CZ453799A3 - Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch - Google Patents
Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ453799A3 CZ453799A3 CZ19994537A CZ453799A CZ453799A3 CZ 453799 A3 CZ453799 A3 CZ 453799A3 CZ 19994537 A CZ19994537 A CZ 19994537A CZ 453799 A CZ453799 A CZ 453799A CZ 453799 A3 CZ453799 A3 CZ 453799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- cycloalkyl
- substituted
- cor
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká antagonistů faktoru uvolňující kortikotropin
(CRF) obecného vzorce I ajejich použití při léčbě
psychiatrických chorob a neurologických nemocí, poruch
spojených s úzkostnými chorobami, poruch spojených
s postraumatickýmstresem, supranuldeámí paralýzy a poruch
spojených s konzumací potravy a rovněž léčby
imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních menocí a
střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickou
poruchou a stresemu savců.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, prostředků a způsobů léčby psychiatrických chorob a neurologických onemocnění zahrnujících depresi, poruchy spojené z úskostnými chorobami, poruchy spojené s post traumatickým stresem, supranukleární paralýzu a poruchy spojené s konzumací potravy, rovněž léčby imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivitu spojenou s psychopatologickou poruchou a stresem. Zejména se předkládaný vynález týká nových imidazopyrimidinů a imidazopyridinů, farmaceutických prostředků, které obsahují takové sloučeniny a jejich použití v léčbě psychiatrických chorob, neurologických nemocí, imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickou poruchou a stresem.
Dosavadní stav techniky
Faktor uvolňující kortikotropin (zde uváděn jako CRF - corticotropin releasing factor), peptid se 41 aminokyselinami, je primárním fyziologickým regulátorem sekrece od proopiomelanokortinu (POMC) odvozené peptidové sekvence z přední hypofýzové žlázy (J. Rivier a kol., Proč. Nad. Acat. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)] . Kromě své endokrinní role jako hypofýzová žláza, prokázala imunohistochemická lokalizace CRF, že tento hormon má širokou extrahypothalamickou distribuci v centrální nervové soustavě a produkuje široké spektrum autonomních, elektrofyziologických a chování se týkajících účinků konzistentních s úlohou přenašeče neuronových vznětů nebo neuromodulátoru v mozku [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm.
Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 • · (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Rovněž zde existují důkazy, že CRF může rovněž hrát významnou roli při integrování odezvy imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J. E. Blalock, Psysiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley,
Life Sci. 41:527 (1987)].
Klinická data prokázala, že CRF se může rovněž uplatňovat při psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahrnujících depresi, poruchy spojené s úzkostí a poruchy spojené s přijímáním potravy. Byla rovněž prokázána úloha CRF v etiologii a patofyziologii Alzheimrovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, progresivní supranukleární paralýzy a amyotrofní laterální sklerózy vzhledem k tomu, že se tyto patologické stavy vztahují k dysfunkci CRF neuronů v centrální nervové soustavě [viz E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].
U afektivní poruchy nebo vážné deprese vzrůstá významným způsobem koncentrace CRF v mozkové spinální tekutině (CSF) (cerebral spinal fluid) u individuí, kterým nejsou podávány léčivé účinné látky [C.B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J.
Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)] . Kromě toho je hustota receptorů CFR výrazně snížena ve frontální kůře mozkové u osob, které spáchaly sebevraždu, konzistentní s nadměrnou sekrecí CRF [C. B. Nemeroff a kol., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Kromě toho je u pacientů s depresí pozorována otupěná adrenokortikotropinová (ACTH) odezva na CRF (při intravenózním podání) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984);
F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)].
Předklinické studie u krys a nelidských primátů poskytují' další podporu pro hypotézu, že nadměrná sekrece CRF může být • ·
zahrnuta mezi symptomy pozorované u lidské deprese [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)] . Bylo předběžně prokázáno, že tricyklická antidepresiva mohou změnit hladinu CRF a takto modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
Rovněž se předpokládá, že CRF se také uplatňuje v etiologii poruch spojených s úzkostnými stavy. CRF produkuje anxiogenní účinky u zvířat, přičemž byly prokázány interakce mezi benzodiazepinovými a nebenzodiazepinovými anxiolytiky a CRF byl demonstrován na mnoha modelech úzkostného chování [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Předběžné studie za použití domnělých antagonizujících činidel CRF receptorů α-helikální ovčí CRF (9-41) v množině modelů chování demonstrují, že tyto antagonizující činidla produkují anxiolitikům-podobné účinky, které jsou kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinů [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinní a receptorovazebné studie prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, což poskytuje další důkaz uplatnění CRF u uvedených poruch. Chlordiazepoxid zeslabuje anxiogenní účinky CRF, jak u konfliktního testu [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)], tak při akustickém poplašném testu [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u krys. Antagonizující činidlo benzodiazepinových receptorů (Ro 15:1788), které bylo samotné bez účinků na chování při uvedeném konfliktním testu, reverzuje účinky CRF dávkově dependentním způsobem, zatímco benzodiazepinové inverzní agonizující činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)].
Také se předpokládá, že CRF má význam v imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí, jako je hypertenze, tachykardie nebo kongestivní selhání srdce, osteoporóza, předčasný porod, zakrnělost, stres způsobený horečkou, vředovítost, průjem, postoperativní ileus a střevní hypersensitivita spojená s patologickými poruchami a stresem.
Mechanizmus a místa účinku, kterými standardní anxiolytika a antidepresiva produkují své terapeutické účinky, zbývá ještě objasnit. Nicméně se však hypoteticky předpokládá, že jsou zahrnuty v rámci suprese nadměrné sekrece CRF, která je pozorována u výše uvedených poruch. Je obvzláště zajímavé, že dřívější studie zkoumající účinky činidel antagonizujících receptory CRF (alfa-helikální CRFg_41) v různých modelech chování prokázaly, že činidla antagonizující CRF produkují anxiolytikum-podobné účinky, které jsou kvalitativně shodné s účinky benzodiazepinů [viz
G. F. Koob a Κ. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].
DuPont Merckova PCT přihláška US94/11050 popisuje sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin obecného vzorce:
R3
Z^Y r1^v^N-R4 KVL a jejich použití k léčbě psychiatrických chorob a neurologických nemocí. V popisu jsou zahrnuté kondenzované pyridiny a pyrimidiny obecného vzorce:
• ·
kde V je CRla nebo N; Z je CR2 nebo N; A je CR2O nebo N; a D je CR28 nebo N.
Ostatní sloučeniny uváděné jako sloučeniny mající aktivitu jako faktory uvolňující kortikotropin jsou uvedeny ve WO 95/33750, WO 95/34563 a WO 95/33727.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které se vážou k faktorovým receptorům uvolňující kortikotropin, čímž přeměňují anxiogenní účinky sekretinonu CRF. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro léčbu psychiatrických chorob a neurologických nemocí, chorob závislých na úzkosti, chorob způsobených postraumatickým stresem, supranukleární paralýzy a chorob způsobených konzumací potravy a a rovněž k léčbě imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickými poruchami a stresem u savců.
Podle dalšího aspektu se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce I (popsané dále), které jsou užitečné jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují účinky jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin a potlačují hypersekreci CRF. Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného • ·
- 6 vzorce I a způsob jejich použití k potlačeni hypersekrece CRF a/nebo k léčbě anxiogenních chorob.
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických prostředků a způsobů, které se mohou použít při léčbě zahrnující emoční choroby, úzkost, depresi, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé choroby, fertility, nemocí, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, včetně, nikoliv však s omezením, chorob zavedených nebo usnadněných CRF nebo chorob vybraných ze zánětlivých chorob, jako je revmatická artritida a osteoartritida, bolest, astma, psoriáza a alergie; záchvatové choroby, obsesivně-kompulživní choroba;
postraumatický stres,· poruchy spánku způsobené stresem, vnímání bolesti, jako je fibromyalgie, poruchy nálady, jako je deprese, jednoduchá záchvatová deprese, rekurentní deprese, deprese způsobená zneužíváním v dětství a poporodní deprese; dystémie; bipolární choroby; cyklotymie; příznak únavy; stres způsobený bolestí hlavy; rakovina; infekce virem imunonedostatečnosti u lidí (HIV), neurodegenerativní nemoci, jako je Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc; gastrointestinální nemoci, jako jsou vředy, iritabilní střevní syndrom, Crohnova nemoc, střevní křeče, průjem a postoperativní ilius a střevní hypersensitivita spojená s psychopatologickými poruchami nebo stresem; choroby způsobené s konzumací potravy, jako je anorexie a bulimie; stres způsobený krvácením; stres způsobený psychotickými příhodami; eutyroidní syndrom,· syndrom nevhodného antidiarhetického hormonu (ADH); obezita; infertilita; poranění hlavy; poranění míchy; ischemické neuronální poškození (například cerebrální ischemie, jako je hipokampální ischémie); excitotoxické neuronální poškození;
epilepsie; kardiovaskulární a srdeční choroby, včetně hypertenze, tachykardie, kongestivního selhání srdce; mrtvice; imunních dysfunkcí, zahrnujících stres způsobený imunními disfunkcemi (například stres způsobený horečkou, příznak prasečího stresu, horečka způsobená přepravou hovězího dobytka, koňská paroxysmální fibrilace a dysfunkce způsobená omezením pohybu drůbeže, stres způsobený stříháním ovcí nebo stres u psů způsobený interakcí člověk-zvíře); muskulární spasmy; urinární inkontinence; senilní demence Alzheimrova typu; multiinfarktní demence; amyotropní laterální skleróza; závislost a sklony k chemikáliím (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo ostatních léčivech); příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog; osteoporóza; psychosociální zakrnělost a hypoglykemie u savců.
Podle ještě dalšího aspektu vynálezu, sloučeniny poskytované tímto vynálezem (a zejména vyznačené sloučeniny podle vynálezu) jsou také užitečné jako standardy a reakční složky k určení schopnosti potenciálních farmaceutik vázat se k receptorů CRF.
[1] Podle prvního provedení se předkládaný vynález týká nové sloučeniny obecného vzorce I:
R1
(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:
A je N nebo C-R7;
B je N nebo C-R8;
s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;
D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;
X je vybrán ze skupiny CH-R9, N-R10, 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, C2_10 alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, -S°2-Cl-10 alkyl, -SO2-Rla a -SO2-Rlb.
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aC02R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b- a
-NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje
skupinu Rla, | Rlb, | Rlc, | Cl-6 | alkyl, C2_g alkenyl, C2_g |
alkinyl, Br, | Cl, | F, I, | Cl-4 | haloalkyl, -0R13a, -NR13aR16a, |
C1-4 alkoxy- | Cl-4 | alkyl | a C3. | _g cykloalkyl, který je |
substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než:
(a) skupina cyklohexyl-(CH2)2-;
(b) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;
(c) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (d) 1-hydroxya1kýlová skupina a rovněž s tím, že když je R1 alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH2;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-|__4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
lc • ·
je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C-j__g alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-l_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -0C(0)R14b,
-NR15aCONR13aR16a,
NR15aCOR13a,
-NR15aCO2R14b,
-N(COR13a)2, -NR13aR16a, a -CONR13aR1^a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, C0R14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1_4-aryl, -(CH2)1_4-heteroaryl nebo -(CH2)1_4-heterocykl, kde arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje Cj_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C-|__4 alkoxy;
alternativně R , v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF3 a C2F5;
7 Q
R , R a R jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C-j__4 alkoxy, C1_4 alkylthio,
C1-4 alkylsulfinyl, C1_4 alkylsulfonyl, amino, C1_4 alkylamino, (Cj__4 alkyl)2amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C4_y alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 01-4 haloalkyl, nitro, 01-4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy, C4_4 alkylthio, C1_4 alkylsulf inyl, C-|__4 alkylsulfonyl, C4_g alkylamino a (C1_4 alkyl)2amino;
s tím, že když R1 je nesubstituovaný C1_1q alkyl, potom je R3 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R^ a R1® jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C-L_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, aryl, aryl (C4_4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C1-4 alkyl)-;
R13a a R1^9 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^__4 alkyl, C-j__4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, aryl, aryl(C4_4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C1-4 alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C-]__4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C1-4 alkoxy, C-|__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl,
C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C1_4 alkyl, Br, Cl, F, I, haloalkyl, nitro, C1-4 alkoxy,
C1_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3-6 cykloalkyl-C1_g alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C3_4 alkoxy, C-j__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R17 je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl alkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C-j__4 haloalkyl,
R14S(0)n-C1_4 alkyl a R17bR19bN-C2_4 alkyl;
R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^__g alkyl, C3-10 cykloalkyl, C3-g cykloalkyl-C-^-g alkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C1_4 haloalkyl;
alternativně, v části NRl7R19 tvoří R17 a R19 společně
1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo
1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, C02R14, COR14 a SO2R14;
alternativně, v části NR17bR19b tvoří R17b a R19b společně
1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo
1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 subst ituentem -vybraným ze souboru, který zahrnuje * ·
R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__g alkyl, C2_4q cykloalkyl, C3-6 cy^loalkyl-C1_g alkyl a C1-4 haloalkyl;
aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3_g cykloalkyl, methylendioxy, C4_4 alkoxy-C-L-^ alkoxy, -0R17, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -n(cor17)2, -nr15conr17r19, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C-£_2 alkyl, C1-2 alkoxy, Br, Cl,
F, I, -CN, dimethylamino, CF3, C2Fg, OCF^, SO2Me a acetyl.
heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, *“3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-]__4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17,
-OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl • · je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
s tím, že když D je imidazol nebo triazol, R1 jiný než nesubstituovaný C-^g lineární nebo rozvětvený alkyl nebo c3-6 cykloalkyl.
[2] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ia:
(Ia).
[2a] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(O)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl a Cg_g cykloalkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, a C3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazeno skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(O)n-, -NR13a-, -NC02R14b-, -NC0R14b- a -NSO2R14b-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g ··
·· *· alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R13a, -NR13aR16a, alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než skupina cyklohexyl-(CH2)2-;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1-4-aryl nebo
-(CH2)1-4-heteroaryl kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -OH, Cl, Fa C1-4 alkoxy,·
R3 a R8 jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C-|__4 alkoxy, NH2,
C-j__4 alkylamino a (C1-4 alkyl) 2-amino;
je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, Cj__2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl (^_2 alkyl)-;
R13a a R-*-8a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C-j__4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C^-g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C^_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl(C1_2 alkyl)-;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C-L_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-Cj,2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C-L_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3-g cykloalkyl-C-^-2 alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^.g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C]__4 • ·
- 17 alkyl, Br, Cl, F, haloalkyl, C1-4 alkoxy, C-]__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-|__4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl;
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C2_10 cykloalkyl, c3-6 cykloalkyl-C-j__g alkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C1-4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně
1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo
1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3-10 cykloalkyl, C2-g cykloalkyl-C-j__g alkyl a C1-4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C2_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, 04_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid, • ·
2,3-dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, C0R14a a SO2R14a;
[2b] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;
R1 je substituovaný C4_g alkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R13a a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR13a-;
η
R je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1*3, C^_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, -0R13a, -NR13aR16a, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH3 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)-;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, • ·
OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2;
R-Lk je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a
-C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)4_4-aryl nebo
-(CH2)1_4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R le vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2a CH2CH2CH3;
R a R° jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a • · • ·
- 20 heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, och3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[2c] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
R1 je substituovaný Clz·
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2CH3 a -CO2CH2CH3;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^a, R1*5, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CHsCH, -CHsC(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl, CH3-cyklopropyl, cyklobutyl, CH3-cyklobutyl, cyklopentyl, CH3-cyklopentyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
• ·
R11·5 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1_4-aryl nebo
-(CH2)4_4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R le vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
R3 a R8 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2 CH3, CH(CH3)2, CH2 CH2 CH3, cyklopropy1, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3,
-cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
• ·
[2(3.] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
R1 je substituovaný (cyklopropyl)-C3 alkyl nebo (cyklobutyl) -^alkyl
R1 je substituován 0 až 1 -CN;
R1 je také substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, R1^*, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -ch=ch(ch3), -CHacH, -chsc(ch3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
R11d je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu ch3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, och3,
OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[2e] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
R1 je (cyklopropyl)C3 alkyl nebo (cyklobutyl)-C3 alkyl substituovány 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, R1*5, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2,
-CH=CH(CH3), -CHaCH, -CH3C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropy1;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, Cl, F a CF3;
R-Lk je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl a isoxazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 2 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, OCH3, Cl, Fa CF3;
[2f] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje (cyklopropyl)CH-CH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH3, (cyklopropyl)CH-CH2OCH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH2CH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH2OCH3 , (cyklopropyl)2CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, thienyl(cyklopropyl)CH, isoxazolyl(cyklopropyl)CH, (CH3-furanyl)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH3, (cyklobutyl)CH-CH2CH3, (cyklobutyl)CH-CH2OCH3, (cyklobutyl)CH-CH2CH2CH3, (cyklobuty1)CH-CH2 CH2 OCH3, (cyklobuty1)2 CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, thienyl(cyklobutyl)CH, isoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH3-furanyl)(cyklobutyl)CH;
[2g] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, Fa CF3.
- 24 [2h] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl,
F a CF3.
[2j] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:
3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,4-dichlorofenyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,4-dichlorofenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,4-dichlorofenyl)-2-(methylsulfonyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(1-cyklopropylpropyl) -2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(1-cyklopropylpropyl) -2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(1-cyklopropylpropyl) -2- (methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-7-[2-methyl-4- (trifluormethyl) fenyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7- (2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-225
-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
-(1-cyklopropylpropyl)-2 -ethyl-7-(4-methoxy-2,5 -dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-7-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-fluor-4-methylfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-7-(2,4,5-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-7-(2,4,5-trimethylfenyl)-3H -imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-7-(2,5,6-trimethyl-3- 26 -pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-7-(2,5,6-trimethyl-3 -pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorofenyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorofenyl)-3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl] -2-ethyl-3-(1-ethylpropyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl] -2-ethyl-3-(1-ethylpropyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl] -3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·
3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-7-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)- 27 -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (1-ethylpropyl)-2-methoxy-7-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (1-ethylpropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-chloro-4-[2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]benzonitril;
3-chloro-4-[3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-7-yl]benzonitril;
1-{3-chlor-4-[2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]- 28 -
pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;
1-{3-chlor-4-[3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;
3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(dicyklopropylmethyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-
-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(l-ethyl-3- methoxypropyl) -2 -methoxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·
7-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl) -2-methoxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin;
2- ethyl-3- (1-ethyl-3-methoxypropyl) - 7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (1-ethyl-3-methoxypropyl) -2-methoxy-7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy -2-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-3-(l-ethyl-3- methoxypropyl) -2-methoxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·
7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-3-(1-ethyl- 30 -3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
1-{3-chlor-4-[2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;
-{3 -chlor-4- [3 -(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;
1-{5- [2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;
1- {5-[3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-7-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;
2- ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-7-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(2,5,6-trimethyl- 31 -3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-7-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl)propyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-3-[1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;
7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methoxy-3-[1- (methoxymethyl)propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-3-[1- (methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxy-3-[1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;
2-ethyl-7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl) -3- [1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-methoxy-7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl) -3- [1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-3-[1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;
7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3- [1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;
2-ethyl-3- [1- (methoxymethyl)propyl] -7- (6-methoxy-2-methyl
• ·
- 32 -3-pyridiny!)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-methoxy-3 - [1- (methoxymethyl)propyl] - 7- (6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-7-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-methoxy-3- [1- (methoxymethyl)propyl] - 7- (2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ;
7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
[2j] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce la, kde:
R1 je C3_8 cykloalkyl;
• ·
- 33 R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, _NR15aco2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl,
1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C4_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n~,
-NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b- a NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b,
COR14b a SO2R14b; a
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Rla, Rlb, Rlc, C^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_8 alkinyl,
Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -0R13a, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a -NR13aR16a.
[2k] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce la, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
r! je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;
R1 je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, a C4-8 cykloalkyl, kde 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b- a -NSO2R14b;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje ·· ·* • · · · · · • · · · · skupinu Rla, Rlb, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R13a, C-L_2 alkoxy-C-L_2 alkyl a -NR13aR16a;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^_4 alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aCOR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15a, CO2R14b, COR1413 a SO2R14b;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN,
OH, Cl, F a C^_4 alkoxy;
O o
R a R° jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C1-4 alkoxy, -NH2,
C-|__4 alkylamino a (C-]__4 alkyl) 2-amino;
je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který
- 35 zahrnuje Η, C-L_4 alkyl a C3_8 cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C]__4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C-j__2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C1_2 alkyl)-;
R13a a R18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, C3_4 haloalkyl, 01-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C^_4 alkyl, C-j__2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl-, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl (C-j__ 2 alkyl)-;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl;
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-j__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C]__4 alkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, C-l_4 alkoxy, C-j__4 haloalkoxy a dimethylamino;
pl5a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
• · •« ♦·
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_1q cykloalkyl, c3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C-j__4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3-6 cykloalkyl-C^g alkyl a C4_4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3-6 cykloalkyl» Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17,
- 37 -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
[21] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R13a a C4_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován O až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1*3, C^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3,
-0R13a, -oh, -och3, -och2ch3, -ch2och3, -ch2ch2och3 a -NR13aR16a;
R je aryl a je fenyl substituovaný O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2;
R153 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na O až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -nh2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
R3 a R8 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3,
-cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3< cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[2m] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález ·· poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
R1 je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1^3, CH3, ch2ch3, CH(CH3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CHsCH, -CHsC(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, a CF3;
R^a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rli3 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
o p
RJ a R° jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3,
-CN, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituovány- na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2 CH2 CH3, cyklopropy1, OCH3, OCH2 CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
[2n] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
R1 je substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ch2ch2ch3, -(CH2)3CH3, -ch2och3, -ch2ch2och3, F a CF3; a
R je fenyl substituovaný 0 az 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[2o] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F a CF3.
[2p] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku • · substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, och3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl,
F a CF3.
[2q] Ještě v dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl, C2-10 alkenyl, C2-1q alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, C4_4 alkoxy-C4_4 alkyl;
R1 je substituován C3_g cykloalkylem, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14ba -NS02R14b-;
R je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, C1_6 alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -0R13a, -NR13aR16a, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4-8 cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)2Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3-5 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j__4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aC0R17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
• · • ·
- 42 Rlb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-L_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b; a
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -0C(0)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, C0R14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
[2r] V dalším výhodnějším provedeni předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
X je vybrán ze skupiny O, S(O)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl a C3_g cykloalkyl;
R1 je substituován C3_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, R1*3, C1-g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R13a, -NR13aR16a,
C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C3-g cykloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
R1^3 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C]__4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl
je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R , CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, OH, Cl, F a C1_4 alkoxy;
R3 a R8 jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C-j__4 alkoxy, NH2,
C4_4 alkylamino a (C1-4 alkyl)2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C4_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C4_2 alkyl)-;
R13a a R18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C-j__2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1-2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl(C1-2 alkyl)-;
R -je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C-l_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-02,2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C-]__2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a
^3-6 cykloalkyl-C4_2 alkyl;
R13 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Η, alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_6 alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C-j__4 alkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, C1_4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
Rl5a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3-g cykloalkyl-C-|__g alkyl, C4_2 alkoxy-C-L_2 alkyl a C-L_4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo l-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^_g alkyl, C3-1O cykloalkyl, C3-g cykloalkyl-C-L-g alkyl a C4_4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C]__g alkyl, C3-6 cykloalkyl/ Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17,
-N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
[2s] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;
R1 je C^g alkyl;
R1 je substituován C3_8 cykloalkylovou skupinou, kde O až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován O až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, C^.g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, F, CF3,
-0R13a, -NR13aR16a, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 a C3_g cykloalkyl, který je substituován O až 1 CH3 a kde O až
atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -O-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)-;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCHg, OCH2CHg, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
·
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
*2 Q
R a R° j)sou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, OCF3, Br, Cl, F, cf3,
-CN, sch3, so2ch3, -nh2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2,
-C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[2t] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:
R1 je (cyklopropyl) C-|_ alkyl nebo (cyklobutyl) C-^ alkyl;
R1 je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1^5, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -chsch, -CH3C(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl, CH3-cyklopropyl, cyklobutyl,
CH3-cyklobutyl, cyklopentyl, CH3-cyklopentyl;
R je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 ;
R1*3 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ch2ch2ch3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F,
CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
O Q
R a R jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
[2u] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
R1 je (cyklopropyl)-C-l alkyl nebo (cyklobutyl)-C-^alkyl
- 50 R1 je substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -ch=ch(ch3), -chsch, -chsc(ch3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
R11’ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3,
OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[2v] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F a CF3.
[2w] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, och3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl,
F a CF3.
[3] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ib:
(Ib) .
[3a] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl a C3_g cykloalkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, a C3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazeno skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14b- a -NS02R14b-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C-]__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, CF2CF3, -0R13a, -NR13aR16a, *“1-2 alkoxy-C-]__2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_8 cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než skupina cyklohexyl-(CH2)2-;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C-j__4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje 01-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R1^3, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1_4-aryl nebo
-(CH2) 1-4-heteroaryl kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
o ,
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -OH, Cl, F a C1-4 alkoxy;
R3 a R7 jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, 01-4 alkoxy, NH2,
C1-4 alkylamino a (Ci_4 alkyl)2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C4_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C1-2 alkyl)-;
R13a a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C^_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C-j__2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_6 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl (C-j__2 alkyl)-;
R vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, ^_2 haloalkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C^_2 alkoxy-C-L_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3-6 Cykloalkyl-C-L_2 alkyl;
η C
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_6 alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C-£_4 alkyl, Br, Cl, F, C-j__4 haloalkyl, C-l_4 alkoxy, C1_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R15a je nezávisle -vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g ·
cykloalkyl-C-^g alkyl;
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C3-.10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-i__g alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C-j__4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, l-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_··^ cykloalkyl, C3-g cykloalkyl-C^-g alkyl a C1-4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje 04_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, C-l_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, • · · ····· • ·· · ········ « · * · · ·
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, Cx_4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
[3b] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;
R1 je substituovaný C-j__g alkyl;
R1 je substituován 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R13a a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg,
-0R13a, -NR13aR18a, C3_2 alkoxy-C1_2 alkyl a Cg_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CHg a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)-;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3> -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2;
• ·
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1_4-aryl nebo
-(CH2)14-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
π
R 3e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2a CH2CH2CH3;
□ 7
R a R jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[3c] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je substituovaný C-]_;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2CH3 a -CO2CH2CH3;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CHSCH, -CHsC(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl, CH3-cyklopropyl, cyklobutyl, CH3-cyklobutyl, cyklopentyl, CH3~cyklopentyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
R^k je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech
uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1_4-aryl nebo
-(CH2)1_4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
R a R jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3,
-CN, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2;
[3d] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je substituovaný (cyklopropyl)-C-^ alkyl nebo • · ·
- 59 (cyklobutyl) -C-j_alkyl
R1 je substituován 0 až 1 -CN;
R1 je také substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CHg, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CHSCH, -CH=C(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH20CH3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3,
OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[3e] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je (cyklopropyl)C^ alkyl nebo (cyklobutyl)-Cj alkyl substituováný 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -ch=ch(ch3), -chsch, -chsc(ch3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje • ·
- 60 CH3, CH2CH3, Cl, F a CF3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl a isoxazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 2 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, OCH3, Cl, Fa CF3 ;
[3f] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje (cyklopropyl)CH-CH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH3, (cyklopropyl)CH-CH2OCH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH2CH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH2OCH3, (cyklopropyl)2CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, thienyl(cyklopropyl)CH, isoxazolyl(cyklopropyl)CH, (CH3-furanyl)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH3, (cyklobutyl)CH-CH2CH3 , (cyklobuty1)CH-CH2OCH3, (cyklobuty1)CH-CH2 CH2 CH3 , (cyklobuty1)CH-CH2 CH2 OCH3, (cyklobutyl)2 CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, thienyl(cyklobutyl)CH, isoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH3-furanyl)(cyklobutyl)CH;
[3g] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F a CF3.
[3h] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku 1 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl,
F a CF3.
[3i] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:
1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-[2-methyl-4-(trifluormethyl) fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-cyklopropylpropyl)-2- (methylsulfanyl) -lH-imidazo [4,5-c] pyridin,·
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
• ·
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-5-flor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-fluor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2,4-(2-chlor-fluor-4-methylfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-4-(2,4,5-trimethylfenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-(2,4,5-trimethylfenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-lH -imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy 1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
1- (1-cyklopropylpropyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin;
2- ethyl-l-(1-ethylpropyl)-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1H -imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2-chlor-4-methoxyfenyl) - 2-ethyl-l - (1-ethylpropyl) -1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
- 64 2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-4-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-4-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1- (1-ethylpropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2- ethyl-l-(1-ethylpropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
3- chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]benzonitril;
3- chlor-4-[2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]benzonitril;
l-{3-chlor-4-[2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;
1-{3-chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;
1-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(dicyklopropylmethyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -1- (dicyklopropylmethyl) -2-methoxy-lH -imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2,4-dichlorfenyl) -1- (dicyklopropylmethyl) -2-ethyl-lH-imidazo [4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-l-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-l-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-1-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
1- (l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2- ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2 -methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl) -2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-{3-chlor-4-[1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;
1-{3-chlor-4-[2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;
1-[5-[1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;
1-[5-[2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;
Λ ·
1- (l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin;
2- ethyl-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-(2,4-dichlorfenyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl) propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
• · ·
- 68 4- (2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl) propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-ethyl-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-ethyl-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-1-[1-(methoxymethyl) propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-l-(1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
• ·
2-ethyl-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- [2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- [2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
[3j] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ib, kde:
R1 je C3_8 cykloalkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR19aCO2R14b, -CONR13aR18a, 1-morfolinyl,
1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C4_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n-,
-NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14b- a NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b,
COR14b a S02R14b; a
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Rla, Rlb, Rlc, C-^g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl,
Br, Cl, F, I, C-j__4 haloalkyl, -0R13a, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a -NR13aR4^a.
• ·
[3k] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
X je vybrán ze skupiny O, S(O)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, a C4_g cykloalkyl, kde 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, _NR13a_, -NC02R14b-, -NC0R14b- a -NS02R14b;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R13a, C-^ alkoxy-C1_2 alkyl a -NR13aR18a;
R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl/ Fz C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při • ·
- 71 každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aCOR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, OH, Cl, F a C-L_4 alkoxy;
R a R jsou nezávisle pri každém vyskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C^_4 alkoxy, -NH2,
C1_4 alkylamino a (C]__4 alkyl) 2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C-j__2 alkoxy-C-£_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C12 alkyl)-;
R13a a R18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, 01-2 haloalkyl, C-|__2 alkoxy-C-L_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl-, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl (C-^, 2 alkyl)-;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-l_4 alkyl, C-|__2 haloalkyl, C12 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g
cykloalkyl-C1_2 alkyl;
r14L· jg vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-01-2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl2 alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-]__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, C-j__4 haloalkyl, C^_4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy a dimethylamino;
Ca
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C^g alkyl;
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C3_4q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl a cl-4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R*'“ a R jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C3_g alkyl, C3_-j_q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-|__g alkyl a 01-4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-]__4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, • ·
- 73 C-l^ haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru,.který zahrnuje C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
[31] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R13a a C4_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1*5, C4_g • ·
alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3,
-0R13a, -OH, -och3, -och2ch3, -ch2och3, -ch2ch2och3 a -NR13aR16a;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C (O) N (CH3 ) 2 ;
R113 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
π n
R a R° jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, * ·
- 75 -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[3m] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce lb, kde:
R1 je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CISCH, -CH=C(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, a CF3;
Rla. je fenyi substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž • · · · * * • · · · ··«··· každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
R3 a R7 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2;
[3n] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, CH3, CH2CH3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch2och3, -ch2ch2och3,
F a CF3; a ·· ·· · ·· * « · · ·· » · e· ··
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[3o] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F a CF3.
[3p] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl,
F a CF3.
[3q] Ještě v dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__-|_q alkyl, C2_4q alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C1_4 alkoxy-C4_4 alkyl;
R1 je substituován C3_g cykloalkylem, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_- -NR13a-, -NC02R14b-, -NC0R14ba -NSO2R14b-;
R je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle • ·
- 78 vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, C-^g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -0R13a,
-NR13aR16a, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)2~
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -0R17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-]__4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, c3-g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aRl9a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku • · • · « ·
- 79 O až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b; a
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(0)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b,
-NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
[3r] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce lb, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl a C3_8 cykloalkyl;
R1 je substituován C3_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n~, a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R13a, -NR13aR16a, cl-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_8
- 80 cykloalkylu je nahrazen -O-;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
o
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, OH, Cl, F a C4_4 alkoxy;
R3 a R7 jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C4_4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, C4_4 alkoxy, NH2,
C-l_4 alkylamino a (C4_4 alkyl) 2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl a C3_6 cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C4_2
• « haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C4_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C1-2 alkyl)-;
R18a a R18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, C^_4 haloalkyl, C1_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C4_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_6 cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C12 alkyl)-, a heteroaryl(C4_2 alkyl)-;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C4_2 alkoxy-C4_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-C4_2 alkyl;
R14k je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C4_2 alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl;
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C1_4 haloalkyl;
• ·
- 82 alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__g alkyl, C3_1(j cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-L_g alkyl a C1_4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, 01-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -nr15cor17, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, C0R14a a SO2R14a;
[3s] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;
R1 je C1_g alkyl;
R1 je substituován C3_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1^, C]__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, F, CF3,
-0R13a, -NR13aR16a, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH3 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)-;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCHg, -NH2, -NHCHg, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na O až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
R3 a R7 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3,
-cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -c(O)nh2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[3t] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je (cyklopropyl) C-j_ alkyl nebo (cyklobutyl) C·^ alkyl;
R1 je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R·1·3, R^b, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -ch=ch(ch3), -chsch, -chsc(ch3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl, CH3-cyklopropyl, cyklobutyl, CH3-cyklobutyl, cyklopentyl, CH3-cyklopentyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
R-Lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F,
CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
R^ a R? jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje
CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2> OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, sch3, so2ch3, -nh2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, 0CH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(0)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
[3u] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
R1 je (cyklopropyl)-Cj alkyl nebo (cyklobutyl)-C1alkyl
R1 je substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CH»CH, -CHSC(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl a CH3~cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na O až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3,
OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[3v] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3,
[3w] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl,
F a CF3.
[4] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic:
R‘ (IC) .
[4a] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(0)n a vazby;
n je 0, 1 nebo 2;
• · ·
- 88 R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl a C3_g cykloalkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhliku v C4_g cykloalkylu je nahrazeno skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14b- a
-NSO2R14b-;
R je také substituován 0 az 2 substituenty nezávisle •vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, CF2CF3, -0R13a, -NR13aR16a, cl-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než skupina cyklohexyl-(CH2)2~;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl
je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)3_4-aryl nebo
- (CH2) 4-heteroaryl kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
O
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -OH, Cl, Fa C1-4 alkoxy;
R3 je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C-j__4 alkoxy, NH2,
C-j__4 alkylamino a (C-L_4 alkyl)2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
O ,
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C-|__2 alkoxy-C-L_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C1_2 alkyl)-;
R13a a R16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C-L_4 alkoxy-C-j__4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C-j^-g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C-l_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1-2 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl(C1_2 alkyl)-;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl;
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, C-L_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C1_4 haloalkoxy a dimethylamino;
Ί A
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-j__g alkyl;
Ί 7 1 Q IQ, sz. v '
R , R a R jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3-1q cykloalkyl, c3-6 cykloalkyl-C^g alkyl, C1_2 alkoxy-C-L_2 alkyl a C-j__4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3_1q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C^g alkyl a C-|__4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty • · nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, Cg_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C-j__4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17,
-N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, C0R14a a SO2R14a;
[4b] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce lc, kde:
X je vybrán ze skupiny O, S a vazby;
R1 je substituovaný C-j__g alkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R13a a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a
-NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1^3, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3,
-OR13a, -NR13aR18a, C1-2 alkoxy-C-L_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH3 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -O-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)-;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2;
R1^3 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)1-4-aryl nebo
-(CH2)1-4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
• ·
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2a CH2CH2CH3;
R3 a R7 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C (O)N(CH3) 2 ; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C (0) N (CH3) 2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[4c] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je substituovaný C^;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2CH3 a -CO2CH2CH3;
- 94 R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH3C(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3,
F, CF3, cyklopropyl, CH3-cyklopropyl, cyklobutyl,
CH3-cyklobutyl, cyklopentyl, CH3-cyklopentyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)4_4-aryl nebo
-(CH2)1-4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
R a R jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · ········ ··«··*· · · *·
- 95 vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
[4d] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je substituovaný (cyklopropyl)-Cj alkyl nebo (cyklobutyl) -C-^alkyl
R1 je substituován 0 až 1 -CN;
R1 je také substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(CH2)3CH3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CH3CH, -CHSC(CH3), -CH2OCH3, -CH2CH20CH3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, ·· • · • · » ·« · · • « * · · * · · · ·· a • · · ···»· • · * · · · ·····« • · · · · · ··»· «··· ··· ···· ·· ··
- 96 isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3,
OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[4e] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je (cyklopropyl)C1 alkyl nebo (cyklobutyl)-Cj alkyl substituováný 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -ch=ch(ch3), -chsch, -cisc(ch3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, Cl, F a CF3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl a isoxazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 2 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, OCH3, Cl, F a CF3;
[4f] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
-i · -*
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje (cyklopropyl)CH-CH3, (cyklopropyl)CH-CH2CH3, (cyklopropyl)CH-CH2OCH3, (cyklopropy1)CH-CH2 CH2 CH3, (cyklopropy1)CH-CH2 CH2 OCH3, (cyklopropyl)2CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, thienyl(cyklopropyl)CH, isoxazolyl(cyklopropyl)CH, (CH3-furanyl)(cyklopropyl)CH, (cyklobuty1)CH-CH3, (cyklobuty1)CH-CH2 CH3, • 9 99 ·
(cyklobuty1)CH-CH2 OCH3, (cyklobuty1)CH-CH2 CH2 CH3, (cyklobutyl)CH-CH2CH2OCH3, (cyklobutyl)2CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, thienyl(cyklobutyl)CH, isoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CHg-furanyl)(cyklobuty1)CH;
[4g] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F a CF3.
[4h] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, och3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl,
F a CF3.
[4i] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:
6-(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl-9-(dicyklopropylmethyl)-8- ethyl - 9íř-purin;
6-(2-chlor-4-kyanofenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8- ethyl - 9ří-purin ;
6-(2-chlor-4-methoxy-5-chlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
• · 99 · »9 99 99 • · 9 · 999 · · · · 9
9 9 9 9 *· β 9
99 9 9 9 999 999 • 9 9 · 9 9
9999 9999 ·9· 999« 99 99
- 98 6-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
6- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -8-ethyl-9- (2-hexyl) -9H-purin;
6- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -8-ethyl-9- (2-pentyl) -9íř-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-8-ethyl-9-(2-heptyl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-8-ethyl-9-(3-hexyl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-8-ethyl-9-(4-heptyl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(l-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-9fí-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-methoxy- 9H-purin;
6-(2-chlor-4-methyl-5-fluorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
6- (2-chlor-4-methylfenyl) -8-ethyl-9- (2-pentyl) -9íí-purin;
6-(2-chlor-4-methylfenyl)-8-ethyl-9-(4-heptyl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methylfenyl)-9-(l-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-methylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8• · • ·
- 99 • · · · • · · * • · · · · · • · • · · ·
-ethyl - 9íř-purin ;
6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-8-ethyl-9-(3-hexyl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-9ff-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-hexin-3-yl)-9/í-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-pentin-3-yl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-pentin-4-yl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-fenyl-2-butinyl) -9íí-purin;
6- (2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(2-heptin-4-yl)-92Y-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(2-hexin-4-yl)-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)• ·
100
-9/í-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(4-heptyl)-9íí-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-[(2-furanyl)-cyklopropylmethyl] -9íf-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-[1-(2-furanyl) propyl]-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklobutylethyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(l-cyklopropyl-2-butynyl-8-ethyl-9íí-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklopropyl-2-propenyl-8-ethyl-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklopropylbutyl)-8- ethyl - 9Jí-purin ;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8
- ethyl - 9íí-purin ;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8
- ethyl - 9íí-purin ;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8 -methoxy-9H-purin;
6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-[1-cyklopropyl-l-(2-thienyl methyl]-8-ethyl-9H-purin;
9-(1-cyklobutylethyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purin • * • ·
Ζ··β··· ······· ·· · ·
- 101 9-[1-cyklopropyl-(3-methylizoxazol-5-yl)methyl]-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purin;
9-(l-cyklopropyl-2-butinyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9/í-purin;
9-(1-cyklopropyl-2-butinyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9íí-purin;
9-(1-cyklopropyl-2-propenyl)-6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-8- ethyl - 9íí-purin ;
9-(1-cyklopropyl-2-propenyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8- ethyl - 9 Jí-purin ;
9-(1-cyklopropyl-2-propinyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl) -9 Jí-purin;
9-(1-cyklopropyl-4'-fluorbenzyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9 Jí-purin;
9-(l-cyklopropylbenzyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9 Jí-purin;
9-(l-cyklopropylbenzyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9íí-purin;
9-(1-cyklopropylbutyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9 Jí-purin;
9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)-9H-purin;
9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl) -9íf-purin;
* ·
- 102
9- (1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;
9- (1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;
9- (1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;
9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl) -9H-purin;
9- (1-cyklopropylethyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9Jí-purin;
9- (1-cyklopropylethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9íř-purin;
9-(1-cyklopropylpentyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;
9- (1-cyklopropylpropyl)-6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-8-ethyl-9H-purin;
9- (1-cyklopropylpropyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9Jí-purin;
9- (1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)-9H-purin;
9- (1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;
6- (2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
103
6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-8-ethyl-9-(2-penten-3-yl) -9H-purin;
6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl -9H-purin;
6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (l-hexin-3-yl) -9íř-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-9H-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(l-fenyl-2-butinyl)-9#-purin;
- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9 - (2-heptin-4-yl) -9fí-purin;
6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (2-hexyl) -9íř-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(2-hexin-4-yl)-9H-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(2-penten-3-yl)-9H-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)-9H-purin;
6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (3-heptyl) -9íf-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(3-hexyl)-9H-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(3-pentyl)-9H-purin;
6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (4-heptyl) -9Jí-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9- [1-(2-methylcyklopropyl) ethyl]-9H-purin;
• ·
- 104
6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)- 8-ethyl-9fí-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)- 8-methoxy-9fí-purin;
6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(difenylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;
9- (dicyklopropylmethyl) - 6- (2,4-dimethylfenyl) -8-ethyl-9íí-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-6-(2,4-dimethylfenyl)-8-ethyl-9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-6-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-8- methoxy- 9íř-purin ;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2,4,5-trichlorfenyl)-9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methoxy-4-trifluormethylfenyl)-9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl) -9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-dimethylaminofenyl) - 9-H-purin ;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxy-5-chlorfenyl)-9H-purin;
• ·
- 105 9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxy-5- fluorfenyl) -9íí-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-chlor-4-methoxy-5-fluorfenyl)-9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9íř-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl) -9íí-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4methoxyfenyl)-9H-purin;
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-propyloxyfenyl)-9ff-purin;
6-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)-9H-purin;
6- (2,4-dimethylfenyl) -8-ethyl-9- (2-pentyl) -9íí-purin;
8-ethyl-6-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl)-9-(2-pentyl)-9H-purin
8-ethyl-6 - (2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl) - 9- (3-pentyl) -9íí-purin
8-ethyl-9-(l-hexen-3-yl)-6- (2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl)-9H-purin;
8-ethyl-9-(l-hexen-3-yl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9íř-purin;
8-ethyl-9-(2-hexyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;
8-ethyl-9-(2-pentyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)♦ ·
- 106 -9H-purin;
8-ethyl-9- (3-hexyl) -6- (2-methyl-4-methoxyfenyl) -9Jí-purin;
8-ethyl-9-(2-hexyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl) -9íí-purin;
8-ethyl-9-(3-pentyl)-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;
8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-methyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;
8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;
8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9fí-purin;
8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9íř-purin; a
9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-6-methoxy-3-pyridyl) -9íí-purin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
[4j] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ic, kde:
R1 je Cg_g cykloalkyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl,
1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C4_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou
I · · ·
107 vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n-,
-NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b- a NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b,
COR14b a SO2R14b; a
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Rla, Rlb, Rlc, CjL-g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl,
Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -0R13a, C-j__2 alkoxy-C1_2 alkyl a -NR13aR18a.
[4k] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, a C4_g cykloalkyl, kde 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, -NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14b- a -NS02R14b;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C-j__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, CF2CFg, -0R13a, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a -NR13aR18a;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1
108
-OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aCOR19a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN,
OH, Cl, F a C-j__4 alkoxy;
R je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C1-4 alkoxy, -NH2,
C4_4 alkylamino a (Ci_4 alkyl)2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Η, C1_4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
7
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C-j__2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl (Ο1-2 alkyl) - a a heteroaryl (C-j__2 alkyl)-;
R13a a R16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze
109 souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C-j__4 haloalkyl, C-]__4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkylalkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl-, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl (C-|__2 alkyl)-;
R14a je vybj-án ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, Cj__2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3-6 cykloalkyl-^_2 alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, C-L_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy a dimethylamino;
R je nezávisle vybrán pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl;
R , R a R-1-3’ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^_g alkyl, C3_1q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-]__g alkyl, C3_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C1-4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo • · * · <
110
1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-|__g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3-6 cykloalkyl-Ci_6 alkyl a C4_4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, C-l_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -NR15COR17, -NR15CO2R18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17,
-N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, C0R14a a SO2R14a;
[41] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
• * • ·
- 111 X je vybrán ze skupiny O, S a vazby;
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R13a a C4_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, C1-8 alkyl, C2_g alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3,
-0R13a, -OH, -och3, -och2ch3, -ch2och3, -ch2ch2och3 a -NR13aR16a;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
·
- 112 R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
R3 a R8 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl, F, cf3,
-cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -c(o)nh2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, och3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[4m] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CH=CH, -CH5C(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3,
F, a CF3;
- 113
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3 a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R De vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
R3 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3,
-cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3) 2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3,
- 114
OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2;
[4n] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je substituován 0 až 1 substituentem nezávisle
-j A vybraným při každém výskytu ze skupin R , CH3, CH2CH3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch2och3, -ch2ch2och3,
F a CF3; a
Rla je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[4o] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F a CF3.
[4p] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl,
F a CF3.
[4q] Ještě v dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Iq, kde:
• *
- 115 R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_10 alkyl, C2_lg alkenyl, C2_1Q alkinyl, Cg_g cykloalkyl, Cg_g cykloalkyl-C-L-g alkyl, C4_4 alkoxy-C4_4 alkyl;
R1 je substituován Cg_g cykloalkylem, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)„- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14ba -NSO2R14b-;
R1 je také substituován O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, C-j__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -0R13a, -NR13aR16a, C-l-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován O až 1 R9 a kde O až 1 atom uhlíku C4_8 cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)2Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován O až 1 -OR17 a O až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3-g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-L_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
R±d je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, ·
- 116
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, C0R14b a SO2R14b; a
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(0)nR14b, -COR13a, -0C(0)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
[4r] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
X je vybrán ze skupiny 0, S(0)n a vazby;
n je 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl a C3_g cykloalkyl;
. · · ·· • ·
- 117
r1 je substituován C3_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou 13 a vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, a -NR -;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, C3_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, CF2CF3, -0R13a, -NR13aR16a,
Ci_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý Rla je substituován O až 1 -OR17 a O až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na O až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -NR17aRl9a a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, • · <
- 118 OH, Cl, Fa C-j__4 alkoxy;
R3 jsou nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C-j__4 alkoxy, NH2,
C1-4 alkylamino a (C1_4 alkyl)2-amino;
R9 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-!__4 alkyl, C^_2 haloalkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C-]__2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)- a a heteroaryl(C4_2 alkyl)-;
R13a a R1^3 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-]__4 alkyl, C-]__4 haloalkyl, C-[__4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_2 alkyl, aryl(C1_2 alkyl)-, a heteroaryl(C1-2 alkyl)-;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje ^_4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl-C4_2 alkyl;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C4_2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C-j__2 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C-l_2 alkyl;
R1^ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C-j__4 • ·
- 119 alkyl, Br, Cl, F, ΰ1-4 haloalkyl, C4_4 alkoxy, C±_4 haloalkoxy a dimethylami.no;
R15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C1-g alkyl;
R17, R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_4q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C1_4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3_1Q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl a C4_4 haloalkyl;
aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C3_g cykloalkyl, -OR17, Br, Cl, F, 04_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17,
-NR15COR17, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid, ·· ·· · ·» ·· ··
- 120 -
• · ··
2,3-dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje alkyl,
C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -OR17, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -C0NR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, C0R14a a SO2R14a;
[4s] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
X je vybrán ze skupiny O, S a vazby;
R1 je C-^g alkyl;
R1 je substituován C3_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR13a-;
R1 je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1^3, C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, F, CF3,
-0R13a, -NR13aR16a, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 a Cg_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH3 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -O-;
s tím, že R1 je jiný než cyklohexyl-(CH2)-;
Rla je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, a OCF3 a 0 až 3 substituenty • v
- 121 • · *· · ·
nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, 0CH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, -nh2, -nhch3, -n(ch3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
R3 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 a CH2CH2CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2 CH3, CH(CH3)2, CH2 CH2 CH3, cyklopropy1, 0CH3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a • · ·
- 122 -
benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, och3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2,
-C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3.
[4t] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je (cyklopropyl) Cjl alkyl nebo (cyklobutyl)C4 alkyl;
R1 je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin Rla, R1^3, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -chsch, -CH=C(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3,
F, CF3, cyklopropyl, CH3-cyklopropyl, cyklobutyl, CH3-cyklobutyl, cyklopentyl, CH3-cyklopentyl;
Rla je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH3, OCH2CH3, a OCF3 a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,
CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
R3·13 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, .F,
CF3, -CN a SCH3 a každý heteroaryl je substituován na • · • · · ·
- 123 kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH3, CO2CH3, COCH3 a SO2CH3;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, a CH(CH3)2;
r3 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH3;
aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, och2ch3, och(ch3)2, och2ch2ch3, ocf3, Br, Cl, F, cf3, -cn, sch3, so2ch3, -nh2, -nhch3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(O)N(CH3)2; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN, SCH3, so2ch3, -nh2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 a -C(0)N(CH3)2;
[4u] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
R1 je (cyklopropyl)-C-l alkyl nebo (cyklobutyl) -C-|_alkyl
R1 je substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin Rla, Rlb, CH3, ch2ch3, ch(ch3)2, ch2ch2ch3, -(ch2)3ch3, -ch=ch2, -CH=CH(CH3), -CHSCH, -CH3C(CH3), -ch2och3, -ch2ch2och3, F, CF3, cyklopropyl a CH3-cyklopropyl;
13. ·
R je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle • ·
- 124 vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3,
OCH3, OCH2CH3, OCF3, Br, Cl, F, CF3, -CN a SCH3;
[4v] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl, Fa CF3.
[4w] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:
D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, cyklopropyl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCF3, Br, Cl,
F a CF3.
[5] Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje nový farmaceutický prostředek, zahrnující: farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
- 125 -
(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:
A je N nebo C-R7;
B je N nebo C-R8;
s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;
D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;
X je vybrán ze skupiny CH-R9, N-R10, 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, C2_4q alkenyl, C2-10 alkinyl, Cg_g cykloalkyl, Cg_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, -SO2-C1_10 alkyl, -SO2-Rla a -S02-Rlb.
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -C0R13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(C0R13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NC02R14b-, -NC0R14b- a • · · • · ·
- 126 -NSO2R14b- a kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -0R13a, -NR13aR16a, v Q a c3-8 cyRl°alRyl» který je substituován 0 az 1 R a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než:
(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;
(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R1 alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH2;
R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, Cg_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro,
SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17,
-N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18,
-NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Ví
Rx je heteroaryl aje vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid, ♦ · ·
2,3-dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^_g alkyl, c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -0C(0)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, C0R14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
. z
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C3_8 cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C1_4 alkoxy;
alternativně R , v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF3 a C2F5;
R , R a R° jsou nezávisle při každém vyskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-4 • » «
- 128 alkyl, C3_g cykloalkyl, C4_4 alkoxy, C4_4 alkylthio,
C1_4 alkylsulfinyl, C-]__4 alkylsulfonyl, amino, C-j__4 alkylamino, (C-,^ alkyl)2amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__7 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-l_4 haloalkyl, nitro, ^_4 alkoxy, 01-4 haloalkoxy, C1-4 alkylthio, C4_4 alkylsulfinyl, C-|__4 alkylsulfonyl, C-]__g alkylamino a (C1-4 alkyl) 2amino;
s tím, že když R1 je nesubstituovaný 01-10 alkyl, potom je R3 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R9 a R18 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl-C-|__4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-j^g alkyl, aryl, aryl(C1_4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C1-4 alkyl)-;
R13a a R16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C1_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje ^_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-j__ g alkyl, aryl, aryl (C1_4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl (C-j__4 alkyl) - a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C3_4 alkoxy, C-j__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-4
- 129 haloalkyl, C-j__4 alkoxy-C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl,
C3_6 cykloalkyl-C1_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C-^_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C3_4 alkoxy, C-[__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C-j__4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C-j__4 alkoxy, C-j__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-jL-g alkyl;
R je vybrán pri každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, Cl_g alkyl, C3_]_q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-|__g alkyl, C-^2 alkoxy-C-L_2 alkyl, C1-4 haloalkyl,. R14S(O)n-C1_4 alkyl a R17bR19bN-C2_4 alkyl;
19
R a R jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl, C3_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C1-4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 • ·
- 130 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
alternativně, v části NR17^3R19^3 tvoří R17^3 a R19^3 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, ^3-10 cykloalkyl, c3-6 cykloalkyl-C-j^g alkyl a 01-4 haloalkyl;
aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C]__g alkyl, C3_g cykloalkyl, methylendioxy, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkoxy, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -nr15conr17r19, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, C1_3 alkoxy, Br, Cl,
F, I, -CN, dimethylamino, CF3, C2F5, OCF3, SO2Me a acetyl a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan,
131 přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje alkyl,
C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17,
-OC(O)R18, -nr15cor17, -n(cor17)2, -nr15conr17r19, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -C0NR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R , CO2R14a, COR14a a SO2R14a.
[6] Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje nový způsob léčby nemocí zahrnujících emoční choroby, úzkost, depresi, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, kardiovaskulární a srdeční choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranění hlavy a míchy, epilepsii, mrtvice, vředy, amyotropní laterální sklerózu, hypoglykemii nebo nemoci, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby zavedené nebo usnadněné CRF u savců, zahrnující: podání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:
- 132
A je N nebo C-R7;
B je N nebo C-R8;
s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;
D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;
X je vybrán ze skupiny CH-R9, N-R18, 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-l_1q alkyl, C-2-10 alkenyl, C2_1q alkinyl, Cg_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, alkoxy-C1_4 alkyl, _so2”cl-10 alkyl, -SO2-Rla a -SO2-Rlb.
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14b- a
-NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, C1_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, ^_4 haloalkyl, -0R13a, -NR13aR18a a C3_8 cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_8 cykloalkylu je nahrazen -0-;
133
s tím, že R1 je jiný než:
(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;
(fc>) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (c) 1-hydroxyalkylové skupina a rovněž s tím, že když je R1 alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH2;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18,
-NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 01-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku • ·
- 134
O až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
π
R 3e vybrán ze souboru, který zahrnuje C-|__4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C4_4 alkoxy;
alternativně R2, v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF3 a C2F5;
R3, R7 a R8 jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C1-4 alkoxy, C4_4 alkylthio,
C4_4 alkylsulfinyl, C-L_4 alkylsulfonyl, amino, C1-4 alkylamino, (C1_4 alkyl)2amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C4_7 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j__4 haloalkyl, nitro, C1_4 alkoxy, C-j__4 haloalkoxy, C4_4 alkylthio, C^_4 alkylsulfinyl, C4_4 alkylsulfonyl, C4_g alkylamino a (C1_4 alkyl)2amino;
s tím, že když R1 je nesubstituovaný C1_1q alkyl, potom je R3 ·♦ · 9
135
44 t * · 4 ► · · <
·· · 4· <
• 4
9 44 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R9 a R10 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl-C4_4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-j__g alkyl, aryl, aryl (C-]__4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C4_4 alkyl)-;
R13a a R18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C-]__4 haloalkyl, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-L-g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, aryl, aryl(C4_4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C4_4 alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, nitro, C4_4 alkoxy, C-j__4 haloalkoxy a dimethylamino;
R vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C-j__4 alkyl, C3_g cykloalkyl,
Cg_g cykloalkyl-C-j__g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, nitro, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-l_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C-j__g alkyl;
• · ·
- 136 R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, nitro, C-L_4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
^15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-|__4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-]__g alkyl;
Ί 7
R je vybrán pri každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_1Q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C4_4 haloalkyl,
R14S(0)n-C1_4 alkyl a R17bR19bN-C2_4 alkyl;
R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3-10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_2 alkoxy-C-j^ alkyl a C4_4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo l-piperazinyl, kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
alternativně, v části NR17bR19b tvoří R17b a R19b společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo l-piperazinyl, kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze
137
• · · · · · • · • · · · souboru, který zahrnuje H, C^_g alkyl, C-j.-^q cykloalkyl, *“3-6 cykloalkyl-C1_6 alkyl a C-|__4 haloalkyl;
aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Ci_g alkyl, Cg_g cykloalkyl, methylendioxy, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkoxy, -OR17, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -n(cor17)2, -NR15CONR17R19, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje 01-3 alkyl, C1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimethylamino, CFg, C2F5, OCF3, SO2Me a acetyl a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-]__g alkyl, c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17,
-OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R , co2r
14a
COR
14a a SO2R
14a
138
V dalším výhodném provedeni, R1 je jiný než aryl-ÍCH^^ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10’ skuPinaaryl je substituován nebo nesubstituován.
kde
V dalším výhodném provedení, R1 je jiný než heteroaryl-(CH2)lř 2, 3, 4, 5> g, 7< θ, 9 nebo 1Q- skupina, kde heteroaryl je substituován nebo nesubstituován.
V dalším výhodném provedení, R1 je jiný než hetercyklyl-(CH2)lř 3, 4, 5, g< 7, 8> 9 nebo 1θ- skupina, kde heterocyklyl je substituován nebo nesubstituován.
V dalším výhodném provedení, kde D je imidazol nebo triazol,
R1 je jiný než nesubstituovaný C1 2345g789 nebo 10 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C3, 4 5, g 7 nebo 8 cykloalkyl.
V dalším výhodném provedení Rla není substituován s OR17.
Řada sloučenin podle vynálezu má jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy. Popsané sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických izomerů vznikajících na olefinické vazbě, C=N dvojné vazbě apod., a všechny takto odvozené stabilní izomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Jsou popsány cis a trans optické izomery sloučenin podle předkládaného vynálezu a mohou být izolovány jako směsi izomerů nebo jako oddělené izomerní formy. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Pokud není uvedeno jinak, jsou zahrnuty všechny chirální (enantiometrické a diastereoizomerní) a racemické formy a všechny geometrické
139 izomerní formy.
Pod pojmem alkyl se rozumí alkyl s řetězcem přímým a rozvětveným, který obsahuje uvedený počet atomů uhlíku. Pod pojmem alkenyl se označují uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a které mají jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady se uvádějí ethenyl, propenyl apod. Alkinyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a mající jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě řetězce. Jako příklady se uvádějí ethinyl a propinyl apod. Haloalkyl znamená jak přímý, tak rozvětvený alkyl mající specifický počet atomů uhlíku, substituovaný 1 nebo více atomy halogenu; alkoxy znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku, připojenou přes kyslíkový můstek. Cykloalkyl zahrnuje nasycené cyklické skupiny, včetně, mono-, bi- nebo pólycyklických kruhových systémů, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykolhexyl atd. Halo nebo halogen zahrnují fluor, chlor, brom a jod.
Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému substituentu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takovým způsobem nahrazeny dva atomy vodíku.
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze tehdy, jestliže tato kombinace vede ke stabilní sloučenině. Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby zůstala zachována při izolaci na užitečný
140 stupeň čistoty z reakční směsi a při formulaci do účinného terapeutického činidla.
Pod pojmem farmaceuticky přijatelné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí kyselé a bázické soli sloučenin obecného vzorce I a II. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, minerální nebo organické soli bázických zbytků, jako jsou aminy; nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků jako jsou soli karboxylových kyselin apod.
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možné vyrábět reakcí volné kyseliny nebo báze těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi; organickém rozpouštědle nebo v jejich směsích. Obecně, je vhodné nevodné prostředí, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uváděné jako odkaz.
Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva obecného vzorce I nebo II k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I a II se připravují modifikací funkčních skupin přítomných v těchto léčivech, aby ke štěpení takových modifikací, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny, v nichž je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina připojená k jiné skupině, která se po podání savčímu subjektu znovu odštěpí za vzniku volné hydroxyskupiny, volné aminoskupiny nebo volné -sulfhydrylove skupiny. Jako neomezující příklady proléčiv se uvádějí acetáty, formiáty
141 a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny obecného vzorce I a II apod.
Pod pojmem terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu se míní množství které je účinné k antagonizaci abnormální úrovně CRF nebo k léčbě symptomů afektivní choroby, úzkosti, deprese, imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychologickými poruchami a stresem u hostitele.
Syntézy
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit následujícími syntetickými cestami a podle následujících schémat. Pokud není podrobný popis uveden, předpokládá se, že odborník v organické syntéze snadno pochopí význam.
Příprava sloučeniny obecného vzorce I se může provést reakcí uvedenou ve schématu 1.
imidazolovém atomu dusíku vhodným činidlem. Typické podmínky pro tuto transformaci zahrnují zpracování sloučeniny II s bází, jako je hydrid sodný, terč.butoxid draselný, hexamethyldisilazid, atd., následně s reakčním činidlem J-R , kde J znamená halogenid (chlorid, bromid nebo jodid) nebo pseudohalogenid (tosylát, mesylát, triflát, atd.) při vhodné teplotě (0 °C nebo teplota místnosti, se zahříváním, je-li to
142 nutné) v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethyl formamid nebo dimethylsulfoxid. Alternativně, tato reakce se může provést za použití Mutsunobuových podmínek (Mitsunobu, Synthesis 1981, str. 1 až 28). Sloučenina obecného vzorce II se potom zpracuje alkoholovou sloučeninou R^OH, společně s fosfinem (trifenyl, tributyl, atd.) a fosfin-aktivačním činidlem, jako je diethyl azodikarboxylát.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit následující cestou, uvedenou ve schématu 2.
Sloučenina obecného vzorce III se může kopulovat k aromatické sloučenině obecného vzorce IV s eliminací prvků M-K. Pro sloučeninu III znamená K halogenid, pseudohalogenid (jako je mesylát, tosylát nebo triflát) nebo thiomethyl a P znamená chránící skupinu (pokud podmínky reakce poskytují záruku ochrany imidazolového N-H; jinak P může být H). Vhodné P skupiny mohou zahrnovat benzyl, 4-methoxybenzyl, methoxymethyl, trimethylsilylethoxymethyl, terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl: pro sloučeninu IV M znamená skupiny jako je lithium, brommagnesium, chlorzinek, (dihydroxy)bor, (dialkoxy)bor, trialkylstannyl apod.
Kopulační reakce se může provést v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(trifenylfosfin)palladium dichlorid,
- 143 [1,3-bis(difenylfosfino)propan]nikl dichlorid atd. Dvě zejména užitečné metody zahrnují kopulaci chlorheterocyklů s in šitu připraveným arylzinečnatým činidlem podle způsobu který popsali Negishi a kol. (J. Org. Chem. 1977, 42, 1821) a kopulací s estery arylboronové kyseliny podle způsobu, který popsali Suzuki a kol. (Chem. Letters 1989, 1405). Vhodná rozpouštědla pro reakce tohoto typu obvykle zahrnují tetrahydrofuran, diethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Typická teplota se pohybuje od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla. Po kopulaci se může odstranit skupina P za vzniku sloučeniny II. Podmínky pro odstranění chránící skupiny jsou velmi dobře známé odborníkům v organických syntézách; například hydrogenace k odstranění benzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny, fluoridový zdroj (jako je tetrabutylamoniumfluorid) k odstranění silylethoxymethylu a kyselý zdroj (jako je kyselina trifluoroctová) k odstranění terč.butoxykarbonylu nebo 4-methoxybenzylu atd.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle schématu 3.
Diaminová sloučenina obecného vzorce V (v tomto případě je P skupina jako benzyl, která může být zavedená již připojená k atomu dusíku; jinak P znamená na počátku H a další chránící
- 144 • · * • > 9 ·· · » · • · · * skupina je zavedena v pozdějším stupni) se použije k cyklokondenzační reakci k přípravě imidazolového kruhu. Použité podmínky budou záviset na vybrané skupině X a mohou zahrnovat meziprodukt sloučeniny VI. Přehled reakcí, při kterých vzniká imidazol může být nalezen v Compreehnsive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984), díl 5, str. 457-498 .
Příprava sloučenin obecného vzorce V, kde jak A, tak B jsou atomy dusíku se může provést cestou uvedenou ve schématu 4.
Sloučenina obecného vzorce VII může být dostupná z komerčních zdrojů, zejména pro K = chlorid. Sloučeniny nesoucí pseudohalogenovou skupinu K mohou být dostupné z odpovídajících dihydroxysloučenin zpracováním s vhodným aktivačním reakčním činidlem, jako je organosulfonový anhydrid nebo sulfonylchlorid. Sloučenina VII se může převést na V bud' (i) monoalkylací se sloučeninou P-NH2, následovanou redukcí nitroskupiny; (ii) redukcí nitroskupiny za vzniku aminové sloučeniny vzorce VIII, následovanou monoalkylací se sloučeninou P-NH2; nebo (iii) použitím zdroje amoniaku (plynný amoniak, hydroxid amonný apod.) v jedné z cest, následované chráněním aminové skupiny skupinou P.
Pyrimidinová chemie tohoto typu je známá v literatuře a
145 přehled je uveden v Comprehensive Heterocyclic Chemistry díl
6. Alkylace chlorpyrimidinů s aminovými sloučeninami se může dokončit buď při kyselých (například HC1 nebo kyselina octová) nebo zásaditých (trialkylaminy, terč.butoxid draselný, atd.) podmínkách. Nitrosloučeniny ve sloučeninách tohoto typu se mohou redukovat na aminosloučeniny za použití jedné z řady podmínek, včetně hydrogenace, chloridu cínatého, dithioničitanu sodného, kovového zinku, železného prášku atd.
Příprava sloučenin obecného vzorce V, kde buď A nebo B znamenají atomy dusíku je uvedena ve schématu 5.
Schéma 5
Hydroxypyridonová sloučenina obecného vzorce IX se může nitrovat za vzniku sloučeniny X použitím podmínek jako je koncentrovaná nebo dýmavá kyselina dusičná, obvykle v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny • · • ·
- 146 octové. Hydroxypyridon může být selektivně monoaktivován skupinou K za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI; jedna z metod zahrnuje zpracování dicyklohexylaminové soli sloučeniny obecného vzorce X s oxychloridem fosforu za vzniku XI, kde K = Cl. Alternativně, jak hydroxy, tak pyridonová skupina ve sloučenině X může být aktivována ve stejnou dobu, za použití silných podmínek, jako je oxychlorid fosforu a teplo nebo přebytek anhydridu kyseliny p-toluensulfonová za vzniku sloučeniny XII. Sloučenina XI může být převedena na chráněnou aminovou sloučeninu XIII za použití stejné obecné cesty diskutované shora pro pyrimidiny.
Je rovněž možná selektivní monoalkylace za použití sloučeniny XII, ale při ní bude pravděpodobně vznikat směs regioisomerních produktů XIV a XV. Nitrosloučeniny v těchto sloučeninách mohou být potom redukovány jak je uvedeno shora, za získání sloučenin vzorce V, kde A nebo B je dusík.
Alternativní způsob zahrnuje zavedení skupiny R1 v počátečním stupni, jak je uvedeno ve schématu 6.
• ·
- 147 Tento způsob je zejména užitečný v případech, kde R1 znamená skupinu, kde alkylace sloučeniny II je nepraktická (například velmi objemná skupina R^), ale může být také použita v obecném způsobu. Zde jsou pak sloučeniny obecných vzorců XVI nebo XVII (buď amino- nebo nitro-pyridiny nebo pyrimidiny) alkylovány s aminovým činidlem R1-NH2 při kyselých nebo zásaditých podmínkách, jak je popsáno shora. Nitrosloučenina XVIII se může převést na aminovou sloučeninu XIX nitro redukčními reakcemi popsanými shora. Sloučenina XIX se může cyklizovat na imidazolovou sloučeninu XX. Jak bylo uvedeno shora, tato reakce bude závislá na výběru skupiny X.
Například pro X = CHR9, může být použito ortoesterové reakční činidlo, jako je R2CH(R9)C(OR)3, za zahřívání v nezředěném roztoku nebo vysocevroucích rozpouštědlech a případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru (jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová) (viz Montgomery a Temple, J. Org. Chem. 1960, 25, 395). Pro X = NR10 se cyklizace provede za použití reakčních složek jako je , . O I Π guanidinove reakční činidlo struktury RRN-C(=NH)NH2 nebo činidlo odvozené od močoviny struktury R R N-C(=NH)D, kde D znamená skupinu jako OCH3, SCH3 nebo SO2CH3. Pro X = 0, vzniká kruh za použití reakčního činidla struktury (R O)4C (za katalýzy kyseliny octové) s tím, že je k dispozici reakční činidlo se skupinou R2 (viz Brown a Lynn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 349) . Alternativně, diamin XIX se zpracuje fosgenem a následně O-alkylací k zavedeni skupiny R (jako v případě činidla R2-I nebo R2-Br). Podobná cesta se může použít pro X = S, při které se použije thiofosgen nebo podobné reakční činidlo a následuje S-alkylace skupinou R2. Atom síry v této sloučenině (a sulfidové skupiny přítomné obecně v molekule) se mohou oxidovat, je-li to žádoucí, na sulfoxid nebo sulfon zpracováním vhodným oxidačním činidlem, jako je manganistan draselný, peroxosíran draselný nebo nebo kyselina m-chlorperbenzoová. Konečně, sloučenina XX může být použita v arylové kopulační reakci, jak je popsáno shora k náhradě skupiny K žádanou arylovou skupinou ve sloučenině I.
148
Metody syntézy sloučenin R1-OH, R4-J a R4-NH2 jsou příbuzné v tom, že se mohou použít při syntéze dalších dvou sloučenin, jak je uvedeno ve schématu 7.
Schéma 7
R1 OH -► R1 J > z % z | -* R1 N3 | —* r’-nh2 « |
* z % z % z K Z | 1 1 ♦ | |
(Schéma i) | (Schéma 6) |
Například hydroxyskupina se může převést na následující J skupiny za použití určitých reakčních složek (tato cesta není omezena na tyto skupiny J): methansulfonát, za použití methansulfonyl chloridu nebo anhydridu a vhodné báze; toluensulfonát, za použití toluensulfonylchloridu nebo anhydridu a vhodné báze; jodid, za použití směsi jodu a trifenylfosfinu; bromid, za použití bromidu fosforitého nebo směsi bromidu uhličitého a trifenylfosfinu; nebo trifluormethansulfonát, za použití trifluormethan-sulfonového anhydridu a vhodné báze.
Obě sloučeniny, R4-OH a R4-J se použijí v metodách zobrazených ve schématu 1. Konverze R4-J do R4-N3 vyžaduje použití azidového zdroje, jako je azid sodný, a rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo voda a katalyzátoru přenosu fáze (jako je tetrabutylammonium hydrogen sulfát) . Redukce azidové sloučeniny R4-N na R-L-NI^ se může dokončit za použití reakčních složek jako borohydrid sodný nebo trifenylfosfin nebo plynný vodík a katalyzátoru (jako je palladium na uhlíku) . Amin R4-NH2 se potom může získat v metodách zobrazených ve schématu 6.
V případě, kdy sloučenina R4-OH bude představována strukturou vzorce XXI (schéma 8) , kde Rla a Rlb představuje substruktury, které, společně s karbinolovou methinovou • ·
- 149 skupinou, zahrnují výchozí skupinu R1 a tato sloučenina se může připravit přidáním ke karbonylové sloučenině.
Tato cesta je zejména užitečná v případě, kdy Rla nebo Rlb představují cykloalkylovou skupinu, jako je cyklopropyl. Organické organokovové reakční činidlo (kde M' znamená kovovou skupinu, jako jsou Li, CuCN, Cul, MgCl, MgBr, Mgl, ZnCl, CrCl atd) může reagovat s aldehydovým činidlem za vzniku alkoholové sloučeniny obecného vzorce XXI. Alternativně, keton obecného vzorce XXII se může zpracovat s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid atd., přičemž vznikne také alkohol obecného vzorce XXI. Kde to je vhodné se použijí k přípravě sloučenin XXII standardní metody ketonových syntéz, které j sou odborníkům známé.
Při přípravě alkoholů R-L-OH se rovněž se může použít homologický postup, zahrnující reakci, při které dochází k otevření kruhu u cyklických ethereových sloučenin s organokovovými činidly (schéma 9).
Schéma 9
150
. Rlb + 0Y | Λ R1b R18^^ | |
(xxm) | OH | |
R1a-M - | R1b | (XXIV) R1a\/^^R1b |
(xxm) | OH | |
(XXVI) |
V tomto případě se použije organokovové činidlo Rla-M'', kde M'' znamená kov, jako jsou Mg, Zn nebo Cu. Zejména užitečný je postup, který popsali Huynh a kol., Tetrahedron Letters 1979, (17), str. 1503-1506, kde organohořečnatá činidla reagují s cyklickými ethery za katalýzy jodidem mědhým. Při použití epoxidové sloučeniny obecného vzorce XXIII se tímto způsobem získá alkoholová sloučenina obecného vzorce XXIV a při použití oxetanové sloučeniny obecného vzorce XXV se získá alkohol obecného vzorce XXVI. Obě sloučeniny XXIV a XXVI jsou variantami R-^OH.
Syntéza sloučeniny R1-NH2 vzorce XXVII je zobrazena ve schématu 10.
Schéma 10 ύ
o (XXH)
Y nh2 (XXVII) ηΐ< R1t> R1\. R1b
R1ax^xR1b
Q (XXIX)
R1a\^R1b
V
NH
R1V
II + M'-R1b
Q (XXVIII)
Jednoduchou reduktivní aminací ketonu XXII se získá amin XXVII. Tato reakce se může provést za použití bezvodého
151 amoniaku v přítomnosti vodíku a katalyzátoru. Alternativně, přidáním organokovového činidla k nitrilové sloučenině se získá imin, který se může zpracovat in šitu redukčním činidlem (jako je kyanborohydrid sodný) za vzniku aminu XXVII. Konečně sloučenina obecného vzorce XXVIII, kde Q je případně substituovaný atom kyslíku (např. oxim) nebo atomu dusíku (např. hydrazon) může reagovat s organokovovým činidlem Rlb-M''. V aditivech k oximům nebo hydrazonům se zde použijí kovové skupiny M'’' jako MgBr, CuCl nebo CeCl2. Meziproduktové adiční produkty obecného vzorce XXIX se mohou podrobit reduktivnímu štěpení (za použití podmínek jako je sodík/kapalný amoniak nebo katalytická hydrogenace), přičemž se získají aminy XXVII.
Aminokyseliny, af z přírodních zdrojů nebo syntetického původu jsou potenciálními zdroji užitečných výchozích materiálů pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Schéma 11 ukazuje možné aplikace tohoto postupu.
Schéma 11
r1\^.co2h nh2 (XXX) | R1\^CO2H NH-Prot (XXXI) | — r,Voh NH-Prot (ΧΧΧΠ) |
r1\^ R1řL_ | Rl\^R1b-_ | R,V\j |
Ňh2 | NH-Prot | NH-Prot |
(XXXV) | (XXXIV) | (XXXIII) |
Chráněné aminokyseliny obecného vzorce XXXI se připraví z výchozích sloučenin obecného vzorce XXX; užitečné chránící skupiny Prot zahrnují terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a trifenylmethyl. Tato ochrana je v peptidové chemii popsána. Skupina karboxylové kyseliny se • ·
152 může redukovat za použití reakčních činidel, jako borohydrid sodný, za vzniku alkoholu XXXII. Hydroxylová skupina se může převést na odcházející skupinu J jak je popsáno shora. Sloučenina obecného vzorce XXXIII se může zpracovat vhodnými reakčními činidly za vzniku řady funkčních skupin, zahrnutých do rozsahu vynálezu (sloučenina XXXIV); nahrazení J s kyanidem (může se použít kyanid sodný v horkém dimethylformamidu) poskytuje nitril, nahrazením J s merkaptanem (v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný) se získá disulfid, nahrazením J sekundární aminovou skupinou dává terč. amin atd.
v - Ί
Sloučeniny obecného vzorce I s nenasycenými R skupinami mohou být dalším zdrojem sloučenin zahrnutých do předkládaného vynálezu. Nenasycené (dvojné a trojné) vazby se zúčastní cykloadiční reakce s vhodnými reakčními činidly (schéma 12). Cykloadice alkinové sloučeniny obecného vzorce XXXVI s 1,3-dieny poskytuje šestičlennou cyklickou sloučeninu podobnou té uvedené pod vzorcem XXXVII (obvykle známá jako Diels-Alderova reakce), a cykloadice s 3-atomovými dipolárními činidly poskytuje heterocyklické sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. Tyto reakce jsou odborníkům známé. Jeden specifický příklad tohoto postupu je příprava isoxazolových sloučenin obecného vzorce XXXIX z alkinu XXXVI a nitriloxidu.
Schéma 12 • ·
- 153
Syntetický postup ve schématu 13, uvedený dále se může použít k přípravě 4,5-c imidazopyridinů.
Schéma 13 • * » ·
154 > fc · fc
xxxx XXXXI
1. cHeptyl amin
2. FOC13 71%
Cl
rnh2
CH3CN, iPr2 NEt
RNH
XXXXIII
XXXXII
ArB (OH) 2
Pd(PPh3)2Cl2 Ba(OH)2, DME/H2O
N,
Ar
1. Na2S2O4 n°2 2. C2H5CO2H
XXXXVI
XXXXV
Nitrace 2,4-dihydroxypyridinu XXXX s HNO3 jak je popsáno shora (Koagel a kol. Reci. Trav. Chim. Pays-Bas. 29, 38, 67, 1948) poskytuje odpovídající 3-nitropyridon XXXXI, který se zpracuje organickou aminovou bází, jako je cykloheptylamin a selektivně se získá odpovídající 4-chlorpyridon XXXXIII.
Tato sloučenina opět reaguje s primárním aminem RNH2, kde R je skupina popsaná shora v aprotickém nebo protickém rozpouštědle jako CH^CN, DMSO, DMF nebo alkylalkohol v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako trialkylamin, K2CO3, Na2CO3 atd., a při teplotě v rozsahu 20 až 200 °C a získá se 2-aminový adukt XXXXIII. Pyridon XXXXIII se převede na 2-chlorpyridin XXXXIV zpracováním s POC13 a XXXXIV se kopuluje s arylboronovou kyselinou ArB(OH)2, za přítomnosti palladiového katalyzátoru na XXXXV. Nitropyridin XXXXV se redukuje na odpovídající aminopyridin použitím
- 155
Na2S2O4 nebo Fe, Sn nebo SnCl2 a převede se na imidazo[4,5-c]pyridin zahříváním při zpětném toku s propionovou kyselinou. Stejné přeměny se dosáhne použitím nitrilu, imidátu, thioimidátu nebo trialkylorthopropionátu.
K přípravě 4,5-b imidazopyridinů se může použít syntetický postup uvedený ve schématu 14.
Schéma 14
BzlBr, AgN03 --·---*
C6H6
XXXXVII
ArB(OH)2
Pd(PPh3)2Cl2 Ba(OH)2< DME/H2O
Lil
LI
Reakce 4-chlorpyridonu XXXXII s arylhalogenidem, jako je benzylbromid v benzenu a v přítomnosti Ag2CO3, jak je popsáno ve schématu 13 (Smith A. M.; a kol. J. Med. Chem.,
156 • ··· · · ·· · • · · · · · · • · · · · ······
36, 8, 1993) a při teplotě v rozsahu 30 až 80 °C poskytuje odpovídající 2-benzyloxypyridin XXXXVII. Tato látka se kopuluje s arylboronovou kyselinou ArB(0H)2 za katalýzy palladia a získá se XXXXIX. Benzyloxylová skupina se může odstranit zpracováním silnou bází, jako je kyselina trifluoroctová, triflická, kyselina sírová, HCI atd., za získání pyridonu L. Tento pyridon se převede na 2-halopyridin působením POX, PX5 nebo odpovídajícího triflátu, tosylátu nebo mesylátu, který se vytěsní primárním aminem RNH2 za získání LI. Nitrosloučenina se redukuje za podmínek popsaných ve schématu 13 a aminopyridin se cyklizuje na imidazolo[4,5-b]pyridin (Lil) za podmínek popsaných ve schématu 13.
Následující příklady jsou uvedeny k bližšímu popsání vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Metody popsané dále při přípravě 8-ethyl-9-(1ethylpentyl)-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purinu (tabulka 1, příklad 2, struktura A) a 9-butyl-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl) purinu (tabulka 1, příklad 27, struktura A) se mohou použít s malými modifikacemi postupu, kde to je nezbytné a za použití sloučenin vhodné struktury k přípravě všech struktur obsažených v tabulce 1, tabulce 1A a tabulce 1B.
Metody popsané dále při přípravě 3-(1-cyklopropyl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2 -ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (tabulka 1, příklad 38, struktura B) a 1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu (tabulka 1, příklad 38, struktura C) se mohou použít s malými modifikacemi postupu, kde to je nezbytné a za použití sloučenin vhodné struktury k přípravě všech struktur B a C obsažených v tabulce 1, tabulce 1A, tabulce 1B • ·
- 157 a tabulce IC.
Příklad 2
Příprava 8-ethyl-9-(1-ethylpentyl)-6-(2,4,6-trimethylfenyl) purinu
Část A. Roztok 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu (10,0 g, 61,0 mmol) a triethylaminu (12,8 ml, 91,5 mmol) v ethanolu (100 ml) se zpracuje benzylaminem (7,30 ml, 67,1 mmol) a zahřívá se přes noc na teplotu 50 °C. Vzniklá směs se ochladí a získaná krystalická pevná látka se sebere filtrací. Pevná látka se trituruje s hexanem, znovu se filtruje a suší se ve vakuu. Druhá část se sebere z matečného louhu a čistí se shodným způsobem jako v prvním případě a získá se celkem
12,67 g (48,8 mmol, 80 %) 5-amino-6-benzylamino-4-chlorpyrimidinu. TLC Rf 0,10 (30:70 ethylacetát-hexan).
NMR (300 MHz, CDC13): d 7,62 (1H, s) , 7,13 - 6,97 (5H, m) , 6,61 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,24 (2H, br s). MS (NH3-CI): m/e 238 (4), 237 (33), 236 (15), 235 (100).
Část B. Roztok diaminu z části A (10,45 g, 44,5 mmol) a 3 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v triethyl orthopropionátu (70 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí, vlije se do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Extrakty se promyjí solankou (100 ml), potom se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získá se produkt, N-(6-benzylamino-4-chlorpyrimidin-5-yl)-O-ethylpropionimidát (12,82 g, 40,2 mmol, 90 %), jako krystalická pevná látka, teploty tání 85 až 86 °C. TLC Rp 0,25 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 8,19 (1H, s) ,
7,35 - 7,29 (5H, m), 5,21 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,70 (2H, d,
J = 5,9 Hz), 4,29 (2H, br q, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J =
158
7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NHg-CI): m/e 322 (6),
321 (34), 320 (20), 319 (100).
Část C. Roztok imidátové sloučeniny připravený v části B shora (10,66 g, 33,4 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (100 mg) v difenyletheru (10 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se ochladí a vlije se do 50 ml vody.
Směs se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), extrakty se promyjí solankou (50 ml), spojí se, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbylý materiál se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan k odstranění difenyletheru, potom 30:70 ethylacetát-hexan) a získá se produkt, 9-benzyl-6-chlor-8-ethylpurin, jako olej (8,16 g,
29,9 mmol, 89 %). TLC Rp 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan).
1H NMR (300 MHz, CDCl-J: d 8,72 (1H, s) , 7,37 - 7,29 (3H, m) ,
7,19 - 7,14 (2H, m), 5,46 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,7 Hz),
1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 276 (6), 275 (36), 274 (20), 273 (100).
Část D. Roztok chloridu zinečnatého (5,32 g, 39,1 mmol) v bezvodém, čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (50 ml) se zpracuje při teplotě okolí roztokem mesitylmagnesiumbromidu (39,1 ml, 1,0 M, 39,1 mmol) v diethyletheru. Po 45 minutách se zpracuje v separátní nádobě roztok bis(trifenylfosfin)-palladium dichloridu (0,92 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) s roztokem diisobutylaluminiumhydridu (2,6 ml, 1,0 M,
2,6 mol) v hexanu. Tato směs se nechá míchat 15 minut a potom se přidají pomocí injekční stříkačky kapky mesytylzinkového chloridového roztoku. Potom se přidá injekční stříkačkou chlorpurinová sloučenina v 10 ml tetrahydrofuranového roztoku a směs se míchá při okolní teplotě 12 hodin. Směs se potom vlije do vody (150 ml) a okyselí se přidáváním kapek 1 N kyseliny chlorovodíkové, dokud není směs homogenní. Směs se potom extrahuje s ethylacetátem (2 x 150 ml), extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou
chromatografií (silikagel, 30:70 ethylacetát, hexan) a získá se produkt, 9-benzyl-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purin (6,68 g, 18,7 mmol, 72 %) jako ne zcela bílá voskovitá pevná látka, teploty tání 121 až 122 °C. 1H NMR (300 MHz, CDC13):
d 9,00 (1H, s) | , 7,38 - 7,31 | (3H, | m) , 7,23 - 7,21 | (2H, | m) , |
6,96 (2H, s), | 5,50 (2H, s), | 2,84 | (2H, q, J = 7,6 | Hz) , | 2,33 |
(3H, s), 2,06 | (6H, s), 1,26 | (3H, | t, J = 7,5 Hz). | MS | |
(NH3-CI): m/e | 359 (3), 358 | (26) , | 357 (100) . |
Část E. Roztok benzylové sloučeniny z části D shora (5,33 g,
14.95 mmol) v kyselině trifluoroctové (320 ml) se rozdělí mezi 4 Parrovy nádoby a každá se zpracuje 0,8 g 20% hydroxidu palladia na uhlíku. Nádoby se hydrogenují (3,515 kg/cm2) v třepačce po dobu 18 hodin. Atmosféra se propláchne dusíkem, roztoky se spojí, filtrují se přes celit a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 50:50 ethylacetát-hexan) a získá se produkt, 8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purin (3,75 g, 14,1 mmol, 94 %), jako bílá krystalická pevná látka, teploty tání 215 až 217 °C. TLC Rp 0,17 (50:50 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13):
d 12,35 (1H, br s), 9,03 (1H, s), 6,96 (2H, s) , 3,05 (2H, q,
J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,50 (3H, t, J =
7,7 Hz). MS (NH3-CI): m/e 269 (2), 268 (19), 267 (100).
Část F. Roztok purinové sloučeniny z části E shora (200 mg,' 0,75 mmol), 3-heptanolu (0,13 ml, 0,90 mmol) a trifenylfosfinu (0,24 g, 0,90 mmol) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se po kapkách z injekční stříkačky diethylazodikarboxylátem (0,14 ml, 0,90 mmol). Směs se míchá 12 hodin a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 15:85 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (0,152 g, 0,42 mmol, 56 %), teploty tání 99 až 100 °C. TLC Rp 0,17 (10:90 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 8,91 (1H, s),
6.95 (2H, s) , 4,22 (1H, br) , 2,92 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,41 • ·
- 160 - ·*
(2H, | br) , | 2,32 (3H, | s) , | 2,10 - | 1,98 (2H, m), 2, | 05 (3H, s), |
2,04 | (3H, | s), 1,37 | (3H, | t, J = | 7,5 Hz), 1,34 - | 1,23 (4H, m), |
0,84 | (3H, | t, J = 7, | 1 Hz), 0,81 | (3H, t, J = 7,5 | Hz). MS | |
(nh3 | -Cl) : | 367 (3), | 366 | (27), 365 (100). |
Příklad 27
Příprava 9-butyl-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purinu
Roztok 8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purinu (200 mg, 0,75 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se disperzí hydridu sodného v minerálním oleji (72 mg, 50% objem./objem., 1,50 mmol). Po 1 hodině se přidá injekční stříkačkou brombutan (0,10 ml, 0,90 mmol) a směs se míchá 12 hodin. Směs se potom vlije do ethylacetátu (120 ml) a promyje se vodou (3 x 120 ml) a solankou (100 ml). Vodné vrstvy se zpětně extrahují postupně ethylacetátem (120 ml), extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako viskózní olej (64,2 mg, 0,20 mmol, 27 %j . TLC Rp 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan).
1H NMR | (300 MHz, CDC13): d 8,96 (1H, s), | 6,95 7 Hz) , | (2H, s), 4,25 2,32 (3H, S) | |||||
(2H, | t, | J = 7,5 Hz), | 2,93 | (2H, | q< | J = 7, | ||
2,04 | (6H, s), 1,91 - | 1,86 | (2H, | m) | , 1/50 | - 1,38 | (2H, m), 1,3 | |
(3H, | t, | J = 7,7 Hz), | 1,01 | (3H, | t, | J = 7, | 5 Hz) . | MS (NH3-CI): |
m/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).
Příklad 35
Příprava 6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(1-ethylpentyl)purinu
Roztok 2,4-dichlorbenzenboronové kyseliny (572 mg, 3,00 mmol) a ethylenglykolu (205 mg, 3,30 mmol) v benzenu (20 ml) se zahřívá při zpětném toku za azeotropického odstraňování vody • ·
- 161 po dobu 8 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a zpracuje se 6-chlor-8-ethyl-9-(l-ethylpentyl)purinem (viz. příklad 2, část C shora; 562 mg, 2,00 mmol), uhličitanem thalitým (1,03 g, 2,20 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (116 mg, 0,10 mmol). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, potom se ochladí, filtruje se přes celit a odpaří. Vzniklý zbytek se oddělí sloupcovou chromatorafií (silikagel, 10:90 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako viskozní olej (530 mg, 1,35 mmol, 68 %). TLC Rp 0,31 (20:80 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC13) : d 8,94 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,98 (2H, br),
1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-^-CI) : m/e: vypočteno pro C20H25N4<”12 : 391,1456, nalezeno: 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100) .
Příklad 38
Příprava 3-(1-cyklopropyl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Část A. 2,4-Dihydroxypyridin (15,0 g, 135 mmol) se zahřívá v HNO3 (85 ml) na teplotu 80 °C po dobu 15 až 20 minut, přičemž se získá roztok. Teplota se udržuje 5 minut a po ochlazení se roztok vlije do směsi ledu a vody (cca 200 ml). Vysrážená pevná látka se sebere a suší se (19,0 g, 90% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, dmso d6) : 12,3-12,5 (1H, brs), 11,75-11,95 (1H, brs), 7,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Část B. 4-Hydroxy-3-nitropyridon (8,0 g, 51,25 mmol) a cykloheptylamin (6,8 ml, 53,4 mmol) se zahřívá při zpětném toku v methanolu (100 ml) po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se
162
odežene a zbylá pevná látka se promyje směsí EtOAc/hexany 1:1 a suší se ve vakuu. Cykloheptylaminová sůl se míchá v POC13 (60 ml) po dobu 40 hodin a potom se vlije do směsi ledu a vody (cca 600 ml). Vysrážený produkt se sebere filtrací a suší se ve vakuu (7,0 g, 78% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, dmso d6) : 12,8-13,05 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, d J = 7,0 Hz).
Část C. 4-Chlor-3-nitro-pyridon (0,5 g, 2,86 mmol), Ag2CO3 (0,83 g, 3 mmol) a benzylbromid (0,36 ml, 3 mmol) se míchají v suchém benzenu (20 ml) při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se filtruje a stripuje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent 10% EtOAc/hexany) a získá se produkt (0,6 g, 79 %). NMR (3 00 MHz, CDC13) : 8,15 (1H, dj = 4,0 Hz), 7,30-7,42 (5 H, m), 7,04 (1H, d J = 4,0 Hz), 5,50 (2H, s).
Část D. 2-Benzyloxy-4-chlor-3-nitropyridin (0,5 g, 1,9 mmol),
2,4-dichlorfenylboronová kyselina (0,363 g, 1,9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (76 mg, 0,11 mmol) a Ba(OH)2.8H2O (0,6 g, 1,9 mmol) se zahřívá při zpětném toku v 1,2-dimethoxyethanu (6 ml) a vodě (6 ml) po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a vodu (30 ml) a EtOAc se promyje vodou, solankou, suší se a stripuje se ve vakuu. Zbytek se chroamtografuje na silikagelu (eluent 10% EtOAc/hexany) a získá se produkt (370 mg, 52% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8,31 (1H, d J =
5.1 Hz), 7,51 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,30-7,43 (6 H, m) , 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 6,91 (1H, d J = 5,1 Hz), 5,56 (2H, s) .
Část E. 2-Benzyloxy-4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridin (1,65 g, 4,39 mmol) se míchá v CF3CO2H (5 ml) při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin. CF3CO2H se stripuje ve vakuu a zbytek se promyje 20% EtOAc/hexany a použije se v další reakci. ^H NMR (300 MHz, CDC13): 7,62 (1H, d J = 7,0 Hz), 7,53 (1H, d J =
2.2 Hz), 7,34 (1H, dd J = 7,0, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,33 (1H, d J = 7,0 Hz).
• ·
Část F. 4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridon (4,39 mmol) se zahřívá při zpětném toku v POC13 (5 ml) po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs vlije do směsi ledu a vody (cca 60 ml) a extrahuje se s EtOAc (2 x 100 ml). EtOAc se promyje nasyc. NaHCO3, solankou, suší se a stripuje se ve vakuu. Použije se v další reakci bez dalšího čištění. ^-H NMR (300 MHz, CDC13) :
8,60 (1H, d J = 5,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, dd J = 8,1, 2,2 Hz), 7,20 (1H, d J = 8,1 Hz).
Část G. 2-Chlor-4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridin (0,5 g,
1,65 mmol), 1-cyklopropylpropylaminhydrochlorid (461 mg, 3,4 mmol) a diisopropylethylamin (1,26 ml, 0,72 mmol) se zahřívá při zpětném toku v CH-^CN (10 ml) po dobu 64 hodin. Směs se rozdělí mezi EtOAc (70 ml) a vodu (40 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (50 ml) a spojené EtOAc extrakty se promyjí solankou, suší se a stripují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ( eluent 10% EtOAc/hexany) a získá se produkt (310 mg, 51% výtěžek). -^H NMR (300 MHz, CDC13): 8,29 (1H, d J = 4,7 Hz), 7,76 (1H, brd J = 8,0 Hz),
7,46 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,32 (1H, dd J = 8,5, 2,2 Hz), 7,15 (1H, d J = 8,5 Hz), 3,72 - 3,85 (1H, m) , 1,70 - 1,80 (2H, m) , 0,90 - 1,08 (4H, m), 0,30 - 0,66 (4H, m).
Část H. 2-(1-cyklopropyl)propylamino-4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridin (310 mg, 0,85 mmol) se rozpustí v dioxanu (8 ml) a přidá se voda (8 ml) obsahující konc. NH^OH (0,3 ml) a poté Na2S2O4 (1,1 g, 6,86 mmol). Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 4 hodin a potom se extrahuje s EtOAc (100 ml) . EtOAc se promyje solankou, suší se a stripuje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent 25% EtOAc/hexany a cca 1 % konc. NH4OH) a získá se produkt (150 mg, 53% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, CDC13): 7,73 (1H, dd J = 8,1, 1,8 Hz), 7,24 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,35 (1H, d J = 5,5 Hz), 4,3 (1H, brs), 3,5 (1H, brs), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,04 (2H, brs), 1,70 - 1,81 (2H, m), 0,88 - 1,08 (4H, m), 0,3
164
-0,6 (4H, m) .
Část I. 3-amino-2-(1-cyklopropyl)propylamino-4-(2,4-dichlorfenyl)pyridin (140 mg, 0,42 mmol) se zahřívá při zpětném toku v kyselině propionové (5 ml) po dobu 23 hodin. Směs se potom zředí vodou (50 ml), neutralizuje se pevným NaHCO3 a alkalizuje se 50% NaOH. Potom se extrahuje s EtOAc (80 ml) a EtOAc se suší a stripuje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (10% a 20% EtOAc/hexany jako eluent) a získá se produkt, který se krystaluje z hexanů (70 mg, 45% výtěžek),
teploty tání (1H, d J = 4, | 118 až 119 | °C. 1H NMR (300 MHz, | CDC13): 8,31 | |||
7 Hz) , | 7,62 | (1H, d J = | 7,2 Hz), | 7,55 | (1H, | |
d J = 1,8 Hz) | , 7,37 | (1H, | dd J = 7,2, | 1,8 Hz) | , 7,23 | (1H, |
d J = 4,7 Hz) | , 3,50 | - 3, | 70 (1H, brs) | , 2,87 - | 2,96 | (2H, q) , |
2,36 - 2,56 (1H, m) , 2,18 - 2,35 (1H, m) , 1,90 - 2,05 (1H, m) , 1,38 (3H, t) , 0,86 (3H, t) , 0,75 - 0,84 (1H, m) , 0,40 - 0,54 (1H, m), 0,15 - 0,25 (1H, m).
Příklad 38A
Příprava 1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu
Část A. Směs 4-chlor-3-nitro-2-pyridonu (2,0 g, 11,4 mmol), 1-cyklopropylaminhydrochloridu (1,5 g, 11,4 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (4,8 ml, 27,4 mmol) v CH3CN (50 ml) se míchá při 25 °C po dobu 16 hodin a při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs stripuje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a H20 (50 ml). Nerozpustné látky se oddělí, promyjí se H2O a EtOAc a suší se ve vakuu a získá se 1,51 g. Vrstvy filtrátu se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgS04 a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se promyje s EtOAc (2x) a sušením ve vakuu se získá 0,69 g žluté pevné látky. Celkem se získá 2,20 g (81% výtěžek) 4-(1-cyklopropylpropyl)amino-3-nitro-2-pyridonu.
- 165 -
1H NMR (300 MHz, dmso d6): 11,19 (1H, br), 8,94 (1H, d J =
8,8 Hz), 7,33 (1H, t J = 6,9 Hz), 6,03 (1H, d J = 7,7 Hz),
3,18 - 3,24 (1H, m) , 1,60 - 1,74 (2H, m), 1,03 - 1,11 (1H, m) , 0,91 (3H, t), 0,40 - 0,60 (1H, m), 0,20 - 0,39 (1H, m) .
Část B. 4-(1-Cyklopropyl)propylamino-3-nitro-2-pyridon (2,20 g, 9,27 mmol) se míchá v POC13 (15 ml) při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody (220 ml) a míchá se dokud všechen POC13 nezreaguje. Směs se neutralizuje pevným NaHCO3, filtruje se a extrahuje se s EtOAc (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4, filtrují se a stripují ve vakuu. Surový olej se chromatografuje na silikagelu (100 g) a eluuje se s gradientem 10-20% EtOAc/hexany a získá se 1,91 g 2-chlor-4-(1-cyklopropylpropyl)amino-3-nitropyridinu, 81% výtěžek. 1H NMR (300 MHz, CDClg): 7,96 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,58 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,52 (1H, brd J = 5,5 Hz), 2,90 - 3,00 (1H, m) , 1,61 - 1,82 (2H, m) , 1,01 (3H, t J = 7,7 Hz), 0,90 - 1,02 (1H, m), 0,51 - 0,70 (2H, m), 0,21 - 0,34 (2H, m) .
Část C. V suché nádobě se pod dusíkem zahřívá při zpětném toku v dimethoxyethanu (8,6 ml) a H2O (8,6 ml) po dobu 1 hodiny směs 2-chlor-4-(l-cyklopropyl)propylamino-3-nitropyridinu (730 mg, 2,85 mmol), 2,4-dichlorfenylboronové kyseliny (544 mg, 2,85 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin) palladia (III) (114 mg, 0,17 mmol) a oktahydrátu hydroxidu barnatého (899 mg, 2,85 mmol). Po ochlazení se směs rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a vodu (20 ml) a filtruje se přes celit. Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO4, filtrují se a stripují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (40 g) a eluuje se s 30% EtOAc/hexan a získá se žlutý olej, 1,00 g, 90% výtěžek. 1H NMR (300 MHz, CDC13):
8,24 (1H, d J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, brd J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,71 (1H, d J = 6,2 Hz), 3,00 - 3,10 • · ♦
- 166 -·*· (1H, m) , 1,70 - 1,85 (2H, m) , 0,95 - 1,15 (4H, m) , 0,50 - 0,71 (2H, m), 0,25 - 0,40 (2H, m).
Část D. Produkt‘z části C (0,94 g, 2,57 mmol) se rozpustí v dioxanu (26 ml), vodě (26 ml) a konc. NH^OH (1,0 ml), mezitím se přidá Na2S2O4 a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se CH2C12 a směs se extrahuje. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (2x) . Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad MgSO4, filtrují se a koncentrací ve vakuu se získá žlutá pevná látka, 1,01 g. Ta se přenese do příští reakce bez dalšího čištění.
Část E. Amin z části D (l,01.g, 3,00 mmol) se cyklizuje zahříváním při zpětném toku s kyselinou propionovou (27 ml,
365,45 mmol) po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se alkalizuje 1M NaOH a 50% NaOH.
Extrahuje se EtOAc (2 x 60 ml) a CH2C12 (60 ml). Spojené organické podíly se promyjí H20, solankou, suší se nad MgS04, filtrují se a koncentrují se va vakuu. Surový olej se chromatografuje na silikagelu (40 g) a eluuje se 30% EtOAc/hexany a získá se světle žlutá pevná látka (trituruje se z hexanu), 520 mg, 46% výtěžek. 1H NMR (300 MHz, CDC13) :
8,43 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,63 (1H, d J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,36 (1H, dd J =
8,1, 1,8 Hz), 3,40 - 3,50 (1H, m), 2,80 - 2,90 (2H, q J =
7,7 Hz), 2,10 - 2,30 (2H, m), 1,50 - 1,64 (1H, m), 1,37 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,81 - 0,91 (1H, m), 0,48 - 0,58 (2H, m), 0,18 - 0,26 (1H, m). Elementární analýza vypočteno pro C20H21N3C12: C' 64<18/' 5,665; N, 11,23;
nalezeno: C, 64,37; H, 5,66; N, 11,15.
Příklad 831
Příprava 6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurinu
167 • · · · · · · • · · · · ·····» • · · · · ··· ····*·· ·· ·4
Část A. Roztok dicyklopropylketonu (50 g) v absolutním methanolu (150 ml) v autoklávu se naplní W4 Raneyovým niklem (12 g, prostý vody a v methanolové kaši) a potom bezvodým amoniakem (17 g). Směs se zpracuje při 120 atm. vodíkem při teplotě 150 až 160 °C po dobu 5 hodin, potom se ochladí a přebytek plynu se vypláchne. Vzniklá kaše se filtruje přes celit a filtrát se destiluje na okolo jedné třetiny původního objemu (atmosférický tlak, Vigreauxova kolona). Roztok se ochladí na 0 °C, zředí se 3 objemy diethyletheru a zpracuje se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v bezvodém dioxanu dokud se nepřestane tvořit sraženina. Pevný produkt (dicyklopropylmethylaminhydrochlorid) se sebere filtrací, promyje se přebytkem diethyletheru a suší se ve vakuu (45,22 g, 306 mmol, 67 %) . -^H NMR (300 MHz, methanol-d4) : d 1,94 (1H, t, J = 9,3 Hz), 1,11 - 0,99 (2H, m), 0,75 - 0,59 (4H, m), 0,48 - 0,37 (4H, m). MS (NH3-DCI): m/e 114 (5), 113 (100) .
Část B. Roztok 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu (5,0 g, 30,5 mmol) a diisopropylethylaminu (12,0 ml, 68,9 mmol) v ethanolu (100 ml) se zpracuje s aminem z části A (3,81 g, 25,8 mmol) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 72 hodin. Vzniklá směs se ochladí a vlije se do vody (300 ml) a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří.
Zbylý olej se rozdělí sloupcovou chromatografii (30:70 ethylacetát-hexan) a žádaný produkt, 5-amino-4-chlor-6-dicyklopropylmethylaminopyridin se trituruje s horkou směsí etheru a hexanu, sebere se filtrací a suší se ve vakuu a získá se 3,15 g produktu, 13,2 mmol, 43 %. teplota tání 137 až 138 °C. TLC Rp 0,17 (30:70 ethylacetát-hexan) . 4Η NMR (300 MHz, CDC13): d 8,01 (1H, s), 4,95 (1H, br d, J = 7,3 Hz), 3,45 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,37 (2H, br s), 1,06 - 0,94 (2H, m), 0,59 - 0,32 (8H, m). MS (NH3-CI): m/e 243 (1), 242 (5), 241 (36), 240 (16), 239 (100).
··
- 168 - ·’ • r ·· • · · * • · · 1 • * « · · * • 1 « · r ·
Část C: Roztok diaminu z části B (1,80 g, 7,54 mmol) a 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové v triethylorthopropionátu (12 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 6 hodin. Přebytek orthoesteru se odstraní destilací (částečné vakuum, krátkou cestou) a pevný zbytek poskytne produkt,
N-(4-chlor-6-dicyklopropylmethylaminopyrimidin-5-yl)-0-ethyl-propionimidát. 1H NMR (300 MHz, CDCl^): d 8,08 (1H, s), 4,84 (1H, br d, J = 8,0 Hz), 4,35 (2H, br), 3,45 (1H, q,
J = 7,7 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,03 - 0,93 (2H, m), 0,58
- 0,27 (8H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e 327 (1), 326 (7), 325 (36), 324 (21), 323 (100).
Část D. Roztok imidátové sloučeniny připravené v části C shora a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (50 mg) v difenyletheru (10 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se ochladí a separuje sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan k odstranění difenyletheru, potom 30:70 ethylacetát-hexan) a získá se produkt,
6-chlor-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurin, jako pevná látka (1,42 g, 5,13 mmol, 68 % pro oba stupně C a D). teplota tání 99 až 100 °C. TLC Rp 0,26 (30:70 ethylacetát-hexan).
1H NMR (300 MHz, CDC13): d 8,63 (1H, s), 2,99 (2H, br), 1,92 (1H, br), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 - 0,78 (2H, m), 0,50
- 0,39 (4H, m), 0,20 - 0,10 (4H, m). MS (NH3-CI): m/e 280 (6), 279 (36), 278 (19), 277 (100).
Část E. Roztok 4-amino-3-chlorfenol hydrochloridu (18,6 g,
103 mmol) a octanu sodného (18,6 g, 227 mmol) v ledové kyselině octové (200 ml) se zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 12 hodin, potom se ochladí a vlije se do 4 objemů vody. Směs se neutralizuje přidáváním po částech hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Vzniklá pevná látka se trituruje s horkým etherem;
169 filtrací a vakuovým sušením se získá 4-acetamido-3-chlorfenol (16,1 g, 86,7 mmol, 84 %) . teplota tání 128 až 129 °C. TLC Rp 0,14 (50:50 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, 4:1 CDC13 CD3OD): d 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 2,19 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 186 (100).
Část F. Roztok fenolu části E (14,6 g, 78,8 mmol), methyljodidu (10,0 ml, 160 mmol) a uhličitanu sodného (10,0 g, 94,3 mmol) v acetonitrilu (200 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 48 hodin, potom se ochladí a vlije se do vody (800 ml) . Směs se potom extrahuje s ethylacetátem (2 x 800 ml) a extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Vzniklá pevná látka se rekrystaluje ze směsi ether-ethylacetát a získá se čistý produkt, 2-chlor-4-methoxyacetanilid (13,2 g, 66,3 mmol, 84 %), teploty tání 118 až 119 °C (ether-ethylacetát). TLC Rp 0,30 (50:50 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13):
d 8,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 | (1H, br s), | 6,92 | (1H, | d, |
J = 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 9, | 2, 3,0 Hz), | 3,78 | (3H, | s) , |
2,22 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 219 (19), 217 | (60) , | 202 | (40) , |
201 (14), 200 (100).
Část G. Roztok amidu z části F (10,1 g, 50,7 mmol) a hydroxidu sodného (10 ml, 5 N, 50 mmol) v 95% ethanolu (200 ml) se zahřívá na 50 °C po dobu 24 hodin. Potom se přidá dalších 5 ml roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá k plnému zpětnému toku dalších 48 hodin. Roztok se ochladí a odpaří a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát etherem a extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Vzniklý produkt, 2-chlor-4-methoxyanilin, se čistí eluováním na krátké koloně silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu 30:70 a eluant se odpaří (7,98 g, 100 %).
Část H. Roztok anilinu z části G (7,98 g, 50 mmol) v konc.
- 170 HC1 (25 ml) se ochladí na -5 °C a zpracuje se po kapkách koncentrovaným vodným roztokem dusitanu sodného (3,80 g, 55,1 mmol). Po 30 minutách se ke směsi přidá 15 ml cyklohexanu a 15 ml dichlormethanu a potom se zpracuje po kapkách koncentrovaným vodným roztokem jodidu draselného (16,6 g, 100 mmol). Tato směs se míchá 4 hodiny a potom se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí postupně s 1 N vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (100 ml) a solankou (60 ml), potom se spojí, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpařením se získá dostatečně čistý produkt, 3-chlor-4-jodanisol (7,0 g, 26,1 mmol, 52 %) . TLC Rp 0,39 (5:95 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13): d 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 269 (100).
Část I. Roztok jodidové sloučeniny z části H (7,00 g, 26,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se ochladí na -90 °C a zpracuje se hexanovým roztokem n-butyllithia (16,5 ml,
1,6 M, 26,4 mmol). Po 15 minutách se roztok zpracuje triisopropylborátem (6,10 ml, 26,4 mmol) a nechá se zahřívat na teplotu místnosti po dobu 6 hodin. Vzniklá směs se zpracuje s 6 N vodnou HC1 (5 ml) a vodou (5 ml) a potom se míchá 1 hodinu a vlije se do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí postupně s 1 N vodným hydrogensiřičitanem sodným a solankou (vždy 80 ml), spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Vzniklá pevná látka se trituruje se směsí etheru a hexanu 1:1, sebere se filtrací a suší se ve vakuu a získá se čistý produkt, 2-chlor-4-methoxybenzenboronová kyselina (3,05 g, 16,4 mmol, 63 %). teplota tání 191 až 195 °C.
Část J. Roztok chloridu z části D (770 mg, 2,78 mmol), boronové kyseliny z části I (770 mg, 4,13 mmol), 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného (4 ml, 8 mmol) a trifenylfosfinu (164 mg, 0,625 mmol) v DME (20 ml) se odplyní opakováním • · · · • · • · • ·
- 171*-*.....
vakuového odčerpávání následované propláchnutím dusíkem.
Potom se přidá octan palladnatý (35 mg, 0,156 mmol) a směs se opět odplyní a zahřívá se při zpětném toku 14 hodin. Směs se potom ochladí a vlije se do vody (100 ml) . Tato směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) a extrakty se promyjí postupně solankou (60 ml), spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbytek se oddělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 15:85 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. Tato látka se rekrystaluje z hexanu (791 mg, 2,07 mmol, 74 %). teplota tání 139 až 140 °C (hexan). TLC Rp 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan).
NMR (300 MHz, CDC13): d 8,93 (1H, s) , 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,20 (1H, v br) , 3,87 (3H, s) , 2,97 (2H, v br) , 2,00 (2H, v br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89 - 0,79 (2H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m) , 0,51 - 0,40 (2H, m) , 0,26 - 0,16 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e 387 (1), 386 (9), 385 (41), 384 (30),
383 (100). Analýza vypočteno pro C21H23C1N4O: C, 65,87; H, 6,05; N, 13,63; nalezeno: C, 65,77; H, 6,03; N, 14,57.
- 172··* ··’*
V tahm 1 ne i, tabulce 1A a tabulce 1B, pokud není uvedeno jinak, body tání odpovídají sloučeninám struktury A.
Tabulka 1
Rlb
Rlb
R5
Rlb
(B) (C)
Pr. č. | RJ | X | R’ | R* | R5 | R11 | R‘ | Ru | R“ | tt. '/ °c · |
1 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | CA | 128-129 |
2 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | 99-100 |
3 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,OCH, | olej |
4 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
5 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | c-c.H, | 143-145 |
6 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA, | - |
7 | CH, | CH, | K | CH, | CH, | H | CH, | CA | C,H, | 68-71 |
8 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),OCH, | oil |
9 | CH, | C^ | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),0H | 196-197 |
10 | CH, · | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (<A,,-(Q1) | olej |
11 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA , | (CH,),-[Q2) * | olej |
12 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), | - |
13 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | CA | 120-121 |
14 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH,· | c-ca | (CH,),OH | 209-210 |
15 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | H | 140-150 |
16 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-c,H, | c-CA | 186-187 |
17 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | 121-122 |
- 173 -
18 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | K | CH, | H | 3- (CH,O) -C,H4 | olej |
19 | CH, | CH; | H | CH, | CH, | K | CH, | H | 2-Br-C,H, | 84-85 |
20 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-CH,-C,H4 | 48-50 |
21 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-ca-c,h4 | - |
22 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-(CA)-CA | - |
23 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | . CH, | H | 3-(ca)-c,A, | - |
24 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | K | CH, | H | (CH,),0CH, | - |
25 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | K | CH, | H | CHjOCH, | - |
26 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | K | CH, | H | CA | 120-123 |
27 | CH, | CH. | H | CH, | CH, | K | CH, | H | CA | olej |
28 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | olej |
29 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CHjOCH, | CH,OOÍ, | - |
30 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | OCA | 91-93 |
31 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | (CH,),CH | 120-121 |
32 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | K | CH, | H | O(CH,),-OCH, | |
33 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CHjOCH, | CA | . - |
34 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CA | olej |
35 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CA | olej |
36 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CHjOCH, | - |
37 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CA | - |
38 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | c-c,H, | olej (A) 118-119 (B) 125-126 (C) |
39 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CA, ' | - |
40 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | C,H, | olej |
41 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | (CKJjOCH, | - |
42 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CH.CN | - |
43 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | (CH,),-(Q1) k | - |
44 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | (CHj),—(Q2) · | - |
45 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CHjNtCH,), | - |
46 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C-C.H, | CA | - |
47 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | . H | c-CA | CHjOCH, | |
48 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c-ca | CA | olej |
49 | CH, | CH, | H | Cl | . Cl | H | H | c-ca | c-CA | 156-157 |
50 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CA | olej |
51 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 3-(CH,O)-CA | olej |
52 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-Br-C4H4 | - |
• ·
- 174 • ·
CHj | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-CH,-C,H4 | 114-115 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-ca-ca | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-(CA)-CA | - |
CH, | ,CHa | H | Cl | Cl | H | H | H | 3-(CA) CjH^ | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H · | H | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CL | H | H | H | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CHjOCH, | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | OC,H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | oca | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 0(CH,),-OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CHjOCH, | CA | - |
CH, | CH, | K | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA | |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA | olej |
CH, | CH, | K | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA | - |
CH, | CH, | K | CH, | OCH, | H | CH, | CA | c-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCK, | H | CH, | C,H, | C,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH,' | CA | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CjH, | CH,CN | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q1) fc | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q2) ’ | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), | - |
CH, | CH, | K | CH, | OCH, | H | CH, | C-C.H, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-C,H, | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | C-CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-CA | c-CA | 167-169 |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | ca | 134-135 |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 3-(CH,O) -CA | -' |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | Cř!, | H | 2-Br-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CH,-C,H4 | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CA-C.H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-(CA)-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 3-(CA)-CA,, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH,' | H | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
• ·
- 175 • · · · · • · · · · » · ··· ··· • · v · · · · ·
93 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | C,H, | - |
94 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
95 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CHjOCH, | CH,OCH, | - |
95 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | OC,H, | - |
97 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | OC,H, | - |
98 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH,. | H | O(CH,),-OCH, | - |
99 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | CHjOCH, | CA | - |
100 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CH, | 138-140 |
101 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | CA | 198-199 |
102 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,Hs | ca | 147-148 |
103 | H | CH, | K | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,OCH, | 140-142 |
104 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
105 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | c-CA | - |
106 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | ca, | - |
107 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | c,h, | |
108 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C.H, | (CH,),OCH, | - |
109 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,CN | - |
110 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q1) k | - |
111 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q2) ' | - |
112 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), | - |
113 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | CA | - |
114 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH,· | c-C,H, | CH,OCH, | - |
115 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,Hj | CA | - |
116 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-CjH, | c-CA | - |
117 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
118 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 3- (CH,O) -CA | - |
119 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-Br-CA | - |
120 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-CH,-CA | - |
121 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H . | 4-ca-ca | - |
122 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 3-CA, | olej |
123 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-(CA) -C,Hu | olej |
124 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | (CHAOCH, | - |
125 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CH,OCH, | - |
126 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
127 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
128 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
129 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | CH,OCH, | - |
130 | H | CH, | H | CH, | CH, | H | CH,’ | CA | OC,H, | _ < |
131 | H | CH, | H | CH, | ch, | H | CH, | H | oca | - |
132 | H | CH, . | H | CH, | CH, | H | CH, | H | O(CH,),-OCH, | - |
• · · • · » • ·
Η | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | C.H, |
Η | CH, | H | cl | Cl | H | H | C,H, | C,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.H, |
Η | CK, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CHjOCH, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | c-C,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.Hu |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | (CH,),OCH, |
Η | CH, | ' H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CH,CN |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | (CH,),-(Q1) |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | (CH,),-(Q2) * |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CH,N!CH,), |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C-C,H, | CHjOCH, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c-C.H, | c-C,H, |
Η | CH, | H | cl | Cl | H | H | H | C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 3-(CH,O)-C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-Br-C.H. |
Η | CK, | H | ci | Cl | H | H | H | 4 -CH,-C,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-C,H,-C,H4 |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-{C,H,) -CA |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 3-(C.H,)-C,Hj, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | (CH,),OCH, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CH,OCH, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | C,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | C,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | C.H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | rf | CH,OCH, | CHjOCH, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | OC,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | OC,H, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | O(CH,J ,-OCH, |
Η | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH,OCH, | C.H, |
Η | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | C,H, |
Η | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | C.H, |
Η | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | CHjOCH, |
Η | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | C.H, |
Η | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | <=Λ | c-C,H, |
Η | CH, | H | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | c.% |
4
173 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CA | c,K, | - |
174 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | Ο,Η, | (CH,),OCH, | - |
175 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | CH,CN | - |
176 | Η | CK, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CHA-IQl) ‘ | - |
177 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,>,-(02) * | - |
178 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), | - |
179 | Η | CH, | Η | ™, | OCH, | H | CH, | C-C,H, | CA | - |
180 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | c-CA | CH,OCH, | |
181 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | c-C,H, | CA | - |
182 | Η | CF, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | c-C,H, | c-ca | - |
183 | Η | CF, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
184 | Η | CK, | Η | CH, | OCH, | H | CH,· | H | 3-(CH,O) -CA | - |
185 | Η | CF, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-Br-C,H4 | - |
186 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CH,-C,H4 . | - |
187 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | ,4-cA-CA | • ·. - |
188 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-(CA)-CA | - |
189 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | 3-(ca>-ca, | - |
190 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, | - |
191 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | CHjOCH, | - |
192 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
193 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
194 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
195 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CHjOCH, | CHjOCH, | |
196 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CA | OCA | - |
197 | Η | CH, | Η | CK, | OCH, | H | CH, | H | OCA | - |
198 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | H | O(CH,),-OCH, | - |
199 | Η | CH, | Η | CH, | OCH, | H | CH, | CH,OCH, | CA | - |
200 | CH, | CH, | Η | CH, | CH, | H | CH,' | CH, | CA | 99-100 |
201 | CH, | Ο | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA. | CA | - |
202 | CH, | Ο | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | olej |
203 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA | CHjOCH, | - |
204 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | ά,Η, | CA | - |
205 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA | c-CA | - |
206 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA, | - |
207 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | c,H, | CA | - |
208 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | ca | (CK,),OCH, | - |
209 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | . CH, | CA | CH.CN | - |
210 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q1) * | _ v |
211 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q2) · | - |
212 | CH, | 0 | Η | CH, | CH, | H | CH, | ca | CH,N(CH,), | - |
• ·
- 178 « ·
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | C.H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C.H, | CH,OCH, |
CH, | o | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | C.H, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | ο-Ο,Η, | c-C,H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | C.H, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 3-(CH,O) -C.H, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-Br-C,H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-CH,-C,H, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-C,H,-C,H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-(C,H,)-C,H, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 3-(C.H,)-C,H,, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CHjOCH, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | K | C,H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH,' | H ' | C.H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | C.H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,0CH, | CH,OCH, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | OC,H, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | OC,H, |
CH, | 0 | K | CH, | CH, | H | CH, | H | O(CHj) ,-OCH, |
CH, | c | H | CH, | CH, | H | CH, | CHjOCH, | C.H, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CjH, |
CH, | c | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.H, |
CH, | c | H | ci | ci | H | H | ΰ,Η, | CHjOCH, |
CH, | c | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.H, |
CH, | 0 | H . | Cl | Cl | H | H | C,H, | c-C,H, |
CH, | c | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.K, |
CH, | c | H | Cl | Cl | H | H | C.H, | C,F, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | (CH,),OCH, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CH,CN |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H ’ | C,H, | (CHjh-lQl) fc |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | (CH,),-(Q2) * |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CH,N(CH,), |
CH, | c | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | C.H, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | α-Ο,Η, | CHjOCH, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | c-c^ | C.H, |
CH, | 0 | H | Cl | cl | H | H | c-C,H, | c-C,H, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | C.H, |
CH, | 0 | H | cl | Cl | H | H | H | 3-(CH,O)-C.H, |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-Br-C,H. |
132-134 • ·
- 179 -
253 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-CH,-C,H, |
254 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-ca-ca |
255 | CH, | 0 | H | ci | Cl | H | H | H | 2-(CA)-CA |
25G | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | 3-(CA)-C,H„ |
257 | CH, | ' 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | (CH,),OCH, |
258 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | CH,OCH, |
259 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | CA |
260 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | CA |
261 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | CA |
262 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | CH,OCH, | CH,OCH, |
263 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | OC,HS |
264 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | OC,H, |
265 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | H | O(CH,),-OCH, |
266 | CH, | 0 | H | ci | Cl | H | H | CHjOCH, | CA |
267 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | C,H, | CA |
268 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA |
269 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CHjOCH, |
270 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA |
271 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | c-CA |
272 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | C.% |
273 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA |
274 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),OCH, |
275 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CH,CN |
276 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | K | CH, | CA | (CH,),-(Q1) ‘ |
277 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q2) ' |
278 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), |
279 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CK, | c-CA | CA |
28C | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-ca | CH,OCH, |
281 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-c,H, | CA |
282 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-CA | c-ca |
283 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA |
284 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CK, | H | 3-(011,0)-0,¾ |
285 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-Βγ-Ο,Η, |
286 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CH,-C,H, |
287 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CA-C.H, |
288 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-(CA)-CA |
289 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 3-(CA)-CA, |
290 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, |
291 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH,. | H | CHjOCH, |
292 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA |
• ·
- 180 -
ch, | 0 | H | CK, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
ch, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | ca | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CH,OCH, | CHjOCH, | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | cca | - |
CH, | ’ 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | OCA | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | O(CH,),-OCH, | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | CH, | CHjOCH, | CA | - |
CH, | CH, | CH, | H | Cl | H | H | c-C,H, | c-CA | 106-109 |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | c-CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | ca | CA, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | : - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,CN | - |
CH, | s | K | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q1) *“ | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q2) ' | - |
CH, | 3 | K | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | c-CjH, | CA | - |
CH, | s | K | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | ΟΗ,ΟΟΗ, | - |
CH, | 5 | K | CH, | CH, | H | CH, | c-CA | C.H, | - |
CH, | S | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | c-CA | - |
CH, | 3 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 3-(CH,O)-CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-Br-CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-CH,-CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 4-CA-C.H, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 2-(C.H,) -C4H, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | 3-{Cft)-C,K, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | [CH,),OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CH,OCH, | - |
CH, | s | K | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | CHjOCH, | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | OCA | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | oca | - |
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | H | O(CH,),-OCHj | - |
• ·
- 181 *-
CH, | s | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | c,H, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | CA |
CH, | s | H | ci | Cl | H | H | CA | CH,OCH, |
CH, | ' s | H | Cl | Cl | H | H | CA | CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | c-ca |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | CA, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | c,h, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | (CH,),OCHj |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | CH,CN |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | (CH,),-(Q1) ‘ |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | (CH,),-(Q2) * |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | CHjNICH,), |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | CHjOCH, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | c-CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | CA |
CH, | s | H | ci | Cl | H | H | H | 3-(CH,O) -CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-Er-CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-CH,-C,H4 |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-ca-ca |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-(CA)-CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | K | H | 3-(C.H,)-CA, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | (CH,),OCH, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | CHjOCH, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | C,H, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H . | CA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CH,OCH, | CH,OCH, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CA | OCA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | OCA |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | H | 0(CH,),-OCH, |
CH, | s | H | Cl | Cl | H | H | CH,OCH, | CA |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CHjOCH, |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | c-CA |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CA, |
182
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | ca | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CH,CN | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q1) k | - |
CH, | ' s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | (CH,),-(Q2) ‘ | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | CH,N(CH,), | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-ca | CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-c,H, | CH,OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | c-ca | CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | C-C,H, | c-ca | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 3-(CH,0)-CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-Br-CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CH,-CA | - |
CH, | .. s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 4-CA-C.H, | |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 2-(CA)-CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | 3-(CA)-C,H„ | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CH,OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | c,H, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | CA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CHjOCH, | CHjOCH, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CA | OCA | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | OC,H, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | H | O{CH,),-OCH, | - |
CH, | s | H | CH, | OCH, | H | CH, | CH,OCH, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | C,H, | c-CA | 153-156 |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | C-C,H, | CA | 107-108 |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | c-c,H, | c-C,H, | 187-188 |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | ' H | ca | olej |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | 98-99 |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | H | CA | 149-150 |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | H | (CHjljOCH, | - |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH,. | CH,OCH, | CH,OCH, | - |
CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | c-CA | CA | - |
• ·
- 183 -
CH, | CH, | H | CH, | cl | H | H | c-CjH, | c-c,H, | 139-140 |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | CH, | ca | olej (A,C) |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | CA | olej |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | H | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | |CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | H | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | CH,OCH, | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | CH,OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | C,H, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | c-C,H, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | c-Ο,Η, | c-c,H, | 177-178 |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CH, | C,H, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | • CH, | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | H | CA | : - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CA | (CH,),OCH, | |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | H | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CH,OCH, | CHjOCH, | ' - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CA | CH,OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | ci | H | OCH, | C,H, | c-C,H, | 141-144 |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | OCH, | C,H, | C,H, | 108-110 |
CH, | CH, | H | ci | Cl | H | CH, | c-C,H, | c-C,H, | 194-195 |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | C-CACH, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CH,OH | 155-157 |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CA | c-C,H,CH, | J olei |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | C,H, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | H | 4-(CH,O)-CA | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | C,H, | c-CA | olej |
CH, . | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | % | olej |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | C-CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | C-CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | H | c,H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | H | CA | - |
CH, | CH, | H | cl | NMe, | H | H | C,H, | (CH,1,OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H . | H | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | CHjOCH, | CHjOCH, | - \ |
CH, | CH, | H | Cl | NMe, | H | H | c,f, | CH,OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | CA | CA | - |
• ·
- 184
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | c-C,H, | CA |
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | c-CjH, | c-ca |
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | H | CA |
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | C,H, | CA |
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | H | CA |
CH, | CH | H | CH, | NMe, | H | H | CA | (CH,),OCH, |
CH, | CH, | H | CH, | hWe, | H | H | H | (CH,),0CH, |
CH, | CH, | H | CH, | M4e, | H | H | CH,OCH, | CH,OCH, |
CH, | CH, | H | CH, | NMe, | H | H | CjH, | CHjOCH, |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | CA |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | C-C,H, | CA |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | c-CA |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | H | C,H, |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | H | CA |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH,' | CA | (CH,),OCH, |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | CHjOCK, |
CH, | CH, | NMe, | CH, | CH, | H | CH, | ca | CH,OCH, |
CA | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA |
C,H, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | CA |
C,H, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | c-CA | c-ca |
CA | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA |
CA | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA |
CA | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA |
C,H, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CH,),OCH, |
C,H, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, |
CA | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | CH,OCH, |
CA | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA. | CH,OCH, |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C-C.H, | CA |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C-C,H, | c-CA |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | CA |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | c.H, |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | (CHJjOCH, |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | (CH,),OCH, |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH,OCH, | CH,0CH, |
CH, | CHCH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | Cř^OCH, |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | CjH, | CA |
96-97 • · «
- 185 -
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | c-Ο,Η, | ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H . | c-C,H, | c-C,H, | 149-150 |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | H | ca | 99-100 |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | H | ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | CA | (CH,)jOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | H | (CHjljOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | CH,OCH, | CR.OCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | H | CA | CHjOCH, | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | C,H, | - |
CH, | CH, | H | CK, | CH, | H | CH, | CH, | CA | olej |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CA, | olej |
CH, | CH, | H | CK, | CH, | H | CH, | CA | 2-CA | 109-110 |
CH, | CH, | H | CK, | CH, | H | CH, | CA | CHjOCA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | C.H, | olej (A,B,C) |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | ca | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | cAi | - |
CH, | CH, | H | ci | Cl | H | H ' | CA | 2-CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CHjOCA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | C-ca | olej (A) 78-80 (B) 116-117 (C) |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | c-ca | c-ca | 145-146 |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | CA | olej |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | ca. | ca | olej |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | CH.0CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | CA | c-c,H, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | cl | H | Cl | c-CA | c-ca | 183-184 |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | CA | CA | 109-110 |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | CA | (CH,),OCH, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | CA | CHjOCA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | ca | CA | 115-120 |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | ca | ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CA | 99-101 |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CA | CA | olej |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | ca | CA | 109-111 |
• ·
- 186 -
526 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | K | H | C,H, | c,h, | olej |
527 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | C,H, | c,h, | - |
528 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | C,H, | C,H, | olej |
529 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | CA | - |
530 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | CA | 129-131 |
531 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | (CA),CHCH, | 77-85 |
532 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | K | CH, | CH, | (CH,),CHCH, | - |
533 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | (CHjljCHCH, | - |
534 | CH, | CH. | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | (CH,),CHCH, | - |
535 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | CH, | (CH,),CHCH, | - |
536 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | CH, | (CHjljCHCH, | - |
537 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | CH, | ICH,],CHCH, | - |
538 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | (CH,),CH | olej |
539 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | CH, | (CH,),CHCH, | - |
540 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | -CH, | (CH,),CHCH, | - |
541 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH,' | CH, | C-C,H, | 118-127 |
542 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | c-CA | - |
543 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | c-CA | olej |
544 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | c-ca | olej |
545 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | CH, | c-ca | - |
546 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | CH, | c-ca | - |
547 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | - |
548 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | c-CA | olej |
549 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | CH, | c-CA | - |
550 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | CH, | c-ca | - |
551 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | olej |
552 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | - |
553 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | CH, | - |
554 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | CH, | - |
555 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | - |
556 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | CH, | CH, | - |
557 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H ' | CH, | CH, | - |
558 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | CA | olej |
559 | CH, | Ά | H | Cl | CF, | H | Cl | CH, | CH, | - |
560 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | CH, | CH, | - |
561 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA, | 102-103 |
562 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
563 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | ca | CA | - |
564 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | ca | CA | olej |
565 | CH, | CH, | • H | OCH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
« · · · * · · · · · • · • · ······ ·· ··
- 187 1.......
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | C.Hu |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | C,H, | C.Ku |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | C3H, | CA, |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | c^ |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | % |
CK, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CjH, | Ο,Η,ΟΙΟΗ,), |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | Ο,Η,ΟίΟΗ,), |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | Ο,Η,ΟΙΟΗ,), |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CjH, | Ο,Η,ΟΙΟΗ,), |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | Ο,Η,Ο(ΟΗ,), |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | Ο,Η,Ο(ΟΗ,), |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | C,H, | Ο,Η,Ο(ΟΗ,), |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | C,H, | Ο,Η,ΟΙΟΗ,), |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | Ο,Η,Ο(ΟΗ,), |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | Ο,Η,Ο(ΟΗ,), |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | CjHjOCH, |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | K | CH, | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | CH, | OC^ | H | H | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CjH, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | Ο,Η,ΟΟΗ, |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | ο,η,οοη, |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | H | c-C,H,CH|OMe) (CH,), |
CH, | 0 | H | CH, | CH, | H | CH, | H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | c-C,F,CH(OMe) (CH,), |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | -H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | H | c-C,H,CH(OMe) |
• ·
(CH,), | ||||||||||
599 | CH, | CH, | H | ci | CF, | H | Cl | H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), | |
600 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | Cl | H | c-C,H,CH(OMe) (CH,), | — |
601 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | C,H, | C,H, | - |
602 ' | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | c4h, | - |
603 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | c-C,H, | 155-156 |
604 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | H | C.H, | - |
605 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | C,H, | C.H, | - |
606 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | H | C.H, | - |
607 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | C,H, | (CH,),OCH, | - |
60Θ | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | CH, | C.H, | - |
609 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | C.H, | C,H, | - |
610 | CH, | CH, | CH, | Cl | Cl | H | H | •C,H, | C,H, | |
611 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | C,H, | - |
612 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | C.H, | - |
613 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | c-C.H, | c-C,H, | - |
614 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | H | C.H, | - |
615 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | C.H, | - |
616 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | H | C.H, | - |
617 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | (CH,),0CH, | - |
618 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | CH, | C.H, | - |
619 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,K, | C,H, | - |
620 | CH, | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | C,H, | - |
621 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | C,H, | C,H, | - |
622 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | K | H | c-C,H, | C.H, | - |
623 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | c-C,H, | c-C,H, | - |
624 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | H | C.H, | - |
625 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | C.H, | C.H, | - |
626 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | H | C.H, | - |
627 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | CA | (CH,),OCH, | - |
628 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | CH, | C.H, | - |
629 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | H | H | CA | C,H, | - |
630 | CH, | CH, | CH, | CH, | OCH, | Ή | H | CA | CA | - |
631 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | CA | CA | - |
632 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | c-C,H, | C.H, | - |
633 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | c-C,H, | c-C,H, | - |
634 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | H | CA | - |
635 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H ' | CA | C.H, | - |
• · * ·· · ; . · · .· . · : .· · ’·:
- 189 ..................
636 | CH, | CH, | CH, | CH, | cl | H | H | H | C.H, | - |
637 | CH, | CH, | CH, | CH, | cl | H | H | CjH, | (CH,),OCH, | - |
633 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | CH, | C.H, | - |
639 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | C,H, | C,H, | - |
640 | CH, | CH, | CH, | CH, | Cl | H | H | C,H, | C,H, | - |
641 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | CjH, | C,H, | - |
642 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | C.H, | - |
643 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | c-C,Hj | - |
644 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | H | C.H, | - |
645 | CH, | CH, | CH, | ci | CF, | H | H | C,H, | C.H, | |
646 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | H | C.H, | - |
647 | CH, | CH, | CH, | ci | CF, | H | H | C,H, | (CH,),OCH, | - |
643 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | CH, | C.H, | - |
649 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | C,K, | C,H, | - |
650 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | H | C,H, | C,H, | |
651 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | C.H, | - |
652 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | c-C,K, | C.H, | - |
653 | CH, | CH, | CH, | cl | CF, | H | Cl | C-C,H, | C-C,H, | - |
654 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | ci | H | C.H, | - |
655 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | C.H, | - |
655 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | H | C.H, | - |
657 | CH, | CH, | CH, | cl | CF, | H | Cl | C,H, | (CHJjOCH, | - |
653 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | CH, | C.H, | - |
659 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | C,H, | - |
660 | CH, | CH, | CH, | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | C,H, | - |
661 | CH, | CH, | CH, | OCR, | Cl | H | Cl | C,H, | C,H, | - |
662 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | c-C,H, | C.H, | - |
663 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | c-CjH, | c-C,H, | - |
664 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | H | C.H, | - |
665 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | CjH, | C.H, | - |
666 | CH, | CH, | CH, | OCH, | ci | H | Cl | H | C.H, | - |
667 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | (CHJjOCH, | - |
668 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | CH, | C.H, | - |
669 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | C.H, | - |
670 | CH, | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | Cl | C,H, | C.H, | - |
671 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | C,H, | C.H, | - |
672 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | C-C,H, | C.H, | - |
673 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | C-C,H, | c-C,H, | - |
674 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | H | C.H, | - |
675 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | C,H, | C.H, | - |
• ·
- 190 -
576 | CHj | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | H | ca | - |
577 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | CA | (CH,) ,OCH, | - |
678 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | K | CH, | CA | - |
679 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | C,H, | C,H, | - |
680 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | H | H | CJŠ | CA | - |
681 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | C,H, | CA | - |
682 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | CA | CA | 107-109 |
683 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C,H, | CA | - |
684 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | CA | CA | - |
685 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | C-C,H, | c-ca | 101-103 |
686 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | C-C,H, | c-ca | 187-188 |
687 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C-CA | c-ca | - |
688 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | C-CjH, | c-ca | 119-121 |
689 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | H | ca | 108-109 |
690 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | _H | CA | olej |
691 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | H | ca | - |
692 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | H | CA | olej |
693 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | c-C,H, | CA | olej |
694 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | CA | - |
695 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | C-C,H, | ca | - |
696 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | c-C,H, | CA | - |
697 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | CA | olej |
698 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | CH, | CH, | CA | - |
699 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | Cl | CH, | CA | - |
700 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CA | - |
701 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | H | CA | ca | - |
702 | CH, | 0 | H | OCH, | CH, | H | CH, | CA | CA | - |
703 | CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | Cl | CA | CA | - |
704 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | CH, | H | CA | CA | - |
705 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | H | c-C,H, | c-ca | - |
706 | CH, | 0 | H | OCH, | CH, | H | CH, | C-C,H, | c-ca | - |
707 | CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | Cl | C-C,H, | c-c,H, | - |
708 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | CH, | H | c-CA | c-ca | - |
709 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | H | H | CA | - |
710 | CH, | 0 | H | OCH, | CH, | H | CH, | H | ca | - |
711 | CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | ci | H | CA | - |
712 | CH, | 0 | H | CH, | CH, | CH, | H | H | CA | - |
713 | CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | H | c-CA | CA | - \ |
714 | CH, | 0 | H | OCH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | CA | - |
715 | CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | Cl | c-CA | CA | - |
• ·
CH, | O | H | CH, | CH, | CH, | K | c-C,H, | CA | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | H | H | CH, | CA | - |
CH, | o | H | OCH, | CH, | H | CH, | CH, | CA | - |
CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | ci | CH, | ca | - |
CH, | ’ o | H | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | ca | CHfCH,), | 146-147 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CHfCH,), | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CA | CHfCH,), | olej |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | c,H, | CHfCH,), | |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CA | CHfCH,), | olej |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | c,H, | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CA | CHfCH,), | |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | ca | CHfCH,), | - |
CH, | CH, . | H | CH, | OCH, | F | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | C,H, | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | C,H, | CHfCH,), | |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ca | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | ca | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H ' | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CA. | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | ca | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CA | CHfCH,), | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CA | C-CA | 140-143 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | ca | c-c,H, | 107-108 (A) 79-82 (C) |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | ca | c-CA | 106-108 |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | c-CA | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | ca | c-CA | i olej |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | ca | c-ca | 108-109 |
192 • ·
CH, CH, h CF, Cl c,K, c-CjHj ř olej (A)
95-97 (C)
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | C,H, | c-ca | 87-88 |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | C,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | C,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CA | c-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CA | c-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | C,H, | c-CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | c-CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | K | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | ca | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CA | c-CjH, | |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | c,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | ca | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CA | c-ca | olej |
CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | c,H, | c-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | c,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH.C1 | 109-110 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | ca | CA | - |
CH, | CH. | H | Cl | OCH, | H | H | ca | c,H, | olej |
CH, | CH, | H | CK, | OCH, | H | H | CA | CA | olej |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | ca | CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | ci | H | H | CA | c,H, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | H | H | ca ' | c,H, | - |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H . | čA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | K | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CA | ca | |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | c,H, | - \ |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | C,H, | CA | - |
• ·
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | C,H, | C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CA | C,H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CA | C,H, | olej |
CH, | CH, | H | ci | H | Cl | H | CA | C,H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | CA | C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | H | CA | C,H, | olej |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | . H | H | H | 4-CH,O-CA | 138-139 |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | C-CA | c-C,H, | 138-139 |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CA | c-CA | olej (A) 122-125 (C) |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CH, | c-CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CH, | CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CH, | CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CH, | CAi | - |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CA | C.H, | olej |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CA | C,H, | ; olej |
CH, | CH, | H | CF, | Cl | H | H | CA | CA | olej |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | H | 4-CH,O-CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | c-CA | c-CA | 180-182 |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CA | C-CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CH, | c-CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H . | CH, | C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CA | C,H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CN | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | H | 4-CH,O-CA | - |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | C-CA | c-CA | 149-150 |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | CA | c-CA | - |
CH, | CH; | H | CF, | CF, | H | H | CH, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | CH, | CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | CH, | CA | - |
• ·
- 194
827 | CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | C,H, | CA | - |
828 | CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | C,H, | c,H, | - |
829 | CH, | CH, | H | CF, | CF, | H | H | CA | CA | - |
830 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | H | 4-CH,O-C,H, | 58-60 |
831 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | C-C,H, | C-C,H, | 139-140 |
832 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | C,H, | C-CA | olej |
833 | CH, | CH, | H | Cl, | OCH, | H | H | H | C-C,H, | olej |
834 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | CA | olej |
835 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | CA | olej |
836 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | % | olej |
837 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CA | olej |
838 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | C,H, | CA | olej |
839 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CA | olej |
840 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | H | 4-CH,O-C,H, | |
841 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | c-C,H, | c-CA | 148-149 |
842 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CA | c-CA | - |
843 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CH, | c-CA | - |
844 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CH, | C,H, | - |
845 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CH, | ca | - |
846 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CH, | cAi | - |
847 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CA | CA | - |
848 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | F | H | CA | CA | - |
849 | CH, | CH, | H | Cl | ci | F | H | CA | CA | - |
850 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
851 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | c-ca | c-C,H, | - |
852 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | ca | c-C,H, | |
853 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CH, | c-CA | - |
854 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CH, | C,H, | - |
855 | CH, | CH, | H | Cl | cl | Cl | H | CH, | CA | - |
856 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CH, | CjHu | - |
857 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CA | CA | - |
858 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CA | CA | - |
859 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | Cl | H | CA | CA | - |
860 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | H | 4-CHjO-CA | - |
861 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | c-C,H, | c-CA | 128-129 |
862 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H . | CA | C-C,Hi | - |
863 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CH, | c-CA | - |
864 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | 0¾ | CA | - v |
865 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CH, | CA | - |
866 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CH, | C,Ha | - |
• · « ♦
- 195 ·*
857 868 | CH, CH, | CH, CH, | H H | =H, CH, | OCH, OCH, | F F | H H | CA C,H, | CA C,H, | |
869 | CH, | CH, | K | CH, | OCH, | F | H | CA | CA | - |
870 | CH, | CH, | K | CH, | OCH, | Cl | H | H | 4-CH,O-CA | olej |
871 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | c-C,H, | C-C,H, | 179-181 |
872 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CA | c-CA | - |
873 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | c-C,H, | - |
874 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | CA | - |
875 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | CA | - |
876 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | CA | - |
877 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CA | CA | - |
878 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H ' | C.H, | CA | - |
879 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | C,H, | CA | - |
880 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
881 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | c-ca | c-ca | 1Ϊ0-131 |
882 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | c-C,H, | - |
883 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CH, | c-CA | - |
884 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CH, | C,H, | - |
885 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CH, | CA | - |
886 | CH, | CH, | H | cl | CH, | F | H | CH, | CA. | - |
887 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | CA | - |
888 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | CA | - |
889 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | F | H | CA | CA | - |
890 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | H | 4-CH,0-C,H, | - |
891 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | c-c,H, | c-CA | - |
892 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CA | c-CA | - |
893 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CH, | c-CA | - |
894 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H ' | CH, | ca | - |
895 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CH, | C.H, | - |
896 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CH, | CA, | - |
897 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CA | C.H, | - |
898 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | C,H, | ca | - |
899 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | Cl | H | CA | ca | - |
900 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | H | CA | olej |
901 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | H | H | CA | ca | 69-73 |
902 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CA | C,H, | olej |
903 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | H | 4-cho-ca | - |
904 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | c-C,H, | c-C,H, | - |
905 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | CA | c-CA | - |
906 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | CH, | c-CA | - |
«ι • * ·
907 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | CH, | ca | - |
908 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | CH, | CA | - |
909 | CH, | CH, | H | cl | CF, | F | H | CH, | cAi | - |
910 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H . | C,H, | CA | - |
911 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | CA | CA | - |
912 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | F | H | C,H, | CA | - |
913 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | H | 4-CH,O-C,H. | - |
914 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | c-C,H, | c-C,H, | olej |
915 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CA | c-CA | - |
916 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CH, | C-CA | - |
917 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CH, | CA | - |
918 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CH, | ca | - |
919 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CH, | CA, | - |
920 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | C,H, | CA | - |
921 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CA | C,H, | |
922 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | Cl | H | CA | CA | - |
923 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | H | 4-CH,O-CA | - |
924 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | c-ca | c-CA | - |
925 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ca | C-CA | - |
926 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CH, | c-ca | - |
927 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CH, | CA | - |
928 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ch, | CA | - |
929 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ch, | cAi | - |
930 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H' | ca | ca | - |
931 | CH, | CH, | H | Cl | OCH,. | F | H | CA | CA | - |
932 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CA | CA | - |
933 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | Η | 4-CH,O-CA | - |
934 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | c-C,H, | c-CA | 150-151 |
935 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CA | c-CA | - |
936 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CH, ’ | c-ca | - |
937 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CH, | CA | - |
938 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CH, | CA | - |
939 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CH, | CA, | - |
940 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CA | CA | - |
941 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | CA | CA | - |
942 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | CH, | H | ca | CA | - |
943 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
944 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | c-ca | c-CjH, | 148-151 |
945 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CA | c-c,H, | olej |
946 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | c-C,H, | - |
• ·
947 | CK, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | olej |
948 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C.H, | - |
949 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | CA, | - |
950 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | C,H, | C.H, | - |
951 | CH, | CKj | H | CH, | OCH, | CH, | H | C,H, | CA | olej |
952 | CH, | CH, | H ' | CH, | OCH, | CH, | H | C,H, | CA | olej |
953 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
954 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | c-C,H, | c-C,H, | 151-153 |
955 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | C,H, | c-C,H, | - |
956 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | CH, | c-C,H, | - |
957 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | CH, | C,K, | - |
958 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | CH, | C.H, | - |
959 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | CH, | C.Hu | - |
960 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | C,H, | C.H, | - |
961 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | C,H, | C,H, | |
962 | CH, | CH, | H | Cl | H | Cl | H | C,H, | C,H, | - |
963 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
964 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | C-CA | C-C,H, | - |
965 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | C,H, | C-C,H, | - |
966 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | CH, | c-C,H, | - |
967 | CH, | CH, | H | ci | Cl | OCH, | H | CH, | C,H, | - |
968 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | CH, | C.H, | - |
969 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | CH, | CjH,, | - |
970 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | C,H, | C.H, | - |
971 | CH, | CH, | H | Cl . | Cl | OCH, | H | C,H, | CA | - |
972 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | OCH, | H | C,H, | CA | - |
973 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | H | 4-CH,O-C,H. | - |
974 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | c-C,H, | c-CA | - |
975 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CA. | c-C,H, | - |
976 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CH, | c-C,H, | - |
977 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
978 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CH, | C.H, | - |
979 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CH, | ε,Ηη | - |
980 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CA | C.H, | - |
981 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | C,H, | CA | - |
982 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | OCH, | H | CA | CA | - |
983 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
984 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | c-CA | c-CA | - |
985 | CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | K | ca | c<a | - |
986 | CH, | CH, | H | CH, | cl | OCH, | H | CH, | c-ca | - |
• ·
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | CH, | c,h, | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | K | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | K | CH, | CsHu | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | Cl | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | K | H | 4-CH,O-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | c-c,H, | c-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | ca | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CH, | c-c,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CH, | CjH,, | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CA | C,H, | |
CH, | CH, | H | CH, | CH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | H | 4-CH,O-CA | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | c-CA | c-CA | 138-140 |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CH, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CH, | C,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CH, | CAx | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CA | CA | olej |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | H | 4-CH,O-CA | - |
CH, | CH, | H . | Cl | OCH, | OCH, | H | c-ca | c-c,H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | c,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | CH, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | c^ | ca | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | CH, | CA! | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | OCH, | H ' | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | H | 4-CH,O-CA | 'u dej |
CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | c-CA | c-CA | 119-120\ |
CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CA. | c-ca | 103-104 |
CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | c-ca | - |
• ·
1027 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | CA | i olej |
1029 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | CA | í olej |
1029 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | c,h„ | - |
1030 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CA | ca | - |
1031 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | K | C,H, | CA | - , |
1032 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | C,H, | CA | olej |
1033 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H . | H | 4-CH,O-CA | - |
1034 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | c-C,H, | c-CA | - |
1035 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | C,H, | C-C,H, | - |
1036 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | CH, | c-C,H, | - |
1037 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | CH, | C,H, | |
1038 | CH, | CH, | H | ci | SCF, | H | H | CH, | CA | - |
1039 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | CH, | CA, | - |
1040 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | C,H, | ca | - |
1041 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | C,H, | C,H, | ; - |
1042 | CH, | CH, | H | Cl | SCF, | H | H | CA | CA | - |
1044 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | H | 4-CH,O-CA | 105-107 |
1045 | CH, | CH, | H | CF, | Q3 | H | H | c-ca | c-C,H, | 168-169 |
1046 | CH, | CH, | H | Cl | Q3 | H | H | c-ca | c-CA | 130-132 |
1047 | CH, | CH, | H | CF, | SCH, | H | H | c-C,H, | c-CA | - |
1048 | CH, | CH, | H | Cl | SCH, | H | H | C-CA | c-c,H, | - |
1049 | CH, | CH, | H | CF, | COCH, | H | H | C-ca | c-ca | - |
1050 | CH, | CH, | H | Cl | COCH, | H | H | C-ca | c-ca | - |
1051 | CH, | CH, | H | CF, | CHCH, | H | H | c-ca | c-ca | - |
1052 | CH, | CH, | H | Cl | CHCH, | H | H | c-ca | c-ca | - |
1053 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | H | 4-CH,O-CA | 113-115 |
1054 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | H | 4-CH.O-0A | - |
1055 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | c-C,H, | c-CA | 128-130 |
1056 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CA. | c-CA | - |
1057 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CH, | c-CA | - |
1058 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CH, | C,H, | - |
1059 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CH, | CA | - |
1060 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CH, | cAl | |
1061 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CA | CA | - |
1062 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | CA | CA | - |
1063 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | H | c,H, | CA | - |
1064 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | H | 4-CH,0-CA | - |
1065 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | C-C,H, | c-CA | 158-159 < |
1066 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H ' | CA | c-ca | - |
1067 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | CH, | c-ca | - |
• · • ·
- 200
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | CH, | ca | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | CH, | CA, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | H | H | ca | CA | - |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | H | 4-CH,O-CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | c-CA | c-CA | 129-130 |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | ca | c-CA | 119-122 |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | CA | olej |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | ca | olei |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | CA, | - |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CA | C.H, | - |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | ca | CA | • olej |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | ca | CA | 77-78 |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | H | 4-CH,O-CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | c-C,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CA | c-CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CH, | c-CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CH, | ca | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CH, | CA, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | Cl | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | H | 4-CH.O-CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | c-ca | c-CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | CA | c-C,H, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | CH, · | c-ca | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | CH, | c.K, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | CH, | CA, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H | c,H, | C.H, | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CH, | OCH, | H . | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | K | H | 4-CH.O-CA | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | c-ca | c-ca | - |
CH, | CH, | K | OCH, | CF, | OCH, | H | c,H, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | CH, | c-ca | -. |
• · ·
201
1108 | CK, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | CH, | CA | - |
1109 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | CH, | CA | - |
1110 | CK, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | CH, | CA | - |
1111 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | C,H, | CA | - |
1112 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | C,H, | CA | - |
1113 | CH, | CH, | H | OCH, | CF, | OCH, | H | C,H, | CA | - |
1114 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | H | 4-CH,O-CA | - |
1115 | CH, | CH, | H | CCH, | CN | OCH, | H | c-C,H, | c-c,H, | - |
1116 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | CA | c-ca | - |
1117 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | CH, | c-ca | - |
1118 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | CH, | CA | - |
1119 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | CH, | CA | - |
1120 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | CH, | C.Hu | - |
1121 | CH, | CH, | H | OCH, | CřJ | OCH, | H | CA | CA | - |
1122 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | C,H, | CA | |
1123 | CH, | CH, | H | OCH, | CN | OCH, | H | C,H, | CA | - |
1124 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | K | 4-CHjO-C,H, | - |
1125 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | c-C,H, | c-CA | - |
1126 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | C,H, | c-CA | - |
1127 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | CH, | c-c,H, | - |
1128 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
1129 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
1130 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | CH, | CA | - |
1131 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | K | C,H, | CA | - |
1132 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | C,H, | CA | - |
1133 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | OCH, | H | C,H, | CA | - |
1134 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,K, | CH,OSO,CH, | 110-111 |
1135 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | CH,SCH, | 134-135 |
1136 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | CH,C1 | 140-141 |
1137 | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | CH, | C,H,' | CH,CN | 142-147 |
1133 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | C,H, | CH,OSO,CH, | - | |
1139 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CH,SCH, | - |
1140 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CH,Cl | - |
1141 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CH,CN | - |
1142 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | CH,OSO,CH, | - |
1143 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | CH^CH, | - |
1144 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | CH,C1 | - |
1145 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | ca | CH,CN | - |
1146 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CH,OSO,CH, | - |
1147 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CHjSCH, | - |
• · ·
1148 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CH,C1 | - |
1149 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | CH,CN | - |
1150 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CA | c-CA | J olej |
1151 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | C,H, | 97-98 |
1152 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | ca | c-CA | - |
1153 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | ca | c-CA | olej |
1154 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | c-CA | - |
1155 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CA | c-CA | olej |
1156 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CA | c-CA | 119-120 |
1157 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CA | c-c,H, | olej |
1158 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CA | c-CA | olej · |
1159 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CA | c-ca | - |
1160 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | ca | c-ca | - |
1161 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | 4-F-C.H. | c-ca | olej |
1162 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | c-ca | ||
1163 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | 4-F-C.H, | c-ca | olej |
1164 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | 4-F-C.H, | c-ca | - |
1165 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H · | 4-F-C.H, | c-ca | - |
1166 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | 4-F-C.H, | c-CA | - |
1167 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | 4-F-C.H. | c-ca | - |
1168 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | 4-F-C.H, | c-ca | - |
1169 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | 4-F-C.H. | c-ca | - |
1170 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | 4-F-C.H. | c-ca | - |
1171 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | c-ca | 109-110 |
1172 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | c-ca | - |
1173 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | c-ca | 136-137 |
1174 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | C-C.H, | - |
1175 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | C-C.H, | - |
1176 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CH, | c-C.H, | - |
1177 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | K | H | CH, | c-ca | - |
1178 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CH, | c-C.H, | - |
1179 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | c-CA | - |
1180 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CH, | C-C.H, | - |
1181 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H ’ | CA | c-C.H, | - |
1182 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CA | c-c.H, | - |
1183 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CA | c-c.H, | - |
1184 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | c-c.H, | - |
1185 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CA | C-C.H, | |
1186 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CA | c-CA | - |
1187 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CA | c-CA | - |
• · · ·
203
1188 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CA | c-ca | - |
1189 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CA | c-ca | - |
1190 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | ca | c-CA | - |
1191 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c,H, | c-CA | - |
1192 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CA | c-ca | - |
1193 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | ca | c-ca | - |
1194 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CA | c-ca | - |
1195 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | ca | c-ca | - |
1195 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H ' | CA | c-ca | - |
1197 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | C,H, | c-ca | - |
1198 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | c,H, | c-ca | - |
1199 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | C,H, | c-ca | - |
1200 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | CA | c-ca | - |
1201 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c-ca | c-ca | - |
1202 | CH, | CH, | K | CH, | OCH, | CH, | H | c-ca | c-ca | : - |
1203 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | c-ca | c-ca | - |
1204 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | c-ca | c-c4h, | - |
1205 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | c-ca | c-ca | - |
1206 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | c-ca | c-CA | - |
1207 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | K | c-ca | c-ca | - |
1208 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | c-ca | c-ca | - |
1209 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | c-ca | c-ca | - |
1210 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | c-ca | c-ca | - |
1211 | CH, | S | H | SCH, | Cl | H | Cl | CA | CA | 63-65 |
1212 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | c-ca | c-ca | 152-154 |
1213 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | CA | c-c,H, | - |
1214 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | CA | c-CA | - |
1215 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | CH, | c-CA | - |
1216 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | ch,. | ca | - |
1217 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | CA | CA | - |
1218 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | ca | CA | - |
1219 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | ca | CA | - |
1220 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | CH, | CA | - |
1221 | CH, | CH, | H | OCH, | Cl | H | H | H | 4-CH,O-CA | - |
1222 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | c-C,H, | c-ca . | olej |
1223 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | CA | c-ca | - |
1224 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | CA | C-C,H, | - |
1225 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | K | CH, | c-CA | - |
1226 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | CH, | CA | ' - |
1227 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | CA | CA | - |
• ·
1228 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | K | CA | CA | - |
1229 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | C,H, | CA | - |
1230 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | CH, | CA | - |
1231 | CH, | CH, | H | OCH, | CH, | H | H | H | 4-CH,O-CA | - |
1232 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | c-CA | c-CA | 176-178 |
1233 | CK, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CA | c-ca | - |
1234 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CA | c-ca | - |
1235 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CH, | c-ca | - |
1235 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F ' | CH, | C,H, | - |
1237 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CA | CA | - |
1238 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CA | CA | - |
1239 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CA | CA | - |
1240 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | CH, | CA | - |
1241 | CH, | CH, | H | OCH, | OCH, | H | F | H | 4-CH,O-CA | - |
1242 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | ..OrCA | c-CA | |
1243 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CA | c-ca | - |
1244 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | C,H, | c-c,H, | 115-118 |
1245 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CH, | c-CA | - |
1246 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CH, | c,H, | - |
1247 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CA | CA | - |
1248 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CA | CA | - |
1249 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CA | CA | - |
1250 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CH, | CA | - |
1251 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | H | 4-CH,O-CA | 57-70 |
1252 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | BnOCH, | BnOCH, | olej |
1253 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CH, | CA | 119-120 |
1254 | CH, | CH, | H | CF, | F | H | H | CA | CA' | 135-139 |
1255 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | •CA | c-c,H, | olej |
1255 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CA | C.H, | , olej |
1257 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | H ' | CH,=CH-CH=CH | 83-85 |
1258 | CH, | CH, | H | CF, | OBn | H | H | c-CA | c-CA | 163-165 |
1259 | CH, | CH, | H | CF, | OH | H | H | c-ca | c-CA | 245-246 |
1260 | CH, | CH, | H | CF, | OC,H, | H | H | c-ca | c-ca | 127-128 |
1261 | CH, | CH, | H | CF, | OC,H, | H | H | CA | c-ca | - |
1262 | CH, | CH, | H | CF, | OCA | H | H | CA | c-C,H, | - |
1263 | CH, | CH, | H | CF, | OCA | H | H | CH, | c-ca | - |
1264 | CH, | CH, | H | CF, | oc,H, | H | H | CH, | CA | - |
1265 | CH, | CH, | H | CF, | OC,H, | H | H | CA | CA | - |
1265 | CH, | CH, | H | CF, | OCA | H | H | CA | CA | - |
1267 | CH, | CH, | H | CF, | OC,H, | H | H | CA | CA | - |
• ·
CH, | CH, | H | CF, | OC,H, | H | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CF, | OC,H, | H | H | H . | 4-CH.O-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | c-CA | c-CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CA | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | ca | c-C,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CH, | c-ca | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CA | C,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CA | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CA | C,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | CH, | OH | F | H | H | 4-CH,O-C,H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | H | CH, | CH, | 101-102 |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | OCH, | . H | CH, | CA | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | 4-CH,O-C,H4 | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CA | c,H, | 133-135 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CA | CA | 123-125 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CA | C,H, | 125-127 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CA | c-ca | 157-159 |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | CH, | H | c-ca | c-ca | - |
CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | H | C-C,H, | C-CA | 149-150 |
CH, | 0 | H | Cl | OCH, | H | H | c-C,H, | c-CA | 124-125 |
CH, | 0 | H | Cl | OCF, | H | H | c-ca | c-CA | - |
CH, | 0 | H | Cl | CH, | H | H | c-ca | c-c,H, | - |
CH, | 0 | H | CF, | OCH, | H | H | c-CA | c-CA | |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | CH, | c-c,H, | c-ca | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | Cl | H | c-ca | c-ca | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | F | H | c-ca | c-ca | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | C,H, | - |
CH, | 0 | H | Cl | CF, | H | H | CH, | CA | - |
CH, | o | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | ca | - |
CH, | 0 | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | C,H, | - |
CH, | 0 | H | Cl | CH, | H | H | CH, | c,H, | - |
CH, | 0 | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | C,H, | - |
CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | CH, | CH, | CA | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | C,H, | - |
CH, | 0 | H | CH, | OCH, | F | H | CH, | CA | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | ca | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CA | CH, | 1 olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | c-ca | 2-CH,-CA | - olej |
• »
- 206 - | • fc · · • · · * • · • · • 9 | • ·» • · · » < • · · • · · · • » | • r ·* • · · « r * • · · · · * • 9 99 1 9 | ||||||
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C.H, | CH(CH,OH), | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C.H, | CO,C,H, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C.H, | CO,H | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C.H, | CH,OH | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 2-C1-C.H. | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 3-Cl-C.H. | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 4-C1-C.H, | olej J - V |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 3-CH,O-C,H, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 3-CN-C.H. | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 4-CN-C.H, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 4-BnD-C,H, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H . | H | 2,5-{CH,O)- C.H, | olej |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | H | 2-CH,O-C,H. | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CN | c-C,K, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | CH,OC,H, | 96-97 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CH (OH) CHjOC.H, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CH(OH) CH,C,H, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | CH(OH)C,H, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH(CH,), | C(O)-1- rJmorfolinylyi | 154-155 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C,H, | CO,CH, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | CO,CH, | olej |
CH, | CH, | K | Cl | Cl | H | H | CH, | CN | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | COCH, | olej |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 2-Cl-C.H, | 149-152 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 3-C1-C.H, | olej |
CH, | CF, | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-F-C.K. | 148-149 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-CN-C.H, | 199-200 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | H | 4-C1-C.H, | 183-184 |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | C-C,H, | C-C.H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | c-C,H, | C-C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | C-C,H, | C-C.H, | |
CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | c-C,H, | c-C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | c-C,H, | C-C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | C-C,H, | C-C.H, | - |
CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | c-C,H, | C-C.H, | - |
CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H, | c-C.H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | c-C,H, | C-C.H, | - |
CH, | CH, | H | CH, | OCH, | F | H | c-C,^ | c-C.H, | - |
• ·
1360 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | c-CA | c-ca | - |
1361 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CA | c-CA | - |
1362 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | C,H, | c-C,H, | - |
1363 | CH, | CH, | H | cl | OCH, | F | H | CH, | c-CA | - |
1364 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CH, | CA | - |
1365 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ca | c,H, | - |
1366 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ca | CA | - |
1367 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | ca | c,H, | - |
1368 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | CH, | CA | - |
1369 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | F | H | H | 4-CH,O-CA | - |
1370 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CA | CA | olej |
1371 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | 2-CH,-c-CA | olej |
1372 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | 2-CH,-c-CA | - |
1373 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | 2-CH.-C-CA | - |
1374 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | 2-CH,-C-C,H4 | |
1375 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | 2-CH,-C-CA | - |
1376 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | H | CH, | 2-CH,-c-CA | - |
1377 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | 2-CH,-C-CA | - |
1378 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CH, | 2-CH,-c-C,H4 | - |
1379 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | 2-CH,-c-CA | - |
1380 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | CH, | 2-CH,-c-C,H4 | - |
1381 | CH, | CH, | H | cl | Cl | H | H | CH, | 2-ca-c-c,h4 | - |
1382 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H ' | CH, | 2-C,H,-c-C,H4 | - |
1383 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | 2-C4Hj-c-C,H4 | - |
1384 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H | CH, | 2-ca-c-ca | - |
1385 | CH, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | 2-ca-c-ca | - |
1386 | CH, | CH, | H | Cl | CH, | H | K | CH, | 2-C,H,-c-C,Ht | - |
1387 | CH, | CH, | H | CF, | OCH, | H | H | CH, | 2-C,H,-c-C,H4 | ' - |
1388 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CH, | 2-CA-c-CA | - |
1389 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | 2-ca-c-ca | - |
1390 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | CH, | 2-ca-c-ca | - |
1391 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | H | CH, | 2—(2— pyridyl)c-CA | |
1392 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | 2-(2- pyridyl)- c-CA | |
1393 | CH, | CH, | H | Cl | CF, | H | H | CH, | 2-12pyridyl)c-C,Ht | |
1394 | CH, | CH, | H | Cl | OCH, | H | H ' | CH, | 2-(2- | - |
pyridyl)c-CA • · • · · ’ <
- 208
1395 | ch, | CH, | H | Cl | OCF, | H | H | CH, | 2-(2- | |
1396 | CH, | CH, | K | Cl | CH, | H | H | CH, | pyridyl)c-C,H. 2-Í2- | |
1397 | CH, | CH, | K | CF, | OCH, | H | H | CH, | pyridyl)c-C,H4 2-(2- | |
1398 | CH, | CH, | H | Cl | Cl | H | CH, | CH, | pyridyl)- C-C.H. 2-(2- | |
1399 | CH, | CH, | H | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | pyridyl) c-CA 2—(2- | |
1400 | CH, | 0 | H | Cl | Cl | H | H | CH, | pyridyl) c-C,H, 2-(2- | |
pyridyl)c-CjH* |
Legenda: Kde je sloučenina indikována jako olej, data jsou uvedena dále:
Příklad 3, spektrální data: TLC Rp 0,27 (30:70 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 5 8,90 (1H, s) ,
6,95 (2H, s), 4,45 (1H, br), 4,27 - 4,17 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 9,5, 4,8 Hz), 3,27 (3H, s) , 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz),
2,56 - 2,46 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 355 (3), 354 (25), 353 (100). Analýza vypočteno pro C21H28N4O.1,5H2O: C, 66,46; H, 8,23; N, 14,76; nalezeno: C, 67,00; H, 8,10; N, 14,38.
Příklad 8, spektrální data: TLC Rp 0,34 (50:50 ethylacetát-hexan) ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s),
6,95 (2H, s), 4,46 (1H, br), 3,41 - 3,33 (1H, m), 3,22 (3H,
S), 2,94 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,93 - 2,85 (1H, m), 2,84 - 2,69 (2H, m), 2,51 (1H, br), 2,32 (3H, s), 2,30 - 2,20 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C22H30N4O: 366,2420, nalezeno 366,2400; 369 (3), 368 (27), 367 (100).
• ·
209
Příklad 10, spektrální data: TLC Rp 0,13 (ethylacetát) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,93 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,96 (1H, s),
6,96 (2H, s), 4,39 (1H, br), 4,24 - 4,14 (1H, m) , 4,12 - 4,00 (1H, m) , 3,20 (1H, br), 2,80 (2H, q, J = 7,0 Hz),
2.78 - 2,68 (1H, m), 2,42 (1H, br), 2,33 (3H, s), 2,13-2,04 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro c23H30N7: 404<2563/ nalezeno 404,2556; 406 (4), 405 (28) , 404 (100) .
Příklad 11, spektrální data: TLC Rp 0,60 (ethylacetát) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,92 (1H, s), 8,51 (1H, s), 6,96 (2H, s),
4.78 - 4,68 (1H, m), 4,57 - 4,47 (1H, m), 4,32 - 4,22 (1H,
m) , 3,43 (1H, br) , 2,81 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,78 (1H, br) ,
2,43 (1H, br), 2,33 (3H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 2,07 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz),. 0,78 (3H, t,
J = 7,5 Hz). MS‘(NH3-CI): m/e vypočteno pro C22H29Ng:
405,2515, nalezeno 405,2509; 407 (4), 406 (27), 405 (100).
Příklad 18, spektrální data: TLC Rp 0,20 ( 30:70 ethylacetát-hexan) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,00 (1H, s),
7,26 | (1H, | temné), 6,96 | (2H, | s), 6,86- 6,76 | (3H, m), 5,46 | |
(2H, | s) , | 3,76 | (3H, s), | 2,85 | (2H, q, J = 7,7 | Hz), 2,33 (3H, |
S) , | 2,06 | (6H, | s), 1,28 | (3H, | t, J = 7,7 Hz). | MS (NH3-CI): m/e |
389 | (4) , | 388 | (28), 387 | (100) | . Analýza vypočteno pro |
C24H26N4O: C' 74/58;2 H, ~, &*; N, 14,50; nalezeno: C, 74,36; H, 6,73; N, 13,83.
Příklad 27, spektrální data: TLC Rp 0,20 ( 30:70 ethylacetát-hexan) ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,91 - 1,86 (2H, m), 1,50 - 1,38 (2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J =
7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).
• ·
- 210
Příklad 28, spektrální data: TLC Rp 0,28 ( 30:70 ethylacetát-hexan) -^H NMR (300 MHz, CDCl^) : δ 8,96 (1H, s) , 6,95 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,90 (2H, m), 1,44 - 1,36 (7H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 339 (3), 338 (25), 337 (100). Analýza vypočteno pro C21H28N4: C' 74,96; H, 8,40; N, 16,65; nalezeno: C, 74,24; H, 8,22; N, 16,25.
Příklad 34, spektrální data: MS (ESI): m/e 365 (M+2), 363 (M+H+, 100 %).
Příklad 35, spektrální data: TLC Rp 0,31 (20:80 ethylacetát-hexan) 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,94 (1H, s) ,
7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q,
J =7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,98 (2H, br), 1,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C20H25N4C12: 391,1456, nalezeno 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100).
Příklad 38, spektrální data: MS (NH3-CI) 100%).
Příklad 40, spektrální data: MS (NH3-CI) 100%).
Příklad 48, spektrální data: MS (NH3-CI) 100%) .
m/e 375 (M+H+, m/e 377 (M+H+, m/e 423 (M+H+,
Příklad 50, spektrální data: TLC Rp 0,27 (30:70 ethylacetát-hexan). XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,03 (1H, s),
7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J - 8,0, 1,8 Hz), 7,36 - 7,30 (2H, m), 7,24 - 7,19 (3H, m), 5,50 (2H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,31 (3H, t,
211
J = 7,5 Hz) . MS (NH3-CI) : m/e vypočteno pro C2OH16N4C12: 382,0752, nalezeno 382,0746; 388 (3), 387 (12), 386 (16),
385 (66), 384 (26), 383 (100).
Přiklad 51, spektrální data: MS (NH3~CI): m/e 413 (M+H+,
100%) .
Příklad 54, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 459 (M+H+,
100%) .
Příklad 68, spektrální data: TLC Rp 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,91 (1H, s) ,
6,69 (2H, s) , 4,30 - 4,19 (1H, m) , 3,82 (3H, s) , 2,92 (2H, q, J = Ί,ζ> Hz), 2,41 (1H, br) , 2,08 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,06 (1H, br), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,36 - 1,22 (4H, m),
1,10 - 0,98 (1H, m), 0,96 - 0,87 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 0,81 (3H, t, J = 6,7 Hz) . MS (NH-j-CI) : m/e 383 (4) , 382 (27) , 381 (100) .
Příklad 122, spektrální data: TLC Rp 0,10 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,97 (1H, s) ,
6,94 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,48 (1H, q, J = 7,0 Hz), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,43 - 1,19 (8H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH3-CX): m/e 367 (3), 366 (25), 365 (100).
Příklad 123, spektrální data: TLC Rp 0,24 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,97 (1H, s) ,
6,94 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,48 (1H, q, J = 7,1 Hz), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,81 (2H, m),
1,47 - 1,19 (8H, m), 0,91 (6H, m). MS (NH3-CI): m/e 381 (4), 380 (27), 379 (100). Analýza vypočteno pro C24H34N4: C,
76,15; H, 9,05; N, 14,80; nalezeno: C, 76,29; H, 9,09; N, 14,75.
Příklad 202, spektrální data: TLC Rp 0,20 (10:90
212 ethylacetát-hexan) . NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,82 (1H, s) ,
6,96 (2H, s), 4,46 - 4,38 (1H, m), 4,13 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 2,28 - 2,11 (2H, m) , 2,07 (6H, s) , 1,95 - 1,81 (2H, m) ,
1,38 - 1,17 (3H, m), 1,14 - 0,99 (1H, m) , 0,83 (3H, t, J =
7,7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-g-CI): m/e vypočteno pro ^22Η30Ν4: 366,2420, nalezeno 366,2408; 369 (4), 368 (26), 367 (100).
Příklad 404, spektrální data: TLC Rp 0,20 (20:80 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6,93 (2H, s) ,
4,20 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,83 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,03 (6H, s) , 1,88 (2H, m) , 1,42 - 1,34 (7H, m) , 0,93 (3H, t, J = 6 Hz) . MS (NH-j-CI) : m/e 353 (3) , 352 (27) , 351 (100) .
Příklad 414, spektrální data: TLC Rp 0,36 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,92 (1H, s),
7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 - 7,26 (2H, m), 4,54 (1H, m),
2,95 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,31 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C19H24N4C1: 343,1690, nalezeno 343,1704; 346 (7), 345 (34), 344 (23), 343 (100).
Příklad 415, spektrální data: TLC Rp 0,25 (10:90 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s),
7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,30 (2H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s) , 2,08 - 1,95 (2H, m) , 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, m), 1,08 - 0,98 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 374 (7), 373 (33), 372 (25), 371 (100). Analýza vypočteno pro C21H27C1N4: C, 68,00; H, 7,35; N, 15,10; nalezeno: C, 68,25; H, 7,30; N, 14,85.
Příklad 424, spektrální data: TLC Rp 0,28 (5:95 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,95 (1H, s), • ·
213
7,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,7, 0,8 Hz), 4,58 - 4,50 (1H, m) , 2,96 (2H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,46 - 2,33 (1H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,08 - 1,96 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, t, J =
7,5 Hz), 1,39 - 1,22 (1H, m) , 1,20 - 1,08 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C19H24C1N4: 343,1690, nalezeno 343,1697; 346 (8), 345 (38), 344 (25),
343 (100).
Příklad 434, spektrální data: TLC Rp 0,78 (50:50 ethylacetát-hexan) . 4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,90 (1H, s) ,
6,95 (2H, s), 2,97 (2H, J = 7,3 Hz), 2,60 - 2,50 (1H, m),
2,41 - 2,33 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,20 - 2,10 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,85 - 1,80 (1H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,50 - 0,35 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m) , 0,10 - 0,00 (1H, m) . MS (NH3-CI) : m/e vypočteno pro C23H30N4: 362,2470, nalezeno 362,2458; 365 (4), 364 (27),
363 (100).
Příklad 436, spektrální data: TLC Rp 0,31 (30:70
ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ | 8,88 4,25 | (1H, s), (1H, m) , | |||
7,77 | (1H, | d, J = 9,2 Hz), 6,87 | (2H, m), 4,40 - | ||
3,86 | (3H, | s), 2,99 (2H, q, J = | 7,5 Hz), 2,60 - | 2,35 | (2H, m) , |
2,47 | (3H, | S), 2,15 - 2,00 (1H, | m) , 1,80- 1,70 | (1H, | m) , 1,45 |
(3H, | t, J | = 7,5 Hz), 0,84 (3H, | t, J = 7,5 Hz) , | 0,50 | - 0,35 |
(2H, | m) , | 0,30 - 0,20 (1H, m), | 0,10 - 0,00 (1H, | m) , | -0,85- |
-0,95 (1H, m).
Příklad 437, spektrální data: TLC Rp 0,25 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,90 (1H, s) ,
7,73 (1H, d, J | = 9,2 | Hz) , | 6,89 - 6,86 | (2H, m) , | 4,58 - | 4,51 |
(1H, m), 3,86 ( | 3H, s) | » , 2, | 95 (2H, dq, | J = 7,6, | 1,8 Hz) | , 2,47 |
(3H, s), 2,45 - | 2,34 | (1H, | m) , 2,07 - | 1,97 (1H, | m) , 1, | 73 (3H, |
d, J = 7,0 Hz), | 1,42 | (3H, | t, J = 7,6 | Hz), 1,40 | - 1,27 | (1H, |
m) , 1,20- 1,07 | (1H, | m) , | 0,92 (3H, t, | J = 7,4 | Hz). MS |
(NH3-CI): m/e vypočteno pro c20H27N4<3: 339,2185, nalezeno
214
339,2187; 341 (3), 340 (22), 339 (100). Analýza vypočteno pro C20H26N4O: C' 70'98' H' N' 1^55 nalezeno C, Λ(,(&; H,
7,48; N, 15,84.
Příklad 438, spektrální data: TLC Rp 0,42 (40:60 ethylacetát-hexan) . NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,98 (1H, s) ,
7,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 - 6,83 (4H, m), 5,42 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,78 (3H, s),
2,86 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 391 (4), 390 (26), 389 (100). Analýza vypočteno pro C23H24N4°2: C' H' θ'24'- N< 14,82;
nalezeno: C, 71,14; H, 5,97; N, 14,03.
Příklad 439, spektrální data: TLC Rp 0,41 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (lH,s),
7,77 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,89 (2H, m), 3,86 (3H, s) , 3,53 (1H, m) , 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,28 (1H, m) , 2,21 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (3H, t,
J = 7,3 Hz), 0,78 (2H, m), 0,46 (2H, m) , 0,20 (1H, m) .
Příklad 440, spektrální data: TLC Rp 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,89 (1H, s) ,
7,73 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m) , 4,60 - 4,40 (1H, m) , 3,86 (3H, s), 2,95 (2H, dq, J = 7,7, 2,2 Hz), 2,47 (3H, s) , 2,44 - 2,36 (1H, m), 2,05 - 1,98 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (5H,
m) , 1,13 - 1,05 (1H, m), 0,830 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Příklad 502, spektrální data: TLC Rp 0,63 (50:50 ethylacetát-hexan). XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,92 (1H, s) ,
6,95 (2H, s) , 4,60 - 4,47 (1H, m) , 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz),
2,43 - 2,33 (1H, m) , 2,32 (3H, s) , 2,16 - 2,06 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,36 - 1,20 (4H, m) , 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS (NH3~CI): m/e vypočteno pro C22H30N4: 350,2470, nalezeno 350,2480; 353 (3), 352 (28), 351 (100).
• · · · * • · · · · · • · · ·
- 215 Příklad 503, spektrální data:1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,92 (1H, s), 6,94 (2H, s), 4,58 - 4,48 (1H, m), 2,93 (2H, q,
J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,34 - 1,05 (8H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7 Hz) . MS (NHg-CI) : m/e vypočteno pro C23H32N4: 365,2705, nalezeno 365,2685; 367 (3), 366 (27), 365 (300) .
Příklad 506, spektrální data: TLC Rp 0,28 (20:80 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDClg) : δ 8,95 (1H, s) ,
7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42
- 7,37 (1H, m), 4,56 (1H, hextet, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 - 2,33 (1H, m), 2,09 - 1,97 (1H, m),
1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35
- 1,07 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e
367 (12), 366 (14), 356 (67), 364 (24), 653 (100).
Příklad 507, spektrální data: MS (NHg-CI): m/e 377 (M+H+, 100
%) .
Příklad 511, spektrální data: TLC Rp 0,51 (30:70 ethylacetát-hexan). -^H NMR (300 MHz, CDClg) : δ 8,97 (1H, s) ,
7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,68
(1H, | dd, J = | 8,1, 1,1 Hz) | , 3,60 - | 3,51 (1H, m) | , 2,94 | (2H, q, |
J = | 7,5 Hz), | 2,53 - 2,39 | (1H, m), | 2,36 - 2,20 | (1H, m) | , 1,96 |
(1H, | br) , 1, | 42 (3H, t, J | =7,5 Hz), 0,88 (3H, | t, J = | 7,3 Hz), | |
0,88 | - 0,78 | (1H, m), 0,52 | - 0,44 | (2H, m), 0,24 | - 0,16 | (1H, |
m). MS (NH3-CI): m/e 412 (7), 411 (33), 410 (23), 409 (100).
Příklad 513, spektrální data: TLC Rp 0,62 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,97 (1H, s),
7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 4,21 (1H, br) , 2,96 (2H, q, J =
7,5 Hz), 2,42 (2H, br), 2,12 - 1,97 (2H, m), 1,43 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (4H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), • ·
216 • · · ··<·· • · · · · * ·»····
0,83 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 428 (8), 427 (38), 426 (29), 425 (100).
Příklad 514, spektrální data: TLC Rp 0,51 (30:70 ethylacetát-hexan) . -*-H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,96 (1H, s) ,
7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 4,20 (1H, br) , 2,97 (2H, q, J =
7,7 Hz), 2,54 - 2,39 (2H, m) , 2,15 - 2,01 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,84 (6H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 400 (7), 399 (37), 398 (26), 397 (100).
Příklad 524, spektrální data: TLC Rp 0,50 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s),
7,76 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 - 6,87 (2H, m), 4,35 (1H, v br), 3,86 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s),
2,39 (2H, br), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz),
1,38 - 1,22 (2H, m) , 1,18 - 1,02 (2H, m) , 0,90 (6H, t, J =
7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C22H31N4O: 367,2498, nalezeno 367,2506; 369 (3), 368 (25), 367 (100).
Příklad 526, spektrální data: TLC Rp 0,28 (10:90 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s),
7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,30 (2H, m), 4,40 - 4,35 (1H, m), 2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,44 (3H, s) , 2,38 (2H, m) , 1,96 (2H, m) , 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 1,15 - 1,05 (2H, m) , 0,90 (6H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH3-CI): m/e 374 (8), 373 (35), 372 (25), 371 (100). Analýza vypočteno pro C2lH27N4C1: C, 68,00; H, 7,35; N, 15,10; nalezeno: C, 67,89; H, 7,38; N, 14,94.
Příklad 528, spektrální data: TLC Rp 0,65 (30:70 ethylacetát-hexan). ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,97 (1H, s) ,
7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 4,38 (1H, br), 2,95 (2H, q, J =
7,5 Hz), 2,39 (2H, br) , 2,04 - 1,92 (2H, br) , 1,42 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,21 (3H, m) , 1,19 - 1,03 (1H, m) , 0,91 •· · ·· · * · · ··«· 9 4 4 9 4 · 9 <
• · · « « « o «
217 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 428 (8), 427 (37), 426 (27), 425 (100).
Příklad 538, spektrální data: TLC Rp 0,56 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s),
7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 3,77 (1H, br), 2,95 (2H, q, J =
7,5 Hz), 2,61 (1H, br), 2,08 (1H, br) , 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,36 - 1,25 (1H, m) , 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,71 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,69 (3H, d, J = 7,0 Hz). MS (NH-j-CI) :
m/e 414 (7), 413 (33), 412 (24), 411 (100).
Příklad 534, spektrální data: MS (ESI): m/e 363 (M+2), 361 (M+, 100 %) .
Příklad 544, spektrální data: TLC Rp 0,63 (50:50 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,90 (1H, s),
7,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 - 6,86 (2H, m), 3,86 (3H, s),
3,79 - 3,73 (1H, m), 2,93 (3H, dq, J = 7,7, 2,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,03 - 1,99 (1H, m), 1,81 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 - 0,74 (2H, m) , 0,53 - 0,41 (2H,
m) , 0,28 - 0,21 (1H, m).
Příklad 548, spektrální data: TLC Rp 0,42 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s),
7,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 3,83 - 3,70 (1H, m), 3,00 - 2,90 (2H, m), 2,09 - 1,98 (1H, m), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88 - 0,78 (1H, m) , 0,57 - 0,41 (2H, m), 0,30 - 0,20 (1H, m). MS (NH3-CI): m/e 398 (6), 397 (31), 396 (22), 395 (100).
Příklad 551, spektrální data: TLC Rp 0,56 (50:50 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,93 (1H, s),
6,94 (2H, s), 4,75 (1H, heptet, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, q,
J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s) , 1,80 (6H, d, J =
- 218 • · • · • ·
7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH3~CI): m/e 311 (4), 310 (34), 309 (100); Analýza pro C19H24N4.0,5H2O: C, 71,89; H, 7,94; N, 17,65; nalezeno: C, 71,59; H, 7,83; N, 17,41.
Příklad 558, spektrální data: TLC Rp 0,53 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s),
7,86- | 7,81 | (2H, | m) , | 7,67 (1H, dd, J | = 8, | 4, 1, | 1 Hz) , | 4,60 |
- 4,48 | (1H, | m) , | 3,01 | -2,93 (2H, m), | 2,49 | - 2, | 35 (1H, m), | |
2,13 - | 2,00 | (1H, | m) , | 1,76 (3H, d, J = | : 7,0 | Hz) , | 1,41 | (3H, |
t, J = | 7,5 | Hz) , | 1,40 | - 1,20 (4H, m), | 0,87 | (3H, | t, J | = 7,3 |
Hz). MS (NH3-CI): m/e 414 (8), 413 (38), 412 (27), 411 (100).
Příklad 564, spektrální data: TLC Rp 0,34 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s),
7,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m) ,
3,86 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 - 2,35 (2H, m) , 2,10 - 1,95 (2H, m) , 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (3H, m), 1,10 - 0,95 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Příklad 571, spektrální data: TLC Rp 0,40 (50:50 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,89 (1H, s) ,
6,95 (2H, s), 4,51 (1H, br), 3,44 - 3,24 (4H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,95 - 2,87 (1H, m) , 2,85 - 2,75 (1H, m) ,
2.59 - 2,49 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 - 2,18 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C23H32N4O: 380,2576, nalezeno 380,2554; 383 (4) , 382 (28) , 381 (100) .
Příklad 581, spektrální data: TLC Rp 0,33 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s) ,
6,95 (2H, s), 4,49 - 4,39 (1H, m), 4,23 - 4,13 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J = 9,9, 4,8 Hz), 3,48 (1H, dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 3,30 (1H, dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,7 Hz),
2.60 - 2,47 (1H, m), 2,32 (3H, s) , 2,15 - 2,01 (1H, m) , 2,04 • ·
- 219 -
(3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C22H31N4O: 367,2498, nalezeno 367,2497; 369 (4), 368 (27),
367 (100).
Příklad 591, spektrální data: TLC Rp 0,42 (50:50 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,91 (1H, s) ,
6,95 (2H, s), 3,76 (1H, br), 3,47 - 3,40 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,99 - 2,90 (1H, m), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,76 (1H, br) , 2,51 - 2,41 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 2,09 (1H, br), 2,08 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 - 0,76 (1H, m), 0,56 - 0,44 (2H, m), 0,30 - 0,21 (1H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C23H31N4®: 379,2498, nalezeno 379,2514; 381 (4), 380 (27), 379 (100).
Příklad 690, spektrální data: TLC Rp 0,12 (30:70 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,01 (1H, s) ,
7,38 - 7,22 (5H, m), 6,75 (1H, s), 6,69 (1H, s), 5,48 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,37 (3H, s),
2,05 (3H, s) , 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 375 (4) , 374 (28) , 373 (100) .
Příklad 692, spektrální data: TLC Rp 0,32 (30:70 ethylacetát-hexan). ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s),
7,48 (1H, s), 7,37 - 7,18 (5H, m), 7,11 (1H, s), 5,49 (2H,
S), 2,84 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 2,29 (6H, s),
1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C23H24N4: 356,2001, nalezeno 356,1978; 359 (4), 358 (28), 357 (100) .
Příklad 693, spektrální data: TLC Rp 0,22 (20:80
ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,90 (1H, s), | |||
7,78 | (1H, | d, J | = 9,5 Hz), 6,90 - 6,87 (2H, m), 3,86 (3H, s), |
3,62 | (1H, | br) , | 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 (3H, s), 2,40 |
(1H, | br) , | 2,26 | - 2,13 (1H, m), 1,92 (1H, br), 1,58 (1H, br), |
1,43 | (3H, | t, J | = 7,5 Hz), 1,35 - 1,25 (1H, m), 1,13 - 1,03 |
» · • · ·
- 220 (1H, m) , 0,95 - 0,75 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,54 - 0,42 (2H, m) , 0,22 - 0,17 (1H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e 381 (4) , 380 (25) , 379 (100) .
Příklad 697, spektrální data: TLC Rp 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s),
7,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m) , 4,58 - 4,45 (1H, m), 2,95 (2H, dq, J = 7,7, 2,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45
- 2, | 35 (1H, m), 2,09 - 1,9 | '9 (1H, m) , 1,74 | (3H, | d, J | 7, 0 | |
Hz) , | 1,42 (3H, t, J = 7,5 | Hz), 1,37 - 1,23 | (3H | , m) , | 1, | 11 |
- i, | 03 (1H, m), 0,86 (3H, | t, J = 7,0 Hz) . | ||||
Přík | lad 724, spektrální da | ita: TLC Rp 0,45 | (30 : | 70 | ||
ethy | lacetát-hexan). 1H NMP | L (300 MHz, CDC13 | ) : δ | 8,92 | (1 | H, S) , |
7,75 | (1H, d, J = 8,4 Hz) , | 7,09 (1H, d, J = | 2,6 | Hz) , | 6, | 96 |
(1H, | dd, J = 8,4, 2,6 Hz), | 3,87 (3H, s), 3 | ,76 | (1H, | br) | r |
2,94 | (2H, q, J = 7,3 Hz), | 2,61 (1H, br), 2 | ,09 | (1H, | br) | , 1,45 |
(3H, | t, J = 7,3 Hz), 1,36 | - 1,26 (1H, m), | 1,15 | (3H, | d, | J = |
6,6 Hz), 0,71 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,6 Hz). MS (NH3-CI): m/e 377 (1), 376 (8), 375 (38), 374 (25), 373 (100) .
Příklad 725, spektrální data: TLC Rp 0,31 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,88 (1H, s),
7,80 (1H, d, J = 9,2 Hz), | 6,89 (2H, m), | 3,86 | (3H, | s) , | 3,75 |
(1H, m), 2,92 (2H, q, J = | 7,4 Hz), 2,60 | (1H, | m) , | 2,48 | (3H, |
S), 2,05 (1H, m), 1,46 (3H | :, t, J = 7,4 | HZ) , | 1,16. | (3H, | d, |
j = 7,0 Hz), 0,70 (3H, t, | J = 7,3 Hz), | 0,67 | (3H, | d, J | = 6,6 |
Hz) .
Příklad 727, spektrální data: TLC Rp 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,90 (1H, s),
7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,76 (1H, br), 2,93 (1H, q, J =
7,3 Hz), 2,60 (1H, br), 2,08 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,27 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,69
- 221 70 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,67 (3H, d, J = 7,0 Hz), m/e 414 (7), 413 (33), 412 (27), 411 (100).
Příklad 750, spektrální data: TLC Rp 0,42 (30:
ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,94 (1H, s) ,
MS (NH3-CI):
7,73 | (1H, d, | J = 8,4 | Hz) , | 7,10 (1H, | d, J | = 2,6 | Hz), 6,96 |
(1H, | dd, J = | 8,4, 2,6 Hz) | , 3,87 (3H, | S) , | 3,63 | (1H, v br), | |
2,92 | (2H, q, | J = 7,3 | Hz) , | 2,38 (1H, | br) , | 2,22 | - 2,10 (1H, m), |
1,94 | (1H, br) | , 1,42 | (3H, | t, J = 7,3 | Hz) , | 1,41 | - 1,29 (1H, m), |
1,23 | - 1,08 (1H, m), | 0,91 | (3H, t, J | = 7,3 | Hz) , | 0,89 - 0,79 | |
(1H, | m) , 0,51 | . - 0,41 | (2H, | m) , 0,25 - | 0,15 | (1H, | m) . MS |
(NH-j-CI) : m/e 388 (8), 387 (34), 386 (25), 385 (100).
Příklad 751, spektrální data: TLC Rp 0,36 (40:60 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,89 (1H, s) ,
7,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, m) , 3,86 (3H, s) , 3,62 (1H, m) , 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s) , 2,40 (1H,
m) , 2,19 (1H, m) , 1,90 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,38 (1H, m), 1,19 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,80 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,21 (1H, m).
Příklad 753, spektrální data: TLC Rp 0,44 (30:70
ethylacetát-hexan) . -*-H NMR | (300 | MHz, CDC13): δ | 8,92 | (1H, s), |
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), | 7,73 | (1H, d, J = 8,5 | Hz) , | 7,65 |
(1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) , | 3,65 | (1H, br), 2,92 | (1H, | q, J = |
7,5 Hz), 2,38 (1H, br), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,94 (1H, br),
1,43 - 1,26 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 - 1,06 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 - 0,79 (1H, m), 0,52 - 0,44 (2H, m) , 0,22 - 0,16 (1H, m) . MS (NH3~CI) : m/e 426 (9), 425 (42), 424 (31), 423 (100).
Příklad 767, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 379 (M+H+, 100 %) Příklad 776, spektrální data: TLC Rp 0,41 (30:70 ethylacetát-hexan). ’ή NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (1H, s) ,
- 222 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,28 (1H, br), 3,87 (3H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,10 - 1,93 (2H, m),
1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,23 (1H, m), 1,18 - 1,03 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz).
MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C2QH2gClN4O: 373,1795, nalezeno 373,1815; 376 (8), 375 (35), 374 (24), 373 (100).
Příklad 777, spektrální data: TLC Rp 0,45 (30:70 ethylacetát-hexan). 4Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s),
7,76 | (1H, | d, | J = 9,0 Hz), | 6,90 | - 6, | 87 (2H, m), 4,29 | (1H, | br) , |
3,86 | (3H, | s) | , 2,94 (2H, q, | J = | 7,4 | Hz), 2/48 (3H, s) | , 2, | 40 |
(2H, | br) , | 2, | 10 - 1,92 (2H, | m) , | 1,44 | (3H, t, J = 7,4 | Hz) , |
1,37 - 1,22 (1H, m), 1,18 - 1,02 (1H, m), 0,90 (3H, t, J =
7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C21H2gN4O: 353,2341, nalezeno 353,2328; 355 (3), 354 (23) , 353 (100) .
Příklad 778, spektrální data: TLC Rp 0,58 (30:70 ethylacetát-hexan) . -*-H NMR (300 MHz, CDCl-^) : δ 8,97 (1H, s) ,
7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 4,30 (1H, br), 2,96 (2H, q, J =
7,5 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,95 (2H, m), 1,43 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,22 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz),
0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 414 (8), 413 (39) , 412 (28) , 411 (100) .
Příklad 779, spektrální data: TLC Rp 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s),
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,31 (1H, br), 2,94 (1H, q, J =
7,5 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,93 (2H, m), 1,40 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,37 - 1,21 (1H, m), 1,19 - 1,02 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : rn/e 414 (9), 413 (43), 412 (31), 411 (100).
- 223 -
• ·
Přiklad 793, spektrální data: MS (NH^-CI): m/e 367 (M+H+, 100
Příklad 799, spektrální data: TLC Rp 0,61 (30:70 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,90 (1H, s) , 7,47 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,28 (1H, br), 2,93 (2H, q, J =
7,3 Hz), 2,41 (1H, br), 2,36 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,07 - 1,91 (3H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 - 1,21 (1H,
m), 1,19 - 1,03 (1H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C22H30N4: 350,2470, nalezeno 350,2476; 353 (3), 352 (24), 351 (100).
Příklad 802, spektrální data: TLC Rp 0,38 (30:70
ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ | 8,92 | (1H, s), |
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 | Hz) , | 7,65 |
(1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 3,53 (1H, br), 2,91 | (1H, | q, J = |
7,4 Hz), 2,52 - 2,35 (1H, m) , 2,34 - 2,20 (1H, | m) , | 1,95 (1H, |
br), 1,40 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,89 - 0,79 (1H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,55 - 0,42 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m) . MS (NH3-CI) : m/e 412 (8) , 411 (41) , 410 (29) , 409 (100) .
Příklad 803, spektrální data: TLC Rp 0,33 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (1H, s) ,
7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,77 (1H, dq, J = 9,9, 7,0 Hz), 2,93 (1H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,09 - 1,98 (1H, m), 1,82 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 - 0,78 (1H, m), 0,59 - 0,50 (1H, m), 0,49 - 0,40 (1H, m), 0,29 - 0,20 (1H, m). MS (NH3-CI): m/e 399 (2), 398 (8), 397 (39), 396 (24), 395 (100).
Příklad 804, spektrální data: TLC Rp 0,31 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,92 (1H, s) ,
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 - 7,62 (2H, m), 4,55 (1H, m) ,
2,95 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 - 2,32 (1H, m), 2,10 - 1,98 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), • 9
- 224 1,38 - 1,27 (1H, m), 1,19 - 1,09 (1H, m), 1,19 - 1,09 (1H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH3-CI): m/e 400 (7), 399 (32), 398 (22), 397 (100). Analýza vypočteno pro C19H20C1F3N4: C' 57,51; H' 5,08; N, 14,12; nalezeno: C,
57,55; H, 5,06; N, 13,95.
Příklad 805, spektrální data: TLC Rp 0,41 (30:70 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,92 (1H, s) ,
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,58 - 4,49 (1H, m), 2,95 (1H, q,
J = 7,5 Hz), 2,45 - 2,33 (1H, m) , 2,11 - 2,00 (1H, m) , 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,21 (4H, m) , 0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH3-CI) : m/e 414 (8), 413 (40), 412 (29), 411 (100).
Příklad 807, spektrální data: TLC Rp 0,49 (30:70 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,91 (1H, s) ,
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4 , 1,8 Hz), 4,38 - 4,19 (1H, m), 2,94 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,98 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,20 (3H, m) , 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 428 (7), 427 (32), 426 (25), 425 (100).
Příklad 808, spektrální data: TLC Rp 0,51 (30:70 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s) ,
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,37 (1H, br), 2,93 (1H, q, J =
7,5 Hz), 2,38 (2H, br), 2,02 - 1,90 (2H, m), 1,40 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,20 (2H, m) , 1,18 - 1,01 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 428 (8), 427 (39), 426 (30), 425 (100) .
Příklad 809, spektrální data: TLC Rp 0,40 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,90 (1H, s) ,
7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65
- 225 -
(1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 4,20 (1H, br), 2,94 (1H, q, J =
7,5 Hz), 2,51 - 2,38 (2H, m) , 2,13 - 2,00 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,82 (6H, t J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 400 (7), 399 (36), 398 (25), 397 (100).
Příklad 824, spektrální data: TLC Rp 0,27 (20:80 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,94 (1H, s) ,
8.10 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,56 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (1H, m),
2.10 - 2,00 (1H, m) , 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 - 1,10 (2H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). 19F NMR (300 MHz, CDC13): δ - 58,2, -63,4. MS (NH-j-CI): m/e 433 (3), 432 (24), 431 (100).
Příklad 832, spektrální data: TLC Rp 0,34 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s) ,
7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,55 (1H, br), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,53 - 2,35 (1H, m), 2,31 - 2,18 (1H, m) , 1,96 (1H, br) , 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 0,87 - 0,79 (1H, m) , 0,53 - 0,43 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e 374 (8), 373 (34), 372 (24), 371 (100).
Příklad 833, spektrální data: TLC Rp 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan). -*-H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s) ,
7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s) , 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz),
1,37 - 1,27 (1H, m), 0,66 - 0,52 (4H, m). MS (NH3-CI): m/e 346 (6), 345 (32), 344 (23), 343 (100).
Příklad 834, spektrální data: TLC Rp 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s),
7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 1 Hz), 4,60 - 4,50 (1H, m), 3,87 (3H, s) , 2,97 » ·
- 226 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,49 - 2,33 (1H, m), 2,09 - 1,97 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40
- 1,22 (1H, m) , 1,21 - 1,09 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,1 Hz) . MS (NH^-CI) : m/e vypočteno pro C19H2C1N40: 359,1639, nalezeno 359,1623; 362 (7), 361 (33), 360 (23), 359 (100). Analýza vypočteno pro C19H23C1N4O.0,5H20: C, 62,20; H, 6,32;, N, 15,27; nalezeno: C, 62,33; H, 6,36; N, 14,86.
Příklad 835, spektrální data: TLC Rp 0,39 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s),
7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,53 - 4,47 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,01 - 2,92 (2H, m), 2,48 - 2,35 (1H, m), 2,11 - 1,99 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38
- 1,22 (3H, m), 1,14 - 1,00 (1H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH3-CI): m/e 376 (7), 375 (33), 374 (23), 373 (100).
Příklad 836, spektrální data: TLC Rp 0,42 (30:70 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,94 (1H, s) ,
7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 4,55
- 4,47 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,01 - 2,92 (2H, m), 2,48
- 2,35 (1H, m) , 2,10 - 1,97 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 7,0
Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,20 (5H, m), 1,18
- 1,02 (1H, m) , 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C21H28C1N4O: 387,1952, nalezeno 387,1944; 391 (1), 390 (8), 389 (35), 388 (25), 387 (100).
Příklad 837, spektrální data: TLC Rp 0,45 (30:70 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (1H, s) ,
7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 4,25 (1H, br), 3,87 (3H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,10 - 2,00 (2H, m) ,
1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,12 - 0,98 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH3-CI): m/e 390 (8), 389 (34), 388 (25), 387 (100).
• ·
- 227 Příklad 838, spektrální data: TLC Rp 0,48 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s),
7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 4,36 (1H, v br), 3,87 (3H, ε),
2,94 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,39 (2H, br) , 2,02 - 1,90 (2H, m),
1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,21 (2H, m), 1,18 - 1,03 (2H, m) , 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C21H29C1N4O: 387,1952, nalezeno 387,1958; 391 (1), 390 (8), 389 (34), 388 (26), 387 (100).
Příklad 839, spektrální data: TLC Rp 0,36 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,93 (1H, s),
7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 4,19 (1H, br s), 3,87 (3H, s),
2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,52 - 2,38 (2H, m), 2,13 - 1,99 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,83 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C19H24C1N4O: 359,1639, nalezeno 359,1632; 362 (7), 361 (34), 360 (23), 359 (100).
Příklad 870, spektrální data: MS (NH-CI): m/e 423 (M+H+, 100 %) .
Příklad 900, spektrální data: TLC Rp 0,38 (50:50
ethylacetát-hexan). 7,75 (1H, d, J = 9,2 | 1H NMR ( | 300 MHz, CDC13: 90 - 6,86 (2H, | I: δ 8,93 | (1H, (2H, | ||
Hz) , | 6, | m) , | 4,23 | |||
t, J = 7,7 Hz), 3,86 | (3H, | s) | , 2,95 (2H, q, | J = | 7,7 | Hz) , |
(3H, s), 1,93 - 1,83 | (2H, | m) | , 1,45 (3H, t, | J = | 7,6 | Hz) , |
- 1,36 (4H, m), 0,92 | (3H, | t, | J = 7,0 Hz). |
s) ,
2,48
1,43
Příklad 902, spektrální data: TLC Rp 0,28 (5:95 ethylacetát-dichlormethan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s) , 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,0 Hz),
7,21 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 4,38 (1H, br), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,40 (2H, br), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 1,17 ·· ··
- 228
- 1,03 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): vypočteno pro C21H2gClN4: 371,2002, nalezeno 371,1993; 374
(8), 373 | (34) | , 372 (25), | 371 | (100) . | ||||
Příklad | 944, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 377 | (M+H+, 100%) |
Příklad | 945, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 365 | (M+H+, 100%) |
Příklad | 947, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI) : | m/e | 353 | (M+H+, 100%) |
Příklad | 951, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 381 | (M+H+, 100%) |
Příklad | 952, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 353 | (M+H+, 100%) |
Příklad | 1003, | spektrální | ' data | : TLC Rp 0,10 | (30: | :70 |
ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s),
7,43 | (1H, | S) , | 7,19 | (2H, | d, J = 8,8 Hz) | , 6,86 | (2H, d, J = | 8,8 |
HZ) , | 6,84 | (1H, | S) , | 5,42 | (2H, s), 3,94 | (3H, S) | , 3,91 (3H, | S) , |
3,78 | (3H, | s) , | 2,86 | (2H, | q, J = 7,7 Hz) | , 2,45 | (3H, s), 1,35 | |
(3H, | t, J | = 7, | 7 Hz) | . MS | (NH3-CI): m/e | 421 (4) | , 420 (27), | 419 |
(100). analýza vypočteno pro c24H2gN4O3: C, 68,88; H, 6,26; N, 13,39; nalezeno: C, 68,53; H, 6,30; N, 12,96.
Příklad 1012, spektrální data: teplota tání 147 až 148 °C. TLC RF 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,88 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (1H, v br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94 (2H, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89 - 0,79 (2H, m), 0,58 (2H, br), 0,50 - 0,40 (2H, m), 0,27 - 0,17 (2H, m) . MS (NH3-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analýza vypočteno pro ^23Η26Ν4Ο: 73,77; H, 7,01; N, 14,96; nalezeno: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.
Příklad 1023, spektrální data: TLC Rp 0,22 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,04 (1H, s),
- 229 -
7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,44 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 467 (1), 466 (8), 465 (35), 464 (27), 463 (100).
Příklad 1027, spektrální data: TLC Rp 0,41 (25:75 ethylacetát-hexan) . 4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,96 (1H, s) ,
7.76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,44 (1H, m), 7,27 (1H, dm,
J = 8 Hz), 4,61 - 4,51 (1H, m), 2,98 (2H, dq, J = 7,5, 1,6 Hz), 2,48 - 2,35 (1H, m), 2,10 - 1,98 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz) . MS (NH3-CI) : m/e vypočteno pro C19H21C1F3N4O: 413,1349, nalezeno 413,1344; 416 (8), 415 (35), 414 (24), 413 (100).
Příklad 1028, spektrální data: TLC Rp 0,45 (25:75 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s),
7.77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, m) , 7,27 (1H, dm, J = 8
Hz), 4,57 - 4,49 (1H, τη) , 2,97 (2H, dq, J = 7,7, 1,7 Hz),
2,47 - 2,36 (1H, m), 2,12 - 2,02 (1H, m), 1,75 (3H, d, J =
7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,33 - 1,21 (4H, m), 0,86 (3H, t, J - 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C20H23C1F3N4O: 427,1509, nalezeno 427,1507; 430 (8), 429 (35), 428 (25), 427 (100).
Příklad 1032, spektrální data: TLC Rp 0,44 (25:75 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,95 (1H, s),
7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,44 (1H, m), 7,30 (1H, dm,
J = 8 Hz), 4,23 - 4,17 (1H, m), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz),
2,54 - 2,39 (2H, m), 2,14 - 2,00 (2H, m), 1,43 (3H, t, J =
7,6 Hz), 0,84 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3~CI): m/e vypočteno pro C19H21C1F3N4O: 413,1368, nalezeno 413,1373; 416 (8), 415 (34), 414 (24), 413 (100).
Příklad 1150, spektrální data: TLC Rp 0,23 (30:70 • ·
- 230
ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,90 (1H, s) ,
7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,70 - 3,55 (1H, m),
2,91 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,25 - 2,15 (1H, m), 2,00 - 1,90 (1H, m) , 1,40 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40
- 1,30 (1H, m), 1,20 - 1,10 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2
Hz), 0,87 - 0,77 (1H, m), 0,54 - 0,44 (2H, m) , 0,25 - 0,15 (1H, m). MS (ΝΗβ-CI): m/e vypočteno pro C22H26F3N4O:
419,2057, nalezeno 419,2058; 421 (3), 420 (25), 419 (100).
Příklad 1153, spektrální data: TLC Rp 0,48 (30:70 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,00 (1H, s) ,
7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, s) , 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 - 7,30 (5H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,68 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz),
2,15 (1H, br), 1,23 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,13 - 1,03 (1H, m), 0,78 - 0,62 (2H, m) , 0,53 - 0,43 (1H, m) . MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C24H21C1F3N4: 457,1407, nalezeno 457,1389; 460 (9), 459 (35), 458 (29), 457 (100).
Příklad 1155, spektrální data: TLC Rp 0,46 (25:75 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 - 7,27 (7H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,88 - 2,62 (2H, m), 2,15 (1H, br), 1,26 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,12 - 1,02 (1H, m), 0,78 - 0,62 (2H, m), 0,54 - 0,44 (1H, m) MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C24H21C1F3N40: 473,1361, nalezeno 473,1365; 476 (9), 475 (36), 474 (29), 473 (100).
Příklad 1157, spektrální data: TLC Rp 0,19 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,93 (1H, s),
7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 - 7,30 (6H, m), 7,19 (1H, dd,
J = 8,8, 2,2 Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,92 (3H, s),
2,79 (1H, dq, J = 15, 7,7 Hz), 2,64 (1H, dq, J = 15, 7,7 Hz), 2,12 (1H, br), 1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,10 - 1,00 (1H, m), 0,77 - 0,62 (2H, m) , 0,55 - 0,45 (1H, m) . MS (NH3-CI) : m/e ·· ·* ·· · ♦ · · « ···· ’ · · · · .· ·’ · · .· * ··: .:...............
- 231 vypočteno pro C25H24F3N4O: 453,1902, nalezeno 453,1903; 455 (4), 454 (28), 453 (100).
Příklad 1158, spektrální data: TLC Rp 0,16 (20:80 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s), 7,46 - 7,25 (7H, m) , 5,12 (1H, br d, J = 9 Hz), 2,85 - 2,62 (2H, m), 2,14 (1H, br), 2,13 (3H, d, J = 0,7 Hz), 1,18 (3H, dq, J = 7,7, 4,1 Hz), 0,75 - 0,35 (4H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C24H23C12N4: 437,1300, nalezeno 437,1294; 440 (19), 439 (67), 438 (32), 437 (100).
Příklad 1161, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 441 (M+H+,
100 %)
Příklad 1163, spektrální data: TLC Rp 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan) . -*-H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,00 (1H, s) ,
7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,05 (2H, d, J = 9 Hz) , 5,08 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,68 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,14 (1H, m), 1,25 (3H, t, J =
7,7 Hz), 1,10 - 1,01 (1H, m), 0,74 - 0,62 (2H, m), 0,51 - 0,41 (1H, m). MS (NH3~CI): m/e vypočteno pro C24H2qC1F4N4: 475,1313, nalezeno 475,1307; 479 (1), 478 (9), 477 (35), 476 (30), 475 (100).
Příklad 1222, spektrální data: MS (NH-CI): m/e 363 (M+H+, 100 %) Příklad 1152, spektrální data: TLC Rp 0,24 (20:80 ethylacetát-hexan). ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,72 (1H, s),
7,87 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,35 - 7,26 (1H, m), 7,24 - 7,18 (6H, m) , 7,08 - 7,01 (4H, m), 4,89 - 4,79 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 12,1 Hz),
4,37 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,27 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 9,9, 5,2 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro • *
- 232 »· ·· • · » <“31Η29^4Ν4θ2: 565,2227, nalezeno 565,2226; 567 (7), 566 (36), 565 (100).
Příklad 1255, spektrální data: TLC Rp 0,50 (25:75 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s),
7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,31 - 7,27 (1H, dm, J = 8 Hz), 3,80 - 3,73 (1H, m), 2,93 (2H, q, J =
7,3 Hz), 2,40 (1H, br), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,95 (1H, br),
1.42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,10 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 - 0,80 (1H, m), 0,53 - 0,44 (2H, m),
0,24 - 0,14 (1H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C21H23C1F3N4°: 439,1519, nalezeno 439,1524; 442 (8), 441 (34), 440 (26), 439 (100).
Příklad 1256, spektrální data: TLC Rp 0,48 (25:75 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDCl^): δ 8,95 (1H, s),
7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,27 (1H, dm,
J = 8 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz),
2.42 (2H, br), 2,12 - 1,93 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,37 - 1,22 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C2qH23C1F3N4O: 427,1514, nalezeno 427,1515; 430 (8), 429 (34), 428 (25), 427 (100) .
Příklad 1295, spektrální data: TLC Rp 0,37 (50:50 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s),
7,38 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,46 (1H, m, J = 7,3 Hz), J =
7,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 - 2,39 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,12 - 2,02 (1H, m),
1,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C20H27N4°2: 355,2134, nalezeno 355,2139; 357 (3), 356 (23), 355 (100) .
Příklad 1296, spektrální data: TLC Rp 0,37 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,00 (1H, s),
- 233 ·· «· ·· w * · · ·· ··
7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,39
(1H, | dd, J | = 8,4, 2,2 | Hz) | , 7,27 (2H, | d, J = 8,4 Hz), 6,89 |
(2H, | d, J = | : 8,4 Hz), | 5,56 | (1H, dd, J | = 9,7, 7,4 Hz), 3,79 |
(3H, | s) , 2, | 92 - 2,75 | (3H, | m), 2,65 - | 2,55 (1H, m), 1,31 (3H, |
t, J | = 7,5 | Hz), 0,92 | (3H, | t, J = 6,6 | Hz). MS (NH3-CI): m/e |
vypočteno pro (^23Η23<“12Ν4°: 441,1249, nalezeno 441,1247; 445 (12), 444 (18), 443 (67), 442 (30), 441 (100).
Příklad 1319, spektrální data MS (NH^-CI) m/e 459 (M+H+, 100%).
Příklad 1320, spektrální data 8,99 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J Hz), 7,42 - 7,3 (m, 6H), 6,04 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,27 (t, XH NMR (300 MHz, CDC13): δ
8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,9 (q, 1H) , 2,82, (m, 2H) , 2,16
3H, J = 7,3, 7,7 Hz).
Příklad 1321, 7906-5 spektrální data: 1H NMR (300 MHz,
CDC13): δ 9,02 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 0,97 (t, 3H), 0,8 (m, 2H), 0,6 (m, 2H).
Příklad 1322, spektrální data: MS (NH3-CI) 100%) .
m/e 437 (M+H+,
Příklad 1323, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 455 (M+H+, 100%) .
Příklad 1324, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 425 (M+H+), 381 (M +H+ -CO2, 100 %) .
Příklad 1325, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 413 (M+Hh 100%) .
Příklad 1326, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 427 (M+H+, 100%) .
- 234 -
Příklad 100%).
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
Příklad 100%) .
1327, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 427 (M+H+,
1328, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 427 (M+H+,
1329, spektrální data: MS (NH3~CI): m/e 423 (M+H+,
1330, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 418 (M+H+,
1331, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 418 (M+H+,
1332, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 499 (M+H+,
1333, spektrální data: MS (NH3~CI): m/e 453 (M+H+,
1334, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 423 (M+H+,
1335, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 372 (M+H+,
1337, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 443 (M+H+,
1338, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 427 (M+H+,
Příklad 1339, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 379 (M+H+, 100%) .
» · · · • · ·
- 235 Příklad 1341, 100%).
Příklad 1342, 100%).
Příklad 1343, 100%) .
Příklad 1344, 100%).
Příklad 1346, 100%).
spektrální data:
spektrální data:
spektrální data:
spektrální data:
spektrální data:
MS (NH3-CI) :
MS (NH3-CI):
MS (NH3-CI):
MS (NH3-CI):
MS (NH3-CI):
m/e 393 (M+H+, m/e 378 (M+H+, m/e 346 (M+H+, m/e 363 (M+H+, m/e 416 (M+H+,
Příklad 1370, spektrální data: TLC Rp 0,23 (30:70 ethylacetát-hexan). -^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,89 (1H, s) , 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,27 (1H, br), 3,91 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,95 (2H, m),
1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,39 - 1,27 (1H, m), 1,20 - 1,07 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C21H24F3N4: 407,2058, nalezeno 407,2052; 409 (3), 408 (24), 407 (100).
Příklad 1371, spektrální data: MS (ESI): m/e 377 (M+2) 375 (M+ 100 %) .
(b) Q1 = 2-tetrazolyl (c) Q2 = 1,2,4-triazol-2-yl
Tabulka 1A • ·
- 236 -
Rlh
Pr. , d.t | RJ | X | R3 | R4 | R13 | R“ | R‘ | R1* | Rlb | tt. , °C » |
1043 | CHj | CH2 | H | CH3 | CH3 | CHj | H | CHj | C3H7 | olej |
Legenda:
(a) Kde je sloučenina indikována jako olej data jsou uvedena dále.
Příklad 1043, spektrální data: TLC Rp 0,40 (ethylacetát-hexan). 1HNMR (300 MHz, CDClg) : δ 8,91 (1H, s) ,
7,43 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,60 - 4,50 (1H, m), 2,94 (2H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,28 (6H, S), 2,07 - 1,97 (1H, m), 1,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,27 (1H, m) , 1,20 - 1,07 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C21H29N4: 337,2392, nalezeno 337,2396; 339 (3), 338 (23), 337 (100). Analýza vypočteno pro C21H28N4: C, 74,96; H, 8,40; N, 16,65; nalezeno: C, 74,28; H, 8,02; N, 16,37.
• ·
- 237
Tabulka 1B Rib Rlb Rlb
(A) (B) ' (C)
Př. ' č. | R2 | X | R4 | R5 | R1* | Rlb | tt.r °c * |
1270 | CHj | CH, | CF,· | O(CH,),- OH | c-CjH, | c-C,H5 | - |
1271 | CHj | CHj | CF, | OCHjCO,- C,H, | c-C,H, | C-CjH, | - |
1272 | CHj | CHj | CF, | OCH,CO- N(CHj), | c-C,H, | c-C,H, | - |
1273 | CHj | CHj | CF, | O(CH, NMe/ď | c-C,H, | c-C,H, | - |
1274 | CHj | CHj | CF, | OCH,CH- (OH)C,H, | c-C,H, | c-C,H, | - |
1275 | CHj | CHj | OCH,OCH, | CH, | CH, | ’ c,h7 | 77-79 |
1276 | CHj | CHj | OH | CH, | CH, | c,h7 | - |
1277 | CH, | CHj | OCjH, | CH, | . CH, | c,h7 | - |
1278 | CH, | CH, | OC,H, | CH, | CH, | c,h7 | - |
1279 | CHj | CH, | O(CH,)j- OH | CH, | CH, | c,h7 | - |
1280 | CHj | CHj | OCH,CO,C,H, | CH, | CH, | c,h7 | |
1281 | CH, | CHj | OCHjCO- N(CHj), | CH, | CH, | c3h7 | - |
1282 | CH, | CH, | O(CHj),- NMe,*Cl* | CH, | CH, | c,h7 | - |
- 238
1283 CHj CH2 OCHjCH- CHj (OH)CaH5
CHj C3H7
Tabulka 1C
Rlb
Př. č | X | R* | R5 | r“ | R1* | Rlb | tt.' °c |
1501 | ch2 | Cl | CFj | H | CjH7 | OCHj | 76-78 |
1502 | ch2 | Cl | CFj | Η | CjH5 | CjH.OCHj | olej |
1503 | ch2 | Cl | Cl | H | CjH, | C2H4OCHj | - |
1504 | ch2 | Cl | OCH, | H | CjH5 | CjH.OCHj | - |
1505 | ch2 | CF3 | OCHj | H | CjH, | C2H4OCHj | - |
1506 | CHj | Cl | SOjCHj | H | CjH, | C2H4OCHj | - |
1507 | ch2 | Cl | COCHj | H | CjH5 | C2H4OCHj | - |
1508 | ch2 | CHj | OCHj | CHj | CjH, | CjH4OCHj | - |
1509 | ch2 | Cl | CHj | F | CjHs | • CjH4OCHj | - |
1510 | ch2 | CHj | OCHj | F | CjH3 | CjH4OCHj | - |
1511 | ch2 | CHj | CHj | CHj | CjH, | CjH4OCHj | - |
1512 | ch2 | Cl | CFj | H | C-CjHj | CjH4OCHj | - |
1513 | ch2 | Cl | Cl | H | c-CjH, | CjH4OCHj | - |
1514 | CHj | Cl | OCHj | H | c-CjHs | CjH4OCHj | |
1515 | CHj | CFj | OCHj | H | C-CjHj | CjH4OCHj | - |
1516 | CHj | Cl | SOjCH, | H | c-CjHj | CjH4OCHj | - |
1517 | CHj | Cl | COCHj | H | c-CjH, | CjH4OCHj | - |
1518 | CHj | CHj | OCHj | CHj | c-CjHj | CjH4OCHj | - |
1519 | CHj | Cl | CHj | F | c-CjH5 | CjH4OCHj | - |
239
1520 | CH3 | CHj | OCH, | F | c-C,H3 | CjH.OCH, | - |
1521 | ch3 | CHj | CHj | CH, | c-CjH, | CjH.OCH, | - |
1522 | CHj | Cl | CFj | H | CjH, | CHjOCH, | olej |
1523 | CHj. | Cl | Cl | H | CjHs | CHjOCH, | |
1524 | CHj | Cl | OCH, | H | CjH, | CHjOCH, | - |
1525 | ch. | CFj | OCHj | H | C,H5 | CHjOCH, | - |
1526 | CHj | Cl | SO2CHj | H | CjH, | CHjOCH, | - |
1527 | CHj | Cl | COCH, | H | C,HS | CHjOCH, | - |
1528 | CHj | CHj | OCHj | CH, | CjH, | CHjOCH, | - |
1529 | CHj | Cl | CH, | F | CjH, | CHjOCH, | - |
1530 | CHj | CHj | OCH, | F | CjHs | CHjOCH, | - |
1531 | CHj | CHj | CHj | CH, | CjHs | CHjOCH, | - |
1532 | CHj | Cl | CF, | H | c-CjH, | CHjOCH, | - |
1533 | CHj | Cl | Cl | H | c-CjH, | CHjOCH, | - |
1534 | CHj | Cl | OCHj | H | c-CjH, | CHjOCH, | - |
1535 | CHj | CFj | OCHj | H | c-CjH, | CHjOCH, | - |
1536 | CHj | Cl | SOjCHj | H | c-CjHs | CHjOCH, | |
1537 | CHj | Cl | COCHj | H | C-CjH , | CHjOCH, | - |
1538 | CHj | . CHj | OCH, | CH, | C-CjHs | CHjOCH, | - |
1539 | CHj | Cl | CH, | F | c-C,Hs | CHjOCH, | |
1540 | CHj | CHj | OCH, | F | c-CjH, | CHjOCH, | |
1541 | CHj | CHj | CH, | CH, | c-CjH, | CHjOCH, | - |
1542 | 0 | Cl | CF, | H | C,H, | CjH.OCH, | olej |
1543 | 0 | Cl | Cl | H | CjH5 | CjH.OCH, | - |
1544 | 0 | Cl | OCH, | H | CjH, | CjH.OCH, | - |
1545 | 0 | CFj | OCH, | H | CjH, | CjH.OCH, | - |
1546 | 0 | Cl | SO,CH, | H | CA | CjH.OCHj | - |
1547 | 0 | Cl | COCH, | H | CjH, | CjH.OCH, | - |
1548 | 0 | CHj | OCH, | CH, | C,HS | CjH.OCH, | - |
1549 | 0 | Cl | CH, | F | C,HS | CjH.OCH, | - |
1550 | 0 | CHj | OCH, | F | CjHj | CjH.OCH, | - |
1551 | 0 | CHj | CH, | CH, | CjH, | CjH.OCH, | - |
1552 | 0 | Cl | CF, | H | C-C,H, | CjH.OCH, | - |
1553 | 0 | Cl | Cl | H | c-C,H, | CjH.OCH, | - |
1554 | 0 | Cl | OCH, | H | c-C,Hs | CjH.OCH, | - |
1555 | 0 | CFj | OCH, | H | c-C,H, | CjH.OCH, | - |
1556 | 0 | Cl | SO,CH, | H | c-C,H, | CjH.OCH, | - |
• ·
• | • | • · | • · • · ♦ · | |
- 240 - |
1557 | 0 | Cl | coch3 | H | c-C,Hs | c2h4och, | - |
1558 | 0 | CH, | och, | CH3 | C-C,H, | c2h4och. | - |
1559 | 0 | Cl | CH, | F | c-C,Hs | c2h4och, | - |
1560 | 0 . | ch, | OCH, | F | c-C,H5 | c2h4och, | - |
1561 | 0 | ch3 | ch3 | CH, | c-C,H5 | c2h4och, | - |
1562 | 0 | Cl | cf, | H | C,H, | ch2och, | olej |
1563 | 0 | Cl | och, | H | C,H, | CHjOCH, | - |
1564 | 0 | cf3 | och3 | H | CjH, | CHjOCH, | - |
1565 | 0 | Cl | SOjCH, | H | CjH5 | CH2OCH, | - |
1566 | 0 | Cl | coch3 | H | CjHs | CHjOCH, | - |
1567 | 0 | ch3 | och3 | CH, | CaHs | CHjOCH, | - |
1568 | 0 | Cl | ch, | F | c2h, | CHjOCH, | - |
1569 | 0 | ch3 | och3 | F | c2h5 | CHjOCH, | - |
1570 | 0 | ch3 | ch, | CH, | c2h5 | CH2OCH, | - |
1571 | 0 | Cl | cf, | H | c-C,H, | CHjOCH, | - |
1572 | 0 | Cl | Cl | H | c-C,Hs | CHjOCH, | - |
1573 | 0 | Cl | och3 | H | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
1574 | 0 | cf3 | och3 | H | c-C,Hj | CHjOCH, | - |
1575 | 0 | Cl | SOjCHj | H | C-C,H5 | CHjOCH, | - |
1576 | 0 | Cl | COCH, | H | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
1577 | 0 | ch, | och3 | CH, | C-C,HS | CHjOCH, | - |
1578 | 0 | Cl | CHj | F | c-C3H5 | CHjOCH, | |
1579 | 0 | CH, | OCH, | F | c-C,H5 | CHjOCH, | |
1580 | 0 | ch, | CH, | CH3 | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
Tabulka 1D
241
Př. tt.
č. | X | R4 | R5 | R11 | R1* | Rlb | ’c |
1601 | ch2 | CHj | Cl | H | CjHj | c-CjH, | 109-111 |
1602 | ch2 | Cl | Cl | H | CjH5 | C2H4OCHj | - |
1603 | CHj | Cl | OCH, | H | CjHs | CjH4OCHj | - |
1604 | CHj | CFj | OCH, | H | CjH, | C2H4OCHj | - |
1605 | CHj | Cl | SOjCH, | H | CjHs | CjH4OCHj | - |
1606 | CHj | Cl | COCHj | H | CjH, | CjH4OCHj | - |
1607 | CHj | CHj | OCHj | CHj | CjH, | CjH4OCHj | - |
1608 | CHj | Cl | CHj | F | CjHs | CjH4OCHj | - |
1609 | CHj | CHj | OCHj | F | CjH? | CjH4OCHj | - |
1610 | CHj | CHj | CHj | CH, | CjH5 | CjH4OCHj | - |
1611 | CHj | Cl | CFj | H | c-CjH5 | C,H4OCHj | - |
1612 | CHj | Cl | Cl | H | c-CjH, | CjH4OCHj | - |
1613 | CHj | Cl | OCHj | H | c-CjHs | CjH4OCHj | - |
1614 | CHj | CFj | OCHj | H | c-CjHs | CjH4OCHj | - |
1615 | CHj | Cl | SOjCHj | H | c-CjKj | CjH4OCHj | - |
1616 | CHj | Cl | COCHj | H | c-CjH5 | CjH4OCHj | - |
1617 | CHj | CHj | OCHj | CH, | c-CjH3 | CjH4OCHj | - |
1618 | CHj | Cl | CH, | F | c-CjHj | C,H4OCHj | - |
1619 | CHj | CH, | OCHj | F | c-CjHj | CjH4OCH, | - |
1620 | CHj | CHj | CHj | CHj | c-CjH, | CjH4OCHj | - |
1621 | CHj | Cl | CFj | H | CjH, | CHjOCH, | olej |
1622 | CHj | Cl | Cl | . H | CjH, | CHjOCHj | - |
1623 | CHj | Cl | OCHj | H | CjH5 | CHjOCH, | - |
1624 | CHj | CFj | OCHj | H | CjH, | CHjOCH, | - |
1625 | CHj | Cl | SOjCHj | H | CjH, | CHjOCH, | - |
1626 | CHj | Cl | COCHj | H | C,HS | CHjOCH, | - |
1627 | CHj | CHj | OCHj | CHj | CjHs | CHjOCH, | - |
1628 | CHj | Cl | CHj | F | CjH, | CHjOCH, | - |
1629 | CHj | CHj | OCHj | F | CjH, | CHjOCH, | - |
1630 | CHj | CHj | CHj | CH, | CjHs | CHjOCH, | - |
1631 | CHj | Cl | CF, | H | c-CjH5 | CHjOCH, | - |
1632 | CH, | Cl | Cl | H | c-CjH, | CHjOCH, | - |
1633 | CHj | Cl | OCH, | H | c-CjHj | CHjOCH, | - |
1634 | CHj | CFj | OCHj | H | c-CjH, | CHjOCHj | - |
242
1635 | CHj | Cl | SOjCH, | H | c-C,H, | CHjOCH, | - |
1636 | CHj | Cl | COCH, | H | c-C,H, | CHjOCH, | - |
1637 | CHj | CHj | OCH, | CH, | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
1638 | CHj. | Cl | CH, | F | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
1639 | CHj | CHj | OCH, | F | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
1640 | CHj | CHj | CH, | CH, | c-C,H5 | CHjOCH, | - |
1641 | 0 | Cl | CF, | H | CjH, | CjH.OCH, | olej |
1642 | 0 | cl | Cl | H | CjH, | CjH.OCH, | - |
1643 | 0 | Cl | OCH, | H | CjH, | CjH.ÓCH, | - |
1644 | 0 | CFj | OCH, | H | CjH, | CjH.OCH, | - |
1645 | 0 | Cl | SOjCH, | H | CjH, | CjH.ÓCH, | - |
1646 | 0 | Cl | COCH, | H | CjH, | CjH.OCH, | - |
1647 | 0 | CH, | OCH, | CH, | CjH, | CjH.OCH, | - |
1648 | 0 | Cl | CH, | F | CjH, | CjH.OCH, | - |
1649 | 0 | CHj | OCH, | F | CjH, | CjH.OCH, | - |
1650 | 0 | CHj | CH, | CH, | C,H, | CjH.OCH, | - |
1651 | 0 | Cl | CF, | H | c-C,H5 | CjH.OCH, | - |
1652 | 0 | Cl | Cl | H | C-C,H, | CjH.OCH, | - |
1653 | 0 | Cl | OCH, | H | C-C,H, | CjH.OCH, | - |
1654 | 0 | CF, | OCH, | H | c-C,H, | CjH.OCH, | |
1655 | 0 | Cl | SOjCH, | H | c-C,H5 | CjH.OCH, | |
1656 | 0 | Cl | COCH, | H | c-CjH, | CjH.OCH, | |
1657 | 0 | CH, | OCH, | CH, | c-C,H, | CjH.OCH, | |
1658 | 0 | Cl | CH, | F | c-C,H, | CjH.OCH, | |
1659 | 0 | CH, | OCH, | F | c-C,H, | CjH.OCH, | |
1660 | 0 | CH, | CH, | CH, | c-C,H, | CjH.OCH, | — |
1661 | 0 | Cl | CF, | H | CjH, | CHjOCH, | ' olej |
1662 | 0 | Cl | OCH, | H | C,H5 | CHjOCH, | |
1663 | 0 | CF, | OCH, | H | CjH3 | CHjOCH, | |
1664 | ó | Cl | SOjCH, | H | C,H, | CH,OCH, | * |
1665 | 0 | Cl | COCH, | H | CjH, | CH,OCH, | |
1666 | 0 | CH, | OCH, | CH, | CjH, | CHjOCH, | «i |
1667 | 0 | Cl | CH, | F | C,H, | CHjOCH, | |
1668 | 0 | CH, | OCH, | F | CjH, | CHjOCH, | |
1669 | 0 | CHj | CH, | CH, | C,HS | CHjOCH, | |
1670 | 0 | Cl | —Pů | H | CHjOCH, | - |
v ·
- 243 -
1672 | 0 | Cl | OCH, | H | ^“5 ' c-C,H, | CHjOCH, | |
1673 | 0 | CF3 | OCH, | H | c-C,H, | CHjOCH, | |
1674 | O ' | Cl | SOjCH, | H | c-C,H5 | CH2OCH, | |
1675 | o | Cl | COCH, | H | C-C,Hs | CHjOCH, | |
1676 | 0 | CH, | OCH, | CH, | . c-CjH5 | CHjOCH, | |
1677 | 0 | Cl | CH, | F | c-C,H5 | CHjOCH, | |
1678 | 0 | CH, | ... OCH, | F | c-c,h5 | CHjOCH, | |
1679 | 0 | _ | .......C~c^ | CHjOCH, | — |
Metody diskutované dále při přípravě 1-benzyl-6-methyl-4- (2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[4,5-c]pyridinu (příklad 2001, tabulka 2, struktura A) se mohou použít k přípravě všech příkladů struktury A, obsažených v tabulce 2 s malými postupovými modifikacemi, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.
Metody schématu 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažené v tabulce 2, s malými postupovými modifikacemi, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.
Příklad 2001
Příprava l-benzyl-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[4,5-c]pyridinu
Část A. Roztok 4-chlor-6-methyl-3-nitropyridonu (5,0 g, 26,5 mmol) v acetonitrilu (93 ml) se zpracuje s benzylaminem (2,89 ml, 26,5 mmol) a diisopropylethylaminem (5,54 ml, 31,8 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku po-dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí a míchá se 12 hodin. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu (vždy 200 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (200 ml). Extrakty se promyjí postupně vodou (200 ml), spojí se a vzniklá sraženina se
244 sebere filtrací. Filtrát se suší nad síranem sodným, znovu se filtruje a odpařením se získá druhá část krystalického produktu, 4-benzylamino-6-methyl-3-nitropyridonu (celkem 6,74 g, 26,0 mmol, 98 %) teplota tání 246 až 247 °C. TLC Rp 0,35 (10:90 isopropanol-ethylacetát) . XH NMR (300 MHz, CDC13): d
10,48 (1H, br S) , 9,69 (1H, br s) , 7,41-7,26 (5H, m) , 5,66 (1H, s) , 4,57 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,26 (3H, s) . MS (NH-j-CI) ; m/e 261 (10), 260 (70), 226 (100).
Část B. Roztok pyridonu z části A (6,72 g, 25,9 mmol) v oxychloridu fosforečném (52 ml, 25,5 mmol) se míchá při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Reakční směs se vlije do směsi ledu (150 g) a dichlormethanu (200 ml). Po roztavení ledu se přidá 100 ml dalšího dichlormethanu a pH směsi se upraví s pevným NaHCO3. Směs se oddělí a vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří a získá se produkt (4-benzylamino-2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin) jako světle žitá krystalická pevná látka (6,45 g, 23,2 mmol, 90 %). TLC Rp 0,76 (ethylacetát. XH NMR (300 MHz, CDC13): d 7,43-7,26 (5H, m) , 7,04 (1H, br) , 6,47 (1H, s) , 4,48 (2H, d, J=5,5 Hz),
2,40 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 281 (5), 280 (35), 279 (17), 278 (100).
Část C. Roztok nitrosloučeniny z části B shora (6,42 g, 23,1 mmol) v methanolu (162 ml) se zpracuje železným práškem (13,61 g) a ledovou kyselinou octovou (13,6 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, potom se ochladí, filtruje se přes celit (promýváni methanolem) a odpaří se. Zbytek se převede do dichlormethanu (231 ml) a 1 N vodné HC1 (162 ml) a pH směsi se upraví na neutrální hodnotu přidáním pevného NaHCO3. Tato směs se filtruje přes celit a oddělí se a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, suší se nad Na2SO4, filtrují a odpařením se získá produkt,
3-amino-4-benzylamino-2-chlor-6-methylpyridin, jako pevná látka (5,59 g, 22,6 mmol, 98 %) teplota tání 177 až 178 °C.
» ·
- 245
TLC Rp 0,60 (ethylacetát) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d
7,41-7,32 (5H, m) , 6,33 (1H, s), 4,54 (1H, br), 4,36 (2H, d,
J = 5,1 Hz), 3,30 (2H, br s) , 2,35 (3H, s) . MS (NH-j-CI) : m/e 251 (6), 250 (37), 249 (19), 248 (100).
Část D. Suspenze diaminu z části C shora (2,15 g, 8,68 mmol) v triethylorthopropionátu (5 ml) se zpracuje konc. HC1 (3 kapky) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 1 hodiny a potom se ochladí a přebytek orthoesteru se odstraní vakuovou destilací. Zbytek se převede do ethylacetátu (120 ml), promyje se vodou a solankou (vždy 100 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje postupně ethylacetátem a extrakty se spojí, suší se nad Na2SO4, filtrují se a odpařením se získá O-ethylimidát N-(4-benzylamino-2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)propionamidu (2,62 g, 91 %). TLC Rp 0,40 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC13): d 7,39-7,29 (5H, m), 6,29 (1H, s), 4,64 (1H, br t, J = 5,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,25 (2H, br), 2,35 (3H, s) , 2,18-2,11 (2H, m) , 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH3-CI): m/e 335 (7), 334 (34), 333 (22), 332 (100).
Část E. Roztok sloučeniny z části D (2,62 g, 7,90 mmol) ve fenyletheru (10 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 6 hodin a potom se ochladí a vlije se do ethalacetátu (150 ml). Roztok se promyje vodou a solankou (vždy 100 ml), potom se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří. Zbylá kapalina se rozdělí sloupcovou chromatografií (hexan, potom ethylacetát) a získá se produkt, l-benzyl-4-chlor-2-ethyl-6-methylimidazo[4,5-c] pyridin, jako olej (2,16 g, 96 %). teplota tání 140 až 141 °C. TLC Rp 0,06 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 7,36-7,32 (3H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93 (1H, s) ,
5,31 (2H, s) , 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e 289 (6), 288 (35), 287 (20) , 286 (100) .
Část F. Roztok chloridu zinečnatého (538 mg) v
246 tetrahydrofuranu (7 ml) se zpracuje s tetrahydrofuranovým roztokem 2-mesytylmagnesiumbromidu (3,95 ml, 1,0 M) a míchá se 1 hodinu. V druhé nádobě se zpracuje roztok bis(trifenylfosfin)palladium chloridu (93 mg, 0,132 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) s hexanovým roztokem diisobutylaluminiumhydridu (0,263 ml, 1,0 M) a tento roztok se míchá 20 minut. Arylzinkový roztok se potom přenese kanylou do nádoby obsahující palladiový katalyzátor a potom se přidá chlorid připravený v části E. Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin a potom se ochladí a vlije se do vody (100 ml). Směs se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml) a extrakty se promyjí solankou, spojí se a suší se nad Na2SO4, filtrují a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka, která se čistí rekrystalizací z etheru (187 mg, 29 %). teplota tání 177 až 180 °C (ether). TLC Rp 0,27 (50:50 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 7,38-7,32 (3H, m) , 7,10-7,05 (2H, m),
6,96 (1H, s), 6,93 (2H, s), 5,32 (2H, s), 2,84 (2H, q, J =
7,3 Hz), 2,64 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e 372 (4), 371 (29), 370 (100). Analýza vypočteno pro ^25^27¾1 81/28; 7,38; N,
11,37; nalezeno: C, 80,70; H, 7,26; N, 11,20.
247 Tabulka 2
R4
R4
Pr. . č. | X | R4 | R5 | Rn | Rs | R1 | tt., °C « |
2001 | CH, | Cl | Cl | H | H | c-C,H7 | |
2002 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-C5H, | 111-112 |
2003 | ch2 | Cl | Cl | H | H | C-C.Hj, | olej , |
2004 | CH, | Cl | Cl | H | H | c-CjH,, | 128-130 |
2005 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-C,Hj, | - |
2006 | ch2 | Cl | Cl | H | H | 2-CHj-c-CjH, | olej |
2007 | ch2 | Cl | Cl | H | H | 3 -CHj-c-CjHj | - |
2008 | CHj | Cl | Cl | H | H | 2-OCHj-c-CjH, | |
2009' | CHj | Cl | Cl | H | H | 2,5-(CH,) ,-c-C,H, | - |
2010 | CHj | Cl | Cl | H | H | 2- (CH,) jCH-5-CH,-C-C,Hs | - |
2011 | CHj | Cl | Cl | H | H | 9-fluorenyl | olej |
2012 | CHj | Cl | Cl | H | H | 1-tetrahydronaftyl | olej |
2013 | CHj | Cl | Cl | H | H | 1-indanyl | olej |
2014 | CHj | Cl | Cl | H | H | 4-chrómanyl | olej |
2015 | CHj | Cl | Cl | K | H | 2-oxo-c-C,H7 | 166-168 |
2016 | CHj | Cl | Cl | H | . H | 5-dibenzosuberyl | - |
2017 | CHj | Cl | Cl | H | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
2018 | CHj | Cl | CFj | H | H | c-C.H, | - |
2019 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,Hs | 146-147 |
2020 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-CtHu | olej |
2021 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-C7H„ | 129-130 |
2022 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,H15 | - |
2023 | CHj | Cl | CF, | H | H | 2-CHj-c-CjH, | 98-99 |
• · ·
- 248 - · · • · · · ····
CHj | Cl | CFj | Η | H | 3-CHj-c-CjHa |
CHj | Cl | CFj | H | H | 2-OCHj-C-C5H| |
ch2 | Cl | cf3 | H | H | 2,5-(CH, )3-c-C5H, |
CH? | Cl | CFj | H | H | 2- (CHj) jCH-5-CH,-C-CsHj |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 9-fluorenyl |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 1-tetrahydronaftyl |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 1-indanyl |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 4-chromanyl |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 2-oxo-c-C5H7 |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 5-dibenzosuberyl |
ch3 | Cl | CFj | H | H | 5-dibenzosuberenyl |
ch3 | Cl | OCHj | H | H | c-C4H7 |
ch2 | Cl | OCHj | H | H | c-C5H, |
ch3 | Cl | OCHj | H | H | c-C.Hjj |
ch3 | Cl | OCHj | H | H | c-CjHjj |
ch3 | Cl | OCHj | H | H | c-CgHjj |
ch3 | Cl | OCHj | H | H | 2-CHj-c-CjH, |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 3-CHj-c-CjH, |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 2-OCHj-C-CsH, |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 2,5-(CHj) j-C-CjHj |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 2-(CH,, jCH-5-CH,-C-CsHj |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 9-fluorenyl |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 1-tetrahydronaftyl |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 1-indanyl |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 4-chromanyl |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 2-oxo-c-CjH, |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 5-dibenzosuberyl |
CHj | Cl | OCHj | H | H | 5-dibenzósuberenyl |
CHj | Cl | OCFj | H | H | c-C.H, |
CHj | Cl | OCF, | H | H | c-C,H, |
CHj | Cl | OCF, | H | H | ε-ΟΛ, |
CHj | Cl | OCFj | H | H | c-C7Hjj |
CHj | Cl | OCFj | H | H | c-C,H„ |
CHj | Cl | OCFj | H | H | 2-CHj-c-CjH, |
CHj | Cl | OCFj | H | H | 3-CHj-c-CjH, |
CHj | Cl | OCFj | H | H | 2-0CHj-c-CsH, |
CHj | Cl | OCF, | H | H | 2,5-(CH,) j-c-CjH, |
CHj | Cl | OCFj | H | H | 2- (CHj) jCH-5-CHj-c-C.H, |
- 249 ·» ·
CHj | Cl | OCF, | H | H | 9-fluorenyl | - |
CH, | Cl | OCF, | H | H | 1-tetrahydronaftyl | - |
CH, | Cl | OCF, | H | H | 1-indanyl | - |
CHj | Cl | OCF, | H | H | 4-chromanyl | - |
CH, | Cl | OCF, | H | H | 2-oxo-c-CsH7 | - |
CH, | Cl | OCF, | H | H | 5-dibenzosuberyl | - |
CH, | Cl | OCF, | H | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | c-C«H7 | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | c-CsH, | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | c-CjHu | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | c-C7H„ | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | c-C,H15 | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 2-CH,-c-C,H, | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 3-CH,-c-C5H, | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 2-OCH,-c-CsH, | - |
CH, | Cl | CH, . | H | H | 2,5- (CH,) ,-c-C,H7 | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 2-(CH,),CH-5-CH3-c-CíHj | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 9-fluorenyl | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 1-tetrahydronaftyl | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 1-indanyl | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 4-chromanyl | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 2-oxo-c-CsH7 | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 5-dibenzosuberyl | - |
CH, | Cl | CH, | H | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | c-C4H7 | - |
CH, | CF, | Cl | H | . H | c-CjH, | 143-145 |
CH, | CF, | Cl | H | H | C-CjHu | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | c-C7H„ | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | c-CjH,, | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 2-CH,-c-CsH, | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 3-CH,-c-CjH, | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 2-OCHj-C-CjHj | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 2,5-(CH,) ,-c-C,H7 | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 2- (CH,) ,CH-5 -CH3-C-C,H, | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 9-fluorenyl | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 1-tetrahydronaftyl | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 1-indanyl | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | 4-chromanyl | - |
- 250 • 9 9· • 9 9 ·
9
9 4
2100 | CH, | CF, | Cl | H | H | 2-oxo-c-C5H, | - |
2101 | CH, | CF, | Cl | H | H | 5-dibenzosuberyl | - |
2102 | ch, | CF, | Cl | H | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
2103 | ch, | CF, | OCH, | H | H | c-C.H, | - |
2104 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-CsHs | 103-106 |
2105 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-C.H,, | - |
2106 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-C,H„ | - |
2107 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-C.H,5 | - |
2108 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 2-CH,-c-CjH, | - |
2109 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 3-CHj-c-CjH, | - |
2110 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 2-OCH,-c-CsH, | - |
2111 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 2.5-(CH,) ,-c-CsH, | - |
2112 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C.H, | - |
2113 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 9-fluorenyl | - |
2114 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 1-tetrahydronaftyl | - · |
2115 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 1-indanyl | - |
2116 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 4-chromanyl | - |
2117 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 2-oxo-c-CjH, | - |
2118 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 5-dibenzosuberyl | - |
2119 | CH, | CF, | OCH, | H | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
2120 | CH, | CF, | F | H | H | c-C.H, | - |
2121 | CH, | CF, | F | H | H | c-C.H, | - |
2122 | CH, | CF, | F | H | H | c-C.H,, | - |
2123 | CH, | CF, | F | H | H | c-C,H„ | 119-122 |
2124 | CH, | CF, | F | H | H | c-CjH, 5 | - |
2125 | CH, | CF, | F | H | H | 2-CHj-c-CjH, | - |
2126 | CH, | CF, | F | H | H | 3-CH,-c-C5H, | - |
2127 | CH, | CF, | F | H | H | 2-OCHi-C-CsH, | - |
2128 | CH, | CF, | F | H | H | 2,5-(CH,)j-C-C5H, | - |
2129 | CH, | CF, | F | H | H | 2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C(H, | 155-156 |
2130 | CH, | CF, | F | H | H | 9-fluorenyl | 184-185 |
2131 | CH, | CF, | F | H | H | 1-tetrahydronaftyi | - |
2132 | CH, | CF, | F | H | H | 1-indanyl | - |
2133 | CH, | CF, | F | H | H | 4-chromanyl | - |
2134 | CH, | CF, | F | H | H | 2-oxo-c-CsH7 | - |
2135 | CH, | CF, | F | H | H | 5-dibenzosuberyl | |
2136 | CH, | CF, | F | H | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
2137 | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | c-C.H, | - |
• ·
ch2 | ch. | och3 | CHj | H | c-C5H9 | - |
ch3 | ch. | och3 | CHj | H | c-C«Hu | - |
CHj | ch. | och3 | CHj | H | c-CjH,,. | - |
CH2 | CH, | och3 | CH, | H | c-C,H„ | - |
CH3 | CH, | och, | CHj | H | 2-CHj-c-CjH, | - |
ch2 | ch3 | och3 | CH, | H | 3-CHj-c-CjH, | - |
CHj | CH, | och3 | CHj | H | 2-OCHj-c-CjH, | - |
CH3 | ch3 | och3 | CHj | H | 2,5-(CH,) j-c-CsH7 | - |
ch, | ch3 | och3 | CH, | H | 2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-CřH9 | - |
CH2 | CH, | och3 | CH, | H | 9-fluorenyl | - |
ch, | CH3 | OCHj | CH, | H | 1-tetrahydronaftyl | - |
ch2 | ch, | OCH, | CH, | H | 1-indanyl | - |
ch. | ch. | och3 | CH, | H | 4-chroirtanyl | - |
ch2 | ch, | och3 | CH, | H | 2-oxo-c-C5H7 | - |
CH, | ch. | OCHj | CH, | H | 5-dibenzosuberyl | - |
ch, | ch, | OCHj | CH, | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
ch2 | ch. | och3 | Cl | H | c-C,H7 | - |
CH; | ch. | och3 | Cl | H | c-C5H, | 115-116 |
ch, | ch3 | OCHj | Cl | H | c-C4H„ | - |
ch, | ch3 | OCHj | Cl | H | c-C7H13 | - |
CH, | ch3 | OCHj | Cl | H | c-c,h„ | - |
ch2 | CH, | OCHj | Cl | H | 2-CH,-c-CsH, | - |
CH, | CH3 | OCHj | Cl | H | • 3-CHj-c-CjH, | - |
ch2 | ch3 | OCHj | Cl | H | 2-OCHj-C-CsH, | - |
ch. | ch3 | och3 | Cl | H | 2,5-(CH,)j-c-CsH7 | - |
CH, | ch3 | OCHj | Cl | H | 2- (CH,) ,CH-5-CH,-C-C4H9 | |
CH, | ch3 | OCHj | Cl | H | 9-fluorenyl | - |
ch, | CH, | OCHj | Cl | H | .1-tetrahydronaftyl | - |
ch, | CH, | OCHj | Cl | H | 1-indanyl | - |
ch2 | CH, | OCHj | Cl | H | 4-chromanyl | - |
CH, | CH, | OCHj | Cl | H | 2-oxo-c-C5H7 | - |
CH, | ch3 | OCHj | Cl | H | 5-dibenzosuberyl | - |
CHj | ch3 | OCHj | Cl | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
CH, | CH, | OCHj | F | H | c-C4H7 | |
CH, | ch. | OCHj | F | H | c-C3H, | - |
CH, | ch3 | OCHj | F | H | c-CjH,, | - |
CH, | CHj | OCH, | F | H | c-C7H„ | - |
CH, | CH, | OCHj | F | H | c-C,Hls | - |
• ·
- 252 - ····..·· ··: ·* • * . .z. .:>· ·· ··
ch2 | CHj | OCHj | F | H | 2-CHj-C-CjHj | - |
CHj | CHj | OCH, | F | H | 3-CH,-C-C,H, | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | 2-OCHj-c-C5H, | - |
ch. | CH, | OCH, | F | H | 2,5-(CH,)s-c-C5H7 | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | 2-{CHj)2CH-5-CH,-c-C,H, | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | 9-fluorenyl | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | :1-tetrahydronaftyl | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | 1-indanyl | - |
CHj | CHj | OCH, | F | H | 4-chromanyl | - |
CHj | CHj | OCH, | F | H | 2-oxo-c-CjH, | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | 5-di benz os uberyl | - |
ch2 | CHj | OCH, | F | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c-C4H7 | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c-C,H, | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c-CjHj, | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c-C7Hjj | |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c —C,H,, | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | 2-CHj-c-CjHg | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | 3-CHj-c-C5Hj | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 2-OCHj-c-CsH, | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 2,5- (CH,) j-c-C3H7 | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 2-(CH,, jCH-5-CHj-c-CjH, | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 9-fluorenyl | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 1-tetrahydronaftyl | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 1-indanyl | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 4-chromanyl | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 2-oxo-c-CjH, | - |
CHj | CH, | CHj | H | CH, | 5-diben2osuberyl | - |
CHj | CHj | CHj | H | CH, | 5-dibenzosuberenyl | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H7 | - |
ch, | Cl | cl | H | CH, | c-C,H, | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c-C(Hu | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H„ | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c-CgHj, | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | 2-CHj-C-C,H, | |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | 3-CH,-c-CsH, | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | 2-0CH,-c-C,H, | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | 2,5- (CH,)2-c-CsH7 | - |
253
2214 | ch2 | Cl | Cl | H | CH, | 2- (CH,) jCH-5-CH,-c-CtH9 | - |
2215 | CHj | Cl | Cl | H | CH, | 9-fluorenyl | - |
2216 | CHj | Cl | Cl | H | CH, | 1-tetrahydronaftyl | olej |
2217 | CHS | Cl | Cl | H | CH, | 1-indanyl | - |
2218 | CHj | Cl | Cl | H | CH, | 4-chromanyl | - |
2219 | CHj | Cl | Cl | H | CH, | 2-oxo-c-CjH7 | - |
2220 | CHj | Cl | Cl | H | CH, | 5-dibenzosuberyl | - |
2221 | CHj | Cl | Cl | H | CH, | 5-dibenzosuberenyl | - |
2222 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | C-C4H7 | - |
2223 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | c-C5H, | olej |
2224 | CHj | CHj | OCH, | OCH, | H | c-CjHjj | - |
2225 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | c-CjHj, | - |
2226 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | c-C,Hls | - |
2227 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 2-CH,-C-C5H, | olej |
2228 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 3-CH,-c-C,H, | - |
2229 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 2-OCHj-c-CjH, | - |
2230 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 2,5- (CH,) ,-c-CjH·, | - |
2231 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 2-(CH,),CH-5-CH,-C-CíH, | - |
2232 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 9-fluorenyl | - |
2233 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 1-tetrahydronaftyl | - |
2234 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 1-indanyl | - |
2235 | CHj | CHj | OCHj | OCHj | H | 4-chromanyl | - |
2236 | CHj | CHj | OCHj | OCH, | H | 2-oxo-c-C,H7 | - |
2237 | CHj | CHj | OCH, | OCH, | H | 5-dibenzosuberyl | - |
2238 | CHj | CHj | OCH, | OCH, | H | 5-dibenzosuberenyl | - |
2239 | 0 | . Cl | Cl | H | H | c-CsHs | - |
2240 | 0 | Cl | CF, | H | H | c-CjH, | - |
2241 | 0 | Cl | OCHj | H | H | c-C,H, | - |
2242 | 0 | Cl | OCF, | H | H | c-C,H, | - |
2243 | 0 | Cl | CH, | H | H | c-C,H, | - |
2244 | 0 | CF, | Cl | H | H | c-CsH, | - |
2245 | 0 | CF, | OCH, | H | H | c-CjH, | - |
2246 | O | CHj | OCHj | CHj | H | c —C5H5 | - |
2247 | 0 | CHj | OCH, | Cl | H | c-CsH, | - |
2248 | 0 | CHj | OCH, | F | H | c-C,H, | - |
2249 | 0 | CHj | CH, | H | CH, | c-C,H, | - |
2250 | 0 | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H, | - |
254
Legenda:
a) Kde jsou sloučeniny uvedeny jako olej, spektrální data jsou následující:
Příklad 2003, spektrální data: MS (NH^-CI): m/e 374 (M+H+,
100 %).
Příklad 2006, spektrální data: TLC Rp 0,20 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s),
7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 4,83 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,20 - 3,04 (1H, m), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,50 - 2,38 (1H, m) , 2,30 - 2,15 (2H, m) , 2,03 - 1,93 (2H, m) , 1,75 - 1,60 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,9 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C1gH21ClN4: 375,1143, nalezeno 375,1149; 380 (2), 379 (12), 378 (15), 377 (66), 376 (27),
375 (100) .
Příklad 2011, spektrální data: m/e MS (NH^-CI) (M+H+, 100 %).
m/e 457
Příklad 2012, spektrální data: TLC Rp 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,24 - 7,18 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,18 - 6,10 (1H, m), 4,82 - 4,76 (1H, m), 3,15 - 2,30 (5H, m), 2,10 - 1,77 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno peo C23H21C12N4: 423,1143, nalezeno 423,1142; 427 (13), 426 (18), 425 (67), 424 (31), 423 (100).
Příklad 2013, spektrální data: TLC Rp 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s),
7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 - 7,38 (2H, m), 7,22 - 7,15 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,7 • ·
- 255
Hz), 6,42 (1H, br t, J = 7 Hz), 5,30 - 5,22 (1H, m), 3,43
- 3,33 (1H, m), 3,20 - 3,03 (1H, m), 2,89 - 2,76 (2H, m),
2,56 - 2,43 (1H, m), 2,01 - 1,90 (1H, m) , 1,31 (3H, t, J =
7,5 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C22HigCl2N4 : 4°9<θθ7» nalezeno 409,0987; 413 (12), 412 (17), 411 (67), 410 (29),
409 (100).
Příklad 2014, spektrální data: TLC Rp 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,95 (1H, s) ,
7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,26 - 7,19 (1H, m), 6,98 - 6,90 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,30 - 6,22 (1H, m), 4,60
- 4,53 (1H, m), 4,43 - 4,33 (1H, m), 4,20 (1H, br), 2,82
- 2,72 (1H, m) , 2,69 - 2,58 (1H, m), 2,46 - 2,36 (1H, m) ,
2,18 - 2,08 (1H, m) , 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) :
m/e vypočteno pro C22H19C12N4°: 425,0936, nalezeno 425,0926; 429 (12), 428 (17), 427 (67), 426 (30), 425 (100).
Příklad 2020, spektrální data: TLC Rp 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s),
7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz),
4,26 (1H, m), 3,00 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,75 - 2,66 (2H, m), 2,06 - 1,90 (4H, m) , 1,50 - 1,36 (4H, m) , 1,40 (3H, t, J =
7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 412 (7), 411 (34), 410 (25), 409 (100) .
Příklad 2053, spektrální data: TLC Rp 0,36 (25:75 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s),
7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 4,79 (1H, pentet, J = 8,4 Hz),
3,01 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,62 - 2,50 (2H, m), 2,23 - 2,07 (2H, m) , 1,89 - 1,77 (2H, m) , 1,66 - 1,49 (2H, m) , 1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C19HigClF3N4O: 411,1205, nalezeno 411,1208; 414 (7), 413 (34), 412 (24), 411 (100) .
• ·
- 256 - ·’·
Příklad 2216, spektrální data: TLC Rp 0,13 (20:70 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,94 (1H, s),
7,48 - 7,02 (5H, m), 6,53 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,18 - 6,10 (1H, m), 3,16 - 2,20 (5H, m), 2,13 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,06 - 1,70 (3H, m), 1,23 (3H, dt, J = 7,4, 4,4 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro ^24-^23^^2^ : 437,1300, nalezeno 437,1299; 439 (67), 437 (100).
Příklad 2223, spektrální data: TLC Rp 0,36 (50:50
ethylacetát- | hexan) | . 4Η | NMR | (300 | MHz, | cdci3) | : δ 8,91 (1H, s), |
7,33 (1H, s) | , 6,83 | (1H, | S) , | 4,78 | (1H, | pentet, J - 8,5 Hz), | |
3,94 (3H, s) | , 3,90 | (3H, | s) , | 2,98 | (2H, | q, J | = 7,6 Hz), 2,58 |
- 2,48 (2H, | m) , 2, | 19 - | 2,07 | (2H, | m) , | 1,84 - | 1,56 (4H, m), |
1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C21H27N4°2: 367,2134, nalezeno 367,2120; 369 (3), 368 (24), 367 (100) .
Příklad 2227, spektrální data: TLC Rp 0,45 (50:50
ethylacetát-hexan) | . 4Η | NMR | (300 | MHz, | CDC13): δ 8,90 (1H, s), |
7,37 (1H, s), 6,83 | (1H, | s) , | 4,85 | (1H, | q, J = 8,4 Hz), 3,94 |
(3H, s), 3,91 (3H, | s) , | 3,19 | - 3, | 11 (1H, m), 2,96 (2H, dq, | |
J = 7,9, 1,5 Hz), | 2,41 | (3H, | s) , | 2,24 | - 2,16 (2H, m), 2,04 |
- 1,94 (2H, m), 1, | 71 - | 1,62 | (2H, | m) , | 1,44 (3H, t, J = 7,4 |
Hz), 0,69 (3H, d, J = 6,9 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C22H29N4O2: 381,2290, nalezeno 381,2294; 383 (4), 382 (25),
381 (100).
Metody uvedené dole při přípravě 3-benzyl-5-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-imidazo[4,5-b]pyridinu (příklad 3001, tabulka 3) se mohou použít k přípravě všech příkladů struktury A obsažené v tabulce 3, s malými postupovými modifikacemi, pokud je to nezbytné, a za použití reakčních složek příslušné struktury.
• ·
Metody schématu 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 3, s malými postupovými modifikacemi, pokud to je nezbytné, a za využití reakčních složek vhodné struktury.
Příklad 3001
Příprava 3-benzyl-5-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[4,5-b]pyridinu
Část A. Roztok 2,4,6-trimethylbenzenboronové kyseliny v benzenu (0,5 M) se zpracuje přebytkem n-butanolu a roztok se zahřívá při zpětném toku v Dean-Stárkově aparatuře k azeotropickému odstranění vody. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a vzniklý dibutyl 2,4,6-trimethylbenzenboronát se použije přímo v části B.
Část B. Zde se použije metoda podle Snieckuse a kol. (Fu, J. M; Zhao, B. P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. Can. J. Chem. 1994, 72, 227-236). Roztok 4-chlor-6-methyl-3-nitro-2-pyridonu v dimethylformamidu (0,1 M) se zpracuje s boronátem z části A (1,2 ekv.), trojsytným fosforečnanem draselným (2,4 ekv.) a [1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]dichlorpalladiem (0,1 ekv.). Směs se míchá při teplotě okolí 30 hodin, potom se vlije do 4 objemů ethylacetátu. Ten se potom promyje 3 objemy vody a potom solankou. Extrakt se suší nad Na2SO4, filtruje se a odpaří. Chromatografickým oddělením se získá čistý 6-methyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-pyridon.
Část C. Pyridon z části B se suspenduje v 6 ekv. oxychloridu fosforečného a míchá se za mírného zahřívání dokud se sloučenina nerozpustí. Směs se ochladí a vlije se na led. Po roztavení se směs extrahuje dvakrát dichlormethanem a extrakty se spojí, suší se nad Na2S04, filtruje se a odpaří. Produkt, 2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
258
Část D. Chlorid z části C se rozpustí v ethanolu a zpracuje se benzylaminem (1,2 ekv.). Směs se zahřívá k zpětnému toku dokud se veškerý výchozí materiál nezpracuje, jak se stanoví chromatografií na tenké vrstvě. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a odpaří. Produkt, 2-benzylamino-6-methyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Část E. Nitrosloučenina z části D se rozpustí ve vodném dioxanu 1:1 a zpracuje se koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu amonného. K tomuto roztoku se potom přidá po částech v průběhu 2 hodin pevný dithionát sodný. Směs se míchá další 4 hodiny a potom se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad Na2SO4, filtrují a odpaří. Produkt, 3-amino-2-benzylamino-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.
Část F. Suspenze diaminu z části E shora v triethyl orthopropionátu se zpracuje konc. HC1 a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu, potom se ochladí a přebytek ortoesteru se odstraní vakuovou destilací. Zbytek obsahuje v podstatě čistý O-ethyl imidát N-[2-benzylamino-4-(2,4,6-trimethylfenyl) -6-methyl-pyridin-3-yl]propionamidu.
Část G. Roztok sloučeniny z části F ve fenyletheru se zpracuje s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny a zahřívá se na 170 °C po dobu 6 hodin a potom se ochladí. Zbytek kapaliny se oddělí sloupcovou chromatografií (hexan, ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
259
Tabulka 3
r4
*4 (B) (C)
Př. č. | X | R* | R5 | R11 | R8 | R1 | tt. °C · |
3001 | ch2 | Cl | Cl | H | H | C(=O)OC,HS | - |
3002 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)OC,H7 | 90-91 |
3003 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)OC4Hs | 57-59 |
3004 | CHj | Cl | Cl | H | H | C (=0) OCH(CHj) , | 80-81 |
3005 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)OCH,CH(CH,)j | 60-62 |
3006' | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)N(CH,)j | - |
3007 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)N(C,HS), | 120-123 |
3008 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)N[CH{CH,)j], | 147-149 |
3009 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O) (1-morfolinyl) , | 158-159 |
3010 | CHj | Cl | Cl | H | H | SOjCjH, | 132-133 |
3011 | CHj | Cl | Cl | H | H | SOj(4-CH,-CtH|) | 154-155 |
3012 | CHj | Cl | Cl | H | H | SO,(4-ÓCH,-C4H4) | 156-158 |
3013 | CHj | Cl | Cl | H | H | SO,-(2-thienyl) | 176-178 |
3014 | CHj | Cl | Cl | H | H | SOjCH,C,H5 | 127-129 |
3015 | CHj | Cl | Cl | H | H | SOjCjH, | 10O-1O1 |
3016 | CHj | Cl | Cl | H | H | SO2C4H, | 79-80 |
3017 | CHj | Cl | Cl | H | H | C(=O)-(2-Cl-C,H4) | 110-113 |
3018 | CHj | Cl | CF, | H | H | C(=O)OC,H, | - |
3019 | CHj | Cl | CF, | H | H | C(=O)OC,H7 | - |
260 • ·
3020 | Cfíj | Cl | CF, | H | H | C(=O)OC4H, | - |
3021 | CH, | Cl | CF, | H | H | C (=0) OCH (CH,) j | - |
3022 | ch2 | Cl | CF, | H | H | C (=0) OCHjCH (CH,) j | - |
3023 | CHj | Cl | CF, | H | H | C(=O)N(CH,)j | - |
3024 | CHj | Cl | CF, | H | H | C (=0) N(CjH5)j | - |
3025 | CHj | Cl | CF, | H | H | C(=O)N[CH(CH,)j], | - |
3026 | CH, | Cl | CF, | H | H | 0(=0)(1-morfolinyl) | - |
3027 | CH, | Cl | CF, | H | H | SOjCjHj | - |
3028 | CHj | Cl | CF, | H | H | SOj (4-CH,-C4H4) | - |
3029 | CHj | Cl | CF, | H | H | SOj Í4-OCH,-C(H4) | - |
3030 | CHj | Cl | CF, | H | H | SOj-(2-thienyl) | - |
3031 | CHj | Cl | CF, | H | H | SOjCHjCjH, | - |
3032 | CHj | Cl | CF, | H | H | SOjC,H7 | - |
3033 | CHj | Cl | CF, | H | H | SOjC4Hs | - |
3034 | CHj | Cl | CF, | H | H | C(=O)-(2-Cl-C,H4) | - |
3035 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=O)OC,H5 | - |
3036 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=0)0C,H7 | - |
3037 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=O)OC4H, | - |
3038 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=O)OCH(CH,)j | - |
3039 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C (=0) OCHjCH (CH,), | - |
3040 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=0)N(CH,)j | - |
3041 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=O)N(C3H5)j | - |
3042 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C(=O)N[CH(CH,)j]j | - |
3043 | CHj | Cl | OCH, | H | H | 0(=0)(1-morfolinyl) | - |
3044 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SOjCjH, | - |
3045 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SOj (4-CH,-C,H4) | - |
3046 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SOj (4-OCH,-C4H4) | - |
3047 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SOj-(2-thienyl) | - |
3048 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SOjCHjCjH, | - |
3049 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SOjCjH, | - |
3050 | CHj | Cl | OCH, | H | H | SO,C4H, | - |
3051 | CHj | Cl | OCH, | H | H | C (=0) - (2-Cl-C4H4, | - |
3052 | CHj | Cl | OCF, | H | H | C(=O)OCjH5 | - |
3053 | CHj | Cl | OCF, | H | H | C(=O)OC,H7 | - |
3054 | CHj | Cl | OCF, | H | H | C(=0)OCtH, | - |
3055 | CHj | Cl | OCF, | H | H | C(=O)OCH(CH,), | - |
3056 | CHj | Cl | OCF, | H | H | C (=0) OCHjCH (CH,) j | - |
3057 | CHj | Cl | OCF, | H | H | C(=O)N(CH,), | - |
• ·
ch. | Cl | OCF, | H | H | C(=O)N(C2H5)j |
CHj | Cl | OCF, | H | H | C (=0) N[ CH (CH,) 3], |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | 0(=0)(1 -morfolinyl) |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | SOjCjH, |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | SOj (4-CH,-C,H«) |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | SOj (4-OCH,-CjH4) |
CHj | Cl | OCF, | H | H | SOj-(2-thienyl) |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | SOjCHjCA |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | SOjC,H7 |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | so2c4h9 |
ch2 | Cl | OCF, | H | H | C (=0) - (2-C1-CsH4) |
CHj | Cl | CH, | H | H | C(=O)OCjH5 |
CHj | Cl | CH, | H | H | C(=O)OC,Hj |
CHj | cl | CH, | H | H | C(=O)OC4Hs |
CHj | Cl | ch3 | H | H | C (=O) OCH (CH,) 2 |
CHj | Cl | CH, | H | H | C (=0) OCHjCH (CH,) j |
CHj | Cl | CH, | H | H | C(=O)N(CH,)j |
CHj | Cl | CH, | H | H | C(=O)N(CjH5)5 |
CHj | Cl | CH, | H | H | C(=O)N[CH(CH,),]j |
CHj | Cl | CH, | H | H | 0(=0)(1-morfolinyl) |
CHj | Cl | CH, | H | H | SOjCjH, |
CHj | Cl | CH, | H | H | SOj (4-CH,-C4H4) |
CHj | Cl | CH, | H | H | SOj (4-OCH,-C4H4) |
CHj | Cl | CH, | H | H | SOj-(2-thienyl) |
CHj | Cl | CH, | H | H | SO2CHjC4H5 |
CHj | Cl | CH, | H | H | SOjC,Hj |
CHj | Cl | CH, | H | H | so2c4h, |
CHj | Cl | CH, | H | H | C (=0) - (2-Cl-C4H4) |
CHj | CF, | Cl | H | H | C(=O)OCjH, |
CHj | CF, | Cl | H | H | C (=O) 0C3H, |
CHj | CF, | Cl | H | H | C(=0)0C4H, |
CHj | CF, | Cl | H | H | C(=O)OCH(CH,)j |
CHj | CF, | Cl | H | H | C (=0) OCHjCH (CH,)j |
CHj | CF, | Cl | H | H | C(=O)N(CH,)j |
CHj | CF, | Cl | H | H | C(=O)N(CjHj)j |
CHj | CF, | Cl | H | H | C (=O)N[CH(CH,),], |
CHj | CF, | Cl | H | H | C(=O) (1-morfolinyl) |
CHj | CF, | Cl | H | H | SOjC4H5 |
262 • ·
CHj | CF, | Cl | H | H | S0j(4-CH,-CjH4) |
CHj | CF, | Cl | H | H | SOj (4-OCH,-CsH4) |
CHj | CF, | Cl | H | Η | SOj-(2-thienyl) |
CHj | CF, | Cl | H | H | SOjCHjC6Hs |
CHj | CF, | Cl | H | H | SOjCjH, |
CHj | CF, | cl | H | H | SOjC4H, |
CHj | CF, | Cl | H | H | C (=0) - (2-Cl-C5H4) |
CHj | CF, | OCH, | H | Η | C(=O)OCjHs |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C(=0)0C,H7 |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C(=O)OC4H, |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C(=O)OCH(CH,)j |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C (=0) OCHjCH (CH,) , |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C(=O)N(CH,)j |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C(=O)N(CjH5)j |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C (=0) N(CH (CH,) j) j |
CHj | CF, | OCH, | H | H | C(=0) (1 -morfolinyl) |
CHj | CF, | OCH, | H | H | SOjC4H5 |
CHj | CF, | OCH, | H | H | SOj(4-CH,-C4H4) |
CH; | CF, | OCH, | H | H | SOj (4-OCH,-CťH4) |
CHj | CF, | OCH, | H | H | SO2-(2-thienyl) |
CHj | CF, | OCH, | H | H | SOjCHjCjH, |
CHj | CF, | OCH, | H | Η | SOjCjH, |
CHj | CF, | OCH, | H | Η | so2c4h, |
CHj | CF, | OCH, | H | Η | C (=0) - (2-C1-CsH4) |
CHj | CF, | F | H | Η | C(=O)OCjH3 |
CHj | CF, | F | H | Η | C(=O)OC,H7 |
CHj | CF, | F | H | Η | C(=O)OC4H, |
CHj | CF, | F | H | Η | C(=O)OCH(CH,)j |
CHj | CF, | F | H | Η | C (=0) OCHjCH (CH,)j |
CHj | CF, | F | H | Η | C(=O)N(CH,)j |
CHj | CF3 | F | H | Η | C(=O)N(CjH,)j |
CHj | CF, | F | H | Η | C(=O)N(CH(CH,)j]j |
CHj | CF, | F | Η | Η | C(=O)(1-morfolinyl) |
CHj | CF, | F | H | Η | SOjCtHs |
CHj | CF, | F | H | Η | SOj(4-CH,-C4H4) |
CHj | CF, | F | H | Η | SOj (4-OCH,-C,H4) |
CHj | CF, | F | H | Η | SOj-(2-thienyl) |
CHj | CF, | F | Η | Η | SOjCHjCjH, |
• ·
263
CHj | cf3 | F | H | H | SOjCjHj | - |
CHj | CFj | F | H | H | SOjC4H, | - |
CHj | cf3 | F | H | H | C(=O)- (2-Cl-CtH4) | - |
CHj | ch3 | OCHj | CH, | H | C(=O)OC,Hj | - |
CHj | ch3 | OCHj | CH, | H | C(=O)OCjH7 | - |
CHj | ch3 | OCHj | CH, | H | C(=0)0C4Hj | - |
CHj | CHj | OCHj | CH, | H | C (=0) OCH (CHj) , | - |
CHj | ch3 | OCHj | CH, | H | C (=0) OCHjCH (CHj) 2 | - |
CHj | CH3 | OCHj | CH, | H | C(=O)N(CHj), | - |
CHj | CHj | OCHj | CH, | H | C(=O)N(C,H5)j | - |
CHj | CHj | OCHj | CH, | H | C(=O)N[CH(CHj)j], | - |
CHj | CHj | OCHj | CH, | H | C(=O)(1 -morfolinyl) | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | SOjCjHj | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | SO, <4-CHj-C5H4) | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | SOj ( 4-OCHj-C(H4 ) | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | SO,-(2-thienyl) | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | SOjCHjCjHj | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | SO,CjH7 | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | so,c4h, | - |
CHj | CHj | OCHj | CHj | H | C (=0) - (2-C1-CsH4) | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=O)OC,HS | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=O)OC,H7 | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=0)0C4H, | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=O)OCH(CHj), | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=0) OCHjCH (CHj) j | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=O)N(CHj), | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=0)N(C,H5), | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C (=0) N[CH(CHj),), | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | C(=0) (1-morfolinyl) | - |
CHj | CHj | OCHj | Cl | H | SOjC.H, | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | SO, (4-CHj-CjH4) | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | SO, ( 4-OCHj-CsH4) | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | SO,-(2-thienyl) | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | SO,CH,CtHs | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | S0jCjH7 | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | SO,C4H, | - |
CH, | CHj | OCH, | Cl | H | C (=0) - (2-Cl-C4H4) | - |
CHj | CHj | OCH, | F | H | C (=0) OCjHj | - |
264 * · · ·♦ ·<.♦·
3172 | ch2 | CH3 | och3 | F | H | C(=O)OC3H, | - |
3173 | ch2 | CK3 | och3 | F | H | C(=O)OC4Hs | - |
3174 | ch2 | ch3 | och3 | F | H | C(=O)OCH(CH3)2 | - |
3175 | ch2 | CHj | och3 | F | H | C(=O)OCH2CH(CH3)j | - |
3176 | ch2 | CH3 | cch3 | F | H | C(=O)N(CH3)j | - |
3177 | ch2 | ch3 | och3 | F | H | C(=O)N(C2H5)2 | - |
3178 | CH2 | ch3 | OCHj | F | H | C(=O)N[CH(CK3)j]2 | - |
3179 | ch2 | ch3 | och3 | F | H | C(=O)(1-morfolinyl) | - |
3180 | CH2 | ch3 | och3 | F | H | SO2CťH5 | - |
3181 | ch2 | ch3 | och3 | F | H | SO2(4-CH3-CsH« ) | - |
3182 | ch2 | ch3 | OCHj | F | H | SO2 (4-OCH3-C,H4) | - |
3183 | ch2 | ch3 | och3 | F | H | SO2-(2-thienyl) | - |
3184 | CH2 | ch3 | och3 | F | H | SO2CH2CjH5 | - |
3185 | CHj | ch3 | och3 | F | H | SO2C3H7 | - |
3186 | ch2 | ch3 | och3 | F | H | so2c4h, | - |
3187 | ch2 | CHj | och3 | F | H | C (=0) - (2-Cl-CtH4) | - |
3188 | ch2 | CH3 | ch3 | H | ch3 | C(=O)OC2H5 | - |
3189 | CH2 | ch3 | ch3 | H | ch3 | C(=O)OC3H7 | - |
3190 | ch2 | ch3 | ch3 | H | ch3 | C(=O)OC4H, | - |
3191 | ch2 | CH3 | ch3 | H | CH3 | C(=O)OCH(CH3)2 | - |
3192 | ch2 | ch3 | ch3 | H | ch3 | C(=O)OCH2CH(CH3)j | - |
3193 | ch2 | ch3 | ch3 | H | ch3 | C(=O)N(CH3)2 | - |
3194 | ch2 | CH3 | ch3 | H | CH3 | C(=O)N(C2Hs)2 | - |
3195 | CH2 | CH3 | ch3 | H | CHj | C(=O)N[CH(CH2)j]2 | - |
3196 | CHj | ch3 | ch3 | H | CH3 | C(=0)(1-morfolinyl) | - |
3197 | CH2 | ch3 | ch3 | H | CH3 | SOjCjHj | - |
3198 | ch2 | ch3 | ch3 | H | ch3 | SO2(4-CHj-CeH4) | - |
3199 | ch2 | ch3 | ch3 | H | CH3 | SO2 (4-OCH3-C,H4) | - |
3200 | ch2 | ch3 | ch3 | H | CH3 | SO2-(2-thienyl) | - |
3201 | ch2 | ch3 | ch3 | H | ch3 | SO2CH2CjH5 | - |
3202 | CH2 | CH3 | ch3 | H | ch3 | SO2C3H7 | - |
3203 | ch2 | ch3 | ch3 | H | CH, | SO2C4H, | - |
3204 | ch2 | CH3 | ch3 | H | ch3 | C (=0) - (2-Cl-C(H4) | |
3205 | ch2 | Cl | Cl | H | ch3 | C(=O)OC2Hs | - |
3206 | CH2 | Cl | cl | H | ch3 | C(=O)OC3H7 | - |
3207 | ch2 | Cl | Cl | H | ch3 | C(=O)OC4H, | - |
3208 | ch2 | Cl | Cl | H | CH, | C (=O)OCH(CHj) J | - |
3209 | ch2 | Cl | Cl | H | CH3 | C(=O)OCH2CH(CH3)j | - |
• «
- 265 | fl · · * flfl · fl · · •••••••fl <eflflfl*· | » · . · »« | ||||
CH, | Cl | Cl | H | CH, | C(=O)N(CH,)j | |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | C(=O)N(C,HS), | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | C (=0) N[CH (CH,), | - |
CH, | Cl | ci | H | CH, | C(=O) (1-morfolinyl) | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | SOjCjH, | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | SO2 (4-CH,-C4H4) | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | SO2 (4-OCH,-CtH4) | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | SO2-(2-thienyl) | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | SOjCHjCjH, | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | SO2C,H7 | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | S02C4H, | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | C(=0)-(2-C1-CsH4) | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)OCjH5 | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)OC,H7 | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)OC4H, | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)OCH(CH,)2 | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)OCH,CH(CH,), | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)N(CH,)j | - |
CH, | CH, | ' OCH, | OCH, | H | C(=0) N(C2HS) j | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O)N[CH(CH,)j]2 | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C(=O) (1-morfolinyl) | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | SOjCjH, | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | SO, (4-CH,-CťH4) | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | SO2 ( 4-OCHj-C4H4) | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | SO2-(2-thienyl) | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | SO2CH2CtH, | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | S0jC,H7 | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | SOjC4H, | - |
CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C (=0) - (2-C1-CjH4) | - |
0 | Cl | Cl | H | H | so3c,h7 | - |
0 | Cl | CF, | H | H | so,c,h7 | - |
0 | Cl | OCH, | H | H | SOjCjH, | - |
0 | Cl | OCF, | H | H | so,c,h7 | - |
0 | Cl | CH, | H | H | so,c,h7 | - |
0 | CF, | Cl | H | H | so,c,h7 | - |
0 | CF, | OCH, | H | H | so,c,h7 | - |
0 | CH, | OCH, | CH, | H | SOjC,H7 | - |
0 | CH, | OCH, | Cl | H | so,c,h7 | - |
• · • · · ····· e ·· · ········ • · · · · · ········ ······· · » ··
- 266 -
3248 | 0 | CH, | OCHj | F | Η | SO2CjH, | |
3249 | 0 | CHj | CHj | Η | CH, | SOjCjH, | - |
3250 | 0 | Cl | Cl | Η | CH, | SOjCjH, | - |
3251 | CH, | Cl | Cl | Η | Η | C(=O) - (3-CI-CjH.) | 115-118 |
Způsob použitý k přípravě sloučenin struktury A tabulky 1 se může použít pro přípravu sloučenin struktury A tabulky 4. Například nahrazením různě substituovaných pyridina pyrimidinboronových kyselin za benzenboronové kyseliny v palladium katalyzované arylové křížové kopulační metodě (viz příklady 35 nebo 831) se získají žádané 6-pyridyl- nebo 6-pyrimidylpurinové sloučeniny.
Způsoby schématu 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 4, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.
- 267
Tabulka 4
(C)
Př. č. | X | R4 | Z | Rs | Y | R‘ | R1* | Rlb | tt. , °C · |
4001 | CHj | CH, | CH | N(CH,), | N | H | C-CjH, | c-C,H, | - |
4002 | CH, | CHj | CH | N(CH,)j | N | H | CH, | c-C,Hs | - |
4003 | CHj | CHj | CH | N(CH,)j | N | H | CjH, | c-C,H5 | - |
4004 | CHj | CHj | CH | N(CH,), | N | H | C,H7 | c-c,h5 | - |
4005 | CHj | CH, | CH | N(CH,)j | N | H | c4h, | c-C,H, | - |
4006 | CHj | CH, | CH | N(CH,), | N | H | CH, | C,H7 | - |
4007 | CHj | CH, | CH | N(CH,)j | N | H | CjH, | c,h7 | - |
4008 | CHj | CH, | CH | N(CHj), | N | H | C,H7 | c,h7 | - |
4009 | CHj | CH, | CH | N(CH,)j | N | H | C,H, | c4h, | - |
4010 | CHj | CH, | CH | N(CH,), | N | H | H | 4-CH,O-C(H4 | - |
4011 | 0 | CH, | CH | N(CH,), | N | H | c-CjH, | c-CjH, | - |
4012 | 0 | CH, | CH | N(CHj), | N | H | CH, | C-C3H5 | - |
4013 | 0 | CH, | CH | N(CH,), | N | H | CjH, | c-C,H, | - |
4014 | 0 | CH, | CH | N(CHj), | N | H | C,H7 | c-C,Hs | - |
4015 | 0 | CH, | CH | N(CHj), | N | H | C4Hs | C-CjH, | - |
4016 | 0 | CH, | CH | N(CH,), | N | H | CH, | C,H, | - |
4017 | 0 | CH, | CH | N(CH,), | N | H | CjHs | C,H, | - |
4018 | 0 | CH, | CH | N(CH,), | N | H | c,h7 | c,h7 | - |
4019 | 0 | CH, | CH | N(CH,), | N | H | C,HS | c4h, | - |
4020 | 0 | CH, | CH | N(CH,)j | N | H | H | 4-CH,O-CťH4 | |
4021 | CHj | CH, | CH | CH, | N | CH, | c-C,Hs | c-C,Hs | - |
4022 | CHj | CH, | CH | CH, | N | CH, | CH, | c-C,Hs | - |
• ·
- 268 -
CHj | CH, | CH | CHj | N | CHj | CjH5 | c-CjH, | - |
CHj | CH, | CH | CHj | N | CH, | CjH, | c-CjH, | - |
CHj | CH, | CH | CHj | N | CHj | C.H, | c-C,H5 | - |
CHj | CHj | CH | CH, | N | CHj | CH, | c3h7 | - |
CHj | CHj | CH | CH, | N | CHj | CjHs | c,h7 | - |
CHj | CHj | CH | CH, | N | CHj | C,H7 | C,H, | - |
CHj | CHj | CH | CH, | N | CHj | CjH5 | C.H, | - |
CHj | CHj | CH | CH, | N | CHj | H | 4-CH,O-C«H. | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CH, | C-C,H5 | c-CjH5 | - |
0 | CHj | CH | CHj | N | CH, | CH, | c-C,H5 | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CHj | CjH, | c-C,H5 | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CH, | CjH7 | c-C,Hs | - |
0 | CHj | CH | CHj | N | CHj | C.H, | c-C,H5 | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CH, | CH, | c,h7 | |
0 | CHj | CH | CH, | N | CHj | CjH5 | CjH, | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CH, | c3h7 | CjH, | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CH, | CjH5 | C.H, | - |
0 | CHj | CH | CH, | N | CHj | H | 4-CHjO-CtH, | - |
CH, | CHj | CH | SCH, | N | H | C-C,H5 | c-CjH, | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | CH, | c-C,H5 | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | CjH5 | c-C,H5 | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | c,h7 | c-C,H5 | - |
CHj | CHj | CH | SCHj | N | H | C.H, | c-C,H5 | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | CHj | C,H, | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | CjH5 | C,H, | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | c,h7 | C,H, | - |
CHj | CH, | CH | SCH, | N | H | CjH3 | C.H, | - |
CHj | CHj | CH | SCH, | N | H | Η | 4-CHjO-C,H. | - |
0 | CHj | CH | SCH, | N | H | C-CjH, | c-CjHj | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | CH, | c-C,Hs | - |
0 | CHj | CH | SCH, | N | H | CjH, | c-CjHs | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | c,h7 | c-CjH5 | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | C.H, | C-CjH, | - |
0 | CH, | CH | SCHj | N | H | CH, | C,H, | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | CjH, | C,H, | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | c,h7 | C,H, | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | C,HS | C.H, | - |
0 | CHj | CH | SCHj | N | H | H | 4-CH,O-CjH, | - |
• ·
- 269
CH; | SCHj | N | CH, | N | SCHj | c-CjHs | c-C,H, |
CHj | SCHj | N | CH, | N | SCHj | CHj | c-C,H, |
CHj | SCHj | N | CH, | N | SCH, | CjH, | c-CjH, |
CHj | SCHj | N | CH, | N | SCH, | CjH, | c-CjH, |
CHj | SCHj | N | CH, | N | SCH, | c4h, | c-C,H, |
CHj | SCH, | N | CH, | N | SCH, | CH, | CjH, |
CHj | SCHj | N | CHj | N | SCH, | CjH, | C,H, |
CHj | SCHj | N | CHj | N | SCHj | CjH, | C,H, |
CHj | SCHj | N | CHj | N | SCH, | CjH, | C4H, |
CHj | SCHj | N | CH, | N | SCHj | H | 4-CHjO-CjH4 |
0 | SCHj | N | CH, | N | SCHj | c-C,H, | C-C,H, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCHj | CH, | c-CjH, |
0 | SCHj | N | CH, | N | SCHj | CjH, | c-CjH, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCHj | C,H, | c-CjH, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCHj | C4H, | c-CjH, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCHj | CHj | CjH, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCHj | CjH, | C,H, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCHj | C,H, | C,H, |
0 | SCHj | N | CH, | N | SCH, | CjH5 | C4H, |
0 | SCHj | N | CHj | N | SCH, | H | 4-CHjO-C4H4 |
CHj | CHj | N | CHj | N | CH, | c-C,H, | C-CjH, |
CHj | CHj | N | CHj | N | CH, | CH, | c-CjH, |
CHj | CHj | N | CHj | N | CHj | CjH, | c-CjH, |
CHj | CHj | N | CHj | N | CH, | C,H, | c-CjH, |
CHj | CHj | N | CH, | N | CHj | c4h, | c-CjH, |
CHj | CHj | N | CHj | N | CHj | CHj | C,H, |
CHj | CHj | N | CH, | N | CHj | C,H, | C,H, |
CHj | CHj | N | CH, | N | CH, | C,H, | C,H, |
CHj | CHj | N | CH, | N | CH, | C,H, | C4H, |
CHj | CHj | N | CH, | N | CHj | H | 4-CH,O-C,H4 |
0 | CHj | N | CHj | N | CHj | c-C,H, | c-CjH, |
0 | CHj | N | CH, | N | CHj | CH, | c-CjH, |
0 | CHj | N | CHj | N | CHj | CjH, | c-C,H, |
0 | CHj | N | CH, | N | CH, | CjH, | c-CjH, |
0 | CH, | N | CH, | N | CH, | c4h, | c-C,H, |
0 | CH, | N | CH, | N | CHj | CH, | C,H, |
0 | CH, | N | CH, | N | CHj | CjH, | C,H, |
0 | CHj | N | CH, | N | CH, | C,H, | C,H, |
• ·
- 270 -
0 | CHj | N | CHj | N | CHj | C2H5 | C.H, |
0 | CHj | N | CHj | N | CHj | H | 4-CHjO-CsH, |
ch2 | CHj | CH | CHj | N | Η | c-CjH5 | c-CjH5 |
ch2 | CHj | CH | CHj | N | H | CH, | c-C,H3 |
ch2 | CHj | CH | CH, | N | H | C2H5 | c-C,H5 |
ch2 | CHj | CH | CHj | N | H | c,h7 | c-CjH, |
ch2 | CHj | CH | CHj | N | H | C.H, | c-C,H3 |
ch2 | CHj | CH | CHj | N | H | CHj | c,h7 |
ch2 | CHj | CH | CHj | N | H | CjH, | c,h7 |
ch2 | CHj | CH | CH, | N | H | C,Hj | c,h7 |
ch2 | CHj | CH | CH, | N | H | C2H5 | C.H, |
ch2 | CHj | CH | CH, | N | H | H | 4-CHjO-C.H. |
0 | CHj | CH | CH, | N | H | C-CjH5 | c-c,h5 |
0 | CHj | CH | CHj | N | H | CHj | c-C,H5 |
o | CHj | CH | CHj | N | H | C2H5 | c-C,H5 |
0 | CHj | CH | CHj | N | H | C,H, | c-C,H5 |
o | CHj | CH | CH, | N | H | C.H, | c-CjH5 |
0 | CHj | CH | CH, | N | H | CHj | c,h7 |
0 | CHj | CH | CHj | N | H | C2H5 | c,h7 |
0 | CHj | CH | CHj | N | H | C,H, | CjH7 |
0 | CHj | CH | CHj | N | H | c3h5 | C.H, |
0 | CHj | CH | CHj | N | H | H | 4-CHjO-C5H. |
ch2 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | C-CjH, | c-C,H5 |
ch2 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | CH, | c-CjH, |
ch2 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | c2h5 | c-CjH5 |
CHj | CHj | N | N(CH,)2 | CH | H | c,h7 | c-C3H5 |
ch2 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | C.H, | c-CjH, |
ch2 | CHj | N | N(CHj)2 | CH | H | CHj | c,h7 |
ch2 | CHj | N | N(CH,)2 | CH | H | c2h5 | c,h7 |
ch2 | CHj | N | N(CH,)2 | CH | H | CjH, | c,h7 |
CHj | CHj | N | N(CH,)2 | CH | H | c,h5 | C.H, |
ch2 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | H | 4-CHjO-CsH, |
0 | CHj | N | N(CH,)2 | CH | H | c-CjH, | c-CjH5 |
0 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | CH, | c-CjH, |
0 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | C2Hs | c-CjH, |
0 | CHj | N | N(CH,)j | CH | H | C,H, | C-C,Hs |
0 | CHj | N | NICH,), | CH | H | C.H, | c-C,H5 |
0 | CHj | N | N{CH,)j | CH | H | CHj | CjH7 |
271
0 | CH, | N | N(CHj), | CH | H | CjH5 | C,H, |
0 | CH, | N | N(CH,)j | CH | H | C,H, | c,h7 |
0 | CH, | N | N(CH,)j | CH | H | CjH5 | C.H, |
0 | CH, | N | N(CH,)j | CH | H | H | 4-CH,O-C,H. |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | c-C,H5 | c-C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | CH, | c-C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | C,H, | c-C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | c,h7 | c-C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | C.H, | c-C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | CH, | C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | CjH, | C,H, |
CH2 | CH, | N | CH, | CH | H | C,H7 | C,H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | CjH5 | C.H, |
CHj | CH, | N | CH, | CH | H | H | 4-CHjO-CjH. |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | c-C,H, | c-C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | CH, | c-C,K, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | CjH, | c-C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | C,H, | c-C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | C.H, | c-C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | CH, | C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | CjH, | C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | c,h7 | C,H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | c,h, | C.H, |
0 | CH, | N | CH, | CH | H | H | 4-CH,O-C,H. |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | c-C,H, | c-C,H, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | CH, | c-C,H, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | CjH, | c-C,H, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | c,h7- | c-CjH. |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | C.H, | c-C,H, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | CH, | c,h7 |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | CjH, | CjH, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | c,h7 | C,H, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | CjH, | C.H, |
CHj | OCH, | N | OCH, | CH | H | H | 4-CHjO-CjH. |
0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | c-C,H, | c-C,Hs |
0 | och3 | N | OCH, | CH | H | CH, | C-C,H5 |
0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | CjH, | C-CjH, |
0 | OCH, | Ň | OCH, | CH | K | CjH, | C-CjH, |
120-121 olej olej
272
4175 | 0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | C.H, | C-C,HS | - |
4176 | 0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | CH, | C,H, | - |
4177 | 0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | CjH, | C,H7 | - |
4178 | 0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | C,H, | C,H, | - |
4179 | 0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | CjH5 | C.H, | - |
4180 | 0 | OCH, | N | OCH, | CH | H | H | 4-CH,O-CeH, | - |
4181 | CHj | OCH, | N | N(CH,), | CH | H | c-C,H5 | c-C,Hs | - |
4182 | CHj | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | CH, | c-C,Hs | - |
4183 | CHj | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | C,H5 | C-C,HS | - |
4184 | CHj | OCH, | N | N(CH, )2 | CH | H | C,H7 | c~C,Hs | - |
4185 | CHj | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | C.H, | C-C,Hj | - |
4186 | CHj | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | CH, | C,H, | - |
4187 | CHj | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | CjHs | c,h7 | - |
4188 | CHj | OCH, | N | N(CHj), | CH | H | C,H7 | c,h7 | |
4189 | CHj | OCH, | N | N(CH,), | CH | H | c,h5 | C.H, | - |
4190 | CHj | OCH, | N | N(CHj), | CH | H | H | 4-CH,0-CjH4 | - |
4191 | 0 | OCH, | N | N(CH,), | CH | H | c-C,H5 | c-C,H5 | - |
4192 | 0 | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | CH, | c-C,H5 | - |
4193 | 0 | OCH, | N | N(CH,)2 | CH | H | C,H5 | C-C,Hs | - |
4194 | 0 | OCH, | N | N(CH,), | CH | H | c,h7 | c-C,H5 | - |
4195 | 0 | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | C.H, | c-C,H5 | - |
4196 | 0 | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | CH, | c,h7 | - |
4197 | 0 | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | CjH, | c,h7 | - |
4198 | 0 | OCH, | N | N(CHj), | CH | H | c,h7 | c,h7 | - |
4199 | 0 | OCH, | N | N(CH,)j | CH | H | C,HS | C.H, | - |
4200 | 0 | OCH, | N | N(CH,), | CH | H | H | 4-CH3O-C.H. | - |
4201 | CHj | N(CH,)j | N | OCH, | CH | H | C-CjH, | c-CjH, | - |
4202 | CHj | N(CHj), | N | OCH, | CH | H | CH, | c-C,H} | - |
4203 | CHj | N(CH,)j | N | OCH, | CH | H | C,HS | c-C,H5 | - |
4204 | CHj | N(CH,), | N | OCH, | CH | H | c,h7 | c-CjH, | - |
4205 | CH, | N(CHj), | N | OCH, | CH | H | C.H, | c-C,Hs | - |
4206 | CHj | N(CH,)j | N | OCH, | CH | H | CH, | c,h7 | - |
4207 | CHj | N(CH,)j | N | OCH, | CH | H | C,HS | c,h7 | - |
4208 | CHj | N(CHj), | N | OCH, | CH | H | c,h7 | C,H, | - |
4209 | CHj | N(CH,), | N | OCH, | CH | H | CjH5 | C.H, | - |
4210 | CHj | N(CH,), | N | OCH, | CH | H | H | 4-CH,O-C,H. | - |
4211 | 0 | N(CH,), | N | OCH, | CH | H | c-C,Hj | c-C,Hs | - |
4212 | 0 | N(CH,)j | N | OCH, | CH | H | CH, | c-C,Hs | - |
273
4213 | O | N(CH3)j | N | OCHj | CH | H | CjH, | c-CjHs | - |
4214 | 0 | N(CH3)j | N | OCHj | CH | H | CjH, | C-CjH, | - |
4215 | 0 | N(CH3)j | N | OCHj | CH | H | C.H, | c-CjH5 | - |
4216 | 0 | N(CH3)j | N | OCHj | CH | H | CHj | CjH, | - |
4217 | 0 | N(CH3)j | N | OCHj | CH | H | c,h5 | CjH, | - |
4218 | 0 | N(CHj)j | N | OCHj | CH | H | CjH, | CjH, | - |
4219 | 0 | N(CH3)j | N | OCHj | CH | H | C,HS | C.H, | - |
4220 | 0 | N(CHj), | N | OCHj | CH | H | H | 4-CHjO-C.H. | - |
4221 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | C2Hs | 2-furanyl | - |
4222 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | K | c3h7 | 2-furanyl | |
4223 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | c,h5 | b | - |
4224 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | CjH, | b | - |
4225 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | c.h. | b | - |
4226 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | C-CjH, | b | - |
4227 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | CHj | CH=CHCHj | - |
4228 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | CjH, | CH=CH, | - |
4229 | CHj | OCHj | N | OCHj | CH | H | CHj | C.H, | - |
4230 | CHj | OCHj | N | OCHj | • CH | H | CHj | C-C.H, | - |
Legenda:
a) Jestliže je sloučenina indikována jako olej, spektrální data jsou uvedena dále:
Příklad 4166, elementární analýza: vypočteno pro C19H25N5O2 C 64,20, H 7,10, N 19,70; nalezeno C 64,13, H 6,67, N 19,30. Příklad 4171, elementární analýza: vypočteno pro C2qH23N5O3 C 62,98, H 6,09, N 18,36; nalezeno C 62,80, H 6,10, N 18,19.
b) C-C-CH3
Způsoby použité k přípravě sloučenin tabulky 1 se mohou použít k přípravě sloučenin struktury A v tabulce 5 a tabulce 5A. Metody použité k přípravě analogů s benzofuranovou skupinou jsou uvedeny v následujících příkladech.
Způsoby schématů 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce • ·
- 274 a tabulce 5A, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.
Příklad 501
Příprava 9-dicyklopropylmethyl-8-ethyl-6-(6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)purinu
Část A. Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (5,05 g, 50 % hmotn./hmotn., 105 mmol) se promyjí hexanem a suší se ve vakuu. Přidá se DMF (100 ml), kaše se ochladí na 0 °C, a zpracují se roztokem m-kresolu (10 ml, 95,6 mmol) v DMF (20 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, potom se přidá injekční stříkačkou chlormethylether (8,00 ml, 105 mmol). Směs se míchá přes noc a potom se vlije do ethylacetátu (200 ml).
Tato směs se promyje vodou (3 x 200 ml) a solankou (100 ml) a vodná fáze se opět extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Olejový produkt se čistí elucí přes zátku silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu 10:90. Odpařením se získá čistý produkt, 3-(methoxymethoxy)toluen, jako olej (13,93 g, 91,5 mmol, 96 %). TLC Rp 0,46 (10:90 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,86-6,81 (3H, m) , 5,17 (2H, s) , 3,48 (3H, s), 2,33 (3H, s) . MS (H2O-GC/MS) : m/e 153 (60), 121 (100).
Část B. Roztok 3-(methoxymethoxy)toluenu (5,00 g, 32,9 mmol) a TMEDA (5,30 ml, 35,1 mmol) v THF (50 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se hexanovým roztokem n-butyllithia (22,0 ml, 1,6 M, 35,2 mmol). Po 4 hodinách se roztok ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá ethylenoxid (2,00 ml, 40 mmol). Směs se míchá a zahřívá při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného (120 ml). Potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 120 ml) a extrakty se promyjí postupně solankou, spojí se, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbylý olej se oddělí sloupcovou • · ·
- 275 chromatografiί (10:90 ethylacetát-hexan) a získá se žádaný produkt, 2-[2-(methoxy)-4-methylfenyl]ethanol, jako viskózní kapalina (2,25 g, 11,5 mmol), spolu s 2,50 g získaného výchozího materiálu. 4H NMR spektrum vykazuje regioselektivitu v přebytku 10:1. TLC Rp 0,09 (10:90 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13): d 7,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, br s), 6,78 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 5,20 (2H, s) (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,49 (3H, s), 2,89 (2H, t, J =
6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 1,61 (1H, t, J = 5,9 Hz). MS (NH3-DCI): m/e 214 (76), 212 (100), 197 (9), 182 (30), 165 (38) .
Část C. Roztok MOM sloučeniny z části B (1,84 g, 9,38 mmol) se rozpustí ve směsi THF-isopropanol 1:1 (20 ml) a zpracuje se s HC1 v dioxanu (2,5 ml, 4 N, 10,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Zpracování vodou poskytuje dostatečně čistý produkt, 2-(2-hydroxy-4-methylfenyl)ethanol.
Část D. Roztok diolu z části C (cca 9 mmol) a trifenylfosfinu (2,83 g, 10,8 mmol) v THF (20 ml) se ochladí na 0 °C a injekční stříkačkou se přidá diethylazodikarboxylát (1,70 ml,
10,8 mmol). Roztok se míchá přes noc, potom se odpaří a zbytek se rozdělí mžikovou chromatografií a získá se produkt, 6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (780 mg, 5,81 mmol, 65 %). TLC Rp 0,29 (2:98 ethylacetát-hexan). 4H NMR (300 MHz, CDC13): d 7,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,62 (1H, s), 4,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,30 (3H, s). MS (D2O-GC/MS): m/e 135 (100).
Část E. Roztok shora uvedené sloučeniny (780 mg) a
N-bromsukcinimidu (1,24 g, 6,97 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se zahřívá přes noc při zpětném toku a potom se ochladí, filtruje a odpaří. Sloupcovou chromatografií (hexan, potom 2:98 ethylacetát-hexan) se získá nejprve 5-brom-6-methylbenzofuran (270 mg, 1,27 mmol, 22 %), potom
5-brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (923 mg, 4,33 mol, 75 • ·
- 276 %), oba jako pevné látky. Pro dihydroprodukt: TLC Rp 0,35 (2:98 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC13) : d 7,31 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,17 (2H, t,
J = 8,8 Hz), 2,33 (3H, s). MS (H2O-GC/MS): m/e 215 (76), 213 (100) .
Část F. Roztok bromidu z části E (923 mg, 4,33 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se hexanovým roztokem n-butyllithia (3,0 ml, 1,6 M, 4,8 mmol).
Po 1 hodině se reakční směs zpracuje triisopropylborátu (1,00 ml, 4,33 mmol) a nechá se při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Potom se přidá 1 ml 6 N vodné HC1 a 3 ml vody a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Směs se potom vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí solankou (60 ml), spojí se, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří a získá se pevná látka, která se čistí triturací s hexanem a získá se 6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-boronová kyselina (718 mg, 4,03 mmol, 93 %).
Část G. Směs boronové kyseliny z části F (298 mg, 1,67 mmol),
6-chlor-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurinu (309 mg, 1,12 mmol), 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného (1,7 ml, 3,4 mmol) a trifenylfosfinu (61 mg, 0,233 mmol) v DME (20 ml) se odplyní opakovaným vakuovým odčerpáváním následované proplachováním dusíkem. K této směsi se přidá palladium (II) acetát (13 mg, 0,058 mmol) a směs se opět odplyní a potom se zahřívá při zpětném toku po dobu 14 hodin. Potom se ochladí a vlije se do vody (100 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) a extrakty se promyjí postupně solankou (60 ml), spojí se, suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbylý materiál se oddělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. Ta se rekrystaluje z etheru (253 mg, 0,77 mmol, 69 %). teplota tání 147 až 148 °C. TLC Rp 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC13) : d
8,88 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 6,77 (1H, s) , 4,61 (2H, t, J = .
• · ·
- 277 8,6 Hz), 3,44 (1H, v br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94 (2H, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89-0,79 (2H, m) , 0,58 (2H, br) , 0,50-0,40 (2H, m) , 0,27-0,17 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analýza vypočtená pro £23Η26Ν4θ: C' 73,77; H' 7'01>' N' 14,96; nalezeno: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.
Příklady 5201, 5231 a 5232
Příprava 9-dicyklopropylmethyl-8-ethyl-6-(6-methylbenzofuran-5-yl)purinu, 6-(2-brom-6-methylbenzofuran-5-yl)-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurinu a 6-(7-brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 9-dicyklopropylmethyl- 8 -ethylpurinu
Roztok sloučeniny příkladu 5001 (250 mg, 0,668 mmol) a N-bromsukcinimidu (119 mg, 0,669 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, potom se ochladí a odpaří. Vzniklá směs se převede do etheru, filtruje a odpaří a zbylý materiál se oddělí mžikovou chromatografií (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získají se, v pořadí, následující produkty:
6-(2-Brom-6-methylbenzofuran-5-yl)-9-dicyklopropylmethyl)-8ethylpurin: teplota tání 177 až 178 °C. TLC Rp 0,23 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 8,92 (1H, s),
7,85 (1H, s), 7,42 (1H, s) , 6,74 (1H, s) , 4,15 (1H, v br) ,
2,97 (2H, v br) , 2,54 (3H, s) , 2,00 (2H, v br) , 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m), 0,63-0,53 (2H, m) , 0,50-0,40 (2H, m), 0,26-0,16 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C23H24BrN40: 451,1133, nalezeno 451,1132; 455 (3), 454 (25), 453 (99), 452 (31), 451 (100).
9-Dicyklopropylmethyl-8-ethyl- 6-(6-methylbenzofuran-5-yl)purin: teplota tání 139 až 141 °C. TLC Rp 0,16 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): d 8,92 (1H, s),
7,95 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 4,40 (1H, v br), 2,97 • · ·
- 278 (2H, v br) , 2,56 (3H, s) , 2,04 (2H, v br) , 1,44 (3H, brt, J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m) , 0,62-0,52 (2H, m), 0,51-0,41 (2H, m) , 0,29-0,18 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C23H25N4O: 373,2028, nalezeno 373,2033; 375 (3), 374 (26),
373 (100) .
6- (7-Brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurin: teplota tání 179 až 180 °C. TLC Rp 0,04 (20:80 ethylacetát-hexan).1H NMR (300 MHz, CDC13): d
8,89 (1H, s), 7,47 (1H, s), 4,73 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (1H v br), 3,37 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,95 (2H, v br), 2,44 (3H, s), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89-0,79 (2H, m) , 0,61-0,52 (2H, m) , 0,51-0,41 (2H, m), 0,28-0,18 (2H, m) . MS (NH3~CI): m/e vypočteno pro C23H26BrN4Q: 453,1290, nalezeno 453,1285; 455 (98), 453 (100).
Tabulka 5
Rlb
Př. č. | X | r’ | R4 | a | b | c | RlB | Rlb | tt. , eC |
5001 | CHj | H | CH, | CHj | CHj | O | C-CjHj | c-CjHj | 147-148 |
5002 | CHj | H | CH3 | CHj | CHj | O | H | 4- (CHjO) -CťH. | - |
5003 | CHj | H | CHj | CHj | CH, | 0 | CHj | c-C3H5 | - |
5004 | CHj | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CjH5 | c-CjH3 | |
5005 | CHj | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CjH7 | c-C3Hs | - |
279
CHj | H | CHj | CHj | CHj | 0 | c4h, | c-C,H5 | - |
CHj | H | CHj | CHj | CHj | 0 | c,hs | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | CHj | CHj | 0 | c,h5 | c4h9 | - |
CHj | H | CHj | CH; | CHj | 0 | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | c-C,H, | c-C,H, | 168-169 |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | H | 4-(CH,O)-CsH4 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | CH, | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | C,H, | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | o | CHj | 0 | c,h7 | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | c4h, | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | CjH, | C,H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | c,h5 | C4H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | 0 | ch, | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CH, | c-C,H5 | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CHj | Η | 4-(CH,O)-CsH4 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CHj | CH, | c-C,H5 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CHj | CjH, | c-C,Hs | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CHj | C,H, | c-CjH, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CH, | c4h, | C-C,H5 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CHj | C,H, | C,H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CH, | C,H, | C4H, | - |
CHj | H | CHj | 0 | CH, | CH, | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | 0 | CHj | CH, | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CH, | c-CjHj | C-C5H5 | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CHj | H | 4- (CH,O) -C,H4 | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CHj | CH, | c-C,H5 | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CHj | C,H, | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CHj | c,h7· | c-C,H, | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CH, | c4h, | c-C,Hs | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CHj | CjH, | C,H7 | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CH, | C,HS | c4h, | - |
CH, | H | CHj | CHj | 0 | CH, | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | CHj | CHj | 0 | CH, | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | CHj | CH, | 0 | c-C,H, | c-C,Hs | |
CHj | H | Cl | CHj | CH, | 0 | H | 4-(CH,0)-C4H4 | - |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | CH, | c-C,H, | - |
280
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | CjH5 | c-C,H5 | |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | CjHj | c-C,H5 | - |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | C4H9 | C-CjHj | - |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | CjH5 | CjH, | - |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | CjHs | C.H, | - |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | c3h7 | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | CHj | CHj | 0 | CHj | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | c -CjHj | c-C,H5 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | H | 4-(CH3O)-CtH4 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | CHj | c-C,Hs | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | CjH5 | c-C,Hs | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | CjH7 | c-CjHj | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | O | c,h9 | C-CjH5 | - |
CHj | H | Cl | O | CHj | O | CjH5 | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | CjH5 | C.H, | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | CjH7 | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHj | 0 | CHj | c,h7 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | c-C3Hs | c-CjH5 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | H | 4-(CH3O)-CsH4 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CHj | c-CjH5 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CjH5 | C-C3Hs | - |
0 | H | CH, | CHj | CHj | 0 | c3h7 | c-C,H5 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | c.h, | c-C,H3 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CjH3 | c,h7 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CjH5 | C.H, | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | c3h7 | c,h7 | - |
0 | H | CHj | CHj | CHj | 0 | CHj | c3h7 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | C-C3H5 | C-C,H5 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | H | 4-(CH,O)-CíH4 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | o | CHj | c-CjH3 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | CjHs | c-C,H3 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | c3h7 | c-C,H5 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | C.H, | c-C,H3 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | o | CjHs | c,h7 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | CjHs | C.H, | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | 0 | c3h7 | c,h7 | - |
0 | H | CHj | 0 | CHj | o | CH, | c,h7 | - |
0 | H | Cl | CHj | CHj | 0 | c-C,Hs | c-C,H3 | - |
• ·
- 281 -
5082 | O | H | Cl | CH, | CH, | 0 | H | 4-(CH,O)-CtH4 | - |
5083 | 0 | K | Cl | CH, | CH, | 0 | CH, | c-CA | - |
5084 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | c,h5 | c-CA | - |
5085 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | C,H7 | C-CA | - |
5086 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | C4H, | c-CA | - |
5087 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | C,H, | c,h7 | - |
5088 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | C,H, | ca | - |
5089 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | C,H, | c,h7 | - |
5090 | 0 | H | Cl | CH, | CH, | 0 | CH, | c,h7 | - |
5091 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c-C,H5 | c-ca | - |
5092 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | H | 4-(CH,0)-CA | - |
5093 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | CH, | c-CA | - |
5094 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c,h5 | c-CA | - |
5095 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c,h7 | c-CA | - |
5096 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c4h, | c-ca | - |
5097 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c,h5 | c,h7 | - |
5098 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c,h5 | ca | - |
5099 | 0 | H | Cl | 0 | CH, | 0 | c,h7 | c,h7 | - |
5100 | 0 | H | cl | 0 | CH, | 0 | CH, | . c,h7 | - |
5101 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | c-CA | c-ca | - |
5102 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | H | 4-(CH,0)-CtH4 | - |
5103 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | CH, | c-CA | - |
5104 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | c,h3 | c-CA | - |
5105 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | c,h7 | c-CA | - |
5106 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | c4h, | c-CA | - |
5107 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | c,h3 | C,H, | - |
5108 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | c,h5 | CA | - |
5109 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | C,H, | c,H7 | - |
5110 | CH, | CH, | CH, | CH, | CH, | 0 | CH, | CA | - |
5111 | CH, | H | Cl | 0 | C=O | NH | c-CA | c-ca | - |
5112 | CH, | H | Cl | 0 | C=O | NH | Η | 4-(CH,O)-C,H4 | - |
5113 | CH, | H | Cl | 0 | C=O | NH | CH, | c-ca | - |
5114 | CH, | H | Cl | 0 | C=0 | NH | C,H3 | c-ca | - |
5115 | CH, | H | Cl | 0 | c=o | NH | c,h7 | c-C,H3 | - |
5116 | CH, | H | Cl | 0 | c=o | NH | c4h, | c-C,H3 | - |
5117 | CH, | H | Cl | 0 | c=o | NH | c,h3 | ca | - |
5118 | CH, | H | Cl | 0 | C=O | NH | c,h3 | ca | - |
5119 | CH, | H | Cl | 0 | c=o | NH | c,h7 | ca | - |
·· · * ·· • · · · · ·
- 282-
ch2 | H | C1 | 0 | c=o | NH | CH, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCH, | c-C,Hs | C-C,H, | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | H | 4- (CH,O) -CsH4 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCH, | CH, | C-C,H, | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | CjH, | c-C,H, | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | C,H, | C-C,H, | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | C,H, | c-C,H, | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | c,h5 | C,H7 | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | CjH, | C4Hs | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | C1 | 0 | c=o | NCH, | CH, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | c-C,H, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | H | 4- (CH,O) -C4H4 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | CH, | c-CjH, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | CjH, | C-CjH, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | C,H7 | c-CjH, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | C,H, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | CjH, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | CjH, | c4h, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | CCH, | N | CH, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | C=O | NCjH5 | C-C,H, | C-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | C=O | NCjH, | H | 4- (CH,O) -CťH4 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCjH, | CH, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCjHj | CjH, | c-CjH, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NC,HS | C,H7 | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NC,H5 | c4h, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCjH, | C,H, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCjH, | c,h5 | c4h, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCjH5 | C,H, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | NCjH, | CH, | c,h7 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | c-C,H, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | H | 4-(CH,O)-C,H4 | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | CH, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | C,H5 | c-CjH, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | c,h7 | C-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | c4h, | c-C,H, | - |
CHj | Η | C1 | 0 | c=o | 0 | CjH, | c,h7 | - |
- 283
CHj | H | Cl | 0 | c=o | 0 | CjH5 | C.H, | - |
CHj | H | Cl | 0 | c=o | 0 | c,h7 | C,H, | - |
CHj | H | Cl | 0 | c=o | O | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | 0 | C-C,HS | c-c,h3 | |
CHj | H | Cl | o | CHjCHj | O | H | 4-(CH,O)-C.H. | - |
CHj | H | Cl | 0 | CH,CH2 | O | CH, | c-C,H3 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CH,CH, | O | CjH, | c-C,H5 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | 0 | c,h7 | c-C,H5 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCH, | 0 | C.H, | c-CjH, | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | O | CjH5 | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | O | CjH5 | C.H, | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | O | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | 0 | CH, | c,h7 | - |
CH; | H | CH, | 0 | c=o | 0 | c-C,H5 | c-C,Hs | - |
CHj | H | CH, | 0 | c=o | O | Η | 4-(CH,O)-C.H. | - |
CHj | H | CH, | 0 | c=o | 0 | CH, | c-CjH, | - |
CHj | H | CH, | 0 | c=o | 0 | CjHs | c-C,Hs | - |
CHj | H | CH, | 0 | C=O | O | c,h7 | c-C,H5 | - |
CHj | H | CH, | 0 | C=O | 0 | C.H, | c-C,H5 | - |
CHj | H | CH, | 0 | C=O | 0 | CjH, | c,h7 | - |
CHj | H | CH, | 0 | C=O | 0 | CjH5 | C.H, | - |
CHj | H | CH, | 0 | C=O | o | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | CH, | 0 | c=o | 0 | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | CH, | 0 | CHjCH, | 0 | c-C,H3 | c-C,H3 | - |
CHj | H | CH, | 0 | CHjCHj | o | H | 4-(CH,O)-C.H. | - |
CHj | H | CH, | 0 | CHjCHj | 0 | CH, | c-C,H5 | - |
CHj | H | CH, | 0 | CHjCHj | o | CjHs | c-C,H3 | - |
CHj | H | CH, | o | CHjCHj | o | c,h7 | c-C,H3 | - |
CHj | H | CH, | 0 | CHjCHj | 0 | C.H, | c-CjH, | - |
CHj | H | CH, | 0 | CHjCHj | 0 | CjH5 | c,h7 | - |
CH, | H | CH, | 0 | CHjCH, | 0 | C,HS | C.H, | - |
CHj | H | CH, | o | CHjCHj | 0 | C,H, | c,h7 | - |
CH, | H | CH, | 0 | CHjCH, | o | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | Cl | 0 | CHjCHj | NCH, | C-C,HS | c-C,H5 | - |
CH, | H | Cl | 0 | CHjCHj | NCH, | H | 4-(CH,0)-C.H. | - |
CH, | H | Cl | 0 | CHjCHj | NCH, | CH, | C-C,H3 | - |
CH, | H | Cl | 0 | CHjCHj | NCH, | c,h5 | c-C,H3 | - |
CH, | H | Cl | 0 | CHjCHj | NCH, | c,h7 | c-C,H5 | - |
284
CH, | H | Cl | 0 | CH,CH, | NCH, | C.H, | c-C,H5 | - |
CH, | H | Cl | O | CH,CH, | NCH, | C,HS | c,h7 | - |
CH, | H | Cl | 0 | CH,CH, | NCH, | C,H, | C.H, | - |
CH, | H | Cl | 0 | CHjCH, | NCH, | c,h7 | c,h7 | - |
CH, | H | Cl | 0 | CH,CH, | NCH, | CH, | c,h7 | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | c-C,H5 | c-CjH, | 139-141 |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | H | 4-(CH,O)-C.H. | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | CH, | c-C,H5 | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | C,H, | c-C,H5 | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | c,h7 | c-C,H5 | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | C.H, | C-C,Hs | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | C,HS | c,h7 | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | C,H, | C.H, | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | C,H, | C,H, | - |
CH, | H | CH, | CH | CH | 0 | CH, | C,H, | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | c-C,H5 | c-CjH, | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | H | 4-(CH,O)-C.H. | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | CH, | c-C,H5 | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | C,HS | c-C,H5 | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | c,h7 | c-CjH5 | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | C.H, | c-C,H5 | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | C,HS | c,h7 | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | C,H, | C.H, | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | c3h7 | c,h7 | - |
CH, | H | Cl | CH | CH | 0 | CH, | c,h7 | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | c-C,Hs | c-C,H5 | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | H | 4-(CH,O)-C.H. | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | CH, | c-C,H5 | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | C,H, | c-CjHj | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | c,h7· | c-C,H5 | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | C.H, | c-C,Hs | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | C,HS | c,h, | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | C,HS | C.H, | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | C3H7 | C3H7 | - |
CH, | H | CH, | CH | CHCH | CH | CH, | CjH7 | - |
CH, | H | CH, | CH | CBr | 0 | C-C,H5 | c-C,Hj | 177-178 v |
CH, | H | CH, | CH, | CH, | 0 | c-C,H5 | c-CjHs | 179-180 |
CH, | H | CH, | CH | CCH, | 0 | c-CjHj | c-CjH5 | - |
- 285 -
5234 | CHj | H | CH, | CH, | CHj | 0 | c-CjH, | c-C,H, | - |
5235 | CHj | H | CH, | CH | CSCH, | 0 | c-C,Hs | c-C,Hs | - |
5236 | CHj | H | CH, | CHj | CH, | 0 | c-CjH, | c-C,H, | - |
Tabulka 5 a
Rlb
CH3-X—
.Rlb
CH3-X—ζ
Rla
J
Rlb
(C)
Pr. č. | X | R” | a | b | c | R1* | Rlb | tt. ' eC |
5232 | CHj | Br | CHj | CHj | 0 | c-C,H, | C-C,H, | 179-180 |
5234 | CHj | CN | CHj | CHj | 0 | c-C,H, | C-C,H, | - |
5236 | CHj | SCH, | CHj | CHj | 0 | c-C,H, | c-C,H, | - |
Způsoby použité k přípravě sloučenin tabulky 1 se mohou použít pro přípravu sloučenin struktury A tabulky 6. Například nahrazením různě substituovaných pětiatomových heteroarylových kyselin za benzenboronove kyseliny v palladium katalyzované arylové křížové kopulační metodě (viz příklady 35 nebo 831) se získají žádané
6-heteroarylpurinové sloučeniny.
• ·
- 286
Způsoby schématů 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 6, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.
Tabulka 6
Př. č | X | RJ | a | b | c | d | R1· | Rlb | tt. eC * |
6001 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | c-C,Hs | c-C,H5 | olej |
6002 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | CH, | c-CjH, | - |
6003 | CHj | H | CCHj | N | 0 | CCH, | CjH, | c-C,H, | - |
6004 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | C,H7 | c-C,H, | - |
6005 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | C.H, | c-C,H, | - |
6006 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | CH, | C,H7 | - |
6007 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | C2H, | c,h7 | - |
6008 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | c,h7 | C,H, | - |
6009 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | CjH, | C.H, | |
6010 | CHj | H | CCH, | N | 0 | CCH, | H | 4-CH,O-CtH, | - |
6011 | O | H | CCH, | N | 0 | CCH, | C-C3H5 | c-C,H, | - |
6012 | 0 | H | CCH, | N | 0 | CCH, | CH, | c-C,H, | - |
6013 | O | H | CCH, | N | 0 | CCH, | CjH, | c-CjH, | - |
-267- 287
0 | H | CCH, | N | 0 | CCH, | C,H, | c-C,H, | - |
0 | H | CCHj | N | 0 | CCH, | C4H, | c-C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | 0 | CCH, | CH, | c,h7 | - |
0 | H | CCH, | N | O | CCHj | CjH, | c,h7 | - |
0 | H | CCH, | N | 0 | CCH, | c,h7 | C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | 0 | CCH, | C,H, | C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | 0 | CCH, | Η | 4-CH,O-C,H4 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCH, | c-C,H, | c-C,H, | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCH, | CH, | c-C,H, | - |
CH, | CH, | CCH, | N | 0 | CCH, | CjH, | c-C,H, | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCH, | C,H, | C-C,H, | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCH, | C,H, | c-C,H, | - |
CHj | CH3 | CCH, | N | 0 | CCHj | CH, | CjH, | - |
CHj | CHj | CCH, | N | 0 | CCHj | CjH3 | C,H, | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCHj | C,H, | c,h7 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCHj | c,h5 | c4h} | - |
CHj | CH, | CCH, | N | 0 | CCH, | H | 4-CH,O-C,H4 | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | c-C,H, | c-CjH, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | CH, | C-C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | CjH, | c-C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | c,h7 | c-C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | C«H, | c-C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | • CjH, | C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | C,H7 | C,H7 | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | c,h5 | c4h, | - |
CHj | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | H | 4-CH,O-C«H4 | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | c-C,H, | ' c-C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | CH, | C-C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | CjH, | c-C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | C,H, | C-C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | C«H, | c-C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | CH, | c,h7 | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | C,H, | C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | c,h7 | C,H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCHj | CjH, | C4H, | - |
0 | H | CCH, | N | NCH, | CCH, | Η | 4-CH,O-C«H4 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | NCH, | CCH, | c-C,H, | c-C,H, | - |
• ·
- 288 - ’
6052 | CHj | CHj | CCHj | N | NCH, | CCH, | CH, | c-C,H, | - |
6053 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | CjH, | c-C,H, | - |
6054 | CHj | ch3 | CCH, | N | NCH, | CCH, | C,H, | c-C,H, | - |
6055 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | C«H, | c-C,H, | - |
6056 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | CH, | C,H, | - |
6057 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | CjH, | c,h7 | - |
6058 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | C,H7 | c,h7 | - |
6059 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | CjH, | c4h9 | - |
6060 | CHj | CHj | CCH, | N | NCH, | CCH, | H | 4-CH,O-CtH4 | - |
6061 | CHj | H | CCH, | N | NCjH5 | CCH, | C-C,H5 | C-C,H, | - |
6062 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CH, | c-C,H, | - |
6063 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH, | c-C,H, | - |
6064 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | C,H, | c-CjH, | - |
6065 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | • c4hs | c-C,H, | - |
6066 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CH, | C,H7 | - |
6067 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH5 | c,h7 | - |
6068 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c,h7 | C,H, | - |
6069 | CHj | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH, | c4h, | - |
6070 | CHj | H | CCH, | N | NCjHs | CCH, | H | 4-CH,O-CtH4 | - |
6071 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c-C,H, | c-C,H, | - |
6072 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CH, | c-C,H5 | - |
6073 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH, | c-C,H, | - |
6074 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c,h7 | c-C,H5 | - |
6075 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c4h, | c-C,H, | - |
6076 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CH, | C,H, | - |
6077 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH5 | C,H, | - |
6078 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | C,H, | C,H, | - |
6079 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH, | c4h, | - |
6080 | 0 | H | CCH, | N | NCjH, | CCH, | H | 4-CH,O-C4H4 | - |
6081 | CHj | CHj | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c-C,H, | c-C,H5 | - |
6082 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CH, | c-C,H, | - |
6083 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | C,H, | c-C,H, | - |
6084 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c,h7 | c-C,H, | - |
6085 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c4h, | c-C,Hs | - |
6086 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CH, | c,h7 | - |
6087 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH, | c,h7 | - |
6088 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | c,h7 | c,h7 | - |
6089 | CHj | CH, | CCH, | N | NCjH, | CCH, | CjH3 | c«h, | - |
• · _ _ · · ·
- 289 -
CH, | CH, | CCH, | N | NCjHs | CCH, | H | 4-CH,O-CtH4 | - |
CH, | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | c-C,Hs | c-C,Hs | - |
CH3 | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | CH, | c-C,H3 | - |
CHj | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | CjH5 | c-CjHj | - |
ch2 | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | c,h7 | c-C,Hj | - |
CHj | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | c4h, | c-C,Hs | - |
ch2 | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | CH, | c,h7 | - |
ch2 | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | C,H3 | C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | c,h7 | C,H7 | - |
CHj | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | CjH3 | c4h, | - |
CHj | H | CCH, | N | CCH, | NCH, | H | 4-CH,O-C4H4 | - |
CHj | H | CCH, | N | nc4h3 | CCH, | c-C,Hs | c-C,H5 | - |
CHj | H | CCH, | N | nc4h3 | CCH, | CH, | c-C,Hs | - |
CHj | H | CCH, | N | NCtHs | CCH, | ,c,h3 | c-C,H3 | - |
CHj | H | CCH, | N | NC4H3 | CCH, | C,H, | c-C,H3 | - |
CHj | H | CCH, | N | nc,h3 | CCH, | C4H, | c-C,H, | - |
CHj | H | CCH, | N | nc4h3 | CCH, | CH, | c,h7 | - |
CHj | H | CCH, | N | nc4h5 | CCH, | C2H3 | c,h7 | - |
CHj | H | CCH, | N | nc4h3 | CCH, | c,h7 | c,h7 | - |
CHj | H | CCH, | N | NC4H5 | CCH, | c2h3 | c4h, | - |
CHj | H | CCH, | N | nc4h5 | CCH, | H | 4-CH,O-C4H4 | - |
0 | H | CCH, | N | NCjHj | CCH, | C-C,HS | c-C,H5 | - |
0 | H | CCH, | N | NC4H3 | CCH, | CH, | c-C,H3 | - |
0 | H | CCH, | N | NC<HS | CCH, | c,h3 | c-c,h3 | - |
0 | H | CCH, | N | NCjHj | CCH, | C,H, | c-C,H3 | - |
0 | H | CCH, | N | nc4h5 | CCH, | C4H, | c-C,H3 | - |
0 | H | CCH, | N | NC4Hs | CCH, | ch. | c,h7 | - |
0 | H | CCH, | N | ncsh. | CCH, | CjH3 | c,h7 | - |
0 | H | CCH, | N | NC4Hs | CCH, | c,h7 | c,h7 | - |
0 | H | CCH, | N | NC4H3 | CCH, | c2h3 | c4h9 | - |
0 | H | CCH, | N | nc4h3 | CCH, | H | 4-CH,O-C«H4 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | nc4h3 | CCH, | c-C,H3 | c-C,H3 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | nc,h3 | CCH, | CH, | c-C,H3 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | nc4h5 | CCH, | C,H, | c-C,H5 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | nc4h5 | CCH, | c,h7 | c-C,H5 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | nc4hs | CCH, | c4h, | c-C,Hs | - |
CHj | CH, | CCH, | N | nc4h5 | CCH, | ch, | c,h7 | - |
CHj | CH, | CCH, | N | NC4Hs | CCH, | CjH, | c,h7 | - |
290
6128 | CH, | CHj | CCHj | N | NCjHj | CCHj | CjH, | CjH, | |
6129 | CH; | CHj | CCHj | N | NCjHj | CCHj | CjH5 | C4Hs | - |
6130 | CHj | CHj | CCHj | N | nc,h5 | CCHj | H | 4-CHjO-C4H4 | - |
Legenda:
a) Jestliže je sloučenina indikována jako olej, spektrální data jsou uvedena dále:
Příklad 6001, elementární analýza: MS (NH3-CI): m/e 338 (M+H+, 100 %) .
Způsoby použité k přípravě sloučenin tabulky 1 se mohou použít pro přípravu mnoha sloučenin struktury A tabulky
7. Příprava těchto sloučenin, odvozená od cykloadice sloučenin se skupinami R1 nesoucí alkinyl je ilustrována v následujících příkladech.
Způsoby schématů 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 7, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.
Příklad 7409
Příprava 9-[1-cyklopropyl-1-(3-methyl-isoxazol-5-yl)methyl]-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu
K míchanému roztoku sloučeniny příkladu 7241 (90 mg, 0,24 mmol), připravena stejným způsobem jako v příkladu 2 za použití 6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu a 3-cyklopropyl-1-propin-3-olu) v methylenchloridu (2 ml) se přidá chloracetaldoxim (25 mg, 0,27 mmol) a triethylamin (0,038 ml,
291
0,27 mmol). (Použitý chloracetaldoxim se připraví reakcí ekvimolárního množství acetaldoximu a N-chlorsukcinimidu v DMF, potom se extrahuje produkt do diethyletheru a promyje se vodou). Cykloadiční reakce se sleduje TLC a potom se přidá další množství chloracetaldoximu a triethylaminu, dokud se veškerý výchozí materiál nespotřebuje. Reakční směs se čistí v koloně naplněné silikagelem a eluováním za použití gradientu 100% hexanu k 25% ethylacetátu v hexanu. Sebere se 72 mg bílé pěny. MS (NH-j-CI) 428 (M+H+) . HRMS: m/e = 428,1037 (M+H+, C21H20C12N50). Čistota HPLC v reverzní fázi >97 %.
Příklady 7396 a 7398
Příprava 6-(2,4-dichlorfenyl)-9-[1-(3-ethoxykarbonylisoxazol-5-yl)butyl]-8-ethyl-9H-purinu a 9-[1-(4-kyano-3-ethoxykarbonyl-isoxazol-5-yl)butyl]-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu
Roztok sloučeniny příkladu 7259 (120 mg, 0,321 mmol; připravena podobným způsobem jako v příkladu 2 za použití 6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu a l-hexin-3-olu), ethylchloroximidoacetátu (146 mg, 0,93 mmol) a diisopropylethalaminu (170 μΐ, 0,976 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívá při zpětném toku 20 hodin, potom se ochladí a zředí 20 ml ethylacetátu. Směs se potom promyje vodou (2 x 20 ml) a nasycenou vodnou solankou (20 ml) a vodné fáze se znovu extrahují v pořadí s ethylacetátem (20 ml). Organické extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbylý materiál se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 1:4 ethylacetát-hexan) a získá se, v pořadí, nezreagovaný výchozí materiál (okolo 50 mg), potom sloučenina příkladu 7396 (58,7 mg, 0,120 mmol, 37 %) a konečně sloučenina příkladu 7398 (23,8 mg, 0,046 mmol, 14 %) , přičemž poslední dvě sloučeniny jsou amorfní pevné látky. Příklad 7396, spektrální data: TLC Rp 0,27 (20:80 ethylacetát-hexan) . NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,96 (1H, s) ,
7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H,
- 292 -
dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9,
6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91-2,78 (1H, m), 2,63-2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,19 (2H, m) , 1,00 (3H, t, J = 7,3 hz). MS (NH-CI): m/e vypočteno pro C23H24C12N5O3: 488,1256, nalezeno 488,1252; 493 (3), 492 (13), 491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100). Příklad 7398, spektrální data: TLC Rp 0,11 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDCl^) : δ
8,99 (1H, | S) , | 7,72 |
Hz), 7,42 | (1H, | dd, |
5,0 Hz), 4 | ,42 | (2H, |
2,66-2,52 | (1H, | m) , |
Hz), 1,41 | (3H, | t, , |
t, J = 7,2 | Hz) | . MS |
531,1315, | nalezeno |
q, J = 7,4 Hz), 3,00-2,90 (2H, m) ,
TH,
- 293 • · · · · · • · · · · • · ··· ···
Tabulka 7
Př. č. | X | R4 | R5 | R11 | R‘ | R1* | L | G · | tt. |
7001 | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CH, | vazba | G1 | - |
7002 | CH, | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | vazba | G1 | - |
7003 | CH, | CH, | CHj | H | CH, | C,H, | vazba | G1 | - |
7004 | CH, | CH, | CHj | H | CH, | c-C,H, | vazba | G1 | - |
7005 | CH, | CHj | CHj | H | CH, | CH, | vazba | G2 | - |
7006 | CH, | CHj | CHj | H | CH, | CjH, | vazba | G2 | - |
7007 | CH, | CHj | CH, | H | CH, | C,H7 | vazba vazba | G2 | - |
7008 | CH, | CHj | CHj | H | CH, | C-C,H, | G2 | - | |
7009 | CH, | CH, | CH, | Η | CH, | CH, | Vazba | G3 | - |
7010 | CHj | CH, | CHj | H | CH, | C,H, | vazba | G3 | |
7011 | CH, | CH, | CHj | H | CH, | C,H7 | vazba | G3 | — |
• ·
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c-CjH5 | vazba | G3 | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | CH, | CH, | G4 | - |
CK2 | CHj | CH, | H | CH, | C2H5 | ch2 | G4 | - |
CH2 | CHj | CH, | H | CHj | c,h7 | ch2 | G4 | - |
CH2 | CHj | CH, | H | CH, | c-CjH, | ch2 | G4 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | CH, | ch2 | G5 | - |
CHa | CHj | CH, | H | CH, | c2h3 | ch2 | G5 | - |
CH2 | CHj | CH, | H | CH, | c,h7 | ch2 | G5 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | c-C,H3 | ch2 | G5 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | CH, | vazba | G6 | - |
CK2 | CHj | CH, | H | CH, | c2h3 | vazba | G6 | - |
CH2 | CHj | CH, | H | CH, | C,H, | vazba | G6 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | c-C,Hs | vazba | 1 G6 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | ch2=ch | vazba | G7 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | CH, | vazba | G8 | - |
ch2 | CHj | CH, | H | CH, | C2H3 | CHj | G1 | - |
ch2 | CHj | CHj | H | CH, | c,h7 | ch2 | G1 | - |
CHj | CHj | CH, | H | CH, | c2h5 | CH2 | G2 | - |
ch2 | ch, | CH, | H | CH, | c,h7 | CHj | G2 | - |
ch2 | Cl | Cl | H | H | CH, | vazba 1 | G1 | - |
ch2 | Cl | Cl | H | H | C2H3 | vazba | G1 | - |
ch2 | Cl | Cl | H | H | C,H, | vazba | | G1 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c-CjH, | vazba | G1 | - |
CH2 | Cl | Cl | H | H | ch3 | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c2h3 | vazba | G2 | - |
ch2 | Cl | Cl | H | H | C,H7 | vazba | G2 | - |
ch2 | Cl | Cl | H | H | c-C,Hs | vazba | G2 | - |
ch2 | Cl | Cl | H | H | CH, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c,h3 | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C,H, | , vazba | G3 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c-C,H3 | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CH, | CH2 | G4 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c2h3 | ch, | G4 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CjH, | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c-C,Hs | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CH, | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C2Hs | ch2 | G5 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CjH, | CH, | G5 | - |
- 295 • · • ·
CHj | Cl | Cl | H | H | c-C,Hs | CH, | G5 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CH, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c,h5 | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C,H, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c-C,H5 | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CH,=CH | vazba | G7 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CH, | vazba | G8 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | CjH, | CHj | G1 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | c,h5 | CHj | G2 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C,H, | CHj | G2 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G1 | |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C,HS | vazba | G1 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | . H | C,H, | vazba | G1 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c-C,H5 | vazba | Cl | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G2 | - |
CH, | CH, | OCH, | H | H | C,H, | vazba | G2 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C,H, | vazba | G2 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c-C,H, | vazba | G2 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G3 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C-C,H3 | vazba | G3 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | CHj | G4 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CjH, | CHj | G4 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G4 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C-C,H, | CHj | G4 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | CHj | G5 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C,HS | CHj | G5 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | C,H, | • CHj | G5 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c-C,H3 | CHj | G5 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CjH, | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c-C,Hj | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH,=CH | vazba | G7 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G8 | olej |
CH, | CH, | OCH, | H | H | CjH, | CH, | G1 | - |
- 296
CHj | CH, | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | CjH, | CHj | G2 | - |
CHj | CH, | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G2 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h5 | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-C,Hs | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CH, | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CjH5 | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-C,H5 | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CH, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h5 | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | C-C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CH, | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CjH, | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-C,H3 | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | ch, | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CjH, | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-C,H5 | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | ch, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CjH, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-c,h3 | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | ch,=ch | vazba | G7 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CH, | vazba | G8 | olej |
CHj | Cl | OCH, | H | H | C,H, | CHj | G1 | - |
CH, | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
CH, | Cl | OCH, | H | H | CjH, | CHj | G2 | - |
CH, | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | CHj | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C-C,HS | vazba | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G2 | - |
- 297
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C,H, | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-CjH, | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | CH, | G4 | - |
CHj | cl. | CF, | H | H | CjH, | CH, | G4 | - |
CHj | Cl | CF, | K | H | c,h7 | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,Hs | CHj | G4 | |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | CH, | G5 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C,H, | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C,H, | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | CHj | G5 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | C,H, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | vazba | G6 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | ch2=ch | vazba | G7 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G8 | olej |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | CHj | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | CHj | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | CHj | G2 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CjH, | vazba | G1 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c-C,H5 | vazba | G1 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CH, | vazba | G2 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | C,H, | vazba | G2 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c,h7 | vazba | G2 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | C-C,H, | vazba | G2 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CH, | vazba | G3 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c,h7 | vazba | G3 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c-C,H, | vazba | G3 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CHS | CHj | G4 | - |
- 298
7164 | CHj | CFj | Cl | H | H | CjH, | ch2 | G4 | - |
7165 | CHj | CFj | Cl | H | H | C,H, | CHj | G4 | - |
7166 | CHj | CFj | Cl | H | H | c-C,H5 | CHj | G4 | - |
7167 | CHj | CFj | cl | H | Η | CH, | CHj | G5 | - |
7168 | CHj | CFj | Cl | H | H | CjH, | CHj | G5 | - |
7169 | CHj | CFj | Cl | H | H | c,h7 | CHj | G5 | - |
7170 | CHj | CFj | Cl | H | Η | c-C,H5 | CH2 | G5 | - |
7171 | CHj | CFj | cl | H | H | CH, | vazba | G6 | - |
7172 | CHj | CFj | Cl | H | H | c2h5 | vazba | G6 | - |
7173 | CHj | CFj | Cl | H | H | CjH7 | vazba | G6 | - |
7174 | CHj | CFj | Cl | H | H | C-CjH5 | vazba | G6 | - |
7175 | CHj | CFj | Cl | H | H | CHj=CH | vazba | G7 | - |
7176 | CHj | CFj | Cl | H | H | CHj | vazba | G8 | - |
7177 | CHj | CFj | Cl | H | H | C2Hs | CHj | G1 | - |
7178 | CHj | CFj | Cl | H | H | CjH7 | CHj | G1 | - |
7179 | CHj | CFj | Cl | H | H | C3Hs | CHj | G2 | - |
7180 | CHj | CFj | Cl | H | H | c,h7 | CHj | G2 | - |
7181 | CHj | CHj | OCHj | CH} | H | CHj | vazba | G1 | - |
7182 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjHj | vazba | G1 | - |
7183 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjH7 | vazba | G1 | - |
7184 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | c-CjHs | vazba | G1 | - |
7185 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CHj | vazba | G2 | - |
7186 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjH, | vazba | G2 | - |
7187 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjH, | vazba | G2 | - |
7188 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | c-CjH5 | vazba | G2 | - |
7189 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CHj | vazba | G3 | - |
7190 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjH, | vazba | G3 | - |
7191 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjH7 | vazba | G3 | - |
7192 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | C-C,HS | vazba | G3 | - |
7193 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CHj | CH, | G4 | - |
7194 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CjH, | CHj | G4 | - |
7195 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | C,H7 | CHj | G4 | - |
7196 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | c-CjH5 | CHj | G4 | - |
7197 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | CH, | CHj | G5 | - |
7198 | CHj | CHj | OCHj | CHj | H | C,H, | CHj | G5 | - |
7199 | CHj | CHj | OCHj | CH, | H | c,h7 | CHj | G5 | - |
7200 | CHj | CHj | OCHj | CH, | H | c-CjHs | CHj | G5 | - |
7201 | CHj | CHj | OCHj | CH, | H | CHj | vazba | G6 | - |
• ·
299
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | C,H, | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | C,H, | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | c-C,H, | vazba | G6 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | CHj=CH | vazba | G7 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | vazba | G8 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | CjH, | CHj | G1 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | C,H7 | CHj | G1 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | CjH, | CHj | G2 | - |
CHj | CH, | OCH, | CH, | H | c,h7 | CH2 | G2 | - |
0 | Cl | CF, | H | H | CjH, | CHj | G1 | - |
0 | Cl | CF, | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
0 | Cl | CF, | H | H | CjH, | vazba | G2 | - |
0 | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G2 | - |
0 | Cl | CF, | H | H | CjH, | CHj | G4 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | CHj | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G2 | - |
CHj | Cl | CF, | H | • H | CjH, | CHj | G4 | - |
0 | CF, | Cl | H | H | CjH, | CHj | G1 | - |
0 | CF, | Cl | H | H | c,h7 | CH, | G1 | - |
0 | CF, | Cl | H | H | c,h, | vazba | G2 | - |
0 | CF, | Cl | H | H | c,h7 | vazba | G2 | - |
0 | CF, | Cl | H | H | CjH, | CHj | G4 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CjH, | CHj | G1 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c,h7 | CHj | G1 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | c,h, | vazba | G2 | - |
CH, | CF, | Cl | H | H | c,h7 | vazba | G2 | - |
CHj | CF, | Cl | H | H | CjH, | CHj | G4 | - |
CHj | CH, | CH, | H | CH, | CjH, | CHjO | G3 | olej |
CHj | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | vazba | G9 | - |
0 | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | vazba | G9 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | vazba | G9 | olej |
0 | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | vazba | G9 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-C,H, | vazba | G9 | - |
CHj | Cl | OCF, | H | H | C-C,H, | vazba | G9 | - |
CHj | CH, | OCH, | Cl | H | c-C,H, | vazba | G9 | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H, | vazba | G9 | - |
• ·
CHj | CF, | OCH, | H | H | c-C,Hs | vazba | G9 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C-C,HS | vazba | G10 | olej |
0 | Cl | Cl | H | H | c-C,Hs | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c-C,H5 | vazba_ | G10 | olej |
0 | Cl | CF, | H | H | c-C,H5 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c-C,H5 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCF, | H | H | c-C,Hs | vazba | G10 | - |
CHj | CHj | OCH, | Cl | H | c-C,H5 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c-CjH, | vazba | G10 | - |
CHj | CF, | OCH, | H | H | c-C,H5 | vazba | G10 | olej |
CHj | Cl | Cl | H | H | CjH, | vazba | G10 | olej |
0 | Cl | Cl | H | H | CjH5 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjH, | vazba | G10 | 98-99 |
0 | Cl | CF, | H | H | CjH5 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h5 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCF, | H | H | CjH5 | vazba | G10 | - |
CHj | CH, | OCH, | Cl | H | CjH, | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | CjH, | vazba | G10 | - |
CHj | CF, | OCH, | H | H | CjH, | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C,H, | vazba | G10 | olej |
0 | Cl | Cl | H | Η | c,h7 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G10 | olej |
0 | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCF, | H | H | c,h7 | vazba | G10 | - |
CHj | CH, | OCH, | Cl | H | c,h7 | vazba | G10 | - |
CH, | Cl | Cl | H | CH, | CjH, | vazba | G10 | olej |
CHj | CF, | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | Cl | H | H | C,HU | vazba | G10 | olej |
0 | Cl | Cl | H | H | CA, | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | CF, | H | H | CjHjj | vazba | G10 | olej |
0 | Cl | CF, | H | H | CsHn | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | OCH, | H | H | CjHjj | vazba | G10 | |
CHj | Cl | OCF, | H | H | C5HU | vazba | G10 | - |
CHj | CH, | OCH, | Cl | H | C5H11 | vazba | G10 | - |
CHj | Cl | Cl | H | CH, | c,Hu | vazba | G10 | - |
CHj | CF, | OCH, | H | H | CSHU | vazba | G10 | - |
CH, | Cl | Cl | H | H | CH, | CH, | G10 | - |
301
7278 | 0 | Cl | Cl | H | H | CH, | CH, | GlO | - |
7279 | CH, | Cl | CF, | H | H | CH, | CH, | G10 | olej |
7280 | 0 | Cl | CF, | H | H | CH, | CH, | GlO | - |
7281 | CH, | Cl | OCH, | H | H | CH, | CH, | GlO | - |
7282 | CH, | Cl | OCF, | H | H | CH, | CH, | GlO | - |
7283 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | CH, | GlO | - |
7284 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | CH, | CH, | GlO | - |
7285 | CH, | CF, | OCH, | H | H | CH, | CH, | GlO | - |
7286 | CH, | Cl | Cl | H | H | c-C,H5 | vazba | Gll | olej |
7287 | 0 | Cl | Cl | H | H | c-C,H5 | vazba | Gll | - |
7288 | CH, | Cl | CF, | H | H | c-C,Hj | vazba | Gll | olej |
7289 | 0 | Cl | CF, | H | H | c-C,Hs | vazba | Gll | - |
7290 | CH, | Cl | OCH, | H | H | c-C,H5 | vazba | Gll | - |
7291 | CH, | Cl | OCF, | H | H | c-C,H5 | vazba | Gll | - |
7292 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c-C,H3 | vazba | Gll | - |
7293 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H5 | vazba | Gll | - |
7294 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-C,H3 | vazba | Gll | - |
7295 | CH, | Cl | Cl | H | H | c,h5 | vazba | Gll | olej |
7296 | 0 | Cl | Cl | H | H | C,HS | vazba | Gll | - |
7297 | CH, | Cl | CF, | H | H | c3h5 | vazba | Gll | olej |
7298 | 0 | Cl | CF, | H | H | c,h5 | vazba | Gll | - |
7299 | CH, | Cl | OCH, | H | H | c,h5 | vazba | Gll | - |
7300 | CH, | Cl | OCF, | H | H | c,h3 | vazba | Gll | - |
7301 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c,h5 | vazba | Gll | - |
7302 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c,h5 | vazba | Gll | - |
7303 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c,h5 | vazba | Gll | - |
7304 | CH, | Cl | Cl | H | H | c,h7 | vazba | Gll | 88-89 |
7305 | 0 | Cl | Cl | H | H | c,h7 | vazba | Gll | - |
7306 | CH, | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | Gll | olej |
7307 | 0 | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | Gll | - |
7308 | CH, | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | Gll | - |
7309 | CH, | Cl | OCF, | H | H | c,h7 | vazba | Gll | - |
7310 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c,h7 | vazba | Gll | - |
7311 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c,h7 | vazba | Gll | - |
7312 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | Gll | - |
7313 | CH, | Cl | Cl | H | H | C,HS | vazba | Gll | 156-157 |
7314 | O | Cl | Cl | H | H | CťHs | vazba | Gll | - |
7315 | CH, | Cl | CF, | H | H | CťH, | vazba | Gll | 150-151 |
30*2 Í-’
7316 | 0 | Cl | CF, | H | H | CeH5 | vazba | Gll | - |
7317 | CH, | Cl | OCH, | H | H | CSHS | vazba | Gll | - |
7318 | ch, | Cl | OCF, | H | H | CtHs | vazba | Gll | - |
7319 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | CSH, | vazba | Gll | - |
7320 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | CeHs | vazba | Gll | - |
7321 | CH, | CF, | OCH, | H | H | C<H, | vazba | Gll | - |
7322 | CH, | Cl | Cl | H | H | C,HS | vazba | G12 | - |
7323 | 0 | Cl | Cl | H | H | C,H, | vazba | G12 | - |
7324 | CH, | Cl | CF, | H | H | C,H, | vazba | G12 | olej |
7325 | 0 | Cl | CF, | H | H | C,HS | vazba | G12 | - |
7326 | CH, | Cl | OCH, | H | • H | C,HS | vazba | G12 | - |
7327 | CH, | Cl | OCF, | H | H | C,H, | vazba | G12 | - |
7328 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | C,HS | vazba | G12 | - |
7329 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | C,H, | vazba | G12 | - |
7330 | CH, | CF, | OCH, | H | H | C,H, | vazba | G12 | - |
7331 | CH, | Cl | Cl | H | H | C,H, | vazba | G12 | - |
7332 | 0 | Cl | Cl | H | H | C,H7 | vazba | G12 | - |
7333 | CH, | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G12 | - |
7334 | 0 | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G12 | - |
7335 | CH, | Cl | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G12 | - |
7336 | CH, | Cl | OCF, | H | H | c,h7 | vazba | G12 | - |
7337 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c,h7 | vazba | G12 | - |
7338 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c,h7 | vazba | G12 | - |
7339 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G12 | - |
7340 | CH, | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | vazba | G12 | - |
7341 | 0 | Cl | Cl | H | H | c-C,Hs | vazba | G12 | - |
7342 | CH, | Cl | CF, | H | H | c-C,Hs | vazba | G12 | 128-130 |
7343 | 0 | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | vazba | G12 | - |
7344 | CH, | Cl | OCH, | H | H | C-C,H, | vazba | G12 | - |
7345 | CH, | Cl | OCF, | H | H | c-C,H, | vazba | G12 | - |
7346 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c-C,H, | vazba | G12 | - |
7347 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H, | vazba | G12 | - |
7348 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-C,H5 | vazba | G12 | - |
7349 | CH, | Cl | CF, | H | H | C-C,Hs | vazba | G13 | olej |
7350 | CH, | Cl | Cl | H | H | C-C,H, | vazba | G13 | - |
7351 | CH, | Cl | CF, | H | H | c-C,H, | vazba | G7 | olej , |
7352 | CH, | Cl | Cl | H | H | c-C,H, | vazba | G7 | olej |
7353 | CH, | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G7 | - |
303-
7354 | CH, | Cl | Cl | H | H | CH, | vazba | G7 | - |
7355 | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CH, | vazba | G7 | olej |
7356 | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | C,H, | ‘ vazba | G7 | olej |
7357 | CH, | CF, | OCH, | H | H | C,H, | vazba | G7 | olej |
7358 | CH, | CH, | OCH, | CH, | H | CA | vazba | G7 | olej |
7359 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c-C,H, | vazba | G7 | 156-158 |
7360 | CH, | CF, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G8 | olej |
7361 | CH, | CH, | OCH, | OCH, | H | C,H, | vazba | G10 | olej |
7362 | 0 | Cl | Cl | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
7363 | O | Cl | CF, | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
73 64 | CH, | Cl | OCF, | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
7365 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | CH, | vazba | G1 | - |
7366 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | CH, | vazba | G1 | - |
7367 | CH, | CF, | OCH, | H | H | CH, | vazba | G1 | - |
7368 | CH, | CH, | OCH, | F | H | CH, | vazba | G1 | - |
7369 | 0 | Cl | Cl | H | H | C,H, | vazba | G1 | - |
7370 | 0 | Cl | CF, | H | H | C2H, | vazba | G1 | - |
7371 | CH, | Cl | OCF, | H | H | CA | vazba | G1 | - |
7372 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | CA | vazba | G1 | - |
7373 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | CA | vazba | G1 | - |
7374 | CH, | CF, | OCH, | H | H | CA | vazba | G1 | - |
7375 | CH, | CH, | OCH, | F | H | ca | vazba | G1 | - |
7376 | 0 | Cl | Cl | H | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
7377 | 0 | Cl | CF, | H | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
7378 | CH, | Cl | OCF, | H | H | ca | vazba | G1 | - |
7379 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
7380 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | ca | vazba | G1 | - |
7381 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
7382 | CH, | CH, | OCH, | F | H | c,h7 | vazba | G1 | - |
7383 | O | Cl | Cl | H | H | c-ca | vazba | G1 | - |
7384 | 0 | Cl | CF, | H | H | c-ca | vazba | G1 | - |
7385 | CH, | Cl | OCF, | H | H | c-C,H5 | vazba | G1 | - |
7386 | CH, | CH, | OCH, | Cl | H | c-ca | vazba | G1 | - |
7387 | CH, | Cl | Cl | H | CH, | c-ca | vazba | G1 | - |
7388 | CH, | CF, | OCH, | H | H | c-C,Hs | vazba | G1 | - |
7389 | CH, | CH, | OCH, | F | H | c-CA | vazba | G1 | - |
7390 | CH, | Cl | CF, | H | H | c-CA | vazba | G14 | olej |
7391 | CH, | Cl | Cl | H | H | c-ca | vazba | G14 | - |
• · • ·
7391 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-CjHj | vazba | G15 | olej |
7392 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-CjH5 | vazba | G15 | - |
7393 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-CjH5 | vazba | G16 | 139-140 |
7394 | CHj | Cl | Cl | Η | Η | c-CjH5 | vazba | G16 | - |
7395 | CHj | Cl | CFj | H | H | c-CjH3 | vazba | G17 | - |
7396 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-CjH3 | vazba | G17 | olej |
7397 | CHj | Cl | CFj | H | H | c-C3H5 | vazba | G18 | - |
7398 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-C3H5 | vazba | G18 | olej |
7399 | CHj | Cl | Cl | H | CHj | CHj | vazba | G8 | olej |
7400 | CHj | Cl | CF, | Η | H | c-CjH3 | vazba | G19 | - |
7401 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-CjHj | vazba | G19 | olej . |
7402 | CHj | Cl | Cl | Η | H | C-CjH5 | vazba | G20 | olej |
7403 | CHj | Cl | CF, | H | H | c-CAj | G20 | - | |
7404 | CHj | Cl | Cl | H | H | c4h, | vazba | G1 | olej |
7405 | CHj | Cl | Cl | H | H | CsH5 | c=o | CjH | olej |
7406 | CHj | Cl | Cl | H | H | C«H5 | c=o | 5 G21 | olej |
7407 | CHj | Cl | Cl | H | H | c4h5 | c=o | G22 | olej |
7408 | CHj | Cl | Cl | H | H | 4-F- CsH4CHj | c=o | CHj | olej |
7409 | CHj | Cl | Cl | H | H | c-C3H3 | vazba | G23 | olej |
Legenda:
(a) skupina G::
G10=
C«CH
- 305
Gll= C^CCHa
c». Ηζ3 oi6= hO
- 1^·
(b) Jestliže je sloučenina indikována jako olej, spektrální data jsou následující:
Příklad 7056, spektrální data: MS (ESI): m/e 363 (M+2), 361 (M+, 100%).
Příklad 7086, spektrální data: TLC Rp 0,25 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,91 (1H, s),
7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,90-6,84 (2H, m), 6,08 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,6H, 1,4 Hz), 5,67 (1H, dqd, J = 15,4 Hz, 6,5H,
1,5 Hz), 5,24 (1H, br pentet, J = 7,0 Hz), 3,85 (3H, s),
2,96 (2H, dq, J = 7,5, 1,1 Hz), 2,47 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73 (3H, dt, J = 6,2, 1,3 Hz), 1,41 (3H, t, J =
- 306 • · • · • · · <
• · 4
7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 339 (3), 338 (23), 337 (100).
Příklad 7116, spektrální data: TLC Rp 0,15 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,09 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,6H,
S) , (1H,
1,8
Hz), 5,67 | (1H, |
br, pentet, J | |
Hz), 1,82 | (3H, |
Hz), 1,40 | (3H, |
(33), 358 | (23) |
6,8 d, J t, J
357 dqd, J
15,4 Hz, 6,5H,
1,4 Hz), 5,23 (1H,
Hz), 3,87 (3H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,5 = 7,0 Hz), 1,73 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 360 (7), 359 (100) .
Přiklad 7145, spektrální data: teplota tam 78 az 79 °C. TLC Rp 0,52 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC17):
δ 9,01 (1H, s), 7,86 - 7,81 (2H, Hz), 6,38 (2H, ddd, J = 17,2 Hz, (1H, m), 5,40 (2H, dd, J = 10,6, 17,2, 0,9 Hz), 2,97 (2H, q, J =
7,6 Hz). MS (NH3-CI): m/e 396 (8 (100).
m) , 7,68 (1H, d, J = 8,0 10,6H, 5,8 Hz), 5,90 - 5,83 1,3 Hz), 5,29 (2H, dt, J =
7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = ), 395 (36), 394 (25), 393
Příklad 7146, spektrální data: TLC Rp 0,43 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s),
7,84 - 7,79 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 6,10 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,8H, 1,8 Hz), 5,70 (1H, dqd, J =
15,4 Hz, 6,5H, 1,1 Hz), 5,24 (1H, pentet, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e 398 (7), 397 (36), 396 (25), 395 (100).
Příklad 7231, spektrální data: teplota tání 78 až 88 °C. TLC Rp 0,55 (50:50 ethylacetát-hexan).^H NMR (300 MHz, CDC13): Hlavní izomer: δ 8,90 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,68 - 3,05
(6H, m), 3,02 - | 2,92 | (2H, m) , 2,70 - | 2,55 | (2H, m), 2,32 (3H, |
s) , 2,20 - 2,00 | (2H, | m) , 2,05 (3H, S) | l , i, | 96 (3H, S), 1,70 |
- 1,45 (4H, m), | 1,39 | (3H, t, J = 7,7 | Hz) , | 0,93 (3H, t, J = |
• ·
- 307 7,3 Hz); Vedlejší izomer: δ 8,89 (1H, s), 6,95 (2H, s) , 4,68
- 3,05 (6H, m), 3,02 - 2,92 (2H, m), 2,70 - 2,55 (2H, m) ,
2,32 (3H, S) , 2,20 - 2,00 (2H, m) , 2,06 (3H, s) , 2,01 (3H,
S) , 1,70 - 1,45 (4H, m) , 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e: m/e vypočteno pro C25H35N4°2: 423,2760, nalezeno 423,2748; 425 (5), 424 (29), 423 (100). Analýza vypočteno pro C25H34NgO2.H20: C, 68,15; H, 8,24; N, 12,72; nalezeno: C, 67,80; H, 7,89; N, 12,24.
Příklad 7234, spektrální data: TLC Rp 0,46 (30:70 ethylacetát-hexan).1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,99 (1H, s) ,
7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,99 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,99 - 2,79 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 1,30 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,00 - 0,90 (1H, m), 0,71 - 0,59 (2H, m), 0,56
- 0,46 (1H, m). MS (NH3-CI): m/e 463 (35), 461 (100).
Příklad 7241, spektrální data: MS (NH3-CI): m/e 371 (M+H+, 100%) .
Příklad 7243, spektrální data: TLC Rp 0,43 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,01 (1H, s) ,
7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 3,28 (1H, dq, J = 15,5,
7.5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 15,5, 7,5 Hz), 2,56 (1H, d, J =
2.5 Hz), 1,78 - 1,67 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,92
- 0,81 (2H, m), 0,66 - 0,49 (2H, m) . MS (NH3-CI) : m/e vypočteno pro C2qH17C1F3N4: 405,1094, nalezeno 405,1098; 408 (8), 407 (34), 406 (25), 405 (100).
Příklad 7249, spektrální data: TLC Rp 0,19 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,93 (1H, s) ,
7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 8,1, 2,6 Hz),
3,92 (3H, s), 3,31 - 3,04 (2H, m) , 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz),
1,76 - 1,64 (1H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,90 - 0,80 (2H, m) , 0,64 - 0,52 (2H, m) . MS (NH3-CI) : m/e vypočteno pro
9
9
- 308 C21H20F3N4O: 401,1603, nalezeno 401,1602; 403 (6), 402 (24), 401 (100).
Příklad 7250, spektrální data: TLC Rp 0,17 (20:80 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,01 (1H, s) ,
7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 8,0, 2,6 Hz),
3,20 (1H, dq, J = 15,8, 7,5 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,8, 7,5 Hz), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,42 - 2,29 (1H, m), 2,28
- 2,15 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,04 (3H, t, J =
7,5 Hz) . MS (ΝΗβ-CI) : m/e vypočteno pro C-^gH-^C^N^.: 359,0830, nalezeno 359,0835; 364 (2), 363 (12), 362 (14), 361 (67), 360 (24) , 359 (100) .
Příklad 7259, spektrální data: TLC Rp 0,22 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 9,01 (1H, s),
7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 5,63 (1H, dt, J = 7,9, 2,5 Hz),
3,20 (1H, dq, J = 15,7 - 7,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,7,
7,7 Hz), 2,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,37 - 2,24 (1H, m), 2,19
- 2,06 (1H, m), 1,60 - 1,45 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,39 - 1,25 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NHg-CI): m/e vypočteno pro C19H19C12N4: 373,0987, nalezeno 373,0984; 378 (3), 377 (12), 376 (15), 375 (66), 374 (26),
373 (100).
Příklad 7261, spektrální data: TLC Rp 0,52 (30:70 ethylacetát-hexan). XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,03 (1H, s),
7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 5,65 (1H, dt,
J = 8,1, 2,6 Hz), 3,24 - 3,02 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,33 - 2,25 (1H, m) , 2,20 - 2,12 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C20H19ClF3N4: 407,1250, nalezeno 407,1243; 410 (8), 409 (36), 408 (25), 407 (100).
Příklad 7266, spektrální data: TLC Rp 0,19 (20:80 « · • ·
- 309
ethylacetát-hexan). 1 | H NMR (300 MHz, | cdci3 | ) : δ | 9,01 (1H, | ||
d, J = | 1,5 Hz), | 7,38 | (1H, d, J = 1,8 | Hz) , | 7,24 | (1H, d, J = |
1,8 Hz) | , 5,70 - | 5,58 | (1H, m), 3,24 - | 3,00 | (2H, | m) , 2,55 (1H, |
d, J = | 2,5 Hz), | 2,40 | - 2,25 (1H, m), | 2,20 | - 2, | 05 (1H, m) , |
2,10 (3H, d, J = 1,8 Hz), 1,62 - 1,47 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,27 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C2qH21C12N4: 387,1143, nalezeno 387,1144; 392 (3), 391 (12), 390 (16), 389 (66), 388 (27), 387 (100).
Příklad 7268, spektrální data: TLC Rp 0,29 (20:80 ethylacetát-hexan) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,01 (1H, s) ,
7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 5,60 (1H, dt, J = 7,9, 2,6 Hz),
3,19 (1H, dq, J = 15,3, 7,3 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,3, 7,3
Hz), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,38 - 2,23 (1H, m), 2,20
- 2,05 (1H, m) , 1,58 - 1,44 (1H, m) , 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,23 (5H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH3~CI): m/e vypočteno pro C21H23C12N4: 401,1300, nalezeno 401,1300; 406 (3), 405 (13), 404 (17), 403 (69), 402 (28),
401 (100) .
Příklad 7270, spektrální data: TLC Rp 0,60 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,03 (1H, s) ,
7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 9,1, 0,7 Hz), 5,62 (1H, dt,
J = 8,1, 2,6 Hz), 3,24 - 3,02 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,34 - 2,27 (1H, m), 2,19 - 2,13 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,25 (6H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz) . MS (NH3-CI) : m/e vypočteno pro C22H23C1F3N4: 435,1563, nalezeno 435,1566; 438 (9), 437 (36), 436 (27), 435 (100).
Příklad 7279, spektrální data: TLC Rp 0,31 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,97 (1H, s) ,
7,84 (2H, m) , 7,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,74 - 4,67 (1H, m) ,
3,45 - 3,36 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,00 - 2,93 (1H, m), 1,93 (1H, t, J = 2,7 Hz), 1,86 (3H, d, J = 7,0 Hz), • ·
- 310 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz)' MS (NH-j-CI): m/e 396 (7), 395 (34), 394 (24), 393 (100).
Příklad 7286, spektrální data: TLC Rp 0,29 (20:80 ethylacetát-hexan) . -*-Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,97 (1H, s) ,
7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 5,19 (1H, dq, J = 8,4, 2,6 Hz),
3,26 (1H, dq, J = 15,7, 7,3 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 15,7, 7,3
Hz), 1,88 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,70 - 1,60 (1H, m) , 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 - 0,78 (2H, m) , 0,60 - 0,43 (2H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C2qH19C12N4: 385,0986, nalezeno 385,0992; 390 (3), 389 (12), 388 (15), 387 (66), 386 (26), 385 (100).
Příklad 7288, spektrální data: MS (NH-^-CI) : m/e 419 (M+H+,
100 %) .
Příklad 7295, spektrální data: TLC Rp 0,19 (20:80 ethylacetát-hexan) . ^-H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,99 (1H, s) ,
7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 5,49 (1H, tq, J = 7,7, 2,2 Hz),
3,19 (1H, dq, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,3, 7,7
Hz), 2,26 (1H, dq, J = 21,3, 7,7 Hz), 2,13 (1H, dq, J =
21,3, 7,7 Hz), 1,87 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,45 (3H, t, J =
7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI): m/e vypočteno pro C19H19C12N4: 373,0987, nalezeno 373,0987; 378 (3), 377 (13), 376 (15), 375 (68), 374 (25), 373 (100).
Příklad 7297, spektrální data: TLC Rp 0,48 (30:70 ethylacetát-hexan). ·*·Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,01 (1H, s) , 7,83 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,4, 0,8 Hz), 5,51 (1H, dt,
J = 8,1, 2,2 Hz), 3,25 - 3,03 (2H, m) , 2,35 - 2,13 (2H, m),
1,88 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C20H19C1F3N4: 407,1250, nalezeno 407,1267; 410 (8), 409 (35), 408 (25), 407 (100) • ·
- 311 - ·*
Příklad 7306, spektrální data: MS (NH^-CI): m/e 421 (M+H+,
100 %) .
Příklad 7324, spektrální data: TLC Rp 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan). -'-H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s) ,
7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 5, 3 Hz) , 5,78 (1H, dd, J =
9, 7 Hz), 3,00 - 2,85 (2H, m) , 2,75 - 2,52 (2H, m) , 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 439 (1), 438 (8), 437 (34), 436 (26), 435 (100).
Příklad 7349, spektrální data: TLC Rp 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,00 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,93 (1H, dq, J = 15,9, 7,5 Hz), 2,75 (1H, dq, J = 15,9, 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 2,04
- 1,94 (1H, m), 1,93 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32
- 1,22 (1H, m), 1,00 - 0,87 (1H, m), 0,74 - 0,60 (3H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C23H22<“1F3N5°: 476,1465, nalezeno 476,1469; 478 (35), 476 (100).
Příklad 7351, spektrální data: TLC Rp 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s),
7.88 - 7,82 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,35 (1H, ddd, J = 17,2 Hz, 10,6H, 5,1 Hz), 5,33 (1H, brd, J = 10,6 Hz),
5,26 (1H, br d, J = 17,2 Hz), 4,43 - 4,37 (1H, m), 3,02
- 2,90 (2H, m) , 1,99 - 1,89 (1H, m) , 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,94 - 0,84 (1H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), 0,40 - 0,30 (1H, m). MS (NH3-CI): m/e 411 (1), 410 (7), 409 (34), 408 (25), 407 (100) .
Příklad 7352, spektrální data: TLC Rp 0,13 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s),
7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 « *
- 312 • · · ·
Λ · • · ·
Ρ C
17,2, 10,6, m), 3,03 t, J = 7,6 0,40 - 0,30
C12N4:
, 376 (15), (1Η, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,33 (1H, ddd, J = 5,2 Hz), 5,35 - 5,20 (2H, m), 4,42 - 4,35 (1H, - 2,88 (2H, m) , 2,00 - 1,89 (1H, m), 1,40 (3H, Hz), 0,92 - 0,82 (1H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), (1H, m). MS (NHj-CI): m/e vypočteno pro CigH19 373,1000, nalezeno 373,0995; 378 (3), 377 (12) (66), 374 (26), 373 (100).
375
Příklad 7355, spektrální data: MS (NHj-CI) 100%) .
Příklad 7356, spektrální data: MS (NHj-CI) 100%) .
m/e 337 (M+H+, m/e 365 (M+H+,
Příklad 7357, spektrální data: TLC Rp 0,19 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,91 (1H, s),
7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,42 (1H, ddd, J = 16,9, 10,3,
6,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,08 - 4,99 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,99 - 2,90 (2H, m),
2,42 - 2,29 (1H, m), 2,27 - 2,15 (1H, m), 1,39 (3H, t, J =
7,5 Hz), 1,38 - 1,10 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NHj-CI): m/e vypočteno pro C21H24FjN4O: 405,1915, nalezeno 405,1923; 407 (5), 406 (24), 405 (100). Analýza vypočteno pro C21H23F3N4O: C' 62<37; H' 5,73; N, 13,85; nalezeno: C, 62,42; H, 5,73; N, 13,48.
Příklad 7358, spektrální data: MS (NHj-CI): m/e 379 (M+H+, 100%) .
Příklad 7360, spektrální data: TLC Rp 0,13 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,91 (1H, s),
7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,15 - 6,05 (1H, m), 5,73 - 5,63 (1H, m), 5,28 - 5,18 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,96 (2H, q,
J = 7,4 Hz), 1,82 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,74 (3H, dt, J = • ·
- 313 • · • · • · · · « • · · «
6,6, 1,3 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C2qH22F3N4O: 391,1733, nalezeno 391,1736; 393 (3), 392 (23), 391 (100).
Příklad 7361, spektrální data: TLC Rp 0,43 (50:50 ethylacetát-hexan) . ·*·Η NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,96 (1H, s) ,
7,42 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,55 (1H, dt, J = 5,5, 2,2 Hz),
3,94 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,49 - 2,98 (2H, m), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,35 - 2,16 (2H, m), 1,48 (3H, t,
J = 7,5 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C21H25N4O2: 365,1978, nalezeno 365,1966; 367 (6), 366 (24), 365 (100).
Příklad 7390, spektrální data: TLC Rp 0,45 (30:70 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s),
7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 - 7,22 (1H, m), 7,07 - 7,01 (1H, m), 6,99 - 6,92 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,97 - 2,78 (2H, m),
2,23 (1H, br), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 - 1,00 (1H, m), 0,81 - 0,71 (1H, m) , 0,64 - 0,54 (1H, m) , 0,50 - 0,40 (1H, m). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C22H19C1F3N4S: 463,091, nalezeno 463,090; 467 (3), 466 (10), 465 (99), 464 (28), 463 (100) .
Příklad 7392, spektrální data: TLC Rp 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,99 (1H, s),
7,88 | (1H, | d, J | = 8,0 Hz) | , 7,83 (1H, s), 7,68 | (1H, | d, J = 8,0 | |
Hz) , | 7,30 | (1H, | br d, J = | 4,8 | Hz), 7,18 (1H, : | br d, | J = 4,8 |
Hz) , | 6,92 | (1H, | m) , 5,12 | (1H, | d, J = 9,9 Hz), | 2,92 | - 2,67 |
(2H, | m) , | 2,13 | (1H, br) , | 1,28 | (3H, t, J = 7,5 | Hz) , | 1,08 |
- 0,99 (1H, m), 0,79 - 0,69 (1H, m), 0,55 - 0,45 (2H, m). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C22HigClFN4S: 463,0971, nalezeno 463,0953; 467 (3), 466 (10), 465 (39), 464 (29), 463 (100).
Příklad 7396, spektrální data: TLC Rp 0,27 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,96 (1H, s),
- 314
7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9, 6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91 - 2,78 (1H, m), 2,63 - 2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J - 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,19 (2H,
m) , 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C23H24C12N5O: 488,1256, nalezeno 488,1252; 493 (3), 492 (13),
491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100).
Příklad 7398, spektrální data: TLC Rp 0,11 (20:80 ethylacetát-hexan) . 4H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,99 (1H, s) ,
7,72 | (1H, | d, | J = 8,1 | Hz) , | 7,59 (1H, d, J = | 1,8 | Hz) , | 7,42 |
(1H, | dd, | J = | 8,1, 1,8 | Hz) | , 5,40 (1H, dd, J | = 10,4, | 5,0 Hz), | |
4,42 | (2H, | q, | J = 7,4 | Hz) , | 3,00 - 2,90 (2H, | τη) , | 2,66 | - 2,52 |
(1H, | m) , | 2,51 | . - 2,38 | (1H, | m), 1,46 (3H, t, | J = | 7,4 | Hz), 1,41 |
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,10 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C24H25C12N6°4: 531,1315, nalezeno 531,1315; 531 (100).
Příklad 7399, spektrální data: TLC Rp 0,13 (20:80 ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s) , 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,15 - 6,06 (1H, m) , 5,76 - 5,63 (1H, m), 5,26 - 5,20 (1H, m) , 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,10 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C19H21C12N4: 375,1117, nalezeno 375,1123; 380 (2), 379 (12), 378 (15), 377 (66), 376 (26), 375 (100).
Příklad 7401, spektrální data: TLC Rp 0,20 (ethylacetát). 4H
NMR Hz) , | (300 MHz, | CDC13): d, J = | δ 8,99 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4 | |||
7,58 | (1H, | 1,8 Hz), 7,41 | (1H, | dd, J = 8,4, 1,8 | ||
Hz) , | 7,11 | (1H, | d, J = | 1,1 Hz), 6,87 | (1H, | d, J = 1,1 Hz) , |
5,41 | (1H, | d, J | = 10,3 | Hz), 3,34 (3H, | s) , | 3,08 (1H, dq, J = |
15,8, 7,7 Hz), 2,89 (1H, dq, J = 15,8, 7,7 Hz), 2,39 - 2,25 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,07 - 0,97 (1H, m) , 0,70 ·· · ·
- 315 - 0,58 (2H, m), 0,52 - 0,42 (1H, m). MS (NH3-CI): m/e vypočteno pro C21H21Cl2Ng: 427,1205, nalezeno 427,1196; 429 (66) , 427 (100) .
Příklad | 7402, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 424 | (M+H+, | 100%). |
Příklad | 7404, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 419 | (M+H+, | 100%) . |
Příklad | 7405, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 487 | (M+H+, | 100%). |
Příklad | 7406, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 501 | (M+H+, | 100%). |
Příklad | 7407, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 517 | (M+H+, | 100%). |
Příklad | 7408, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 457 | (M+H+, | 100%) . |
Příklad | 7409, | spektrální | data: | MS | (NH3-CI): | m/e | 429 | (M+H+, | 100%) . |
Užitečnost
Zkouška na vazbu receptoru CRF-R1 k hodnocení biologické aktivity
Následuje popis izolace buněčných membrán obsahujících klonované lidské receptory CRF-R1 pro použití ve standardní zkoušce vazby a rovněž popis samotné zkoušky.
Messenger RNA se izoloval z lidského hippocampu. mRNA se zpětně přenese za použití oligo (dt) 12-18 a kódovací oblast se rozšíří od začátku do konce kodonů. Vzniklý PCR fragment se klonuje do strany EcoRV pGEMV, odkud byla vložka regenerována za použití Xhol + Xbal a klonovaná do strany Xhol + Xbal vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť spojení a počáteční póly A signály, Epstein-Baar virového původu replikace a a hydromycinový selektovatelný značkovač). Vzniklý expresní vektor, nazývaný phchCRFR se převede do
316 buněk 293EBNA a buňky zadržující episom se oddělí v přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky, které přežijí 4 týdny selekce v hygromycinu se spojí přizpůsobí se růstu v suspenzi a použijí se ke generování membrán pro zkoušku vazby popsanou dále. Jednotlivé podíly obsahující přibližně l x 10 8 suspendovaných buněk se potom centrifugují do formy pelety a zmrazí se.
Pro zkoušku vazby, zmrazená peleta popsaná shora obsahující buňky 293EBNA transfektované s hCRFRl receptory se homogenizuje v 10 ml ledem chlazeného tkáňového pufru (50 mM HEPES pufr pH 7,0, obsahující 10 mM MgC^, 2 mM EGTA, 1 μg/l aprotininu, 1 gg/ml leupeptinu a 1 Mg/ml pepsatinu).
Homogenát se odstředí při 40 000 x g po dobu 12 min. a vzniklá peleta se znovu homogenizuje v 10 ml tkáňového pufru. Po dalším odstředění při 40 000 x g po dobu 12 minut se peleta znovu suspenduje na proteinovou koncentraci 360 mg/ml a použije se ve zkoušce.
Zkouška vazby se provádí v plotnách s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každé jamky se přidá 50 μΐ roztoku testovaného léčiva (konečná koncentrace léčiva je 1010 - ΙΟ’5 M), 100 μΐ 125I-ovčí-CRF (125I-o-CRF) (konečná koncentrace 150 pM) a 150 μΐ buněčného homogenátu popsaného shora. Plotny se pak nechají inkubovat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, inkubát se filtruje přes GF/F filtry (namočené v 0,3% polyethyleniminu) za použití vhodného sklízeče buněk. Filtry se potom opláchnou dvakrát ledově studeným zkušebním pufrem, oddělí se a stanoví se radioaktivita na gama sčítači.
Křivky inhibice 125I-o-CRF vázané k buněčným membránám při různých zředěních testovaného léčiva se analyzují iterativním vhodným programem LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)), který poskytuje hodnoty Ki pro inhibici, která se potom použije k hodnocení • ·
- 317 biologické aktivity.
Alternativně se mohou použít tkáně a buňky, které přirozeně exprimují receptory CRF ve vazebných zkouškách analogickým těm, které jsou popsány shora.
Sloučenina se pokládá za aktivní, jestliže má hodnotu Ki menší než přibližně 10000 nM pro inhibici CRF.
Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity
Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity byla provedena metodou popsanou G. Battaglia-em a kol., Synapse 1:572 (1987). Stručně specifikováno, byly zkoušky prováděny při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 200 ml pufru obsahujícího 100 mM Tris HC1 (pH 7,4 při teplotě 37 °C), 10 mM chloridu hořečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM isobutylmethylxanthinu (IBMX), 250 jednotek/ml fosfokreatin-kinázy, 5 mM kreatifosfonátu, 100 mM guanozin-5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonizující peptidy (koncentrace v rozmezí 10-9 až 10-6 M) a 0,8 mg původní, za mokra vážené tkáně (přibližně 40 až 60 mg proteinu). Reakce se iniciovaly přídavkem 1 mM ATP [32P]ATP (přibližně 2 až 4 mCi/zkumavku) a ukončovaly se přidáním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelem monitorování izolace cAMP se do každé zkumavky před separací přidá 1 ml [3H]cAMP (přibližně 40 000 rozpadů za minutu). Separace [32P]cAMP od [32P]ATP byla provedena sekvenční elucí na sloupcích Dowexu a oxidu hlinitého.
Biologická zkouška in vivo
Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu může být vyhodnocena za použití některých z dostupných biologických testů, které jsou používány ve stavu techniky. Příklady těchto zkoušek zahrnují: akustickou poplašnou zkoušku
318 (acoustic startle assay), šplhací stupňovou zkoušku (stair climbing test) a chronickou administrační zkoušku (chronic administration assay). Tyto a ostatní modely vhodné pro testování sloučenin podle vynálezu jsou popsány v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990) . Sloučeniny mohou být zkoušeny za použití různých typů hlodavců nebo malých savců.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení poruch spojených s abnormální hladinou faktoru uvolňujícího kortikotropin u pacientů trpících depresí, emočními poruchami a/nebo úzkostí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány k léčbě těchto abnormalit tak, že se dosáhne kontaktu aktivního činidla s místem působení v těle savce. Sloučeniny mohou být podány jakýmikoliv konvenčními způsoby vhodnými pro použití ve spojení s farmaceutiky buď jako individuální terapeutické činidlo nebo v kombinaci s terapeutickými činidly. Mohou být podány samotné nebo mohou být obecně podávány s farmaceutickými nosiči vybranými na základě vybrané cesty podání a standardní farmaceutické praxe.
Dávka podání se bude lišit v závislosti na použití a známých faktorech, jako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a způsob a cesta podání; věk příjemce, hmotnost a zdraví; povaha a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Pro použití k léčbě uvedených nemocí nebo stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány denně v dávkách aktivní složky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti těla. Obvyklá dávka pro dosažení žádaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.
319
Dávkové formy (prostředky) vhodné pro podání obsahují okolo 1 mg do okolo 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je aktivní složka obvykle přítomná v množství od přibližně 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Aktivní složka může být podávána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky; nebo v kapalných formách, jako jsou elixíry, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve sterilní kapalné dávkové formulaci.
Mohou se použít želatinové kapsle s obsahem aktivní složky a vhodného nosiče, jako je, nikoliv však s omezením, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kyseliny stearová nebo deriváty celulózy. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva. Lisované tablety mohou být povlečeny cukrem nebo filmem, aby bylo dosaženo maskování jakékoliv nepříjemné chuti nebo k ochraně aktivních složek od vlivů atmosféry, nebo aby bylo dosaženo selektivní dezintegrace tablety v gastrointestinálním traktu.
Kapalné dávkové formy mohou obsahovat barviva nebo ochucovadla ke zvýšení akceptace pacientem.
Obecně, jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky se používají voda, farmaceuticky přijatelné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodná stabilizační činidla, a je-li to nezbytné, máslové substance. Jako stabilizační činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyseliny • «
- 320 askorbová, buď samotná nebo v kombinaci. Rovněž se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Dále, parenterální roztoky mohou obsahovat ochranná činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl nebo propyl-paraben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington1s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardní odkaz v tomto oboru.
Vhodné farmaceutické dávkové formy pro podání sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být ilustrovány následovně:
Kapsle
Větší počet kapslí se připraví plněním standartních želatinových kapslí, každá obsahující 100 mg práškové aktivní složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.
Měkké želatinové kapsle
Připraví se směs aktivní složky ve stravitelném oleji, jako je sojový olej, bavlněný olej nebo olejový olej a injektuje se do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg aktivní složky. Kapsle se promyjí a suší.
Tablety
Větší počet tablet se připraví konvenčními způsoby tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktivní složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystálické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. mohou být aplikovány vhodné povlaky za účelem • ·
- 321 zlepšení chuti nebo zdržení adsorpce.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou být použity jako činidla nebo standardy v biochemické studii neurologické funkce, disfunkce a nemoci.
Výhodná provedení uvedená v popise předkládaného vynálezu jsou uvedena pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je dán uvedenými nároky.
Claims (2)
1 7
R je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C]__g alkyl, C3_10 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C3_g alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C4_4 haloalkyl,
R14S(0)n-C1_4 alkyl a R17bR19bN-C2_4 alkyl;
R a R-*-27 ] sou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_1q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C4_4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
alternativně, v části NR17bR19b tvoří R17b a R19b společně l-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
335
R17a a R19a jsou nezávisle -vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1_g alkyl, C3_Pq cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl a Cp_4 haloalkyl;
aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Cp_g alkyl, C3_g cykloalkyl, methylendioxy, Cp_4 alkoxy-C1_4 alkoxy, -OR17, Br, Cl, F, I, Cp_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -n(cor17)2, -nr15conr17r19, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__3 alkyl, C1_3 alkoxy, Br, Cl,
F, I, -CN, dimethylamino, CF^, C2F^, OCF^, SO2Me a acetyl.
heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17,
-OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -nr15conr17r19, -NR18CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15,
336
CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
6. Způsob léčby nemocí zahrnujících emoční choroby, úzkost, depresi, bolesti hlavy, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, kardiovaskulární a srdeční choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranění hlavy a míchy, epilepsii, mrtvici, vředy, amyotropní laterální sklerózu, hypoglykemii nebo nemoci, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby zavedené nebo usnadněné CRF u savců, zahrnující: podání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:
A je N nebo C-R7;
B je N nebo C-R8;
s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;
D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;
337
X je vybrán ze skupiny CH-R9, N-R19, O, S(O)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, C2_10 alkenyl, C2_1Q alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkylalkyl, C-j__4 alkoxy-C-j__4 alkyl, -SO2~C1_10 alkyl, -SO2-Rla a -SO2-Rlb.
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NC0R14b- a
-NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R1 je také substituován O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, Cj.g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, C-j__4 haloalkyl, -0R13a, -NR13aR1^a C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl a C3_8 cykloalkyl, který je substituován O až 1 R9 a kde O až 1 atom uhlíku C4_8 cykloalkylu je nahrazen -O-;
s tím, že R1 je jiný než:
(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;
(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R1 alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH2;
338
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C^.^. haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
Rlb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku
0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C-^g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j__4 haloalkyl, -CN, nitro,
339
-0R13a, SH, -S(0)nR14b, -COR13a, -OC(O)R14b,
-NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, C0R14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C4_4 alkoxy;
alternativně R2, v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CFg a C2F5;
77 P
R , R a R° jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C1_4 alkyl, Cg_g cykloalkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio,
C4_4 alkylsulfinyl, C4_4 alkylsulfonyl, amino, C1-4 alkylamino, (C4_4 alkyl)2amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-7 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, nitro, C-j__4 alkoxy, C-[__4 haloalkoxy, C1-4 alkylthio, C1-4 alkylsulf inyl, C-^alkyl sul f onyl, C-|__g alkylamino a (C4_4 alkyl) 2amino;
s tím, že když R1 je nesubstituovaný C1_10 alkyl, potom je R3 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
q Ί Π
R a Rxv jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl-ΰ1-4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C1_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g • ·
- 340 cykloalkyl-C1_g alkyl, aryl, aryl(C1_4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl (C-]__4 alkyl)-;
Rl3a a pl6a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C^_4 haloalkyl, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkyl, Cj_g cykloalkyl, Cj_g cykloalkyl-C4_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, 01-4 haloalkyl, 01-4 alkoxy-C-j__4 alkyl, Cj_g cykloalkyl, Cj_g cykloalkyl-C-^g alkyl, aryl, aryl(C-]__4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(Cj_4 alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C-|__4 alkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, nitro, C-^_^ alkoxy, C1_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C-j__4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, Cj_g cykloalkyl,
C3_g cykloalkyl-C-L_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje ^_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C-]__4 alkoxy, C1_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C-L_4 alkoxy-C1_4 alkyl, Cj_g cykloalkyl a Cj_g cykloalkyl-C1_g alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__4 alkyl, Cj_7 cykloalkyl, Cj_g cykloalkyl-C-|__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C1_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C-|__4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy a dimethylamino;
341 R15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-]__g alkyl;
R17 je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, Cl_6 alkyl, C3_1Q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl, C3_2 alkoxy-C3_2 alkyl, C3_4 haloalkyl,
R14S(O)n-C1_4 alkyl a R17bR19bN-C2_4 alkyl;
R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^-g alkyl, C3_]_q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C-j__4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
alternativně, v části NR17bR19b tvoří R17b a R19b společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a S02R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C3_1Q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-j__g alkyl a C-j__4 haloalkyl;
aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C3_g alkyl, C3_g cykloalkyl, methylendioxy, C1-4 • · • · • · I ► · · «
- 342 alkoxy-C1_4 alkoxy, -OR17, Br, Cl, F, I, C]__4 haloalkyl, <1TIT --~ ηττ n/n>\ ril8 -COR17 D17 — ΟΟ t f\\ ϋΐθ
-CN, nitro, SH, -S(O)nR
CO2R17, -OC(O)R18 nr15cor17, -N(COR17)2, -nr15conr17r19, -nr15co2r18,
-NR17R19 a -CONR17R19 a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C4_3 alkyl, C4_3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimethylamino, CF3, C2Fg, OCF3, SO2Me a acetyl.
heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,
1 A · . >·
R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 1 -OR17 a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, *“3-6 cykl°alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aC0R17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
R±d je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, • ·
- 324 isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a,
-NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku
0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R15a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -0C(0)R14b, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONRl3aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
s tím, že R1 je jiný než -(CH2)2_4-aryl, -(CH2)4-heteroaryl nebo -(CH2)1_4-heterocykl, kde arylová, heteroarylová nebo heterocyklické skupina je substituovaná nebo ne sub s t i tuovaná;
• * • ·
- 325
R2 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a Ci_4 alkoxy;
alternativně R2, v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CFg a C2Fg;
R3, R7 a R8 jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C1-4 alkoxy, Cp_4 alkylthio,
C-l_4 alkylsulfinyl, C1-4 alkylsulfonyl, amino, C1_4 alkylamino, (C4_4 alkyl)2amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C-|__7 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, nitro, C4_4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy, Cp_4 alkylthio, C4_4 alkylsulfinyl, C1-4 alkylsulf onyl, Cj_g alkylamino a (C-j__4 alkyl) 2amino;
s tím, že když R1 je nesubstituovaný C1_1q alkyl, potom je R3 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R9 a R10 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, Cp_4 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C-L_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Cg_g cykloalkyl-C4_g alkyl, aryl, aryl(C1-4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(Cp_4 alkyl)-;
R13a a R18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, Cp_4 alkyl, C-|__4 haloalkyl, C-j__4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl;
• ·
- 326 - • · ♦ ·
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, aryl, aryl (C-]__4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(Cp_4 alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C-]__4 haloalkyl, nitro, C1-4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl,
C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje ^_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C4_4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje Cp_4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl;
R15 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, nitro, C4_4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy a dimethylamino;
R15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl;
R17 je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, Cp_g alkyl, C3_1Q cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-i__g » · · • · · •··· ««
- 327 alkyl, C4_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C-j__4 haloalkyl,
R14S(0)n-C1_4 alkyl a R17bR19bN-C2_4 alkyl;
R18 a R19 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C3_1q cykloalkyl, C3-6 cykloalkyl-C4_g alkyl, C-|__2 alkoxy-C-j__2 alkyl a C1-4 haloalkyl;
alternativně, v části NR17R19 tvoří R17 a R19 společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
alternativně, v části NR17bR19b tvoří R17b a R19b společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R13, CO2R14, COR14 a SO2R14;
R17a a R19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_18 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-j__g alkyl a C1-4 haloalkyl;
aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3_g cykloalkyl, methylendioxy, C1-4 alkoxy-C1_4 alkoxy, -OR17, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR18, -COR17, -CO2R17, -OC(O)R18, -NR15COR17, -n(cor17)2, -nr15conr17r19, -nr15co2r18, -NR17R19 a -CONR17R19 a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-3 alkyl, C-j__3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimethylamino, CF3, C2 F5' 0CF3' S02Me
328 a acetyl.
heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^g alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j,_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17,
-OC(O)R18, -NR15COR17, -n(cor17)2, -nr15conr17r19, -NR13CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15, CO2R14a, COR14a a SO2R14a;
s tím, že když D je imidazol nebo triazol, R1 jiný než nesubstituovaný C-]__g lineární nebo rozvětvený alkyl nebo ^3-g cykloalkyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, la:
(la).
kde sloučenina má obecný vzorec ¢::
• ·
- 329 sloučenina má
4' · ·
4' ·
3. Sloučenina podle nároku 1, lb:
kde obecný vzorec
4. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina má obecný vzorec lc:
řič).
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
(I) nebo její stereoizomer nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:
• · ·
330
A je N nebo C-R7;
B je N nebo C-R8;
s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;
D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;
X je vybrán ze skupiny CH-R9, N-R18, 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, Cg-lO alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-L_g alkyl, C1_4 alkoxy-C1_4 alkyl, _so2_ci-io alkyl, -SO2-Rla a -SO2-Rlb.
R-1- je substituován 0 az 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -CONR13aR18a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b- a
-NS02R14b- a kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje
substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_g
331 cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než:
(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;
(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R1 alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH2;
Rla je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý Rla je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^_g alkyl, *“3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)nR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18, -NR17aR19a, a -CONR17aR19a;
R1^ je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,
2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)mR18, -COR17, -OC(O)R18, -NR15aCOR17, -N(COR17)2, -NR15aCONR17aR19a, -NR15aCO2R18,
-NR17aR19a, a -CONR17aR19a a každý heteroaryl je
332 substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R , CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
Rlc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C-j__g alkyl, Cg_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R13a, SH, -S(O)nR14b, -COR13a, -0C(0)R14b,
-NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, -NR15aCO2R14b, -NR13aR16a, a -CONR13aR16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje Rl3a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;
R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C2_4 alkenyl, a C2_4 alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C1-4 alkoxy;
alternativně R2, v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CFg a C2F5;
R , R a R° jsou nezávisle při každém vyskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C^_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C4_4 alkoxy, C1-4 alkylthio,
C1-4 alkylsulfinyl, C-j__4 alkylsulfonyl, amino, C4_4 alkylamino, (C-|__4 alkyl) 2amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-7 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy, C-[__4 alkylthio, C1-4 alkylsulf inyl, C-L_4 alkylsulf onyl, C1_g alkylamino a (C1_4 alkyl) 2amino,· • ·
333 s tím, že když R1 je nesubstituovaný C1_1Q alkyl, potom je R3 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;
R9 a R10 jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^_4 alkyl, C3_g cykloalkyl-C1_4 alkyl a C3_g cykloalkyl;
R13 je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C^g alkyl, aryl, aryl(01-4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl (C-j__4 alkyl)-;
R13a a R16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C4_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl,' C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C3_g alkyl;
R14 je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C4_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl, aryl, aryl(C1_4 alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C4_4 alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C-l_4 haloalkyl, nitro, C4_4 alkoxy, C1-4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl,
C3_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, nitro, C1-4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
R14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C-j__4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C-L_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a » · · · · 4 • I ι · · ·
334
C3_g cykloalkyl-C-^g alkyl;
R13 je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C1-4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C4_4 alkyl, Br, Cl, F, I, C]__4 haloalkyl, nitro, C4_4 alkoxy, C4_4 haloalkoxy a dimethylamino;
Rl5a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_4 alkyl, C3_7 cykloalkyl, a C3_g cykloalkyl-C4_g alkyl;
1. Sloučenina obecného vzorce I (I) nebo její stereoisomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl kde:
A je N nebo C-R7;
B je N nebo C-R8;
s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;
D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;
X je vybrán ze skupiny CH-R9, N-R10, 0, S(0)n a vazby;
n j e 0, 1 nebo 2;
R1 je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl, C2_10 alkenyl, C^-^q alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C^g alkyl, C1_4 alkoxy-C1_4 alkyl, _SO2-C-]__-]_q alkyl, -SO2-Rla a -SO2-Rlb.
R1 je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR14b, -COR13a, -CO2R13a, -NR15aCOR13a, -N(COR13a)2, -NR15aCONR13aR16a, • ·
- 323 -NR15aCO2R14b, -CONR13aR16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR13a-, -NCO2R14b-, -NCOR14b- a
-NSO2R14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R13a, CO2R14b, COR14b a SO2R14b;
R1 je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu Rla, Rlb, Rlc, C4_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, Οτ_4 haloalkyl, -0R13a, -NR13aR16a, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl a C3_8 cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R9 a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_8 cykloalkylu je nahrazen -0-;
s tím, že R1 je jiný než:
(a) skupina cyklohexyl-(CH2)2-;
(b) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;
(c) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R1 alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH2;
2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl,
C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR17, SH, -S(O)mR18, -COR17, -CO2R17,
-OC(O)R18, -NR15COR17, -N(COR17)2, -NR15CONR17R19, -NR15CO2R18, -NR17R19, a -CONR17R19 a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R15,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994537A CZ453799A3 (cs) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994537A CZ453799A3 (cs) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ453799A3 true CZ453799A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5468175
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994537A CZ453799A3 (cs) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ453799A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-02 CZ CZ19994537A patent/CZ453799A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6362180B1 (en) | Imidazopyridines for the treatment of neurological disorders | |
KR100548853B1 (ko) | 아졸로 트리아진 및 피리미딘 | |
US20040082784A1 (en) | Pyridino and pyrimidino pyrazinones | |
SK131798A3 (en) | Arylamino fused pyridines and pyrimidines | |
US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
EP1140929B1 (en) | 1h-imidazo 4,5-d]pyridazin-7-ones, 3h-imidazo 4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (crf) receptor ligands | |
CA3128846A1 (en) | Difluoromethylene compound | |
US20030055059A1 (en) | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists | |
EP3737679B1 (en) | Novel processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators | |
US7371737B2 (en) | 2-substituted-6-trifluoromethyl purine derivatives with adenosine-A3 antagonistic activity | |
JP4704521B2 (ja) | アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類 | |
EP1797092A1 (en) | 2-substituted-6-trifluoromethyl purine derivatives with adenosine-a3 antagonistic activity | |
CZ453799A3 (cs) | Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch | |
MXPA98007759A (en) | Pyridines and pyrimidines fused with arilam |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |