiny sú veľmi dobre známe odborníkom v organických syntézach; napríklad hydrogenácia na odstránenie benzylovej alebo benzyloxykarbonylovej skupiny, fluoridový zdroj (ako je tetrabutylamóniumfluorid) na odstránenie silyletoxymetylu a kyslý zdroj (ako je kyselina trifluóroctová) na odstránenie terc.-butoxykarbonylu alebo 4-metoxybenzylu apod.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť podľa schémy 3.

Diamínová zlúčenina všeobecného vzorca V (v tomto prípade je P skupina ako benzyl, ktorá môže byť zavedená už pripojená k atómu dusíka; inak P znamená na počiatku H a ďalšia

144 chrániaca skupina je zavedená v neskoršom stupni) sa použije na cyklokondenzačnú reakciu na prípravu imidazolového kruhu. Použité podmienky budú závisieť od vybranej skupiny X a môžu zahŕňať medziprodukt zlúčeniny VI. Prehľad reakcií, pri ktorých vzniká imidazol môže byť nájdený v Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984), diel 5, str. 457-498.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca V, kde ako A, tak B sú atómy dusíka sa môže vykonať cestou uvedenou v schéme 4.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII môže byť dostupná z komerčných zdrojov, najmä pre K = chlorid. Zlúčeniny nesúce pseudohalogénovú skupinu K môžu byť dostupné zo zodpovedajúcich dihydroxyzlúčenín spracovaním s vhodným aktivačným reakčným činidlom, ako je organosulfónový anhydrid alebo sulfonylchlorid. Zlúčenina VII sa môže premeniť na V buď (i) monoalkyláciou so zlúčeninou P-NH₂, nasledovanou redukciou nitroskupiny; (ii) redukciou nitroskupiny za vzniku amínovej zlúčeniny vzorca VIII, nasledovanou monoalkyláciou so zlúčeninou P-NH₂; alebo (iii) použitím zdroja amoniaku (plynný amoniak, hydroxid amónny apod.) v jednej z ciest, nasledované chránením amínovej skupiny skupinou P. Pyrimidínová chémia tohto typu je známa v literatúre a prehľad je uvedený v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, diel 6. Alkylácia chlór

145 pyrimidínov s amínovými zlúčeninami sa môže dokončiť buď pri kyslých (napríklad HC1 alebo kyselina octová) alebo zásaditých (trialkylamíny, terc.-butoxid draselný, apod.) podmienkach. Nitrozlúčeniny v zlúčeninách tohto typu sa môžu redukovať na aminozlúčeniny pri použití jednej z radu podmienok, vrátane hydrogenácie, chloridu cínatého, ditioničitanu sodného, kovového zinku, železného prášku apod.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca V, kde buď A alebo B znamenajú atómy dusíka je uvedená v schéme 5.

Hydroxypyridónová zlúčenina všeobecného vzorca IX sa môže nitrovať za vzniku zlúčeniny X použitím podmienok ako je koncentrovaná alebo dymivá kyselina dusičná, zvyčajne v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej alebo kyseliny octovej . Hydroxypyridón môže byt selektívne monoaktivovaný sku146 pinou K za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI; jedna z metód zahŕňa spracovanie dicyklohexylamínovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca X s oxychloridom fosforu za vzniku XI, kde K = Cl. Alternatívne, ako hydroxy, tak pyridónová skupina v zlúčenine X môže byt aktivovaná v rovnakom čase, pri použití silných podmienok, ako je oxychlorid fosforu a teplo alebo prebytok anhydridu kyseliny p-toluénsulfónovej za vzniku zlúčeniny XII. Zlúčenina XI môže byt premenená na chránenú amínovú zlúčeninu XIII pri použití rovnakej všeobecnej cesty diskutovanej hore pre pyrimidíny.

Je rovnako možná selektívna monoalkylácia pri použití zlúčeniny XII, ale pri nej bude pravdepodobne vznikat zmes regiozomérnych produktov XIV a XV. Nitrozlúčeniny v týchto zlúčeninách môžu byt potom redukované ako je uvedené hore, za získania zlúčenín vzorca V, kde A alebo B je dusík.

Alternatívny spôsob zahŕňa zavedenie skupiny R¹ v počiatočnom stupni, ako je uvedené v schéme 6.

147

Tento spôsob je osobitne užitočný v prípadoch, kde R¹znamená skupinu, kde alkylácia zlúčeniny II je nepraktická (napríklad veľmi objemná skupina R¹), ale môže byť tiež použitá vo všeobecnom spôsobe. Tu sú potom zlúčeniny všeobecných vzorcov XVI alebo XVII (buď amino- alebo nitro-pyridíny alebo pyrimidíny) alkylované s amínovým činidlom R¹-NH2 pri kyslých alebo zásaditých podmienkach, ako je opísané hore. Nitrozlúčenina XVIII sa môže premeniť na amínovú zlúčeninu XIX nitro redukčnými reakciami opísanými hore. Zlúčenina XIX sa môže cyklizovať na imidazolovú zlúčeninu XX. Ako bolo uvedené hore, táto reakcia bude odvislá od výberu skupiny X. Napríklad pre X = CHR⁹, môže byť použité ortoesterové reakčné činidlo, ako je R²CH(R⁹)C(OR)3, za zahrievania v nezriedenom roztoku alebo vysokovriacich rozpúšťadlách a prípadne v prítomnosti kyslého katalyzátoru (ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová) (pozri Montgomery a Temple, J. Org. Chem. 1960, 25, 395). Pre X = NR¹⁰ sa cyklizácia vykoná pri použití reakčných zložiek ako je guanidínové reakčné činidlo štruktúry R²R¹⁰N-C(=NH)NH2 alebo činidlo odvodené od močoviny štruktúry R²R^®N-C(=NH)D, kde D znamená skupinu ako OCH3, SCH₃ alebo SO₂CH₃. Pre X = O, vzniká kruh pri použití reakčného činidla štruktúry (R²O)₄C (za katalýzy kyseliny octovej) s tým, že je k dispozícii reakčné činidlo so skupinou R² (pozri Brown a Lynn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 349). Alternatívne, diamín XIX sa spracuje fosgénom a následne O-alkyláciou na zavedenie skupiny R² (ako v prípade činidla R²-I alebo R²-Br). Podobná cesta sa môže použiť pre X = S, pri ktorej sa použije tiofosgén alebo podobné reakčné činidlo a nasleduje S-alkylácia skupinou R². Atóm síry v tejto zlúčenine (a sulfidové skupiny prítomné všeobecne v molekule) sa môžu oxidovať, keď je to žiadúce, na sulfoxid alebo sulfón spracovaním vhodným oxidačným činidlom, ako je manganistan draselný, peroxosíran draselný alebo kyselina m-chlórperbenzoová. Konečne, zlúčenina XX môže byť použitá v arylovej kopulačnej reakcii, ako je opísané hore k náhrade skupiny K žiadanou arylovou skupinou v zlúčenine I.

148

Metódy syntézy zlúčenín R¹-OH, R¹-J a R¹-NH₂ sú príbuzné v tom, že sa môžu použiť pri syntéze ďalších dvoch zlúčenín, ako je uvedené v schéme 7.

Schéma 7 r¹-OH ---* R¹-J * / « * * / » z

K z (schéma 1)

Ri“N₃ ---“ R’-NHa

I « I I t (Schéma 6)

Napríklad hydroxyskupina sa môže premeniť na nasledujúce J skupiny pri použití určitých reakčných zložiek (táto cesta nie je obmedzená na tieto skupiny J): metánsulfonát, pri použití metánsulfonylchloridu alebo anhydridu a vhodnej bázy; toluénsulfonát, pri použití toluénsulfonylchloridu alebo anhydridu a vhodnej bázy; jodid, pri použití zmesi jódu a trifenylfosfínu; bromid, pri použití bromidu fosforitého alebo zmesi bromidu uhličitého a trifenylfosfínu; alebo trifluórmetánsulfonát, pri použití trifluórmetán-sulfónového anhydridu a vhodnej bázy. Obidve zlúčeniny, R¹-OH a R¹-J sa použijú v metódach zobrazených v schéme 1. Konverzia R¹-J do R^-Nj vyžaduje použitie azidového zdroja, ako je azid sodný, a rozpúšťadla, ako je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid alebo voda a katalyzátoru prenosu fázy (ako je tetrabutylamóniumhydrogensulfát). Redukcia azidovej zlúčeniny R-L-N na R¹-NH2 sa môže dokončiť pri použití reakčných zložiek ako je borohydrid sodný alebo trifenylfosfín alebo plynný vodík a katalyzátoru (ako je paládium na uhlíku). Amín R¹-NH2 sa potom môže získať v metódach zobrazených v schéme 6.

V prípade, keď zlúčenina R¹-OH bude predstavovaná štruktúrou vzorca XXI (schéma 8), kde R^la a R^lb predstavuje subštruktúry, ktoré, spoločne s karbinolovou metinovou sku

149 pinou, zahŕňajú východiskovú skupinu R¹ a táto zlúčenina sa môže pripraviť pridaním ku karbonylovej zlúčenine.

Schéma 8

alebo R^lb predstavujú cykloalkylovú skupinu, ako je cyklopropyl. Organické organokovové reakčné činidlo (kde M' znamená kovovú skupinu, ako sú Li, CuCN, Cul, MgCl, MgBr, Mgl, ZnCl, CrCl apod.) môže reagovať s aldehydovým činidlom za vzniku alkoholovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXI. Alternatívne, ketón všeobecného vzorca XXII sa môže spracovať s redukčným činidlom, ako je borohydrid sodný, lítiumalumíniumhydrid apod., pričom vznikne tiež alkohol všeobecného vzorca XXI. Kde to je vhodné sa použijú na prípravu zlúčenín XXII štandardné metódy ketónových syntéz, ktoré sú odborníkom známe.

Pri príprave alkoholov R¹-OH sa rovnako môže použiť homologický postup, zahŕňajúci reakciu, pri ktorej dochádza k otvoreniu kruhu pri cyklických éterových zlúčeninách s organokovovými činidlami (schéma 9).

150

Schéma 9

R¹“-M

(XXHD

r--Y^r” OH (XXIV) (xxm)

OH (XXVI)

V tomto prípade sa použije organokovové činidlo R^la-M, kde M znamená kov, ako sú Mg, Zn alebo Cu. Osobitne užitočný je postup, ktorý opísali Huynh a kol., Tetrahedron Letters 1979, (17), str. 1503-1506, kde organohorečnaté činidlá reagujú s cyklickými étermi za katalýzy jodidom med’ným. Pri použití epoxidovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII sa týmto spôsobom získa alkoholová zlúčenina všeobecného vzorca

XXIV a pri použití oxoetánovej zlúčeniny všeobecného vzorca

XXV sa získa alkohol všeobecného vzorca XXVI. Obidve zlúčeniny XXIV a XXVI sú variantmi R^OH.

Syntéza zlúčeniny R¹-NH₂ vzorca XXVII je zobrazená v schéme 10.

_R1b

(xxvm)

NH₂(xxvm

151

Jednoduchou reduktivnou amináciou ketónu XXII sa získa amín XXVII. Táto reakcia sa môže vykonať pri použití bezvodého amoniaku v prítomnosti vodíka a katalyzátoru. Alternatívne, pridaním organokovového činidla k nitrilovej zlúčenine sa získa imín, ktorý sa môže spracovať in situ redukčným činidlom (ako je kyánborohydrid sodný) za vzniku amínu XXVII. Konečne zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII, kde Q je prípadne substituovaný atóm kyslíka (napr. oxím) alebo atómu dusíka (napr. hydrazón) môže reagovať s organokovovým činidlom R^lb-M''. V aditívoch k oxímom alebo hydrazónom sa tu použijú kovové skupiny M''' ako MgBr, CuCl alebo CeCl₂· Medziproduktové adičné produkty všeobecného vzorca XXIX sa môžu podrobiť reduktívnemu štiepeniu (pri použití podmienok ako je sodík/kvapalný amoniak alebo katalytická hydrogenácia), pričom sa získajú amíny XXVII.

Aminokyseliny, nech z prírodných zdrojov alebo syntetického pôvodu sú potenciálnymi zdrojmi užitočných východiskových materiálov na prípravu zlúčenín podlá vynálezu. Schéma 11 ukazuje možné aplikácie tohto postupu.

Schéma 11

R’V^COjH __ nh₂(XXX)	, R’VyCOaH _ NH-Prot (XXXI)	NH-Prot (XXXU)

nh₂	NH-Prot	NH-Prot
(XXXV)	(XXXIV)	(xxxm)

152

Chránené aminokyseliny všeobecného vzorca XXXI sa pripravia z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca XXX; užitočné chrániace skupiny Prot zahŕňajú terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a trifenylmetyl. Táto ochrana je v peptidovej chémii opísaná. Skupina karboxylovej kyseliny sa môže redukoval pri použití reakčných činidiel, ako borohydrid sodný, za vzniku alkoholu XXXII. Hydroxylová skupina sa môže premeniť: na odchádzajúcu skupinu J ako je opísané hore. Zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII sa môže spracovať vhodnými reakčnými činidlami za vzniku radu funkčných skupín, zahrnutých do rozsahu vynálezu (zlúčenina XXXIV); nahradenie J s kyanidom (môže sa použiť kyanid sodný v horúcom dimetylformamide) poskytuje nitril, nahradením J s merkaptánom (v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný) sa získa disulfid, nahradenie J sekundárnou amínovou skupinou poskytuje terc.-amín apod.

η

Zlúčeniny všeobecného vzorca I s nenasýtenými R skupinami môžu byť ďalším zdrojom zlúčenín zahrnutých do predkladaného vynálezu. Nenasýtené (dvojné a trojné) väzby sa zúčastnia cykloadičnej reakcie s vhodnými reakčnými činidlami (schéma 12). Cykloadícia alkinovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI s 1,3-diénmi poskytuje šesťčlennú cyklickú zlúčeninu podobnú zlúčenine uvedenej pod vzorcom XXXVII (zvyčajne známa ako Diels-Alderova reakcia), a cykloadícia s 3-atómovými dipolárnymi činidlami poskytuje heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII. Tieto reakcie sú odborníkom známe. Jeden špecifický príklad tohto postupu je príprava izoxazolových zlúčenín všeobecného vzorca XXXIX z alkínu XXXVI a nitriloxidu.

153

Schéma 12

Syntetický postup v schéme 13, uvedený dfalej sa môže použič na prípravu 4,5-c imidazopyridínov.

154

Schéma 13

no₂ o

1. cHeptyl arnín

XXXXII

2. FOClj

71%

XXXXIII

XXXXIV

ArB (OH) ₂	0	_XNHR
Pd(pph₃)₂Cl₂		^xno₂
Ba(OH)2, dme/h₂0	1 Ar

xxxxv

1. Na₂s₂O₄

2. C2H5CO2H

XXXXVI

Nitrácia 2,4-dihydroxypyridínu XXXX s HNO₃ ako je opísané hore (Koagel a kol. Recl. Tráv. chim. Pays-Bas. 29, 38, 67, 1948) poskytuje zodpovedajúci 3-nitropyridón XXXXI, ktorý sa spracuje organickou amínovou bázou, ako je cykloheptylamín a selektívne sa získa zodpovedajúci 4-chlórpyridón XXXXIII. Táto zlúčenina opäť reaguje s primárnym amínom RNH₂, kde R je skupina opísaná hore v aprotickom alebo protickom rozpúšťadle ako CH₃CN, DMSO, DMF alebo alkylalkohol v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy, ako je trialkylamín, K₂CO₃, Na₂CO₃ apod., a pri teplote v rozsahu 20 až 200*C a získa sa 2-amínový adukt XXXXIII. Pyridón XXXXIII sa premení na 2-chlórpyridín XXXXIV spracovaním s POC1₃ a XXXXIV sa kopulu j e s arylborónovou kyselinou

155

ArB(OH)₂, v prítomnosti paládiového katalyzátoru na XXXXV. Nitropyridín XXXXV sa redukuje na zodpovedajúci aminopyridín použitím Na₂S₂O₄ alebo Fe, Sn alebo SnCl₂ a premení sa na imidazo[4,5-c]pyridín zahrievaním pri spätnom toku s propiónovou kyselinou. Rovnaká premena sa dosiahne použitím nitrilu, imidátu, tioimidátu alebo trialkylortopropionátu.

Na prípravu 4,5-b imidazopyridínov sa môže použiť syntetický postup uvedený v schéme 14.

Schéma 14

BzlBr, AgNOa —— —i c₆h₆

ArB(0H)2

Pd(PPh₃)₂Cl₂Ba(OH)₂, DME/H₂O

XXXXII

X XXXVII

LII

1. POClj

2. RNHj

Reakcia 4-chlórpyridónu XXXXlI s arylhalogenidom, ako je benzylbromid v benzéne a v prítomnosti Ag₂CO₃, ako je opísané v schéme 13 (Smith A. M.; a kol. J. Med. Chem., 36,

’.l'K.A Ml

- 156 8, 1993) a pri teplote v rozsahu 30 až 80“C poskytuje zodpovedajúci 2-benzyloxypyridín XXXXVII. Táto látka sa kopuluje s arylborónovou kyselinou ArB(OH)₂ za katalýzy paládia a získa sa XXXXIX. Benzyloxylová skupina sa môže odstrániť spracovaním silnou bázou, ako je kyselina trifluóroctová, triflická, kyselina sírová, HC1 apod., za získania pyridónu L. Tento pyridón sa premení na 2-halopyridín pôsobením POX, PX₅ alebo zodpovedajúceho triflátu, tozylátu alebo mezylátu, ktorý sa vytesní primárnym amínom RNH₂ za získania LI. Nitrozlúčenina sa redukuje za podmienok opísaných v schéme 13 a aminopyridín sa cyklizuje na imidazolo[4,5-b]pyridín (LII) za podmienok opísaných v schéme 13.

Nasledujúce príklady sú uvedené za účelom bližšieho opísania vynálezu. Tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Príklady uskutočnenia vynálezu

Metódy opísané ďalej pri príprave 8-etyl-9-(l-etylpentyl)-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purínu (tabulka 1, príklad 2, štruktúra A) a 9-butyl-8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purínu (tabulka 1, príklad 27, štruktúra A) sa môžu použiť s malými modifikáciami postupu, kde to je nezbytné a pri použití zlúčenín s vhodnou štruktúrou na prípravu všetkých štruktúr obsiahnutých v tabulke 1, tabulke 1A a tabulke 1B.

Metódy opísané ďalej pri príprave 3-(l-cyklopropyl)7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu (tabulka 1, príklad 38, štruktúra B) a l-(l-cyklopropylpropyl)4- (2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-lH-imidazo[ 4,5-c ]pyridínu (tabulka 1, príklad 38, štruktúra C) sa môžu použiť s malými modifikáciami postupu, kde to je nezbytné a pri použití zlúčenín s vhodnou štruktúrou na prípravu všetkých štruktúr B a C obsiahnutých v tabulke 1, tabulke 1A, tabulke 1B a tabulke 1C.

157

Príklad 2

Príprava 8-etyl-9-(1-etylpentyl)-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purínu

Časť A. Roztok 5-amino-4,6-dichlorpyrimidínu (10,0 g, 61,0 mmol) a trietylamínu (12,8 ml, 91,5 mmol) v etanole (100 ml) sa spracuje benzylamínom (7,30 ml, 67,1 mmol) a zahrieva sa cez noc na teplotu 50°C. Vzniknutá zmes sa ochladí a získaná kryštalická pevná látka sa zoberie filtráciou. Pevná látka sa trituruje s hexánom, opäť sa filtruje a suší sa vo vákuu. Druhá časť sa zoberie z matečného lúhu a čistí sa zhodným spôsobom ako v prvom prípade a získa sa celkom 12,67 g (48,8 mmol, 80 %) 5-amino-6-benzylamino-4-chlór-pyrimidínu. TLC R_f 0,10 (30:70 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,62 (1H, s), 7,13 - 6,97 (5H, m), 6,61 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,24 (2H, br s). MS (NH-J-CI): m/e 238 (4), 237 (33), 236 (15), 235 (100).

Časť B. Roztok diamínu z časti A (10,45 g, 44,5 mmol) a 3 kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v trietylortopropionáte (70 ml) sa zahrieva na 100’C počas 1 hodiny a potom sa ochladí, vleje sa do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Extrakty sa premyjú solankou (100 ml), potom sa sušia nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (silikagél, 20:80 etylacetát-hexán) a získa sa produkt, N-(6-benzylamino-4-chlórpyrimidín-5-yl)-O-etylpropiónimidát (12,82 g, 40,2 mmol, 90 %), ako kryštalická pevná látka, teploty topenia 85 až 86*C. TLC Ry 0,25 (20:80 etylacetát-hexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,19 (1H, s), 7,35 - 7,29 (5H, m), 5,21 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,29 (2H, br q, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 322 (6), 321 (34), 320 (20), 319 (100).

158

Časť C. Roztok imidátovej zlúčeniny pripravený v časti B hore (10,66 g, 33,4 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (100 mg) v difenylétere (10 ml) sa zahrieva na 170°C počas 2 hodín. Vzniknutá zmes sa ochladí a vleje sa do 50 ml vody. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml), extrakty sa premyjú solankou (50 ml), spoja sa, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšný materiál sa rozdelí stĺpcovou chromátografiou (silikagél, hexán na odstránenie difenyléteru, potom 30:70 etylacetát-hexán) a získa sa produkt, 9-benzyl-6-chlór-8-etylpurín, ako olej (8,16 g, 29,9 mmol, 89 %). TLC Rp 0,20 (30:70 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,72 (1H, s), 7,37 - 7,29 (3H, m), 7,19 - 7,14 (2H, m), 5,46 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 276 (6), 275 (36), 274 (20), 273 (100).

Časť D. Roztok chloridu zinočnatého (5,32 g, 39,1 mmol) v bezvodom, čerstvo destilovanom tetrahydrofuráne (50 ml) sa spracuje pri teplote okolia roztokom mezitylmagnéziumbromidu (39,1 ml, 1,0 M, 39,1 mmol) v dietylétere. Po 45 minútach sa spracuje v separátnej nádobe roztok bisftrifenylfosfín)paládium dichloridu (0,92 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) s roztokom diizobutylalumíniumhydridu (2,6 ml, 1,0 M,

2,6 mol) v hexáne. Táto zmes sa nechá miešať 15 minút a potom sa pridajú pomocou injekčnej striekačky kvapky mezytylzinkového chlóridového roztoku. Potom sa pridá injekčnou striekačkou chlórpurínová zlúčenina v 10 ml tetrahydrofuránového roztoku a zmes sa mieša pri okolitej teplote 12 hodín. Zmes sa potom vleje do vody (150 ml) a okyslí sa pridávaním kvapiek 1 N kyseliny chlorovodíkovej, kým nie je zmes homogénna. Zmes sa potom extrahuje s etylacetátom (2 x 150 ml), extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 30:70 etylacetát, hexán) a získa sa produkt, 9-benzyl-8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purín (6,68 g,

159

18,7 mmol, 72 %) ako nie celkom biela voskovitá pevná látka, teploty topenia 121 až 122°C. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 9,00 (1H, S), 7,38 - 7,31 (3H, m), 7,23 - 7,21 (2H, m), 6,96 (2H, S), 5,50 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,33 (3H, S), 2,06 (6H, S), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 359 (3), 358 (26), 357 (100).

Časť E. Roztok benzylovej zlúčeniny z časti D hore (5,33 g, 14,95 mmol) v kyseline trifluóroctovej (320 ml) sa rozdelí medzi 4 Parrove nádoby a každá sa spracuje 0,8 g 20% hydroxidu paládia na uhlíku. Nádoby sa hydrogenujú (3,515 kg/cm²) v trepačke počas 18 hodín. Atmosféra sa prepláchne dusíkom, roztoky sa spoja, filtrujú sa cez celit a odparia. Zvyšok sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 50:50 etylacetát-hexán) a získa sa produkt, 8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purín (3,75 g, 14,1 mmol, 94 %), ako biela kryštalická pevná látka, teploty topenia 215 až 217°C. TLC Rp 0,17 (50:50 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC13): d 12,35 (1H, br s), 9,03 (1H, s), 6,96 (2H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 269 (2), 268 (19), 267 (100).

Časť F. Roztok purínovej zlúčeniny z časti E hore (200 mg, 0,75 mmol), 3-heptanolu (0,13 ml, 0,90 mmol) a trifenylfosfínu (0,24 g, 0,90 mmol) v čerstvo destilovanom tetrahydrofuráne (5 ml) sa ochladí na 0’C a spracuje sa po kvapkách z injekčnej striekačky dietylazodikarboxylátom (0,14 ml, 0,90 mmol). Zmes sa mieša 12 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 15:85 etylacetát-hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu ako biela pevná látka (0,152 g, 0,42 mmol, 56 %), teploty topenia 99 až 100'C. TLC R_F 0,17 (10:90 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): d 8,91 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,22 (1H, br), 2,92 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,41 (2H, br), 2,32 (3H, s), 2,10 - 1,98 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,37 (3H, t,

160

J = 7,5 Hz), 1,34 - 1,23 (4H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NHg-CI): 367 (3), 366 (27), 365 (100).

Príklad 27

Príprava 9-butyl-8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purínu

Roztok 8-etyl-6-(2,4,6-trimetylfenyl)purínu (200 mg, 0,75 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa ochladí na 0’C a spracuje sa disperziou hydridu sodného v minerálnom oleji (72 mg, 50% objem./objem., 1,50 mmol). Po 1 hodine sa pridá injekčnou striekačkou brómbután (0,10 ml, 0,90 mmol) a zmes sa mieša 12 hodín. Zmes sa potom vleje do etylacetátu (120 ml) a premyje sa vodou (3 x 120 ml) a solankou (100 ml). Vodné vrstvy sa spätne extrahujú postupne etylacetátom (120 ml), extrakty sa spoja, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa rozdelí stĺpcovou chromatograf iou (silikagél, 20:80 etylacetát-hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu ako viskózny olej (64,2 mg, 0,20 mmol, 27 %). TLC Rp 0,20 (30:70 etylacetát-hexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,96 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,91 - 1,86 (2H, m), 1,50 - 1,38 (2H, m), 1,39 (3H, t, J =

7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).

Príklad 35

Príprava 6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9-(1-etylpentyl)purínu

Roztok 2,4-dichlórbenzénborónovej kyseliny (572 mg, 3,00 mmol) a etylénglykolu (205 mg, 3,30 mmol) v benzéne (20 ml) sa zahrieva pri spätnom toku za azeotropického od

161 straňovania vody počas 8 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí a spracuje sa 6-chlór-8-etyl-9-(l-etylpentyl)purínom (pozri príklad 2, časť C hore; 562 mg, 2,00 mmol), uhličitanom talitým (1,03 g, 2,20 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (116 mg, 0,10 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín, potom sa ochladí, filtruje sa cez celit a odparí. Vzniknutý zvyšok sa oddelí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10:90 etylacetát-hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu ako viskózny olej (530 mg, 1,35 mmol, 68 %). TLC R_F 0,31 (20:80 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,94 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,98 (2H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e: vypočítané pre ^C20^H25^N4^C12^: 391,1456, zistené: 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100).

Príklad 38

Príprava 3-(1-cyklopropyl)-7-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu

Časť A. 2,4-Dihydroxypyridín (15,0 g, 135 mmol) sa zahrieva v HNO₃ (85 ml) na teplotu 80°C počas 15 až 20 minút, pričom sa získa roztok. Teplota sa udržuje 5 minút a po ochladení sa roztok vleje do zmesi íadu a vody (cca 200 ml). Vyzrážaná pevná látka sa zoberie a suší sa (19,0 g, 90% výťažok). ³H NMR (300 MHZ, dmso d6): 12,3-12,5 (1H, brs), 11,75-11,95 (1H, brs), 7,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,3 Hz).

Časť B. 4-Hydroxy-3-nitropyridón (8,0 g, 51,25 mmol) a cykloheptylamín (6,8 ml, 53,4 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v metanole (100 ml) počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa odoženie

162 a zvyšná pevná látka sa premyje zmesou EtOAc/hexány 1:1 a suší sa vo vákuu. Cykloheptylamínová sol sa mieša v POC1₃(60 ml) počas 40 hodín a potom sa vleje do zmesi ľadu a vody (cca 600 ml). Vyzrážaný produkt sa zoberie filtráciou a suší sa vo vákuu (7,0 g, 78% výťažok). ¹H NMR (300 MHz, dmso d6): 12,8-13,05 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, d J = 7,0 Hz).

Časť C. 4-Chlór-3-nitro-pyridón (0,5 g, 2,86 mmol), Ag₂CO₃(0,83 g, 3 mmol) a benzylbromid (0,36 ml, 3 mmol) sa miešajú v suchom benzéne (20 ml) pri teplote 60’C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa filtruje a stripuje sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluent 10% EtOAc/hexány) a získa sa produkt (0,6 g, 79 %). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,15 (1H, d j = 4,0 Hz), 7,30-7,42 (5 H, m), 7,04 (1H, d J = 4,0 Hz), 5,50 (2H, s).

Časť D. 2-Benzyloxy-4-chlór-3-nitropyridín (0,5 g, 1,9 mmol), 2,4-dichlórfenylborónová kyselina (0,363 g, 1,9 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (76 mg, 0,11 mmol) a Ba(OH)₂.8H₂O (0,6 g, 1,9 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v 1,2-dimetoxyetáne (6 ml) a vode (6 ml) 5 hodín. Zmes sa rozdelí medzi EtOAc (100 ml) a vodu (30 ml) a EtOAc sa premyje vodou, solankou, suší sa a stripuje sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluent 10% EtOAc/hexány) a získa sa produkt (370 mg, 52% výťažok). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,31 (1H, d J = 5,1 HZ), 7,51 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,30-7,43 (6 H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, d J = 5,1 Hz), 5,56 (2H, s).

Časť E. 2-Benzyloxy-4-(2,4-dichlórfenyl)-3-nitropyridín (1,65 g, 4,39 mmol) sa mieša v CF₃CO₂H (5 ml) pri teplote 25°C počas 4 hodín. CF₃CO₂H sa stripuje vo vákuu a zvyšok sa premyje 20% EtOAc/hexány a použije sa v ďalšej reakcii. ^ΣΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,62 (1H, d J = 7,0 Hz), 7,53 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,34 (1H, dd J = 7,0, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,33 (1H, d J = 7,0 Hz).

163

Časť F. 4-(2,4-dichlórfenyl)-3-nitropyridón (4,39 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v POC1₃ (5 ml) počas 5 hodín. Po ochladení sa zmes vleje do zmesi ladu a vody (cca 60 ml) a extrahuje sa s EtOAc (2 x 100 ml). EtOAc sa premyje nasýt. NaHCO₃, solankou, suší sa a stripuje sa vo vákuu. Použije sa v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia. NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,60 (1H, d J = 5,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, dd J = 8,1, 2,2 Hz), 7,20 (1H, d J = 8,1 Hz).

Časť G. 2-Chlór-4-(2,4-dichlórfenyl)-3-nitropyridín (0,5 g, 1,65 mmol), 1-cyklopropylpropylamínhydrochlorid (461 mg, 3,4 mmol) a diizopropyletylamín (1,26 ml, 0,72 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v CH₃CN (10 ml) počas 64 hodín. Zmes sa rozdelí medzi EtOAc (70 ml) a vodu (40 ml). Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (50 ml) a spojené EtOAc extrakty sa premyjú solankou, sušia sa a stripujú sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluent 10% EtOAc/hexány) a získa sa produkt (310 mg, 51% výťažok). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,29 (1H, d J = 4,7 Hz), 7,76 (1H, brd J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,32 (1H, dd J = 8,5, 2,2 Hz), 7,15 (1H, d J = 8,5 Hz), 3,72 - 3,85 (1H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 0,90 - 1,08 (4H, m), 0,30 - 0,66 (4H, m).

Časť H. 2-(l-cyklopropyl)propylamino-4-(2,4-dichlórfenyl)-3-nitropyridín (310 mg, 0,85 mmol) sa rozpustí v dioxáne (8 ml) a pridá sa voda (8 ml) obsahujúca kone. NH^OH (0,3 ml) a potom Na₂S₂O₄ (1,1 g, 6,86 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 25 ’C počas 4 hodín a potom sa extrahuje s EtOAc (100 ml). EtOAc sa premyje solankou, suší sa a stripuje sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluent 25% EtOAc/ hexány a cca 1 % kone. NH₄OH) a získa sa produkt (150 mg, 53% výťažok). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,73 (1H, dd J = 8,1,

1,8 HZ), 7,24 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,35 (1H, d J - 5,5 Hz),

4,3 (1H, brs), 3,5 (1H, brs), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,04 (2H, brs), 1,70 - 1,81 (2H, m), 0,88 - 1,08 (4H, m), 0,3 - 0,6 (4H, m).

164

Časť I. 3-amino-2-(l-cyklopropyl)propylamino-4-(2,4-dichlórfenyl)pyridín (140 mg, 0,42 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v kyseline propiónovej (5 ml) počas 23 hodín. Zmes sa potom zriedi vodou (50 ml), neutralizuje sa pevným NaHCO₃ a alkalizuje sa 50% NaOH. Potom sa extrahuje s EtOAc (80 ml) a EtOAc sa suší a stripuje vo vákuu. Zvyšok sa chromátografuje na silikagéli (10% a 20% EtOAc/hexány ako eluent) a získa sa produkt, ktorý sa kryštalizuje z hexánov (70 mg, 45% výťažok), teploty topenia 118 až 119’C. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,31 (1H, d J = 4,7 Hz), 7,62 (1H, d J = 7,2 Hz), 7,55 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd J = 7,2, 1,8 Hz), 7,23 (1H, d J = 4,7 Hz), 3,50 - 3,70 (1H, brs), 2,87 - 2,96 (2H, q), 2,36 - 2,56 (1H, m), 2,18 - 2,35 (1H, m), 1,90 - 2,05 (1H, m), 1,38 (3H, t), 0,86 (3H, t), 0,75 - 0,84 (1H, m), 0,40 - 0,54 (1H, m), 0,15 - 0,25 (1H, m).

Príklad 38A

Príprava 1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlórfenyl)-2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridínu

Časť A. Zmes 4-chlór-3-nitro-2-pyridónu (2,0 g, 11,4 mmol),

1- cyklopropylamínhydrochloridu (1,5 g, 11,4 mmol) a N,Ndiizopropyletylamínu (4,8 ml, 27,4 mmol) v CH₃CN (50 ml) sa mieša pri 25C počas 16 hodín a pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Po ochladení sa zmes stripuje vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc (100 ml) a H₂0 (50 ml). Nerozpustné látky sa oddelia, premyjú sa H₂O a EtOAc a sušia sa vo vákuu a získa sa 1,51 g. Vrstvy filtrátu sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSO₄ a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa premyje s EtOAc (2x) a sušením vo vákuu sa získa 0,69 g žltej pevnej látky. Celkom sa získa 2,20 g (81% výťažok) 4-(1-cyklopropylpropyl)amino-3-nitro-

2- pyridónu. ¹H NMR (300 MHz, dmso d6): 11,19 (1H, br), 8,94

165 (1Η, d J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, t J = 6,9 Hz), 6,03 (1H, d J = 7,7 HZ), 3,18 - 3,24 (1H, m), 1,60 - 1,74 (2H, m), 1,03

- 1,11 (1H, m), 0,91 (3H, t), 0,40 - 0,60 (1H, m), 0,20

- 0,39 (1H, m).

Časť B. 4-(l-Cyklopropyl)propylamino-3-nitro-2-pyridón (2,20 g, 9,27 mmol) sa mieša v POC1₃ (15 ml) pri teplote 25“C počas 16 hodín. Zmes sa potom vleje do zmesi ľadu a vody (220 ml) a mieša sa, kým všetok POC1₃ nezreaguje. Zmes sa neutralizuje pevným NaHC0₃, filtruje sa a extrahuje sa s EtOAc (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú sa a stripujú vo vákuu. Surový olej sa chromatografuje na silikagéli (100 g) a eluuje sa s gradientom 10-20% EtOAc/hexány a získa sa 1,91 g 2-chlór-4-(1-cyklopropylpropyl )amino-3-nitropyridínu, 81% výťažok. ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 7,96 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,58 (1H, d J =

6,3 Hz), 6,52 (1H, brd J = 5,5 Hz), 2,90 - 3,00 (1H, m), 1,61 - 1,82 (2H, m), 1,01 (3H, t J = 7,7 Hz), 0,90 - 1,02 (1H, m), 0,51 - 0,70 (2H, m), 0,21 - 0,34 (2H, m).

Časť C. V suchej nádobe sa pod dusíkom zahrieva pri spätnom toku v dimetoxyetáne (8,6 ml) a H₂O (8,6 ml) počas 1 hodiny zmes 2-chlór-4-(1-cyklopropyl)propylamino-3-nitropyridínu (730 mg, 2,85 mmol), 2,4-dichlórfenylborónovej kyseliny (544 mg, 2,85 mmol), dichlórbis(trifenylfosfínjpaládia (III) (114 mg, 0,17 mmol) a oktahydrátu hydroxidu bárnatého (899 mg, 2,85 mmol). Po ochladení sa zmes rozdelí medzi EtOAc (100 ml) a vodu (20 ml) a filtruje sa cez celit. Vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú sa a stripujú sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (40 g) a eluuje sa s 30% EtOAc/hexán a získa sa žltý olej, 1,00 g, 90% výťažok. ^H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8,24 (1H, d J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, brd J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,71 (1H, d J = 6,2 Hz), 3,00 - 3,10 (1H, m), 1,70 - 1,85

166 (2Η, m), 0,95 - 1,15 (4H, m), 0,50 - 0,71 (2H, m), 0,25 - 0,40 (2H, m).

Časť D. Produkt z časti C (0,94 g, 2,57 mmol) sa rozpustí v dioxáne (26 ml), vode (26 ml) a kone. NH^OH (1,0 ml), medzitým sa pridá Na₂S₂O₄ a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa CH₂C1₂ a zmes sa extrahuje. Vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂ (2x). Spojené organické podiely sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú sa a koncentráciou vo vákuu sa získa žltá pevná látka, 1,01 g. Tá sa prenesie do budúcej reakcie bez ďalšieho čistenia .

Časť E. Amín z časti D (1,01 g, 3,00 mmol) sa cyklizuje zahrievaním pri spätnom toku s kyselinou propiónovou (27 ml, 365,45 mmol) počas 8 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa alkalizuje IM NaOH a 50% NaOH. Extrahuje sa EtOAc (2 x 60 ml) a CH₂C1₂ (60 ml). Spojené organické podiely sa premyjú H₂0, solankou, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Surový olej sa chromátografuje na silikagéli (40 g) a eluuje sa 30% EtOAc/hexány a získa sa svetlo žltá pevná látka (trituruje sa z hexánu), 520 mg, 46% výťažok. ^ΣΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8,43 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,63 (1H, d J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,36 (1H, dd J = 8,1, 1,8 Hz), 3,40 - 3,50 (1H, m), 2,80 - 2,90 (2H, q J = 7,7 Hz), 2,10 - 2,30 (2H, m), 1,50 - 1,64 (1H, m), 1,37 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,81 - 0,91 (1H, m), 0,48 - 0,58 (2H, m), 0,18 - 0,26 (1H, m). Elementárna analýza vypočítané pre ^c20^H21^3^cl2^{: C}' ⁶⁴*¹⁸' 5,665; N, 11,23; zistené: C,

64,37; H, 5,66; N, 11,15.

Príklad 831

Príprava 6-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-9-dicyklopropylmetyl-8-etylpurínu

167

Časť A. Roztok dicyklopropylketónu (50 g) v absolútnom metanole (150 ml) v autokláve sa naplní W4 Raney-niklom (12 g, bez vody a v metanolovej kaši) a potom bezvodým amoniakom (17 g). Zmes sa spracuje pri 120 atm. vodíkom pri teplote 150 až 160°C počas 5 hodín, potom sa ochladí a prebytok plynu sa vypláchne. Vzniknutá kaša sa filtruje cez celit a filtrát sa destiluje na asi jednu tretinu pôvodného objemu (atmosférický tlak, Vigreauxova kolóna). Roztok sa ochladí na 0°C, zriedi sa 3 objemami dietyléteru a spracuje sa 4 N kyselinou chlorovodíkovou v bezvodom dioxáne, kým sa neprestane tvoriť zrazenina. Pevný produkt (dicyklopropylmetylamínhydrochlorid) sa zoberie filtráciou, premyje sa prebytkom dietyléteru a suší sa vo vákuu (45,22 g, 306 mmol, 67 %). ¹H NMR (300 MHz, metanol-d₄): d 1,94 (1H, t, J = 9,3 Hz), 1,11 - 0,99 (2H, m), 0,75 - 0,59 (4H, m), 0,48 - 0,37 (4H, rn). MS (NH₃-DCI): m/e 114 (5), 113 (100).

Časť B. Roztok 5-amino-4,6-dichlórpyrimidínu (5,0 g, 30,5 mmol) a diizopropyletylamínu (12,0 ml, 68,9 mmol) v etanole (100 ml) sa spracuje s amínom z časti A (3,81 g, 25,8 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku počas 72 hodín. Vzniknutá zmes sa ochladí a vleje sa do vody (300 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 300 ml). Extrakty sa premyjú solankou, spoja sa, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšný olej sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou (30:70 etylacetát-hexán) a žiadaný produkt, 5-amino-4-chlór-6-dicyklopropylmetylaminopyridín sa trituruje s horúcou zmesou éteru a hexánu, zoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa 3,15 g produktu, 13,2 mmol, 43 %. teplota topenia 137 až 138’C. TLC R_p 0,17 (30:70 etylacetát-hexán).

^H NMR (300 MHZ, CDC1₃): d 8,01 (1H, s), 4,95 (1H, br d, J = 7,3 Hz), 3,45 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,37 (2H, br s), 1,06 - 0,94 (2H, m), 0,59 - 0,32 (8H, m). MS (NH₃-CI): m/e 243 (1), 242 (5), 241 (36), 240 (16), 239 (100).

168

Časť C: Roztok diamínu z časti B (1,80 g, 7,54 mmol) a 1 kvapka koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v trietylortopropionáte (12 ml) sa zahrieva na 100’C počas 6 hodín. Prebytok ortoesteru sa odstráni destiláciou (čiastočné vákuum, krátkou cestou) a pevný zvyšok poskytne produkt, N-(4-chlór-6-dicyklopropylmetylaminopyrimidin-5-yl)-O-etyl-propiónimidát. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,08 (1H, s), 4,84 (1H, br d, J = 8,0 Hz), 4,35 (2H, br), 3,45 (1H, q, J = 7,7 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,03 - 0,93 (2H, m), 0,58 - 0,27 (8H, m). MS (NH₃-CI): m/e 327 (1), 326 (7), 325 (36), 324 (21), 323 (100).

Časť D. Roztok imidátovej zlúčeniny pripravenej v časti C hore a monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (50 mg) v difenylétere (10 ml) sa zahrieva na 170*C počas 2 hodín. Vzniknutá zmes sa ochladí a separuje stĺpcovou chromátografiou (silikagél, hexán na odstránenie difenyléteru, potom 30:70 etylacetát-hexán) a získa sa produkt, 6-chlór-9-dicyklopropylmetyl-8-etylpurín, ako pevná látka (1,42 g, 5,13 mmol, 68 % pre obidva stupne C a D), teplota topenia 99 až 100’C. TLC R_F 0,26 (30:70 etylacetát-hexán). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,63 (1H, s), 2,99 (2H, br), 1,92 (1H, br), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 - 0,78 (2H, m), 0,50 - 0,39 (4H, rn), 0,20 - 0,10 (4H, m). MS (NH₃-CI): m/e 280 (6), 279 (36), 278 (19), 277 (100).

Časť E. Roztok 4-amino-3-chlórfenol hydrochloridu (18,6 g, 103 mmol) a octanu sodného (18,6 g, 227 mmol) v ľadovej kyseline octovej (200 ml) sa zahrieva k miernemu spätnému toku počas 12 hodín, potom sa ochladí a vleje sa do 4 objemov vody. Zmes sa neutralizuje pridávaním po častiach hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Extrakty sa premyjú solankou, spoja sa, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Vzniknutá pevná látka sa trituruje s horúcim éterom; filtráciou a vá

169 kuovým sušením sa získa 4-acetamido-3-chlórfenol (16,1 g, 86,7 mmol, 84 %). teplota topenia 128 až 129’C. TLC R_p 0,14 (50:50 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, 4:1 CDC1₃ CD₃OD): d 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 2,19 (3H, s). MS (H₂O-GC/MS): m/e 186 (100).

Časť F. Roztok fenolu časti E (14,6 g, 78,8 mmol), metyljodidu (10,0 ml, 160 mmol) a uhličitanu sodného (10,0 g,

94,3 mmol) v acetonitrile (200 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 48 hodín, potom sa ochladí a vleje sa do vody (800 ml). Zmes sa potom extrahuje s etylacetátom (2 x 800 ml) a extrakty sa premyjú solankou, spoja sa, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Vzniknutá pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi éter-etylacetát a získa sa čistý produkt, 2-chlór-4-metoxyacetanilid (13,2 g, 66,3 mmol, 84 %), teploty topenia 118 až 119°C (éter-etylacetát). TLC R_p0,30 (50:50 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1H, br s), 6,92 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s), 2,22 (3H, S). MS (NH₃-CI): m/e 219 (19), 217 (60), 202 (40), 201 (14), 200 (100).

Časť G. Roztok amidu z časti F (10,1 g, 50,7 mmol) a hydroxidu sodného (10 ml, 5 N, 50 mmol) v 95% etanole (200 ml) sa zahrieva na 50°C počas 24 hodín. Potom sa pridá ďalších 5 ml roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zahrieva k plnému spätnému toku ďalších 48 hodín. Roztok sa ochladí a odparí a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Vodná fáza sa extrahuje dva razy éterom a extrakty sa premyjú solankou, spoja sa, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Vzniknutý produkt, 2-chlór-4-metoxyanilín, sa čistí eluovaním na krátkej kolóne silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu 30:70 a eluent sa odparí (7,98 g, 100 %).

170

Časť H. Roztok anilínu z časti G (7,98 g, 50 mmol) v kone. HC1 (25 ml) sa ochladí na -5’C a spracuje sa po kvapkách koncentrovaným vodným roztokom dusitanú sodného (3,80 g, 55,1 mmol). Po 30 minútach sa k zmesi pridá 15 ml cyklohexánu a 15 ml dichlórmetánu a potom sa spracuje po kvapkách koncentrovaným vodným roztokom jodidu draselného (16,6 g, 100 mmol). Táto zmes sa mieša 4 hodiny a potom sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Extrakty sa premyjú postupne s 1 N vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného (100 ml) a solankou (60 ml), potom sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparením sa získa dostatočne čistý produkt, 3-chlór-4-jodanizol (7,0 g, 26,1 mmol, 52 %). TLC R_F0,39 (5:95 etylacetát-hexán). NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J - 3,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (H₂O-GC/MS): m/e 269 (100).

Časť I. Roztok jodidovej zlúčeniny z časti H (7,00 g, 26,1 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa ochladí na -90’C a spracuje sa hexánovým roztokom n-butyllítia (16,5 ml, 1,6 M, 26,4 mmol). Po 15 minútach sa roztok spracuje triizopropylborátom (6,10 ml, 26,4 mmol) a nechá sa zahrievať na teplotu miestnosti počas 6 hodín. Vzniknutá zmes sa spracuje s 6 N vodnou HC1 (5 ml) a vodou (5 ml) a potom sa mieša 1 hodinu a vleje sa do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakty sa premyjú postupne s 1 N vodným hydrogensiričitanom sodným a solankou (vždy 80 ml), spoja sa, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Vzniknutá pevná látka sa trituruje so zmesou éteru a hexánu 1:1, zoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa čistý produkt, 2-chlór-4-metoxybenzénborónová kyselina (3,05 g, 16,4 mmol, 63 %). teplota topenia 191 až 195’C.

Časť J. Roztok chloridu z časti D (770 mg, 2,78 mmol), borónovej kyseliny z časti I (770 mg, 4,13 mmol), 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného (4 ml, 8 mmol) a trifenylfosfínu

171 (164 mg, 0,625 mmol) v DME (20 ml) sa odplyní opakovaním vákuového odčerpávania nasledované prepláchnutím dusíkom. Potom sa pridá octan paladnatý (35 mg, 0,156 mmol) a zmes sa opäť odplyní a zahrieva sa pri spätnom toku 14 hodín. Zmes sa potom ochladí a vleje sa do vody (100 ml). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) a extrakty sa premyjú postupne solankou (60 ml), spoja sa, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšok sa oddelí stĺpcovou chromá tografiou (silikagél, 15:85 etylacetát-hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu ako pevná látka. Táto látka sa rekryštalizuje z hexánu (791 mg, 2,07 mmol, 74 %). teplota topenia 139 až 140’C (hexán). TLC R_p 0,18 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): d 8,93 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,20 (1H, v br), 3,87 (3H, s), 2,97 (2H, v br), 2,00 (2H, V br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89 - 0,79 (2H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), 0,51 - 0,40 (2H, m), 0,26 - 0,16 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e 387 (1), 386 (9), 385 (41), 384 (30), 383 (100). Analýza vypočítané pre ^C21^H23^C1N4^{O: Cf}65,87; H, 6,05; N, 13,63; zistené: C, 65,77; H, 6,03; N, 14,57.

172

V tabuľke 1, tabuľke 1A a tabuľke IB, pokiaľ nie je uvedené inak, body topenia zodpovedajú zlúčeninám štruktúry A.

Tabuľka 1

Pt. e.	R’	x	R’	R‘	R*	R“	R*	R“	R“	tt.'» •c ·
1	CH,	CH,	H		CH,	Η	ας	C.H,	CÄ	128-129
2	CH,	CH,	H	CH,	CH,	Η	ας	C,H,	CÄ	99-100
3	CH,	CH,	H	CH,	CH,	Η	ας	CÄ	αςοας	olej
4	CH,	CH,	H	CH,	CH,	Η	CH,	CÄ	c,H,	-
5	CH,	CH,	H	CH,	ας	Η	εκ,	CÄ	č-c,k,	143-145
6	CH,	CH,	H	CH,	ας	Η	ας	C,K,	c,K,	-
7	CH,	CH, ·	H	CH,	ας	Η	ch,	cä	c,h,	68-71
8	CH,	CTI,	H	CH,	ας	Η	ας	C,Η,	(ας),och,	oil
9	CH,	CH,	H	CH,	ας	Η	ας	CÄ	(ας),oh	196-197
10	CK, ·	CH,	H	CH,	ας	Η	ας	C,H,	(ας),-ιοΐ) *	olej
11	CH,	CH,	H	ας	ας	Η	ας	C,H, ,	(ας),-(02) ‘	olej
12	CH,	ας	H	ας	ας	Η	ας	c,K,	αςΝ(ας),	-
13	CH,	CH,	H	ας	ας	Η	ας	c-C,H,	CÄ	120-121
14	CH,	CH,	H	ch,	ας	Η	ας·	c-CÄ	(αςι,ΟΗ	209-210
15	ας	ας	H	CH,	ας	Η	ας	C-CÄ	H	140-150 186-187
16	CH,	CH,	H	CH,	ας	Η	ch,	c-C,H,	c-ο,ις
17		CH,	H	CH,	ας	Η	ας	H	CÄ	121-122

173

18	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(CH,O) -ς,Η,	olej
19	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	2-Br-CjH,	84-85
20	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H,	48-50
21	CH,	=H,	H	CH,	ch.	H	CH,	H	4-CA-C.H,
22	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-(C,H,)-C^
23	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-{C,H,) -Cfl,
24	CH,	CH.	H	CH,	CH,	K	CH,	H	(0(,),00(,
25	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CH, OCH,
26	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,	120-123
27	CH,	CH.	K	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,	olej
28	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C.H,	olej
29	CH,	CH,	K	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CHjOCH,	-
30	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CC,H,	91-93
31	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),CH	120-121
32	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	0(CH,),-OCH,
33	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CHjOCH,	C.H,	-
34	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C,H,	olej
35	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,	olej
36	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,OCH,	-
37	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C,H,	-
38	ch.	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	c-C,H,	olej (M 118-119 (B) 125-126 (C)
39	ch,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C.H,, '	-
40	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C,H,	olej
41	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	(CH,),OCH,	-
42	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	CH,CN	-
43	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	(0(,),-(01)	-
44	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	(CH,),-(Q2) *	-
45	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CH,N(CH,),	-
46	CH,	CH,	H	Cl	cí	H	H	C-C,H,	CÄ	-
47	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C-C.H,	CHjOCH,	-
48	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H\|	CÄ	olej
49	CH,	CH,	H	Cl	. Cl	H	H	C-C.H,	c*cä	156-157
50	CH,	CH,	K	Cl	Cl	H	H	H	C,H,	olej
51	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CH,O)-C,H,	olej
52	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Br-CÄ	-

174

53	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CH,-CÄ	114-115
54	CH,	CH,	H	ci	Cl	K	H	H	4-CÄ-CÄ	olej
55	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-(CÄ)-CÄ
56	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-lCÄI-CÄ.
57	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
58	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H-	H	CH,OCH,
59	CH,	CH,	H	Cl	a.	H	H	H	CÄ
60	CH,	CH,	H	ci	Cl	H	H	H	C,H,
61	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CÄ
62	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	CITOCH,
63	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	OC,H,
64	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	OCÄ
65	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	O(CH,),-OCH,
66	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	CÄ
67	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	-C,H,	CÄ
68	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CÄ	olej
69	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	CH,OCH,
70	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CÄ
71	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C-C.H,
72	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CÄ>
73	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	C,H,
74	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,’	CÄ	(CH,),OCH,
75	CH,	CH.	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	CH,CN
76	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	(CH,),-(Q1) ^fc
77	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	(CH,),-(Q2) *
78	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	CH,N(CH,),
79	CH,	CH,	K	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	CÄ
80	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	CHfOCH,
81	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	CÄ
82	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-C,H,	C-CÄ	167-169
83	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ	134-13S
84	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	ch;	H	3-(CH,O)-CÄ
85	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	Ctí,	H	2-Br-C,H,
86	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H,
87	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CÄ-CÄ
88	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CÄ>-CÄ
89	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CÄ)-C,H„
90	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,'	H	(CH,),OCH,
91	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CH.OCH,
92	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ

175

93	CH,	CH,	Η	CH,	OCH,	Η	ας	Η	C,H,
94	CH,	CH,	Η	CH,	OCH,	Η	ας	Η	CA
95	CH,	CH,	Η	ας	OCH,	Η	CH,	αςοςΗ,	αςοας
96	CH,	CH,	Η	ας	OCH,	Η	εις	CÄ	CC,H,
97	CH,	CH,	Η	CH,	OCH,	Η	CH,	Η	OC,H,
98	CH,	CH,	Η	CH,	OCH,	Η	ας.	Η	O (CH,),-OCH,
99	CH,	CH,	Η	CH,	OCH,	Η	CH,	ΟΗ,οας	C,H,
100	CH,	CH,	Η	ας	ας	Η	ας	Η	CH,	138-140
101	H	CH,	Η	ας	ας	Η	ας	CÄ	C,H,	198-199
102	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ας	C,H,	C.H,	147-148
103	H	CH,	Κ	CH,	CH,	Η	CH,	C,H,	αςοας	140-142
104	H	CH,	Η	ch,	CH,	Η	CH,	C,Η,	C.H,
105	H	CH,	Κ	CH,	CH,	Η	ας	C,Η,	c-C,H,
10ό	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ας	C,Η,	C.H,,
107	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ας	C,Η,	C,H,
108	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ας	C,Η,	(CH,),OCH,
109	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ας	CA	CH,CN
110	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	CH,	C,Η,	(CH,),-(Q1) ^k
111	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	ας	CA	(CH,),-(Q2) *
112	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ch,	C,Η,	αςΝ(ας),
113	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	ας	C-C,H,	C.H,
114	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	CH,	c-C,H,	αςοας
115	H	CH,	Η	ας	CH,	Η	ας	C-C,H,	C,H,
116	H	CH,	Η	CH,	CH,	Η	ας	C-C.H,	c-C,H,
117	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	ας	H	C,H,
118	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	ας	H	3-(CH>0)-CA
119	H	CH,	Η	ας	ας	Η	ας	H	2-Br-C₄H₄
120	H	CH,	Η	ας	ας	Η	ch,	H	4-CH,-C₄H.
121	H	CH,	Κ	CH,	ας	Η	ας	H .	4-C.H.-CA
122	H	CH,	Η	ας	ας	Η	ας	H	a-c,^	olej
123	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	ας	H	2-(CA» -C,Ha	olej
124	H	CH,	Η	CH,	ας	Η	ας	H	(ας),och,
125	H	CH,	Η	ας	ας	Η	ας	H	αςοας
126	H	ας	Η	ας	ας	Η	ας	H	cä
127	H	CH,·	Η	CH,	ας	Η	ας	H	C.H,
128	H	ας	Η	ch,	ας	Η	ας	H	C.H,
129	H	ας	Η	ας	ας	Η	ας	αςοας	αςοας
130	H	ας	Η	ας	ας	Η	ας·	CÄ	OC.H,	_ ý
131	H	ας	Η	ας	ας	Η	ας	H	oca
132	H	ας .	Η	ας	ας	Η	ας	H	ο(ας),-οας

176-

133	Η	CH,	Η	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	C,H,
134	Η	CH,	Κ	C1	C1	H	H	C,H,	C,H
135	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	C,H	C.H,
136	Κ	CH,	Η	C1	C1	H	H	C,H,	CH,OCH,
137	Η	CH,	Η	cl	ci	H	H	C,H,	C,H,
138	Η	CH,	Η	ci	C1	H	H	C,H,	C-C,H,
139	Η	CH.	Η	C1	C1	H	H	CA	c,K,
140	Η	CH,	Η	ci	cl	H	H	C,H,	C,H,
141	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
142	Κ	CH,	Η	C1	C1	H	H	C.H	CH,CN
143	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	C,H,	(CH),- (Q1J
144	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	C,H,	(CH,),-(Q2)
145	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	C,H	CH^ICH,),
146	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	C-C.H,	C.H,
147	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	c-C,H,	CH,OCH,
148	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	c-C,H,	CA
149	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	c-C,H,	c-C,H,
150	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	C.H
151	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	3-(ch,cj-c,
152	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	2-Br-C.H
153	Η	CH,	Η	cl	C1	H	H	H	4-CH-C.H.
154	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	4-c.H-c.H
155	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	2-(CÄ)-CJ
156	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	3-(C.H) -C,f
157	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	(CH),OCH,
158	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	choch
159	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	c,H,
160	Η	CH.	Η	C1	C1	H	H	H	CÄ
161	Η	CH	Η	C1	C1	H	H	H	C.H,
162	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	CH,OCH,	choch
163	Η	CH.	Η	C1	C1	H	H	C,H,	0C,H
164	Η	CK,	Η	C1	C1	H	H	H	oc,H
165	Η	CH,	Η	C1	C1	H	H	H	0(CH),-0Cŕ
166	Κ	CH,	Η	C1	C1	H	H	CHjOCH,	c,H
167	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CÄ
168	Κ	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	CA
169	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	choch
170	Η	CH,	Κ	CH,	OCH,	H	CH,	C.H,	CA
171	Η	CH.	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	c-c,H
172	Η	CH.	Η	CH,	och	H	CH,	C,H,	CA,

- 177 -

173	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CA	-
174	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	(CH,),OCH,	-
175	Κ	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	CH,CN
176	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q1) ‘
177	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	(CH,),-(Q2) *
178	Κ	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,},
179	Η	CH,	H	CH,	OCH,	K	CH,	C-CA	CÄ
180	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	=-CA	CÍNOCH,
181	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-ca	CA
182	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	c-CÄ
183	Η	CH,	K	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ
184	Η	CH,	H	CH,	OCH,	M	CH,·	H	3-{CH,0)-CÄ '
185	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-Br-C,H₄
186	Κ	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H, .
187	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CÄ-CÄ
188	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-tCÄJ-CÄ
189	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H
190	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
191	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CH.OCH,
192	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ
193	Η	CH,	H	CH,	OCH,·	H	CH,	H	CÄ
194	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ
195	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH,OCH,	CH, OCH,
196	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	OC,H,
197	Κ	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	OC,H,
198	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	O (CH,),-OCH,
199	Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH/JCH,	CA
200	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,·	CH,	CÄ	99-100
201	CH,	O	H	CH,	CH,	H	CH,	CA.	CÄ
202	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CÄ	olej
203	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH.OCH,
204	^CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA
205	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	C-CÄ
206	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CÄ»
207	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	ca	CÄ
208	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	ca	(CH,),OCH,
209	CH,	0	H	CH,	CH,	K	• CH,	CA	CH£N
210	CH,	o	H	CH,	CH,	H	CH,	cä	(04,),-(01) *	_ y
211	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2)
212	CH,	0	H	CH,	CH,	K	CH,	cä	CK,N(CK,),

178

213	CH,	C	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	C.H,
214	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CH, OCH,
21S	CH,	o	H	CH,	ch,	H	CH,	c-C,H,	C.H,
216	CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	c-C,H,
217	CH,	‘o	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C.H,
218	CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(CH,O) -C,H,
219	CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-Br-C,K,
220	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H.
221	CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-C.H.-C.H.
222	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-(C₄H,)-C,H,
223	CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	K	a-ICÄJ-C.Hu
224	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
225	CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CH,OCH,
226	CH,	c	K	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,
227	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,·	H '	C,H,
228	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C.H,
229	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CH,OCH,
230	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CjH,	QCjH,
231	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	OC_aH,
232	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	0 (CH,),-OCH,
233	CH,	C	H	CH,	CH,	H	CH,	CHjOCH,	CÄ
234	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C,H,
235	CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
236	CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH, OCH,
237	CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C.H,
238	CH,	0	H .	Cl	Cl	H	H	C,H,	C-C,H,
239	CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	c.%
240	CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C.H,
241	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
242	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,CN
243	CH,	0	H	Cl	CL	H	h'	C,H,	(CH,),-(Q1) ‘
244	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),-(Q2)
245	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	CiyKCH,),
246	CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	C.H.
247	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C-C.H,	CHjOCH,
248	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	c-CÄ	C.H,
249	CH>	0	H	Cl	Cl	H	H	^c_CA	C-CÄ	132-134
250	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	C.H,	- x
251	CH>	0	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CH,O)-C,H,
252	CH,	0	H	Cl	d	H	H	H	2-Br-C.H,

179

253	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CH,-C,H₄
254	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CÄ-C.K,
255	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	2-(C₄H,)-C₄H,
256	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(C₄H,) -C.H,
257	CH,	‘o	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
258	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CH.OCH,
259	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CÄ
260	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	C,H,
261	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	c₄h,
262	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	CHjOCH,	CH,OCH,
263	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	OC,H,
264	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CC,H,
265	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	O(CH,),-OCH,
266	CH,	0	H	Cl	ci	H	H	CHjOCH,	C.H,
267	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C,H,
268	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C.H,
269	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CH,OCH,
270	CH,	o	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C.H,
271	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	c-C,H,
272	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C»H,	C₄Hu
273	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	c,h,
274	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	(CH,),OCH,
275	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CH,CN
276	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	(ch,),-(qij ‘
277	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	(CH,),-(Q2) *
278	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H»	CH,N(CH,),
279	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-C,H,	C.H,
280	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	CH, OCH,
281	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-C.H,	C.H,
282	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	c-CÄ
283	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	c.h,
284	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3- (CH.O) -C.H.
285	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-Br-C.H,
286	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H₄
287	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-C.H,-C,H,
288	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CÄ) -C.H,
289	CH,	o	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CÄ)-C,Hu
290	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
291	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH».	H	CHjOCH,
292	CH,	o	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ

180

293	CH,	O	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	C,H,
294	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	C.H,
295	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH,OCH,	ch,och,
296	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	OC,H,
297	CH,	o	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	ocä
298	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	O(CH,),-OCH,
299	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	οΗ,οας	C.H,
300	CH,	CH,	CH,	H	Cl	H	H	c-C,H,	C-C.H,	106-109
301	CH,	S	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ
302	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	C.H,
303	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CHjOCH,
304	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	C,H,
305	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	C-C.H,
306	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	C.K,
307	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	C.H,
308	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	(CH,),OCH,
309	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	CH,CN
310	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	(CH,),-(Q1J ^b
311	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	(CH,),-(Q2) ^c
312	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,N(CH,),
313	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	C.H,
314	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CHjOCH,
315	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	e-C,H,	C,H,
316	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	c-C,H,
317	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,
318	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(CH,0) -C.H.
319	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-Br-C,H,
320	CH,	s	H	ας	CH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H,
321	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-C,H,-C.H.
322	CH,	s	H	CH,	CH»	H	CH,	H	2-(C.H,) -C.H,
323	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(C.H,) -C,H„
324	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
325	CH,	s	H	CH,	CH»	H	CH,	H	CH.OCH,
326	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,
327	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,
328	CH,	s	H	CH,	CH»	H	CH,	H	C.H,
329	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CH,OCH,
330	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	OCÄ
331	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	oca
332	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	0 (CH,),-OCH,

181

333	CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	C.H,
334	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	cä
335	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C,H,
336	CH,	s	H	Cl	cl	H	H	C»H,	CH,OCH,
337	CH,	's	H	Cl	Cl	H	H	C»H,	CÄ
338	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	c-C,H,
339	CH,	s'	H	ci	Cl	H	H	C,H,	C,H,,
340	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C,H,
341	CH,	s	H	Cl	CI	H	H	C.H,	(CH,),OCH,
342	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH.CN
343	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),-(Q1) ‘
344	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),-(Q2) *
345	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH,N(CH,J,
346	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	CA
347	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	CHjOCH,
348	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	CÄ
349	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	C-C,H,
350	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	CÄ
351	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CH,O) -CA
352	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Er-CÄ
353	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CH,-C A
354	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CÄ-CÄ
355	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	2-lCÄJ-CÄ
356	CH,	s	H	Cl	Cl	H	K ·	H	3-(CÄ>-C»H,.
357	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
358	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	CH, OCH,
359	ch.	s	H	Cl	Cl	H	H	H	CA
360	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	C,H,
361	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H .	CÄ
362	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	CH,OCH,
363	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	C.H.	OCA
364	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	OCA
365	CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	0 (CH,),-OCH,
366	CH,	s	H	Cl	Cl	H	K	CH,OCH,	CÄ
367	CH,	s	H	CH»·	OCH,	H	CH,	CA	CA
368	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CÄ
369	CH,	s	H	CH»	OCH,	H	CH,	CA	CH, OCH,
370	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CÄ
371	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	cä	c-CA
372	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA

182

373	CH,	S	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	C,H,
374	CH,	S	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	(CH,),OCH,
375	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	CH,CN
376	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	(CH,),-(Q1) *
377	CH,	’s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	(CH,),-(Q2) *
378	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	^CÄ	Cíi,N(CH,)_a
379	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-C,H,	CÄ
380	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-C,H,	CH.OCH,
381	CH,	s	H	CH,	OCH,	K	ch,	c-CÄ	CÄ
382	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-CA	C-C,H,
383	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ
384	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CH,O)-C,H,
385	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-Br-CÄ
386	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H,
387	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CÄ-C.H4	•
388	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CÄ)-CÄ
389	CH»	s	H	CH,	OCH,	K	CH,	H	3-(CÄ)-CÄ.
390	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
391	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CHjOCH,
392	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ
393	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	C,K,
394	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CÄ
395	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH.OCH,	CH,OCH,
396	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ	oc,H,
397	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	OC,H,
398	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	0 (CH,),-OCH,
399	CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH.OCH,	c,H,
400	CH,	«ς	H	Cl	ci	H	CH,	C.H,	c-C,H,	153-156
401	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ
402	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C-C.H,	CÄ	107-108
403	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-CA	c-CÄ	187-188
404	CH,	CH,	CH»	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ	olej
405	CH,	CH,	CH,	CH,	ch.	H	CH,	CÄ	CÄ	98-99
406	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ	149-150
407	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	(CH,),OCH,
408	CH,	0¾	CH,	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
409	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,-	caoch,	CH,OCH,
410	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	cä	CITOCH)
411	CH,	CH,	H	CH,	d	H	H	CÄ	CÄ
412	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	c-CÄ	CÄ

183

413	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	c-C,H,	c-C,H,	139-140
414	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	CÄ	olej (A, C)
415	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	CÄ
416	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	H	CÄ	-
417	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
41Β	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
419	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,OCH,	CH,OCH,
420	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	cä	CH/XľH,
421	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C.H,	CÄ
422	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	c-C,H,	CÄ
423	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C-C,H,	C-C,H,	177-178
424	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	CÄ	olej
425	CH,	CH,	H	Cl	• CH,	H	H	C,H,	CÄ
426	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	H	CÄ	•
427	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CÄ	(CH,),OCH,
428	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	H	(CH,),OCH,
429	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,OCH,	CH.OCH,
430	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C,H,	CH,OCH,
431	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	OCH,	C,H,	c-CÄ	141-144
432	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	OCH,	CÄ	CÄ	108-110
433	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	C-C,H,	c-CÄ	194-195
434	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	c-CÄCH,	olej
435	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CH,OH	155-157
436	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CÄ	e-CÄCH.	: olel
437	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	C,H,	olej
438	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	H	4-(CH,O) -CÄ	olej
439	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CÄ	c-CÄ	olej
440	CH, .	CH,	H	CH,	□CH,	H	H	CH,	C,«u	olej
441	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CÄ	CÄ
442	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	C-CÄ	CÄ
443	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	C-C,H,	C-CÄ
444	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	H	CÄ
445	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CÄ	CÄ
446	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	H	CÄ
447	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CÄ	(CH,},OCH,
44Β	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H.	H	(CH,),OCH,
449	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CHjOCH,	CH,OCH,	— \
450	CH,	CH,	H	Cl	NMe,	K	H	C,H,	ch,och,
451	CH,	CH,	H	CH,	NMe,	K	H	CÄ	CÄ

184

452	CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	c-C,H,	C.H,
453	CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	c-C,H,	c-C,H,
454	CH,	CH,	H	CH,	M4e,	H	H	H	C,H,
455	CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	CÄ	CÄ
456	CH,	CH,	H	CH,	NMe^	H	H	H	CÄ
457	CH,	CH.	H	CH,	NMe,	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
458	CH,	CH,	H	CH,	Mfe,	H	H	H	(CH,),OCH,
459	CH,	CH,	H	CH,	IMe,	H	H	CH,OCH,	CH, OCH,
460	CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	C,H,	CH, OCH,
461	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	CÄ
462	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	CÄ
463	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	C-C,H,
464	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
465	CH,	CH,	NMe, -	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CÄ
466	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
467	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,’	C,H,	(CH,),OCH,
468	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
469	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CHjOCH,
470	CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,OCH,
471	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CÄ
472	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	CÄ
473	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	c-C,H,
474	CÄ	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,
475	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CÄ
476	CÄ	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
477	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	(CH,),OCH,
478	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
479	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	ch,och,	CH.OCH,
480	C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH.OCH,
481	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CÄ
482	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	CÄ
483	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C-C.H,	C-CÄ
484	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
48S	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ
486	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
487	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	(CH,),OCH,
488	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
489	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CHjOCH,
490	CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C_aH,	CH,OCH,
491	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	CÄ	CÄ

96-97

185

492	CH,	CH,	Η	CH,	CH,	Η	Η	c-CÄ	0,¾	-
493	CH,	CH,	Η	ας	0¾	Η	Η .	£:-0,¾	0-0,¾	149-150
494	CH,	CH,	Η	ch,	0¾	Η	Η	Η	0,¾	99-100
495	CH,	CH,	Η	CH,	0¾	Η	Η	0,¾	0,¾
496	CH,	CH,	Η	ας	0¾	Η	Η	Η	0,¾
497	CH,	CH,	Η	CH,	0¾	Η	Η	0,¾	(ΟΗ,),ΟΟΗ,
498	CH,	ας	Η	ας	ας	Η	Η	Η	[0^,),00¾
499	CH,	CH,	Η	ας	0¾	Η	Η	αςοας	αςοας
500	CH,	CH,	Η	CH,	0¾	Η	Η	0,¾	0¾^¾
501	CH,	CH,	Η	ας	0¾	Η	0¾	0¾	0,¾
502	CH,	CH,	Η	CH,	0¾	Η	0¾	οη,	0,¾	olej
503	CH,	CH,	Η	ας	0¾	Η	0¾	0¾	ο,Κ»	olej
504	CH,	CH,	Η	CH,	0¾	Η	0¾	0,¾	2-0,¾	109-110
505	CH,	0¾	Η	CK,	0¾	Η	0¾	0,¾	CH.OC^	-
506	CH,	CH,	Η	C1	α	Η	Η	0¾	0,¾	olej (A,B,C)
507	CH,	CH,	Η	C1	01	Η	Η	0¾	0.¾	olej
508	CH,	CH,	Η	C1	α.	Η	Η	0¾	0,¾.	-
509	CH,	CH,	Η	ci	01	Η	Η ’	0,¾	2-0,¾	-
510	CH,	CH.	Η	C1	C1	Η	Η	CÄ	CH.OC.H,	-
511	CH,	CH,	Η	C1	CF,	Η	Η	CA	0-0,¾	olej (A) 78-80 (B) 116-117 (C)
512	CH.	CH,	Η	C1	CP,	Η	Η	0-0.¾	e-CÄ	145-146
513	CH,	CH,	Η	C1	CF,	Η	Η	0,¾	0,¾	olej
514	CH,	CH,	Η	C1	CF,	Η	Η	0,¾	0,¾	olej
515	CH,	CH,	Η	ci	CF,	Η	Η	0,¾	αςοοΛ	-
516	CH,	ας	Η	οας	01	Η	C1	0,¾	c-CÄ	-
517	CH,	CH,	Η	οας	C1	Η	Q	0-¾¾	0-¾¾	183-184
518	CH,	CH,	Η	οας	01	Η	01	0,¾	οΛ	109-110
519	CH,	CH,	Η	οας	C1	Η	Cl	CÄ	(ας),οας	-
520	CH,	ας	Η	00¾	01	Η	Cl	ομς	c^ä	-
521	CH,	ας	Η	ας	ας	Η	0¾	0,¾	0,¾	115-120
522	CH,	0	Η	ας	ας	Η	ας	0,¾	0,¾	-
523	CH,	ας	Η	C1	01	Η	Η	0,¾	0,¾	99-101
524	CH,	ας	Η	ας	00¾	Η	Η	0,¾	ΟΛ	olej
525	CH,	ας	Η	00¾	ας	Η	0¾		«Λ	109-111

186

526	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	C,H,	olej
527	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C,H,	C,H,	-
528	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C, H,	C,H,	olej
529	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,
530	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	C,H,	129-131
531	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	(CHJjCHCH,	77-85
532	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	(CHjJjCHCH,
533	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	(CH,),CHCH,
534	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	(CHjljCHCH,
535	CH,	CH,	H	och.	CH,	H	CH,	CH,	(CH,),CHCH,
536	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	(CHJ.CHCH,
537	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CH,	(CHJjCHCH,	olej
538	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C,H,	(CH,),CH
539	CH,	ČR,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	(CH,),CHCH,
540	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	-CH,	(CH,),CHCH,
541	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,·	CH,	c-C,H,	118-127
542	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	c-C,H,
543	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	C-C,H,	olej
544	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	c-C,H,	olej
545	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	c-CjH,	-
546	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	c-C,H,	-
547	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-CÄ	-
548	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	c-C,H,	ole]
549	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	c-C,H,	-
550	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CH,	c-CÄ	-
551	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	ole]
552	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	-
553	ch;	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	-
554	CH,	CH,	H	CH,	och,	H	H	CH,	CH,	-
555	CH,	CH,	H	och,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	-
556	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	CH,	-
557	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H '	CH,	CH,	-
558	CH,		H	Cl	CF,	H	H	CH,	CÄ	ole]
559	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	CH,	-
560	CH,	CH,	H	OCH,	cl	H	Cl	cn,	CH,	-
561	CH,	CH,	H	ch,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ,	102-103
562	CH,	0	H	CH,	CH,	K	CH,	CÄ	CAl	-
563	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CÄ,	-
564	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CÄ	CÄ	olej
565	CH,	CH,	. H	OCH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ,	-

187

566	CH,	CH»	H	CH,	Cl	H	H	CÄ	C,Hu
567	CH,	CH,	K	CH,	CH,	CH,	H	C.H,	C,«u
566	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C,H,	C,»,,
569	CH»	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,Hu
570	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C.H,	C,Hy
571	CH»	CH,	K	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄOICH,),	olej
572	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	C,H,O\|CH,)_a
573	CH»	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CÄOICHJ,
574	CH»	CH,	H	CH»	OCH,	H	K	C,H,	C»H»O(CH»1,
575	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
576	CH,	CH,	H	CH,	cl	H	H	C»H,	C,H,O(CH,),
577	CH,	CH,	H	CH»	CH,	CH,	H	C.H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
578	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C.H,	C,H,O(CH,),
579	CH»	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,O(CH,),
5Β0	CH»	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CÄ	C,H,O(CH,),	• -
581	CH»	CH,	H	CH,	CH,	H	CF,	CÄ	C&OCH,	olej
582	CH,	O	H	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	C,H,OCH,
583	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C,F,OCH,
584	CH,	CH.	K	CH,	OCH,	H	H	C,H,	C,H,OCH,
ses	CH,	CH,	H	OCH,	CH»	H	CH,	C,H,	C,H,OCH,
586	CH»	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C.H,	C,K»OCH,
587	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C,H,	CjHjOCH,
588	CH,	CH,	H	Cl	CF»	H	H	CÄ	C,H,OCH,
589	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C»H,	CjHjOCH,
590	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	CjHjOCH,
591	CH,	Ctí,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	c-C,H,CH(0Me) toy,	olej
S92	CH,	0	H	CH,	CH,	K	CH,	H	c-C,H,CH(OMe) (Cli,),
593	CH,	CH,	K	Cl	Cl	H	H	H	c-C,H»CH(0Me) (CH,)»
594	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	K	H	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),	•
•595	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
596	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	H	c-C,H,CH(0Me) (CH.),
597	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	H	C-C,H,CH(OMe) (CH,),
598	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	H	e-C,H,CH(OMe)	-

188

	(CH,),
593	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	H	c-C,H,CH(OMe) (CH.).
εοο	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	H	c-C,H,CH(OMe) (CH.),	—
601	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	CÄ
602 '	CH,	CH.	CH,	Cl	Cl	H	H	C-CÄ	CÄ
603	CH,	CH,	CH,	ci	Cl	H	H	C-CÄ	c-C,H,	155-156
604	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	H	CÄ
605	CH,	CH.	CH,	Cl	Cl	H	H	C.H,	CÄ
606	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	H	CÄ
607	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C.H,	(CH,),OCH,
608	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	CÄ
609	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
610	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	CÄ
611	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	CÄ
612	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CÄ
613	CH,	CH,	CH.	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	c-CÄ
614	CH,	CH,	CH.	OCH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
615	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C.H,	CÄ
616	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	H	CÄ
617	CH,	CH,	CH.	OCH,	CH,	H	CH,	C.H,	(ch,),och,
618	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	cä
619	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,·	C,H,	c,H,
620	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C.H,	C,H,
621	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	C.H,	CÄ
622	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	c-C,H,	CÄ
623	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	c-C,K,	c-CÄ
624	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	H	CÄ
625	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	C.H,	CÄ
626	CH,	CH.	CH,	CH,	OCH,	H	H	H	CÄ
627	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	CÄ	(CH,),OCH,
628	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,	CÄ
629	CH,	CH.	CH,	CH,	OCH,	H	H	C.H,	cä
630	CH,	CH.	CH,	CH,	OCH,	Ή	K	CÄ	CÄ
631	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	K	H	C.H.	CÄ
632	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	C-C.H,	CÄ
633	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	C-C.H,	C-CÄ
634	CH.	CH,	CH.	CH,	Cl	H	H	H	CÄ
635	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H '	CÄ	CÄ

189

636	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	H	r u	-
637	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	c,H,	(CH,),OCH,
633	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	CH,	C.H,
639	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	C,K,	C,H,
640	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	C,H,	C,H,
641	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	C,H,
642	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	C.H,
643	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	c-C,H,
644	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	H	C.H,
645	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	C.H,
646	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	H	C.H,
647	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
648	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	C.H,
649	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	C,H,
650	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C.H,	C,H,
651	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,
652	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C-C.H,	C.H,
653	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	c-C,H,	c-C,H,
654	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	H	C.H,
655	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C.H,
656	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	H	C.H,
657	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	(CHJ.OCH,
658	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	CH,	C.H,
659	CH,	CH,	CH,	cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,
660	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,
661	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	C,H,
662	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	c-C,H,	CÄ
663	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	c-C,H,	c-C,H,
664	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	H	C,H,
665	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C.H,	C.H,
666	CH,	CH.	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	H	C,H,
667	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C.H,	(CH,),OCH,
668	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	CH,	C.H,
669	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	C,H,
670	CH,	CR,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	CÄ	C,K,
671	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C,H,	C,H,
672	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C-CÄ	C.H,
673	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	c-C,H,	c-C,H,	. v
674	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	H	C.H,
675	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C.H,	C.H.

190

676	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	H	CÄ
677	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	cä	(Ct^JjOCH,
678	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	CH,	CÄ
679	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C,H,	C,H,
680	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	CÄ	C,H,
681	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CÄ	CÄ
682	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ	107-109
683	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CÄ	CÄ
684	CH,	CH,	H	CH, ’	CH,	CH,	H	CÄ	CÄ
685	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H '	C-C,H,	C-C,H,	101-103
686	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	C-C.H,	187-188
687	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	c-CÄ	c-CÄ
688	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C-C,H,	C-CÄ	119-121
689	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	H	CÄ	108-109
690	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	U	CÄ	olej
691	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	H	CÄ	-
692	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	K	H	cä	olej
693	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	C-C,H,	CÄ	olej
694	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CÄ
695	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	c-C,H,	cä
696	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	c-CÄ	CÄ
697	CH,	CH.	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	CÄ	olej
698	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	CÄ
699	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	CÄ
700	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	K	CH,	CÄ
701	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	CÄ	CÄ
702	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	CÄ	CÄ
703	CH,	0	H	Cl	CF,	H	Cl	CÄ	CÄ
704	CH,	o	H	CH,	CH,	ch,	H	CÄ	CÄ
705	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	C-CÄ	c-CÄ
706	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	c-CÄ	C-CÄ
707	CH,	o	H	Cl	CF,	H	Cl	c-CÄ	c-CÄ
708	CH,	0	H	CH,	CH,	CH,	H	C-CÄ	c-CÄ
709	CH,	0	H	CH,	och,	H	H	H	CÄ
710	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	H .	CÄ
711	CH,	0	H	Cl	CF,	H	ci	K	CÄ
712	CH,	0	H	CH,	CH,	CH,	H	K	CÄ
713	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	c-CÄ	CÄ	- K
714	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	c-CÄ	CÄ
715	CH,	0	H	Cl	CF,	H	Cl	c-CÄ	CÄ

191

716	CH,	O	H	CH,	CH,	CH,	Η	c-C,H,	C,H,
717	CH,	O	H	CH,	OCH,	H	Η	ας	CÄ
7ie	CH,	o	H	OCH,	CH,	H	ας	ας	CÄ
719	CH,	0	H	Cl	CF,	H	α	ας	CÄ
720	CH,	'o	H	CH,	CH,	CH,	Η	ας	CÄ
721	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	cä	CH(CH,),	146-147
722	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	Η	CÄ	CH(CH,J,
723	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	Η	CÄ	CH(CH,),
724	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	Η	CÄ	σπας),	olej
725	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	Η	CÄ	CH(CH,J,	olej
726	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Η	CÄ	CH1CH,),	'-
727	CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	Η	C.H,	CH(CH,J,	olej
728	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	Η	C.H,	αΐ(ας),	-
729	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	Η	CÄ	CH(CH,),	-
730	CH,	CH,	H	Cl	CN	H	Η	CÄ	CH(CH,),
731	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	Η	C.H,	ΟΗίας),	-
732	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	Η	C.H,	CHJCH,),	-
733	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	Η	CÄ	αηας),	-
734	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	. Cl	Η	C.H,	CHICH,),	-
735	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	Η	CÄ	CH(CH,),	-
736	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	Η	CÄ	οΗ(ας),	-
737	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	Η	^CÄ	ακας).
730	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	Η	CÄ	αϊ(ας),	-
739	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	Η	CÄ	CH(CH,),	-
740	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	Η	CÄ	CH(CH,),	-
741	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	Η	CÄ	CHfCH,),	-
742	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	Η	CÄ	ΟΗ(θς),	-
743	CH,	CH,	H	Cl	Cl	οας	Η ’	CÄ	CH(CH,),	-
744	CH,	CH,	H	Cl	CH,'	οας	Η	C,H,	ΟΗίας),	-
745	CH,	ας	H	CH,	Cl	οας	Η	C,H,	CH (CH,),	-
746	CH,	CH,	H	ας	CH,	οας	Η	CÄ	0Η(ας),	-
747	CH,	CH,	H	CH,	ας	Η	ας	C,H,	C-CÄ	140-143
748	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Η	Η	C,H,	C-CÄ	107-108 (A) 79-82 (C)
749	CH,	CH,	H	Cl	CH,	Η	Η	C,H,	C-CÄ	106-108
750	CH,	ας	H	Cl	och,	Η	Η	CÄ	C-CÄ	, Olej
751	CH,	ας	H	CH,	OCH,	Η	Η	CÄ	c-CÄ	i olej
752	CH,	CH,	H	Cl	cf,	Η	Η	CÄ	C-CÄ	108-109

192

753	CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	C,H,	c-ca	' olej
754	CH,	CH,	H	CH.	Cl	H	H	C,H,	c-ca	(A) 95-97 (C) 87-88
755	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	C.H,	c-c,H,
756	CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	C,H,	c-CA
757	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	C.H,	c-CA
758	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CA	c-CA
759	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	C,H,	c-CA
760	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	c-C,H,
761	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	C,H,	c-C,H,
762	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	C,H,	0-¾¾
763	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	C,H,	c-C,H,
764	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	C,H,	C-CA	• “
765	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C,»,	c^_C,H,
766	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	C,H,	0-¾¾
767	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	0-¾¾	olej
768	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C.H,	0-¾¾
769	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C,H,	0-¾¾
770	CH,	CH.	H	Cl	CH,	OCH,	H	C,H,	0-¾¾
771	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	ca	0-¾¾
772	CH,	CH,	H	CH,	ας	OCH,	H	C.H,	0-¾¾
773	CH,	CH,	H	CH,	CH.	H	ας	ας	αςοι	109-110
774	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	ca
775	CH,	CH,	H	Cl	ας	H	H	C.H.	ca
776	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CÄ	ca	olej
777	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	C.H,	CA	olej
778	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C.H,	ca	olej
779	CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CÄ	CA	olej
780	CH,	CH,	H	CH,	ci	H	H	C.H, ·	¾¾	-
781	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H .	¢,¾	qH,	-
782	CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CA	CA	-
783	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	ca	ca	-
784	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	K	ca	<?A	-
78S	CH,	CH,	H	CH,	οας	F	H	C.H,	C>H,
786	CH,	CH,	H	0¾	οας	Cl	H	CA	CA	-
787	CH,	ας	H	Cl	ας	F	H	CA	CA	- v
788	CH,	ας	H	Cl	cf,	Cl	H	CA	cä	-
789	CH,	ας	H	Cl	CF,	P	H	CA	c,H,	-

193

790	CH,	CH,	H	Cl	och	Cl	H	C,H	CA	-
791	CH,	CH	H	Cl	OCH,	F	H	C,H	CA	-
792	CH,	CH	H	Cl	och	ch	H	c,H	ca	-
793	CH,	CH	H	CH,	och	CH	H	c,H	C,H,	olej
794	CH,	CH	H	Cl	H	Cl	H	C,H	ca	-
795	CH,	CH	H	Cl	Cl	och	H	ca	ca	-
796	CH,	ch	H	Cl	CH	och	H	ca	c,H	-
797	CH,	CH,	H	CH,	Cl	och	H	CA	ca	-
798	CH,	CH	H	CH,	CH	och	H	CA	ca	-
799	CH,	ch	H	CH,	CH,	ch	H	cä	c,h	olej
800	CH,	ch	H	CF,	Cl	H	H	H	4-CHO-C.H,	'138-139
801	CH,	CH	H	CF,	Cl	K	H	c-ca	c-c,h	138-139
802	CH,	ch	H	CF,	Cl	H	H	CA	c-ca	olej (A) 122-125 (C)
803	CH	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CH	c-c,h	olej
804	CH	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CH	C,H	olej
80S	CH	CH	H	CF,	Cl	H	K	CH	c,H	olej
806	ch	ch	H	CF,	Cl	H	H	CH	^CÄ,	-
807	CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	c,H	CÄ	olej
808	CH	CH	H	CF,	Cl	H	H	c,H	C,H	, olej
809	CH	CH	H	CF,	Cl	H	H	c,H	c,H,	olej
810	ch	CH	H	Cl	CN	H	H	H	4-CHO-CÄ	-
811	ch	ch	H	Cl	CN	H	K	c-c,h	e-c,H	180-182
812	CH	ch	H	Cl	CN	H	H	ca	c-c,h ·	-
813	ch	ch,	H	Cl	CN	H	H	ch	c-c,h	-
814	ch	ch,	H	Cl	CN	K	H	ch,	CÄ	-
815	CH,	cn	H	Cl	CN	H	H.	cn .	CA	-
816	CH	ch	H	Cl	CN	H	H	ch	c,Hu	-
817	CH»	CH	H	Cl	CN	H	H	ca	CÄ	-
818	CH,	CH	H	Cl	CN	H	H	ca	ca	-
819	ch	CH	H	Cl	CN	H	H	CÄ	CÄ	-
820	CH,	ch,	H	CF,	CF,	H	H	H	4-cho-ca	-
821	CH,	ch	H	CF,	CF,	H	H	c-ca	c-ca	149-150
822	CH,	ch	H	CF,	CF,	H	H	CÄ	c-CA	-
823	CH	CH,·	H	CF,	CF,	H	H	CH	c-ca	-
824	CH,	CH	H	CF,	CF,	H	H	CH,	cä	- olej
825	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CH.	CÄ	-
826	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CH,	C,Hu	-

194

827	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	=Ä	CÄ	-
828	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	C,H,	C,H,	-
829	CH,	CH)	H	CF,	CF,	H	H	C,H,	CÄ	-
830	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	H	4-ch,o-cä	58-60
831	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C-C,H,	C-C,H,	139-140
832	CH,	CH.	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	c-CÄ	olej
833	CH,	CH,	H	ci.	OCH,	H	H	H	c-CÄ	olej
834	CH,	CH.	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	CÄ	olej
835	CH,	CH.	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	CÄ	olej
836	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	c,Hu	olej'
837	CH,	CH.	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CÄ	olej
838	CH,	CH,	H	Cl	OCH.	H	H	C,H,	C,H,	olej
839	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CÄ	olej
840	CH,	ch,	H	Cl	Cl	F	H '	H	4-CH.O-CÄ
841	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	C-C,H,	c-C,H,	148-149
842	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CÄ	c-C,H, .
843	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	c-C,H,
844	CH>	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	CÄ
845	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	CÄ
846	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H .	CH,	CÄi
847	CH,	CH.	H	Cl	Cl	F	H	CÄ	CÄ
848	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	C,H,	CÄ
849	CH,	CH,	H	Cl	ci	F	H	CÄ	CÄ
850	CH,	CH.	H	ci	Cl	Cl	H	H	4-CH.O-CÄ
851	CH,	CH,	H	ci	Cl	Cl	H	c-C,H,	c-CÄ
852	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CÄ	c-CÄ
853	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,	c-CÄ
854	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,	C,H,
855	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,	CÄ
856	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,’	C,Hu
857	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CÄ	CÄ
858	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	C,H,	CÄ
859	CH,	CH:	H	Cl	Cl	Cl	H	CÄ	CÄ
860	CH,	CH.	H	CH,	och,	F	H	H	4-CH.O-CÄ
861	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	c-CÄ	C-C.H,	128-129
862	CH,	CH.	H	CH,	OCH,	F	H.	CÄ	c-CÄ
863	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	C-C,H,
864	CH,	CH.	H	. CH,	OCH,	F	H	CH,	CÄ	- y
865	CH,	Cti,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	CÄ
866	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	c,Hu

195

867	CH>	CH,	H	=H>	OCH,	F	H	CA	CÄ
868	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CA	C,H,
869	CH,	CH,	H	CH,	och,	F	H	CA	CÄ
870	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-CH.O-CA	olej
871	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-ca	c-C,H,	179-181
872	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	ca	c-CA
873	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	c-ca
874	CH,	CH,	H	CH,	och,	Cl	H	CH,	C.H,
875	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	CÄ
876	CH,	CH,	H	CH,	och,	Cl	H	CH,	c,Hu
877	CH,	CH,	E	CH,	OCH,	Cl	H	CÄ	CA
878	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H ·	CA	c,H,
879	CH,	CH,	K	CH,	OCH,	Cl	H	CÄ	CÄ
880	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	H	4-CH,0-CA
881	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	c-ca	c-CÄ	110-131
882	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CÄ	c-ca
ΒΒ3	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CH,	c-ca
884	CH,	CH,	H	c:	CH,	F	H	CH,	c,H,
885	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CH,	CA
886	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CH,	CÄ1
887	CH,	CH,	K	Cl	CH,	F	H	CÄ	CÄ
888	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	C,H,	c,H,
889	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CÄ	CA
890	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	H	4-CH.O-C.H,
891	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	c-CA	C-C.H,
892	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CÄ	C-C,H,
893	CH,	CH,	K	Cl	CF,	Cl	H	CH,	C-CÄ
Β94	CH,	CH,	H	Cl	CF,	ci	H ’	CH,	C,H,
895	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CH,	CÄ
896	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CH,	C,Hu
897	CH,	CH,	H	Cl	CF,	CL	H	CA	CÄ
898	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	C»H,	C,H,
899	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CÄ	ca
900	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	H	CÄ	olej
901	CH,	04,	K	CH,	OCH,	H	H	CÄ	ca	69-73
902	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	C.H,	olej
903	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	H	4-ΟΗ,Ο-Ο,Η,
904	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	c-CÄ	c-CA
905	CH,	CH.	H	Cl	CF,	P	K	CÄ	c-CÄ
906	CH,	CH, ·	H	Cl	CF,	F	H	CH,	c-CA

196

907	CH,	ας	Η	C1	CF,	F	Η	ας	C,H,	-
90Β	CH,	CH,	Η	C1	CF,	F	Η	ας	C.H,
909	CH,	ch,	Η	C1	CF,	F	Η	ας	C,Η„
910	CH,	CH,	Η	C1	CP,	F	Η ,		^CÄ
911	CH,	CH,	Η	C1	CF.	F	Η	C.H,	C,Η,
912	CH,	CH,	Η	C1	CF,	F	Η	C.H,	C,Η,
913	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	Η	4-CH,O-C,H,
914	CH,	CH,	Η	C1	οας	Cl	Η	C-C.H,	α-ς,ις	olej
915	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	C.H,	C-C.H,
916	CH,	CH,	Η	C1	οας	Cl	Η	ας	C-C.H,
917	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	ας	C,Η,
91Β	ch,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	ας	C.H,
919	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	ας	C,Hu
920	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	C,H,	C.H,
921	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	Cl	Η	.C.H,	C,Η,
922	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	ci	Η	C, Η,	CÄ
923	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η	Η	4-CH,O-C,H,
924	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η	C-C.H,	e-C,H,
925	CH,	ως	Η	C1	OCH,	F	Η	C.H,	c-C,H,
926	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η ·	ας	c-CÄ
927	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η	ας	c,H,
92Β	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η	ας ·	CÄ
929	CH,	CH1	Η	C1	OCH,	P	Η	ας	C.H,.
930	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η'	C.H,	C.H,
931	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η	C,H,	C,H,
932	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	F	Η	C.H,	CÄ
933	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	CH,	Κ	Η	4-CH,O-C,H,
934	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	CH,	Η	C-C,H,	C-C.H,	150-151
935	CH,	CH.	Η	C1	OCH,	CH,	Η	CÄ	c-C,H,
936	CH,	CH,	Η	C1	OCH,	CH,	Η	CH, ’	C-C.H,
937	CH,	ας	Η	C1	OCH,	CH.	Η	ας	C,H,
938	CH,	ας	Η	C1	OCH,	CH,	Η	ας	CÄ
939	CH,	ας	Η	C1	OCH,	CH,	Η	ας	C,Hu
940	CH,	ας	Η	C1	OCH,	CH,	Η		C.H,
941	CH,	ας	Η	C1	OCH,	CH,	Η	C.H,	C,H,
942	CH,	ας	Η	C1	OCH,	CH,	Η	CA	CÄ
943	CH,	ας	Η	ας	OCH,	ας	Η	Η	4-CH,O-C,H,
944	CH,	ας	Η	CH,	οας	ας	Η	c-C,H,	c-C,H,	148-151
94S	CH,	ας	Η	ας	OCH,	ας	Η	CÄ	C-C.H,	olej
946	CH,	ας	Η	ας	OCH,	ας	Η	CH,	c-ίςις	-

197

947	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	• _°ioj
948	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C.H,	-
949	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	CÄi	-
950	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CÄ	C.H,	-
951	CH,	CH,	H	CH,	och,	CH,	H	C,H,	C,H,	olej
952	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CÄ	CÄ	olej
953	CH,	CR,	H	Cl	H	Cl	H	K	4-CH,O-C,H,
954	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C-C,H,	c-C,^	151-153
955	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	c-Ο,Η,
956	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CH,	C-C,H,
957	CH,	CH,	H	Cl	H	ci	H	CH,	C,H,
958	CH,	ch,	H	ci	H	Cl	H	CH,	CÄ
959	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CH,	CÄi
960	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	C,H,
961	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	C,H,
962	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	C.H,
963	CH,	CH,	H	ci	Cl	OCH,	H	H	4-CH,O-C,H.
964	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	c-C,H,	c-C,H,
965	CH,	CH,	H	Cl	d	OCH,	H	C,H,	C-C,H,
966	CH,	CH,	H	Cl	d	OCH,	H	CH,	c-C,H,
967	CH,	CH,	H	Cl	d	OCH,	H	CH,	C,H,
968	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	CH»	CÄ
969	CH,	CH,	H	Cl	Cl	och,	H	CH,	CjHii
970	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C,H,	CÄ
971	CH,	ch.	H	Cl .	Cl	OCH,	H	C,H,	c,w,
972	CH,	ch,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C,H,	c,H,
973	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	K	4-ch,o-c,h₄
974	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	c-C,H,	c-c,h,
975	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	R	CÄ.	e-CjH,
976	CH,	CHi	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	C-C,H,
977	CH,	ch.	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,
978	CH,	ch.	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ
979	CH,	ch,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	C,Hu
980	CH,	ch,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
981	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	C,H,	c,h,
982	CH,	ch,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
983	CH,	ch,	H	CH,	d	OCH,	H	H	4-CÄO-CÄ
984	CH,	ch,	H	CH,	d	OCH,	H	C-C.H,	c-CÄ
985	CH,	ch,	H	CH,	d	och,	H	CÄ	c-C,H,
986	CH,	ch,	H	CH,	d	OCH,	H	CH,	c-CÄ

198

987	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CH,	C.H,
988	CH,	CH,	H	CH,	ci	OCH,	K	CH,	CÄ
989	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CH,	C,Hu
990	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CÄ	CÄ
991	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CÄ	CÄ
992	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	K	CÄ	CÄ
993	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	H	4-CH,O-CÄ
994	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	c-CÄ	C-C,H,
995	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CÄ	c-C,H,
996	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	c-CÄ
997	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,
998	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ
999	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	C,
1000	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1001	CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CÄ	C,H,
1002	ch,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CÄ	c,H,
1003	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	H	4-CH,O-CÄ	olej
1004	CH,	CH,	K	CH,	OCH,	OCH,	H	C-CÄ	C-CÄ	138-140
1005	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CÄ	c-CÄ
1006	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,
1007	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1008	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1009	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄi
1010	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1011	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	CÄ
1012	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CÄ	CÄ	olej
1013	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	H	4-CH.O-CÄ
1014	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	C-C.H,	C-C.H,
1015	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CÄ	c-CÄ
1016	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,'	c-CÄ
1017	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1018	CH,	ch,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1019	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,	c,Hu
1020	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1021	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1022	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H'	CÄ	CÄ
1023	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	H	4-CH,O-CÄ	_u olej
1024	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	C-CÄ	c-CÄ	119-120Ϋ
1025	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CÄ.	c-C,H,	103-104
1026	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	c-CÄ

199

1027	CH,	ας	Η	C1	OCF,	Η	Η	CH,	CA	j dej
1028	CH,	ας	Η	C1	OCF,	Η	Η	ας	CA	; olej
1029	CH,	ας	Η	C1	OCF,	Η	Η	ας	CÄi
1030	CH,	ας	Η	C1	OCF,	Η	Η	ca	C.H,
1031	CH,	*ας	Η	C1	OCF,	Η	Η	C.H,	CA
1032	CH,	εις	Η	C1	OCF,	Η	Η	C.H,	CA	olej
1033	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η .	Η	4-αςο<Α
1034	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	c-ca	c-CA
1035	ch,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	C,H,	c-ca
1036	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	ας	c-ca
1037	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	CH,	C,H,
1038	ας	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	ας	ca
1039	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	CH,	C,Hu
1040	CH,	CH,	Η	C1	SCF,	Η	Η	C.H,	ca
1041	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	C,H,	CA	^; -
1042	CH,	ας	Η	C1	SCF,	Η	Η	C,Η,	cä
1044	CH,	ας	Η	C1	CF,	Η	Η	Η	4-αςο-θΑ	105-107
1045	CH,	ας	Κ	CF,	03	Η	Η	C-C,H,	c-CA	168-169
1046	CH,	CH,	Η	C1	Q3	Η	Η	c-C,H,	c-ca	130-132
1047	CH,	ας	Η	CF,	SCH,	Η	Η	c-C,H,	c-ca
1048	ας	ας	Η	C1	εας	Η	Η	C-C,H,	c-CÄ
1049	ας	ch,	Η	CF,	COCH,	Η	Η	c-ca	c-ca
1050	ch,	ας	Η	C1	COCH,	Η	Η-	C-C.H,	c-ca
1051	CH,	CH,	Η	CF,	CHCH,	Η	Η	c-C,H,	c-c,H,
1052	CH,	ας	Η	C1	CHCH,	Η	Η	c-CA	c-CÄ
1053	CH,	ας	Η	C1	ας	Η	Η	H	4-αςο-σ,Η,	113-115
1054	CH,	ας	Η	οας	οας	Η	Η	H	4-αςο-Γ,ις
1055	CH,	ας	Η	οας	οας	Η	Η	c~C,H,	c-ca	128-130
1056	ας	ας	Η	οας	OCH,	Η	Η	CA.	c-ca
1057	ας	ας	Η	οας	οας	Η	Η	CH,	c-ca
1058	ας	ας	Η	οας	οας	Η	Η	ας	c,H,
1059	ας	ας	Η	οας	οας	Η	Η	ας	CÄ
1060	ας	ας	Η	οας	οας	Η	Η	ας	CÄ,
1061	•ας	ας	Η	οας	οας	Η	Η	CA	CA
1062	CH,	ας	Η	οας	οας	Η	Η	ca	ca
1063	ας	ας	Η	οας	οας	Η	Η	CA	CA
1064	ας	ας	Η	οας	CF,	Η	Η	H	4-αςο-θΑ
1065	ας	ας	Η	οας	CF,	Η	Η	C-CA	c-CÄ	158-159 <
1066	ας	ας	Η	οας	CF,	Η	Η ’	CA	C-C.H,
1067	ας	ας	Η	οας	CF,	Η	Η	ας	c-ca

200

1068	CH,	ch,	H	OCH,	CF,	H	H	CH,	C,H,	-
1069	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CH,	CÄ	-
1070	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CH.	CÄ,	-
1071	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	C,H,	CÄ	-
1072	CH,	CH,	H	OCHj	CF,	H	H	C.H,	CÄ	-
1073	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CÄ	CÄ	-
1074	CH,	CH,	H	CF,	och,	H	H	H	4-CH.O-CÄ	olej
1075	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,	c-CÄ	129-130
1076	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C.H,	C-C.H,	119-122
1077	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	c-CÄ	-
1078	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	CÄ	olej
1079	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	CÄ	' olei
1080	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	C.H.,
1081	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C.H,	CÄ
1082	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C.H,	CÄ	• olej
1083	CH,	CH,	H	CF,	och.	H	H	C,H,	C,H,	77-78
1084	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	H	4-CH,O-CÄ
1085	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	c-C,H,	C-CjH,
1086	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	C,H,	c-C,H,
1087	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	C-C.H,
1088	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	C,H,
1089	CH,	CH,	H	OCH,	cl	OCH,	H	CH,	CÄ
1090	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	CÄ.
1091	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CÄ	CÄ
1092	CH,	CH,	H	OCfi,	Cl	OCH,	H	C,H,	CÄ
1093	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	c,H,	CÄ
1094	CH,	CH.	H	OCH,	CH,	OCH,	H	H	4-CH.O-CÄ
1095	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	C-C.H,	C-C.H,
.1096	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CÄ	c-CÄ
*097	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH, ·	c-CÄ
1098	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1099	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1100	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH,	c,Hu
1101	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1102	CH,	CH,	H	OCH,	CH.	OCH,	H	C.H,	c,H,
1103	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H.	CÄ	C.H,
1104	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	H	4-CH>O-CÄ
1105	CH,	CH,	H	OCH,	. ^CF>	OCH,	H	c-CÄ	c-CÄ
1106	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CÄ	c-CÄ
1107	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	c-CÄ

201

1108	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	CÄ	-
1109	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	CÄ
1110	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	C.K»
1111	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1112	CH,	CH,	H	ocii,	CF,	OCH,	H	C,H,	CÄ
1113	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	C,H,	CÄ
1114	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	H	4-CH,O-CÄ
1115	CH,	CH,	H	CC H,	CN	OCH,	H	C-C.H,	c-C,H,
1116	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	C.H,	c-C,H,
1117	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH»	C-CÄ
1118	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	C,H,
1119	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	CÄ
1120	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	C.Hu
1121	CH,	CH,	H	OCH,	OJ	OCH,	H	C,H,	CÄ
1122	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	C,H,	CÄ
1123	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	C,H,	CÄ
1124	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	H	4-CH,O-C,K<
1125	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	c-C,H,	c-C,H,
1126	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	c-C,H,
1127	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,
1128	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	C,H,
1129	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄ
1130	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	c,Hu
1131	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CÄ	CÄ
1132	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	C,H,
1133	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	C.H,	C,H,
1134	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C»H,	CH,OSO,CH,	110-111
1135	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CH.SCH,	134-135
1135	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CÄ	CH,C1	140-141
1137	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	Cä’	CH,CN	142-147
1133	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H		CÄ	CH,OSO,CH,
1139	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CHjSCH,
1140	CH,	CH,	H	Cl	ci	H	H	CÄ	CH.C1
1141	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CH,CN
1142	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CÄ	CH,OSO,CH,
1143	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CÄ	CH^CH,
1144	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CÄ	CH,C1
1145	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CÄ	CH,CN	—
1146	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CÄ	CH,OSO,CH,
1147	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CÄ	CH,SCH,

202

1149	CH»	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH.C1	-
1149	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH,CN	-
1150	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C,H,	c-CÄ	J olej ¹
1151	CH,	CH,	H	Cl	CF»	H	H	CH,	C»H,	97-98
1152	CH,	CH.	H	CH»	OCH,	CH»	H	C,H,	c-CÄ	-
1153	CH»	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CÄ	C-C»H,	olej
1154	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C.H,	c-CjH,	-
1155	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	C.H,	c-CÄ	olej
1156	CH,	CH,	H	Cl	CH.	H	H	CÄ	C-C,H,	119-120
1157	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C.H,	c-C,H,	olej
1159	CH,	Cg,	H	Cl	Cl	H	CH,	C.H,	C-C,H,	olej -
1159	CH,	CH.	H	CH,	och,	Cl	H	C.H,	C-CÄ
1160	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	C.H,	c-CÄ
1161	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	4-F-C.H.	c-CÄ	olej
1162	CH»	CH,	H	CH»	OCH,	CH,	H	4-J-C.H.	C-C,H.
1163	CH,	CH»	H	Cl	CF,	H	H	4-F-C.H,	c-CÄ	olej
1164	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	4-F-C.H.	C-C,H,
1165	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H ·	4-F-C.H,	c-C,H,
1166	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	4-F-C.H.	C-C,H,
1167	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	4-F-C.H,	c-C,H,
1168	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	4-F-C.H.	c-CÄ
1169	CH,	CH»	H	CH»	OCH,	Cl	H	4-F-C.H.	e-CA
1170	CH,	CH,	H	CH»	OCH,	F	H	4-F-C.H.	c-C,H,
1171	CH»	ch.	H	Cl	Cl	H	H	CH,	C-C.H,	109-110
1172	CH»	CH,	H	CH»	OCH,	CH,	H	CH,	c-C.H,
1173	CH,	CH,	H	Cl	CF»	H	H	CH,	c-C.H,	136-137
1174	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	C-C.H,
1175	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	c-C.H,
1176	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	C-C.H,
1177	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	c-C.H,
1178	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	C-C.H,
1179	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	C-C.H,
1180	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	C-C.H,
1181	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	h’	C»H,	C-C.H,
1182	CH»	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CÄ	C-C.H,
1183	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	cä	C-C.H,
1184	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	ca	c-C.H,
1185	CH»	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	cä	C-C.H,	• · \
1186	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CÄ	C-C.H,
1187	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	cä	C-C.H,

203

1188	CH,	ch,	H	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	c-CÄ	-
1189	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CÄ	c-CÄ	-
1190	CH,	CH,	H	CH,	och,	F	H	CÄ	c-CÄ	-
1191	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	c-CÄ	-
1192	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CÄ	c-CÄ	-
1193	CH,	ch,	H	Cl	CF,	H	H	C,H,	c-CÄ	-
1194	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	C-CÄ	-
1195	CH,	CH,	H	cl	OCF,	H	H	CÄ	c-CÄ	-
1196	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H ’	CÄ	C-CÄ	-
1197	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CÄ	C-CÄ	-
1198	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	C.H,	c-CÄ	-
1199	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	c-CÄ	-
1200	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	C,H,	c-CÄ	-
1201	CH,	CH,	K	Cl	Cl	H	H	C-CÄ	c-CÄ	-
1202	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	C-CÄ	c-CÄ
1203	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	c-CÄ	c-CÄ	-
1204	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C-CÄ	C-C.H,	-
1205	Ctí,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	C-CÄ	c-CÄ	-
1206	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C-CÄ	c-CÄ	-
1207	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C-C.H,	c-CÄ	-
1208	CH,	CH.	H	Cl	Cl	H	CH,	C-CÄ	c-CÄ	-
1209	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C-CÄ	c-CÄ	-
1210	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	C-CÄ	c-CÄ	-
1211	CH,	S	H	SCH,	Cl	H	Cl	CÄ	CÄ	63-65
1212	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	C-C,H,	c-CÄ	152-154
1213	CH,	CH,	H	och,	Cl	K	H	CÄ	c-CÄ	-
1214	CH,	CH.	H	OCH,	Cl	H	H	C,H,	c-CÄ	-
1215	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CH,	c-CÄ	-
1216	CH,	CH,	H	och.	Cl	H	H	CH,.	C,H,	-
1217	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CÄ	C,H,	-
1218	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CÄ	CÄ	-
1219	CH,	CH.	H	OCH,	Cl	H	H	CÄ	CÄ	-
1220	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CH,	CÄ	-
1221	CH,	CH,	H	och.	ci	H	H	H	4-CH,O-C,H,	-
1222	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	C-C,H,	c-CÄ .	olej
1223	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CÄ	c-Cä	-
1224	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CÄ	c-CÄ	-
1225	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CH,	c-cä	-
1226	CH,	CH.	H	OCH,	CH,	H	H	CH,	C.H,	-
1227	CH,	CH.	H	OCH,	CH,	H	H	CÄ	CÄ	-

204

1228	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	C,H,	CÄ	-
1229	CH,	CH,	H	OCH,	CH»	H	H	C,H,	C,H,	-
1230	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CH»	CÄ	-
1231	CH»	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	H	4-CHjO-CÄ	-
1232	CH»	CH,	H	OCH,	och,	H	F	C-C,H,	c-C,H\|	176-178
1233	CH»	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CÄ	c-CÄ	-
1234	CH»	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CÄ	c-CÄ	-
1235	ch»	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CH,	c-CÄ	-
1236	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F ‘	CH,	CÄ	-
1237	CH»	CH,	H	OCH,	och,	H	F	CÄ	CÄ	-
1238	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CÄ	CÄ	-
1239	CH»	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	C»H,	C,H,	-
1240	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CH,	CÄ	-
1241	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	H	4-CK,O-C,H.	-
1242	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CrC,H,	C-C,H,
1243	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	C.H,	C-C.H,	-
1244	CH,	CH,	H	CF»	F	H	H	C,H,	C-CÄ	115-118
1245	CH,	CH,	H	CF,	F	K	H	CH,	C-C.H,	-
1246	CH,	CH,	H	CF»	F	H	H	CH»	C,H,	-
1247	CH,	ch,	H	CF,	F	H	H	CÄ	C,H,	-
1248	CH»	CH,	H	CF,	F	H	H	CÄ	CÄ	-
1249	CH,	CH,	H	CF»	F	H	H	C,H,	CÄ	-
1250	CH,	CH.	H	CF»	F	H	H	CH,	CÄ	-
1251	CH»	CH.	H	CF,	F	H	H	H	4-CHjO-CÄ	57-70
1252	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	BnOCH,	BnOCH,	ole]
1253	CH»	CH,	H	CF,	F	H	H	CH,	CÄ	119-120
1254	CH»	CH,	H	CF,	F	H	H	CÄ	CÄ	135-139
1255	CH»	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	•C,H,	c-CÄ	olej
1256	ch,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CÄ	c,H,	ole]
1257	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	H ’	CH,=CH-CH=CH	83-85
1258	CH,	CH,	H	CF,	OBn	H	H	c-CÄ	C-CÄ	163-165
1259	CH,	CH,	H	CF,	OH	H	H	c-CÄ	c-CÄ	245-246
1260	CH,	CH,	K	CF,	OCA	H	H	C-CÄ	c-CÄ	127-128
1261	CH,	CH,	H	CF,	OCÄ	H	H	CÄ	C-C,H,	-
1262	CH,	ch.	H	CF»	ocä	H	H	C,H,	C-CÄ	-
1263	CH,	ch.	H	CF,	OCA	H	H	CH,	c-CÄ	-
1264	CH,	CH,	H	CF»	OCÄ	H ·	H	ch,	C,H,	-
1265	CH,	CH.	H	CF»	OC,H,	H	H	CÄ	C,H,
1266	CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	CÄ	C,H,	-
1267	CH,	CH,	H	CF,	OCA	H	H	C»H,	C,H,	-

205

1268	CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	CH,	CÄ	-
1269	CH»	CH,	H	CF,	CC,H,	H	H	H	4-CH,O-CÄ	-
1284	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	C-C.H,	C-C.H,
1285	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CÄ	C-C.H,
1286	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	C,H,	C-C.H,
1287	CH,	CH,	H	CH,	OH	P	H	CH,	c-CÄ
1288	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CH,	CÄ
1289	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CÄ	C,H,
1290	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CÄ	CÄ
1291	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	C.H,	CÄ
1292	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CH,	CÄ
1293	CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	H	4-CH»O-CÄ
1294	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CH,	101-102
1295	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CÄ	olej
1296	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	ČÄ	4-CH,O-C,H₄	olej
1297	CH,	CH,	K	Cl	Cl	H	CH,	CÄ	C»H,	133-135
1298	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	CÄ	123-125
1299	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	C,H,	125-127
1300	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CÄ	C-C,H,	157-159
1301 .	CH,	0	H	CH,	OCH,	CH,	H	C-C,H,	C-C.H,
1302	CH,	0	H	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	c-c,H,	149-150
1303	CH,	O	H	Cl	OCH,	H	H	c-CÄ	c-C,H,	124-125
1304	CH,	0	H	Cl	OCF,	H	H	C-C,H,	C-C.H,
1305	CH,	0	H	Cl	CH,	H	H	c-C,H,	C-C.H,
1306	CH,	0	H	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,	C-C.H,
1307	CH,	0	H	Cl	Cl	H	CH,	c-CÄ	c-C,H,
1308	CH,	0	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	C-C.H,
'1309	CH,	0	H	CH,	OCH,	F	H	c-CÄ	c-CÄ
1310	CH,	0	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,
1311	CH,	0	H	Cl	CF,	H	H	CH,	C,H,
1312	CH,	0	H	Cl	och,	H	K	CH,	CÄ
1313	CH,	0	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	CÄ
1314	CH,	o	K	ci	CH,	H	K	CH,	C.H,
1315	CH,	0	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	CÄ
1316	CH,	0	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	CÄ
1317	CH,	0	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	C,H,
1318	CH,	0	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	CÄ
1319	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CÄ	olej
1320	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CH,	! olej
1321	cn	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	2-CHj-CÄ	' olej

206

1322	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CH(CH,OH),	olej
1323	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CO,CÄ	olej
1324	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CO,H	olej
1325	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	cä	CH,OH	olej
1326	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	2-C1-C.H,	olej
1327	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	3-C1-CÄ	olej
1328	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-C1-C.H.	olej· *.
1329	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	3-CH,O-CÄ	olej i
1330	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	3-CN-C.H,	olej
1331	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-CN-CÄ	olej
1332	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-BnD-CÄ	olej
1333	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H .	H	2,5-(CH»O}- C.H,	olej
1334	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	2-CH,O-CÄ	olej
1335	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CN	c-CÄ	olej
1336	CH,	CH,	H	Cl	CI-	H	H	CH,	CH,OCÄ	96-97
1337	CH,	CH,	H	Cl	CI	H	H	H	CH (OH) CH,OC,H,	olej
1338	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CH(OH]CH,C,H,	olej
1339	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CH(OH)C,H,	olej
1340	CH,	CH,	H	cl	Cl	H	H	CH (CH,},	C(O)-1- Jmorfolinylyi	154-155
1341	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CÄ	CO,CH,	olej
1342	CH, ·	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	CO,CH,	olej
1343	CH,	CH,	K	Cl	Cl	H	H	CH,	CN	olej
1344	CH,	CH,	H	cl	Cl	H	H	CH,	COCH,	olej
1345	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-C1-CÄ	149-152
1346	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-CI-CÄ	Olej
1347	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-F-CÄ	148-149
1348	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CN-CÄ	199-200
1349	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-C1-C.H,	1B3-184
1350	CH,	ch.	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	c-cä
1351	Cfi,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	C-C.H,	C-CÄ
1352	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C-C.H,	C-C.H,
1353	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	K	c-CÄ	C-CÄ
1354	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	c-CÄ	C-CÄ
1355	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C-C.H,	c-CÄ
1356	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	c-CÄ	C-CÄ
1357	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	c-CÄ	C-CÄ
1358	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	C-CÄ
1359	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	c-CÄ	C-C.H,

\k-·*

- 207 -

1360	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C-C,H,	c-CÄ	-
1361	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C.H,	c-CÄ	-
1362	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C,K,	c-C,H,
1363	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	c-CÄ
1364	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	C,H,
1365	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C.H,	C,H,
1366	CH,	CH.	H	Cl	OCH,	F	H	C.H,	CÄ
1367	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C.H,	C,H,
1368	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	CÄ
1369	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	H	4-CH,O-C,H₄
1370	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CÄ	cä	olej
1371	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-CH,-c-C,H,	olej
1372	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	2-CH,-c-CÄ ·
1373	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	2-CH.-C-CÄ
1374	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	2-CH,-c-CÄ
1375	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	. CH,	2-CH.-C-CÄ
1376	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	2-CH,-c-CÄ
1377	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	2-CH>-C-CÄ
1378	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	2-CHj-c-CÄ
1379	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	2-CHj-c-C^H,
1380	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C>b	2-CH,-c-CÄ
1381	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-CÄ-c-C,H.
1382	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H '	CH,	2-CÄ-C-CÄ
1383	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	2-CÄ-c-C,H_t
1384	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	2-C,H,-c-C^i₄
1385	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	K	H	CH,	2-CÄ-C-CÄ
1386	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	2-CÄ-C-CÄ
1387	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	2-CÄ”C“CÄ
1388	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	2-CÄ-c-CÄ
1389	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	2-CÄ-c-CÄ
1390	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-CÄ-c-CÄ
1391	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-(2pyridyl)c-CÄ
1392	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	2-12pyridyl)c-C,H,
1393	CH,	ch,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	2-(2pyridyl)c-C,H₄
1394	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H '	CH,	2-(2-	-

pyridyl)c-CÄ

208

1395	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	2-(2pyridyl)c-C,H_t
1396	CH,	CH,	K	Cl	CH,	H	H	CH,	2-(2pyridyl)c-CA	1
1397	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	ας	2—(2— pyridyl)- CrCA
1398	CH,	ας	H	Cl	Cl	H	ας	ας	2—(2— pyridyl) c-CjH.
1399	CH,	ας	H	CH,	OCH,	Cl	H	ας	2—(2— pyridyl) c-CA
1400	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	ας	2-(2-	-

pyridyl) c-ca

Legenda: Kde je zlúčenina indikovaná ako olej“, údaje sú uvedené ďalej:

Príklad 3, spektrálne údaje: TLC R_p 0,27 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,45 (1H, br), 4,27 - 4,17 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 9,5, 4,8 Hz), 3,27 (3H, s), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 - 2,46 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 355 (3), 354 (25), 353 (100). Analýza vypočítané pre ^C21^H28^N4^O,1,5H2^O: C, 66,46; H, 8,23; N, 14,76; zistené: C, 67,00; H, 8,10; N, 14,38.

Príklad 8, spektrálne údaje: TLC R_p 0,34 (50:50 etylacetáthexán) ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,46 (1H, br), 3,41 - 3,33 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,94 (2H, q, J - 7,3 Hz), 2,93 - 2,85 (1H, m), 2,84 - 2,69 (2H, m), 2,51 (1H, br), 2,32 (3H, s), 2,30 - 2,20 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₂H₃₀N₄O: 366,2420, zistené: 366,2400; 369 (3), 368 (27), 367 (100).

209

Príklad 10, spektrálne údaje: TLC R_p 0,13 (etylacetát) ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,96

(1H,	s)	, 6,96 (2H, S), 4,	39 (1H, br), 4,2	4 - 4,14 (1H, m),
4,12	-	4,00 (1H, m), 3,20	(1H, br), 2,80	(2H, q, J = 7,0 Hz),
2,78	-	2,68 (1H, m), 2,42	(1H, br), 2,33	(3H, s), 2,13-2,04
(1H,	m)	, 2,06 (3H, s), 2,	06 (3H, s), 2,03	(3H, s), 1,33 (3H,
t, J	=	7,5 Hz), 0,80 (3H,	t, J = 7,3 Hz).	MS (NH₃-CI): m/e

vypočítané pre ^c23^H30^N7^: 404,2563, zistené: 404,2556; 406 (4), 405 (28), 404 (100).

Príklad 11, spektrálne údaje: TLC R_p 0,60 (etylacetát) ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 8,51 (1H, s), 6,96 (2H, s), 4,78 - 4,68 (1H, m), 4,57 - 4,47 (1H, m), 4,32 - 4,22 (1H, m), 3,43 (1H, br), 2,81 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,78 (1H, br), 2,43 (1H, br), 2,33 (3H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₂H₂₉N₈: 405,2515, zistené: 405,2509; 407 (4), 406 (27), 405 (100).

Príklad 18, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 ( 30:70 etylacetáthexán) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s), 7,26 (1H, temné), 6,96 (2H, s), 6,86 - 6,76 (3H, m), 5,46 (2H, s), 3,76 (3H, S), 2,85 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,06 (6H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 389 (4), 388 (28), 387 (100). Analýza vypočítané pre ^C24^H26^N4^O: C, 74,58; H, 6,78; N, 14,50; zistené: C, 74,36; H, 6,73; N,

13,83.

Príklad 27, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 ( 30:70 etylacetáthexán) ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,91 - 1,86 (2H, m), 1,50 - 1,38 (2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): rn/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).

210

Príklad 28, spektrálne údaje: TLC Ry 0,28 ( 30:70 etylacetáthexán) ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, S), 2,04 (6H, S), 1,90 (2H, m), 1,44 - 1,36 (7H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 339 (3), 338 (25), 337 (100). Analýza vypočítané pre C₂1^H28^N4^{: C}·

H, 8,40; N, 16,65; zistené: C, 74,24; H, 8,22; N, 16,25.

Príklad 34, spektrálne údaje: MS (ESI): m/e 365 (M+2), 363 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 35, spektrálne údaje: TLC Ry 0,31 ( 20:80 etylacetáthexán) ^ΣΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,71 (1H, d,

J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q, J =7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,98 (2H, br), 1,42 (2H, t, J = 7,3 Hz),

I, 37 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J =

7.7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C_2OH₂₅N₄C1₂: 391,1456, zistené: 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100).

Príklad 38, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 375 (M+H⁺, 100%).

Príklad 40, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI); m/e 377 (M+H⁺, 100%).

Príklad 48, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 423 (M+H⁺, 100%).

Príklad 50, spektrálne údaje: TLC Ry 0,27 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,03 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,0,

1.8 Hz), 7,36 - 7,30 (2H, m), 7,24 - 7,19 (3H, m), 5,50 (2H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS

211 (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c20^H16^N4^cl2^: 382,0752, zistené: 382,0746; 388 (3), 387 (12), 386 (16), 385 (66), 384 (26), 383 (100).

Príklad 51, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 413 (M+H⁺, 100%).

Príklad 54, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 459 (M+H⁺, 100%).

Príklad 68, spektrálne údaje: TLC R_p 0,28 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,91 (1H, s), 6,69 (2H, s), 4,30 - 4,19 (1H, m), 3,82 (3H, s), 2,92 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (1H, br), 2,08 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,06 (1H, br), 1,38 (3H, t, J - 7,6 Hz), 1,36 - 1,22 (4H, m), 1,10

- 0,98 (1H, m), 0,96 - 0,87 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J = 6,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 383 (4), 382 (27), 381 (100).

Príklad 122, spektrálne údaje: TLC R_p 0,10 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,97 (1H, s), 6,94 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,48 (1H, q, J = 7,0 Hz), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,43 - 1,19 (8H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI): rn/e 367 (3), 366 (25), 365 (100).

Príklad 123, spektrálne údaje: TLC R_p 0,24 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 9,97 (1H, s), 6,94 (2H, S), 4,25 (2H, t, J = 8,1 HZ), 3,48 (1H, q, J = 7,1 Hz), 2,63 (3H, S), 2,31 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,81 (2H, m), 1,47

- 1,19 (8H, m), 0,91 (6H, m). MS (NH₃-CI): m/e 381 (4), 380 (27), 379 (100). Analýza vypočítané pre ^24^34^4’ 76_r15f

H, 9,05; N, 14,80; zistené: C, 76,29; H, 9,09; N, 14,75.

Príklad 202, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 (10:90 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,82 (1H, s), 6,96 (2H,

212

s), 4,46 - 4,38 (1H, m), 4,13 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,28

- 2,11 (2H, m), 2,07 (6H, s), 1,95 - 1,81 (2H, m), 1,38

- 1,17 (3H, m), 1,14 - 0,99 (1H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI): m/e vypočítané pre ^22^Η30^Ν4^: 366,2420, zistené: 366,2408; 369 (4), 368 (26), 367 (100).

Príklad 404, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 (20:80 etylacetáthexán). ^ΣΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 6,93 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,83 (3H, s), 2,30 (3H, S), 2,03 (6H, s), 1,88 (2H, m), 1,42 - 1,34 (7H, m),

0,93 (3H, t, J = 6 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 353 (3), 352 (27), 351 (100).

Príklad 414, spektrálne údaje: TLC R_p 0,36 (20:80 etylacetáthexán). ^TH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 - 7,26 (2H, m), 4,54 (1H, m), 2,95 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,31 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C19^H24^N4^C1; 343,1690, zistené: 343,1704; 346 (7), 345 (34), 344 (23), 343 (100).

Príklad 415, spektrálne údaje: TLC R_p 0,25 (10:90 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,1 HZ), 7,34 - 7,30 (2H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,08

- 1,95 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, m), 1,08

- 0,98 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J =

7,3 Hz). MS (NH₃-CI): rn/e 374 (7), 373 (33), 372 (25), 371 (100). Analýza vypočítané pre C₂₁H₂₇C1N₄: C, 68,00; H, 7,35; N, 15,10; zistené: C, 68,25; H, 7,30; N, 14,85.

Príklad 424, spektrálne údaje: TLC R_p 0,28 (5:95 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,95 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,7 HZ), 7,37 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J =

213

7,7, 0,8 Hz), 4,58 - 4,50 (1H, m), 2,96 (2H, dq, J = 7,5,

2,0 Hz), 2,46 - 2,33 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,08 - 1,96 (1H,

m), 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,39

- 1,22 (1H, m), 1,20 - 1,08 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3).

MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C_igH₂₄ClN₄: 343,1690, zistené: 343,1697; 346 (8), 345 (38), 344 (25), 343 (100).

Príklad 434, spektrálne údaje: TLC R_p 0,78 (50:50 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 6,95 (2H, s), 2,97 (2H, J = 7,3 Hz), 2,60 - 2,50 (1H, m), 2,41 - 2,33 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,20 - 2,10 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,85 - 1,80 (1H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,50 - 0,35 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m), 0,10 - 0,00 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H30^N4^: 362,2470, zistené: 362,2458; 365 (4), 364 (27), 363 (100).

Príklad 436, spektrálne údaje: TLC R_p 0,31 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,88 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (2H, m), 4,40 - 4,25 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,60 - 2,35 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,80 - 1,70 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,50 - 0,35 (2H, m), 0,30

- 0,20 (1H, m), 0,10 - 0,00 (1H, m), 0,85 - 0,95 (1H, m).

Príklad 437, spektrálne údaje: TLC R_p 0,25 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 - 6,86 (2H, m), 4,58 - 4,51 (1H, m), 3,86 (3H, S), 2,95 (2H, dq, J = 7,6, 1,8 Hz), 2,47 (3H, s), 2,45

- 2,34 (1H, m), 2,07 - 1,97 (1H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 - 1,27 (1H, m), 1,20

- 1,07 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₀H₂₇N₄0: 339,2185, zistené: 339,2187; 341 (3), 340 (22), 339 (100). Analýza vypočítané pre ^c20^H26^N4^O:C, 70,98; H, 7,74; N, 16,55 zistené: C, 69,97; H, 7,48; N,

15,84.

214

Príklad 438, spektrálne údaje: TLC R_p 0,42 (40:60 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 6 8,98 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 - 6,83 (4H, m), 5,42 (2H, S), 3,86 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,86 (2H, q, J = 7,5 HZ), 2,49 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 391 (4), 390 (26), 389 (100). Analýza vypočítané pre ^C23^H24^N4°2^{: c}' ^h, 6,24; N, 14,82; zistené: C, 71,14;

H, 5,97; N, 14,03.

Príklad 439, spektrálne údaje: TLC R_p 0,41 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,89 (lH,s), 7,77 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,89 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,53 (1H, m), 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,28 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,78 (2H, m), 0,46 (2H, m), 0,20 (1H, m).

Príklad 440, spektrálne údaje: TLC R_p 0,28 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,89 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m), 4,60 - 4,40 (1H, m), 3,86 (3H, S), 2,95 (2H, dq, J = 7,7, 2,2 Hz), 2,47 (3H, s), 2,44

- 2,36 (1H, m), 2,05 - 1,98 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (5H, m), 1,13

- 1,05 (1H, m), 0,830 (3H, t, J = 6,6 Hz) .

Príklad 502, spektrálne údaje: TLC R_p 0,63 (50:50 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,92 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,60 - 4,47 (1H, m), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,43

- 2,33 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,16 - 2,06 (1H, m), 2,05 (3H, S), 2,03 (3H, S), 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t,

J = 7,7 Hz), 1,36 - 1,20 (4H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c22^H30^N4^: 350,2470, zistené: 350,2480; 353 (3), 352 (28), 351 (100).

215

Príklad 503, spektrálne údaje:¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): S 8,92 (1H, s), 6,94 (2H, s), 4,58 - 4,48 (1H, m), 2,93 (2H, q, J = 7,3 HZ), 2,32 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,34 - 1,05 (8H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz). MS (NH-j-CI): m/e vypočítané pre C₂₃H₃₂N₄: 365,2705, zistené: 365,2685; 367 (3), 366 (27), 365 (300).

Príklad 506, spektrálne údaje: TLC Rp 0,28 (20:80 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,95 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 - 7,37 (1H, m), 4,56 (1H, hextet, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 - 2,33 (1H, m), 2,09 - 1,97 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,07 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 367 (12), 366 (14), 356 (67), 364 (24), 653 (100).

Príklad 507, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 377 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 511, spektrálne údaje: TLC Rp 0,51 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 1,1 Hz), 3,60 - 3,51 (1H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 - 2,39 (1H, m), 2,36 - 2,20 (1H, m), 1,96 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88 - 0,78 (1H, m), 0,52 - 0,44 (2H, m), 0,24 - 0,16 (1H, m).

MS (NH₃-CI): m/e 412 (7), 411 (33), 410 (23), 409 (100).

Príklad 513, spektrálne údaje: TLC Rp 0,62 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 4,21 (1H, br), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (2H, br), 2,12 - 1,97 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (4H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83 (3H,

216 t, J = 7,6 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 428 (8), 427 (38), 426 (29), 425 (100).

Príklad 514, spektrálne údaje: TLC Rp 0,51 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 4,20 (1H, br), 2,97 (2H, q, J = 7,7 Hz) , 2,54

- 2,39 (2H, m), 2,15 - 2,01 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,84 (6H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 400 (7), 399 (37), 398 (26), 397 (100).

Príklad 524, spektrálne údaje: TLC Rp 0,50 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, S), 7,76 (1H, d, J = 9,1 HZ), 6,90 - 6,87 (2H, m), 4,35 (1H, V br), 3,86 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,39 (2H, br), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,38 - 1,22 (2H, m), 1,18 - 1,02 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C22^H31^N4^O: 367,2498, zistené: 367,2506; 369 (3), 368 (25), 367 (100).

Príklad 526, spektrálne údaje: TLC Rp 0,28 (10:90 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,30 (2H, m), 4,40 - 4,35 (1H, m), 2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,44 (3H, s), 2,38 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 1,15

- 1,05 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 374 (8), 373 (35), 372 (25), 371 (100). Analýza vypočítané pre C₂₁H₂₇N₄C1: C, 68,00; H, 7,35; N, 15,10; zistené: C, 67,89; H, 7,38; N, 14,94.

Príklad 528, spektrálne údaje: TLC Rp 0,65 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 4,38 (1H, br), 2,95 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (2H, br), 2,04 - 1,92 (2H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,21 (3H, m), 1,19 - 1,03 (1H, m), 0,91 (6H, t, J =

217

7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 428 (8), 427 (37), 426 (27), 425 (100).

Príklad 538, spektrálne údaje: TLC R_p 0,56 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,96 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 3,77 (1H, br), 2,95 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,61 (1H, br), 2,08 (1H, br), 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,36

- 1,25 (1H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,71 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,69 (3H, d, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (7), 413 (33), 412 (24), 411 (100).

Príklad 534, spektrálne údaje: MS (ESI): m/e 363 (M+2), 361 (M⁺, 100 %).

Príklad 544, spektrálne údaje: TLC R_p 0,63 (50:50 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,90 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 - 6,86 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,79 - 3,73 (1H, m), 2,93 (3H, dq, J = 7,7, 2,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,03

- 1,99 (1H, m), 1,81 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,84 - 0,74 (2H, m), 0,53 - 0,41 (2H, m), 0,28 -0,21 (1H, m).

Príklad 548, spektrálne údaje: TLC R_p 0,42 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,99 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 3,83 - 3,70 (1H, m), 3,00 - 2,90 (2H, m), 2,09

- 1,98 (1H, m), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,88 - 0,78 (1H, m), 0,57 - 0,41 (2H, m), 0,30

- 0,20 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 398 (6), 397 (31), 396 (22), 395 (100).

Príklad 551, spektrálne údaje: TLC R_p 0,56 (50:50 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,93 (1H, s), 6,94 (2H, s), 4,75 (1H, heptet, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, S), 2,04 (6H, s), 1,80 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,36

218 (3Η, t, J = 7,7 HZ). MS (NH₃-CI): m/e 311 (4), 310 (34), 309 (100); Analýza pre C_igH₂₄N₄.0,5H₂O: C, 71,89; H, 7,94; N, 17,65; zistené: C, 71,59; H, 7,83; N, 17,41.

Príklad 558, spektrálne údaje: TLC R_p 0,53 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,86 - 7,81 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 4,60 - 4,48 (1H, m), 3,01 - 2,93 (2H, m), 2,49 - 2,35 (1H, m), 2,13 - 2,00 (1H, m), 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (4H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (8), 413 (38), 412 (27), 411 (100).

Príklad 564, spektrálne údaje: TLC R_p 0,34 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 - 2,35 (2H, m), 2,10 - 1,95 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (3H, m), 1,10 - 0,95 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz).

Príklad 571, spektrálne údaje: TLC R_p 0,40 (50:50 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,51 (1H, br), 3,44 - 3,24 (4H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,95 - 2,87 (1H, m), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,59 - 2,49 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 - 2,18 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₃H₃₂N₄O: 380,2576, zistené: 380,2554; 383 (4), 382 (28), 381 (100).

Príklad 581, spektrálne údaje: TLC R_p 0,33 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,49 - 4,39 (1H, m), 4,23 - 4,13 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J = 9,9, 4,8 Hz), 3,48 (1H, dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 3,30 (1H, dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 2,95 (2H, q, J « 7,7 Hz), 2,60 - 2,47 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,15 - 2,01 (1H, m), 2,04 (3H, s),

219

1,37 (3Η, t, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C22^H31^N4^{0: 367}'²⁴⁹⁸· zistené: 367,2497; 369 (4), 368 (27), 367 (100).

Príklad 591, spektrálne údaje: TLC R_p 0,42 (50:50 etylacetáthexán). iH NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,91 (1H, s), 6,95 (2H, s), 3,76 (1H, br), 3,47 - 3,40 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,99 - 2,90 (1H, m), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,76 (1H, br), 2,51 - 2,41 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,09 (1H, br), 2,08 (3H, S), 2,04 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 - 0,76 (1H, m), 0,56 - 0,44 (2H, m), 0,30 - 0,21 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₃H₃₁N₄O: 379,2498, zistené: 379,2514; 381 (4), 380 (27), 379 (100).

Príklad 690, spektrálne údaje: TLC R_p 0,12 (30:70 etylacetáthexán). iH NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 9,01 (1H, s), 7,38 - 7,22 (5H, m), 6,75 (1H, S), 6,69 (1H, s), 5,48 (2H, s), 3,70 (3H, S), 2,84 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s),

1.26 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 375 (4), 374 (28), 373 (100).

Príklad 692, spektrálne údaje: TLC R_p 0,32 (30:70 etylacetáthexán). iH NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,98 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,37 - 7,18 (5H, m), 7,11 (1H, s), 5,49 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 2,29 (6H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H24^N4^:356,2001, zistené: 356,1978; 359 (4), 358 (28), 357 (100).

Príklad 693, spektrálne údaje: TLC R_p 0,22 (20:80 etylacetáthexán). ÍH NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,90 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,90 - 6,87 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,62 (1H, br), 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 (3H, s), 2,40 (1H, br),

2.26 - 2,13 (1H, m), 1,92 (1H, br), 1,58 (1H, br), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,25 (1H, m), 1,13 - 1,03 (1H, m), 0,95 - 0,75 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,54 - 0,42

220 (2Η, m), 0,22 - 0,17 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 381 (4), 380 (25), 379 (100).

Príklad 697, spektrálne údaje: TLC Rp 0,28 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m), 4,58 - 4,45 (1H, m), 2,95 (2H, dq, J = 7,7, 2,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,09 - 1,99 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,5 HZ), 1,37 - 1,23 (3H, m), 1,11 - 1,03 (1H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Príklad 724, spektrálne údaje: TLC Rp 0,45 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,4, 2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,76 (1H, br), 2,94 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,61 (1H, br), 2,09 (1H, br), 1,45 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 - 1,26 (1H, m), 1,15 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,71 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,6 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 377 (1), 376 (8), 375 (38), 374 (25), 373 (100).

Príklad 725, spektrálne údaje: TLC Rp 0,31 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,88 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,75 (1H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,60 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,05 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,16 (3H, d, j = 7,0 Hz), 0,70 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,6 Hz).

Príklad 727, spektrálne údaje: TLC R_p 0,44 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J -

8,4, 2,2 HZ), 3,76 (1H, br), 2,93 (1H, q, J = 7,3 Hz), 2,60 (1H, br), 2,08 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,27 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,69 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,67 (3H, d, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (7), 413 (33), 412 (27), 411 (100).

221

Príklad 750, spektrálne údaje: TLC R_p 0,42 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,94 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8.4, 2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (1H, v br), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,38 (1H, br), 2,22 - 2,10 (1H, m), 1,94 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 - 1,29 (1H, m), 1,23

- 1,08 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 - 0,79 (1H, m), 0,51 - 0,41 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 388 (8), 387 (34), 386 (25), 385 (100).

Príklad 751, spektrálne údaje: TLC R_p 0,36 (40:60 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,62 (1H, m), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,19 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 (1H, m), 1,19 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,80 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,21 (1H, m).

Príklad 753, spektrálne údaje: TLC R_p 0,44 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J =

8.5, 1,8 Hz), 3,65 (1H, br), 2,92 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,38 (1H, br), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,94 (1H, br), 1,43 - 1,26 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 - 1,06 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 - 0,79 (1H, m), 0,52 - 0,44 (2H, m), 0,22 - 0,16 (1H, m). MS (NH-j-CI): m/e 426 (9), 425 (42), 424 (31), 423 (100).

Príklad 767, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 379 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 776, spektrálne údaje: TLC R_p 0,41 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,4, 2,6 Hz), 4,28 (1H, br), 3,87 (3H, s), 2,95 (2H, q, J =

222

7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,10 - 1,93 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,3 HZ), 1,40 - 1,23 (1H, m), 1,18 - 1,03 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c20^H26^clN4^O: 373,1795, zistené: 373,1815; 376 (8), 375 (35), 374 (24), 373 (100).

Príklad 777, spektrálne údaje: TLC R_p 0,45 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 - 6,87 (2H, m), 4,29 (1H, br), 3,86 (3H, s), 2,94 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,48 (3H, s), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,92 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,37 - 1,22 (1H, m), 1,18 - 1,02 (1H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočítané pre ^C21^H29^N4^{O: 353}'²³⁴¹' Zistené: 353,2328; 355 (3), 354 (23), 353 (100).

Príklad 778, spektrálne údaje: TLC R_p 0,58 (30:70 etylacetáthexán). l-H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 4,30 (1H, br), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,95 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,22 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83 (3H, t, J - 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (8), 413 (39), 412 (28), 411 (100).

Príklad 779, spektrálne údaje: TLC R_p 0,44 (30:70 etylacetáthexán). l-H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,31 (1H, br), 2,94 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,93 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,37 - 1,21 (1H, m), 1,19 - 1,02 (1H, m), 0,91 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (9), 413 (43), 412 (31), 411 (100).

Príklad 793, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 367 (M+H⁺, 100 %).

223

Príklad 799, spektrálne údaje: TLC Rp 0,61 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,10 (1H, S), 4,28 (1H, br), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (1H, br), 2,36 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,07 - 1,91 (3H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 - 1,21 (1H, m), 1,19

- 1,03 (1H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,81 (3H, t, J =

7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₂H₃₀N₄: 350,2470, Zistené: 350,2476; 353 (3), 352 (24), 351 (100).

Príklad 802, spektrálne údaje: TLC Rp 0,38 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J =

8,4, 1,8 Hz), 3,53 (1H, br), 2,91 (1H, q, J = 7,4 Hz), 2,52

- 2,35 (1H, m), 2,34 - 2,20 (1H, m), 1,95 (1H, br), 1,40 (3H, t, J = 7,4 HZ), 0,89 - 0,79 (1H, m), 0,87 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,55 - 0,42 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m). MS (NH₃-CI): rn/e 412 (8), 411 (41), 410 (29), 409 (100).

Príklad 803, spektrálne údaje: TLC Rp 0,33 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J =

8,4, 2,2 Hz), 3,77 (1H, dq, J = 9,9, 7,0 Hz), 2,93 (1H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,09 - 1,98 (1H, m), 1,82 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 - 0,78 (1H, m), 0,59

- 0,50 (1H, m), 0,49 - 0,40 (1H, m), 0,29 - 0,20 (1H, m).

MS (NH₃-CI): m/e 399 (2), 398 (8), 397 (39), 396 (24), 395 (100).

Príklad 804, spektrálne údaje: TLC Rp 0,31 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 - 7,62 (2H, m), 4,55 (1H, m), 2,95 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 - 2,32 (1H, m), 2,10 - 1,98 (1H, m), 1,75 (3H, d, J « 7,0 HZ), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,27 (1H, m), 1,19 - 1,09 (1H, m), 1,19 - 1,09 (1H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 400 (7), 399 (32), 398

224 (22), 397 (100). Analýza vypočítané pre C₁₉H₂qC1F₃N₄: C, 57,51; H, 5,08; N, 14,12; zistené: C, 57,55; H, 5,06; N, 13,95.

Príklad 805, spektrálne údaje: TLC R_F 0,41 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 HZ), 4,58 - 4,49 (1H, m), 2,95 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,45 - 2,33 (1H, m), 2,11 - 2,00 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,21 (4H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (8), 413 (40), 412 (29), 411 (100).

Príklad 807, spektrálne údaje: TLC Rp 0,49 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4 , 1,8 Hz), 4,38 - 4,19 (1H, m), 2,94 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,98 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,38 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 428 (7), 427 (32), 426 (25), 425 (100).

Príklad 808, spektrálne údaje: TLC Rp 0,51 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J =

8,4, 1,8 Hz), 4,37 (1H, br), 2,93 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,38 (2H, br), 2,02 - 1,90 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,38 - 1,20 (2H, m), 1,18 - 1,01 (2H, m), 0,90 (6H, t, J =

7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 428 (8), 427 (39), 426 (30), 425 (100).

Príklad 809, spektrálne údaje: TLC Rp 0,40 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J 8,1, 2,2 Hz), 4,20 (1H, br), 2,94 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,51 - 2,38 (2H, m), 2,13 - 2,00 (2H, m), 1,41 (3H, t, J » 7,5

225

Hz), 0,82 (6H, t J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 400 (7), 399 (36), 398 (25), 397 (100).

Príklad 824, spektrálne údaje: TLC R_p 0,27 (20:80 etylacetáthexán). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,94 (1H, s), 8,10 (1H,

s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,56 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (1H, m), 2,10 - 2,00 (1H, m), 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,33 - 1,10 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). ¹⁹F NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 - 58,2, -63,4. MS (NH₃-CI): m/e 433 (3), 432 (24), 431 (100).

Príklad 832, spektrálne údaje: TLC R_p 0,34 (30:70 etylacetáthexán). ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,94 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,5, 2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,55 (1H, br), 2,92 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,53 - 2,35 (1H, m), 2,31 - 2,18 (1H, m), 1,96 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 - 0,79 (1H, m), 0,53 - 0,43 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 374 (8), 373 (34), 372 (24), 371 (100).

Príklad 833, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,96 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,4, 2,5 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,27 (1H, m), 0,66 - 0,52 (4H, m). MS (NH-j-CI): m/e 346 (6), 345 (32), 344 (23), 343 (100).

Príklad 834, spektrálne údaje: TLC R_p 0,18 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,94 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4,

Hz), 4,60 - 4,50 (1H, m), 3,87 (3H, s), 2,97 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,49 - 2,33 (1H, m), 2,09 - 1,97 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,22 (1H,

m), 1,21 - 1,09 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS

226 (NH₃~CI): m/e vypočítané pre ^cig^H2^CXN4^O: 359,1639, zistené: 359,1623; 362 (7), 361 (33), 360 (23), 359 (100). Analýza vypočítané pre C_igH₂₃ClN₄0.0,5H₂0: C, 62,20; H, 6,32; N, 15,27; zistené: C, 62,33; H, 6,36; N, 14,86.

Príklad 835, spektrálne údaje: TLC R_p 0,39 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,94 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J =

8,4, 2,5 Hz), 4,53 - 4,47 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,01 -2,92 (2H, m), 2,48 - 2,35 (1H, m), 2,11 - 1,99 (1H, m), 1,74(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,22(3H,

m), 1,14 - 1,00 (1H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 376 (7), 375 (33), 374 (23), 373 (100).

Príklad 836, spektrálne údaje: TLC R_p 0,42 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 4,55 - 4,47 (1H, m),

3,87 (3H, S), 3,01 - 2,92 (2H, m), 2,48 - 2,35 (1H, m), 2,10

- 1,97 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J =

7,5 Hz), 1,35 - 1,20 (5H, m), 1,18 - 1,02 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočítané pre C₂1^H28^C1N4^O:387,1952, zistené: 387,1944; 391 (1), 390 (8), 389 (35), 388 (25), 387 (100).

Príklad 837, spektrálne údaje: TLC R_p 0,45 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,8, 2,6 Hz), 4,25 (1H, br), 3,87 (3H, s), 2,95 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,10 - 2,00 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,12 - 0,98 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 390 (8), 389 (34), 388 (25), 387 (100).

Príklad 838, spektrálne údaje: TLC R_p 0,48 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,72 (1H, d,

227

J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,5, 2,2 Hz), 4,36 (1H, v br), 3,87 (3H, s), 2,94 (2H, q, J = 7,3 HZ), 2,39 (2H, br), 2,02 - 1,90 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,21 (2H, m), 1,18 - 1,03 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C21^H29^C1N4^O: 387,1952, zistené: 387,1958; 391 (1), 390 (8), 389 (34), 388 (26), 387 (100).

Príklad 839, spektrálne údaje: TLC R_p 0,36 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, S), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,5, 2,6 Hz), 4,19 (1H, br s), 3,87 (3H, s), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,52 - 2,38 (2H, m), 2,13 - 1,99 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 HZ), 0,83 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C_igH₂4ClN₄O: 359,1639, zistené: 359,1632; 362 (7), 361 (34), 360 (23), 359 (100).

Príklad 870, spektrálne údaje: MS (NH-CI): m/e 423 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 900, spektrálne údaje: TLC R_p 0,38 (50:50 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,86 (3H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,48 (3H, s), 1,93 - 1,83 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,43 - 1,36 (4H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Príklad 902, spektrálne údaje: TLC R_p 0,28 (5:95 etylacetátdichlórme tán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 4,38 (1H, br), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, S), 2,40 (2H, br), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 1,17 - 1,03 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): vypočítané pre ^C21^H28^C1N4^: 371,2002, Zistené: 371,1993; 374 (8), 373 (34), 372 (25), 371 (100).

228

Príklad 100 %).	944,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	377	(M+H⁺
Príklad 100 %).	945,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	365	(M+H⁺
Príklad 100 %).	947,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	353	(M+H⁺
Príklad 100 %).	951,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	381	(M+H⁺
Príklad 100 %).	952,	spektrálne	údaj e:	MS	(NH₃-CI):	m/e	353	(M+H⁺

Príklad 1003, spektrálne údaje: TLC R_F 0,10 (30:70 etylacetáthexán). ^ΣΗ NMR (300 MHz, CDClg): 6 8,99 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H, s), 5,42 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,78 (3H, s), 2,86 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 421 (4), 420 (27), 419 (100). Analýza vypočítané pre ^C24^H26^N4°3^{: C}' ⁶⁸»^{88; H}» 6/26; N, 13,39; zistené: C, 68,53; H, 6,30; N, 12,96.

Príklad 1012, spektrálne údaje: teplota topenia 147 až 148’C. TLC R_F 0,18 (30:70 etylacetát-hexán). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,88 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (1H, V br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94 (2H, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89 - 0,79 (2H, m), 0,58 (2H, br), 0,50 - 0,40 (2H, m), 0,27 - 0,17 (2H, m). MS (NH-j-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analýza vypočítané pre ^C23^H26^N4^O:C, 73,77; H, 7,01; N, 14,96; zistené: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.

229

Príklad 1023, spektrálne údaje: TLC R_p 0,22 (30:70 etylacetáthexán). Íh NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 9,04 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J =

8,4, 1,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,44 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 467 (1), 466 (8), 465 (35), 464 (27), 463 (100).

Príklad 1027, spektrálne údaje: TLC R_p 0,41 (25:75 etylacetáthexán). iH NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,96 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,44 (1H, m), 7,27 (1H, dm, J = 8 Hz), 4,61 - 4,51 (1H, m), 2,98 (2H, dq, J = 7,5, 1,6 Hz), 2,48

- 2,35 (1H, m), 2,10 - 1,98 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,0 HZ), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C19^H21^C1F3^N4^{O: 413}/¹³⁴⁹» zistené: 413,1344; 416 (8), 415 (35), 414 (24), 413 (100).

Príklad 1028, spektrálne údaje: TLC R_p 0,45 (25:75 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl·,): 8 8,96 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, m), 7,27 (1H, dm, J = 8 Hz), 4,57

- 4,49 (1H, m), 2,97 (2H, dq, J = 7,7, 1,7 Hz), 2,47 - 2,36 (1H, m), 2,12 - 2,02 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,33 - 1,21 (4H, m), 0,86 (3H, t, J =

7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₀H₂₃ClF₃N₄O: 427,1509, Zistené: 427,1507; 430 (8), 429 (35), 428 (25), 427 (100).

Príklad 1032, spektrálne údaje: TLC R_p 0,44 (25:75 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,95 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,4 HZ), 7,45 - 7,44 (1H, m), 7,30 (1H, dm, J = 8 Hz), 4,23 - 4,17 (1H, m), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,54 - 2,39 (2H, m), 2,14 - 2,00 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,84 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C19^H21^C1F3^N4^{O: 413}/¹³⁶⁸r zistené: 413,1373; 416 (8), 415 (34), 414 (24), 413 (100).

230

Príklad 1150, spektrálne údaje: TLC R_p 0,23 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J =

8,8, 2,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,70 - 3,55 (1H, m), 2,91 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,25 - 2,15 (1H, m), 2,00

- 1,90 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,30 (1H, m), 1,20 - 1,10 (1H, m), 0,91 (3H, t, J 7,2 Hz), 0,87

- 0,77 (1H, m), 0,54 - 0,44 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre <^22^Η26^Ρ3^Ν4^Ο: 419,2057, zistené: 419,2058; 421 (3), 420 (25), 419 (100).

Príklad 1153, spektrálne údaje: TLC R_p 0,48 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40

- 7,30 (5H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,68 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,15 (1H, br), 1,23 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,13 - 1,03 (1H, m), 0,78 - 0,62 (2H, m), 0,53 - 0,43 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₄H₂₁C1F₃N₄: 457,1407, zistené: 457,1389;

460 (9), 459 (35), 458 (29), 457 (100).

Príklad 1155, spektrálne údaje: TLC R_p 0,46 (25:75 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 - 7,27 (7H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,7 Hz),

2,88 - 2,62 (2H, m), 2,15 (1H, br), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 - 1,02 (1H, m), 0,78 - 0,62 (2H, m), 0,54 - 0,44 (1H, m) MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₄H₂₁C1F₃N₄O: 473,1361, Zistené: 473,1365; 476 (9), 475 (36), 474 (29), 473 (100).

Príklad 1157, spektrálne údaje: TLC R_p 0,19 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 - 7,30 (6H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,92 (3H, s), 2,79 (1H, dq, J = 15, 7,7 Hz), 2,64 (1H, dq, J = 15, 7,7 Hz), 2,12 (1H, br), 1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,10 - 1,00 (1H, m), 0,77 - 0,62

231 (2Η, m), 0,55 - 0,45 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C25^H24^F3^N4^{O: 453}»¹⁹⁰²» zistené: 453,1903; 455 (4), 454 (28), 453 (100).

Príklad 1158, spektrálne údaje: TLC R_p 0,16 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,46 - 7,25 (7H, m), 5,12 (1H, br d, J = 9 Hz), 2,85 - 2,62 (2H, m), 2,14 (1H, br), 2,13 (3H, d, J = 0,7 Hz), 1,18 (3H, dq, J = 7,7, 4,1 Hz), 0,75 - 0,35 (4H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₄H₂₃C1₂N₄: 437,1300, zistené: 437,1294; 440 (19), 439 (67), 438 (32), 437 (100).

Príklad 1161, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 441 (M+H⁺, 100 %)

Príklad 1163, spektrálne údaje: TLC R_F 0,44 (30:70 etylacetáthexán). l-H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,4 HZ), 7,84 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 5,08 (1H, d, J =

10,2 Hz), 2,82 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,68 (1H, dq,

J = 15,5, 7,7 Hz), 2,14 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,7 Hz) ,

1,10 - 1,01 (1H, m), 0,74 - 0,62 (2H, m), 0,51 - 0,41 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₄H_2OC1F₄N₄: 475,1313, Zistené: 475,1307; 479 (1), 478 (9), 477 (35), 476 (30), 475 (100).

Príklad 1222, spektrálne údaje: MS (NH-CI): m/e 363 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 1152, spektrálne údaje: TLC R_p 0,24 (20:80 etylacetáthexán). l-H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,72 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 HZ), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,35

- 7,26 (1H, m), 7,24 - 7,18 (6H, m), 7,08 - 7,01 (4H, m),

4,89 - 4,79 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,37 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,27 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,01 (2H, dd, J =

9,9, 5,2 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,7

232

Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₃₁H_2gF₄N₄O₂: 565,2227, zistené: 565,2226; 567 (7), 566 (36), 565 (100).

Príklad 1255, spektrálne údaje: TLC Rp 0,50 (25:75 etylacetáthexán). NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,31 - 7,27 (1H, dm, J = 8 Hz), 3,80 - 3,73 (1H, m), 2,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,40 (1H, br), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,95 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,10 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 - 0,80 (1H, m), 0,53 - 0,44 (2H, m), 0,24 - 0,14 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C21^H23^C1F3^N4^O: 439,1519, Zistené: 439,1524; 442 (8), 441 (34), 440 (26), 439 (100).

Príklad 1256, spektrálne údaje: TLC Rp 0,48 (25:75 etylacetáthexán). ^ΣΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,95 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,27 (1H, dm, J = 8 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,42 (2H, br), 2,12 - 1,93 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,37 - 1,22 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz).

MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₀H₂₃C1F₃N₄0: 427,1514, zistené: 427,1515; 430 (8), 429 (34), 428 (25), 427 (100).

Príklad 1295, spektrálne údaje: TLC Rp 0,37 (50:50 etylacetáthexán). ²H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,38 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,46 (1H, m, J = 7,3 Hz), J - 7,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 - 2,39 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,12 - 2,02 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (3H, t, J 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c20^H27^N4°2^:355,2134, zistené: 355,2139; 357 (3), 356 (23), 355 (100).

Príklad 1296, spektrálne údaje: TLC Rp 0,37 (30:70 etylacetáthexán). I-H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s), 7,68 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 9,7, 7,4 Hz), 3,79 (3H, s), 2,92 - 2,75

233 (3Η, m), 2,65 - 2,55 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,92 (3H, t, J = 6,6 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H23^C12^N4°* 441,1249, zistené: 441,1247; 445 (12), 444 (18), 443 (67), 442 (30), 441 (100).

Príklad 1319, spektrálne údaje MS (NH₃-CI): m/e 459 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 1320, spektrálne údaje: ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,42 - 7,3 (m, 6H), 6,04 (q, 1H), 2,82, (m, 2H), 2,16 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,3, 7,7 Hz).

Príklad 1321, 7906-5 spektrálne údaje: ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,02 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 0,97 (t, 3H), 0,8 (m, 2H), 0,6 (m, 2H).

Príklad 1322, 100 %).	spektrálne	údaje: MS (NH₃-CI): m/e 437	(M+H⁺,
Príklad	1323,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	455	(M+H⁺,
100 %).
Príklad	1324,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	425	(M+H⁺)
381 (M+H⁺ -CO	₂, 100 %).
Príklad	1325,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	413	(M+H⁺,
100 %).
Príklad	1326,	spektrálne	údaje:	MS	(NH₃-CI):	m/e	427	(M+H⁺,
100 %).

Príklad 1327, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 427 (M+H⁺, 100 %).

234

Príklad 100 %).	1328,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	427	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1329,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	423	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1330,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	418	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1331,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	418	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1332,	.spektrálne	údaj e: MS	(NH₃-CI):	m/e	499	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1333,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	453	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1334,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	423	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1335,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	372	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1337,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	443	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1338,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	427	(M+H⁺
Príklad 100 %).	1339,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	379	(M+H⁺
Príklad	1341,	spektrálne	údaje: MS	(NH₃-CI):	m/e	393	(m+h⁺

100 %).

235

Príklad

100 %).

1342, spektrálne údaje:

MS (NH₃-CI) m/e

378 (M+H⁺,

Príklad

100 %).

1343, spektrálne údaje:

MS (NH₃-CI):

m/e

346 (M+H⁺,

Príklad

100 %).

1344, spektrálne údaje:

MS (NH₃-CI):

m/e

363 (M+H⁺,

Príklad

100 %).

1346, spektrálne údaje:

MS (nh₃-ci) m/e

416 (M+H⁺,

Príklad hexán). J = 8,4 spektrálne

1370, ¹H NMR (300 MHZ,

Hz), 7,35 (1H, d 8,4, 2,5 Hz), 4,27 (1H, br) 7,7 HZ), 2,40 (2H, br), údaj e:

CDC1₃): S 8,89 (1H, , J = 2,5 Hz), 7,17 , 3,91 (3H, s),

2,10 - 1,95 (2H, m),

TLC R_p 0,23 (30:70 etylacetáts), 7,72 (1H, d, (1H, dd, J =

2,93 (2H, q, J =

1,41 (3H, t,

J = 7,7 Hz), 1,39 - 1,27 (1H, m), 1,20 - 1,07 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₁H₂₄F₃N₄: 407,2058, zistené: 407,2052; 409 (3), 408 (24), 407 (100).

Príklad 1371, spektrálne údaje: MS (ESI): m/e 377 (M+2) 375 (M⁺, 100 %).

(b) Q1 = 2-tetrazolyl (c) Q2 = l,2,4-triazol-2-yl

236

Tabuľka ΙΑ

Pr. č.,	R²	X	R²	R⁴	R¹²	R“	R*	R¹·	R“	tt. , “C ·
1043	CHj	CHj	H	CHj	CHj	CHj	H	CHj	CjH₇	olej

Legenda:

(a) Kde je zlúčenina indikovaná ako olej údaje sú uvedené ďalej.

Príklad 1043, spektrálne údaje: TLC R_p 0,40 (etylacetáthexán). ¹HNMR (300 MHz, CDC1₃): S 8,91 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,60 - 4,50 (1H, m), 2,94 (2H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,07 - 1,97 (1H, m), 1,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,27 (1H, m), 1,20 - 1,07 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C21^H29^N4^: 337,2392, zistené: 337,2396; 339 (3), 338 (23), 337 (100). Analýza vypočítané pre ^C21^H28^N4^{: C}' 74,96; H, 8,40; N, 16,65; zistené: C, 74,28; H, 8,02; N, 16,37.

237

Tabuíka 1B

Pr. ' ' č.	R^a	X	R⁴	R’	R¹*	R^lb	tt.·» ^ec ·
1270	CH,	CH,	CF,·	O(CH,),OH	c-C,H,	c-C,H,	-
1271	CH,	CH,	CF,	OCH,CO,C,H)	c-C,H,	C-CjH$	-
1272	CH,	CH,	CF,	OCH,CON(CH,),	c-C,H,	c-C,H,	-
1273	CH,	CH,	CF,	O(CH,),NMe,Cl	c-C,H_s	C-CjH,	-
1274	CH,	CH,	CF,	OCH,CH(OH)C,H,	c-C,H,	c-C,H,	-
1275	CH,	CH,	OCH,OCH,	CH,	CH,	' c,h₇	77-79
1276	CH,	CH,	OH	CH,	CH,	C,H,	-
1277	CH,	CH,	OC,H,	CH,	. CH,	C,H_T	-
1278	CH,	CH,	OC,H,	CH,	CH,	c,h₇	-
1279	CH,	CH,	O(CH,),OH	CH,	CH,	C,H,	—
1280	CH,	CH,	OCHjCO,C,H,	CH,	CH,	C,H_T	-
1281	CH,	CH,	OCH,CON(CH,),	CH,	CH,	C,H₇	-
1282	CH,	CH,	O(CH,),NMefCl*	CH,	CH,	c,h₇	-

238

1283 CHj CHj OCHjCH- CHj (OH)CjH,

CH₃

CjH₇

Tabulka 10

Pr. a	X	r‘	r’	R^il	R¹*	R^lb	tt.. •c
1501	CHj	Cl	CF,	H	CjH,	OCHj	76-78
1502	CHj	Cl	CF₃	H	CjH_s	CjH.OCHj	olej
1503	CHj	Cl	Cl	H	C,Hj	CjH₄OCH,
1504	CHj	Cl	OCHj	H	CjH_s	c,h₄och₃
1505	CHj	cf₃	OCHj	H	C,H,	CjH₄0CHj
1506	CHj	Cl	SOjCHj	H	CjH,	CjH₄OCHj
1507	CHj	Cl	COCHj	H	CjH,	CjH₄0CHj
1508	CHj	ch₃	OCHj	CHj	CjH,	CjH₄OCHj
1509	CHj	Cl	CHj	F	CjH»	CjH.OCHj
1510	CHj	ch₃	OCHj	F	CjH,	C,H₄OCHj
1511	CHj	CHj	CHj	CHj	CjHj	C₂H₄OCHj
1512	CHj	Cl	CF₃	H	c-CjHj	CjH₄OCHj
1513	CHj	Cl	Cl	H	c-CjHj	C₂H₄OCHj
1514	CHj	Cl	OCHj	H	c-CjH_s	CjH₄OCHj
1515	CHj	CF,	OCHj	H	C-CjHj	CjH₄OCHj
1516	CHj	Cl	SOjCH,	H	c-CjH_s	CjH.OCHj
1517	CHj	Cl	COCHj	H	c-CjH_s	CjH₄OCHj
1518	CHj	CH,	OCHj	CHj	c-CjHj	CjH₄OCHj
1519	CHj	Cl	CHj	F	c-CjHj	CjH₄OCHj

239

1520	ch,	CH,	OCH,	F	C-C,H,	C_aH.OCH,	-
1521	CH,	CH,	CH,	CH,	C-C,H,	C₃H₄OCH₃	-
1522	CH,	Cl	CF,	H	C,H,	CH,OCH,	olej
1523	CH,.	Cl	Cl	H	C,H_S	CH,OCH,
1524	CH,	Cl	OCH,	H	C,H,	CH,OCH,	-
1525	CH,	cp,	OCH,	H	C,H,	CH,OCH,	-
1526	CH,	Cl	SO,CH,	H	C,H,	CHjOCH,	-
1527	CH,	Cl	COCH,	H	C,H,	CH,OCH,	-
1528	CH,	CH,	OCH,	CH,	C,H,	CH,OCH,	-
1529	CH,	Cl	CH,	P	C,H,	CH,OCH,	-
1530	CH,	CH,	OCH,	F	C,H,	CH,OCH,	-
1531	CH,	CH,	CH,	CH,	C,H,	CH,OCH,	-
1532	CH,	Cl	CF,	H	c-C,H_s	CHjOCH,	-
1533	CH,	Cl	Cl	H	c-C,H,	CH,OCH,	-
1534	CH,	Cl	OCH,	H	c-C,H,	CHjOCH,	-
1535	CH,	CF,	OCH,	H	c-C,H,	CH,OCH,	-
1536	CH,	Cl	SO,CH,	H	c-CjH,	CH,OCH,	-
1537	CH,	Cl	COCH,	H	c-C,H,	CH,OCH,	-
1538	CH,	CH,	OCH,	CH,	c-C,H,	CH,OCH ,	-
1539	CH,	Cl	CH,	F	c-C,H,	CH,OCH,
1540	CH,	CH,	OCH,	F	c-C,H,	CH,OCH,
1541	CH,	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	CHjOCH,	-
1542	0	ci	CF,	H	CjH,	C_aH₄OCHj	olej
1543	0	Cl	Cl	H	C,H,	C,H₄OCH,	-
1544	0	Cl	OCH,	H	C,H,	C_aH₄OCH,	-
1545	0	CF,	OCH,	H	C,H,	c,h₄och,	-
1546	0	Cl	SO,CH,	H	C,H,	c,h₄och,	-
1547	0	Cl	COCH,	H	C_aH,	' C,H₄0CH,	-
1548	0	CH,	OCH,	CH,	CjH,	C_aH_tOCH,	-
1549	0	Cl	CH,	F	C,H,	C,H₄OCH,	-
1550	0	CH,	OCH,	F	C_aH,	c,h₄och.	-
1551	0	CH,	CH,	CH,	C_aH,	C,H,OCH,	-
1552	0	Cl	CF,	H	C-C,H,	C,H₄OCH,	-
1553	0	Cl	Cl	H	C-C,H_S	c₃h₄och,	-
1554	0	Cl	OCH,	H	c-CÄ,	c,h₄och.	-
1555	0	CF,	OCH,	H	c-C,H,	C_aH₄OCH,	-
1556	0	Cl	SO,CH,	H	c-C,H,	C_aH₄OCH,	-

240

1557	0	Cl	COCH,	H	c-C,H,	CjH.OCH,	-
1558	0	CH,	OCH,	CH,	c-C,H,	C,H₄OCH,	-
1559	0	Cl	CH,	F	c-C,H,	c,h₄och.
1560	0 .	CH,	OCH,	F	c-C,H,	C,H₄OCH,
1561	0	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	C,H₄OCH,
1562	0	Cl	CF,	H	C,H,	CHjOCH,	olej
1563	0	Cl	OCH,	H	C,H,	CH,OCH,
1564	0	CP,	OCH,	H	C,H,	CHjOCH,
1565	0	Cl	SOjCH,	H	C,H,	CHjOCH,
1566	0	Cl	COCH,	H	C,H,	CH,OCH,
1567	0	CH,	OCH,	CH,	C,H,	CH,OCH,
1568	0	Cl	CH,	F	C,H,	CH,OCH,
1569	0	CH,	OCH,	F	C,H,	CH,OCH,
1570	0	CH,	CH,	CH,	C,H,	CH,OCH,
1571	0	Cl	CF,	H	c-C,H,	CH,OCH,
1572	0	Cl	Cl	H	c-C,H,	CH,OCH,
1573	0	Cl	OCH,	H	c-CjH,	CH,OCH,
1574	0	CF,	OCH,	H	c-CjH,	CH,OCH,
1575	0	Cl	SO,CH,	H	c-CjH,	CH,OCH,
1576	0	Cl	COCH,	H	c-C,H,	CH,OCH,
1577	0	CH,	OCH,	CH,	C-CjH,	CHjOCH,
1578	0	Cl	CHj .	F	c—C₃H$	CH,OCH,
1579	0	CH,	OCH,	P	c-CjH,	CH,OCH,
1580	0	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	CH,OCH₃

Tabuľka 1D

241

Pr. δ.	X	R*	R^s	R^u	R¹*	R¹”	tt., “C
1601	• CH,	CHj	Cl	H	C,H,	c-C,H,	109-111
1602	ch.	Cl	Cl	H	CjH,	CjH.OCH,
1603	CHj	Cl	OCH,	H	CjH,	CjH₍OCH,
1604	CHj	CF,	OCH,	H	CjH,	CjH.OCH,
1605	CHj	Cl	SOjCHj	H	C,H,	CjH₄OCH,
1606	CHj	. Cl	COCH,	H	C,H,	C,H₄OCH,
1607	CHj	CH,	OCH,	CH,	C,H,	c,h₄och,
1608	CHj	Cl	CH,	F	C,H_S	c,h₄och,
1609	CHj	CH,	OCH,	F	C,H,	c,h₄och,
1610	CHj	CHj	CH,	CH,	C₂H_s	c,h₄och,
1611	CHj	Cl	CF,	H	c-CjH,	C₃H₄OCHj
1612	CHj	Cl	Cl	H	c-C,H,	c,h₄och,
1613	CHj	Cl	OCH,	H	c-C,H,	c,h₄och,
1614	CHj	CF,	OCHj	H	c-C,H_s	c,h₄och,
1615	CHj	Cl	SOjCHj	H	c-CjH_s	CjH.OCH,
1616	CH,	Cl	COCH,	H	c-C,H,	c,h₄och,
1617	CHj	CH,	OCH,	CH,	c-C,H,	c,h₄och,
1618	CHj	Cl	CH,	F	c-C,H_s	c,h₄och,
1619	CHj	CH,	OCH,	F	c-CjH,	CjHjOCH,
1620	CHj	CHj	CH,	CH,	C-CjH,	CjH₄OCH,
1621	CH,	Cl	CF,	H	C,H_S	CHjOCH,	olej
1622	CH,	Cl	Cl	. H	C,H,	CH,OCH,
1623	CH,	Cl	OCH,	H	C_aH_s	CHjOCH,
1624	CH,	CF,	OCH,	H	C,H,	CHjOCH,
1625	CH,	Cl	SOjCHj	H	C,H,	C H,OCH,
1626	CH,	Cl	COCH,	H	C,H_S	CHjOCH,
1627	CHj	CH,	OCH,	CH,	C,H_S	CHjOCH,
1628	CH,	Cl	CH,	F	C,H,	CHjOCH,
1629	CH,	CH,	OCH,	F	CjH,	CHjOCH,
1630	CHj	CHj	CH,	CH,	C,H_S	CHjOCH,
1631	CH,	Cl	CF,	H	c-C,H,	CHjOCH,
1632	CH,	Cl	Cl	H	c-C,H,	CHjOCH,
1633	CH,	Cl	OCH,	H	c-C,H,	CHjOCH,
1634	CHj	CF,	OCH,	H	c-C,H,	CHjOCH,	-

242

1635	CH,	Cl	SO,CH,	H	c-C,H,	CH,OCH,
1636	CH,	Cl	COCH,	H	C-C,H,	CHjOCH,
1637	CH,	CH,	OCH,	CH,	c-C,H,	CH,OCH,
1638	CH,.	Cl	CH,	F	c-CjH,	CH,OCH,
1639	CH,	CH,	OCH,	F	C-C,H,	CH,OCH,
1640	CH,	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	CH,OCH,
1641	0	Cl	CF,	H	C,H,	C,H₄OCH,	olej
1642	0	Cl	Cl	H	C,H,	CjH.OCH,
1643	0	Cl	OCH,	H	C,H_S	C,H₄ÔCH,
1644	0	CF,	OCH,	H	C,H,	C,H,OCH,
1645	0	Cl	SO,CH,	H	C,H,	C,H₄OCH,
1646	0	cl	COCH,	H	C,H,	c,h₄och.
1647	0	CH,	OCH,	CH,	C,H,	c,h₄och.
1648	0	Cl	CH,	F	C,H,	c,h₄och.
1649	0	CH,	OCH,	F	C,H,	c,h₄och.
1650	0	CH,	CH,	CH,	C,H,	c,h₄och,
1651	0	Cl	CF,	H	C-CjH,	c,h₄och,
1652	0	Cl	Cl	H	C-C,H,	c,h₄och.
1653	0	Cl	OCH,	H	c-C,H,	C, H, OCH,
1654	0	CF,	OCH,	H	C-C,H,	C,H₄OCH,
1655	0 .	Cl	SO,CH,	H	C-C,H,	c,h₄och.
1656	0	Cl	COCH,	H	c-CÄ	c,h₄och,
1657	0	CH,	OCH,	CH,	C-C,H_S	c,h₄och,
1658	0	Cl	CH,	F	c-C,H,	C,H₍OCH,
1659	0	CH,	OCH,	F	c-C,H,	C,H₄OCH,
1660	0	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	c,h₄och.
1661	0	Cl	CF,	H	C,H,	CH,OCH,	• olej
1662	0	Cl	OCH,	H	C,H,	CH,OCH,
1663	0	CF,	OCH,	H	CiH,	CH,OCH,
1664	0	Cl	SO,CH,	H	C,H,	CH,OCH,
1665	0	Cl	COCH,	H	C,H,	CH,OCH,
1666	0	CH,	OCH,	CH,	C,H,	CH,OCH,
1667	0	Cl	CH,	F	C,H,	CH,OCH,
1668	0	CH,	OCH,	F	C,H,	CH,OCH,
1669	0	CH,	CH,	CH,	CjH,	CH,OCH,
1670	0	Cl	gj ..	H	c-CA -	CH,OCH,

243

1671	0	Cl	Cl	H	C	’ CH,OCH,
1672	0	Cl	OCH,	H	• c-c,h₅	CH,OCH,
1673	0	CF,	OCH,	H	c-C,H,	CH,OCH,
1674	0 ·	Cl	SO,CH,	H	c-C,H,	CH,OCH,
1675	0	Cl	COCH,	H	c-CjHj	CH,OCH,
1676	0	CH,	OCH,	CH,	c-C,H,	CH,OCH,
1677	o	ci	CH,	F	c-C,H_s	CH,OCH,
1678	0	CH,	OCH,	F	c-C,H_s	CH,OCH,
1679	o		CH,	CH,	c-CjH,	CH,OCH,

Metódy diskutované d*alej pri príprave l-benzyl-6metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[4,5-c]pyridínu (príklad 2001, tabuľka 2, štruktúra A) sa môžu použiť na prípravu všetkých príkladov štruktúry A, obsiahnutých v tabuľke 2 s malými postupovými modifikáciami, pokiaľ je to nezbytné a pri použití reakčných činidiel s vhodnou štruktúrou.

Metódy schémy 13 a 14 sa môžu použiť na prípravu veľa príkladov štruktúry B a štruktúry C obsiahnutej v tabuľke 2, s malými postupovými modifikáciami, pokiaľ je to nezbytné a pri použití reakčných činidiel s vhodnou štruktúrou.

Príklad 2001

Príprava l-benzyl-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[4,5-c]pyridínu

Časť A. Roztok 4-chlór-6-metyl-3-nitropyridónu (5,0 g,

26,5 mmol) v acetonitrile (93 ml) sa spracuje s benzylamínom (2,89 ml, 26,5 mmol) a diizopropyletylaminom (5,54 ml, 31,8 mmol). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 4 hodín a potom sa ochladí na teplotu okolia a mieša sa 12 hodín. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu (vždy 200 ml) a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (200 ml). Extrakty sa

244 premyjú postupne vodou (200 ml), spoja sa a vzniknutá zrazenina sa zoberie filtráciou. Filtrát sa suší nad síranom sodným, opäť sa filtruje a odparením sa získa druhá časť kryštalického produktu, 4-benzylamino-6-metyl-3-nitropyridónu (celkom 6,74 g, 26,0 mmol, 98 %) teplota topenia 246 až 247°C. TLC Rp 0,35 (10:90 izopropanol-etylacetát). NMR (300 MHz, CDC1₃): d 10,48 (1H, br s), 9,69 (1H, br s), 7,41-7,26 (5H, m), 5,66 (1H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,26 (3H, s). MS (NH-j-CI); m/e 261 (10), 260 (70), 226 (100).

Časť B. Roztok pyridónu z časti A (6,72 g, 25,9 mmol) v oxychloride fosforečnom (52 ml, 25,5 mmol) sa mieša pri teplote okolia počas 3 dní. Reakčná zmes sa vleje do zmesi íadu (150 g) a dichlórmetánu (200 ml). Po roztopení ladu sa pridá 100 ml ďalšieho dichlórmetánu a pH zmesi sa upraví s pevným NaHCO₃. Zmes sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom. Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia a získa sa produkt (4-benzylamino-2-chlór-6-metyl-3-nitropyridín) ako svetlo žltá kryštalická pevná látka (6,45 g, 23,2 mmol, 90 %). TLC R_p 0,76 (etylacetát. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,43-7,26 (5H, m), 7,04 (1H, br), 6,47 (1H, s), 4,48 (2H, d, J=5,5 Hz), 2,40 (3H, s). MS (NH₃-CI); m/e 281 (5), 280 (35), 279 (17), 278 (100).

Časť C. Roztok nitrozlúčeniny z časti B hore (6,42 g, 23,1 mmol) v metanole (162 ml) sa spracuje železným práškom (13,61 g) a ľadovou kyselinou octovou (13,6 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny, potom sa ochladí, filtruje sa cez celit (premývanie metanolom) a odparí sa. Zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu (231 ml) a 1 N vodnej HC1 (162 ml) a pH zmesi sa upraví na neutrálnu hodnotu pridaním pevného NaHCO₃. Táto zmes sa filtruje cez celit a oddelí sa a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa spoja, sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú a odparením sa získa produkt, 3-amino-4-benzylamino-2-chlór-6-metylpyridín, ako

245 pevná látka (5,59 g, 22,6 mmol, 98 %) teplota topenia 177 až 178’C. TLC Rp 0,60 (etylacetát). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,41-7,32 (5H, m), 6,33 (1H, s), 4,54 (1H, br), 4,36 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,30 (2H, br s), 2,35 (3H, s). MS (NH₃-CI): m/e 251 (6), 250 (37), 249 (19), 248 (100).

Časť D. Suspenzia diamínu z časti C hore (2,15 g, 8,68 mmol) v trietylortopropionáte (5 ml) sa spracuje kone. HC1 (3 kvapky) a zahrieva sa pri spätnom toku počas 1 hodiny a potom sa ochladí a prebytok ortoesteru sa odstráni vákuovou destiláciou. Zvyšok sa premiestni do etylacetátu (120 ml), premyje sa vodou a solankou (vždy 100 ml). Vodná fáza sa opäť extrahuje postupne etylacetátom a extrakty sa spoja, suší sa nad Na₂SO₄, filtrujú sa a odparením sa získa O-etylimidát N-(4-benzylamino-2-chlór-6-metylpyridin-3-yl)propiónamidu (2,62 g, 91 %). TLC R_p 0,40 (30:70 etylacetát-hexán). -41 NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,39-7,29 (5H, m), 6,29 (1H, s), 4,64 (1H, br t, J = 5,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,25 (2H, br), 2,35 (3H, s), 2,18-2,11 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 335 (7), 334 (34), 333 (22), 332 (100).

Časť E. Roztok zlúčeniny z časti D (2,62 g, 7,90 mmol) v fenylétere (10 ml) sa zahrieva na 170’C počas 6 hodín a potom sa ochladí a vleje sa do etalacetátu (150 ml). Roztok sa premyje vodou a solankou (vždy 100 ml), potom sa suší nad Na₂SO₄, filtruje sa a odparí sa. Zvyšná kvapalina sa rozdelí stĺpcovou chromatografií (hexán, potom etylacetát) a získa sa produkt, l-benzyl-4-chlór-2-etyl-6-metylimidazo[4,5-c]pyridín, ako olej (2,16 g, 96 %). teplota topenia 140 až 141^eC. TLC Rp 0,06 (30:70 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,36-7,32 (3H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93 (1H, s), 5,31 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (3H, t, J - 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 289 (6), 288 (35), 287 (20), 286 (100).

246

Časť F. Roztok chloridu zinočnatého (538 mg) v tetrahydrofuráne (7 ml) sa spracuje s tetrahydrofuránovým roztokom 2-mezytylmagnéziumbromidu (3,95 ml, 1,0 M) a mieša sa 1 hodinu. V druhej nádobe sa spracuje roztok bis(trifenylfosfín)paládium chloridu (93 mg, 0,132 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) s hexánovým roztokom diizobutylalumíniumhydridu (0,263 ml, 1,0 M) a tento roztok sa mieša 20 minút. Arylzinkový roztok sa potom prenesie kanylou do nádoby obsahujúcej paládiový katalyzátor a potom sa pridá chlorid pripravený v časti E. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín a potom sa ochladí a vleje sa do vody (100 ml). Zmes sa potom extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml) a extrakty sa premyjú solankou, spoja sa a sušia sa nad Na₂SO₄, filtrujú a odparia. Zvyšok sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou (1:1 etylacetáthexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu ako pevná látka, ktorá sa čistí rekryštalizáciou z éteru (187 mg, 29 %). teplota topenia 177 až 180“C (éter). TLC R_p 0,27 (50:50 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): d 7,38-7,32 (3H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, s), 6,93 (2H, s), 5,32 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,64 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,02 (6H, S), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 372 (4), 371 (29), 370 (100). Analýza vypočítané pre C₂₅H₂₇N₃: C, 81,26; H, 7,38; N, 11,37; zistené: C, 80,70; H, 7,26; N, 11,20.

247

Tabulka 2
^XR	^XR	^XR

Pr. . t.	X	R⁴	R^s	R¹*	R‘	R¹	tt.. ’C ?
2001	ch₂	Cl	Cl	H	H	c-C₄H_T	-
2002	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	111-112
2003	CH,	Cl	Cl	H	H	c-CjH,,	ole] ,
2004	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C₇Hj,	128-130
2005	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C_tH_ls	-
2006	CH,	Cl	Cl	H	H	2-CH,-c-C,H,	olej
2007	CH,	Cl	Cl	H	H	3-CH,-c-C_sH,	-
2008	CH,	Cl	Cl	H	H	2-OCH3-C-CJH,	-
2009’	CH,	Cl	Cl	H	H	2» 5-(CH,) ,-C-C,H₇	‘ -
2010	CH,	Cl	Cl	H	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-C-C₄H,	-
2011	CH,	Cl	Cl	H	H	9-fluorenyl	olej
2012	CH,	Cl	Cl	H	H	1-tetrahydronaftyl	olej
2013	CH,	Cl	Cl	H	H	1-indanyl	ole]
2014	CH,	Cl	Cl	H	H	4-chrbmanyl	olej
2015	CH,	Cl	Cl	H	H	2-oxo-c-C_sHj	166-168
2016	CH,	Cl	Cl	H	. H	5-dibenzosuberyl	-
2017	CH,	Cl	Cl	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
201'8	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C₄H₇	-
2019	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C_sH,	146-147
2020	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H„	olej
2021	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C₇H„	129-130
2022	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H_n	-
2023	CH,	Cl	CF,	H	H	2-CHj-c-CjH,	98-99

248

2024	ch.	Cl	CF,	H	H	3-CHj-c-CjH,	-
2025	CHj	Cl	CF,	H	H	2-OCH,-C-C,H,	-
2026	CHj	Cl	CF,	H	H	2,5- (CH,)j-c-C₅H,
2027	CHj	Cl	CF,	H	H	2- (CH,)₂CH-5-CH,-c-C_eH,
2028	CHj	Cl	CF,	H	H	9-fluorenyl
2029	CH,	Cl	CF,	H	H	1-tetrahydronaftyl
2030	CHj	Cl	CF,	H	H	1-indanyl
2031	CHj	Cl	CF,	H	H	4-chromanyl
2032	CHj	Cl	CF,	H	H	2-oxo-c-C,H₇
2033	CH,	Cl	CF,	H	H	5-dibenzosuberyl
2034	CHj	Cl	CF,	H	H	5-dibenzosuberenyl
2035	CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C_tH₇
2036	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,
2037	CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C₍H_n
2038	CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C_TH„
2039	CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C\|Hj,
2040	CHj	Cl	OCH,	H	H	2-CH,-c-C,H,
2041	CHj	Cl	OCH,	H	H	3-CH,-c-C,H,
2042	CHj	Cl	OCH,	H	H	2-OCH,-c-C_sH,
2043	CHj	Cl	OCH,	H	H	2.5-(CH,),-C-C,H₇
2044	CHj	Cl	OCH,	H	H	2- (CHJjCH-S-CHj-c-CíH,
2045	CHj	Cl	OCH,	H	H	9-fluórenyl
2046	CHj	Cl	OCH,	H	H	1-tetrahydronaftyl
2047	CHj	Cl	OCH,	H	H	1-indanyl
2048	CHj	Cl	OCH,	H	H	4-chromanyl
2049	CHj	Cl	OCH,	H	H	2-oxo-c~C,H₇
2050	CHj	Cl	OCH,	H	H	5-dibenzosuberyl
2051	CHj	Cl	OCH,	H	H	5-dibenzôsuberenyl
2052	CHj	Cl	OCF,	H	H	c-C₄H,
2053	CH,	Cl	OCF,	H	H	«-C,H,	ole]
2054	CHj	Cl	OCF,	H	H	c-C«H_n
2055	CHj	Cl	OCF,	H	H	c-C₇Hj,
2056	CHj	Cl	OCF,	H	H	c-CjH„
2057	CHj	Cl	OCF,	H	H	2-CHj-c-CjH,
2058	CHj	Cl	OCF,	H	H	3-CH,-c-CjHi
2059	CHj	Cl	OCF,	H	H	2-0CH,-c-C_sH,
2060	CHj	Cl	OCF,	H	H	2,5-(0Η,),-ο-0,Η,
2061	CH,	Cl	OCF,	H	H	2- (CH,) jCH-5-CHj-c-CjH,

249

2062	CH,	Cl	OCF,	H	H	9-fluorenyl	-
2063	CH,	Cl	OCF,	H	H	1-tetrahydronaftyl	-
2064	CH,	Cl	OCF,	H	H	1-indanyl	-
2065	CH,	Cl	OCF,	H	H	4-chromanyl	-
2066	CH,	Cl	OCF,	H	H	2-oxo-c-C,H₇	-
2067	CH,	Cl	OCF,	H	H	5-dibenzosubery1	-
2068	CH,	Cl	OCF,	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
2069	CH,	Cl	CH,	H	H	c-C₄H₇	-
2070	CH,	Cl	CH,	H	H	c-C,H,	-
2071	CH,	Cl	CH,	H	H	c-C.H,,	-
2072	CH,	Cl	CH,	H	H	c-C₇H„	-
2073	CH,	Cl	CH,	H	H	c-C,H,_s	-
2074	CH,	Cl	CH,	H	H	2-CHj-c-C_sH,	-
2075	CH,	Cl	CH,	H	H	3-CH,-c-C,H,	-
2076	CH,	Cl	CH,	H	H	2-OCH,-c-C,H.	-
2077	CH,	Cl	CH, .	H	H	2,5- (CH,) ,-c_rC_sH₇	-
2078	CH,	ci	CH,	H	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C.H,	-
2079	CH,	Cl	CH,	H	H	9-fluórenyl	-
2080	CH,	Cl	CH,	H	H	1-tetrahydronaftyl	-
2081	CH,	Cl	CH,	H	H	1-indanyl	-
2082	CH,	Cl	CH,	H	H	4-chromanyl	-
2083	CH,	Cl	CH,	H	H	2-oxo-c-C,H₇	-
2084	CH,	Cl	CH,	H	H	5-dibenzosuberyl	-
2085	CH,	Cl	CH,	H	H	5-dibenzosubereny1	-
2086	CH,	CF,	Cl	H	H	c-C.H₇	-
2087	CH,	CF,	Cl	H	. H	C-C,H,	143-145
2088	CH,	CF,	Cl	H	H	c-C.H,,	-
2089	CH,	CF,	Cl	H	H	c-C_TH„	-
2090	CH,	CF,	Cl	H	H	c-C.H,,	-
2091	CH,	CF,	Cl	H	H	2-CH,-c-C,H,	-
2092	CH,	CF,	Cl	H	H	3-CH,-c-C,H.	-
2093	CH,	CF,	Cl	H	H	2-OCH,-c-C_sH,	-
2094	CH,	CF,	Cl	H	H	2,5-(ΟΗ,),-σ-Ο,Η₇	-
2095	CH,	CF,	Cl	H	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C.H,	-
2096	CH,	CF,	Cl	H	H	9-fluórenyl	-
2097	CH,	CF,	Cl	H	H	1-tetrahydronaftyl	-
2098	CH,	CF,	Cl	H	H	1-indanyl	-
2099	CH,	CF,	Cl	H	H	4-chromanyl	-

250

2100	CH,	CF,	Cl	H	H	2-oxo-c-C₃H₇
2101	CH,	CF,	Cl	H	H	5-dibenzosubery1
2102	CH,	CF,	Cl	H	H	5-dibenzosuberenyl
2103	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C.H,
2104	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,	103-106
2105	CH,	CF,	OCH,	H	. H	c-C_tH_u
2106	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-CÄ,,
2107	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H„
2108	CH,	CF,	OCH,	H	H	2-CHj-c-CjH,
2109	CH,	CF,	OCH,	H	H	3 -CHj-c-CjH,
2110	CH,	CF,	OCH,	H	H	2-OCH,-c-C_sH,
2111	CH,	CF,	ÓCH,	K	H	2,5-(CH,)₂-c-C,H₇
2112	CH,	CF,	OCH,	H	H	2- (CH,) ₂CH-5-CH,-c-C₃H₃
2113	CH,	CF,	OCH,	H	H	9-fluorenyl
2114	CH,	CF,	OCH,	H	H	1-tetrahydronaftyl
2115	CH,	CF,	OCH,	H	H	1-indanyl
2116	CH,	CF,	OCH,	H	H	4-chromanyl
2117	CH,	CF,	OCH,	H	H	2-oxo-c-C₃H₇
2118	CH,	CF,	OCH,	H	H	5-dibenzosuberyl
2119	CH,	CF,	OCH,	H	H	5-dibenzosuberenyl
2120	CH,	CF,	F	H	H	c-C.H,
2121	CH,	CF,	F	H	H	c-C.H,
2122	CH,	CF,	F	H	H	c-C,H_u
2123	CH,	CF,	F	H	H	c-C₇H„	119-122
2124	CH,	CF,	F	H	H	c-C\|H„
2125	CH,	CF,	F	H	H	2-CH,-c-C₃H,
2126	CH,	CF,	F	H	H	3-CHj-c-CjH,
2127	CH,	CF,	F	H	K	2-OCHj-c-CjHg
2128	CH,	CF,	F	H	H	2,5- (CH,),-C-C,H₇
2129	CH,	CF,	F	H	H	2-(CH,) ,CH-5-CH,-c-C_tH,	155-156
2130	CH,	CF,	F	H	H	9-fluorenyl	184-185
2131	CH,	CF,	F	H	H	1-tetrahydronäRyl '
2132	CH,	CF,	F	H	H	1-indanyl
2133	CH,	CF,	F	H	H	4-chromanyl
2134	CH,	CF,	F	H	H	2-oxo-c-CjH,
2135	CH,	CF,	F	H	H	5-dibenzosuberyl
2136	CH,	CF,	F	H	H	5-dibenzosuberenyl
2137	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C_tH,

251

2138	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C, H,	-
2139	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C,H„	-
2140	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C₇H„
2141	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C,H₁₃
2142	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	2-CHj-c-CjH,
2143	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	3 -CH,-c-C,H,
2144	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	2-OCH,-C-C,H,
2145	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	2,5-(CH,),-c-C,H₇
2146	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	2- (CH,) jCH-5-CHj-C-CíH,
2147	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	9-fludrenyl
2148	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	1-tetrahydronaftyl
2149	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	l-indanyl
2150	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	4-chromanyl
2151	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	2-oxo-c-C,H₇
2152	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	5-dibenzosuberyl
2153	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	5-dibenzosuberenyl
2154	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C₄H₇
2155	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	115-116
2156	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C«H_n
2157	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C₇H„
2158	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H„
2159	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	2-CH,-c-C,H,
2160	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	3-CH,-c-C,H,
2161	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	2-OCH,-C-C,H,
2162	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	2,5- (CH,) ,-c-C,H₇
2163	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	2- (CH,)_aCH-5.-CH,-C-C₄H,
2164	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	9-fluórenyl
2165	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	. 1-tetrahydronaftyl _:
2166	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	l-indanyl
2167	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	4-chromanyl
2168	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	2-oxo-c-CjH,
2169	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	5-dibenzosuberyl
2170	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	5-dibenzosuberenyl
2171	CH,	CH,	OCH,	P	H	c-C₄H₇
2172	CH,	CH,	OCH,	F	H	c-C,H,
2173	CH,	CH,	OCH,	P	H	c-CjH,,
2174	CH,	CH,	OCH,	F	H	c-C₇H„
2175	CH,	CH,	OCH,	F	H	c-C.H,,

252

2176	CH,	CH,	OCH,	F	H	2-CH,-C-C,H,
2177	CH,	CH,	OCH,	F	H	3-CHj-C-C5H,
2178	CH,	CH,	OCH,	F	H	2-0CH,-C-C,H,
2179	CH,	CH,	OCH,	F	H	2,5-(CH,)₃-c-C_sH,
2180	CH,	CH,	OCH,	F	H	2- (CH,) jCH-5-CHj-C-CíH,
2181	CH,	CH,	OCH,	F	H	9-fluórenyl
2182	CH,	CH,	OCH,	F	H	J-tetrahydronaftyl
2183	CH,	CH,	OCH,	F	H	1-indanyl
2184	CH,	CH,	OCH,	F	H	4-chromanyl
2185	CH,	CH,	OCH,	F	H	2-oxo-c-C,H,
2186	CH,	CH,	OCH,	F	H	5-dibenzosuberyl
2187	CH,	CH,	OCH,	F	H	5-dibenzosuberenyl
2188	CH,	. CH,	CH,	H	CH,	c-C₄H,
2189	CH,	CH,	CH,	H	CH,	e-C,H,
2190	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C_tH,_x
2191	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H„
2192	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H₁₅
2193	CH,	CH,	CH,	H	CH,	2-CH,-c-C_sH.
2194	CH,	CH,	CH,	H	CH,	3-CH,-C-C,H,
2195	CH,	CH,	CH,	H	CH,	2-OCH,-C-C,H,
2196	CH,	CH,	CH,	H	CH,	2,5-(CH,)_a-c-C₃H₇
2197	CH,	CH,	CH,	H	CH,	2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C,H,
2198	CH,	CH,	CH,	H	CH,	9-fluórenyl
2199	CH,	CH,	CH,	H	CH,	1-tetrahydronaftyl
2200	CH,	CH,	CH,	H	CH,	1-indanyl
2201	CH,	CH,	CH,	H	CH,	4-chromanyl
2202	CH,	CH,	CH,	H	CH,	2-0X0-C-C5H7
2203	CH,	CH,	CH,	H	CH,	5-dibenžosubery1
2204	CH,	CH,	CH,	H	CH,	5-dibenzosuberenyl
2205	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C-C4H7
2206	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C_sH,
2207	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C₍H_u
2208	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-CjH,,
2209	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C\|H„
'2210	CH,	Cl	Cl	H	CH,	2-CHj-c-CjH,
2211	CH,	Cl	Cl	H	CH,	3-CH,-c-C_sH.
2212	CH,	Cl	Cl	H	CH,	2-OCH,-c-C,H,
2213	CH,	Cl	Cl	H	CH,	2,5- (CH,)_a-C-C,H,

253

2214	CH,	Cl ·	Cl	H	CH,	2- (CH,) ,CH-5-CH,-C-C,H,	-
2215	CH,	Cl	Cl	H	CH,	9-fluórenyl	-
2216	CH,	Cl	Cl	H	CH,	l-tetrahydronaftyl	olej
2217	CH,	Cl	Cl	H	CH,	1-indanyl
2218	CH,	Cl	Cl	H	CH,	4-chromanyl
2219	CH,	Cl	Cl	H	CH,	2-oxo-c-C,H₇
2220	CH,	Cl	Cl	H	CH,	5-di.benzosuberyl
2221	CH,	Cl	Cl	H	CH,	5-dibenzosuberenyl
2222	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	c-C^H,
2223	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	c-C,H,	olej
2224	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	c-CjHj,
2225	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	c-C_TH„
2226	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	^c~C_tH_ls
2227	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	2-CHj-C-CjH,	olej
2228	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	3-CHj-c-CjH,
2229	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	2-OCHj-C-CjH,
2230	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	2,5-(CH,) ,-c-C,H₇
2231	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	2-(CH,) ,CH-5-CH,-C-C,H,
2232	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	9-fluorenyl
2233	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	1 -tetrahydronaftyl
2234	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	1-indanyl
2235	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	4-chromanyl
2236	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	2-oxo-c-C,H₇
2237	CH_a	CH,	OCH,	OCH,	H	5-dibenzosuberyl
2238	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	5-dibenzosuberenyl
2239	0	Cl	Cl	H	H	c-C,H,
2240	0	Cl	CF,	H	H	c-C,H,
2241	0	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,
2242	0	Cl	OCF,	H	H	c-C,H,
2243	0	Cl	CH,	H	H	c-C,H,
2244	0	CF,	Cl	H	H	C-C,H,
2245	0	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,
2246	0	CH,	OCH,	CH,	H	c-C,H,
2247	0	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,
2248	0	CH,	OCH,	F	H	c-C_sH,
2249	0	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,
2250	0	Cl	Cl	H	CH,	e-C,H,

254

Legenda:

a) Kde sú zlúčeniny uvedené ako olej, spektrálne údaje sú nasledujúce:

Príklad 2003, spektrálne údaje: MS (NH-j-CI): m/e 374 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 2006, spektrálne údaje: TLC Rp 0,20 (20:80 etylacetáthexán). l-H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J =

8,1, 1,8 Hz), 4,83 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,20 - 3,04 (1H, m), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,50 - 2,38 (1H, m), 2,30 - 2,15 (2H, m), 2,03 - 1,93 (2H, m), 1,75 - 1,60 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,9 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^cig^H21^clN4^: 375,1143, zistené: 375,1149; 380 (2), 379 (12), 378 (15), 377 (66), 376 (27), 375 (100).

Príklad 2011, spektrálne údaje: m/e MS (NH₃-CI): m/e 457 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 2012, spektrálne hexán). ¹H NMR (300 MHz, údaje: TLC R_p 0,38 CDC1₃): δ 8,94 (1H,

30:70 etylacetáts), 7,72 (1H, d,

J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,24 - 7,18 (1h, m), 6,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,18 - 6,10 (1H, m), 4,82 - 4,76 (1H, m), 3,15 - 2,30 (5H, m), 2,10

- 1,77 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C^H^C^N^: 423,1143, zistené: 423,1142; 427 (13), 426 (18), 425 (67), 424 (31), 423 (100).

Príklad 2013, spektrálne údaje: TLC Rp 0,28 (30:70 etylacetát hexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 - 7,38 (2H, m), 7,22 - 7,15 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,42 (1H, br t, J = 7 Hz), 5,30 - 5,22 (1H, m), 3,43 - 3,33 (1H, m), 3,20 - 3,03 (1H, m), 2,89 - 2,76 (2H, m), 2,56 - 2,43 (1H, m),

255

2,01 - 1,90 (1Η, m), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C22^H19^C12^N4^: 409,097, zistené: 409,0987; 413 (12), 412 (17), 411 (67), 410 (29), 409 (100).

Príklad 2014, spektrálne údaje: TLC R_p 0,38 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,95 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,26 - 7,19 (1H, m), 6,98 - 6,90 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,30 - 6,22 (1H, m), 4,60 - 4,53 (1H, m), 4,43 - 4,33 (1H, m), 4,20 (1H, br), 2,82 - 2,72 (1H, m), 2,69 - 2,58 (1H, m), 2,46 - 2,36 (1H, m), 2,18 - 2,08 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočítané pre C₂₂H₁₉C1₂N₄O: 425,0936, zistené: 425,0926; 429 (12), 428 (17), 427 (67), 426 (30), 425 (100).

Príklad 2020, spektrálne údaje: TLC R_F 0,38 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 4,26 (1H, m), 3,00 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,75 - 2,66 (2H, m), 2,06 - 1,90 (4H, m), 1,50 - 1,36 (4H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 412 (7), 411 (34), 410 (25), 409 (100).

Príklad 2053, spektrálne údaje: TLC R_p 0,36 (25:75 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 4,79 (1H, pentet, J = 8,4 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,62 - 2,50 (2H, m), 2,23 - 2,07 (2H, m), 1,89 - 1,77 (2H, m), 1,66 - 1,49 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₁₉H_1QC1F₃N₄O: 411,1205, zistené: 411,1208; 414 (7), 413 (34), 412 (24), 411 (100).

Príklad 2216, spektrálne údaje: TLC R_p 0,13 (20:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,48 - 7,02 (5H, m), 6,53 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,18 - 6,10 (1H, m), 3,16 - 2,20 (5H, m), 2,13 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,06 - 1,70 (3H, m), 1,23 (3H, dt, J = 7,4, 4,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e

256 vypočítané pre ^C24^H23^C12^N4^: 437,1300, zistené: 437,1299;

439 (67), 437 (100).

Príklad 2223, spektrálne údaje: TLC R_p 0,36 (50:50 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,33 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,78 (1H, pentet, J = 8,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,58 - 2,48 (2H, m), 2,19 - 2,07 (2H, m), 1,84 - 1,56 (4H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₁H₂₇N₄O₂: 367,2134, zistené: 367,2120; 369 (3), 368 (24), 367 (100).

Príklad 2227, spektrálne údaje: TLC R_p 0,45 (50:50 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s), 7,37 (1H, S), 6,83 (1H, s), 4,85 (1H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,19 - 3,11 (1H, m), 2,96 (2H, dq, J = 7,9, 1,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,24 - 2,16 (2H, m), 2,04 - 1,94 (2H, m), 1,71 - 1,62 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,69 (3H, d, J = 6,9 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C22^H29^N4°2^:381,2290, zistené: 381,2294; 383 (4), 382 (25), 381 (100).

Metódy uvedené ďalej pri príprave 3-benzyl-5-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-imidazo[4,5-b]pyridínu (príklad 3001, tabulka 3) sa môžu použiť na prípravu všetkých príkladov štruktúry A obsiahnutej v tabuľke 3, s malými postupovými modifikáciami, pokiaľ je to nezbytné, a pri použití reakčných zložiek príslušnej štruktúry.

257

Metódy schémy 13 a 14 sa môžu použiť na prípravu veľa príkladov štruktúry B a štruktúry C obsiahnutých v tabuľke 3, s malými postupovými modifikáciami, pokiaľ to je nezbytné, a pri využití reakčných zložiek s vhodnou štruktúrou.

Príklad 3001

Príprava 3-benzyl-5-metyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)imidazo[4,5-b]pyridínu

Časť A. Roztok 2,4,6-trimetylbenzénborónovej kyseliny v benzéne (0,5 M) sa spracuje prebytkom n-butanolu a roztok sa zahrieva pri spätnom toku v Dean-Starkovej aparatúre za účelom azeotropického odstránenia vody. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a vzniknutý dibutyl 2,4,6-trimetylbenzénboronát sa použije priamo v časti B.

Časť B. Tu sa použije metóda podľa Snieckusa a kol. (Fu,

J. M; Zhao, B. P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. Can. J. Chem. 1994, 72, 227-236). Roztok 4-chlór-6-metyl-3-nitro-2-pyridónu v dimetylformamide (0,1 M) sa spracuje s boronátom z časti A (1,2 ekv.), trojsýtnym fosforečnanom draselným (2,4 ekv.) a [l,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén]dichlórpaládiom (0,1 ekv.). Zmes sa mieša pri teplote okolia 30 hodín, potom sa vleje do 4 objemov etylacetátu. Ten sa potom premyje 3 objemami vody a potom solankou. Extrakt sa suší nad Na₂SO₄, filtruje sa a odparí. Chromátografickým oddelením sa získa čistý 6-metyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-pyridón.

Časť C. Pyridón z časti B sa suspenduje v 6 ekv. oxychloridu fosforečného a mieša sa za mierneho zahrievania, kým sa zlúčenina nerozpustí. Zmes sa ochladí a vleje sa na ľad. Po roztopení sa zmes extrahuje dvakrát dichlórmetánom a extrakty sa spoja, sušia sa nad Na₂SO₄, filtruje sa a odparí. Produkt, 2-chlór-6-metyl-3-nitro-4-( 2,4,6-trimetylfenyl)pyridín sa čistí chromátografiou alebo rekryštalizáciou.

258

Časť D. Chlorid z časti C sa rozpustí v etanole a spracuje sa benzylamínom (1,2 ekv.). Zmes sa zahrieva k spätnému toku, kým sa všetok východiskový materiál nespracuje, ako sa stanoví chromatografiou na tenkej vrstve. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa nad Na₂SO₄, filtruje sa a odparí. Produkt, 2-benzylamino-6-metyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín sa čistí chromatografiou alebo rekryštali záciou.

Časť E. Nitrozlúčenina z časti D sa rozpustí vo vodnom dioxáne 1:1 a spracuje sa koncentrovaným vodným roztokom hydroxidu amónneho. K tomuto roztoku sa potom pridá po častiach počas 2 hodín pevný ditionát sodný. Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny a potom sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa nad Na₂SO₄, filtruje a odparí. Produkt, 3-amino-2-benzylamino-6-metyl4-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín sa čistí chromatografiou alebo rekryštalizáciou.

Časť F. Suspenzia diamínu z časti E hore v trietyl ortopropionáte sa spracuje kone. HC1 a zahrieva sa pri spätnom toku 1 hodinu, potom sa ochladí a prebytok ortoesteru sa odstráni vákuovou destiláciou. Zvyšok obsahuje v podstate čistý O-etyl imidát N-[2-benzylamino-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-6-metylpyridin-3-yl]propiónamidu.

Časť G. Roztok zlúčeniny z časti F vo fenylétere sa spracuje s katalytickým množstvom p-toluénsulfónovej kyseliny a zahrieva sa na 170°C počas 6 hodín a potom sa ochladí. Zvyšok kvapaliny sa oddelí stĺpcovou chromatografiou (hexán, etylacetát) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu.

259 .Tabuľka 3

(A) (B) (C)

Pf. č.	X	R*	R⁵	R“	R*	R¹	tt. ; “C *
3001	ch,	Cl	Cl	H	H	C(=O)OC,H,	-
3002	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O)OC,H₇	90-91
3003	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O)OC₄H,	57-59
3004	CH,	Cl	Cl	H	H	C (=0} OCH (CH,),	80-81
3005	CH,	Cl	Cl	H	H	C (=0)OCH,CH (CH,),	60-62
3006'	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O)N(CH,),	-
3007	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O)N(C,H,),	120-123
3008	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O)N(CH(CHJ,],	147-149
3009	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O) (1-morfollnyl) _;i	158-159
3010	CH,	Cl	Cl	H	H	SO,Č,H,	132-133
3011	CH,	Cl	Cl	H	H	SO,(4-CH,-C_tH₄)	154-155 ·
3012	CH,	Cl	Cl	H	H	SO,(4-ÓCH,-C_tH₄)	156-158
3013	CH,	Cl	Cl	H	H	SO,-(2- tienyl)	176-178
3014	CH,	Cl	Cl	H	H	SO,CH,C,H,	127-129
3015	CH,	Cl	Cl	H	H	SO,C,H₇	1Ô0-101
3016	CH,	Cl	Cl	H	H	so,c₄h,	79-80
3017	CH,	Cl	Cl	H	H	C(=O)-(2-Cl-C,H₄)	110-113
3018	CH,	Cl	CF,	H	H	C(=O)OC,H,	-
3019	CH,	Cl	CF,	H	H	C(=0)0C,H₇	-

260

3020	CK₂	Cl	CF,	H	H	C (=0) OC₄H,
3021	CHj	Cl	CF]	H	H	C (=0)OCH (CH,),
3022	ch,	Cl	CF,	H	H	C(=O)OCH,CH(CH, J,
3023	ch.	Cl	CF]	H	H	C(=O)N(CH,),
3024	ch.	Cl	CFj	H	H	C(=O)N(C_aH,)j
3025	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)N[CH(CH₃)j]j
3026	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)(1-morfolinyl)
3027	CH,	Cl	CF,	H	H	SO,C₍H,
3028	CH,	Cl	CF,	H	H	SO, (4-CH,-C_tH₄)
3029	CH,	Cl	CF,	H	H	SO₂(4-OCH,-C₄H₄)
3030	CH,	Cl	CF,	H	H	SO,-(2- tá enyl)
3031	CH,	Cl	CF,	H	H	SO,CH,C,H,
3032	CH,	Cl	CF,	H	H	so,c,h₇
3033	CH,	Cl	CF,	H	H	SOjC.H,
3034	CH,	Cl	CF,	H	H	C(=0) - (2-Cl-C,H₄)
3035	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OC,H,
3036	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OC,H,
3037	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OC₄H,
3038	CH,	Cl	OCH,	H	H	C (=0) OCH (CH,),
3039	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OCH,CH(CH,),
3040	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=O)N(CH,)j
3041	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)N(C,H_S),
3042	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)N[CH(CHj)₃]j
3043	CH,	Cl	OCH,	H	H	C(=O)(1-morfolinyl)
3044	CH,	Cl	OCH,	H	H	SO,C,H_s
3045	CH,	Cl	OCH,	H	H	SO₂(4-CH,-C«H₄)
3046	CHj	Cl	OCH,	H	H	SO, í 4-OCH,-C,H₄)
3047	CHj	Cl	OCH,	H	H	SO,-(2- tienyl)
3048	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOjCHjC.H,
3049	CHj	Cl	OCH,	H	H	SO,C,H,
3050	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOjC₄H,
3051	CHj	Cl	OCH,	H	H	C (=0) - (2-Cl-C₄H₄)
3052	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OC,H₅
3053	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OC,H₇
3054	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OC₄H,
3055	CHj	Cl	OCF,	H	H	C (=0) OCH (CH,),
3056	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OCH₂CH(CH,)j
3057	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)N(CH,)j

261

3058	CH,	Cl	OCF,	H	H
3059	CH,	Cl	OCF,	H	H
3060	CH,	Cl	OCF,	H	H
3061	CH,	Cl	OCF,	H	H
3062	CH,	Cl	OCF,	H	H
3063	CH,	Cl	OCF,	H	H
3064	CH,	Cl	OCF,	H	H
3065	CH,	Cl	OCF,	H	H
3066	CH,	Cl	OCF,	H	H
3067	CH,	Cl	OCF,	H	H
3068	CH,	Cl	OCF,	H	H
3069	CH,	Cl	CH,	H	H
3070	CH,	Cl	CH,	H	H
3071	CH,	Cl	CH,	H	H
3072	CH,	Cl	CH,	H	H
3073	CH,	Cl	CH,	H	H
3074	CH,	cl	CH,	H	H
3075	CH,	Cl	CH,	H	H
3076	CH,	Cl	CH,	H	H
3077	CH,	ci	CH,	H	H
3078	CH,	Cl	CH,	H	H
3079	CH,	Cl	CH,	H	H
3080	CH,	Cl	CH,	H	H
3081	CH,	Cl	CH,	H	H
3082	CH,	Cl	CH,	H	H
3083	CH,	Cl	CH,	H	H
3084	CH,	Cl	CH,	H	H
3085	CH,	Cl	CH,	H	H
3086	CH,	CF,	Cl	H	H
3087	CH,	CF,	Cl	H	H
3088	CH,	CF,	Cl	H	H
3089	CH,	CF,	Cl	H	H
3090	CH,	CF,	Cl	H	H
3091	CH,	CF,	Cl	H	H
3092	CH,	CF,	Cl	H	H
3093	CH,	CF,	Cl	H	H
3094	CH,	CF,	Cl	H	H
3095	CH,	CF,	Cl	H	H

C(=O)N(C,H,), C(=O)N[CH(CH,),], C(=0)(1-morfolinyl) SO₂C,H_s

SO₂ (4-CH,-C,H₄) SO₂(4-OCHj-C.HJ SO₂-(2- ^ienyl) SO,CH,C,H, so₂c₃h, SO,C₄H, C(=O) - (2-Cl-C₄H₄) c(=o)oc,h, C(=O)OC,H₇C(=O)OC₄H_S

C(=O)OCH(CH,), C(=O)OCH₂CH(CHj)j C(=O)N(CH,), C(=O)N(C,H,), C(=O)N(CH(CH,),]₂0(=0)(1-morfolinyl)

SO,C.H,

SO, (4-CHj-C.H.) SO,(4-OCH,-C,H₄) SO,-(2- %ienyl) SO,CH,C,H, SO₂CjH_tSO,C.H, C (=0) - (2-Cl-C,H₄) C{=0)0C₂Hj C(=O)OCjH₇C(=0)OC.H,

C (=0) OCH (CH,), C (=0) OCH,CH (CH,), C(=O)N(CHj)₂C(=O)N(C,H_S), C (=0)N[CH(CH,),],

C(=0) (1-morfolinyl)

S0₂C₍Hj

262

3096	CH,	CF,	Cl	H	H	SO,(4-CH,-C,H\|)
3097	CH,	CF,	Cl	H	H	SO, (4-OCH,-C,H₄)
3098	CH,	CF,	Cl	H	H	SO,-(2- tlenyl)
3099	CH,	CF,	Cl	H	H	SO,CH₂C,H,
3100	CH,	CF,	Cl	H	H	SO;CjH₇
3101	CH,	CF,	Cl	H	H	so₂c₄h,
3102	CH,	CF,	Cl	H	H	C(=O) -(2-Cl-C,H₄)
3103	CH,	CF,	OCH,	H	K	C(=O)OC₂H₅
3104	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=0)0C,H₇
3105	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O)OC₄H,
3106	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O)OCH(CH,)₂
3107	CH,	CF,	OCH,	H	H	C (=0) OCH,CH (CH,),
3108	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O)N(CH,)₂
3109	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O)N(C₂H,)₂
3110	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O)N[CH(CH,)₂)₂
3111	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O) (1-morfolinyl)
3112	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO,C,H,
3113	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO, (4-CH,-C,H₄)
3114	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO,(4-OCH,-C,H₄)
3115	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO,-(2- tienyl)
3116	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO,CH₂C,H,
3117	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO,CjH₇
3118	CH,	CF,	OCH,	H	H	SO₂C₄H,
3119	CH,	CF,	OCH,	H	H	C(=O)-(2-Cl-C,H₄)
3120	CH,	CF,	F	H	H	C(=O)OC;H,
3121	CH,	CF,	F	H	H	C(=O)OC,H₇
3122	CH,	CF,	F	H	H	C(=O)OC,H,
3123	CH,	CF,	F	H	H	C (=0)0CH(CH,)₃
3124	CH,	CF,	F	H	H	C (—0) OCH₂CH (CH,) ₂
3125	CH,	CF,	F	H	H	C(=O)N(CH,)_a
3126	CH,	CF,	F	H	H	C(=O)N(CjH,)₂
3127	CH,	CF,	F	H	H	C(=O)N[CH(CH,)₂]₂
3128	CH,	CF,	F	H	H	0(=0)(1-morfolinyl)
3129	CH,	CF,	F	H	H	SO,C,H,
3130	CH,	CF,	F	H	H	SO, (4-CH,-C, H₄)
3131	CH,	CF,	F	H	H	SO, (4-OCH,-C,H₄)
3132	CH,	CF,	F	H	H	SO,-(2- .fyLenyl)
3133	CH,	CF,	F	H	H	SO,CH₂C,H,

263

3134	CH,	CF,	F	H	H	SO,C,H₇
3135	CH,	CF,	F	H	H	SO,C₄H₉
3136	CH,	CF,	F	H	H	Ο(=Ο)-(2-Ο1-Ο,Η<)
3137	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C(=O)OC,H_S
3138	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C(=O)OC,H,
3139	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C(=O)OC₄H,
3140	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C (=0) OCH (CH,),
3141	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C (=0) OCH,CH (CH,),
3142	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C(=O)N(CH,),
3143	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C (=O)N(C₃H,)₃
3144	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C (=0) N[ CH (CH,) _s] ₃
3145	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C(=O)(1-morfolinyl)
3146	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	SO,C,H,
3147	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	SO,(4-CH₃-C,H₄)
3148	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	SO,(4-OCH,-C₍H₄)
3149	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	SO,-(2- tienyl)
3150	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	SO,CH,C₍H,
3151	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	S0jC₃H₇
3152	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	SO₃C₄H,
3153	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C (=0) - (2-Cl-C,H₄)
3154	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C(=O)OCjH₅
3155	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C(=O)OC,H,
3156	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C(=O)OC₄H,
3157	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C (=0) OCH (CH,),
3158	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C(=O)OCH,CH(CHj),
3159	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C (=0) N (CH,),
3160	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C (=0) NÍCjH,),
3161	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C(=0)N[CH(CH,),]2
3162	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C(=0) (1-morfolinyl)
3163	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	SO₂C,H₃
3164	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	SO,(4-CHj-C,H₄)
3165	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	S0₃(4-0CH₃-CjH₄)
3166	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	SO,-(2- tienyl)
3167	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	SO₃CH₃C,H₅
3168	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	S0,C,H₇
3169	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	SO,C₄H,
3170	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C (=0) - (2-Cl-C₄H₄)
3171	CH,	CH,	OCH,	F	H	C(=O)OC₃H₅

v

264

3172	CH,	CH;	OCH,	F	H	C(=O)OC,H,	-
3173	CH,	CH,	OCH,	F	H	C(=O)OC₄H,	-
3174	CH,	CH;	OCH,	F	H	C(=0)OCH(CH,),	-
3175	CH,	CH,	OCH,	F	H	C ( =0 ) OCHjCH (CH, ) ;	-
3176	CH,	CH,	CCH,	F	H	C(=O)N(CH,),	-
3177	CH,	CH,	OCH,	F	H	C(=0)N(C,H,)₂	-
3178	CH,	CH,	OCH,	F	H	C(=O)N[CH(CH,)₂h	-
3179	CH,	CH,	OCH,	F	H	0(=0)(1 -morfolinyl)	-
3180	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO,C,H,	-
3181	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO, (4-CH,-C,HJ	-
3182	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO₂(4-OCH,-C,H₄)	-
3183	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO,-(2- iienyl)	-
3184	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO;CH;C,H;	-
3185	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO;C,H_T	-
3186	CH,	CH,	OCH,	F	H	SO;C₄H,	-
3187	CH,	CH,	OCH,	F	H	C(=O) - (2-Cl-C₍H₄)	-
3188	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)OC,H_S	-
3189	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)OC,H₇	-
3190	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)OC₄H,	-
3191	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C (=0) OCH (CH,);	-
3192	CH;	CH,	CH,	H	CH,	C(=0)OCH;CH(CHj);	-
3193	CH;	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)N(CH,);	-
3194	CH;	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)N(C;H_S),	-
3195	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)N(CH(CH,)₂)₂	-
3196	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C(=O)(1 -morfolinyl)	-
3197	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SO₂C,H,	-
3198	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SO, (4-CH,-C,H₄)	-
3199	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SO; (4-OCH;-C,H₄)	-
3200	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SO;-(2- tienyl)	-
3201	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SOjCHjCjH,	-
3202	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SO;C,H,	-
3203	CH,	CH,	CH,	H	CH,	SO;C₍H,	-
3204	CH,	CH,	CH,	H	CH,	0(=0)-(2-01-0^)
3205	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)OC;H,	-
3206	CH,	Cl	Cl	H	CH;	C(=O)OC,H_T	-
3207	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)OC₄H,	-
3208	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)OCH(CH,)₃	-
3209	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C ( =0)OCHjCH (CH;) ;	-

265

3210	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)N(CH,),	-
3211	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)N(C,H,),	-
3212	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=0)N[CH(CH,),J,	-
3213	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O) (1-morfolinyl)	-
3214	CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO,C_cH,	-
3215	CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO, (4-CH,-C,H₄)	-
3216	CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO, (4-OCH,-C₄H₄)	-
3217	CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO,-(2- tienyl)	-
3218	CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO,CH,C,H,	-
3219	CH;	Cl	Cl	H	CH,	SO,C,H_T	-
3220	CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO,C₄H,	-
3221	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O) - (2-Cl-C,H₄)	-
3222	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OC,H_s	-
3223	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OC,H,	-
3224	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OC₄H,	-
3225	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OCH(CH,),	-
3226	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C (=0) OCH,CH (CH,),	-
3227	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)N(CHj),	-
3228	CH,	CH,	' OCH,	OCH,	H	C(=0)N(C,H,),	-
3229	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)N[CH(CH,),],	-
3230	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O) (1-morfolinyl).	-
3231	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO,C₍H,	-
3232	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO, (4-CHj-C₄H₄)	-
3233	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO,(4-OCH,-C_tH₄)	-
3234	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO,-(2- -tienyl)	-
3235	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO,CH,C₍H,	-
3236	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO,C,H,	-
3237	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO,C₄H,	-
3238	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C (=0) - (2-Cl-C,H₄)	-
3239	0	Cl	Cl	H	H	SO,CjH₇	-
3240	0	Cl	CF,	H	H	S0,C,H_T	-
3241	0	Cl	OCH,	H	H	so,c,h,	-
3242	0	Cl	OCF,	H	H	SO,C,H,	-
3243	0	Cl	CH,	H	H	SO,C,H,	-
3244	0	CF,	Cl	H	H	so,c,h₇	-
3245	0	CF,	OCH,	H	H	so,c,h₇	-
3246	0	CH,	OCH,	CH,	H	SO,C,H₇	-
3247	0	CH,	OCH,	Cl	H	so,c,h₇	-

266

3248	O	CH,	OCH,	F	H	SO,C,H₇	-
3249	0	CH,	CH,	H	CH,	SO_aC,H,	-
3250	O	Cl	Cl	H	CH,	SO₂C,H,	-
3251	CH,	Cl	Cl	H	H	0(=0)-(3-01-0,Η,)	115-118

Spôsob použitý na prípravu zlúčenín štruktúry A tabuľky 1 sa môže použiť na prípravu zlúčenín štruktúry A tabuľky 4. Napríklad nahradením rôzne substituovaných pyridína pyrimidínborónových kyselín za benzénborónové kyseliny v paládiom katalyzovanej arylovej krížovej kopulačnej metóde (pozri príklady 35 alebo 831) sa získajú žiadané 6-pyridylalebo 6-pyrimidylpurínové zlúčeniny.

Spôsoby schém 13 a 14 sa môžu použiť na prípravu veľa príkladov štruktúry B a štruktúry C obsiahnutých v tabuľke 4, pri malých postupových modifikáciách, pokiaľ je to nezbytné a pri použití reakčných činidiel s vhodnou štruktúrou.

267

Tabuíka 4

Pr. č.	X	R*	z	R*	Y	R*	R¹·	R^lb	tt. . ’C ·
4001	CH,	CH;	CH	N (CH,),	N	H	C-CjHj	c-C,H,
4002	ch,	CHj	CH	N (CHj) j	N	H	CHj	c-C,H_s
4003	CHj	CHj	CH	N (CHj) j	N	H	CjH,	c-CjHj
4004	CHj	CHj	CH	N(CHj)j	N	H	CjH,	C-C,H,
4005	CH;	CH;	CH	N(CHj) j	N	H	C«H,	C-CjHj
4006	CHj	CHj	CH	N (CH,),	N	H	CH,	C,H,
4007	CHj	CH;	CH	N(CHj)_a	N	H	CjH,	C,H,
4008	CH,	CHj	CH	N (CHj) j	N	H	C,H,	C,H,
4009	CH,	CH,	CH	N(CHj)j	N	H	C,H,	C₄H,
4010	CHj	CHj	CH	N(CHj)j	N	H	H	4-CHjO-C_tH₄
4011	0	CHj	CH	N (CHj) j	N	H	c-CjHj	c-CjH,
4012	0	CHj	CH	N (CHj) j	N	H	CH,	c-C,H,
4013	0	CHj	CH	N (CH,),	N	H	C,H,	c-C,H,
4014	0	CHj	CH	N(CHj) j	N	H	C,H,	c-C,H,
4015	0	CHj	CH	N(CHj)j	N	H	C«H,	C-CjH,
4016	0	CHj	CH	NICH,),	N	H	CH,	C,H,
4017	0	CHj	CH	N(CHj) j	N	H	CjH,	CjH,
4018	0	CHj	CH	N(CHj),	N	H	C,H,	C,H,
4019	0	CHj	CH	N(CH₃)j	N	H	CjH,	c₄h,
4020	0	CHj	CH	N(CHj)j	N	H	H	4-CH,O-C₄H₄
4021	CH,	CHj	CH	CHj	N	CH,	c-C,H,	C-CjH,
4022	CHj	CHj	CH	CHj	N	CH,	CH,	c-C,H,

268

4023	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	C,H_S	c-C,H,
4024	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	c,h₇	c-C,H,
4025	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	c₄h,	c-C.H,
4026	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	CH,	c,h₇
4027	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	C,H_&	C,H,
4028	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	c,h₇	C,H,
4029	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	C,H_S	C₄H,
4030	CH,	CH,	CH	CH,	N	CH,	H	4-CH,O-C,H₄
4031	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	C-C,H,	C-C,H₅
4032	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	CH,	c-C,H,
4033	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	C,H_S	C-C,H_S
4034	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	C,H₇	c-C,H,
4035	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	c₄h,	c-C,H,
4036	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	CH,	C,H₇	. -
4037	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	C,H,	C,H,
4038	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	c,h₇	C,H,
4039	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	C_aH,	c₄h,
4040	0	CH,	CH	CH,	N	CH,	H	4-CH,O-C₄H_t
4041	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	c-C,H_s	c-C,H_s
4042	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	CH,	c-C,H,
4043	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	C,H_S	C-C,H,
4044	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	c,h₇	c-C,H,
4045	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	c₄h,	c-C,H,
4046	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	CH,	C,H,
4047	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	C,H_S	C,H,
4048	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	c,h₇	c,H,
4049	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	C,H,	C₄H,
4050	CH,	CH,	CH	SCH,	N	H	H	4-CH,O-C,H₄
4051	0	CH,	CH	SCH,	N	H	c-C,H,	C-CjH,
4052	0	CH,	CH	SCH,	N	H	CH,	c-C,H,
4053	0	CH,	CH	SCH,	N	H	C,H,	c-C,H,
4054	0	CH,	CH	SCH,	N	H	c,h₇	c-C,H,
4055	0	CH,	CH	SCH,	N	H	C«H,	C-C,H,
4056	0	CH,	CH	SCH,	N	H	CH,	C,H,
4057	0	CH,	CH	SCH,	N	H	C,H₄	c,h₇
4058	0	CH,	CH	SCH,	N	H	c,h₇	c,h₇
4059	0	CH,	CH	SCH,	N	H	C,H,	C,H,
4060	0	CH,	CH	SCH,	N	H	H	4-CH,O-C₄H₄

269

4061	CH;	SCHj	N	CH,	N	SCH,	c-C,H,	c-C,H,	-
4062	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	CH,	c-C,H,
4063	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	c-C,H,
4064	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	C-C,H,
4065	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C.H,	c-C,H,
4066	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	CH,	C,H,
4067	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	C,H,
4068	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	CjH,
4069	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	CjH,	C.H,
4070	CH,	SCH,	N	CH,	N	SCH,	H	4-CH,O-C,H.
4071	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	c-C,H_s	c-C,H,
4072	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	CH,	c-C,H,
4073	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	c-C,H,
4074	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	c-C,H,
4075	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C.H,	c-C,H,
4076	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	CH,	C,H,
4077	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	C,H,
4078	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	C,H,
4079	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	C,H,	C.H,
4080	0	SCH,	N	CH,	N	SCH,	H	4-CH,O-C,H.
4081	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	c-C,H,	c-C,H,
4082	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	CH,	c-CjH,
4083	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	C,H,	c-C,H,
4084	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	CjH,	c-CjH,
4085	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	C.H,	c-C,H,
4086	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	CH,	CjH,
4087	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	C,H,	C,H,
4088	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	CjH,	C,H,
4089	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	C,H,	C.H,
4090	CH,	CH,	N	CH,	N	CH,	H	4-CH,O-C,H₄
4091	0	CH,	N	CH,	N	CH,	c-C,H,	c-C,H,
4092	0	CH,	N	CH,	N	CH,	CH,	c-C,H,
4093	0	CH,	N	CH,	N	CH,	c₂h,	c-C,H,
4094	0	CH,	N	CH,	N	CH,	c,h₇	c-C,H,
4095	0	CH,	N	CH,	N	CH,	C.H,	c-C,H,
4096	0	CH,	N	CH,	N	CH,	CH,	C,H,	- \
4097	0	CH,	N	CH,	N	CH,	C,H,	C,H,
4098	0	CH,	N	CH,	N	CH,	C,H,	c₃h₇

270

4099	0	CH,	N	CH,	N	CH,	C,H,	C₄H,
4100	0	CH,	N	CH,	N	CH,	H	4-CHjO-C₄H₄
4101	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	C-C,H,	c-CjH,
4102	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	CH,	c-C,H,
4103	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	C,H,	c-C,H,
4104	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	c,h₇	c-C,H,
4105	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	c₄h,	c-C,H,
4106	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	CH,	c,h₇
4107	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	C,H,	c,h₇
4108	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	c,h₇	c,h₇
4109	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	CjH,	c₄h,
4110	CH,	CH,	CH	CH,	N	H	H	4-CH,O-C₄H₄
4111	0	CH,	CH	CH,	N	H	C-C,H,	C-CjH,
4112	0	CH,	CH	CH,	N	H	CH,	c-C,H_s
4113	0	CH,	CH	CH,	N	H	C,H,	c-C,H,
4114	0	CH,	CH	CH,	N	H	C,H,	c-C,H,
4115	0	CH,	CH	CH,	N	H	C,H,	c-CjH_s
4116	0	CH,	CH	CH,	N	H	CH,	c,h₇
4117	0	CH,	CH	CH,	N	H	C,H_S	c,h₇
4118	0	CH,	CH	CH,	N	H	C,H₇	c,h₇
4119	0	CH,	CH	CH,	N	H	CjH,	c₄h₉
4120	0	CH,	CH	CH,	N	H	H	4-CH,O-C,H₄
4121	CH,	CH,	N	N (CH,),	CH	H	C-C,H_S	c-C,H,
4122	CH,	CH,	N	N(CH,),	CH	H	CH,	c-C,H,
4123	CH,	CH,	N	N(CH,)_a	CH	H	C,H,	c-C,H,
4124	CH,	CH,	N	N(CHj),	CH	H	c,h₇	c-C,H₅
4125	CH,	CH,	N	N(CHj),	CH	H	c₄h,	c-C,H_s
4126	CH,	CH,	N	N (CH,),	CH	H	CH,	c,h₇
4127	CH,	CH,	N	N(CHj),	CH	H	C,H,	CjH,
4128	CH,	CH,	N	N (CH,),	CH	H	c,h₇	c,h₇
4129	CH,	CH,	N	N(CH,)j	CH	H	C,H,	C«H,
4130	CH,	CH,	N	N (CH,),	CH	H	H	4-CH,O-C,H₄
4131	0	CH,	N	N (CH,) ₂	CH	H	c-C,Hj	c-C,H,
4132	0	CH,	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	c-C,H,
4133	0	CH,	N	N(CHj),	CH	H	C,H,	c-C,H,
4134	0	CH,	N	N (CH,),	CH	H	C,H,	c-C,H_s
4135	0	CH,	N	N (CH,),	CH	H	C₄H,	c-C,H,
4136	0	CH,	N	N (CH,),	CH	H	CH,	C,H_T

271

4137	0	CH,	N	N(CH,)_a	CH	H	C_aH,	c,h₇	-
4138	0	CH,	N	N(CH,)j	CH	H	CjH,	C,H,
4139	0	CH,	N	N (CH,),	CH	H	C,H_S	C.H,
4140	0	CH,	N	NÍCH,),	CH	H	H	4-CHjO-CjHj
4141	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	c-C)H₅	c-CA
4142	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	c-CA
4143	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	C_aH,	c-CA
4144	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	c₃h₇	c-CA
4145	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	C«H,	c-C)H,
4146	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	c,h₇
4147	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	C_aH_s	C,H_T
4148	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	CjH,	ca
4149	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	C_aH,	C.H,
4150	CH,	CH,	N	CH,	CH	H	H	4-CHjO-C₍H.
4151	0	CH,	N	CH,	CH	H	c-CA	c-C,H,
4152	0	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	c-CA
4153	0	CH,	N	CH,	CH	H	CA	c-C,H,
4154	0	CH,	N	CH,	CH	H	c,h₇	c-CA
4155	0	CH,	N	CH,	CH	H	c.h,	c-CA
4156	0	CH,	N	CH,	CH	H	CHj	C)H_?
4157	0	CH,	N	CH,	CH	H	CA	C,H,
4158	0	CH,	N	CH,	CH	H	c,h₇	CA
4159	0	CH,	N	CH,	CH	H	C,H,	C.H,
4160	0	CH,	N	CH,	CH	H	H	4-CHjO-C,H₄
4161	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C-CA	c-CA	120-121
4162	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	CH,	c-CA
4163	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH,	c-CjH,
4164	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH₇·	c-c A
4165	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	c.h,	C-CA
4166	CH,	OCH,	N	OCH)	CH	H	CH,	C)H,	olej
4167	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	C)H_T
4168	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	c,h,	CA
4169	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	c₂h,	CA
4170	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	H	4-CHjO-CA
4171	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	c-ca	C-CA	olej
4172	0	OCH,	N	OCH)	CH	H	CH)	c-CA	x
4173	0	OCH,	N	OCH)	CH	H	ca	C-CA
4174	0	OCH,	N	OCH)	CH	H	c,H₇	c-ca

272

4175	0	OCH,	N	OCH;	CH	H	C₄H,	c-C,H_s
4176	0	OCH,	N	OCH;	CH	H	CH,	C,H,
4177	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,
4178	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,
4179	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	c₄h,
4180	0	OCH;	N	OCH,	CH	H	H	4-CH,O-C_tH₄
4181	CH,	OCH;	N	N (CH;),	CH	H	c-C,H,	C-C,H,
4182	CH,	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	CH,	c-C,H,
4183	CH,	OCH;	N	N (CH,),	CH	H	C,H,	c-C,H,
4184	CH;	OCH;	N	N(CH;),	CH	H	C,H,	c-C,H,
4185	CH,	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	C₄H,	C-C,H,
4186	CH,	OCH;	N	N (CH,),	CH	H	CH,	C,H,
4187	CH,	OCH;	N	N(CH;),	CH	H	C,H,	C,H,
4188	CH,	OCH;	N	N (CH,),	CH	H	C,H,	C,H,
4189	CH,	OCH;	N	N(CHj),	CH	H	C,H,	C₄H,
4190	CH,	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	H	4-CH,O-C,H₄
4191	0	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	c-C,H,	c-CjH,
4192	0	OCH;	N	N (CH,),	CH	H	CH,	c-C,H,
4193	0	OCH;	N	N(CHj),	CH	H	C,H,	c-C,H,
4194	0	OCH;	N	N (CH,),	CH	H	C,H,	c-C,H,
4195	0	OCH,	N	N(CHj),	CH	H	C₄H,	c-C,H,
4196	0	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	CH,	C,H,
4197	0	OCH,	N	N(CHj),	CH	H	C,H,	C,H,
4198	0	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	C,H,	C,H,
4199	0	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	C,H,	C₄H,
4200	0	OCH,	N	N (CH,),	CH	H	H	4-CH,O-C,H₄
4201	CH,	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	C-C,H,	c-C,H,
4202	CH,	N(CH,)_a	N	OCH,	CH	H	CH,	c-C,H_}
4203	CH,	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	C,H,	C-C,H,
4204	CH,	N(CH,J,	N	OCH,	CH	H	C,H,	c-C,H,
4205	CH,	N (CH,),	N	OCH,	CH	H	C₄H,	C-C,H,
4206	CH,	N (CH, J,	N	OCH,	CH	H	CH,	C,H,
4207	CH,	N (CH,),	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,
4208	CH,	N (CH,},	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,
4209	CH,	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	C,H,	C₄H,
4210	CH,	N(CH,)_a	N	OCH,	CH	H	H	4-CHjO-CÄ
4211	0	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	c-C,H,	C-C,H,
4212	0	N(CH;J,	N	OCH,	CH	H	CH,	c-C,H,

273

4213	0	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	C,H,	C-CjH,
4214	0	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	C,H,	c-C,H,
4215	0	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	C₄H,	c-C,H,
4216	0	N (CH,),	N	OCH,	CH	K	CH,	C,H,
4217	0	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,
4218	0	N (CH,),	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,
4219	0	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	C,H_S	C«H,
4220	0	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	H	4-0^0-0,¾
4221	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	2-furanyl
4222	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	2-furanyl
4223	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	b
4224	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	b
4225	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	b
4226	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C-C,H_S	b
4227	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	CH,	CH=CHCH,
4228	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	CH=CH,
4229	CH,	OCH,	N	OCH,	CH	H	CH,	C,H,
4230	CH,	OCH,	N	OCH,	• CH	H	CH,	c-C₄H,

Legenda:

a) Keď je zlúčenina indikovaná ako olej, spektrálne údaje sú uvedené ďalej:

Príklad 4166, elementárna analýza: vypočítané pre ^ci9^H25^N5°2 C 64,20, H 7,10, N 19,70; zistené: C 64,13, H 6,67, N 19,30.

Príklad 4171, elementárna analýza: vypočítané pre C₂₀H₂₃N₅O₃C 62,98, H 6,09, N 18,36; zistené: C 62,80, H 6,10, N 18,19.

b) C=C-CH₃

Spôsoby použité na prípravu zlúčenín tabuľky 1 sa môžu použiť na prípravu zlúčenín štruktúry A v tabuľke 5 a tabuľke 5A. Metódy použité na prípravu analógov s benzofuránovou skupinou sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.

Spôsoby schém 13 a 14 sa môžu použiť na prípravu veľa príkladov štruktúry B a štruktúry C obsiahnutých v tabuľke

274 a tabuľke 5A, pri malých postupových modifikáciách, pokiaľ je to nezbytné a pri použití reakčných činidiel s vhodnou štruktúrou.

Príklad 501

Príprava 9-dicyklopropylmetyl-8-etyl-6-(6-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)purínu

Časť A. Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (5,05 g, 50 % hmotn./hmotn., 105 mmol) sa premyje hexánom a suší sa vo vákuu. Pridá sa DMF (100 ml), kaša sa ochladí na 0’C, a spracuje sa roztokom m-krezolu (10 ml, 95,6 mmol) v DMF (20 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa pridá injekčnou striekačkou chlórmetyléter (8,00 ml, 105 mmol). Zmes sa mieša cez noc a potom sa vleje do etylacetátu (200 ml). Táto zmes sa premyje vodou (3 x 200 ml) a solankou (100 ml) a vodná fáza sa opäť extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Olejový produkt sa čistí elúciou cez zátku silikagélu zmesou etylacetátu a hexánu 10:90. Odparením sa získa čistý produkt, 3-(metoxymetoxy)toluén, ako olej (13,93 g, 91,5 mmol, 96 %). TLC R_F 0,46 (10:90 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,86-6,81 (3H, m), 5,17 (2H, s), 3,48 (3H, s), 2,33 (3H, s). MS (H₂O-GC/MS): m/e 153 (60), 121 (100).

Časť B. Roztok 3-(metoxymetoxy)toluénu (5,00 g, 32,9 mmol) a TMEDA (5,30 ml, 35,1 mmol) v THF (50 ml) sa ochladí na 0^eC a spracuje sa hexánovým roztokom n-butyllítia (22,0 ml, 1,6 M, 35,2 mmol). Po 4 hodinách sa roztok ochladí na -78”C a po kvapkách sa pridá etylénoxid (2,00 ml, 40 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote miestnosti cez noc, potom sa vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho (120 ml). Potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 120 ml) a extrakty sa premyjú postupne solankou, spoja sa, sušia sa nad síranom horečnatým,

275 filtrujú a odparia. Zvyšný olej sa oddelí stĺpcovou chromatografiou (10:90 etylacetát-hexán) a získa sa žiadaný produkt, 2-[2-(metoxy)-4-metylfenyl]etanol, ako viskózna kvapalina (2,25 g, 11,5 mmol), spolu s 2,50 g získaného východiskového materiálu. 'H NMR spektrum vykazuje regioselektivitu v prebytku 10:1. TLC R_F 0,09 (10:90 etylacetát-hexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): d 7,06 (1H, d, J = 7,7 Hz) , 6,92 (1H, br s), 6,78 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 5,20 (2H, S) (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,49 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 1,61 (1H, t, J = 5,9 Hz). MS (NH₃-DCI): m/e 214 (76), 212 (100), 197 (9), 182 (30), 165 (38).

Časť C. Roztok MOM zlúčeniny z časti B (1,84 g, 9,38 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-izopropanol 1:1 (20 ml) a spracuje sa s HC1 v dioxáne (2,5 ml, 4 N, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Spracovanie vodou poskytuje dostatočne čistý produkt, 2-(2-hydroxy-4-metylfenyl)etanol.

Časť D. Roztok diolu z časti C (cca 9 mmol) a trifenylfosfínu (2,83 g, 10,8 mmol) v THF (20 ml) sa ochladí na 0°C a injekčnou striekačkou sa pridá dietylazodikarboxylát (1,70 ml, 10,8 mmol). Roztok sa mieša cez noc, potom sa odparí a zvyšok sa rozdelí rýchlou chromatografiou a získa sa produkt, 6-metyl-2,3-dihydrobenzofurán (780 mg, 5,81 mmol, 65 %). TLC Rp 0,29 (2:98 etylacetát-hexán). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,62 (1H, S), 4,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,30 (3H, s). MS (D₂O-GC/MS): m/e 135 (100).

Časť E. Roztok hore uvedenej zlúčeniny (780 mg) a N-brómsukcínimidu (1,24 g, 6,97 mmol) v dichlóretáne (10 ml) sa zahrieva cez noc pri spätnom toku a potom sa ochladí, filtruje a odparí. Stĺpcovou chromatografiou (hexán, potom 2:98 etylacetát-hexán) sa získa najskôr 5-bróm-6-metylbenzofurán (270 mg, 1,27 mmol, 22 %), potom 5-bróm-6-mety12,3-dihydrobenzofurán (923 mg, 4,33 mol, 75 %), obidva ako

276 pevné látky. Pre dihydroprodukt: TLC Rp 0,35 (2:98 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): d 7,31 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,17 (2H, t, J = 8,8 Hz), 2,33 (3H, s). MS (H₂0-GC/MS): m/e 215 (76), 213 (100).

Časť F. Roztok bromidu z časti E (923 mg, 4,33 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa ochladí na -78°C a spracuje sa hexánovým roztokom n-butyllítia (3,0 ml, 1,6 M, 4,8 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes spracuje triizopropylborátom (1,00 ml, 4,33 mmol) a nechá sa pri teplote okolia počas 6 hodín. Potom sa pridá 1 ml 6 N vodnej HC1 a 3 ml vody a vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa potom vleje do vody (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakty sa premyjú solankou (60 ml), spoja sa, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia a získa sa pevná látka, ktorá sa čistí trituráciou s hexánom a získa sa 6-metyl-2,3-dihydrobenzofurán-5-borónová kyselina (718 mg, 4,03 mmol, 93 %).

Časť G. Zmes borónovej kyseliny z časti F (298 mg, 1,67 mmol), 6-chlór-9-dicyklopropylmetyl-8-etylpurínu (309 mg, 1,12 mmol), 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného (1,7 ml, 3,4 mmol) a trifenylfosfínu (61 mg, 0,233 mmol) v DME (20 ml) sa odplyní opakovaným vákuovým odčerpávaním nasledované preplachovaním dusíkom. K tejto zmesi sa pridá paládium (II) acetát (13 mg, 0,058 mmol) a zmes sa opäť odplyní a potom sa zahrieva pri spätnom toku počas 14 hodín. Potom sa ochladí a vleje sa do vody (100 ml). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) a extrakty sa premyjú postupne solankou (60 ml), spoja sa, sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšný materiál sa oddelí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 20:80 etylacetát-hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názvu ako pevná látka. Tá sa rekryštalizuje z éteru (253 mg, 0,77 mmol, 69 %). teplota topenia 147 až 148°C. TLC Rp 0,18 (30:70 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,88 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (1H, V br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94

277 (2Η, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89-0,79 (2H, m), 0,58 (2H, br), 0,50-0,40 (2H, rn), 0,27-0,17 (2H, m). MS (NH-j-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analýza vypočtená pre C₂₃H₂₆N₄O: C, 73,77; H, 7,01; N, 14,96; zistené: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.

Príklady 5201, 5231 a 5232

Príprava 9-dicyklopropylmetyl-8-etyl-6-(6-metylbenzofuran-5-yl)purínu, 6-(2-bróm-6-metylbenzofuran-5-yl)-9-dicyklopropylmetyl-8-etylpurínu a 6-(7-bróm-6-metyl-2,3-dihydrobenzof uran-5-yl) -9-dicyklopropylmetyl-8-etylpurínu

Roztok zlúčeniny príkladu 5001 (250 mg, 0,668 mmol) a N-brómsukcínimidu (119 mg, 0,669 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín, potom sa ochladí a odparí. Vzniknutá zmes sa premiestni do éteru, filtruje a odparí a zvyšný materiál sa oddelí rýchlou chromatografiou (silikagél, 20:80 etylacetát-hexán) a získajú sa, v poradí, nasledujúce produkty:

6- (2-Bróm-6-metylbenzofuran-5-yl)-9-dicyklopropylmetyl)-8etylpurín: teplota topenia 177 až 178°C. TLC R_F 0,23 (20:80 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃); d 8,92 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,74 (1H, s), 4,15 (1H, v br), 2,97 (2H, V br), 2,54 (3H, s), 2,00 (2H, V br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m), 0,63-0,53 (2H, m), 0,50-0,40 (2H, m), 0,26-0,16 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H24^BrN4^{O: 451}/¹¹³³» Zistené: 451,1132; 455 (3), 454 (25), 453 (99), 452 (31), 451 (100).

9-Dicyklopropylmetyl-8-etyl-6- (6-metylbenzof uran-5-yl) purín: teplota topenia 139 až 141’C. TLC R_F 0,16 (20:80 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,92 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 4,40 (1H, V br), 2,97 (2H, V br), 2,56 (3H, s), 2,04 (2H, v br), 1,44 (3H, br t,

278

J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m), 0,62-0,52 (2H, m), 0,51-0,41 (2H, m), 0,29-0,18 (2H, m). MS (NH-j-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H25^N4^O: 373,2028, zistené: 373,2033; 375 (3), 374 (26), 373 (100).

6- (7-Bróm-6-metyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -9-dicyklopropylmetyl-8-etylpurín: teplota topenia 179 až 180’C. TLC Rp 0,04 (20:80 etylacetát-hexán).^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,89 (1H, s), 7,47 (1H, s), 4,73 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (1H v br), 3,37 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,95 (2H, v br), 2,44 (3H, s), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89-0,79 (2H, m), 0,610,52 (2H, m), 0,51-0,41 (2H, m), 0,28-0,18 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₃H₂₆BrN₄O: 453,1290, zistené: 453,1285; 455 (98), 453 (100).

Tabulka 5

(A) (B) (C)

Pr. ¢.	X	R¹	R⁴	a	b	c	R^s	R»*	tt.. •c
5001	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	c-C,H,	c-C,H_s	147-148
5002	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	H	4-(CH,0) ~C(H₄	-
5003	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	. ^CHj	c-CÄ
5004	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	c-C,H,
5005	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	c-C₃H₃	-

279

5006	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	c₄h,	c-C,H,
5007	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	C,H,
5008	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	C₄H,
5009	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	c,h₇	c,h,
5010	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	CH,	c,h₇
5011	CH,	H	CH,	0	CH,	0	c-C,H_s	c-C,H_s	168-169
5012	CH,	H	CH,	O	CH,	0	H	4-(CH,O)-C,H₄
5013	CH,	H	CH,	0	CH,	0	CH,	C-C,H,
5014	CH,	H	CH,	0	CH,	0	C,H,	c-C,H,
5015	CH,	H	CH,	0	CH,	0	c,h₇	c-C,H_s
5016	CH,	H	CH,	0	CH,	0	c₄h,	c-CjH,
5017	CH,	H	CH,	0	CH,	0	C,H,	c,h₇
5018	CH,	H	CH,	0	CH,	0	C,H,	c₄h,
5019	CH,	H	CH,	0	CH,	0	C,H,	C,H,
5020	CH,	H	CH,	0	CH,	0	CH,	C,H,
5021	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	c-C,H₅	C-C,H,
5022	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	H	4-(CH,O)-C,H₄
5023	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	CH,	c-CjH,
5024	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	C,H,	c—C,H,
5025	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	C,H,	c-C,H,
5026	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	C₄H,	C-C,H,
5027	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	C,H,	C,H_T
5028	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	C,H,	C₄H,
5029	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	• c,h₇	c,h₇
5030	CH,	H	CH,	0	CH,	CH,	CH,	c,h₇
5031	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	c-CjH,	c-CjH,
5032	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	H	4-(CH,O)-C₄H₄
5033	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	CH,	C-C,H,
5034	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	C,H,	c-C,H₉
5035	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	C,H,	c-C,H,
5036	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	C₄H,	c-C,H,
5037	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	C,H,	C,H,
5038	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	C,H,	C₄H,
5039	CH,	H	CH,	CH,	0	CH,	c,h₇	c,h₇
5040	CH,	H	CH,	CH,	O	CH,	CH,	c,h₇
5041	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	C-C,H,	C-C,H_S
5042	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	H	4-(CH,O)-C₄H₄
5043	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	CH,	C-C,H,

280

5044	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H_S	c-C,H,
5045	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H₇	c-C,H,
5046	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	C₄H,	c-C,H,
5047	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H_S	c,h₇
5048	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H_S	c₄h,
5049	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	c,H,	c,h₇
5050	CH,	H	Cl	CH,	CH,	0	CH,	c,h₇
5051	CH,	H	Cl	0	CH,	0	c-C,H_s	c-CjH,
5052	CH,	H	Cl	0	CH,	0	H	4-(CH,O)-C_tH₄
5053	CH,	H	Cl	0	CH,	0	CH,	c-CjH,
5054	CH,	H	Cl	0	CH,	0	C,H_S	c-C,H,
5055	CH,	H	Cl	0	CH,	0	C,H,	c —C,H,
5056	CH,	H	Cl	0	CH,	0	C₄H,	c-C,H,
5057	CH,	H	Cl	0	CH,	0	C,H,	c,h₇
5058	CH,	H	Cl	0	CH,	0	C,H,	c₄h,
5059	CH,	H	Cl	0	CH,	0	CjH,	c,h₇
5060	CH,	H	Cl	0	CH,	0	CH,	c,h₇
5061	0	H	CH,	CH,	CH,	0	c-CjH_s	c-C,H_s
5062	0	H	CH,	CH,	CH,	0	H	4-(CH,O)-C₍H₄
5063	0	H	CH,	CH,	CH,	0	CH,	c-C,H,
5064	0	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	C-C,H_S
5065	0	H	CH,	CH,	CH,	0	c,h₇	c-CjH,
5066	0	H	CH,	CH,	CH,	0	c₄h,	c-C,H,
5067	0	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	c,h₇
5068	0	H	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	c₄h,
5069	0	H	CH,	CH,	CH,	0	c,h₇	c,h₇
5070	0	H	CH,	CH,	CH,	0	CH,	c,h₇
5071	0	H	CH,	0	CH,	0	c-C,H,	c-C,H,
5072	0	H	CH,	0	CH,	0	H	4-(CH,O)-C,H₄
5073	0	H	CH,	0	CH,	o	CH,	c-C,H_s
5074	0	H	CH,	0	CH,	0	C_aH_s	C-C,H_S
5075	0	H	CH,	0	CH,	0	c,h₇	c-C,H_s
5076	0	H	CH,	0	CH,	0	c₄h,	C-C,H_S
5077	0	H	CH,	0	CH,	0	C,Hj	c,h₇
5078	0	H	CH,	0	CH,	0	C,H,	c₄h,
5079	0	H	CH,	0	CH,	0	c,h₇	CjH₇
5080	0	H	CH,	0	CH,	0	CH,	c,h₇
5081	o	H	Cl	CH,	CH,	0	c-C,H,	c-C,H,

281

5082	0	H	Cl	CH,	CH;	0	H	4-{CH₃O)-CjH₄
5083	0	H	Cl	CHj	CHj	0	CH,	C-CjH,
5084	0	H	Cl	CH,	CHj	0	C,H,	c-CjHj
5085	0	H	Cl	CH,	CH;	0	C,H,	C-CjH,
5086	0	H	Cl	CH,	CH;	o	C₄H,	c-CjH,
5087	0	H	Cl	CH,	CH,	0	C,Hj	CjH,
5088	0	H	Cl	CH,	CH,	o	C,H,	c₄h,
5089	0	H	Cl	CH,	CHj	0	CjH₇	CjH₇
5090	0	H	Cl	CH,	CH;	0	CH,	CjH,
5091	0	H	Cl	0	CHj	o	c-CjH,	c-CjHj
5092	0	H	Cl	0	CH,	0	H	4-(CHjO)-CíH₄
5093	0	H	Cl	0	CH,	0	CH,	C-CjH,
5094	0	H	Cl	0	CH,	0	C,H_S	c-CjH,
5095	0	H	Cl	0	CHj	0	C,H,	c-C,H,
5096	0	H	Cl	0	CH,	0	C₄H,	c-CjHj
5097	0	H	Cl	0	CHj	0	C;H_S	CjH,
5098	0	H	Cl	0	CHj	0	C,H,	c₄h,
5099	0	H	Cl	0	CHj	0	CjH₇	CjH,
5100	0	H	Cl	0	CHj	0	CH,	. c,h₇
5101	CH,	CH,	CH,	CH,	CHj	0	c-CjH,	c-CjHj
5102	CH,	CH,	CHj	CH,	CH;	0	H	4-(CHjO)-C₄H₄
5103	CH,	CHj	CHj	CH;	CHj	0	CH,	c-CjH,
5104	CHj	CHj	CHj	CH,	CHj	0	CjH₃	C-CjH,
5105	CH,	CH,	CH,	CH,	CHj	0	CjH₇	c-CjH,
5106	CHj	CH,	CH,	CH,	ch.	0	C₄H,	C-CjH»
5107	CH,	CH,	CH,	CH;	CH,	0	CjH,	C,H,
5108	CHj	CH,	CH,	CH;	CHj	0	C_aH,	c₄h,
5109	CHj	CH,	CH,	CH,	CHj	0	C,H,	c,h,
5110	CH,	CH,	CH,	CH,	CH;	0	CH,	C,H,
5111	CH,	H	Cl	0	c=o	NH	c-CjH,	c-CjH,
5112	CH,	H	Cl	0	c=o	NH	H	4-(CHjO)-C,H₄
5113	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	CHj	c-CjH_s
5114	CHj	H	Cl	0	C=O	NH	CjH₅	c-CjH,
5115	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	CjH₇	c-CjHj
5116	CHj	H	Cl	0	C=O	NH	C₄H,	c-CjH_s
5117	CHj	H	Cl	0	C=O	NH	C_aH,	CjH,
5118	CHj	H	Cl	0	C=O	NH	CjH,	c₄h,
5119	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	CjH,	CjH,

282-

5120	CH;	H	Cl	c=o	NH	CH,	C,H;
5121	CH;	H	Cl	C=O	NCH,	c-C,H,	c-C,H,
5122	CH,	H	Cl	c=o	NCH,	H	4- (CHjO)-C.H.
5123	CH,	H	Cl	c=o	NCH,	CH,	C-C,H,
5124	CH;	H	Cl	c=o	NCH,	C,H,	c-C,H,
5125	CH;	H	Cl	c=o	NCH,	C,H,	c-C,H,
5126	CH;	H	Cl	c=o	NCH,	C.H,	c-C,H,
5127	CH;	H	Cl	C-0	NCH,	C;H,	C,H,
5128	CH,	H	Cl	c=o	NCH;	C;H,	C.H,
5129	CH;	H	Cl	c=o	NCH,	C,H,	C,H,
5130	CH;	H	Cl	c=o	NCH,	CH,	C,H,
5131	CH;	H	Cl	CCH,	N	c-C,H,	c-C,H,
5132	CH;	H	Cl	CCH,	N	H	4-(CH,O)-C.H.
5133	CH;	H	Cl	CCH;	N	CH,	c-C,H,
5134	CH;	H	Cl	CCH,	N	C;H_S	c-C,H,
5135	CH;	H	Cl	CCH,	N	CjH,	c-CjH,
5136	CH;	H	Cl	CCH,	N	C.H,	c-CjH,
5137	CH;	H	Cl	CCH,	N	CjH,	C,H,
5138	CH;	H	Cl	CCH,	N	CjH,	C«H,
5139	CH,	H	Cl	CCH,	N	CjH,	C,H,
5140	CH,	H	Cl	CCH,	N	CH,	C,H_T
5141	CH,	H	Cl	c=o	NC,H,	c-C,H,	c-C,H,
5142	CH,	H	Cl	C=O	NC,H,	H	4-(CH,0)-C.H.
5143	CH,	H	Cl	c=o	NC;H;	CH;	c-C,H,
5144	CH,	H	Cl	c=o	NC;H,	C;H_S	c-C, H,
5145	CH;	H	Cl	c=o	NC,H,	C,H,	c-C,H,
5146	CH,	H	Cl	c=o	NC;H,	C.H,	C-C,H,
5147	CH,	H	Cl	c=o	NC;H,	C,H,	C,H,
5148	CH;	H	Cl	c=o	NC,H,	C;H,	C,H,
5149	CH,	H	Cl	c=o	NC;H,	C,H,	C,H_T
5150	CH;	H	Cl	c=o	NC,H,	CH,	C,H,
5151	CH;	H	Cl	c=o	0	c-C,H,	C-C,H,
5152	CH;	H	Cl	c=o	0	H	4-(CH,O)-C.H.
5153	CH;	H	Cl	c=o	0	CH;	C-C;H_S
5154	CH;	H	Cl	c=o	0	C;H,	c-C,H_s
5155	CH;	H	Cl	c=o	0	C,H,	c-C,H,
5156	CH;	H	Cl	c=o	0	C.H,	c-C,H,
5157	CH;	H	Cl	c=o	0	C;H,	C,H,

283

5158	CH,	H	Cl	0	c=o	0	C,H_S	C.H,
5159	CH,	H	Cl	0	C=O	O	C,H₇	c,h₇
5160	CH,	H	Cl	0	c=o	0	CH,	C,H,
5161	CHj	H	Cl	0	CH,CH,	0	C-C,H_S	C-C,H_S
5162	CH,	H	Cl	O	CHjCH,	0	H	4-(CH,O)~C.H.
5163	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	0	CH,	c-C,H₉
5164	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	O	C,H,	e-CjHj
5165	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	O	C,H,	c-C,H,
5166	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	0	C.H,	c-CjH_s
5167	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	0	C,H_S	c,h₇
5168	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	O	C,H_S	C.H,
5169	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	O	c,h₇	C,H,
5170	CH,	K	Cl	0	CH,CH,	O	CH,	C,H₇
5171	CH,	H	CH,	0	C=O	0	C-C,H_S	c-C,H,
5172	CH,	H	CH,	0	C=O	O	H	4-(CH,O) -C.H.
5173	CH,	H	CH,	0	C=O	0	CH,	c-C,H,
5174	CH,	H	CH,	0	C=O	0	CjH_s	c-CjHj
5175	CH,	H	CH,	0	C=O	0	c,h₇	C-C,H_S
5176	CH,	H	CH,	0	C=O	0	c.h,	c-CjH_s
5177	CH,	H	CH,	0	C=O	O	c,h_s	C,H,
5178	CH,	H	CH,	0	C=O	0	C,H_S	C.H,
5179	CH,	H	CH,	0	C=O	o	c,h₇	C,H₇
5180	CH,	H	CH,	0	c=o	o	’ CH,	c,h₇
5181	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	o	c-C,H_s	c-C,H,
5182	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	0	H	4-(CH,O)-C.H.
5183	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	0	CH,	c-C,H_s
5184	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	o	C,H_S	c-C,H_s
5185	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	0	C,H₇	C-C,H₉
5186	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	o	c.h,	c-C,H,
5187	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	0	c,h₉	c,h₇
5188	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	o	C,H_S	C.H,
5189	CH,	H	CH,	0	CH₂CH,	0	c,h₇	c,h₇
5190	CH,	H	CH,	0	CH,CH,	o	CH,	c,h₇
5191	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C-C,H,	c-C,H,
5192	CH,	H	Cl	o	CH,CH,	NCH,	H	4- (CHjO) -C.H.
5193	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	CH,	C-C,H,
5194	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C_aH_s	c-C,H,
5195	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C,H₇	c-C,H_s

284

5196	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C.H,	c-C]H,
5197	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C,H,	C,H,
5198	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C,H,	C.H,
5199	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCHj	C,H,	c₃h₇
5200	CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH]	CH,	c,h₇
5201	CH,	H	CH,	CH	CH	0	c-C,H,	C-C,H,	139-141
5202	CH,	H	CH,	CH	CH	0	H	4-(CH,O}-C.H.
5203	CH,	H	CH,	CH	CH	0	CH,	c-C,H,
5204	CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	c-CjH,
5205	CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	c-C,H,
5206	CH,	H	CH,	CH	CH	0	C.H,	c-C,H,
5207	CH,	H	CHj	CH	CH	0	C,H,	C]H_T
5208	CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	C.H,
5209	CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	CjH,
5210	CH,	H	CH]	CH	CH	0	CH,	C,H₇
5211	CH,	H	Cl	CH	CH	0	c-C]H_s	c-CjH_ä
5212	CH,	H	Cl	CH	CH	0	H	4-(CH,O) -C.H.
5213	CH,	H	Cl	CH	CH	0	CH,	c-CjH,
5214	CH,	H	Cl	CH	CH	0	C,H,	c-CjH,
5215	CH,	H	Cl	CH	CH	0	C]H₇	C-CjH,
5216	CH,	H	Cl	CH	CH	0	C.H,	c-C,H_s
5217	CH,	H	Cl	CH	CH	0	C,H,	CjH,
5218	CH,	H	Cl	CH	CH	0	C,H,	C.H,
5219	CH,	H	Cl	CH	CH	0	CjH₇	CjH,
5220	CH,	H	Cl	CH	CH	0	CH,	C,H,
5221	CH,	H	CH]	CH	CHCH	CH	c-CjH,	c-CjH,
5222	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	H	4-(CHjO}-C.H.
5223	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	CH,	c-CjH,
5224	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C,H,	C-CjH,
5225	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	CjH₇·	c-C,H_s
5226	CH,	H	CHj	CH	CHCH	CH	C.H,	c-C,H,
5227	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C,H,	c,h₇
5228	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C,H,	C.H,
5229	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C₃H₇	CjH,
5230	CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	CH,	c,h₇
5231	CH,	H	CH,	CH	CBr	0	c-C]H_s	c-CjH,	177-178
5232	CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	C-C,H,	c-CjH,	179-180
5233	CH,	H	CH,	CH	CCH,	0	c-CjH,	c-CjH,

285

5234	CH,	H	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	c-C,H,
5235	CH,	H	CH,	CH	CSCH,	c-C,H,	C-C,H,
5236	CH,	H	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	c-C,H,

Tabuľka 5 a

Pr. č.	X	R”	a	b	c	R“	R^lb	tt. · •c
5232	CH,	Br	CH,	CH,	0	c-C,H,	c-C,H,	179-180
5234	CH,	CN	CH,	CH,	0	c-C,H,	c-C,H_s	-
5236	CH,	SCH,	CH,	CH,	0	c-CjH,	C-CjH,	-

Spôsoby použité na prípravu zlúčenín tabulky 1 sa môžu použiť na prípravu zlúčenín štruktúry A tabulky 6. Napríklad nahradením rôzne substituovaných päťatómových heteroarylových kyselín za benzénborónové kyseliny v paládiom katalyzovanej arylovej krížovej kopulačnej metóde (pozri príklady 35 alebo 831) sa získajú žiadané 6-heteroarylpurínové zlúčeniny.

286

Spôsoby schém 13 a 14 sa môžu použiť na prípravu veľa príkladov štruktúry B a štruktúry C obsiahnutých v tabuľke 6, pri malých postupových modifikáciách, pokiaľ je to nezbytné a pri použití reakčných činidiel s vhodnou štruktúrou.

Tabuľka 6

Rlb

Pr. č	X	R’	a	b	c	d	R’·	R¹”	•tt. ^eC *
6001	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	c-CjHj	c-CjH,	ole]
6002	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6003	CH,	H	CCH,	N	O	CCH,	CjH,	c-C,H,
6004	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H_T	c-C,H,
6005	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	c₄h,	c-C,H,
6006	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	C,H,
6007	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	C_aH,	C,H,
6008	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	C,H,
6009	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	C_aH,	C,H,
6010	CH,	H	CCH,	N	0	CCH,	H	4-CHjO-C(H₄
6011	0	H	CCH,	N	0	CCH,	e-c,H,	e-C,H,
6012	0	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c-C,H,
6013	0	H	CCH,	N	0	CCH,	C₂H,	c-C,H,	-

-267287

6014	0	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	c-CjH,
6015	0	H	CCH,	N	0	CCH,	C₄H,	c-C,H,
6016	0	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	C,H,
6017	0	H	CCH,	N	0	CCH,	Ο,Η,	C,H₇
6018	0	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	C,H,
6019	0	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	C₄H,
6020	0	H	CCH,	N	O	CCH,	H	4-CH,O-C,H₄
6021	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	c-CjH,	c-C,Hj
6022	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c-CjH,
6023	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	c-C,H,
6024	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	c-CjH,
6025	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C₄H,	c-C,H,
6026	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c,h₇
6027	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	C,H,
6028	CH,	CH,	CCH,	N	O	CCH,	C,H_T	c,h₇
6029	CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	c₄h,
6030	CH,	CH,	CCH,	N	O	CCH,	H	4-CH,O-C_iH₄
6031	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C-C,H,	c-C,H,
6032	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	c-C,H,
6033	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	C-CjH,
6034	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	c-c,h,
6035	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	c₄h,	c-C,H,
6036	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	c,h₇
6037	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	• C,H,	C,H,
6038	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	C,H,
6039	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C₂H,	c₄h,
6040	CH,	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	H	4-CH,O-C₄H₄
6041	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C-C,H,	' C-C,H,
6042	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	c-C,H,
6043	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	c-C,H,
6044	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H₇	c-C,H,
6045	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C.H,	c-C,H,
6046	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	C,H₇
6047	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	c,h₇
6048	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H₇	c,h,
6049	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H_S	C₄H,
6050	0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	H	4-CH,O-C₄H₄
6051	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C-CjH,	c-C,H,

288

6052	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	c-C,H,
6053	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	c-C,H,
6054	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	c-C,H,
6055	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C₄H,	c-C,H,
6056	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	C,H,
6057	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H₅	C,H,
6058	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	C,H,
6059	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H₄	C₄H,
6060	CH,	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	H	4-CH,O-C,H₄
6061	CH,	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	c-C,H,	c-C,H,
6062	CH,	H	CCH,	N	NC,H_S	CCH,	CH,	c-C,H,
6063	CH,	H	CCH,	N	NC,H_S	CCH,	C,H,	c-C,H,
6064	CH,	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	c-C,H,
6065	CH,	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	• C«H,	c-C,Hj
6066	CH,	H	CCH,	N	NC,Hj	CCH,	CH,	C,H,
6067	CH,	H	CCH,	N	NC,H_S	CCH,	C,H,	C,H,
6068	CH,	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	C,H,
6069	CH,	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H_S	c₄h,
6070	CH,	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	H	4-CH,O-C,H₄

6071	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	c-C,H,	c-CjH,
6072	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	CH,	c-C,H,
6073	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	c-C,H,
6074	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H₇	c-C,H,
6075	0	H	CCH,	N	NC,Hj	CCH,	c₄h,	C-C,H,
6076	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	CH,	C,H,
6077	O	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	c,h₇
6078	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H₇	c,h₇
6079	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	c₄h,
6080	0	H	CCH,	N	NC,H,	CCH,	H	4-CH,O-C,H₄
6081	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	c-C,H_s	c-C,H_s
6082	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	CH,	c-C,H,
6083	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	c-CjH,
6084	CH,	CH,	CCH,	N	nc,h,	CCH,	c,h₇	c-C,H,
6085	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	c₄h,	c-C,H,
6086	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	CH,	C,H,
6087	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H_S	C,H,
6088	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	C,H,
6089	CH,	CH,	CCH,	N	NC,H,	CCH,	C,H,	C₄H,

289

6090	CH;	CH,	CCH,	N	NCjHj	CCH,	H	4 -CH,O-C.H.	-
6091	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	c-CjH,	c-CjH,	-
6092	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	CH,	C-C,H,	-
6093	CH,	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C,H,	c-CjH,	-
6094	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C,H,	c—C,H,	-
6095	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C.H,	c-C,H,	-
6096	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	CH,	C,H₇	-
6097	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C,H,	c,h₇	-
6098	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C,H,	c,h₇	-
6099	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C,H,	C.H,	-
6100	CH;	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	H	4-CHjO-C.H.	-
6101	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	c-C,H,	c-CjH,	-
6102	CH;	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6103	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C;H,	C-C,H,	-
6104	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C,H,	C-C,H,	-
6105	CH;	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C.H,	C-C,H,	-
6106	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	CH,	C,H,	-
6107	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C;H,	c,h₇	-
6108	CH;	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	c,h₇	c,h₇	-
6109	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C,H,	C.H,	-
6110	CH,	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	H	4-CHjO-C.H.	-
6111	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C-C,H,	c-CjH,	-
6112	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6113	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C;H,	c-C,H,	-
6114	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C,H,	c-C,H,	-
6115	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C.H,	c-C,H,	-
6116	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	CH,	c,h₇	-
6117	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C;H,	C,H,	-
6118	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	c,h₇	c,h₇	-
6119	0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C,H,.	C.H,	-
6120	• 0	H	CCH,	N	NC.H,	CCH,	H	4-CHjO-C.H.	-
6121	CH,	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	c-CjH,	C-C,H,	-
6122	CH,	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6123	CH,	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C;H,	c-C,H,	-
6124	CH;	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C,H,	c-CÄ	-
6125	CH;	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C.H,	c-C,H,	-
6126	CH,	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	CH,	C,H_T	-
6127	CH,	CH,	CCH,	N	NC.H,	CCH,	C,H,	C,H,	-

290

6128	CH,	CH,	CCH,	N	NC₍H_S	CCH,	C,H,	C,H₇	-
6129	CH_S	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	C,H_ä	C<H,	-
6130	CH,	CH,	CCH,	N	NC₍H,	CCH,	H	4-CH,O-C,H₄	-

Legenda:

Príklad 6001, elementárna analýza: MS (NH₃-CI): m/e 338 (M+H⁺, 100 %).

Spôsoby použité na prípravu zlúčenín tabulky 1 sa môžu použiť na prípravu vela zlúčenín štruktúry A tabulky 7. Príprava týchto zlúčenín, odvodená od cykloadície zlúčenín so skupinami R¹ nesúce alkinyl je ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch.

Spôsoby schém 13 a 14 sa môžu použiť na prípravu vela príkladov štruktúry B a štruktúry C obsiahnutých v tabuľke 7, pri malých postupových modifikáciách, pokiaľ je to nezbytné a pri použití reakčných činidiel s vhodnou štruktúrou.

Príklad 7409

Príprava 9-[l-cyklopropyl-l-(3-metyl-izoxazol-5-yl)metyl]-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9H-purínu

K miešanému roztoku zlúčeniny príkladu 7241 (90 mg, 0,24 mmol), pripravenej rovnakým spôsobom ako v príklade 2 pri použití 6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9H-purínu a 3-cyklopropyl-l-propin-3-olu) v metylénchloride (2 ml) sa pridá chlóracetaldoxím (25 mg, 0,27 mmol) a trietylamín (0,038 ml, 0,27 mmol). (Použitý chlóracetaldoxím sa pripraví reakciou

291 ekvimolárneho množstva acetaldoxímu a N-chlórsukcínimidu v DMF, potom sa extrahuje produkt do dietyléteru a premyje sa vodou). Cykloadičná reakcia sa sleduje TLC a potom sa pridá ďalšie množstvo chlóracetaldoxímu a trietylaminu, kým sa všetok východiskový materiál nespotrebuje. Reakčná zmes sa čistí v kolóne naplnenej silikagélom a eluovaním pri použití gradientu 100% hexánu k 25% etylacetátu v hexáne. Zoberie sa 72 mg bielej peny. MS (NH₃-CI) 428 (M+H⁺). HRMS: m/e = 428,1037 (M+H⁺, C₂₁H₂₀C1₂N₅0). Čistota HPLC v reverznej fáze >97 %.

Príklady 7396 a 7398

Príprava 6-(2,4-dichlórfenyl)-9-[1-(3-etoxykarbonylizoxazol-5-yl)butyl ]-8-etyl-9H-purínu a 9-[l-(4-kyano-3-etoxykarbonyl-izoxazol-5-yl)butyl]-6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9Hpurínu

Roztok zlúčeniny príkladu 7259 (120 mg, 0,321 mmol; pripravenej podobným spôsobom ako v príklade 2 pri použití 6-(2,4-dichlórfenyl)-8-etyl-9H-purínu a l-hexin-3-olu), etylchlóroxímidoacetátu (146 mg, 0,93 mmol) a diizopropyletalamínu (170 μΐ, 0,976 mmol) v toluéne (2 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 20 hodín, potom sa ochladí a zriedi 20 ml etylacetátu. Zmes sa potom premyje vodou (2 x 20 ml) a nasýtenou vodnou solankou (20 ml) a vodné fázy sa opäť extrahujú v poradí s etylacetátom (20 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšný materiál sa rozdelí stĺpcovou chromátografiou (silikagél, 1:4 etylacetát-hexán) a získa sa, v poradí, nezreagovaný východiskový materiál (okolo 50 mg), potom zlúčenina z príkladu 7396 (58,7 mg, 0,120 mmol, 37 %) a konečne zlúčenina z príkladu 7398 (23,8 mg, 0,046 mmol, 14 %), pričom posledné dve zlúčeniny sú amorfné pevné látky. Príklad 7396, spektrálne údaje: TLC Rp 0,27 (20:80 etylacetát-hexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz),

292

7,58 (1Η, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9, 6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91-2,78 (1H, m), 2,63-2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,19 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 hz).

MS (NH-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H24^C12^N5°3^: 488,1256, zistené: 488,1252; 493 (3), 492 (13), 491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100).

Príklad 7398, spektrálne údaje: TLC R_F 0,11 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 10,4, 5,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,00-2,90 (2H, m), 2,66-2,52 (1H, m), 2,51-2,38 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,10 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C24^H25^C12^N6°4^: 531,1315, zistené: 531,1315; 531 (100).

293

Tabuľka 7

Pf. č.	X	R‘	R¹	R“	R*	R¹·	L	G ·	tt. •c ”
7001	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	väzba	G1
7002	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H_S	väzba	G1
7003	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H₇	väzba	G1
7004	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	väzba	G1
7005	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	väzba	G2
7006	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H_S	väzba	G2
7007	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	väzba väzba	G2
7008	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	· —	G2
7009	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	Väzba	G3	x
7010	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	väzba väzba	G3
7011	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c,h₇		G3

294

CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H_s	väzba	G3	-
CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	G4	-
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,	G4
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,	G4
CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-CjH,	CH,	G4
CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	G5
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,	G5
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,	G5
CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CH,	G5
CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	väzba	G6
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	väzba	G6
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	väzba	G6
CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H_s	väzba	G6
CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,=CH	väzba	G7
CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	väzba	G8
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H_S	CH,	G1
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H₇	CH,	G1
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,	G2
CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H₇	CH,	G2
CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	väzba l	G1
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H_S	väzba	G1
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba\|	G1
CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	väzba	G1
CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	väzba	G2
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G2
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G2
CH,	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	väzba	G2
CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	väzba	G3
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G3
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	. väzba	G3
CH,	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	väzba	G3
CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	G4
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,	G4
CH,	Cl	Cl	H	H	CjH,	CH,	G4
CH,	Cl	Cl	H	H	C-C,H₄	CH,	G4
CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	G5
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,	G5
CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,	G5

295

7050	CH,	Cl	Cl	H	H	^c-C)H_s	CH,	G5	-
7051	CH,	Cl	Cl	H	H	CHj	väzba	G6	-
7052	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H_S	väzba	G6	-
7053	CH,	ci	Cl	H	H	CjH,	väzba	G6	-
7054	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C)H,	väzba	G6	-
7055	CH,	Cl	Cl	H	H	CH)=CH	väzba	G7	-
7056	CH,	Cl	Cl	H	H	CH)	väzba	G8	-
7057	CH,	Cl	Cl	H	H	C)H)	CH,	G1	-
7058	CH,	Cl	Cl	H	H	C)H_T	CH,	G1	-
7059	CH,	Cl	Cl	H	H	C)H_S	CH,	G2	-
7060	CH,	Cl	Cl	H	H	CjH,	CH,	G2	-
7061	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,	väzba	G1	-
7062	CH,	CH)	OCH)	H	H	C)H_S	väzba	G1	-
7063	CH,	CH,	OCH)	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7064	CH,	CH,	OCH,	H	H	C-CjH,	väzba	G1	-
706S	CH,	CH_}	OCH,	H	H	CH,	väzba	G2	-
7066	CH,	CH,	OCH,	H	H	CjH,	väzba	G2	-
7067	CH,	CH,	OCHj	H	H	C,H,	väzba	G2	-
7068	CH,	CHj	OCH,	H	H	c-CjH,	väzba	G2	-
7069	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH)	väzba	G3	-
7070	CH,	CH,	OCH,	H	H	CjH,	väzba	G3	-
7071	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G3	-
7072	CH,	CH,	OCH,	H	H	C-C>H,	väzba	G3	-
7073	CH,	CH,	OCHj	H	H	CH,	CH,	G4	-
7074	CH,	CH)	OCH,	H	H	CjH,	CH,	G4	-
7075	CH,	CH,	OCH,	H	H	CjH,	CH,	G4	-
7076	CH,	CH,	OCH,	H	H	c-C)H₅	CH,	G4	-
7077	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,	CH,	G5	-
7078	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G5	-
7079	CH,	CH,	OCH)	H	H	CjH,	CH,	G5	-
7080	CH,	CH,	OCH)	H	H	C-CjH,	CH,	G5	-
7081	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,	väzba	G6	-
7082	CH,	CH,	OCHj	H	H	C,H,	väzba	G6	-
7083	CH,	CH,	OCH,	H	H	CjH,	väzba	G6	-
7084	CH,	CH,	OCHj	H	H	c-C,H_s	väzba	G6	-
7085	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,=CH	väzba	G7	-
7086	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,	väzba	GB	olej
7087	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G1	-

296

7088	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	CH,	Cl	-
7089	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G2	-
7090	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H_T	CH,	G2	-
7091	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	väzba	G1	-
7092	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7093	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h₇	väzba	G1	-
7094	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,	väzba	G1	-
7095	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	väzba	G2	-
7096	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G2 '	-
7097	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H₇	väzba	G2	-
7098	CH,	Cl	OCH,	H .	H	c-C,H,	väzba	G2	-
7099	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	väzba	G3	-
7100	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G3	-
7101	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H₇	väzba	G3	-
7102	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-C,H_s	väzba	G3	-
7103	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	CH,	G4	-
7104	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G4 *	-
7105	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h₇	CH,	G4	-
7106	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-C,Hj	CH,	G4	-
7107	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	CH,	G5	-
7108	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h₃	CH,	G5	-
7109	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h₇	CH,	G5	-
7110	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,	CH,	G5	-
7111	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	väzba	G6	-
7112	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G6	-
7113	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G6	-
7114	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-CjH,	väzba	G6	-
7115	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,=CH	väzba	G7	-
7116	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	väzba	G8	olej
7117	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G1	-
7118	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G1	-
7119	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G2	-
7120	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CH,	G2	-
7121	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G1	-
7122	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7123	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h₇	väzba	Gí	-
7124	CH,	Cl	CF,	H	H	c-c,h₃	väzba	G1	-
7125	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	väzba	G2	-

297

7126	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G2	-
7127	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h₇	väzba	G2	-
7128	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CjH,	väzba	G2
7129	CH,	ČI	CF,	H	H	CH,	väzba	G3
7130	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G3
7131	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G3
7132	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CjH,	väzba	G3
7133	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	G4
7134	CH,	cl.	CF,	H	H	C,H,	CH,	G4
7135	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G4
7136	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	CH,	G4
7137	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	G5
7138	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G5
7139	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h₇	CH,	G5
7140	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	CH,	G5
7141	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	väzba	G6
7142	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G6
7143	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G6
7144	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CjH,	väzba	G6
7145	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,=CH	väzba	G7
7146	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	väzba	G8	olej
7147	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G1
7148	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G1
7149	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G2
7150	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G2
7151	CH,	CF,	Cl	H	H	CH,	väzba	G1
7152	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H,	väzba	G1
7153	CH,	CF,	Cl	H	H	c,h₇	väzba	G1
7154	CH,	CF,	Cl	H	H	c-C,H,	väzba	G1
7155	CH,	CF,	Cl	H	H	CH,	väzba	G2
7156	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H,	väzba	G2
7157	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H,	väzba	G2
7158	CH,	CF,	Cl	H	H	c-CjW,	väzba	G2
7159	CH,	CF,	Cl	H	H	CH,	väzba	G3
7160	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H,	väzba	G3
7161	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H,	väzba	G3
7162	CH,	CF,	Cl	H	H	c-CjH,	väzba	G3
7163	CH,	CF,	Cl	H	H	CHi	CH,	G4

298

7164	ch₂	CFj	Cl	H	H	C,H,	CHj	G4	-
7165	CHj	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G4	-
7166	CHj	CF,	Cl	H	H	C-C,H,	CHj	G4	-
7167	CHj	CF,	Cl	H	H	CHj	CHj	G5	-
7168	CHj	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G5	-
7169	CHj	CF,	Cl	H	H	CjH₇	CHj	G5	-
7170	CHj	CF,	Cl	H	H	c-CjH,	CHj	G5	-
7171	CHj	CF,	Cl	H	H	CH.	väzba	G6	-
7172	CHj	CFj	Cl	H	H	CjH,	väzba	G6	-
7173	CHj	CF,	Cl	H	H	c,h₇	väzba	G6	-
7174	CHj	CF,	Cl	H	H	C-CjH,	väzba	G6	-
7175	CHj	CF,	Cl	H	H	CHj=CH	väzba	G7	-
7176	CHj	CF,	Cl	H	H	CH,	väzba	G8	-
7177	CHj	CF,	Cl	H	H	C,H,	CHj	G1	-
7178	CHj	CFj	Cl	H	H	c>h₇	CHj	G1 '	-
7179	CHj	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G2	-
7180	CHj	CFj	Cl	H	H	CjH₇	CHj	G2	-
7181	CHj	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	väzba	G1	-
7182	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	C,H,	väzba	G1	-
7183	CH,	CH,	OCHj	CH,	H	c,h₇	väzba	G1	-
7184	CH,	CH>	OCHj	CH,	H	c-CjH,	väzba	G1	-
7185	CH,	CH,	OCHj	CHj	H	CH,	väzba	G2
7186	CH,	CHj	OCHj	CHj	H	C,H,	väzba	G2	-
7187	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH,	väzba	G2	-
7188	CHj	CH,	OCHj	CH,	H	c-CjH,	väzba	G2	-
7189	CH,	CHj	OCHj	CH,	H	CHj	väzba	G3	-
7190	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	C₃H,	väzba	G3	-
7191	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	CjH₇	väzba	G3	-
7192	CHj	CH,	OCHj	CHj	H	C-CjH,	väzba	G3	-
7193	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CHj	CHj	G4	-
7194	CHj	CH,	OCHj	CHj	H	CjH,	CHj	G4	-
7195	CHj	CH,	OCHj	CH,	H	c₃h₇	CHj	G4	-
7196	CHj	CH,	OCHj	CHj	H	c-CjH,	CHj	G4	-
7197	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	CHj	CHj	G5	-
7198	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	CjH,	CHj	G5	-
7199	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	c,h₇	CHj	G5	-
7200	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	c-CjH,	CHj	G5	-
7201	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CHj	väzba	G6	-

299

7202	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c,h₅	vázba	G6	-
7203	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c,h₇	väzba	G6	-
7204	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C,H_s	väzba	G6	-
7205	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,=CH	väzba '	G7	-
7206	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	väzba	G8	-
7207	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C,H_S	CH,	G1	-
7208	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c,h₇	CH,	G1	-
7209	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C,H_S	CH,	G2	-
7210	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c,h₇	CH,	G2	-
7211	0	Cl	CF,	H	H	C,H_S	CH,	G1	-
7212	0	Cl	CF,	H	H	C,H_T	CH,	G1	-
7213	0	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G2	-
7214	0	Cl	CF,	H	H	C,H_T	väzba	G2	-
7215	0	Cl	CF,	H	H	C,H,	CH,	G4	-
7216	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H_S	CH,	G1	-
7217	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H₇	CH,	G1	-
7218	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H_S	väzba	G2	-
7219	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h₇	väzba	G2	-
7220	CH,	Cl	CF,	H	• H	C,H_S	CH,	G4	-
7221	O	CF,	Cl	H	H	C,H_S	CH,	G1	-
7222	0	CF,	Cl	H	H	c,h₇	CH,	G1	-
7223	0	CF,	Cl	H	H	C,H_S	väzba	G2	-
7224	0	CF,	Cl	H	H	c,h₇	väzba	G2	-
7225	0	CF,	Cl	H	H	C,H,	CH,	G4	-
7226	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H_S	CH,	G1	-
7227	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H,	CH,	G1	-
7228	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H_S	väzba	G2	-
7229	CH,	CF,	Cl	H	H	c,h₇	väzba	G2	-
7230	CH,	CF,	Cl	H	H	C,H_S	CH,	G4	-
7231	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H_S	CH,0	G3	olej
7232	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H_s	väzba	G9	-
7233	0	Cl	Cl	H	H	c-C,H_s	väzba	G9	-
7234	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H_s	väzba	G9	olej
7235	0	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G9	-
7236	CH,	Cl	OCH,	H	H	C-CjH,	väzba	G9	-
7237	CH,	Cl	OCF,	H	H	C-CjH,	väzba	G9	-
7238	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H_s	vázba	G9	-
7239	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H_s	väzba	G9	-

300

f.

7240	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H₅	väzba	G9	-
7241	CH,	Cl	Cl	H	H	C-CjH,	väzba	G10	olej
7242	0	Cl	Cl	H	H	c-CjHj	väzba	G10	-
7243	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H_s	väzba_	G10	olej
7244	0	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	väzba	G10	-
7245	CH,	Cl	OCH,	H	H	C-C,H_s	väzba	G10	-
7246	CH,	Cl	OCF,	H	H	c-C,H_s	väzba	G1O	-
7247	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-CjH,	väzba	G10	-
7248	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	väzba	G10	-
7249	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,	väzba	G10	olej
7250	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G10	olej
7251	0	Cl	Cl	H	H	C,H_S	väzba	G10	-
7252	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H_S	väzba	G10	98-9
7253	0	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G10	-
7254	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G10	-
7255	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H,	väzba	G10	-
7256	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	väzba	G10	-
7257	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	vazba	G10	-
7258	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G10	-
7259	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G10	olej
7260	0	Cl	Cl	H	H	C,H₇	väzba	G10	-
7261	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h₇	väzba	G10	olej
7262	0	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G10	-
7263	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h₇	vazba	G10	-
7264	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H,	väzba	G10	-
7265	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	väzba	G10	-
7266	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	väzba	G10	olej
7267	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H₇	väzba	G10	-
7268	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H_n	vazba	G10	olej
7269	0	Cl	Cl	H	H	C,H_U	väzba	G10	-
7270	CH,	Cl	CF,	H	H	C_SH_U	vazba	G10	olej
7271	0	Cl	CF,	H	H	C,H_U	väzba	G10	-
7272	CH,	Cl	OCH,	H	H	C_SH_U	väzba	G10
7273	CH,	Cl	OCF,	H	H	CjH,i	väzba	G10	-
7274	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,i	väzba	G10	-
7275	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CjH„	väzba	G10	-
7276	CH,	CF,	OCH,	R	H	C_SH_U	väzba	G10	-
7277 .	CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	G10	-

301

7278	0	Cl	Cl	H	H	CH)	CH,	G10	-
7279	CH,	Cl	CF)	H	H	CH,	CHj	G10	olej
7280	0	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	G10	-
7281	CHj	Cl	OCH,	H	H	CHj	CHj	G10	-
7282	CHj	Cl	OCF)	H	H	CH,	CH,	G10	-
7283	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	CH,	G10	-
7284	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CH,	CH,	G10	-
7285	CH,	CF,	OCH,	H	H	CH,	CH)	G10	-
7286	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C)H_s	väzba	Gll	olej
7287	0	Cl	Cl	H	H	c-C,H_s	väzba	Gll	-
7288	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CjH_s	väzba	Gll	olej
7289	0	Cl	CF,	H	H	c-CA	väzba	Gll	-
7290	CH,	Cl	OCH)	H	H	c-C)H_s	väzba	Gll	-
7291	CH,	Cl	OCP)	H	H	c-C₃H_s	väzba	Gll	-
7292	CH,	CH)	OCH,	Cl	H	c-C,H_s	väzba	Gll	-
7293	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C-C)H_S	väzba	Gll	-
7294	CH,	CFj	OCHj	H	H	c-CjH₃	väzba	Gll	-
7295	CH,	Cl	Cl	H	H	C)H_S	väzba	Gll	olej
7296	0	Cl	Cl	H	H	CA	väzba	Gll	-
7297	CH,	Cl	CF,	H	H	CjH,	väzba	Gll	olej
7298	0	Cl	CF)	H	H	CA	väzba .	Gll	-
7299	CH,	Cl	OCH,	H	H	CA	väzba	Gll	-
7300	CH,	Cl	OCF,	H	H	CA	väzba	Gll	-
7301	CH)	CH)	OCH,	Cl	H	ca	väzba	Gll	-
7302	CH,	Cl	Cl	H	CHj	C)H,	väzba	Gll	-
7303	CH,	CF)	OCH,	H	H	ca	väzba	Gll	-
7304	CH,	Cl	Cl	H	H	c,h₇	väzba	Gll	88-89
7305	0	Cl	Cl	H	H	ca	väzba	Gll	-
7306	CH,	Cl	CF,	H	H	ca	väzba	Gll	olej
7307	0	Cl	CF,	H	H	CA	väzba	Gll	-
7308	CH,	Cl	OCH,	H	H	c₃h_t	väzba	Gll	-
7309	CH,	Cl	OCF,	H	H	ca	väzba	Gll	-
7310	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	ca	väzba	Gll	-
7311	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CjH,	väzba	Gll	-
7312	CH,	CF,	OCH,	H	H	ca	väzba	Gll	-
7313	CH,	Cl	Cl	H	H	ca	väzba	Gll	156-157
7314	0	Cl	Cl	H	H	ca	väzba	Gll	-
7315	CH,	Cl	CF,	H	H	ca	väzba	Gll	150-151

302

7316	Ο	ci	CF,	H	H	C_tH,	väzba	Gll	-
7317	CH,	Cl	OCH,	H	H	C,H_S	väzba	Gll	-
731Β	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H,	väzba	Gll
7319	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C_tH_s	väzba	Gll
7320	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C.H,	väzba	Gll
7321	CH,	CF,	OCH,	H	H	C«H_S	väzba	Gll
7322	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G12
7323	0	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G12
7324	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G12	olej
7325	0	Cl	CF,	H	H	C,H_S	väzba	G12
7326	CH,	Cl	OCH,	H	. H	C,H,	väzba	G12
7327	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H_S	,väzba	G12
7328	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,H_S	väzba	G12
7329	CH,	Cl	' Cl	H	CH,	C,H,	väzba	G12
7330	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G12
7331	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G12
7332	0	Cl	Cl	H	H	c,h₇	väzba	G12
7333	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H_T	väzba	G12
7334	0	Cl	CF,	H	H	c,h₇	väzba	G12
7335	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h₇	väzba	G12
7336	CH,	Cl	OCF,	H	H	c,h₇	väzba	G12
7337	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c,h₇	väzba	G12
7338	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c,h₇	väzba	G12
7339	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G12
7340	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	väzba	G12
7341	0	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	väzba	G12
7342	CH,	Cl	CF,	H	H	C-C,H,	väzba	G12	128-130
7343	0	Cl	CF,	H	H	C-CjH,	väzba	G12
7344	CH,	Cl	OCH,	H	H	C-C,H,	väzba	G12
7345	CH,	Cl	OCF,	H	H	C-C,H,	väzba	G12
7346	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	väzba	G12
7347	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	väzba	G12
7348	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,	väzba	G12
7349	CH,	Cl	CF,	H	H	C-C,H,	väzba	G13	olej
7350	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	väzba	G13	-
7351	CH,	Cl	CF,	H	H	C-C,H,	väzba	G7	olej.
7352	CH,	Cl	Cl	H	H	c-CjH,	väzba	G7	olej
7353	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	väzba	G7	-

303-

7354	ch₄	Cl	Cl	H	H	CH,	väzba	G7	-
7355	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	väzba	G7	olej
7356	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	väzba	G7	olej
7357	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G7	olej
7358	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C₄H,	väzba	G7	olej \_ _ _
7359	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C-C,H,	väzba	G7	156-158
7360	CH,	CF,	OCH,	H	H	CH,	väzba	G8	olej
7361	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	väzba	G10	olej
7362	0	Cl	Cl	H	H	CH,	väzba	G1	-
7363	0	Cl	CF,	H	H	CH,	väzba	G1	-
7364	CH,	Cl	OCF,	H	H	CH,	•b vazba	G1	-
7365	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	väzba	G1	-
7366	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CH,	väzba	G1	-
7367	CH,	CF,'	OCH,	H	H	CH,	väzba	G1	-
7368	CH,	CH,	OCH,	F	H	CH,	väzba	G1	-
7369	0	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7370	0	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7371	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7372	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	väzba	G1	-
7373	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	väzba	G1	-
7374	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G1	-
7375	CH,	CH,	OCH,	F	H	C,H,	väzba	G1	-
7376	0	Cl	Cl	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7377	0	Cl	CF,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7378	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7379	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	väzba	G1	-
7380	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	väzba	G1	-
7381	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	väzba	G1	-
7382	CH,	CH,	OCH,	F	H	C,H₇	väzba	G1	-
73 83	0	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	väzba	G1	-
7384	0	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	väzba	G1	-
7385	CH,	Cl	OCF,	H	H	c-C,H_s	väzba	G1	-
7386	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-CjH,	väzba	G1	-
7387	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-CjH,	väzba	G1	-
7388	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-CjH,	väzba	G1	-
7389	CH,	CH,	OCH,	F	H	c-C,H,	väzba	G1	-
7390	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CÄ	väzba	G14	olej
7391	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	vazba	G14	-

304

7391 7392	CH, CH,	Cl Cl	CF, Cl	H H	H H	^c_C,H_sc-CjH_s	väzba väzba	G15 G15	ole)
7393	CH,	Cl	CF,	H	H	C-C,H_S	väzba	G16	139-140
7394	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H_s	vazba	G16	-
7395	CH:	Cl	CF,	H	H	c-C,H_s	väzba	G17	-
7396	CH:	Cl	Cl	H	H	c-C,H_s	väzba	G17	olej
7397	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C₃H_s	väzba	G18	-
7398	CH:	Cl	Cl	H	H	c-CjH,	väzba	G18	ole]
7399	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CH,	väzba	G8	olej
7400	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CjH,	väzba	G19	-
7401	CH,	Cl	Cl	H	H	C-CjHs	väzba	G19	olej
7402	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C₃H_s	väzba	G20	olej
7403	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H_s		G20	-
7404	CH,	Cl	Cl	H	H	C.H,	väzba	G1	olej
7405	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	C=O	C₍H	olej
7406	CHj	Cl	Cl	H	H	C,H_S	c=o	9 G21	olej
7407	CH,	Cl	Cl	H	H	c.h.	c=o	G22	olej olej
7408	CH,	Cl	Cl	H	H	4-FC.H.CH,	c=o	CH,	—
7409	CH,	Cl	Cl	H	H	C-C,H_S	väzba	’ G23	olej

Legenda:
(a) skupina G:: G1 = Í~C°	G2 = i“O O
⁰³	i ^G4=
i G5 = N^JM-CHa	i-p CHg

G7 =

CH=CH, ⁰⁸ = E-CH=CH-CHj

G10=

C-CH

305

Gll= C’^aCCH₃	012. H(jl
h₃c	cu. I~O
HgC
- HQ	^G16=
hCx COaC^Hs	^gib= h(X r co₂c^_sNC
h₃c< ^G1” H0
G21 = \|-QCH₃	G22= \|OCH 3

(b) Keď je zlúčenina indikovaná ako olej, spektrálne údaje sú nasledujúce:

Príklad 7056, spektrálne údaje: MS (ESI): m/e 363 (M+2), 361 (M⁺, 100%).

Príklad 7086, spektrálne údaje: TLC R_F 0,25 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,90-6,84 (2H, m), 6,08 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,6H, 1,4 Hz), 5,67 (1H, dqd, J = 15,4 Hz, 6,5H, 1,5 Hz), 5,24 (1H, br pentet, J = 7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 2,96 (2H, dq, J = 7,5, 1,1 Hz), 2,47 (3H, s), 1,81 (3H, d, J - 7,0 Hz),

306

1,73 (3Η, dt, J = 6,2, 1,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 339 (3), 338 (23), 337 (100).

Príklad 7116, spektrálne údaje: TLC Rp 0,15 (30:70 etylacetáthexán). ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,96 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J =

8,4, 2,6 HZ), 6,09 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,6H, 1,8 Hz), 5,67 (1H, dqd, J = 15,4 Hz, 6,5H, 1,4 Hz), 5,23 (1H, br, pentet, J = 6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,82 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 360 (7), 359 (33), 358 (23), 357 (100).

Príklad 7145, spektrálne údaje: teplota topenia 78 až 79^eC. TLC RF 0,52 (30:70 etylacetát-hexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC13): 8 9,01 (1H, S), 7,86 - 7,81 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,38 (2H, ddd, J = 17,2 Hz, 10,6H, 5,8 Hz), 5,90 - 5,83 (1H, m), 5,40 (2H, dd, J = 10,6, 1,3 Hz), 5,29 (2H, dt, J = 17,2, 0,9 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 396 (8), 395 (36), 394 (25), 393 (100).

Príklad 7146, spektrálne údaje: TLC R_p 0,43 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): 8 8,99 (1H, s), 7,84 - 7,79 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 6,10 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,8H, 1,8 Hz), 5,70 (1H, dqd, J = 15,4 Hz, 6,5H,

1,1 Hz), 5,24 (1H, pentet, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 398 (7), 397 (36), 396 (25), 395 (100).

Príklad 7231, spektrálne údaje: teplota topenia 78 až 88’C. TLC Rp 0,55 (50:50 etylacetát-hexán).^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): Hlavný izomér: 8 8,90 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,68 - 3,05 (6H, m), 3,02 - 2,92 (2H, m), 2,70 - 2,55 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,20 - 2,00 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,96 (3H,

307

s), 1,70 - 1,45 (4H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz); Vedľajší izomér: δ 8,89 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,68 - 3,05 (6H, m), 3,02 - 2,92 (2H, m), 2,70 - 2,55 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,20 - 2,00 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,01 (3H, s), 1,70 - 1,45 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e: m/e vypočítané pre ε₂₅Η₃₅Ν₄Ο₂: 423,2760, zistené: 423,2748; 425 (5), 424 (29), 423 (100). Analýza vypočítané pre ^C25^H34^N6°2-^H2^{O; C}' 68,15; H, 8,24; N, 12,72; zistené: C, 67,80; H, 7,89; N, 12,24.

Príklad 7234, spektrálne údaje: TLC R_p 0,46 (30:70 etylacetáthexán).^TH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,99 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,99 - 2,79 (2H, m), 2,20 (3H, S), 2,10 - 2,00 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,00 - 0,90 (1H, m), 0,71 - 0,59 (2H, m), 0,56 - 0,46 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 463 (35), 461 (100).

Príklad 7241, spektrálne údaje: MS (NH₃~CI): m/e 371 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 7243, spektrálne údaje: TLC R_p 0,43 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 9,01 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,0 HZ), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 3,28 (1H, dq, J = 15,5, 7,5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 15,5, 7,5 Hz), 2,56 (1H, d, J = 2,5 Hz), 1,78 - 1,67 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,92 - 0,81 (2H, m), 0,66 - 0,49 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c20^H17^clF3^N4: 405,1094, zistené: 405,1098; 408 (8), 407 (34), 406 (25), 405 (100).

Príklad 7249, spektrálne údaje: TLC R_p 0,19 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J =

8,5, 2,5 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 8,1, 2,6 Hz), 3,92 (3H, s),

308

3,31 - 3,04 (2Η, m), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 1,76 - 1,64 (1H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,90 - 0,80 (2H, m), 0,64

- 0,52 (2H, m). MS (NH-j-CI): m/e vypočítané pre ^C2i^H20^3^N4^O:401,1603, zistené: 401,1602; 403 (6), 402 (24), 401 (100).

Príklad 7250, spektrálne údaje: TLC R_p 0,17 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J =

8,5, 1,8 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 8,0, 2,6 Hz), 3,20 (1H, dq, J = 15,8, 7,5 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,8, 7,5 Hz), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,42 - 2,29 (1H, m), 2,28 - 2,15 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočítané pre C₁₈H₁₇C1₂N₄: 359,0830, zistené: 359,0835; 364 (2), 363 (12), 362 (14), 361 (67), 360 (24), 359 (100).

Príklad 7259, spektrálne údaje: TLC R_p 0,22 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 5,63 (1H, dt, J = 7,9, 2,5 Hz), 3,20 (1H, dq, J = 15,7 - 7,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,7, 7,7 Hz), 2,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,37 - 2,24 (1H, m), 2,19 - 2,06 (1H, m), 1,60 - 1,45 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,39

- 1,25 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C19H-£₉C1₂N₄: 373,0987, zistené: 373,0984; 378 (3), 377 (12), 376 (15), 375 (66), 374 (26), 373 (100).

Príklad 7261, spektrálne údaje: TLC R_p 0,52 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,03 (1H, s), 7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 5,65 (1H, dt, J = 8,1,

2,6 Hz), 3,24 - 3,02 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,33

- 2,25 (1H, m), 2,20 - 2,12 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočítané pre C_2OH₁₉C1F₃N₄: 407,1250, zistené: 407,1243; 410 (8), 409 (36), 408 (25), 407 (100).

309

Príklad 7266, spektrálne údaje: TLC R_p 0,19 (20:80 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,70

- 5,58 (1H, m), 3,24 - 3,00 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,40 - 2,25 (1H, m), 2,20 - 2,05 (1H, m), 2,10 (3H, d, J = 1,8 Hz), 1,62 - 1,47 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,27 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c2o^H21^cl2^N4^: 387,1143, zistené: 387,1144; 392 (3), 391 (12), 390 (16), 389 (66), 388 (27), 387 (100).

Príklad 7268, spektrálne údaje: TLC Rp 0,29 (20:80 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,01 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J =

8,5, 2,2 Hz), 5,60 (1H, dt, J = 7,9, 2,6 Hz), 3,19 (1H, dq, J = 15,3, 7,3 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,3, 7,3 Hz), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,38 - 2,23 (1H, m), 2,20 - 2,05 (1H, m), 1,58 - 1,44 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40

- 1,23 (5H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^c2i^H23^cx2^N4^: 401,1300, zistené: 401,1300; 406 (3), 405 (13), 404 (17), 403 (69), 402 (28), 401 (100).

Príklad 7270, spektrálne údaje: TLC Rp 0,60 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,03 (1H, s), 7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 9,1, 0,7 Hz), 5,62 (1H, dt, J = 8,1,

2,6 Hz), 3,24 - 3,02 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,34

- 2,27 (1H, m), 2,19 - 2,13 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,3 HZ), 1,40 - 1,25 (6H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₂H₂₃C1F₃N₄: 435,1563, zistené: 435,1566; 438 (9), 437 (36), 436 (27), 435 (100).

Príklad 7279, spektrálne údaje: TLC Rp 0,31 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s), 7,84 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,74 - 4,67 (1H, m), 3,45

- 3,36 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,00 - 2,93 (1H, m), 1,93 (1H, t, J = 2,7 HZ), 1,86 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,43

310 (3Η, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 396 (7), 395 (34), 394 (24), 393 (100).

Príklad 7286, spektrálne údaje: TLC Rp 0,29 (20:80 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J =

8,4, 1,8 Hz), 5,19 (1H, dq, J = 8,4, 2,6 Hz), 3,26 (1H, dq, J = 15,7, 7,3 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 15,7, 7,3 Hz), 1,88 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,70 - 1,60 (1H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 - 0,78 (2H, m), 0,60 - 0,43 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂qH₁₉C1₂N₄: 385,0986, zistené: 385,0992; 390 (3), 389 (12), 388 (15), 387 (66), 386 (26), 385 (100).

Príklad 7288, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 419 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 7295, spektrálne údaje: TLC R_F 0,19 (20:80 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J =

8,4, 2,2 Hz), 5,49 (1H, tq, J = 7,7, 2,2 Hz), 3,19 (1H, dq, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,3, 7,7 Hz), 2,26 (1H, dq, J = 21,3, 7,7 Hz), 2,13 (1H, dq, J = 21,3, 7,7 Hz), 1,87 (3H, d, J = 2,2 HZ), 1,45 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C19^H19^C12^N4^{: 373},⁰⁹⁸⁷» zistené: 373,0987; 378 (3), 377 (13), 376 (15), 375 (68), 374 (25), 373 (100).

Príklad 7297, spektrálne údaje: TLC Rp 0,48 (30:70 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDClj): δ 9,01 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,4, 0,8 Hz), 5,51 (1H, dt, J = 8,1,

2.2 Hz), 3,25 - 3,03 (2H, m), 2,35 - 2,13 (2H, m), 1,88 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,01 (3H, t, J =

7.3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C20^H19^C1F3^N4^:407,1250, zistené: 407,1267; 410 (8), 409 (35), 408 (25), 407 (100).

311

Príklad 7306, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 421 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 7324, spektrálne údaje: TLC R_p 0,38 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J =

8,4, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 5, 3 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,00 - 2,85 (2H, m), 2,75 - 2,52 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz) . MS (NH-j-CI): m/e 439 (1), 438 (8), 437 (34), 436 (26), 435 (100).

Príklad 7349, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,93 (1H, dq, J = 15,9, 7,5 Hz), 2,75 (1H, dq, J = 15,9, 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 2,04 - 1,94 (1H, m), 1,93 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 - 1,22 (1H, m), 1,00 - 0,87 (1H, m), 0,74 - 0,60 (3H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^ε23^Η22^ε1^Γ3Ν5θ^: 476,1465, zistené: 476,1469; 478 (35), 476 (100).

Príklad 7351, spektrálne údaje: TLC R_p 0,44 (30:70 etylacetáthexán). •’-H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,88 - 7,82 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,35 (1H, ddd, J = 17,2 Hz, 10,6H, 5,1 Hz), 5,33 (1H, br d, J = 10,6 Hz), 5,26 (1H, br d, J = 17,2 Hz), 4,43 - 4,37 (1H, m), 3,02 - 2,90 (2H, m), 1,99 - 1,89 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,94 - 0,84 (1H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), 0,40 - 0,30 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 411 (1), 410 (7), 409 (34), 408 (25), 407 (100).

Príklad 7352, spektrálne údaje: TLC R_p 0,13 (20:80 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,33 (1H, ddd, J = 17,2, 10,6, 5,2 Hz), 5,35

312

- 5,20 (2Η, m), 4,42 - 4,35 (1H, m), 3,03 - 2,88 (2H, m), 2,00 - 1,89 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,92 - 0,82 (1H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), 0,40 - 0,30 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C_igH₁₉Cl₂N₄: 373,1000, zistené: 373,0995; 378 (3), 377 (12), 376 (15), 375 (66), 374 (26), 373 (100).

Príklad 7355, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 337 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 7356, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 365 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 7357, spektrálne údaje: TLC R_p 0,19 (30:70 etylacetáthexán). ^TH NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,4 HZ), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J =

8,4, 2,6 Hz), 6,42 (1H, ddd, J = 16,9, 10,3, 6,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,08 - 4,99 (1H, m), 3,91 (3H, S), 2,99 - 2,90 (2H, m), 2,42 - 2,29 (1H, m), 2,27 - 2,15 (1H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38

- 1,10 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₁H₂₄F₃N₄O: 405,1915, zistené: 405,1923; 407 (5), 406 (24), 405 (100). Analýza vypočítané pre ^c2i^H23^F3^N4^O:C, 62,37; H, 5,73; N, 13,85; zistené: C, 62,42; H, 5,73; N, 13,48.

Príklad 7358, spektrálne údaje: MS (NH₃-CI): m/e 379 (M+H⁺, 100 %).

Príklad 7360, spektrálne údaje: TLC R_p 0,13 (30:70 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s), 7,68 (1H, d, J - 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,8,

2,6 Hz), 6,15 - 6,05 (1H, m), 5,73 - 5,63 (1H, m), 5,28 5,18 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,82 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,74 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre

313 ^c ₂₀ ^H22^F3^N4^O: 391/1733, zistené: 391,1736; 393 (3), 392 (23), 391 (100).

Príklad 7361, spektrálne údaje: TLC R_p 0,43 (50:50 etylacetáthexán). ^ΈΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,55 (1H, dt, J = 5,5, 2,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,49 - 2,98 (2H, m), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,35 - 2,16 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^21^Η25^Ν4^Ο2^: 365,1978, zistené: 365,1966; 367 (6), 366 (24), 365 (100).

Príklad 7390, spektrálne údaje: TLC R_p 0,45 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,88 (1H, d,

J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30

- 7,22 (1H, m), 7,07 - 7,01 (1H, m), 6,99 - 6,92 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,97 - 2,78 (2H, m), 2,23 (1H, br), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 - 1,00 (1H, m), 0,81

- 0,71 (1H, m), 0,64 - 0,54 (1H, m), 0,50 - 0,40 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C22^H19^C1F3^N4^S: 463,091, zistené: 463,090; 467 (3), 466 (10), 465 (99), 464 (28), 463 (100).

Príklad 7392, spektrálne údaje: TLC R_p 0,44 (30:70 etylacetáthexán). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, br d, J = 4,8 Hz), 7,18 (1H, br d, J = 4,8 Hz), 6,92 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,92 - 2,67 (2H, m), 2,13 (1H, br), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,08 - 0,99 (1H, m), 0,79 - 0,69 (1H, m), 0,55 - 0,45 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₂H_igClFN₄S: 463,0971, zistené: 463,0953;

467 (3), 466 (10), 465 (39), 464 (29), 463 (100).

Príklad 7396, spektrálne údaje: TLC R_p 0,27 (20:80 etylacetáthexán). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9, 6,2 Hz),

314

4,43 (2Η, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91

- 2,78 (1H, m), 2,63 - 2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,19 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C23^H24^C12^N5^O: 488,1256, zistené: 488,1252; 493 (3), 492 (13), 491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100).

Príklad 7398, spektrálne údaje: TLC R_p 0,11 (20:80 etylacetáthexán). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): 8 8,99 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 10,4, 5,0 Hz), 4,42 (2H, q, J =

7,4 Hz), 3,00 - 2,90 (2H, m), 2,66 - 2,52 (1H, m), 2,51

- 2,38 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (3H, t, J =

7.3 Hz), 1,40 - 1,10 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre ^C24^H25^C12^N6°4^{: 531}/¹³¹⁵1 zistené: 531,1315; 531 (100).

Príklad 7399, spektrálne údaje: TLC R_p 0,13 (20:80 etylacetáthexán). ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,15 - 6,06 (1H, m), 5,76 - 5,63 (1H, m), 5,26 - 5,20 (1H, m), 2,96 (2H, q, J =

7.4 Hz), 2,10 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C_igH₂₁Cl₂N₄: 375,1117, zistené: 375,1123; 380 (2), 379 (12), 378 (15), 377 (66), 376 (26), 375 (100).

Príklad 7401, spektrálne údaje: TLC R_p 0,20 (etylacetát). ¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s), 7,71 (1H, d, J =

8.4 HZ), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 1,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,34 (3H, s), 3,08 (1H, dq, J = 15,8, 7,7 Hz), 2,89 (1H, dq, J = 15,8, 7,7 Hz), 2,39 - 2,25 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,07 - 0,97 (1H, m), 0,70

- 0,58 (2H, m), 0,52 - 0,42 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočítané pre C₂₁H₂₁C1₂N₆: 427,1205, zistené: 427,1196; 429 (66), 427 (100).

315

Príklad 100 %).

7402, spektrálne údaje:

MS (NH₃-CI):

m/e

424 (M+H⁺,

Príklad 100 %).

7404, spektrálne údaj e:

MS (NH₃-CI) m/e

419 (M+H⁺,

Príklad 100 %).

7405, spektrálne údaj e:

MS (nh₃-ci) m/e

487 (M+H⁺,

Príklad

100 %).

7406, spektrálne údaj e:

MS (NH₃-CI) m/e

501 (M+H⁺,

Príklad 100 %).

7407, spektrálne údaj e:

MS (nh₃-ci) m/e

517 (M+H⁺,

Príklad

100 %).

7408, spektrálne údaj e:

MS (nh₃-ci) m/e

457 (M+H⁺,

Príklad

100 %).

7409, spektrálne údaje:

MS (nh₃-ci) m/e

429 (M+H⁺,

Užitočnosť

Skúška väzby receptoru CRF-R1 na hodnotenie aktivity biologickej

Nasleduje opis izolácie bunkových membrán obsahujúcich klonované ľudské receptory CRF-R1 na použitie v štandardnej skúške väzby a rovnako opis samotnej skúšky.

Messenger RNA sa izolovala z ľudského hippocampu. mRNA sa spätne prenesie pri použití oligo (dt) 12-18 a kódovacia oblasť sa rozšíri od začiatku do konca kodónov. Vzniknutý PCR fragment sa klonuje do strany EcoRV pGEMV, odkiaľ bola vložka regenerovaná pri použití Xhol + Xbal a klonovaná do strany Xhol + Xbal vektoru pm3ar (ktorý obsahuje CMV promotor, SV40

316 't' spojenie a počiatočné poly A signály, Epstein-Baar vírusového pôvodu replikácie a a hydromycínový selektovateľný značkovač). Vzniknutý expresný vektor, nazývaný phchCRFR sa premiestni do buniek 293EBNA a bunky zadržujúce epizom sa oddelia v prítomnosti 400 μΜ hygromycínu. Bunky, ktoré prežijú 4 týždne selekcie v hygromycínu sa spoja prispôsobia sa rastu v suspenzii a použijú sa na generovanie membrán pre skúšku väzby opísanú ďalej. Jednotlivé podiely obsahujúce približne 1 x 10⁸ suspendovaných buniek sa potom centrifugujú do formy pelety a zmrazia sa.

Na skúšku väzby sa zmrazená peleta opísaná hore, obsahujúca bunky 293EBNA transfektované s hCRFRl receptormi, homogenizuje v 10 ml ľadom chladeného tkanivového tlmivého roztoku (50 mM HEPES tlmivý roztok pH 7,0, obsahujúci 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, 1 ug/l aprotinínu, 1 μg/ml leupeptínu a 1 μg/ml pepsatínu). Homogenát sa odstriedi pri 40 000 x g počas 12 minút a vzniknutá peleta sa opäť homogenizuje v 10 ml tknivového tlmivého roztoku. Po ďalšom odstredení pri 40 000 x g počas 12 minút sa peleta opäť suspenduje na proteínovú koncentráciu 360 mg/ml a použije sa v skúške.

Skúška väzby sa uskutočňuje v platniach s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každej jamky sa pridá 50 μΐ roztoku testovaného liečiva (konečná koncentrácia liečiva je 10¹⁰ - 10⁵ M), 100 μΐ ¹²⁵I-ovčí-CRF (¹²⁵I-o-CRF) (konečná koncentrácia 150 pM) a 150 μΐ bunkového homogenátu opísaného hore. Platne sa potom nechajú inkubovať pri teplote miestnosti počas 2 hodín, inkubát sa filtruje cez GF/F filtre (namočené v 0,3% polyetylénimínu) pri použití vhodného zberača buniek. Filtre sa potom opláchnu dva razy ľadovo studeným skúšobným tlmivým roztokom, oddelia sa a stanoví sa rádioaktivita na gama sčítacom zariadení.

Krivky inhibície ¹²⁵I-o-CRF viazanej k bunkovým membránam pri rôznych zriedeniach testovaného liečiva sa analy

317 žujú iteratívnym vhodným programom LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anál. Biochem. 107:220 (1980)), ktorý poskytuje hodnoty Ki pre inhibíciu, ktorá sa potom použije na hodnotenie biologickej aktivity.

Alternatívne sa môžu použiť tkanivá a bunky, ktoré prirodzene exprimujú receptory CRF vo väzbových skúškach analogickým skúškam, ktoré sú opísané hore.

Zlúčenina sa pokladá za aktívnu, keď má hodnotu Ki menšiu ako približne 10000 nM pre inhibíciu CRF.

Inhibícia CRF-stimulovanej adenylát-cyklázovej aktivity

Inhibícia CRF-stimulovanej adenylát-cyklázovej aktivity bola vykonaná metódou, ktorú opísali G. Battaglia a kol., Synapse 1:572 (1987). Stručne špecifikované, boli skúšky vykonávané pri teplote 37‘C počas 10 minút v 200 ml tlmivého roztoku obsahujúceho 100 mM Tris HC1 (pH 7,4 pri teplote 37°C), 10 mM chloridu horečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutylmetylxantínu (IBMX), 250 jednotiek/ml fosfokreatín-kinázy, 5 mM kreatifosfonátu, 100 mM guanozín-5'trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonižujúce peptidy (koncentrácia v rozmedzí 10”⁹ až 10”⁶ M) a 0,8 mg pôvodného, za mokra váženého tkaniva (približne 40 až 60 mg proteinu). Reakcie sa iniciovali prídavkom 1 mM ATP [³²P]ATP (približne 2 až 4 mCi/skúmavku) a zakončovali sa pridaním 100 ml 50 mM TrisHC1, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelom monitorovania izolácie cAMP sa do každej skúmavky pred separáciou pridá 1 ml [³H]cAMP (približne 40 000 rozpadov za minútu). Separácia [³²P]cAMP od [³²P]ATP bola vykonaná sekvenčnou elúciou na stĺpcoch Dowexu a oxidu hlinitého.

318

Biologická skúška in vivo

Účinnosť in vivo zlúčenín podľa vynálezu môže byť vyhodnotená pri použití niektorých z dostupných biologických testov, ktoré sú používané v stave techniky. Príklady týchto skúšok zahŕňajú: akustickú poplašnú skúšku (acoustic startle assay), šplhaciu stupňovú skúšku (stair climbing test) a chronickú administračnú skúšku (chronic administration assay). Tieto a ostatné modely vhodné na testovanie zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990). Zlúčeniny môžu byť skúšané pri použití rôznych typov hlodavcov alebo malých cicavcov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečbe porúch spojených s abnormálnou hladinou faktoru uvoľňujúceho kortikotropín u pacientov trpiacich depresiou, emočnými poruchami a/alebo úzkosťou.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané na liečbu týchto abnormalít tak, že sa dosiahne kontakt aktívneho činidla s miestom pôsobenia v tele cicavca. Zlúčeniny môžu byť podané akýmikoľvek konvenčnými spôsobmi vhodnými na použitie v spojení s farmaceutikami buď ako individuálne terapeutické činidlo alebo v kombinácii s terapeutickými činidlami. Môžu byť podané samotné alebo môžu byť všeobecne podávané s farmaceutickými nosičmi vybranými na základe stanovenej cesty podania a štandardnej farmaceutickej praxe.

Dávka podania sa bude líšiť v závislosti od použitia a známych faktorov, ako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a spôsob a cesta podania; vek príjemca, hmotnosť a zdravie; povaha a rozsah symptómov; druh súbežnej liečby; frekvencia liečby; a požadovaný účinok. Na použitie pri liečbe uvedených ochorení alebo stavov môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané denne v dávkach aktívnej zložky od

319

0,002 do 200 mg/kg hmotnosti tela. Obvyklá dávka na dosiahnutie žiadaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdelených dávkach raz až štyrikrát denne, alebo vo formulácii s predĺženým uvolňovaním.

Dávkové formy (prostriedky) vhodné na podanie obsahujú asi 1 mg až asi 100 mg aktívnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prostriedkoch je aktívna zložka zvyčajne prítomná v množstve od približne 0,5 do 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.

Aktívna zložka môže byť podávaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky; alebo v kvapalných formách, ako sú elixíry, sirupy a/alebo suspenzie. Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu môžu byť podané v sterilnej kvapalnej dávkovej formulácii.

Môžu sa použiť želatínové kapsuly s obsahom aktívnej zložky a vhodného nosiča, ako je, nie však s obmedzením, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kyseliny stearová alebo deriváty celulózy. Podobné riedidlá môžu byť použité na prípravu lisovaných tabliet. Ako tablety, tak kapsuly môžu byť vyrobené ako produkty s predĺženým uvolňovaním, aby sa dosiahlo kontinuálne uvolňovanie liečiva. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrom alebo filmom, aby bolo dosiahnuté maskovanie akejkolvek nepríjemnej chuti alebo na ochranu aktívnych zložiek od vplyvov atmosféry, alebo aby bolo dosiahnutá selektívna dezintegrácia tablety v gastrointestinálnom trakte.

Kvapalné dávkové formy môžu obsahovať farbivá alebo látky zlepšujúce chuť na zvýšenie prijateľnosti pacientom.

Všeobecne, ako vhodné nosiče pre parenterálne roztoky sa používajú voda, farmaceutický prijatelné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a príbuzné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylén

320 glykol. Roztoky na parenterálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú sol aktívnej zložky, vhodné stabilizačné činidlá, a kedt je to nezbytné, maslové substancie. Ako stabilizačné činidlá sú vhodné antioxidačné činidlá, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, budf samotná alebo v kombinácii. Rovnako sa používa kyselina citrónová, jej soli a EDTA. Ďalej, parenterálne roztoky môžu obsahovať ochranné činidlá, ako je benzalkóniumchlorid, metyl alebo propyl-parabén a chlórbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, štandardný odkaz v tomto odbore.

Vhodné farmaceutické dávkové formy na podanie zlúčenín podlá predkladaného vynálezu môžu byť ilustrované nasledovne:

Kapsuly

Väčší počet kapsúl sa pripraví plnením štandardných želatínových kapsúl, každá obsahujúca 100 mg práškovej aktívnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.

Mäkké želatínové kapsuly

Pripraví sa zmes aktívnej zložky v strávitelnom oleji, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olejový olej a injektuje sa do želatíny za vzniku mäkkých želatínových kapsúl obsahujúcich 100 mg aktívnej zložky. Kapsuly sa premyjú a sušia.

321

Tablety

Väčší počet tabliet sa pripraví konvenčnými spôsobmi tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktívnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy, môžu byť aplikované vhodné povlaky za účelom zlepšenia chuti alebo zdržania adsorpcie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tiež môžu byť použité ako činidlá alebo štandardy v biochemickej štúdii neurologickej funkcie, dysfunkcie a choroby.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazopyrimidíny a imidazopyridíny všeobecného vzorca I alebo ich stereoizoméry alebo farmaceutický prijateľné soli kde:

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

D je arylová alebo heteroarylová skupina pripojená cez nenasýtený atóm uhlíka;

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 01-10 alkyl, C2_10 alkenyl, C2_lo alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-Cj-g alkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, “S°2”^ci-io alkyl, -SO2-R^la a -SO₂-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b,

323

-CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a ^c3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n~, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a -NSO2R^14ba kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru R^13a, CO2R^14b, COR^14ba SO2R^14b;

R¹ je tiež substituovaný O až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, 01-6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, ^_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-4 alkoxyCx-4 alkyl a C3_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný O až 1 R⁹ a kde O až 1 atóm uhlíka C₄_₈cykloalkylu je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

(b) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(c) skupina nesubstituovaný-(alkoxyJmetyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že keď je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný O až 1 -OR¹⁷ a O až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1_g alkyl, ^c3-6 ^cy^kloalkyľ/ ^Br< Cl, F, I, Cj_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl,

324 izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-

2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_g alkyl, C₃_g Cl, F, I, haloalkyl, -CN, nitro,

-S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15a< -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₉R¹⁸, -NR -CONR^17aR^19a cykloalkyl, Br,

-OR¹⁷, SH, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, R^X3a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka o až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej C1-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

s tým, že R¹ je iný ako -(CH₂)₁_₄-aryl, -(CH₂)₁_₄-heteroaryl alebo -(CH₂)₁_₄-heterocykl, kde arylová, heteroarylová alebo heterocyklická skupina je substituovaná alebo nesubstituovaná;

325

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃_₈ cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a Cj_₄ alkoxy;

alternatívne R², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

R³, R⁷ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, C_1-4alkyl, C₃_₈ cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, ΰ_1-4 alkyltio, C_1-4 alkylsulfinyl, C_1-4 alkylsulfonyl, amino, C_1-4alkylamino, (0_1-4 alkyl)₂amino a fenyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C-]__₇ alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C₁_₄ alkoxy, C_1-4haloalkoxy, ε_τ_₄ alkyltio, ΰ_1-4 alkylsulfinyl, C_1-4alkylsulfonyl, C_1-6 alkylamino a (ΰ_1-4 alkyl)₂amino;

s tým, že kedf R¹ je nesubstituovaný £\_₁₀ alkyl, potom je R³iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-σ_1-4 alkyl a ^c3-8 cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, ΰ_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, aryl, arylíC·^ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C_1-4 haloalkyl, Cj_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C-^g alkyl;

326

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, 0_χ_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C^g alkyl, aryl, arylíC]^ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C^_₄alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, ΰ_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-Cj.g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa ^..4 alkyl, ΰ_χ_₄haloalkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl a C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, ε_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__g cykloalkylC^g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, Ci-₄ haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C_1-4haloalkoxy a dimetylamino;

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__g cykloalkyl^cl-6 alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj.g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C^g

327 alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, Ο_χ_₄ haloalkyl, R¹⁴S(O)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R a R^x’ su nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0χ_6 alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C1_₆ alkyl, C-_L_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

alternatívne, v časti NR^17bR^19b tvoria R^17b a R^19b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_₆ alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, metyléndioxy, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, Cj_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-3 alkyl, C_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO₂Me a acetyl.

- 328 heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterqaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 0_1-6 alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹^, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

s tým, že keď D je imidazol alebo triazol, R·¹· iný ako nesubstituovaný C_x_g lineárny alebo rozvetvený alkyl alebo C₃__g cykloalkyl.

2. Imidazopyrimidíny a imidazopyridíny všeobecného vzorca la:

(la).

329 ·· ···· • · • ··· ··
3. Imidazopyrimidíny a vzorca Ib:

imidazopyridíny všeobecného fit).
4. Imidazopyrimidíny a imidazopyridíny všeobecného vzorca Ic:
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I:

alebo jej stereoizomér alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde:

330

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

D je arylová alebo heteroarylová skupina pripojená cez nenasýtený atóm uhlíka;

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, 0, S(0)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C-L_10 alkyl, C2_1Q alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, “^so2“^ci-io alkyl, -SO2-R^la a -SO₂-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NS02R^14b- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-4 alkoxy-Ci_4 alkyl a C3_8 cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C4_₈cykloalkyle je nahradený -0-;

331 s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že ked’ je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 01-6 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin 2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₆ alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, ^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na

-NR ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

332

R^Xc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej Cx_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C₃__gcykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a C_1-4alkoxy;

alternatívne R², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

R³, R⁷ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, Cx_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Cj_4 alkoxy, Cx_4 alkyltio, ^cl-4 alkylsulfinyl, Cx_₄ alkylsulfonyl, amino, 0_χ_₄alkylamino, (C_x_₄ alkyl)₂amino a fenyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₇ alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, haloalkyl, nitro, Cj_₄ alkoxy, Cj_₄ haloalkoxy, C_x_₄ alkyltio, C_x_₄ alkylsulfinyl, Cj_₄alkylsulfonyl, C_x_₆ alkylamino a (C_x_₄ alkyl)₂amino;

s tým, že keď R¹ je nesubstituovaný 0_χ_₁₀ alkyl, potom je R³iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

333

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a ^c3-8 cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_T_₄ alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)-;

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_4 alkyl, C1-4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-C1_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-Cj-g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, ^c3-6 ^cy^kloalky^1_ci-6 alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, ΰ_χ_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-Cj.g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, c₃__g cykloalkyl a C₃_₆ cykloalkyl-C₁_g alkyl;

334

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa 0_1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, Cj_₄ haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, C^_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

_R15a j_{e nez}ávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__gcykloalkyl-Cj^g alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj^.g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C1-4 haloalkyl, R¹⁴S(O)n~C₁_₄ alkyl a R^17bR^X9bN-C₂_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1-6 alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^c3_6 cykloalkyl-C^-g alkyl, C1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R^X9 spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^X3, CO2r1⁴, COrI⁴ a SO₂R^X4;

alternatívne, v časti NR^17bRl^9b tvoria Rl^?b a Rl^9b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2r1⁴, COrI⁴ a SO₂r1⁴;

335

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-6 alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C-_L_₆ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C-^g alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, metyléndioxy, C_1-4alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, 0χ_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₃ alkyl, C_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO₂Me a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-6 alkyl, C₃_₆cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

336
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) alebo ich stereoizoméry alebo farmaceutický prijateľné soli kde:

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

D je arylová alebo heteroarylová skupina pripojená cez nenasýtený atóm uhlíka;

337 ·· ···· • · • ··· • · • · ·· ·· ·· • · · · t · • · ··· · ·

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1_10 alkyl, c2_10 alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_6 alkyl, Ο1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, ~⁸θ2“°1-10 alkyl, -SO2-R^la a -S0₂-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR¹⁴^, -COR^13a, -CO2R^13a, —NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO2R^14b- a kde N4 v 1-pip'erazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným.zo súboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, 01-6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^18a, ^cl-4 ^alkoxy-Ci_4 alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄__gcykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že kedt je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

·· ···· • · • ···

338 ··

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)nR¹⁸, -C0R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-

2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocýklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-g alkyl, C₃__gCl, F, I, ε_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15a-NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R^:a -CONR cykloalkyl, Br, -OR¹⁷, SH, ,_r , , „v^,?⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)₂, ^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, :^17aR^19a a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl jesubstituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej C1_6 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 01-4 haloalkyl, -CN, nitro, —0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, —COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý he ·· ···· • · • ··· ·· ·· ·· • · · · * · • · ··· · ·

339 terocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek tómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C₃_₈cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a C_x_₄alkoxy;

alternatívne Ŕ², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂Fg;

R³, R⁷ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-4 alkyl, C3_8 cykloalkyl, Cx^'4 alkoxy, Cx_4 alkyltio, ^cl-4 alkylsulfinyl, Cx_₄ alkylsulfonyl, amino, C_x_₄alkylamino, (C_x_₄ alkyl)₂amino a fenyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₇ alkyl, C₃_₈ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_x_₄ haloalkyl, nitro, C_x_₄ alkoxy, C_x_₄haloalkoxy, c_1-4 alkyltio, C_x_₄ alkylsulfinyl, C_x_₄alkylsulfonyl, 0_χ_₆ alkylamino a (0_χ„₄ alkyl)₂amino;

s tým, že keď R¹ je nesubstituovaný 0_χ__χο alkyl, potom je R³iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri_t každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_x_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_x_₄ alkyl, C_x_₄haloalkyl, C_x_₄ alkoxy-C_x_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C₁_₆ alkyl, aryl, aryl(C_x_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C_x_₄ alkyl)-;

340 ·· ···· • · • ··· • · ·· ·· ·· • · · ·· • · ··· ·· • · · · · ·· • · · · ·· ·· ·· ··

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cx_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-C1_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl,. C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_4 alkyl, Cj_4 haloalkyl, 0χ_4 alkoxy-c1_4 alkyl, C3„g cykloalkyl, ^c3-6 ^cykloalkyl-C1__g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroary 1 (C-_L_₄ alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na aryloveji časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, nitro, c_1-4alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14a je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1_4 haloalkyl, Cx_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, ^c3-6 ^cykloalkyl-C1__g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa Cj_₄alkyl, Br, Cl, F, I, Cj_₄ haloalkyl, nitro, Cj_₄alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C^_4 alkyl, C^_4 haloalkyl, Cj_4 alkoxy-C2_4 alkyl, C3_ff cykloalkyl a ^c3-6 ^cykloalkyl-C1__g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl, fenyl'a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 ^Br< ^c1/ ^F/ ^ci-4 haloalkyl, nitro, C·^ alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

·· ···· • · • ··· •· ·· ·· • · · · · · • · ··· · ·

341 • · ······ · ··· ··· ·· ·· ·· ···

15a *

R je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_₆ cykloalkylC-L-g alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý.zahŕňa H, C-j-g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆alkyl, Cj_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₁_₄ haloalkyl, R¹⁴S(O)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, CjJg alkyl, <^3_1θ cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C-^g alkyl, 0χ_₂ alkoxy-CjL_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl?

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, . ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SÔ₂R¹⁴;

alternatívne, v časti NR^17bR^19b tvoria R^17b a ^^19b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj_g alkyl, C3_jq cykloalkyl, ^c3-6 ^cykloalkyl-C1_g alkyl ^a„^ci_₄ haloalkyl;

L· ·« aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenýl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, metyléndioxy, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C-^_₄ haloalkyl, ·· ··«· • · · • ··· ·· ·· • · · • · ···

342 ·· • · · • ·

-CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, —NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa 0χ_₃ alkyl, C_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F_g, OCF₃ , SO^Me a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl,/oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazoiyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolany.1 a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_g alkyl, C₃__gcykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_x_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -SÍOj^R¹⁸, -COR¹⁷, -C02R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹^, CO2R^14a,

H SC^R

14a

- 343 -

• A ···· • A ·· • Λ • A • • • • a • • • ··· • • AAA Λ A • • • · • • · • · • • • • • • · • A ···· ··· ·· ·· AA •

na použitie na liečenie chorôb zahŕňajúcich emočné choroby, úzkosť, depresiu, bolesti hlavy, iritabilný črevový syndróm, posttraumatický stres, supranukleárnu paralýzu, imunitnú supresiu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálnu chorobu, anorexnú nervózu a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogách, kardiovaskulárne a srdcové choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranenie hlavy a miechy, epilepsiu, mŕtvicu, vredy, amyotropnú laterálnu sklerózu, hypoglykémiu alebo choroby, ktorých liečba môže byt účinná alebo uľahčená antagonizovaním CRF, zahŕňajúce, nie však s obmedzením, choroby zavedené alebo uľahčené CRF u cicavcov.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) alebo ich stereoizoméry alebo farmaceutický prijateľné soli kde:

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

D je arylová alebo heteroarylová skupina pripojená cez nenasýtený atóm uhlíka;

344

·· ···· • · · • ··· • · • · • · ·· • ··· ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· ··

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, O, S(O)_R a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1_1Q alkyl, C2_lo alkenyl, C2_1Q alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_6 alkyl, C1-4 alkoxy-C1_4. alkyl, -SO2-C1_10 alkyl, -SO2-R^la a -SO2~R^lb.

R¹ je substituovaný o až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b, -C0R^13a, -co2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_8 cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(o)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, Cj_6 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, Cx_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-4 ^alkoxy~^ci-4 ^alkyl a C3__g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄__gcykloalkyle je nahradený -0-;

s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že keď je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

345 ·· ···· • · • ···

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C1-6 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, Cx_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -C0NR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa 0_χ_₆ alkyl, C₃__gCl, F, I, C_x_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15ai -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aC0_oR¹⁸, -NR a -CONR^17aR^19a cykloalkyl, Br, -OR¹⁷, SH, , -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)₂, 17a_R19a, -^153^^18, __NR17a_R19a, a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R¹⁴k, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl je*substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej Cx_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, Cx_4 haloalkyl, -CN, nitro, —OR^13a, SH, -S(O)nR^14b, —COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý he346 ·· ···· • · • ··· terocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek tomu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa . R^13a, CO2R^14b,COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C3_8 cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a ^cj_4 alkoxy;

4* alternatívne Ŕ², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

R³, R⁷ a R⁸ sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, Cj_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C·^ alkoxy, C1_4 alkyltio, ^cl-4 alkylsulfinyl, C1-4 alkylsulfonyl, amino, C_1-4alkylamino, (C_1-4 alkyl)₂amino a feriyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-7 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, Cj_₄ haloalkyl, nitro, Cj_₄ alkoxy, C_1-4haloalkoxy, C_1-4 alkyltio, σ_1-4 alkylsulfinyl, C_1-4alkylsulfonyl, C^g alkylamino a (^ci—4 alkyl)₂amino;

s tým, že keď R¹ je nesubstituovaný alkyl, potom je R³ iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané prif každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C^^ alkyl, C3_g cykloalkyl“^c1_₄ alkyl a ^c3-8 ^cyR^loalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C_1-4haloalkyl, ^ι_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃_₆cykloalkyl-C₁__g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(ΰ_χ_₄ alkyl)-;

- 347 ·· ···· • · • ··· ··

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C-^ alkyl, σχ_4 haloalkyl, ^cl-4 alkoxy-C1_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl,. C₃__g cykloalkyl-Cj-g alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, 0_1-4haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, aryl, aryl(C_n_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C.^ alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, ¢2..4 haloalkoxy a dimetylamino;

_R14a j_{e V}yb_raný _zo súboru, ktorý zahŕňa C-_L_₄ alkyl, Cj^ haloalkyl, 0_1-4 alkoxy-C₁_₄-alkyl, C₃__g cykloalkyl, ^c3-6 ^cykloalkyl-C₁__g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, ^ι_₄ haloalkyl, nitro, C_1-4alkoxy, 0_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1-4 alkyl, C1_4 haloalkyl, ΰ^_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g· cykloalkyl a ^c3-6 ^cykl°alkyl-C1__g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cx_4 alkyl, C^_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-Cj-g alkyl, fenyl a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa ^cl-4 ^alky!» ^Br» Cl, ^F» I, ^ci-4 haloalkyl, nitro, C1_₄alkoxy, 0_χ_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

·· ···· ··

R^15a j'_e nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, 0_Σ_₄ alkyl, c₃_₇ cykloalkyl, a c₃_₆ cykloalkyl^cl_6 alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri. každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cj-g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₆alkyl, alkoxy-C₁_₂ alkyl, C_x_₄ haloalkyl,

R¹⁴S(O)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₁_₄ haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-jáiperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SÓ₂R¹⁴;

alternatívne, v časti NR^17bR^19b tvoria R^17b a R^19b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C1_6 alkyl, C3_lo cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C1_g alkyl a_?C₁_₄ haloalkyl;

aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, metyléndioxy, Cj.^ alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C^_₄ haloalkyl,

349

·· ···· ·· ·· • · · • · · • ··· • · · • · ··· ·· ·· • · ·· • · · ·· ··

-CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO₂R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-3 alkyl, C_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO^Me a acetyl^ heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl,· oxazolyl, beri7ofurány 1, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C^_g alkyl, C₃_₆cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OG(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nú¹⁵co2r¹⁸, —NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a.

na použitie ako liečivá.

350 i
8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I

D (I) , «

alebo ich stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľných solí kde:

A je N alebo C-R⁷;

B je N alebo C-R⁸;

s tým, že aspoň jedna zo skupín A a B je N;

D je arylová alebo heteroarylová skupina pripojená cez nenasýtený atóm uhlíka;

- 351 ·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ··· ·· ·· • · • ··· • · · • · · ·· ·· • 9 • · • · ··

X je vybraný zo skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, O, S(O)_n a väzby;

n je 0, 1 alebo 2;

R¹ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C1_10 alkyl, C2_10 alkenyl, C2_1Q alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_6 alkyl, C1-4 alkoxy-C-L_4 alkyl, “SO2-C1_10 alkyl, -S02-R^la a -S02-R^lb.

R¹ je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, -S(O)nR^14b', -C0R^13a, -CO2R^13a, —NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atóm uhlíka v C4_g cykloalkyle je nahradený skupinou vybranou zo súboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO2R^14b- a kde N4 v 1-pipérazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zô súboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a S02R^14b;

R¹ je tiež substituovaný 0 až 3 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu R^la, R^lb, R^lc, C1-6 alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, 0χ_4 haloalkyl, -OR^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-4 ^alk°^xy^_ci-4 alkyl a C3__g cykloalkyl, ktorý je substituovaný 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atóm uhlíka C₄__gcykloalkyle je nahradený -O-;

s tým, že R¹ je iný ako:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-metoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)metyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovnako s tým, že keď je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atóm uhlíka susediaci s kruhovým N je iný ako CH₂;

352

R^la je aryl a je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý R^la je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₃_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid,

2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heterocyklus je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa Cj-g alkyl, C₃__gCl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15a' -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aC0_oR¹⁸, -NR a -CONR^17aR^19a cykloalkyl, Br, -OR¹⁷, SH, ,¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, 17aT>19a, _NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkolvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorá zahŕňa R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasýtený alebo čiastočne nasýtený, pričom každý heterocyklyl j e''substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka so substituentom nezávisle vybraným pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej C^g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 0Σ_4 haloalkyl, -CN, nitro, —0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý he353

• A • · A A A AAA A A AAA A A A A A A A A A AAA A A A 9 9 · AA ·· ·· A A A A

terocyklyl je substituovaný na ktoromkoľvek tomu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R^13a, co2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde ktorýkoľvek atóm síry je prípadne monooxidovaný alebo dioxidovaný;

R² je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-4 alkyl, C₃__gcykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa -CN, hydroxy, halo a C_1-4alkoxy;

alternatívne Ŕ², v prípade že X je väzba, je vybraný zo skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

O *7 Q

R , R a R° sú nezávisle pri každom výskyte vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa H, Br, Cl, F, I, -CN, C-_L_₄alkyl, C₃__g cykloalkyl, C-^4 alkoxy, C₃_₄ alkyltio, Cj_₄ alkylsulfinyl, C_1-4 alkylsulfonyl, amino, Cj_₄alkylamino, (σ_1-4 alkyl)₂amino a feriyl, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-7 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, Cj_₄ alkoxy, C₁_₄haloalkoxy, C_1-4 alkyltio, C₁_₄ alkylsulfinyl, C₁_₄alkylsulfonyl, C₃__g alkylamino a (Cj_₄ alkyl)₂amino;

s tým, že keď R¹ je nesubstituovaný ^ci-iq alkyl, potom je R³iný ako substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, ΰ_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl-C_1-4 alkyl a ^c3-8 cykloalkyl;

R¹³ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa H, C₃_₄ alkyl, C₁_₄haloalkyl, Cjl_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__gcykloalkyl-C₁__g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C₁_₄ alkyl)-;

354

R^13a a R^16a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_x_₄ alkyl, Cj_₄ haloalkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₆ alkyl;

R¹⁴ je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa C_x_₄ alkyl, C_x_₄haloalkyl, C_x_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, aryl, aryl(C_n_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C_x_₄ alkyl)- a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_1-4alkyl, Br, Cl, F, I, C_x_₄ haloalkyl, nitro, C₁_₄alkoxy, C_x_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

gl4a j_e vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_₄ alkyl, Cj_₄haloalkyl, C^_₄ alkoxy-C_x_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, a benzyl, pričom každý benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru ktorý zahŕňa C_x_₄alkyl, Br, Cl, F, I, C_x_4 haloalkyl, nitro, C₁_₄alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimetylamino;

R^14b je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa Cj_4 alkyl, Cx_4 haloalkyl, Cx_4 alkoxy-Cx_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^c3-6 cykloalkyl-C1__g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, Cx_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, fenyl'^;a benzyl, pričom každý fenyl alebo benzyl je substituovaný na arylovej časti 0 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa Cj_4 alkyl, Br, Cl, F, I, 0_χ_₄ haloalkyl, nitro, ^ci_4 alkoxy, C_x_₄ haloalkoxy a dimetylamino;

t

355 ·· ···· • · • ···

R^15a je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a c₃_₆ cykloalkylC_1-6 alkyl;

R¹⁷ je vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, ^ci_6 alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C-_L_₆alkyl, alkoxy-C₁_₂ alkyl, haloalkyl,

R¹⁴S(O)n-C]L_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, alkyl, C₃_₁q cykloalkyl,

C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, C₁_₂ alkoxy-C_JL_₂ alkyl a ^Cl-4 haloalkyl;

alternatívne, v časti NR¹⁷R¹⁹ tvoria R¹⁷ a R¹⁹ spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SÓ₂R¹⁴;

alternatívne, v časti NR^17bR^19b tvoria R^17b a R^19b spoločne 1-pyrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl alebo 1piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinyle je substituovaný 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a so₂r¹⁴;

R^17a a R^19a sú nezávisle vybrané pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa H, ^ci_g alkyl, C3_jq cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C1_₆ alkyl a C-_L_₄ haloalkyl;

•t aryl je nezávisle pri každom výskyte vybraný zo súboru zahŕňajúceho fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, pričom každý aryl je substituovaný 0 až 5 substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa C₁_₆ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, metyléndioxy, Cj_₄alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C^_₄ haloalkyl,

356 ·· ·· • · · • · ···

-CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO₂R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jedného fenylu, pričom každý fenyl je substituovaný 0 až 4 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C_1-3 alkyl, Cj_₃ alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimetylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO^Me a acetyl^ heteroaryl je nezávisle vybraný pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrolyl,foxazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-oxid, 2,3-dihydrobenzotienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxán, pričom každý heteroaryl je substituovaný na 0 až 4 atómoch uhlíka substituentmi nezávisle vybranými pri každom výskyte zo súboru, ktorý zahŕňa alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituovaný na ktoromkoľvek atómu dusíka 0 až 1 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa R¹⁵, CO₂R^14a,

14a a SO₂R

357 ·· ·· ···· • · • ··· • · • ··· • · · · • · · ·· ·· · na výrobu liečiva na liečenie chorôb zahŕňajúcich emočné choroby, úzkosť, depresiu, bolesti hlavy, iritabilný črevový syndróm, posttraumatický stres, supranukleárnu paralýzu, imunitnú supresiu, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálnu chorobu, anorexnú nervózu a ostatné choroby spojené s konzumáciou potravy, príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogách, kardiovaskulárne a srdcové choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranenie hlavy a miechy, epilepsiu, mŕtvicu, vredy, amyotropnú laterálnu sklerózu, hypoglykémiu alebo choroby, ktorých liečba môže byť účinná alebo uľahčená antagonizovaním CRF, zahŕňajúce, nie však s obmedzením, choroby zavedené alebo uľahčené CRF u cicavcov, zahŕňajúci: podanie cicavcov terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I: