CZ453799A3 - Imidazopyrimidiny a imidazopyridiny pro léčení neurologických poruch - Google Patents

Abstract

Vynález se týká antagonistů faktoru uvolňující kortikotropin (CRF) obecného vzorce I ajejich použití při léčbě psychiatrických chorob a neurologických nemocí, poruch spojených s úzkostnými chorobami, poruch spojených s postraumatickýmstresem, supranuldeámí paralýzy a poruch spojených s konzumací potravy a rovněž léčby imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních menocí a střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickou poruchou a stresemu savců.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin, prostředků a způsobů léčby psychiatrických chorob a neurologických onemocnění zahrnujících depresi, poruchy spojené z úskostnými chorobami, poruchy spojené s post traumatickým stresem, supranukleární paralýzu a poruchy spojené s konzumací potravy, rovněž léčby imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivitu spojenou s psychopatologickou poruchou a stresem. Zejména se předkládaný vynález týká nových imidazopyrimidinů a imidazopyridinů, farmaceutických prostředků, které obsahují takové sloučeniny a jejich použití v léčbě psychiatrických chorob, neurologických nemocí, imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickou poruchou a stresem.

Dosavadní stav techniky

Faktor uvolňující kortikotropin (zde uváděn jako CRF - corticotropin releasing factor), peptid se 41 aminokyselinami, je primárním fyziologickým regulátorem sekrece od proopiomelanokortinu (POMC) odvozené peptidové sekvence z přední hypofýzové žlázy (J. Rivier a kol., Proč. Nad. Acat. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)] . Kromě své endokrinní role jako hypofýzová žláza, prokázala imunohistochemická lokalizace CRF, že tento hormon má širokou extrahypothalamickou distribuci v centrální nervové soustavě a produkuje široké spektrum autonomních, elektrofyziologických a chování se týkajících účinků konzistentních s úlohou přenašeče neuronových vznětů nebo neuromodulátoru v mozku [W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm.

Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 • · (1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Rovněž zde existují důkazy, že CRF může rovněž hrát významnou roli při integrování odezvy imunitního systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory [J. E. Blalock, Psysiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley,

Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinická data prokázala, že CRF se může rovněž uplatňovat při psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahrnujících depresi, poruchy spojené s úzkostí a poruchy spojené s přijímáním potravy. Byla rovněž prokázána úloha CRF v etiologii a patofyziologii Alzheimrovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, progresivní supranukleární paralýzy a amyotrofní laterální sklerózy vzhledem k tomu, že se tyto patologické stavy vztahují k dysfunkci CRF neuronů v centrální nervové soustavě [viz E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

U afektivní poruchy nebo vážné deprese vzrůstá významným způsobem koncentrace CRF v mozkové spinální tekutině (CSF) (cerebral spinal fluid) u individuí, kterým nejsou podávány léčivé účinné látky [C.B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki a kol., Am. J.

Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)] . Kromě toho je hustota receptorů CFR výrazně snížena ve frontální kůře mozkové u osob, které spáchaly sebevraždu, konzistentní s nadměrnou sekrecí CRF [C. B. Nemeroff a kol., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Kromě toho je u pacientů s depresí pozorována otupěná adrenokortikotropinová (ACTH) odezva na CRF (při intravenózním podání) (P. W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984);

F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)].

Předklinické studie u krys a nelidských primátů poskytují' další podporu pro hypotézu, že nadměrná sekrece CRF může být • ·

zahrnuta mezi symptomy pozorované u lidské deprese [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)] . Bylo předběžně prokázáno, že tricyklická antidepresiva mohou změnit hladinu CRF a takto modulovat počet CRF receptorů v mozku [Grigoriadis a kol., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Rovněž se předpokládá, že CRF se také uplatňuje v etiologii poruch spojených s úzkostnými stavy. CRF produkuje anxiogenní účinky u zvířat, přičemž byly prokázány interakce mezi benzodiazepinovými a nebenzodiazepinovými anxiolytiky a CRF byl demonstrován na mnoha modelech úzkostného chování [D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Předběžné studie za použití domnělých antagonizujících činidel CRF receptorů α-helikální ovčí CRF (9-41) v množině modelů chování demonstrují, že tyto antagonizující činidla produkují anxiolitikům-podobné účinky, které jsou kvalitativně podobné účinkům benzodiazepinů [C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Neurochemické endokrinní a receptorovazebné studie prokázaly interakce mezi CRF a benzodiazepinovými anxiolytiky, což poskytuje další důkaz uplatnění CRF u uvedených poruch. Chlordiazepoxid zeslabuje anxiogenní účinky CRF, jak u konfliktního testu [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)], tak při akustickém poplašném testu [N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)] u krys. Antagonizující činidlo benzodiazepinových receptorů (Ro 15:1788), které bylo samotné bez účinků na chování při uvedeném konfliktním testu, reverzuje účinky CRF dávkově dependentním způsobem, zatímco benzodiazepinové inverzní agonizující činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF [K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Také se předpokládá, že CRF má význam v imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí, jako je hypertenze, tachykardie nebo kongestivní selhání srdce, osteoporóza, předčasný porod, zakrnělost, stres způsobený horečkou, vředovítost, průjem, postoperativní ileus a střevní hypersensitivita spojená s patologickými poruchami a stresem.

Mechanizmus a místa účinku, kterými standardní anxiolytika a antidepresiva produkují své terapeutické účinky, zbývá ještě objasnit. Nicméně se však hypoteticky předpokládá, že jsou zahrnuty v rámci suprese nadměrné sekrece CRF, která je pozorována u výše uvedených poruch. Je obvzláště zajímavé, že dřívější studie zkoumající účinky činidel antagonizujících receptory CRF (alfa-helikální CRF_g_₄₁) v různých modelech chování prokázaly, že činidla antagonizující CRF produkují anxiolytikum-podobné účinky, které jsou kvalitativně shodné s účinky benzodiazepinů [viz

G. F. Koob a Κ. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)].

DuPont Merckova PCT přihláška US94/11050 popisuje sloučeniny antagonizující faktor uvolňující kortikotropin obecného vzorce:

R³

Z^Y r1^_v^N-^{R4 K}V^L a jejich použití k léčbě psychiatrických chorob a neurologických nemocí. V popisu jsou zahrnuté kondenzované pyridiny a pyrimidiny obecného vzorce:

• ·

kde V je CR^la nebo N; Z je CR² nebo N; A je CR²O nebo N; a D je CR²⁸ nebo N.

Ostatní sloučeniny uváděné jako sloučeniny mající aktivitu jako faktory uvolňující kortikotropin jsou uvedeny ve WO 95/33750, WO 95/34563 a WO 95/33727.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které se vážou k faktorovým receptorům uvolňující kortikotropin, čímž přeměňují anxiogenní účinky sekretinonu CRF. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné pro léčbu psychiatrických chorob a neurologických nemocí, chorob závislých na úzkosti, chorob způsobených postraumatickým stresem, supranukleární paralýzy a chorob způsobených konzumací potravy a a rovněž k léčbě imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychopatologickými poruchami a stresem u savců.

Podle dalšího aspektu se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce I (popsané dále), které jsou užitečné jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují účinky jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin a potlačují hypersekreci CRF. Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného • ·

- 6 vzorce I a způsob jejich použití k potlačeni hypersekrece CRF a/nebo k léčbě anxiogenních chorob.

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, farmaceutických prostředků a způsobů, které se mohou použít při léčbě zahrnující emoční choroby, úzkost, depresi, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, zánětlivé choroby, fertility, nemocí, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, včetně, nikoliv však s omezením, chorob zavedených nebo usnadněných CRF nebo chorob vybraných ze zánětlivých chorob, jako je revmatická artritida a osteoartritida, bolest, astma, psoriáza a alergie; záchvatové choroby, obsesivně-kompulživní choroba;

postraumatický stres,· poruchy spánku způsobené stresem, vnímání bolesti, jako je fibromyalgie, poruchy nálady, jako je deprese, jednoduchá záchvatová deprese, rekurentní deprese, deprese způsobená zneužíváním v dětství a poporodní deprese; dystémie; bipolární choroby; cyklotymie; příznak únavy; stres způsobený bolestí hlavy; rakovina; infekce virem imunonedostatečnosti u lidí (HIV), neurodegenerativní nemoci, jako je Alzheimrova nemoc, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc; gastrointestinální nemoci, jako jsou vředy, iritabilní střevní syndrom, Crohnova nemoc, střevní křeče, průjem a postoperativní ilius a střevní hypersensitivita spojená s psychopatologickými poruchami nebo stresem; choroby způsobené s konzumací potravy, jako je anorexie a bulimie; stres způsobený krvácením; stres způsobený psychotickými příhodami; eutyroidní syndrom,· syndrom nevhodného antidiarhetického hormonu (ADH); obezita; infertilita; poranění hlavy; poranění míchy; ischemické neuronální poškození (například cerebrální ischemie, jako je hipokampální ischémie); excitotoxické neuronální poškození;

epilepsie; kardiovaskulární a srdeční choroby, včetně hypertenze, tachykardie, kongestivního selhání srdce; mrtvice; imunních dysfunkcí, zahrnujících stres způsobený imunními disfunkcemi (například stres způsobený horečkou, příznak prasečího stresu, horečka způsobená přepravou hovězího dobytka, koňská paroxysmální fibrilace a dysfunkce způsobená omezením pohybu drůbeže, stres způsobený stříháním ovcí nebo stres u psů způsobený interakcí člověk-zvíře); muskulární spasmy; urinární inkontinence; senilní demence Alzheimrova typu; multiinfarktní demence; amyotropní laterální skleróza; závislost a sklony k chemikáliím (například závislost na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo ostatních léčivech); příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog; osteoporóza; psychosociální zakrnělost a hypoglykemie u savců.

Podle ještě dalšího aspektu vynálezu, sloučeniny poskytované tímto vynálezem (a zejména vyznačené sloučeniny podle vynálezu) jsou také užitečné jako standardy a reakční složky k určení schopnosti potenciálních farmaceutik vázat se k receptorů CRF.

[1] Podle prvního provedení se předkládaný vynález týká nové sloučeniny obecného vzorce I:

R¹

(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:

A je N nebo C-R⁷;

B je N nebo C-R⁸;

s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;

D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;

X je vybrán ze skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, C2_10 alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C4_4 alkoxy-C1_4 alkyl, ^-S°2^-Cl-10 alkyl, -SO2-R^la a -SO₂-R^lb.

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aC02R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a

-NSO₂R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje

skupinu Rla,	Rlb,	Rlc,	Cl-6	alkyl, C2_g alkenyl, C2_g
alkinyl, Br,	Cl,	F, I,	Cl-4	haloalkyl, -0R13a, -NR13aR16a,
C1-4 alkoxy-	Cl-4	alkyl	a C3.	_g cykloalkyl, který je

substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než:

(a) skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

(b) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;

(c) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (d) 1-hydroxya1kýlová skupina a rovněž s tím, že když je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH₂;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-|__4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)₂, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

lc • ·

je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C-j__g alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-l_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)_nR^14b, -COR^13a, -0C(0)R^14b,

-NR^15aCONR^13aR^16a,

NR^15aCOR^13a,

-NR^15aCO₂R^14b,

-N(COR^13a)₂, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR¹^^a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₁_₄-aryl, -(CH₂)₁_₄-heteroaryl nebo -(CH₂)₁_₄-heterocykl, kde arylová, heteroarylová nebo heterocyklická skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje Cj_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C-|__₄ alkoxy;

alternativně R , v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

7 Q

R , R a R jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C-j__₄ alkoxy, C₁_₄ alkylthio,

C_1-4 alkylsulfinyl, C₁_₄ alkylsulfonyl, amino, C₁_₄ alkylamino, (Cj__₄ alkyl)₂amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C₄_y alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 0_1-4 haloalkyl, nitro, 0_1-4 alkoxy, C_1-4 haloalkoxy, C₄_₄ alkylthio, C₁_₄ alkylsulf inyl, C-|__₄ alkylsulfonyl, C₄_g alkylamino a (C₁_₄ alkyl)₂amino;

s tím, že když R¹ je nesubstituovaný C₁_₁q alkyl, potom je R³ jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

R^ a R¹® jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C-_L_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, aryl, aryl (C₄_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)-;

R^13a a R¹^⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^__₄ alkyl, C-j__₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-4 haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, aryl, aryl(C₄_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C-]__₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C-|__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R j_e vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl,

C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C₁_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy,

C₁_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1_4 haloalkyl, C1-4 alkoxy-C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^C3-6 cykloalkyl-C1_g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C₃_₄ alkoxy, C-j__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

_R15a j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁷ je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl alkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C-j__₄ haloalkyl,

R¹⁴S(0)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^__g alkyl, ^C3-10 cykloalkyl, ^C3-g cykloalkyl-C-^-g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₁_₄ haloalkyl;

alternativně, v části NRl⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně

1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo

1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, C02R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

alternativně, v části NR^17bR^19b tvoří R^17b a R^19b společně

1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo

1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 subst ituentem -vybraným ze souboru, který zahrnuje * ·

R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__g alkyl, C₂_₄q cykloalkyl, ^C3-6 ^cy^loalkyl-C₁_g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C₃_g cykloalkyl, methylendioxy, C₄_₄ alkoxy-C-L-^ alkoxy, -0R¹⁷, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C-£_₂ alkyl, C_1-2 alkoxy, Br, Cl,

F, I, -CN, dimethylamino, CF₃, C₂Fg, OCF^, SO₂Me a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, *“3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-]__₄ haloalkyl, -CN, nitro, -0R¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl • · je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

s tím, že když D je imidazol nebo triazol, R¹ jiný než nesubstituovaný C-^g lineární nebo rozvětvený alkyl nebo ^c3-6 cykloalkyl.

[2] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ia:

(Ia).

[2a] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(O)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl a Cg_g cykloalkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a ^C3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazeno skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(O)n-, -NR^13a-, -NC02R^14b-, -NC0R^14b- a -NSO₂R^14b-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C₄_g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g ··

·· *· alkinyl, Br, Cl, F, CF₃, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a, alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)_1-4-aryl nebo

-(CH₂)_1-4-heteroaryl kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -OH, Cl, Fa C_1-4 alkoxy,·

R³ a R⁸ jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, C-|__₄ alkoxy, NH₂,

C-j__₄ alkylamino a (C_1-4 alkyl) ₂-amino;

je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, Cj__₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl (^_₂ alkyl)-;

R^13a a R-*-^8a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C-j__₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C^-g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C^_₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C-_L_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-Cj,₂ alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C-L_2 haloalkyl, C1-2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^C3-g cykloalkyl-C-^-2 alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^.g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C]__₄ • ·

- 17 alkyl, Br, Cl, F, haloalkyl, C_1-4 alkoxy, C-]__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-|__₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_g alkyl, C₂_₁₀ cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C-j__g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně

1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo

1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, ^C3-10 cykloalkyl, C₂-g cykloalkyl-C-j__g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₂_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, 04_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid, • ·

2,3-dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄__g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, C0R^14a a SO₂R^14a;

[2b] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;

R¹ je substituovaný C₄_g alkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R^13a a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR^13a-;

η

R je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹*³, C^_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C4_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄_g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, • ·

OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

R-Lk je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a

-C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₄_₄-aryl nebo

-(CH₂)₁_₄-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

R l^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂a CH₂CH₂CH₃;

R a R° jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a • · • ·

- 20 heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[2c] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

R¹ je substituovaný C_lz·

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO₂CH₃ a -CO₂CH₂CH₃;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^^a, R¹*⁵, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHsCH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂,

CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

• ·

R¹¹·⁵ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₁_₄-aryl nebo

-(CH₂)₄_₄-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

R l^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R³ a R⁸ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂ CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂ CH₂ CH₃, cyklopropy1, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃,

-cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

• ·

[2(3.] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

R¹ je substituovaný (cyklopropyl)-C₃ alkyl nebo (cyklobutyl) -^alkyl

R¹ je substituován 0 až 1 -CN;

R¹ je také substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^*, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -CHacH, -chsc(ch₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^11d je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu ch₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, och₃,

OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[2e] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

R¹ je (cyklopropyl)C3 alkyl nebo (cyklobutyl)-C3 alkyl substituovány 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R¹*⁵, CH3, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂,

-CH=CH(CH₃), -CHaCH, -CH3C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropy1;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, Cl, F a CF₃;

R-Lk je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl a isoxazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 2 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, OCH₃, Cl, Fa CF₃;

[2f] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje (cyklopropyl)CH-CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂OCH₃ , (cyklopropyl)₂CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, thienyl(cyklopropyl)CH, isoxazolyl(cyklopropyl)CH, (CH₃-furanyl)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklobuty1)CH-CH₂ CH₂ OCH₃, (cyklobuty1)₂ CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, thienyl(cyklobutyl)CH, isoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH₃-furanyl)(cyklobutyl)CH;

[2g] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, Fa CF₃.

- 24 [2h] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[2j] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,4-dichlorofenyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,4-dichlorofenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,4-dichlorofenyl)-2-(methylsulfonyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(1-cyklopropylpropyl) -2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(1-cyklopropylpropyl) -2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(1-cyklopropylpropyl) -2- (methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-7-[2-methyl-4- (trifluormethyl) fenyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7- (2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-225

-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

-(1-cyklopropylpropyl)-2 -ethyl-7-(4-methoxy-2,5 -dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-7-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-fluor-4-methylfenyl)-3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-7-(2,4,5-trimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-7-(2,4,5-trimethylfenyl)-3H -imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-7-(2,5,6-trimethyl-3- 26 -pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-7-(2,5,6-trimethyl-3 -pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(1-cyklopropylpropyl)-7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorofenyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorofenyl)-3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl] -2-ethyl-3-(1-ethylpropyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl] -2-ethyl-3-(1-ethylpropyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl] -3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·

3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-7-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)- 27 -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2- ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3- (1-ethylpropyl)-2-methoxy-7-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2- ethyl-3-(1-ethylpropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3- (1-ethylpropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-chloro-4-[2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]benzonitril;

3-chloro-4-[3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-7-yl]benzonitril;

1-{3-chlor-4-[2-ethyl-3-(1-ethylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]- 28 -

pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;

1-{3-chlor-4-[3-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;

3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(dicyklopropylmethyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorfenyl)-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-

-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-(l-ethyl-3- methoxypropyl) -2 -methoxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·

7-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl) -2-methoxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin;

2- ethyl-3- (1-ethyl-3-methoxypropyl) - 7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3- (1-ethyl-3-methoxypropyl) -2-methoxy-7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2- ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy -2-methylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3- (1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-3-(l-ethyl-3- methoxypropyl) -2-methoxy-3H-imidazo [4,5-b] pyridin,·

7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-3-(1-ethyl- 30 -3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

1-{3-chlor-4-[2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;

-{3 -chlor-4- [3 -(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]fenyl}-1-ethanon;

1-{5- [2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;

1- {5-[3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-7-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;

2- ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3- (1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-7-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-ethyl-3-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-7-(2,5,6-trimethyl- 31 -3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

3-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-7-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl)propyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-3-[1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;

7-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methoxy-3-[1- (methoxymethyl)propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-3-[1- (methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxy-3-[1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;

2-ethyl-7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl) -3- [1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-methoxy-7- (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl) -3- [1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-ethyl-7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-3-[1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;

7-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-3- [1- (methoxymethyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin;

2-ethyl-3- [1- (methoxymethyl)propyl] -7- (6-methoxy-2-methyl

• ·

- 32 -3-pyridiny!)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-methoxy-3 - [1- (methoxymethyl)propyl] - 7- (6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl) propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-7-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

2-methoxy-3- [1- (methoxymethyl)propyl] - 7- (2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ;

7-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-methoxy-3-[1-(methoxymethyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

[2j] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce la, kde:

R¹ je C₃_₈ cykloalkyl;

• ·

- 33 R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, _NR^15aco₂R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl,

1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C₄_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)_n~,

-NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b,

COR^14b a SO₂R^14b; a

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje R^la, R^lb, R^lc, C^g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂_₈ alkinyl,

Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -0R^13a, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a -NR^13aR^16a.

[2k] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce la, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

r! je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;

R¹ je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a C4-8 cykloalkyl, kde 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a -NSO2R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje ·· ·* • · · · · · • · · · · skupinu R^la, R^lb, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, C-L_₂ alkoxy-C-_L_₂ alkyl a -NR^13aR^16a;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^_₄ alkyl,

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl,

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aCOR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR¹⁴¹³ a SO₂R^14b;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN,

OH, Cl, F a C^_₄ alkoxy;

O o

R a R° jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, -NH₂,

C-|__₄ alkylamino a (C-]__₄ alkyl) ₂-amino;

je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který

- 35 zahrnuje Η, C-_L_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C]__₄ alkyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j__₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^13a a R^18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, C₃_₄ haloalkyl, 0_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C^_₄ alkyl, C-j__₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl-, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl (C-j__ ₂ alkyl)-;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₁_₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C]__₄ alkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, C-l_₄ alkoxy, C-j__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

pl5a j_{e nez}ávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

• · •« ♦·

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_g alkyl, C₃_₁q cykloalkyl, ^c3_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C-j__₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, ^C3-6 cykloalkyl-C^g alkyl a C₄_₄ haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl» Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO₂R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷,

- 37 -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[21] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R^13a a C4__g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován O až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹*³, C^g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF₃,

-0R^13a, -oh, -och₃, -och₂ch₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃ a -NR^13aR^16a;

R je aryl a je fenyl substituovaný O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

R¹⁵³ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na O až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -nh₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

R³ a R⁸ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃,

-cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH_3< cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[2m] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález ·· poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

R¹ je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^³, CH₃, ch₂ch₃, CH(CH₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHsCH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, a CF₃;

R^^a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃ a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^li3 je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

o p

R^J a R° jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃,

-CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituovány- na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂ CH₂ CH₃, cyklopropy1, OCH₃, OCH₂ CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

[2n] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(CH₂)₃CH₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F a CF₃; a

R je fenyl substituovaný 0 az 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[2o] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[2p] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku • · substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[2q] Ještě v dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl, C2-10 alkenyl, C_2-1q alkinyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, C₄_₄ alkoxy-C₄_₄ alkyl;

R¹ je substituován C₃__g cykloalkylem, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14ba -NS02R^14b-;

R je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, C1_6 alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku ^C4-8 cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH2)2R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4__g alkyl, C3-5 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j__₄ haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aC0R¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

• · • ·

- 42 R^lb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₁_g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-L_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)₂, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b; a

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -0C(0)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

[2r] V dalším výhodnějším provedeni předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

X je vybrán ze skupiny O, S(O)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄__g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹ je substituován C₃__g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n-, a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R¹*³, C_1-g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl, Br, Cl, F, CF₃, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a,

C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄_g cykloalkylu je nahrazen -0-;

R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, ^C3-g cykloalkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R¹^³ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C]__4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl

je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R , CO₂R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, OH, Cl, F a C₁_₄ alkoxy;

R³ a R⁸ jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, C-j__₄ alkoxy, NH₂,

C₄_₄ alkylamino a (C_1-4 alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₄_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₄_₂ alkyl)-;

R^13a a R^18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__g cykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C-j__₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C_1-2 alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C_1-2 alkyl)-;

R -j_e vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C_1-2 haloalkyl, C-l_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl-02,2 alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C-]__₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl a

^3-6 cykloalkyl-C₄_₂ alkyl;

R¹³ j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Η, alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C-j__₄ alkyl, Br, Cl, F, C_1-4 haloalkyl, C₁_₄ alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

Rl5a j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C4_g alkyl, C3_10 cykloalkyl, ^C3-g cykloalkyl-C-|__g alkyl, C4_₂ ^alkoxy-C-_L_₂ alkyl a C-_L_₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo l-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^_g alkyl, ^C3-1O cykloalkyl, ^C3-g cykloalkyl-C-L-g alkyl a C₄_₄ haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C1_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C]__g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl/ Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO₂R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷,

-N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[2s] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;

R¹ je C^g alkyl;

R¹ je substituován C₃_₈ cykloalkylovou skupinou, kde O až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován O až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, C^.g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, F, CF₃,

-0R^13a, -NR^13aR^16a, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ a C₃_g cykloalkyl, který je substituován O až 1 CH₃ a kde O až

atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -O-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH_g, OCH₂CH_g, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

·

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

*2 Q

R a R° j)sou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃,

-CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂,

-C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[2t] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ia, kde:

R¹ je (cyklopropyl) C-|_ alkyl nebo (cyklobutyl) C-^ alkyl;

R¹ je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^⁵, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -chsch, -CH3C(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl,

CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂,

CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ ;

R¹*³ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, ch₂ch₂ch₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F,

CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

O Q

R a R jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

[2u] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

R¹ je (cyklopropyl)-C-l alkyl nebo (cyklobutyl)-C-^alkyl

- 50 R¹ je substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -chsch, -chsc(ch₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R¹¹’ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃,

OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[2v] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[2w] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce la, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[3] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ib:

(Ib) .

[3a] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a ^C3-8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazeno skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NS0₂R^14b-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C-]__g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a, *“1-2 ^alkoxy-C-]__2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C4_₈ cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C-j__₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje 01-4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹^³, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₁_₄-aryl nebo

-(CH₂) _1-4-heteroaryl kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

o ,

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -OH, Cl, F a C_1-4 alkoxy;

R³ a R⁷ jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, 0_1-4 alkoxy, NH₂,

C_1-4 alkylamino a (Ci_₄ alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₄_₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C_1-2 alkyl)-;

R^13a a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C^_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C-j__₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl (C-j__₂ alkyl)-;

R vybrán _ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, ^_₂ haloalkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, C1_2 haloalkyl, C^_2 alkoxy-C-L_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^C3-6 ^Cykloalkyl-C-L_₂ alkyl;

η C

R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₆ alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C-£_₄ alkyl, Br, Cl, F, C-j__₄ haloalkyl, C-l_₄ alkoxy, C₁_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^15a je nezávisle -vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g ·

cykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C3-.10 cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-i__g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C-j__₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, l-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_g alkyl, C₃_··^ cykloalkyl, ^C3-g cykloalkyl-C^-g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje 0₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C-l_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₁_g alkyl, • · · ····· • ·· · ········ « · * · · ·

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C_x_₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[3b] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;

R¹ je substituovaný C-j__g alkyl;

R¹ je substituován 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R^13a a C3__g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, C₄_g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF_g,

-0R^13a, -NR^13aR^18a, C₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C_g_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH_g a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH_3> -N(CH₃)₂, -C(0)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂;

• ·

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₁_₄-aryl nebo

-(CH₂)₁₄-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

π

R 3^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂a CH₂CH₂CH₃;

□ 7

R a R jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[3c] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je substituovaný C-]_;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO₂CH₃ a -CO₂CH₂CH₃;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHSCH, -CHsC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃~cyklopentyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^k je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech

uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₁_₄-aryl nebo

-(CH₂)₁_₄-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R a R jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃,

-CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂;

[3d] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je substituovaný (cyklopropyl)-C-^ alkyl nebo • · ·

- 59 (cyklobutyl) -C-j_alkyl

R¹ je substituován 0 až 1 -CN;

R¹ je také substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH_g, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHSCH, -CH=C(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH20CH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃,

OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[3e] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je (cyklopropyl)C^ alkyl nebo (cyklobutyl)-Cj alkyl substituováný 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -chsch, -chsc(ch₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje • ·

- 60 CH₃, CH₂CH₃, Cl, F a CF₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl a isoxazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 2 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, OCH₃, Cl, Fa CF₃ ;

[3f] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje (cyklopropyl)CH-CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklopropyl)₂CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, thienyl(cyklopropyl)CH, isoxazolyl(cyklopropyl)CH, (CH₃-furanyl)(cyklopropyl)CH, (cyklobutyl)CH-CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₃ , (cyklobuty1)CH-CH₂OCH₃, (cyklobuty1)CH-CH₂ CH₂ CH₃ , (cyklobuty1)CH-CH₂ CH₂ OCH₃, (cyklobutyl)₂ CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, thienyl(cyklobutyl)CH, isoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH₃-furanyl)(cyklobutyl)CH;

[3g] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[3h] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku ¹ substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[3i] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-[2-methyl-4-(trifluormethyl) fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-cyklopropylpropyl)-2- (methylsulfanyl) -lH-imidazo [4,5-c] pyridin,·

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

• ·

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-5-flor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-fluor-4-methoxyfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2,4-(2-chlor-fluor-4-methylfenyl)-1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-4-(2,4,5-trimethylfenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-(2,4,5-trimethylfenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-ethyl-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-2-methoxy-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-lH -imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy 1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

1- (1-cyklopropylpropyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin;

2- ethyl-l-(1-ethylpropyl)-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1H -imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2-chlor-4-methoxyfenyl) - 2-ethyl-l - (1-ethylpropyl) -1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

- 64 2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-4-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-4-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1- (1-ethylpropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2- ethyl-l-(1-ethylpropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

3- chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]benzonitril;

3- chlor-4-[2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]benzonitril;

l-{3-chlor-4-[2-ethyl-l-(1-ethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;

1-{3-chlor-4-[1-(1-ethylpropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;

1-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(dicyklopropylmethyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -1- (dicyklopropylmethyl) -2-methoxy-lH -imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2,4-dichlorfenyl) -1- (dicyklopropylmethyl) -2-ethyl-lH-imidazo [4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(dicyklopropylmethyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(dicyklopropylmethyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-1-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-l-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-1-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-l-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-1-(1-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-5-fluor-4-methoxyfenyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

1- (l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2- ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2 -methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl) -2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-{3-chlor-4-[1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;

1-{3-chlor-4-[2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]fenyl}-1-ethanon;

1-[5-[1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;

1-[5-[2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-6-methyl-2-pyridinyl}-1-ethanon;

Λ ·

1- (l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin;

2- ethyl-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-ethyl-l-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

1-(l-ethyl-3-methoxypropyl)-2-methoxy-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-(2,4-dichlorfenyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl) propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

• · ·

- 68 4- (2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2-chlor-5-fluor-4-methylfenyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl) propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-methoxy-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-ethyl-4-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-ethyl-4-(5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-1-[1-(methoxymethyl) propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (5-fluor-4-methoxy-2-methylfenyl)-2-methoxy-l-(1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(6-methoxy-2-methyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2,6-dimethoxy-3-pyridinyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;

• ·

2-ethyl-1-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl)propyl]-4-(2,5,6-trimethyl-3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- [2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-ethyl-l-[1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

4- [2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-methoxy-l-[1-(methoxymethyl) propyl] -lH-imidazo[4,5-c]pyridin;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

[3j] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^19aCO2R^14b, -CONR^13aR^18a, 1-morfolinyl,

1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C₄_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)_n-,

-NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b,

COR^14b a S0₂R^14b; a

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje R^la, R^lb, R^lc, C-^g alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl,

Br, Cl, F, I, C-j__₄ haloalkyl, -0R^13a, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a -NR^13aR⁴^^a.

• ·

[3k] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

X je vybrán ze skupiny O, S(O)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a C₄__g cykloalkyl, kde 1 atom uhlíku v C₄_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n-, __NR^13a_, -NC02R^14b-, -NC0R^14b- a -NS02R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C4_g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, C-^ alkoxy-C1_₂ alkyl a -NR^13aR^18a;

R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl/ ^Fz C_1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při • ·

- 71 každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aCOR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, OH, Cl, F a C-_L_₄ alkoxy;

R a R jsou nezávisle pri každém vyskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C^_₄ alkoxy, -NH₂,

C₁_₄ alkylamino a (C]__₄ alkyl) ₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-2 haloalkyl, C-j__₂ alkoxy-C-£_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁₂ alkyl)-;

R^13a a R^18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, C_1-4 haloalkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, 0_1-2 haloalkyl, C-|__₂ alkoxy-C-_L_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl-, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl (C-^, ₂ alkyl)-;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-l_₄ alkyl, C-|__₂ haloalkyl, C₁₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g

cykloalkyl-C₁_2 alkyl;

r14L· j_g vybrán _ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃_₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-0_1-2 alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-]__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, C-j__₄ haloalkyl, C^_₄ alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimethylamino;

Ca

R j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C^g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C₃_₄q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a ^cl-4 haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R*'“ a R jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₃_g alkyl, C₃_-j_q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-|__g alkyl a 0_1-4 haloalkyl;

aryl je fenyl, substituovaný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-]__₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, • ·

- 73 C-l^ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru,.který zahrnuje C₄_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₄_₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

[31] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R^13a a C4_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹*⁵, C₄_g • ·

alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF₃,

-0R^13a, -OH, -och₃, -och₂ch₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃ a -NR^13aR^16a;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C (O) N (CH₃ ) ₂ ;

R¹¹³ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

π n

R a R° jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, * ·

- 75 -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[3m] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce lb, kde:

R¹ je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CISCH, -CH=C(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, a CF₃;

_Rla. j_e f_enyi substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃ a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž • · · · * * • · · · ··«··· každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R³ a R⁷ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂;

[3n] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, CH₃, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃,

F a CF₃; a ·· ·· · ·· * « · · ·· » · e· ··

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[3o] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[3p] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[3q] Ještě v dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__-|_q alkyl, C₂_₄q alkenyl, C₂_₁₀ alkinyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, C₁_₄ alkoxy-C₄_₄ alkyl;

R¹ je substituován C₃__g cykloalkylem, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_- -NR^13a-, -NC02R^14b-, -NC0R^14ba -NSO2R^14b-;

R je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle • ·

- 78 vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, C-^g alkyl, C₂_₈ alkenyl, C₂_₈ alkinyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -0R^13a,

-NR^13aR^16a, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C4__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)₂~

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -0R¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-]__4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, ^c3-g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)₂, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^l9a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku • · • · « ·

- 79 O až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b; a

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(0)_nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b,

-NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

[3r] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce lb, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl a C₃_₈ cykloalkyl;

R¹ je substituován C₃_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n~, a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C-^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, CF3, CF2CF3, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-2 ^alkoxy-C1_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄_₈

- 80 cykloalkylu je nahrazen -O-;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₄_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_4 alkyl, C3_6 cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

o

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, OH, Cl, F a C₄_₄ alkoxy;

R³ a R⁷ jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C₄_₄ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl, C₄_₄ alkoxy, NH₂,

C-l_₄ alkylamino a (C₄_₄ alkyl) ₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl a C₃_₆ cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₄_₂

• « haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C_1-2 alkyl)-;

R^18a a R^18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, C^_₄ haloalkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C₄_₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁₂ alkyl)-, a heteroaryl(C₄_₂ alkyl)-;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-2 haloalkyl, C₄_₂ alkoxy-C₄_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-C₄_₂ alkyl;

R¹⁴k je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₁_₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₄_₂ alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, C₄_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₁_₄ haloalkyl;

• ·

- 82 alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__g alkyl, C₃_₁₍j cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-_L_g alkyl a C₁_₄ haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, 01-4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -nr¹⁵cor¹⁷, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, C0R^14a a SO2R^14a;

[3s] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S a vazby;

R¹ je C₁__g alkyl;

R¹ je substituován C₃_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^, C]__g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl, F, CF₃,

-0R^13a, -NR^13aR^16a, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ a C₃_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄_g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCHg, -NH₂, -NHCHg, -N(CH₃)₂, -C(0)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na O až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

R³ a R⁷ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃,

-cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(O)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[3t] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je (cyklopropyl) C-j_ alkyl nebo (cyklobutyl) C·^ alkyl;

R¹ je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R·¹·³, R^b, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -chsch, -chsc(ch₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂,

CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R-Lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F,

CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R^ a R? jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje

CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)_2> OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, 0CH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(0)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

[3u] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

R¹ je (cyklopropyl)-Cj alkyl nebo (cyklobutyl)-C₁alkyl

R¹ je substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH»CH, -CHSC(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃~cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na O až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃,

OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[3v] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃,

[3w] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ib, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[4] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic:

R‘ (IC) .

[4a] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(0)_n a vazby;

n je 0, 1 nebo 2;

• · ·

- 88 R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhliku v C4_g cykloalkylu je nahrazeno skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a

-NSO₂R^14b-;

R je také substituován 0 az 2 substituenty nezávisle •vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C-^g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF_g, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a, ^cl-2 alkoxy-C1_2 alkyl a C3_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C4__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než skupina cyklohexyl-(CH₂)₂~;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, C1-4 haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl

je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₃_₄-aryl nebo

- (CH₂) ₄-heteroaryl kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

O

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -OH, Cl, Fa C_1-4 alkoxy;

R³ je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C₄_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C-j__₄ alkoxy, NH₂,

C-j__₄ alkylamino a (C-_L_₄ alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl a C₃__g cykloalkyl;

O ,

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₁_₂ haloalkyl, C-|__₂ alkoxy-C-_L_₂ alkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^13a a R^16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C_1-4 haloalkyl, C-_L_₄ alkoxy-C-j__₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl a C₃__g cykloalkyl-C-j^-g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C-l_₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C_1-2 alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C₁_₂ alkyl)-;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₁_₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, C-_L_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy, C₁_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

Ί A

R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C-j__g alkyl;

Ί 7 1 Q IQ, sz. v '

R , R a R jsou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C_3-1q cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C^g alkyl, C₁_₂ alkoxy-C-_L_₂ alkyl a C-j__₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C₃_₁q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C^g alkyl a C-|__₄ haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty • · nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_g_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C4_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C-j__₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷,

-N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, C0R^14a a SO2R^14a;

[4b] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce lc, kde:

X je vybrán ze skupiny O, S a vazby;

R¹ je substituovaný C-j__g alkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R^13a a C3__g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a

-NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^³, C-^g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF₃,

-OR^13a, -NR^13aR^18a, C_1-2 alkoxy-C-_L_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -O-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

R¹^³ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)_1-4-aryl nebo

-(CH₂)_1-4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

• ·

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂a CH₂CH₂CH₃;

R³ a R⁷ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C (O)N(CH₃) ₂ ; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C (0) N (CH₃) ₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[4c] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je substituovaný C^;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO₂CH₃ a -CO₂CH₂CH₃;

- 94 R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH3C(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃,

F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl,

CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂,

CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)₄_₄-aryl nebo

-(CH₂)_1-4-heteroaryl, kde arylová nebo heteroarylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R a R jsou nezávisle vybrány při každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · ········ ··«··*· · · *·

- 95 vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

[4d] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je substituovaný (cyklopropyl)-Cj alkyl nebo (cyklobutyl) -C-^alkyl

R¹ je substituován 0 až 1 -CN;

R¹ je také substituován 0 až 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(CH₂)₃CH₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH3CH, -CHSC(CH₃), -CH₂OCH₃, -CH₂CH20CH₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, ·· • · • · » ·« · · • « * · · * · · · ·· a • · · ···»· • · * · · · ·····« • · · · · · ··»· «··· ··· ···· ·· ··

- 96 isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃,

OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[4e] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je (cyklopropyl)C1 alkyl nebo (cyklobutyl)-Cj alkyl substituováný 1 substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH3, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -ch=ch(ch₃), -chsch, -cisc(ch₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, Cl, F a CF₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl a isoxazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 2 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, OCH₃, Cl, F a CF₃;

[4f] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

-i · -*

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje (cyklopropyl)CH-CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂CH₃, (cyklopropyl)CH-CH₂OCH₃, (cyklopropy1)CH-CH₂ CH₂ CH₃, (cyklopropy1)CH-CH₂ CH₂ OCH₃, (cyklopropyl)₂CH, fenyl(cyklopropyl)CH, furanyl(cyklopropyl)CH, thienyl(cyklopropyl)CH, isoxazolyl(cyklopropyl)CH, (CH₃-furanyl)(cyklopropyl)CH, (cyklobuty1)CH-CH₃, (cyklobuty1)CH-CH₂ CH₃, • 9 99 ·

(cyklobuty1)CH-CH₂ OCH₃, (cyklobuty1)CH-CH₂ CH₂ CH₃, (cyklobutyl)CH-CH₂CH₂OCH₃, (cyklobutyl)₂CH, fenyl(cyklobutyl)CH, furanyl(cyklobutyl)CH, thienyl(cyklobutyl)CH, isoxazolyl(cyklobutyl)CH a (CH_g-furanyl)(cyklobuty1)CH;

[4g] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[4h] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[4i] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

6-(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl-9-(dicyklopropylmethyl)-8- ethyl - 9íř-purin;

6-(2-chlor-4-kyanofenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8- ethyl - 9ří-purin ;

6-(2-chlor-4-methoxy-5-chlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

• · 99 · »9 99 99 • · 9 · 999 · · · · 9

9 9 9 9 *· β 9

99 9 9 9 999 999 • 9 9 · 9 9

9999 9999 ·9· 999« 99 99

- 98 6-(2-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

6- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -8-ethyl-9- (2-hexyl) -9H-purin;

6- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -8-ethyl-9- (2-pentyl) -9íř-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-8-ethyl-9-(2-heptyl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-8-ethyl-9-(3-hexyl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-8-ethyl-9-(4-heptyl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(l-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-9fí-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-methoxy- 9H-purin;

6-(2-chlor-4-methyl-5-fluorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

6- (2-chlor-4-methylfenyl) -8-ethyl-9- (2-pentyl) -9íí-purin;

6-(2-chlor-4-methylfenyl)-8-ethyl-9-(4-heptyl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methylfenyl)-9-(l-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-methylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8• · • ·

- 99 • · · · • · · * • · · · · · • · • · · ·

-ethyl - 9íř-purin ;

6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-8-ethyl-9-(3-hexyl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-9ff-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethoxyfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-hexin-3-yl)-9/í-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-pentin-3-yl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-pentin-4-yl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(l-fenyl-2-butinyl) -9íí-purin;

6- (2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(2-heptin-4-yl)-92Y-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(2-hexin-4-yl)-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)• ·

100

-9/í-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-(4-heptyl)-9íí-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-[(2-furanyl)-cyklopropylmethyl] -9íf-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-8-ethyl-9-[1-(2-furanyl) propyl]-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklobutylethyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(l-cyklopropyl-2-butynyl-8-ethyl-9íí-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklopropyl-2-propenyl-8-ethyl-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklopropylbutyl)-8- ethyl - 9Jí-purin ;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(1-cyklopropylpropyl)-8

- ethyl - 9íí-purin ;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8

- ethyl - 9íí-purin ;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8 -methoxy-9H-purin;

6-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-9-[1-cyklopropyl-l-(2-thienyl methyl]-8-ethyl-9H-purin;

9-(1-cyklobutylethyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purin • * • ·

Ζ··β··· ······· ·· · ·

- 101 9-[1-cyklopropyl-(3-methylizoxazol-5-yl)methyl]-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purin;

9-(l-cyklopropyl-2-butinyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9/í-purin;

9-(1-cyklopropyl-2-butinyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9íí-purin;

9-(1-cyklopropyl-2-propenyl)-6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-8- ethyl - 9íí-purin ;

9-(1-cyklopropyl-2-propenyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8- ethyl - 9 Jí-purin ;

9-(1-cyklopropyl-2-propinyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl) -9 Jí-purin;

9-(1-cyklopropyl-4'-fluorbenzyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9 Jí-purin;

9-(l-cyklopropylbenzyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9 Jí-purin;

9-(l-cyklopropylbenzyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9íí-purin;

9-(1-cyklopropylbutyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9 Jí-purin;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)-9H-purin;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl) -9íf-purin;

* ·

- 102

9- (1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;

9- (1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;

9- (1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;

9-(1-cyklopropylbutyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl) -9H-purin;

9- (1-cyklopropylethyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9Jí-purin;

9- (1-cyklopropylethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9íř-purin;

9-(1-cyklopropylpentyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;

9- (1-cyklopropylpropyl)-6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-8-ethyl-9H-purin;

9- (1-cyklopropylpropyl)-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9Jí-purin;

9- (1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)-9H-purin;

9- (1-cyklopropylpropyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;

6- (2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

103

6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-8-ethyl-9-(2-penten-3-yl) -9H-purin;

6-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl -9H-purin;

6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (l-hexin-3-yl) -9íř-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-9H-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(l-fenyl-2-butinyl)-9#-purin;

- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9 - (2-heptin-4-yl) -9fí-purin;

6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (2-hexyl) -9íř-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(2-hexin-4-yl)-9H-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(2-penten-3-yl)-9H-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)-9H-purin;

6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (3-heptyl) -9íf-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(3-hexyl)-9H-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(3-pentyl)-9H-purin;

6- (2,4-dichlorfenyl) -8-ethyl-9- (4-heptyl) -9Jí-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9- [1-(2-methylcyklopropyl) ethyl]-9H-purin;

• ·

- 104

6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)- 8-ethyl-9fí-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(dicyklopropylmethyl)- 8-methoxy-9fí-purin;

6-(2,4-dichlorfenyl)-9-(difenylmethyl)-8-ethyl-9H-purin;

9- (dicyklopropylmethyl) - 6- (2,4-dimethylfenyl) -8-ethyl-9íí-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-6-(2,4-dimethylfenyl)-8-ethyl-9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-6-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-8- methoxy- 9íř-purin ;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2,4,5-trichlorfenyl)-9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methoxy-4-trifluormethylfenyl)-9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl) -9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-dimethylaminofenyl) - 9-H-purin ;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxy-5-chlorfenyl)-9H-purin;

• ·

- 105 9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxy-5- fluorfenyl) -9íí-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-chlor-4-methoxy-5-fluorfenyl)-9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9íř-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl) -9íí-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4methoxyfenyl)-9H-purin;

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-trifluormethyl-4-propyloxyfenyl)-9ff-purin;

6-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-8-ethyl-9-(2-pentyl)-9H-purin;

6- (2,4-dimethylfenyl) -8-ethyl-9- (2-pentyl) -9íí-purin;

8-ethyl-6-(2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl)-9-(2-pentyl)-9H-purin

8-ethyl-6 - (2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl) - 9- (3-pentyl) -9íí-purin

8-ethyl-9-(l-hexen-3-yl)-6- (2-methyl-4,5-dimethoxyfenyl)-9H-purin;

8-ethyl-9-(l-hexen-3-yl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9íř-purin;

8-ethyl-9-(2-hexyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;

8-ethyl-9-(2-pentyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)♦ ·

- 106 -9H-purin;

8-ethyl-9- (3-hexyl) -6- (2-methyl-4-methoxyfenyl) -9Jí-purin;

8-ethyl-9-(2-hexyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl) -9íí-purin;

8-ethyl-9-(3-pentyl)-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;

8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-methyl-4-chlorfenyl)-9H-purin;

8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-9H-purin;

8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-9fí-purin;

8-ethyl-9-(4-heptyl)-6-(2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-9íř-purin; a

9-(dicyklopropylmethyl)-8-ethyl-6-(2-methyl-6-methoxy-3-pyridyl) -9íí-purin;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

[4j] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je C_g__g cykloalkyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl,

1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C₄__g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou

I · · ·

107 vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)_n-,

-NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a NSO2R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b,

COR^14b a SO₂R^14b; a

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje R^la, R^lb, R^lc, CjL-g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl,

Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -0R^13a, C-j__₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a -NR^13aR^18a.

[4k] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, a C₄__g cykloalkyl, kde 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n-, -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a -NS02R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C-j__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, CFg, CF2CFg, -0R^13a, C1_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a -NR^13aR^18a;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1

108

-OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl,

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl,

C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aCOR^19a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R² j^e vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN,

OH, Cl, F a C-j__₄ alkoxy;

R je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, -NH₂,

C₄_₄ alkylamino a (Ci_₄ alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Η, C₁_₄ alkyl a C₃__g cykloalkyl;

7

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C-j__₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl (Ο_1-2 alkyl) - a a heteroaryl (C-j__₂ alkyl)-;

R^13a a R^16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze

109 souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C-j__₄ haloalkyl, C-]__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkylalkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-2 haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl-, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl (C-|__₂ alkyl)-;

_R14a j_e vybj-án ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, Cj__₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C1-2 haloalkyl, C1_2 alkoxy-C1_2 alkyl, C3_g cykloalkyl a ^C3-6 cykloalkyl-^_2 alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, C-_L_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimethylamino;

R je nezávisle vybrán pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl;

R , R a R-¹-³’ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^_g alkyl, C₃_₁q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-]__g alkyl, C₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo • · * · <

110

1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-|__g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, ^C3-6 cykloalkyl^-Ci_6 alkyl a C₄_₄ haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, C-l_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -NR¹⁵COR¹⁷, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku se substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje alkyl,

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₄_₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷,

-N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, C0R^14a a SO2R^14a;

[41] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

• * • ·

- 111 X je vybrán ze skupiny O, S a vazby;

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -CO2R^13a a C4_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(0)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, C_1-8 alkyl, C₂__g alkenyl, C₂_₈ alkinyl, Br, Cl, F, CF₃,

-0R^13a, -OH, -och₃, -och₂ch₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃ a -NR^13aR^16a;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

·

- 112 R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

R³ a R⁸ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃,

-cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -c(o)nh₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[4m] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CH=CH, -CH5C(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃,

F, a CF₃;

- 113

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃ a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R D^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

R³ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃,

-cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃) ₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃,

- 114

OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂;

[4n] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem nezávisle

-j A vybraným při každém výskytu ze skupin R , CH₃, CH₂CH₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃,

F a CF₃; a

R^la je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[4o] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F a CF₃.

[4p] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[4q] Ještě v dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Iq, kde:

• *

- 115 R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₁₀ alkyl, C₂__lg alkenyl, C₂__1Q alkinyl, C_g__g cykloalkyl, C_g_g cykloalkyl-C-L-g alkyl, C₄_₄ alkoxy-C₄_₄ alkyl;

R¹ je substituován C_g__g cykloalkylem, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)„- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14ba -NSO2R^14b-;

R¹ je také substituován O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, C-j__g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C-l-2 alkoxy-C1_₂ alkyl a C₃__g cykloalkyl, který je substituován O až 1 R⁹ a kde O až 1 atom uhlíku ^C4_8 cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH2)2R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován O až 1 -OR¹⁷ a O až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C4_g alkyl, ^C3-g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-L_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^±d je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, ·

- 116

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₁_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b; a

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(0)nR^14b, -COR^13a, -0C(0)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

[4r] V dalším výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

X je vybrán ze skupiny 0, S(0)_n a vazby;

n je 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl a C₃_g cykloalkyl;

. · · ·· • ·

- 117

r¹ je substituován C₃_g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou 13 a vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n-, a -NR -;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, C₃_g alkyl, C₂_g alkenyl, C₂__g alkinyl, Br, Cl, F, CF_g, CF₂CF₃, -0R^13a, -NR^13aR^16a,

Ci_2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl a indanyl, přičemž každý R^la je substituován O až 1 -OR¹⁷ a O až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄ haloalkyl, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heterocyklus je při každém výskytu substituován na O až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C1_4 alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, CF3, -CN, -OR¹⁷, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -NR^17aR^l9a a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, • · <

- 118 OH, Cl, Fa C-j__₄ alkoxy;

R³ jsou nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, -CN, C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C-j__₄ alkoxy, NH₂,

C_1-4 alkylamino a (C₁_₄ alkyl)₂-amino;

R⁹ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl a C₃_g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-!__₄ alkyl, C^_₂ haloalkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C-]__₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)- a a heteroaryl(C₄_₂ alkyl)-;

R^13a a R¹^³ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-]__₄ alkyl, C-]__₄ haloalkyl, C-[__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C_1-2 haloalkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₂ alkyl, aryl(C₁_₂ alkyl)-, a heteroaryl(C_1-2 alkyl)-;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje ^_₄ alkyl, C₁_₂ haloalkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₃_g cykloalkyl-C₄_₂ alkyl;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₄_₂ haloalkyl, C₁_₂ alkoxy-C-j__₂ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C-l_₂ alkyl;

R¹^ j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C-j__₄ • ·

- 119 alkyl, Br, Cl, F, ΰ_1-4 haloalkyl, C₄_₄ alkoxy, C_±_₄ haloalkoxy a dimethylami.no;

_R15a j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__g cykloalkyl-C_1-g alkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄__g alkyl, C₃_₄q cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, C₁_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₁_₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁__g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₄__g alkyl a C₄_₄ haloalkyl;

aryl je fenyl, substituováný 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, -OR¹⁷, Br, Cl, F, 04_4 haloalkyl, -CN, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-NR¹⁵COR¹⁷, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid, ·· ·· · ·» ·· ··

- 120 -

• · ··

2,3-dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 1 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje alkyl,

C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, C₁_₄ haloalkyl, -CN, -OR¹⁷, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CO₂R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -C0NR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, C0R^14a a SO2R^14a;

[4s] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

X je vybrán ze skupiny O, S a vazby;

R¹ je C-^g alkyl;

R¹ je substituován C₃__g cykloalkylovou skupinou, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄__g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje -0-, -S(O)n- a -NR^13a-;

R¹ je také substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^³, C₄_g alkyl, C₂__g alkenyl, C₂__g alkinyl, F, CF₃,

-0R^13a, -NR^13aR^16a, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ a C_g_g cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 CH₃ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -O-;

s tím, že R¹ je jiný než cyklohexyl-(CH₂)-;

R^la je aryl a je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 3 substituenty • v

- 121 • · *· · ·

nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl a indazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, 0CH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, -nh₂, -nhch₃, -n(ch₃)₂, -C(0)NH₂, -C(0)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² j^e vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃,

CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

R³ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ a CH₂CH₂CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂ CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂ CH₂ CH₃, cyklopropy1, 0CH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(0)NH₂, -C(0)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂; a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, indolyl, benzothienyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl a • · ·

- 122 -

benzoxazolin-2-on-yl, kde každý heteraryl je substituován na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, och₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂,

-C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku substituenty vybranými ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃.

[4t] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je (cyklopropyl) Cjl alkyl nebo (cyklobutyl)C₄ alkyl;

R¹ je substituován 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupin R^la, R¹^³, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -chsch, -CH=C(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃,

F, CF₃, cyklopropyl, CH₃-cyklopropyl, cyklobutyl, CH₃-cyklobutyl, cyklopentyl, CH₃-cyklopentyl;

R^la je fenyl substituovaný 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje OCH₃, OCH₂CH₃, a OCF₃ a 0 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂,

CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R³·¹³ je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, .F,

CF₃, -CN a SCH₃ a každý heteroaryl je substituován na • · • · · ·

- 123 kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze skupiny CH₃, CO₂CH₃, COCH₃ a SO₂CH₃;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, a CH(CH₃)₂;

r³ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H a CH₃;

aryl je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, och₂ch₃, och(ch₃)₂, och₂ch₂ch₃, ocf₃, Br, Cl, F, cf₃, -cn, sch₃, so₂ch₃, -nh₂, -nhch₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(O)N(CH₃)₂; a heteroaryl je pyridyl substituováný na 2 až 4 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN, SCH₃, so₂ch₃, -nh₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ a -C(0)N(CH₃)₂;

[4u] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

R¹ je (cyklopropyl)-C-l alkyl nebo (cyklobutyl) -C-|_alkyl

R¹ je substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupin R^la, R^lb, CH₃, ch₂ch₃, ch(ch₃)₂, ch₂ch₂ch₃, -(ch₂)₃ch₃, -ch=ch₂, -CH=CH(CH₃), -CHSCH, -CH3C(CH₃), -ch₂och₃, -ch₂ch₂och₃, F, CF₃, cyklopropyl a CH₃-cyklopropyl;

13. ·

R je fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty nezávisle • ·

- 124 vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze souboru, který zahrnuje furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a pyrazolyl, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 3 atomech uhlíku substituentem nezávisle vybraným ze souboru, který při každém výskytu zahrnuje skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃,

OCH₃, OCH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, F, CF₃, -CN a SCH₃;

[4v] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

D je fenyl substituovaný 2 až 4 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl, Fa CF₃.

[4w] Ještě v dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje novou sloučeninu obecného vzorce Ic, kde:

D je pyridyl substituovaný na 2 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze skupiny CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₃, cyklopropyl, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₃, OCF₃, Br, Cl,

F a CF₃.

[5] Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje nový farmaceutický prostředek, zahrnující: farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:

- 125 -

(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:

A je N nebo C-R⁷;

B je N nebo C-R⁸;

s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;

D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;

X je vybrán ze skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ j^e vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, C2_4q alkenyl, ^C2-10 alkinyl, Cg_g cykloalkyl, Cg_g cykloalkyl-C1_g alkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, -SO₂-C₁_₁₀ alkyl, -SO₂-R^la a -S0₂-R^lb.

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -C0R^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(C0R^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR^13a-, -NC02R^14b-, -NC0R^14b- a • · · • · ·

- 126 -NSO₂R^14b- a kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, alkyl, C₂_g alkenyl, C₂_g alkinyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, v Q a ^c3-8 ^cyRl°^alRyl» který je substituován 0 az 1 R a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH₂;

R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl, Cg_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, -CN, nitro,

SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷,

-N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸,

-NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

Ví

R^x je heteroaryl aje vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid, ♦ · ·

2,3-dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^_g alkyl, ^c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C1_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -0C(0)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

. _z

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C₃_₈ cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C₁_₄ alkoxy;

alternativně R , v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

R , R a R° jsou nezávisle při každém vyskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C_1-4 • » «

- 128 alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₄_₄ alkoxy, C₄_₄ alkylthio,

C₁_₄ alkylsulfinyl, C-]__₄ alkylsulfonyl, amino, C-j__₄ alkylamino, (C-,^ alkyl)₂amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__7 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-l_₄ haloalkyl, nitro, ^_₄ alkoxy, 0_1-4 haloalkoxy, C_1-4 alkylthio, C₄_₄ alkylsulfinyl, C-|__₄ alkylsulfonyl, C-]__g alkylamino a (C_1-4 alkyl) ₂amino;

s tím, že když R¹ je nesubstituovaný 0_1-10 alkyl, potom je R³ jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁸ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl-C-|__₄ alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j^g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C_1-4 alkyl)-;

R^13a a R^16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje ^_₄ alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j__ g alkyl, aryl, aryl (C₁_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl (C-j__₄ alkyl) - a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C₃_₄ alkoxy, C-j__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-4

- 129 haloalkyl, C-j__₄ alkoxy-C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl,

C₃_₆ cykloalkyl-C₁_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C-^_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C₃_₄ alkoxy, C-[__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

_R14b j_e vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C_1-4 haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C-j__₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C-j__₄ alkoxy, C-j__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C-jL-g alkyl;

R je vybrán pri každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, _Cl_g alkyl, C₃_]_q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-|__g alkyl, C-^2 alkoxy-C-_L_₂ alkyl, C_1-4 haloalkyl,. R¹⁴S(O)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

19

R a R jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl, C₃_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v 1-piperazinylu je substituován 0 • ·

- 130 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

alternativně, v části NR¹⁷^³R¹⁹^³ tvoří R¹⁷^³ a R¹⁹^³ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N₄ v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, ^3-10 cykloalkyl, ^c3-6 cykloalkyl-C-j^g alkyl a 0_1-4 haloalkyl;

aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C]__g alkyl, C₃_g cykloalkyl, methylendioxy, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co₂r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, C₁_₃ alkoxy, Br, Cl,

F, I, -CN, dimethylamino, CF₃, C₂F₅, OCF₃, SO₂Me a acetyl a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan,

131 přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje alkyl,

C₃_₆ cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-OC(O)R¹⁸, -nr¹⁵cor¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -C0NR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R , CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a.

[6] Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje nový způsob léčby nemocí zahrnujících emoční choroby, úzkost, depresi, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, kardiovaskulární a srdeční choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranění hlavy a míchy, epilepsii, mrtvice, vředy, amyotropní laterální sklerózu, hypoglykemii nebo nemoci, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby zavedené nebo usnadněné CRF u savců, zahrnující: podání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:

(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:

- 132

A je N nebo C-R⁷;

B je N nebo C-R⁸;

s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;

D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;

X j^e vybrán ze skupiny CH-R⁹, N-R¹⁸, 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-_l_₁q alkyl, C-2-10 alkenyl, C₂_₁q alkinyl, Cg_₈ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, alkoxy-C₁_₄ alkyl, ^_so2”^cl-10 alkyl, -SO₂-R^la a -SO₂-R^lb.

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_8 cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_8 cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NC0R^14b- a

-NSO₂R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, C1_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, ^_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^18a a C3_₈ cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen -0-;

133

s tím, že R¹ je jiný než:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;

(fc>) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (c) 1-hydroxyalkylové skupina a rovněž s tím, že když je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH₂;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸,

-NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, 0_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku • ·

- 134

O až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C4_g alkyl, C3_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

π

R 3^e vybrán ze souboru, který zahrnuje C-|__₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C₄_₄ alkoxy;

alternativně R², v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF₃ a C₂F₅;

R³, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C₄_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, C₄_₄ alkylthio,

C₄_₄ alkylsulfinyl, C-_L_₄ alkylsulfonyl, amino, C_1-4 alkylamino, (C₁_₄ alkyl)₂amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C₄_₇ alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j__₄ haloalkyl, nitro, C₁_₄ alkoxy, C-j__₄ haloalkoxy, C₄_₄ alkylthio, C^_₄ alkylsulfinyl, C₄_₄ alkylsulfonyl, C₄_g alkylamino a (C₁_₄ alkyl)₂amino;

s tím, že když R¹ je nesubstituovaný C₁_₁q alkyl, potom je R³ ·♦ · 9

135

44 t * · 4 ► · · <

·· · 4· <

• 4

9 44 jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_₄ alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j__g alkyl, aryl, aryl (C-]__₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C₄_₄ alkyl)-;

R^13a a R^18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C-]__₄ haloalkyl, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-L-g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, aryl, aryl(C₄_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C₄_₄ alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, nitro, C₄_₄ alkoxy, C-j__₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C-j__₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl,

C_g_g cykloalkyl-C-j__g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimethylamino;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-l_₄ alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C-j__g alkyl;

• · ·

- 136 R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₄__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, nitro, C-_L_₄ alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

^15a j_{e nez}ávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-|__₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃__g cykloalkyl-C-]___g alkyl;

Ί 7

R je vybrán pri každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄__g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₄_₄ haloalkyl,

R¹⁴S(0)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁__g alkyl, ^C3-10 cykloalkyl, C₃__g cykloalkyl-C₁__g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C-j^ alkyl a C₄_₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo l-piperazinyl, kde N₄ v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

alternativně, v části NR^17bR^19b tvoří R^17b a R^19b společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo l-piperazinyl, kde N₄ v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO2R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze

137

• · · · · · • · • · · · souboru, který zahrnuje H, C^_g alkyl, C-j.-^q cykloalkyl, *“3-6 ^cykloalkyl-C₁_₆ alkyl a C-|__₄ haloalkyl;

aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje Ci_g alkyl, C_g_g cykloalkyl, methylendioxy, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje 0_1-3 alkyl, C_1-3 alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimethylamino, CF_g, C₂F₅, OCF₃, SO₂Me a acetyl a heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-]__g alkyl, ^c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R , co₂r

14a

COR

14a a SO₂R

14a

138

V dalším výhodném provedeni, R¹ je jiný než aryl-ÍCH^^ ₂, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10’ ^skuP^inaaryl je substituován nebo nesubstituován.

kde

V dalším výhodném provedení, R¹ je jiný než heteroaryl-(CH₂)_{lř 2}, ₃, ₄, _{5> g}, _7< θ, _{9 nebo 1Q}- skupina, kde heteroaryl je substituován nebo nesubstituován.

V dalším výhodném provedení, R¹ je jiný než hetercyklyl-(CH₂)_{lř 3}, ₄, ₅, _{g< 7}, _{8> 9 nebo 1θ}- skupina, kde heterocyklyl je substituován nebo nesubstituován.

V dalším výhodném provedení, kde D je imidazol nebo triazol,

R¹ je jiný než nesubstituovaný C_{1 2345g789} nebo 10 lineární nebo rozvětvený alkyl nebo C₃, _{4 5}, _{g 7} nebo 8 cykloalkyl.

V dalším výhodném provedení R^la není substituován s OR¹⁷.

Řada sloučenin podle vynálezu má jedno nebo více asymetrických center nebo rovin. Pokud není uvedeno jinak, jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty všechny chirální (enantiomerní a diastereomerní) a racemické formy. Popsané sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických izomerů vznikajících na olefinické vazbě, C=N dvojné vazbě apod., a všechny takto odvozené stabilní izomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Jsou popsány cis a trans optické izomery sloučenin podle předkládaného vynálezu a mohou být izolovány jako směsi izomerů nebo jako oddělené izomerní formy. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Pokud není uvedeno jinak, jsou zahrnuty všechny chirální (enantiometrické a diastereoizomerní) a racemické formy a všechny geometrické

139 izomerní formy.

Pod pojmem alkyl se rozumí alkyl s řetězcem přímým a rozvětveným, který obsahuje uvedený počet atomů uhlíku. Pod pojmem alkenyl se označují uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a které mají jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady se uvádějí ethenyl, propenyl apod. Alkinyl zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a mající jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě řetězce. Jako příklady se uvádějí ethinyl a propinyl apod. Haloalkyl znamená jak přímý, tak rozvětvený alkyl mající specifický počet atomů uhlíku, substituovaný 1 nebo více atomy halogenu; alkoxy znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku, připojenou přes kyslíkový můstek. Cykloalkyl zahrnuje nasycené cyklické skupiny, včetně, mono-, bi- nebo pólycyklických kruhových systémů, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykolhexyl atd. Halo nebo halogen zahrnují fluor, chlor, brom a jod.

Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému substituentu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takovým způsobem nahrazeny dva atomy vodíku.

Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze tehdy, jestliže tato kombinace vede ke stabilní sloučenině. Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby zůstala zachována při izolaci na užitečný

140 stupeň čistoty z reakční směsi a při formulaci do účinného terapeutického činidla.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí kyselé a bázické soli sloučenin obecného vzorce I a II. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, minerální nebo organické soli bázických zbytků, jako jsou aminy; nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků jako jsou soli karboxylových kyselin apod.

Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možné vyrábět reakcí volné kyseliny nebo báze těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi; organickém rozpouštědle nebo v jejich směsích. Obecně, je vhodné nevodné prostředí, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uváděné jako odkaz.

Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva obecného vzorce I nebo II k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I a II se připravují modifikací funkčních skupin přítomných v těchto léčivech, aby ke štěpení takových modifikací, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny, v nichž je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina připojená k jiné skupině, která se po podání savčímu subjektu znovu odštěpí za vzniku volné hydroxyskupiny, volné aminoskupiny nebo volné -sulfhydrylove skupiny. Jako neomezující příklady proléčiv se uvádějí acetáty, formiáty

141 a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny obecného vzorce I a II apod.

Pod pojmem terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu se míní množství které je účinné k antagonizaci abnormální úrovně CRF nebo k léčbě symptomů afektivní choroby, úzkosti, deprese, imunologických, kardiovaskulárních nebo srdečních nemocí a střevní hypersensitivity spojené s psychologickými poruchami a stresem u hostitele.

Syntézy

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit následujícími syntetickými cestami a podle následujících schémat. Pokud není podrobný popis uveden, předpokládá se, že odborník v organické syntéze snadno pochopí význam.

Příprava sloučeniny obecného vzorce I se může provést reakcí uvedenou ve schématu 1.

imidazolovém atomu dusíku vhodným činidlem. Typické podmínky pro tuto transformaci zahrnují zpracování sloučeniny II s bází, jako je hydrid sodný, terč.butoxid draselný, hexamethyldisilazid, atd., následně s reakčním činidlem J-R , kde J znamená halogenid (chlorid, bromid nebo jodid) nebo pseudohalogenid (tosylát, mesylát, triflát, atd.) při vhodné teplotě (0 °C nebo teplota místnosti, se zahříváním, je-li to

142 nutné) v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethyl formamid nebo dimethylsulfoxid. Alternativně, tato reakce se může provést za použití Mutsunobuových podmínek (Mitsunobu, Synthesis 1981, str. 1 až 28). Sloučenina obecného vzorce II se potom zpracuje alkoholovou sloučeninou R^OH, společně s fosfinem (trifenyl, tributyl, atd.) a fosfin-aktivačním činidlem, jako je diethyl azodikarboxylát.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit následující cestou, uvedenou ve schématu 2.

Sloučenina obecného vzorce III se může kopulovat k aromatické sloučenině obecného vzorce IV s eliminací prvků M-K. Pro sloučeninu III znamená K halogenid, pseudohalogenid (jako je mesylát, tosylát nebo triflát) nebo thiomethyl a P znamená chránící skupinu (pokud podmínky reakce poskytují záruku ochrany imidazolového N-H; jinak P může být H). Vhodné P skupiny mohou zahrnovat benzyl, 4-methoxybenzyl, methoxymethyl, trimethylsilylethoxymethyl, terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl: pro sloučeninu IV M znamená skupiny jako je lithium, brommagnesium, chlorzinek, (dihydroxy)bor, (dialkoxy)bor, trialkylstannyl apod.

Kopulační reakce se může provést v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(trifenylfosfin)palladium dichlorid,

- 143 [1,3-bis(difenylfosfino)propan]nikl dichlorid atd. Dvě zejména užitečné metody zahrnují kopulaci chlorheterocyklů s in šitu připraveným arylzinečnatým činidlem podle způsobu který popsali Negishi a kol. (J. Org. Chem. 1977, 42, 1821) a kopulací s estery arylboronové kyseliny podle způsobu, který popsali Suzuki a kol. (Chem. Letters 1989, 1405). Vhodná rozpouštědla pro reakce tohoto typu obvykle zahrnují tetrahydrofuran, diethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Typická teplota se pohybuje od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla. Po kopulaci se může odstranit skupina P za vzniku sloučeniny II. Podmínky pro odstranění chránící skupiny jsou velmi dobře známé odborníkům v organických syntézách; například hydrogenace k odstranění benzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny, fluoridový zdroj (jako je tetrabutylamoniumfluorid) k odstranění silylethoxymethylu a kyselý zdroj (jako je kyselina trifluoroctová) k odstranění terč.butoxykarbonylu nebo 4-methoxybenzylu atd.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit podle schématu 3.

Diaminová sloučenina obecného vzorce V (v tomto případě je P skupina jako benzyl, která může být zavedená již připojená k atomu dusíku; jinak P znamená na počátku H a další chránící

- 144 • · * • > 9 ·· · » · • · · * skupina je zavedena v pozdějším stupni) se použije k cyklokondenzační reakci k přípravě imidazolového kruhu. Použité podmínky budou záviset na vybrané skupině X a mohou zahrnovat meziprodukt sloučeniny VI. Přehled reakcí, při kterých vzniká imidazol může být nalezen v Compreehnsive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984), díl 5, str. 457-498 .

Příprava sloučenin obecného vzorce V, kde jak A, tak B jsou atomy dusíku se může provést cestou uvedenou ve schématu 4.

Sloučenina obecného vzorce VII může být dostupná z komerčních zdrojů, zejména pro K = chlorid. Sloučeniny nesoucí pseudohalogenovou skupinu K mohou být dostupné z odpovídajících dihydroxysloučenin zpracováním s vhodným aktivačním reakčním činidlem, jako je organosulfonový anhydrid nebo sulfonylchlorid. Sloučenina VII se může převést na V bud' (i) monoalkylací se sloučeninou P-NH₂, následovanou redukcí nitroskupiny; (ii) redukcí nitroskupiny za vzniku aminové sloučeniny vzorce VIII, následovanou monoalkylací se sloučeninou P-NH₂; nebo (iii) použitím zdroje amoniaku (plynný amoniak, hydroxid amonný apod.) v jedné z cest, následované chráněním aminové skupiny skupinou P.

Pyrimidinová chemie tohoto typu je známá v literatuře a

145 přehled je uveden v Comprehensive Heterocyclic Chemistry díl

6. Alkylace chlorpyrimidinů s aminovými sloučeninami se může dokončit buď při kyselých (například HC1 nebo kyselina octová) nebo zásaditých (trialkylaminy, terč.butoxid draselný, atd.) podmínkách. Nitrosloučeniny ve sloučeninách tohoto typu se mohou redukovat na aminosloučeniny za použití jedné z řady podmínek, včetně hydrogenace, chloridu cínatého, dithioničitanu sodného, kovového zinku, železného prášku atd.

Příprava sloučenin obecného vzorce V, kde buď A nebo B znamenají atomy dusíku je uvedena ve schématu 5.

Schéma 5

Hydroxypyridonová sloučenina obecného vzorce IX se může nitrovat za vzniku sloučeniny X použitím podmínek jako je koncentrovaná nebo dýmavá kyselina dusičná, obvykle v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny • · • ·

- 146 octové. Hydroxypyridon může být selektivně monoaktivován skupinou K za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI; jedna z metod zahrnuje zpracování dicyklohexylaminové soli sloučeniny obecného vzorce X s oxychloridem fosforu za vzniku XI, kde K = Cl. Alternativně, jak hydroxy, tak pyridonová skupina ve sloučenině X může být aktivována ve stejnou dobu, za použití silných podmínek, jako je oxychlorid fosforu a teplo nebo přebytek anhydridu kyseliny p-toluensulfonová za vzniku sloučeniny XII. Sloučenina XI může být převedena na chráněnou aminovou sloučeninu XIII za použití stejné obecné cesty diskutované shora pro pyrimidiny.

Je rovněž možná selektivní monoalkylace za použití sloučeniny XII, ale při ní bude pravděpodobně vznikat směs regioisomerních produktů XIV a XV. Nitrosloučeniny v těchto sloučeninách mohou být potom redukovány jak je uvedeno shora, za získání sloučenin vzorce V, kde A nebo B je dusík.

Alternativní způsob zahrnuje zavedení skupiny R¹ v počátečním stupni, jak je uvedeno ve schématu 6.

• ·

- 147 Tento způsob je zejména užitečný v případech, kde R¹ znamená skupinu, kde alkylace sloučeniny II je nepraktická (například velmi objemná skupina R^), ale může být také použita v obecném způsobu. Zde jsou pak sloučeniny obecných vzorců XVI nebo XVII (buď amino- nebo nitro-pyridiny nebo pyrimidiny) alkylovány s aminovým činidlem R¹-NH₂ při kyselých nebo zásaditých podmínkách, jak je popsáno shora. Nitrosloučenina XVIII se může převést na aminovou sloučeninu XIX nitro redukčními reakcemi popsanými shora. Sloučenina XIX se může cyklizovat na imidazolovou sloučeninu XX. Jak bylo uvedeno shora, tato reakce bude závislá na výběru skupiny X.

Například pro X = CHR⁹, může být použito ortoesterové reakční činidlo, jako je R²CH(R⁹)C(OR)₃, za zahřívání v nezředěném roztoku nebo vysocevroucích rozpouštědlech a případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru (jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová) (viz Montgomery a Temple, J. Org. Chem. 1960, 25, 395). Pro X = NR¹⁰ se cyklizace provede za použití reakčních složek jako je , . O I Π guanidinove reakční činidlo struktury RRN-C(=NH)NH₂ nebo činidlo odvozené od močoviny struktury R R N-C(=NH)D, kde D znamená skupinu jako OCH₃, SCH₃ nebo SO₂CH₃. Pro X = 0, vzniká kruh za použití reakčního činidla struktury (R O)₄C (za katalýzy kyseliny octové) s tím, že je k dispozici reakční činidlo se skupinou R² (viz Brown a Lynn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 349) . Alternativně, diamin XIX se zpracuje fosgenem a následně O-alkylací k zavedeni skupiny R (jako v případě činidla R²-I nebo R²-Br). Podobná cesta se může použít pro X = S, při které se použije thiofosgen nebo podobné reakční činidlo a následuje S-alkylace skupinou R². Atom síry v této sloučenině (a sulfidové skupiny přítomné obecně v molekule) se mohou oxidovat, je-li to žádoucí, na sulfoxid nebo sulfon zpracováním vhodným oxidačním činidlem, jako je manganistan draselný, peroxosíran draselný nebo nebo kyselina m-chlorperbenzoová. Konečně, sloučenina XX může být použita v arylové kopulační reakci, jak je popsáno shora k náhradě skupiny K žádanou arylovou skupinou ve sloučenině I.

148

Metody syntézy sloučenin R¹-OH, R⁴-J a R⁴-NH₂ jsou příbuzné v tom, že se mohou použít při syntéze dalších dvou sloučenin, jak je uvedeno ve schématu 7.

Schéma 7

R1 OH -► R1 J > z % z	-* R1 N3	—* r’-nh2 «
* z % z % z K Z		1 1 ♦
(Schéma i)		(Schéma 6)

Například hydroxyskupina se může převést na následující J skupiny za použití určitých reakčních složek (tato cesta není omezena na tyto skupiny J): methansulfonát, za použití methansulfonyl chloridu nebo anhydridu a vhodné báze; toluensulfonát, za použití toluensulfonylchloridu nebo anhydridu a vhodné báze; jodid, za použití směsi jodu a trifenylfosfinu; bromid, za použití bromidu fosforitého nebo směsi bromidu uhličitého a trifenylfosfinu; nebo trifluormethansulfonát, za použití trifluormethan-sulfonového anhydridu a vhodné báze.

Obě sloučeniny, R⁴-OH a R⁴-J se použijí v metodách zobrazených ve schématu 1. Konverze R⁴-J do R⁴-N3 vyžaduje použití azidového zdroje, jako je azid sodný, a rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo voda a katalyzátoru přenosu fáze (jako je tetrabutylammonium hydrogen sulfát) . Redukce azidové sloučeniny R⁴-N na R-L-NI^ se může dokončit za použití reakčních složek jako borohydrid sodný nebo trifenylfosfin nebo plynný vodík a katalyzátoru (jako je palladium na uhlíku) . Amin R⁴-NH2 se potom může získat v metodách zobrazených ve schématu 6.

V případě, kdy sloučenina R⁴-OH bude představována strukturou vzorce XXI (schéma 8) , kde R^la a R^lb představuje substruktury, které, společně s karbinolovou methinovou • ·

- 149 skupinou, zahrnují výchozí skupinu R¹ a tato sloučenina se může připravit přidáním ke karbonylové sloučenině.

Tato cesta je zejména užitečná v případě, kdy R^la nebo R^lb představují cykloalkylovou skupinu, jako je cyklopropyl. Organické organokovové reakční činidlo (kde M' znamená kovovou skupinu, jako jsou Li, CuCN, Cul, MgCl, MgBr, Mgl, ZnCl, CrCl atd) může reagovat s aldehydovým činidlem za vzniku alkoholové sloučeniny obecného vzorce XXI. Alternativně, keton obecného vzorce XXII se může zpracovat s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid atd., přičemž vznikne také alkohol obecného vzorce XXI. Kde to je vhodné se použijí k přípravě sloučenin XXII standardní metody ketonových syntéz, které j sou odborníkům známé.

Při přípravě alkoholů R-L-OH se rovněž se může použít homologický postup, zahrnující reakci, při které dochází k otevření kruhu u cyklických ethereových sloučenin s organokovovými činidly (schéma 9).

Schéma 9

150

. Rlb + 0Y	Λ R1b R18^^
	(xxm)	OH
R1a-M -	R1b	(XXIV) R1a\/^^R1b
	(xxm)	OH
		(XXVI)

V tomto případě se použije organokovové činidlo R^la-M'', kde M'' znamená kov, jako jsou Mg, Zn nebo Cu. Zejména užitečný je postup, který popsali Huynh a kol., Tetrahedron Letters 1979, (17), str. 1503-1506, kde organohořečnatá činidla reagují s cyklickými ethery za katalýzy jodidem mědhým. Při použití epoxidové sloučeniny obecného vzorce XXIII se tímto způsobem získá alkoholová sloučenina obecného vzorce XXIV a při použití oxetanové sloučeniny obecného vzorce XXV se získá alkohol obecného vzorce XXVI. Obě sloučeniny XXIV a XXVI jsou variantami R-^OH.

Syntéza sloučeniny R¹-NH₂ vzorce XXVII je zobrazena ve schématu 10.

Schéma 10 ύ

o (XXH)

Y nh₂ (XXVII) ηΐ< R^1t> R¹\. R^1b

R^1ax^xR^1b

Q (XXIX)

R^1a\^R^1b

V

NH

R¹V

II + M'-R^1b

Q (XXVIII)

Jednoduchou reduktivní aminací ketonu XXII se získá amin XXVII. Tato reakce se může provést za použití bezvodého

151 amoniaku v přítomnosti vodíku a katalyzátoru. Alternativně, přidáním organokovového činidla k nitrilové sloučenině se získá imin, který se může zpracovat in šitu redukčním činidlem (jako je kyanborohydrid sodný) za vzniku aminu XXVII. Konečně sloučenina obecného vzorce XXVIII, kde Q je případně substituovaný atom kyslíku (např. oxim) nebo atomu dusíku (např. hydrazon) může reagovat s organokovovým činidlem R^lb-M''. V aditivech k oximům nebo hydrazonům se zde použijí kovové skupiny M'’' jako MgBr, CuCl nebo CeCl₂. Meziproduktové adiční produkty obecného vzorce XXIX se mohou podrobit reduktivnímu štěpení (za použití podmínek jako je sodík/kapalný amoniak nebo katalytická hydrogenace), přičemž se získají aminy XXVII.

Aminokyseliny, af z přírodních zdrojů nebo syntetického původu jsou potenciálními zdroji užitečných výchozích materiálů pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Schéma 11 ukazuje možné aplikace tohoto postupu.

Schéma 11

r1\^.co2h nh2 (XXX)	R1\^CO2H NH-Prot (XXXI)	— r,Voh NH-Prot (ΧΧΧΠ)
r1\^ R1řL_	Rl\^R1b-_	R,V\j
Ňh2	NH-Prot	NH-Prot
(XXXV)	(XXXIV)	(XXXIII)

Chráněné aminokyseliny obecného vzorce XXXI se připraví z výchozích sloučenin obecného vzorce XXX; užitečné chránící skupiny Prot zahrnují terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a trifenylmethyl. Tato ochrana je v peptidové chemii popsána. Skupina karboxylové kyseliny se • ·

152 může redukovat za použití reakčních činidel, jako borohydrid sodný, za vzniku alkoholu XXXII. Hydroxylová skupina se může převést na odcházející skupinu J jak je popsáno shora. Sloučenina obecného vzorce XXXIII se může zpracovat vhodnými reakčními činidly za vzniku řady funkčních skupin, zahrnutých do rozsahu vynálezu (sloučenina XXXIV); nahrazení J s kyanidem (může se použít kyanid sodný v horkém dimethylformamidu) poskytuje nitril, nahrazením J s merkaptanem (v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný) se získá disulfid, nahrazením J sekundární aminovou skupinou dává terč. amin atd.

v - Ί

Sloučeniny obecného vzorce I s nenasycenými R skupinami mohou být dalším zdrojem sloučenin zahrnutých do předkládaného vynálezu. Nenasycené (dvojné a trojné) vazby se zúčastní cykloadiční reakce s vhodnými reakčními činidly (schéma 12). Cykloadice alkinové sloučeniny obecného vzorce XXXVI s 1,3-dieny poskytuje šestičlennou cyklickou sloučeninu podobnou té uvedené pod vzorcem XXXVII (obvykle známá jako Diels-Alderova reakce), a cykloadice s 3-atomovými dipolárními činidly poskytuje heterocyklické sloučeniny obecného vzorce XXXVIII. Tyto reakce jsou odborníkům známé. Jeden specifický příklad tohoto postupu je příprava isoxazolových sloučenin obecného vzorce XXXIX z alkinu XXXVI a nitriloxidu.

Schéma 12 • ·

- 153

Syntetický postup ve schématu 13, uvedený dále se může použít k přípravě 4,5-c imidazopyridinů.

Schéma 13 • * » ·

154 > fc · fc

xxxx XXXXI

1. cHeptyl amin

2. FOC1₃ 71%

Cl

rnh₂

CH3CN, iPr₂ NEt

RNH

XXXXIII

XXXXII

ArB (OH) ₂

Pd(PPh₃)₂Cl₂ Ba(OH)₂, DME/H₂O

N,

Ar

1. Na₂S₂O4 ⁿ°2 2. C2H5CO2H

XXXXVI

XXXXV

Nitrace 2,4-dihydroxypyridinu XXXX s HNO₃ jak je popsáno shora (Koagel a kol. Reci. Trav. Chim. Pays-Bas. 29, 38, 67, 1948) poskytuje odpovídající 3-nitropyridon XXXXI, který se zpracuje organickou aminovou bází, jako je cykloheptylamin a selektivně se získá odpovídající 4-chlorpyridon XXXXIII.

Tato sloučenina opět reaguje s primárním aminem RNH₂, kde R je skupina popsaná shora v aprotickém nebo protickém rozpouštědle jako CH^CN, DMSO, DMF nebo alkylalkohol v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako trialkylamin, K₂CO₃, Na₂CO₃ atd., a při teplotě v rozsahu 20 až 200 °C a získá se 2-aminový adukt XXXXIII. Pyridon XXXXIII se převede na 2-chlorpyridin XXXXIV zpracováním s POC1₃ a XXXXIV se kopuluje s arylboronovou kyselinou ArB(OH)₂, za přítomnosti palladiového katalyzátoru na XXXXV. Nitropyridin XXXXV se redukuje na odpovídající aminopyridin použitím

- 155

Na₂S₂O₄ nebo Fe, Sn nebo SnCl₂ a převede se na imidazo[4,5-c]pyridin zahříváním při zpětném toku s propionovou kyselinou. Stejné přeměny se dosáhne použitím nitrilu, imidátu, thioimidátu nebo trialkylorthopropionátu.

K přípravě 4,5-b imidazopyridinů se může použít syntetický postup uvedený ve schématu 14.

Schéma 14

BzlBr, AgN03 --·---*

C₆H₆

XXXXVII

ArB(OH)₂

Pd(PPh₃)₂Cl₂ Ba(OH)2< DME/H₂O

Lil

LI

Reakce 4-chlorpyridonu XXXXII s arylhalogenidem, jako je benzylbromid v benzenu a v přítomnosti Ag₂CO₃, jak je popsáno ve schématu 13 (Smith A. M.; a kol. J. Med. Chem.,

156 • ··· · · ·· · • · · · · · · • · · · · ······

36, 8, 1993) a při teplotě v rozsahu 30 až 80 °C poskytuje odpovídající 2-benzyloxypyridin XXXXVII. Tato látka se kopuluje s arylboronovou kyselinou ArB(0H)₂ za katalýzy palladia a získá se XXXXIX. Benzyloxylová skupina se může odstranit zpracováním silnou bází, jako je kyselina trifluoroctová, triflická, kyselina sírová, HCI atd., za získání pyridonu L. Tento pyridon se převede na 2-halopyridin působením POX, PX₅ nebo odpovídajícího triflátu, tosylátu nebo mesylátu, který se vytěsní primárním aminem RNH₂ za získání LI. Nitrosloučenina se redukuje za podmínek popsaných ve schématu 13 a aminopyridin se cyklizuje na imidazolo[4,5-b]pyridin (Lil) za podmínek popsaných ve schématu 13.

Následující příklady jsou uvedeny k bližšímu popsání vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Metody popsané dále při přípravě 8-ethyl-9-(1ethylpentyl)-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purinu (tabulka 1, příklad 2, struktura A) a 9-butyl-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl) purinu (tabulka 1, příklad 27, struktura A) se mohou použít s malými modifikacemi postupu, kde to je nezbytné a za použití sloučenin vhodné struktury k přípravě všech struktur obsažených v tabulce 1, tabulce 1A a tabulce 1B.

Metody popsané dále při přípravě 3-(1-cyklopropyl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2 -ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (tabulka 1, příklad 38, struktura B) a 1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu (tabulka 1, příklad 38, struktura C) se mohou použít s malými modifikacemi postupu, kde to je nezbytné a za použití sloučenin vhodné struktury k přípravě všech struktur B a C obsažených v tabulce 1, tabulce 1A, tabulce 1B • ·

- 157 a tabulce IC.

Příklad 2

Příprava 8-ethyl-9-(1-ethylpentyl)-6-(2,4,6-trimethylfenyl) purinu

Část A. Roztok 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu (10,0 g, 61,0 mmol) a triethylaminu (12,8 ml, 91,5 mmol) v ethanolu (100 ml) se zpracuje benzylaminem (7,30 ml, 67,1 mmol) a zahřívá se přes noc na teplotu 50 °C. Vzniklá směs se ochladí a získaná krystalická pevná látka se sebere filtrací. Pevná látka se trituruje s hexanem, znovu se filtruje a suší se ve vakuu. Druhá část se sebere z matečného louhu a čistí se shodným způsobem jako v prvním případě a získá se celkem

12,67 g (48,8 mmol, 80 %) 5-amino-6-benzylamino-4-chlorpyrimidinu. TLC R_f 0,10 (30:70 ethylacetát-hexan).

NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,62 (1H, s) , 7,13 - 6,97 (5H, m) , 6,61 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,24 (2H, br s). MS (NH₃-CI): m/e 238 (4), 237 (33), 236 (15), 235 (100).

Část B. Roztok diaminu z části A (10,45 g, 44,5 mmol) a 3 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v triethyl orthopropionátu (70 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí, vlije se do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Extrakty se promyjí solankou (100 ml), potom se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získá se produkt, N-(6-benzylamino-4-chlorpyrimidin-5-yl)-O-ethylpropionimidát (12,82 g, 40,2 mmol, 90 %), jako krystalická pevná látka, teploty tání 85 až 86 °C. TLC R_p 0,25 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d 8,19 (1H, s) ,

7,35 - 7,29 (5H, m), 5,21 (1H, br t, J = 5 Hz), 4,70 (2H, d,

J = 5,9 Hz), 4,29 (2H, br q, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J =

158

7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NHg-CI): m/e 322 (6),

321 (34), 320 (20), 319 (100).

Část C. Roztok imidátové sloučeniny připravený v části B shora (10,66 g, 33,4 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (100 mg) v difenyletheru (10 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se ochladí a vlije se do 50 ml vody.

Směs se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), extrakty se promyjí solankou (50 ml), spojí se, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbylý materiál se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan k odstranění difenyletheru, potom 30:70 ethylacetát-hexan) a získá se produkt, 9-benzyl-6-chlor-8-ethylpurin, jako olej (8,16 g,

29,9 mmol, 89 %). TLC R_p 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan).

¹H NMR (300 MHz, CDCl-J: d 8,72 (1H, s) , 7,37 - 7,29 (3H, m) ,

7,19 - 7,14 (2H, m), 5,46 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,7 Hz),

1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 276 (6), 275 (36), 274 (20), 273 (100).

Část D. Roztok chloridu zinečnatého (5,32 g, 39,1 mmol) v bezvodém, čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (50 ml) se zpracuje při teplotě okolí roztokem mesitylmagnesiumbromidu (39,1 ml, 1,0 M, 39,1 mmol) v diethyletheru. Po 45 minutách se zpracuje v separátní nádobě roztok bis(trifenylfosfin)-palladium dichloridu (0,92 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) s roztokem diisobutylaluminiumhydridu (2,6 ml, 1,0 M,

2,6 mol) v hexanu. Tato směs se nechá míchat 15 minut a potom se přidají pomocí injekční stříkačky kapky mesytylzinkového chloridového roztoku. Potom se přidá injekční stříkačkou chlorpurinová sloučenina v 10 ml tetrahydrofuranového roztoku a směs se míchá při okolní teplotě 12 hodin. Směs se potom vlije do vody (150 ml) a okyselí se přidáváním kapek 1 N kyseliny chlorovodíkové, dokud není směs homogenní. Směs se potom extrahuje s ethylacetátem (2 x 150 ml), extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou

chromatografií (silikagel, 30:70 ethylacetát, hexan) a získá se produkt, 9-benzyl-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purin (6,68 g, 18,7 mmol, 72 %) jako ne zcela bílá voskovitá pevná látka, teploty tání 121 až 122 °C. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃):

d 9,00 (1H, s)	, 7,38 - 7,31	(3H,	m) , 7,23 - 7,21	(2H,	m) ,
6,96 (2H, s),	5,50 (2H, s),	2,84	(2H, q, J = 7,6	Hz) ,	2,33
(3H, s), 2,06	(6H, s), 1,26	(3H,	t, J = 7,5 Hz).	MS
(NH3-CI): m/e	359 (3), 358	(26) ,	357 (100) .

Část E. Roztok benzylové sloučeniny z části D shora (5,33 g,

14.95 mmol) v kyselině trifluoroctové (320 ml) se rozdělí mezi 4 Parrovy nádoby a každá se zpracuje 0,8 g 20% hydroxidu palladia na uhlíku. Nádoby se hydrogenují (3,515 kg/cm²) v třepačce po dobu 18 hodin. Atmosféra se propláchne dusíkem, roztoky se spojí, filtrují se přes celit a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 50:50 ethylacetát-hexan) a získá se produkt, 8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purin (3,75 g, 14,1 mmol, 94 %), jako bílá krystalická pevná látka, teploty tání 215 až 217 °C. TLC R_p 0,17 (50:50 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃):

d 12,35 (1H, br s), 9,03 (1H, s), 6,96 (2H, s) , 3,05 (2H, q,

J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,05 (6H, s), 1,50 (3H, t, J =

7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 269 (2), 268 (19), 267 (100).

Část F. Roztok purinové sloučeniny z části E shora (200 mg,' 0,75 mmol), 3-heptanolu (0,13 ml, 0,90 mmol) a trifenylfosfinu (0,24 g, 0,90 mmol) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se po kapkách z injekční stříkačky diethylazodikarboxylátem (0,14 ml, 0,90 mmol). Směs se míchá 12 hodin a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 15:85 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (0,152 g, 0,42 mmol, 56 %), teploty tání 99 až 100 °C. TLC R_p 0,17 (10:90 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,91 (1H, s),

6.95 (2H, s) , 4,22 (1H, br) , 2,92 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,41 • ·

- 160 - ·*

(2H,	br) ,	2,32 (3H,	s) ,	2,10 -	1,98 (2H, m), 2,	05 (3H, s),
2,04	(3H,	s), 1,37	(3H,	t, J =	7,5 Hz), 1,34 -	1,23 (4H, m),
0,84	(3H,	t, J = 7,	1 Hz), 0,81	(3H, t, J = 7,5	Hz). MS
(nh3	-Cl) :	367 (3),	366	(27), 365 (100).

Příklad 27

Příprava 9-butyl-8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purinu

Roztok 8-ethyl-6-(2,4,6-trimethylfenyl)purinu (200 mg, 0,75 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se disperzí hydridu sodného v minerálním oleji (72 mg, 50% objem./objem., 1,50 mmol). Po 1 hodině se přidá injekční stříkačkou brombutan (0,10 ml, 0,90 mmol) a směs se míchá 12 hodin. Směs se potom vlije do ethylacetátu (120 ml) a promyje se vodou (3 x 120 ml) a solankou (100 ml). Vodné vrstvy se zpětně extrahují postupně ethylacetátem (120 ml), extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako viskózní olej (64,2 mg, 0,20 mmol, 27 %j . TLC R_p 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan).

1H NMR	(300 MHz, CDC13): d 8,96 (1H, s),	6,95 7 Hz) ,	(2H, s), 4,25 2,32 (3H, S)
(2H,	t,	J = 7,5 Hz),	2,93	(2H,	q<	J = 7,
2,04	(6H, s), 1,91 -	1,86	(2H,	m)	, 1/50	- 1,38	(2H, m), 1,3
(3H,	t,	J = 7,7 Hz),	1,01	(3H,	t,	J = 7,	5 Hz) .	MS (NH3-CI):

m/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).

Příklad 35

Příprava 6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9-(1-ethylpentyl)purinu

Roztok 2,4-dichlorbenzenboronové kyseliny (572 mg, 3,00 mmol) a ethylenglykolu (205 mg, 3,30 mmol) v benzenu (20 ml) se zahřívá při zpětném toku za azeotropického odstraňování vody • ·

- 161 po dobu 8 hodin. Vzniklý roztok se ochladí a zpracuje se 6-chlor-8-ethyl-9-(l-ethylpentyl)purinem (viz. příklad 2, část C shora; 562 mg, 2,00 mmol), uhličitanem thalitým (1,03 g, 2,20 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (116 mg, 0,10 mmol). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, potom se ochladí, filtruje se přes celit a odpaří. Vzniklý zbytek se oddělí sloupcovou chromatorafií (silikagel, 10:90 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako viskozní olej (530 mg, 1,35 mmol, 68 %). TLC R_p 0,31 (20:80 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d 8,94 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J =

1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,98 (2H, br),

1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-^-CI) : m/e: vypočteno pro ^C20^H25^N4^<”¹2 ^: 391,1456, nalezeno: 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100) .

Příklad 38

Příprava 3-(1-cyklopropyl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu

Část A. 2,4-Dihydroxypyridin (15,0 g, 135 mmol) se zahřívá v HNO₃ (85 ml) na teplotu 80 °C po dobu 15 až 20 minut, přičemž se získá roztok. Teplota se udržuje 5 minut a po ochlazení se roztok vlije do směsi ledu a vody (cca 200 ml). Vysrážená pevná látka se sebere a suší se (19,0 g, 90% výtěžek). ¹H NMR (300 MHz, dmso d6) : 12,3-12,5 (1H, brs), 11,75-11,95 (1H, brs), 7,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,3 Hz).

Část B. 4-Hydroxy-3-nitropyridon (8,0 g, 51,25 mmol) a cykloheptylamin (6,8 ml, 53,4 mmol) se zahřívá při zpětném toku v methanolu (100 ml) po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se

162

odežene a zbylá pevná látka se promyje směsí EtOAc/hexany 1:1 a suší se ve vakuu. Cykloheptylaminová sůl se míchá v POC1₃ (60 ml) po dobu 40 hodin a potom se vlije do směsi ledu a vody (cca 600 ml). Vysrážený produkt se sebere filtrací a suší se ve vakuu (7,0 g, 78% výtěžek). ¹H NMR (300 MHz, dmso d6) : 12,8-13,05 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, d J = 7,0 Hz).

Část C. 4-Chlor-3-nitro-pyridon (0,5 g, 2,86 mmol), Ag₂CO₃ (0,83 g, 3 mmol) a benzylbromid (0,36 ml, 3 mmol) se míchají v suchém benzenu (20 ml) při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se filtruje a stripuje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent 10% EtOAc/hexany) a získá se produkt (0,6 g, 79 %). NMR (3 00 MHz, CDC1₃) : 8,15 (1H, dj = 4,0 Hz), 7,30-7,42 (5 H, m), 7,04 (1H, d J = 4,0 Hz), 5,50 (2H, s).

Část D. 2-Benzyloxy-4-chlor-3-nitropyridin (0,5 g, 1,9 mmol),

2,4-dichlorfenylboronová kyselina (0,363 g, 1,9 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (76 mg, 0,11 mmol) a Ba(OH)₂.8H₂O (0,6 g, 1,9 mmol) se zahřívá při zpětném toku v 1,2-dimethoxyethanu (6 ml) a vodě (6 ml) po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a vodu (30 ml) a EtOAc se promyje vodou, solankou, suší se a stripuje se ve vakuu. Zbytek se chroamtografuje na silikagelu (eluent 10% EtOAc/hexany) a získá se produkt (370 mg, 52% výtěžek). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,31 (1H, d J =

5.1 Hz), 7,51 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,30-7,43 (6 H, m) , 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 6,91 (1H, d J = 5,1 Hz), 5,56 (2H, s) .

Část E. 2-Benzyloxy-4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridin (1,65 g, 4,39 mmol) se míchá v CF₃CO₂H (5 ml) při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin. CF₃CO₂H se stripuje ve vakuu a zbytek se promyje 20% EtOAc/hexany a použije se v další reakci. ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,62 (1H, d J = 7,0 Hz), 7,53 (1H, d J =

2.2 Hz), 7,34 (1H, dd J = 7,0, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,33 (1H, d J = 7,0 Hz).

• ·

Část F. 4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridon (4,39 mmol) se zahřívá při zpětném toku v POC1₃ (5 ml) po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs vlije do směsi ledu a vody (cca 60 ml) a extrahuje se s EtOAc (2 x 100 ml). EtOAc se promyje nasyc. NaHCO₃, solankou, suší se a stripuje se ve vakuu. Použije se v další reakci bez dalšího čištění. ^-H NMR (300 MHz, CDC1₃) :

8,60 (1H, d J = 5,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, dd J = 8,1, 2,2 Hz), 7,20 (1H, d J = 8,1 Hz).

Část G. 2-Chlor-4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridin (0,5 g,

1,65 mmol), 1-cyklopropylpropylaminhydrochlorid (461 mg, 3,4 mmol) a diisopropylethylamin (1,26 ml, 0,72 mmol) se zahřívá při zpětném toku v CH-^CN (10 ml) po dobu 64 hodin. Směs se rozdělí mezi EtOAc (70 ml) a vodu (40 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (50 ml) a spojené EtOAc extrakty se promyjí solankou, suší se a stripují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ( eluent 10% EtOAc/hexany) a získá se produkt (310 mg, 51% výtěžek). -^H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8,29 (1H, d J = 4,7 Hz), 7,76 (1H, brd J = 8,0 Hz),

7,46 (1H, d J = 2,2 Hz), 7,32 (1H, dd J = 8,5, 2,2 Hz), 7,15 (1H, d J = 8,5 Hz), 3,72 - 3,85 (1H, m) , 1,70 - 1,80 (2H, m) , 0,90 - 1,08 (4H, m), 0,30 - 0,66 (4H, m).

Část H. 2-(1-cyklopropyl)propylamino-4-(2,4-dichlorfenyl)-3-nitropyridin (310 mg, 0,85 mmol) se rozpustí v dioxanu (8 ml) a přidá se voda (8 ml) obsahující konc. NH^OH (0,3 ml) a poté Na₂S₂O₄ (1,1 g, 6,86 mmol). Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 4 hodin a potom se extrahuje s EtOAc (100 ml) . EtOAc se promyje solankou, suší se a stripuje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent 25% EtOAc/hexany a cca 1 % konc. NH₄OH) a získá se produkt (150 mg, 53% výtěžek). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,73 (1H, dd J = 8,1, 1,8 Hz), 7,24 (1H, d J = 8,1 Hz), 6,35 (1H, d J = 5,5 Hz), 4,3 (1H, brs), 3,5 (1H, brs), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,04 (2H, brs), 1,70 - 1,81 (2H, m), 0,88 - 1,08 (4H, m), 0,3

164

-0,6 (4H, m) .

Část I. 3-amino-2-(1-cyklopropyl)propylamino-4-(2,4-dichlorfenyl)pyridin (140 mg, 0,42 mmol) se zahřívá při zpětném toku v kyselině propionové (5 ml) po dobu 23 hodin. Směs se potom zředí vodou (50 ml), neutralizuje se pevným NaHCO₃ a alkalizuje se 50% NaOH. Potom se extrahuje s EtOAc (80 ml) a EtOAc se suší a stripuje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (10% a 20% EtOAc/hexany jako eluent) a získá se produkt, který se krystaluje z hexanů (70 mg, 45% výtěžek),

teploty tání (1H, d J = 4,	118 až 119	°C. 1H NMR (300 MHz,	CDC13): 8,31
7 Hz) ,	7,62	(1H, d J =	7,2 Hz),	7,55	(1H,
d J = 1,8 Hz)	, 7,37	(1H,	dd J = 7,2,	1,8 Hz)	, 7,23	(1H,
d J = 4,7 Hz)	, 3,50	- 3,	70 (1H, brs)	, 2,87 -	2,96	(2H, q) ,

2,36 - 2,56 (1H, m) , 2,18 - 2,35 (1H, m) , 1,90 - 2,05 (1H, m) , 1,38 (3H, t) , 0,86 (3H, t) , 0,75 - 0,84 (1H, m) , 0,40 - 0,54 (1H, m), 0,15 - 0,25 (1H, m).

Příklad 38A

Příprava 1-(1-cyklopropylpropyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu

Část A. Směs 4-chlor-3-nitro-2-pyridonu (2,0 g, 11,4 mmol), 1-cyklopropylaminhydrochloridu (1,5 g, 11,4 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (4,8 ml, 27,4 mmol) v CH₃CN (50 ml) se míchá při 25 °C po dobu 16 hodin a při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se směs stripuje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a H₂0 (50 ml). Nerozpustné látky se oddělí, promyjí se H₂O a EtOAc a suší se ve vakuu a získá se 1,51 g. Vrstvy filtrátu se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgS0₄ a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se promyje s EtOAc (2x) a sušením ve vakuu se získá 0,69 g žluté pevné látky. Celkem se získá 2,20 g (81% výtěžek) 4-(1-cyklopropylpropyl)amino-3-nitro-2-pyridonu.

- 165 -

¹H NMR (300 MHz, dmso d6): 11,19 (1H, br), 8,94 (1H, d J =

8,8 Hz), 7,33 (1H, t J = 6,9 Hz), 6,03 (1H, d J = 7,7 Hz),

3,18 - 3,24 (1H, m) , 1,60 - 1,74 (2H, m), 1,03 - 1,11 (1H, m) , 0,91 (3H, t), 0,40 - 0,60 (1H, m), 0,20 - 0,39 (1H, m) .

Část B. 4-(1-Cyklopropyl)propylamino-3-nitro-2-pyridon (2,20 g, 9,27 mmol) se míchá v POC1₃ (15 ml) při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody (220 ml) a míchá se dokud všechen POC1₃ nezreaguje. Směs se neutralizuje pevným NaHCO₃, filtruje se a extrahuje se s EtOAc (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují se a stripují ve vakuu. Surový olej se chromatografuje na silikagelu (100 g) a eluuje se s gradientem 10-20% EtOAc/hexany a získá se 1,91 g 2-chlor-4-(1-cyklopropylpropyl)amino-3-nitropyridinu, 81% výtěžek. ¹H NMR (300 MHz, CDClg): 7,96 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,58 (1H, d J = 6,3 Hz), 6,52 (1H, brd J = 5,5 Hz), 2,90 - 3,00 (1H, m) , 1,61 - 1,82 (2H, m) , 1,01 (3H, t J = 7,7 Hz), 0,90 - 1,02 (1H, m), 0,51 - 0,70 (2H, m), 0,21 - 0,34 (2H, m) .

Část C. V suché nádobě se pod dusíkem zahřívá při zpětném toku v dimethoxyethanu (8,6 ml) a H₂O (8,6 ml) po dobu 1 hodiny směs 2-chlor-4-(l-cyklopropyl)propylamino-3-nitropyridinu (730 mg, 2,85 mmol), 2,4-dichlorfenylboronové kyseliny (544 mg, 2,85 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin) palladia (III) (114 mg, 0,17 mmol) a oktahydrátu hydroxidu barnatého (899 mg, 2,85 mmol). Po ochlazení se směs rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a vodu (20 ml) a filtruje se přes celit. Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují se a stripují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (40 g) a eluuje se s 30% EtOAc/hexan a získá se žlutý olej, 1,00 g, 90% výtěžek. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃):

8,24 (1H, d J = 6,2 Hz), 7,87 (1H, brd J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,71 (1H, d J = 6,2 Hz), 3,00 - 3,10 • · ♦

- 166 -·*· (1H, m) , 1,70 - 1,85 (2H, m) , 0,95 - 1,15 (4H, m) , 0,50 - 0,71 (2H, m), 0,25 - 0,40 (2H, m).

Část D. Produkt‘z části C (0,94 g, 2,57 mmol) se rozpustí v dioxanu (26 ml), vodě (26 ml) a konc. NH^OH (1,0 ml), mezitím se přidá Na₂S₂O₄ a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se CH₂C1₂ a směs se extrahuje. Vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (2x) . Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují se a koncentrací ve vakuu se získá žlutá pevná látka, 1,01 g. Ta se přenese do příští reakce bez dalšího čištění.

Část E. Amin z části D (l,01.g, 3,00 mmol) se cyklizuje zahříváním při zpětném toku s kyselinou propionovou (27 ml,

365,45 mmol) po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se alkalizuje 1M NaOH a 50% NaOH.

Extrahuje se EtOAc (2 x 60 ml) a CH₂C1₂ (60 ml). Spojené organické podíly se promyjí H₂0, solankou, suší se nad MgS0₄, filtrují se a koncentrují se va vakuu. Surový olej se chromatografuje na silikagelu (40 g) a eluuje se 30% EtOAc/hexany a získá se světle žlutá pevná látka (trituruje se z hexanu), 520 mg, 46% výtěžek. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) :

8,43 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,63 (1H, d J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, d J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, d J = 5,8 Hz), 7,36 (1H, dd J =

8,1, 1,8 Hz), 3,40 - 3,50 (1H, m), 2,80 - 2,90 (2H, q J =

7,7 Hz), 2,10 - 2,30 (2H, m), 1,50 - 1,64 (1H, m), 1,37 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t J = 7,3 Hz), 0,81 - 0,91 (1H, m), 0,48 - 0,58 (2H, m), 0,18 - 0,26 (1H, m). Elementární analýza vypočteno pro ^C20^H21^N3^C12^{: C}' ⁶⁴<¹⁸/' 5,665; N, 11,23;

nalezeno: C, 64,37; H, 5,66; N, 11,15.

Příklad 831

Příprava 6-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurinu

167 • · · · · · · • · · · · ·····» • · · · · ··· ····*·· ·· ·4

Část A. Roztok dicyklopropylketonu (50 g) v absolutním methanolu (150 ml) v autoklávu se naplní W4 Raneyovým niklem (12 g, prostý vody a v methanolové kaši) a potom bezvodým amoniakem (17 g). Směs se zpracuje při 120 atm. vodíkem při teplotě 150 až 160 °C po dobu 5 hodin, potom se ochladí a přebytek plynu se vypláchne. Vzniklá kaše se filtruje přes celit a filtrát se destiluje na okolo jedné třetiny původního objemu (atmosférický tlak, Vigreauxova kolona). Roztok se ochladí na 0 °C, zředí se 3 objemy diethyletheru a zpracuje se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v bezvodém dioxanu dokud se nepřestane tvořit sraženina. Pevný produkt (dicyklopropylmethylaminhydrochlorid) se sebere filtrací, promyje se přebytkem diethyletheru a suší se ve vakuu (45,22 g, 306 mmol, 67 %) . -^H NMR (300 MHz, methanol-d₄) : d 1,94 (1H, t, J = 9,3 Hz), 1,11 - 0,99 (2H, m), 0,75 - 0,59 (4H, m), 0,48 - 0,37 (4H, m). MS (NH₃-DCI): m/e 114 (5), 113 (100) .

Část B. Roztok 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu (5,0 g, 30,5 mmol) a diisopropylethylaminu (12,0 ml, 68,9 mmol) v ethanolu (100 ml) se zpracuje s aminem z části A (3,81 g, 25,8 mmol) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 72 hodin. Vzniklá směs se ochladí a vlije se do vody (300 ml) a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří.

Zbylý olej se rozdělí sloupcovou chromatografii (30:70 ethylacetát-hexan) a žádaný produkt, 5-amino-4-chlor-6-dicyklopropylmethylaminopyridin se trituruje s horkou směsí etheru a hexanu, sebere se filtrací a suší se ve vakuu a získá se 3,15 g produktu, 13,2 mmol, 43 %. teplota tání 137 až 138 °C. TLC Rp 0,17 (30:70 ethylacetát-hexan) . ⁴Η NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,01 (1H, s), 4,95 (1H, br d, J = 7,3 Hz), 3,45 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,37 (2H, br s), 1,06 - 0,94 (2H, m), 0,59 - 0,32 (8H, m). MS (NH₃-CI): m/e 243 (1), 242 (5), 241 (36), 240 (16), 239 (100).

··

- 168 - ·’ • r ·· • · · * • · · 1 • * « · · * • 1 « · r ·

Část C: Roztok diaminu z části B (1,80 g, 7,54 mmol) a 1 kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové v triethylorthopropionátu (12 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 6 hodin. Přebytek orthoesteru se odstraní destilací (částečné vakuum, krátkou cestou) a pevný zbytek poskytne produkt,

N-(4-chlor-6-dicyklopropylmethylaminopyrimidin-5-yl)-0-ethyl-propionimidát. ¹H NMR (300 MHz, CDCl^): d 8,08 (1H, s), 4,84 (1H, br d, J = 8,0 Hz), 4,35 (2H, br), 3,45 (1H, q,

J = 7,7 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,03 - 0,93 (2H, m), 0,58

- 0,27 (8H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e 327 (1), 326 (7), 325 (36), 324 (21), 323 (100).

Část D. Roztok imidátové sloučeniny připravené v části C shora a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (50 mg) v difenyletheru (10 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se ochladí a separuje sloupcovou chromatografií (silikagel, hexan k odstranění difenyletheru, potom 30:70 ethylacetát-hexan) a získá se produkt,

6-chlor-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurin, jako pevná látka (1,42 g, 5,13 mmol, 68 % pro oba stupně C a D). teplota tání 99 až 100 °C. TLC Rp 0,26 (30:70 ethylacetát-hexan).

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,63 (1H, s), 2,99 (2H, br), 1,92 (1H, br), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 - 0,78 (2H, m), 0,50

- 0,39 (4H, m), 0,20 - 0,10 (4H, m). MS (NH₃-CI): m/e 280 (6), 279 (36), 278 (19), 277 (100).

Část E. Roztok 4-amino-3-chlorfenol hydrochloridu (18,6 g,

103 mmol) a octanu sodného (18,6 g, 227 mmol) v ledové kyselině octové (200 ml) se zahřívá k mírnému zpětnému toku po dobu 12 hodin, potom se ochladí a vlije se do 4 objemů vody. Směs se neutralizuje přidáváním po částech hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Vzniklá pevná látka se trituruje s horkým etherem;

169 filtrací a vakuovým sušením se získá 4-acetamido-3-chlorfenol (16,1 g, 86,7 mmol, 84 %) . teplota tání 128 až 129 °C. TLC R_p 0,14 (50:50 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, 4:1 CDC1₃ CD₃OD): d 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 2,19 (3H, s). MS (H₂O-GC/MS): m/e 186 (100).

Část F. Roztok fenolu části E (14,6 g, 78,8 mmol), methyljodidu (10,0 ml, 160 mmol) a uhličitanu sodného (10,0 g, 94,3 mmol) v acetonitrilu (200 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 48 hodin, potom se ochladí a vlije se do vody (800 ml) . Směs se potom extrahuje s ethylacetátem (2 x 800 ml) a extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Vzniklá pevná látka se rekrystaluje ze směsi ether-ethylacetát a získá se čistý produkt, 2-chlor-4-methoxyacetanilid (13,2 g, 66,3 mmol, 84 %), teploty tání 118 až 119 °C (ether-ethylacetát). TLC R_p 0,30 (50:50 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃):

d 8,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,39	(1H, br s),	6,92	(1H,	d,
J = 3,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 9,	2, 3,0 Hz),	3,78	(3H,	s) ,
2,22 (3H, s). MS (NH3-CI): m/e 219 (19), 217	(60) ,	202	(40) ,

201 (14), 200 (100).

Část G. Roztok amidu z části F (10,1 g, 50,7 mmol) a hydroxidu sodného (10 ml, 5 N, 50 mmol) v 95% ethanolu (200 ml) se zahřívá na 50 °C po dobu 24 hodin. Potom se přidá dalších 5 ml roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá k plnému zpětnému toku dalších 48 hodin. Roztok se ochladí a odpaří a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát etherem a extrakty se promyjí solankou, spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Vzniklý produkt, 2-chlor-4-methoxyanilin, se čistí eluováním na krátké koloně silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu 30:70 a eluant se odpaří (7,98 g, 100 %).

Část H. Roztok anilinu z části G (7,98 g, 50 mmol) v konc.

- 170 HC1 (25 ml) se ochladí na -5 °C a zpracuje se po kapkách koncentrovaným vodným roztokem dusitanu sodného (3,80 g, 55,1 mmol). Po 30 minutách se ke směsi přidá 15 ml cyklohexanu a 15 ml dichlormethanu a potom se zpracuje po kapkách koncentrovaným vodným roztokem jodidu draselného (16,6 g, 100 mmol). Tato směs se míchá 4 hodiny a potom se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí postupně s 1 N vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (100 ml) a solankou (60 ml), potom se spojí, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpařením se získá dostatečně čistý produkt, 3-chlor-4-jodanisol (7,0 g, 26,1 mmol, 52 %) . TLC R_p 0,39 (5:95 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 3,78 (3H, s). MS (H₂O-GC/MS): m/e 269 (100).

Část I. Roztok jodidové sloučeniny z části H (7,00 g, 26,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se ochladí na -90 °C a zpracuje se hexanovým roztokem n-butyllithia (16,5 ml,

1,6 M, 26,4 mmol). Po 15 minutách se roztok zpracuje triisopropylborátem (6,10 ml, 26,4 mmol) a nechá se zahřívat na teplotu místnosti po dobu 6 hodin. Vzniklá směs se zpracuje s 6 N vodnou HC1 (5 ml) a vodou (5 ml) a potom se míchá 1 hodinu a vlije se do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí postupně s 1 N vodným hydrogensiřičitanem sodným a solankou (vždy 80 ml), spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Vzniklá pevná látka se trituruje se směsí etheru a hexanu 1:1, sebere se filtrací a suší se ve vakuu a získá se čistý produkt, 2-chlor-4-methoxybenzenboronová kyselina (3,05 g, 16,4 mmol, 63 %). teplota tání 191 až 195 °C.

Část J. Roztok chloridu z části D (770 mg, 2,78 mmol), boronové kyseliny z části I (770 mg, 4,13 mmol), 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného (4 ml, 8 mmol) a trifenylfosfinu (164 mg, 0,625 mmol) v DME (20 ml) se odplyní opakováním • · · · • · • · • ·

- 171*-*.....

vakuového odčerpávání následované propláchnutím dusíkem.

Potom se přidá octan palladnatý (35 mg, 0,156 mmol) a směs se opět odplyní a zahřívá se při zpětném toku 14 hodin. Směs se potom ochladí a vlije se do vody (100 ml) . Tato směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) a extrakty se promyjí postupně solankou (60 ml), spojí se, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbytek se oddělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 15:85 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. Tato látka se rekrystaluje z hexanu (791 mg, 2,07 mmol, 74 %). teplota tání 139 až 140 °C (hexan). TLC R_p 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan).

NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,93 (1H, s) , 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,20 (1H, v br) , 3,87 (3H, s) , 2,97 (2H, v br) , 2,00 (2H, v br), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89 - 0,79 (2H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m) , 0,51 - 0,40 (2H, m) , 0,26 - 0,16 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e 387 (1), 386 (9), 385 (41), 384 (30),

383 (100). Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₃C1N₄O: C, 65,87; H, 6,05; N, 13,63; nalezeno: C, 65,77; H, 6,03; N, 14,57.

- 172··* ··’*

V tahm 1 ne i, tabulce 1A a tabulce 1B, pokud není uvedeno jinak, body tání odpovídají sloučeninám struktury A.

Tabulka 1

Rlb

Rlb

R⁵

Rlb

(B) (C)

Pr. č.	RJ	X	R’	R*	R5	R11	R‘	Ru	R“	tt. '/ °c ·
1	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CA	128-129
2	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	99-100
3	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,OCH,	olej
4	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
5	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	c-c.H,	143-145
6	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA,	-
7	CH,	CH,	K	CH,	CH,	H	CH,	CA	C,H,	68-71
8	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),OCH,	oil
9	CH,	C^	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),0H	196-197
10	CH, ·	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(<A,,-(Q1)	olej
11	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA ,	(CH,),-[Q2) *	olej
12	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),	-
13	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CA	120-121
14	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,·	c-ca	(CH,),OH	209-210
15	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	H	140-150
16	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-c,H,	c-CA	186-187
17	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	121-122

- 173 -

18	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	3- (CH,O) -C,H4	olej
19	CH,	CH;	H	CH,	CH,	K	CH,	H	2-Br-C,H,	84-85
20	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H4	48-50
21	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-ca-c,h4	-
22	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-(CA)-CA	-
23	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	. CH,	H	3-(ca)-c,A,	-
24	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	(CH,),0CH,	-
25	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	CHjOCH,	-
26	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	CA	120-123
27	CH,	CH.	H	CH,	CH,	K	CH,	H	CA	olej
28	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	olej
29	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CHjOCH,	CH,OOÍ,	-
30	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	OCA	91-93
31	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),CH	120-121
32	CH,	CH,	H	CH,	CH,	K	CH,	H	O(CH,),-OCH,
33	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CHjOCH,	CA	. -
34	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CA	olej
35	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CA	olej
36	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CHjOCH,	-
37	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CA	-
38	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	c-c,H,	olej (A) 118-119 (B) 125-126 (C)
39	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CA, '	-
40	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	C,H,	olej
41	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	(CKJjOCH,	-
42	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH.CN	-
43	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	(CH,),-(Q1) k	-
44	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	(CHj),—(Q2) ·	-
45	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CHjNtCH,),	-
46	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C-C.H,	CA	-
47	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	. H	c-CA	CHjOCH,
48	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c-ca	CA	olej
49	CH,	CH,	H	Cl	. Cl	H	H	c-ca	c-CA	156-157
50	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CA	olej
51	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CH,O)-CA	olej
52	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Br-C4H4	-

• ·

- 174 • ·

CHj	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CH,-C,H4	114-115
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-ca-ca	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-(CA)-CA	-
CH,	,CHa	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CA) CjH^	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H ·	H	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	CL	H	H	H	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CHjOCH,	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	OC,H,	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	oca	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	0(CH,),-OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CHjOCH,	CA	-
CH,	CH,	K	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA	olej
CH,	CH,	K	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA	-
CH,	CH,	K	CH,	OCH,	H	CH,	CA	c-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCK,	H	CH,	C,H,	C,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,'	CA	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CjH,	CH,CN	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q1) fc	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2) ’	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),	-
CH,	CH,	K	CH,	OCH,	H	CH,	C-C.H,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-CA	c-CA	167-169
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	ca	134-135
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CH,O) -CA	-'
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	Cř!,	H	2-Br-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H4	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CA-C.H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CA)-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CA)-CA,,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,'	H	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-

• ·

- 175 • · · · · • · · · · » · ··· ··· • · v · · · · ·

93	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	C,H,	-
94	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
95	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CHjOCH,	CH,OCH,	-
95	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	OC,H,	-
97	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	OC,H,	-
98	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,.	H	O(CH,),-OCH,	-
99	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	CHjOCH,	CA	-
100	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CH,	138-140
101	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CA	198-199
102	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,Hs	ca	147-148
103	H	CH,	K	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,OCH,	140-142
104	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
105	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	c-CA	-
106	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	ca,	-
107	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	c,h,
108	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C.H,	(CH,),OCH,	-
109	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,CN	-
110	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q1) k	-
111	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2) '	-
112	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),	-
113	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CA	-
114	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,·	c-C,H,	CH,OCH,	-
115	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,Hj	CA	-
116	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-CjH,	c-CA	-
117	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
118	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3- (CH,O) -CA	-
119	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-Br-CA	-
120	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CH,-CA	-
121	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H .	4-ca-ca	-
122	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-CA,	olej
123	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-(CA) -C,Hu	olej
124	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CHAOCH,	-
125	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CH,OCH,	-
126	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
127	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
128	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
129	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CH,OCH,	-
130	H	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,’	CA	OC,H,	_ <
131	H	CH,	H	CH,	ch,	H	CH,	H	oca	-
132	H	CH, .	H	CH,	CH,	H	CH,	H	O(CH,),-OCH,	-

• · · • · » • ·

Η	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	C.H,
Η	CH,	H	cl	Cl	H	H	C,H,	C,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
Η	CK,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CHjOCH,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	c-C,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.Hu
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
Η	CH,	' H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,CN
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),-(Q1)
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),-(Q2) *
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,N!CH,),
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	CHjOCH,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c-C.H,	c-C,H,
Η	CH,	H	cl	Cl	H	H	H	C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CH,O)-C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Br-C.H.
Η	CK,	H	ci	Cl	H	H	H	4 -CH,-C,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-C,H,-C,H4
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-{C,H,) -CA
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(C.H,)-C,Hj,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CH,OCH,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	C,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	C,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	C.H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	rf	CH,OCH,	CHjOCH,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	OC,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	OC,H,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	O(CH,J ,-OCH,
Η	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	C.H,
Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C,H,
Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C.H,
Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CHjOCH,
Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	C.H,
Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	<=Λ	c-C,H,
Η	CH,	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	c.%

4

173	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	c,K,	-
174	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	Ο,Η,	(CH,),OCH,	-
175	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CH,CN	-
176	Η	CK,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CHA-IQl) ‘	-
177	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,>,-(02) *	-
178	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),	-
179	Η	CH,	Η	™,	OCH,	H	CH,	C-C,H,	CA	-
180	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	c-CA	CH,OCH,
181	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	CA	-
182	Η	CF,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	c-ca	-
183	Η	CF,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
184	Η	CK,	Η	CH,	OCH,	H	CH,·	H	3-(CH,O) -CA	-
185	Η	CF,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-Br-C,H4	-
186	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H4 .	-
187	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	,4-cA-CA	• ·. -
188	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CA)-CA	-
189	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(ca>-ca,	-
190	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,	-
191	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	CHjOCH,	-
192	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
193	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
194	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
195	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CHjOCH,	CHjOCH,
196	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CA	OCA	-
197	Η	CH,	Η	CK,	OCH,	H	CH,	H	OCA	-
198	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	H	O(CH,),-OCH,	-
199	Η	CH,	Η	CH,	OCH,	H	CH,	CH,OCH,	CA	-
200	CH,	CH,	Η	CH,	CH,	H	CH,'	CH,	CA	99-100
201	CH,	Ο	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA.	CA	-
202	CH,	Ο	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	olej
203	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA	CHjOCH,	-
204	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	ά,Η,	CA	-
205	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA	c-CA	-
206	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA,	-
207	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	c,H,	CA	-
208	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	ca	(CK,),OCH,	-
209	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	. CH,	CA	CH.CN	-
210	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q1) *	_ v
211	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2) ·	-
212	CH,	0	Η	CH,	CH,	H	CH,	ca	CH,N(CH,),	-

• ·

- 178 « ·

CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	C.H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C.H,	CH,OCH,
CH,	o	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	C.H,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	ο-Ο,Η,	c-C,H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C.H,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(CH,O) -C.H,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-Br-C,H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-C,H,-C,H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-(C,H,)-C,H,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(C.H,)-C,H,,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CHjOCH,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	K	C,H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,'	H '	C.H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	C.H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,0CH,	CH,OCH,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	OC,H,
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	OC,H,
CH,	0	K	CH,	CH,	H	CH,	H	O(CHj) ,-OCH,
CH,	c	H	CH,	CH,	H	CH,	CHjOCH,	C.H,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CjH,
CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
CH,	c	H	ci	ci	H	H	ΰ,Η,	CHjOCH,
CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,
CH,	0	H .	Cl	Cl	H	H	C,H,	c-C,H,
CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.K,
CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	C,F,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),OCH,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,CN
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H ’	C,H,	(CHjh-lQl) fc
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),-(Q2) *
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CH,N(CH,),
CH,	c	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	C.H,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	α-Ο,Η,	CHjOCH,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	c-c^	C.H,
CH,	0	H	Cl	cl	H	H	c-C,H,	c-C,H,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	C.H,
CH,	0	H	cl	Cl	H	H	H	3-(CH,O)-C.H,
CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Br-C,H.

132-134 • ·

- 179 -

253	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CH,-C,H,
254	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	4-ca-ca
255	CH,	0	H	ci	Cl	H	H	H	2-(CA)-CA
25G	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	3-(CA)-C,H„
257	CH,	' 0	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
258	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CH,OCH,
259	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CA
260	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CA
261	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	CA
262	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	CH,OCH,
263	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	OC,HS
264	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	OC,H,
265	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	H	O(CH,),-OCH,
266	CH,	0	H	ci	Cl	H	H	CHjOCH,	CA
267	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	C,H,	CA
268	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
269	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CHjOCH,
270	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
271	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	c-CA
272	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	C.%
273	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
274	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),OCH,
275	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,CN
276	CH,	0	H	CH,	OCH,	K	CH,	CA	(CH,),-(Q1) ‘
277	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2) '
278	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),
279	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CK,	c-CA	CA
28C	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-ca	CH,OCH,
281	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-c,H,	CA
282	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-CA	c-ca
283	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA
284	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CK,	H	3-(011,0)-0,¾
285	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-Βγ-Ο,Η,
286	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-C,H,
287	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CA-C.H,
288	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CA)-CA
289	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CA)-CA,
290	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
291	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,.	H	CHjOCH,
292	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA

• ·

- 180 -

ch,	0	H	CK,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
ch,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	ca	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH,OCH,	CHjOCH,	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	cca	-
CH,	’ 0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	OCA	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	O(CH,),-OCH,	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	H	CH,	CHjOCH,	CA	-
CH,	CH,	CH,	H	Cl	H	H	c-C,H,	c-CA	106-109
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,OCH,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	c-CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	ca	CA,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	: -
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),OCH,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,CN	-
CH,	s	K	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q1) *“	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2) '	-
CH,	3	K	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	c-CjH,	CA	-
CH,	s	K	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	ΟΗ,ΟΟΗ,	-
CH,	5	K	CH,	CH,	H	CH,	c-CA	C.H,	-
CH,	S	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	c-CA	-
CH,	3	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-(CH,O)-CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-Br-CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CH,-CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	4-CA-C.H,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	2-(C.H,) -C4H,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	3-{Cft)-C,K,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	[CH,),OCH,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CH,OCH,	-
CH,	s	K	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CHjOCH,	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	OCA	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	oca	-
CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	H	O(CH,),-OCHj	-

• ·

- 181 *-

CH,	s	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	c,H,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	CA
CH,	s	H	ci	Cl	H	H	CA	CH,OCH,
CH,	' s	H	Cl	Cl	H	H	CA	CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	c-ca
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	CA,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	c,h,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	(CH,),OCHj
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH,CN
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	(CH,),-(Q1) ‘
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	(CH,),-(Q2) *
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	CHjNICH,),
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	CHjOCH,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	c-CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	CA
CH,	s	H	ci	Cl	H	H	H	3-(CH,O) -CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Er-CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CH,-C,H4
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	4-ca-ca
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	2-(CA)-CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	K	H	3-(C.H,)-CA,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	CHjOCH,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	C,H,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H .	CA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	CH,OCH,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CA	OCA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	OCA
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	H	0(CH,),-OCH,
CH,	s	H	Cl	Cl	H	H	CH,OCH,	CA
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CHjOCH,
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	c-CA
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CA,

182

CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	ca	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),OCH,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,CN	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q1) k	-
CH,	' s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	(CH,),-(Q2) ‘	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	CH,N(CH,),	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-ca	CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-c,H,	CH,OCH,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	c-ca	CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	C-C,H,	c-ca	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CH,0)-CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-Br-CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CH,-CA	-
CH,	.. s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	4-CA-C.H,
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	2-(CA)-CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	3-(CA)-C,H„	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CH,OCH,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	c,H,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	CA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CHjOCH,	CHjOCH,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CA	OCA	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	OC,H,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	H	O{CH,),-OCH,	-
CH,	s	H	CH,	OCH,	H	CH,	CH,OCH,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	c-CA	153-156
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	CA	107-108
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-c,H,	c-C,H,	187-188
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	' H	ca	olej
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	98-99
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	H	CA	149-150
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	H	(CHjljOCH,	-
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,.	CH,OCH,	CH,OCH,	-
CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	c-CA	CA	-

• ·

- 183 -

CH,	CH,	H	CH,	cl	H	H	c-CjH,	c-c,H,	139-140
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	ca	olej (A,C)
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	CA	olej
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	H	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	|CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	H	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,OCH,	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	CH,OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C,H,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	c-C,H,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	c-Ο,Η,	c-c,H,	177-178
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	C,H,	olej
CH,	CH,	H	Cl	• CH,	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	H	CA	: -
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	(CH,),OCH,
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	H	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,OCH,	CHjOCH,	' -
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	CH,OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	ci	H	OCH,	C,H,	c-C,H,	141-144
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	OCH,	C,H,	C,H,	108-110
CH,	CH,	H	ci	Cl	H	CH,	c-C,H,	c-C,H,	194-195
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	C-CACH,	olej
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CH,OH	155-157
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CA	c-C,H,CH,	J olei
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	C,H,	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	H	4-(CH,O)-CA	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	C,H,	c-CA	olej
CH, .	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	%	olej
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	C-CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	C-CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	H	c,H,	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	H	CA	-
CH,	CH,	H	cl	NMe,	H	H	C,H,	(CH,1,OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H .	H	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	CHjOCH,	CHjOCH,	- \
CH,	CH,	H	Cl	NMe,	H	H	c,f,	CH,OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	CA	CA	-

• ·

- 184

CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	c-C,H,	CA
CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	c-CjH,	c-ca
CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	H	CA
CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	C,H,	CA
CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	H	CA
CH,	CH	H	CH,	NMe,	H	H	CA	(CH,),OCH,
CH,	CH,	H	CH,	hWe,	H	H	H	(CH,),0CH,
CH,	CH,	H	CH,	M4e,	H	H	CH,OCH,	CH,OCH,
CH,	CH,	H	CH,	NMe,	H	H	CjH,	CHjOCH,
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CA
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	CA
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	c-CA
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	H	C,H,
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	H	CA
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,'	CA	(CH,),OCH,
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CHjOCK,
CH,	CH,	NMe,	CH,	CH,	H	CH,	ca	CH,OCH,
CA	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA
C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CA
C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	c-CA	c-ca
CA	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA
CA	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA
CA	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA
C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CH,),OCH,
C,H,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
CA	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CH,OCH,
CA	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA.	CH,OCH,
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C-C.H,	CA
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	c-CA
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	CA
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	c.H,
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	(CHJjOCH,
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	(CH,),OCH,
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,OCH,	CH,0CH,
CH,	CHCH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	Cř^OCH,
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	CjH,	CA

96-97 • · «

- 185 -

CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	c-Ο,Η,	ca	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H .	c-C,H,	c-C,H,	149-150
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	H	ca	99-100
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	H	ca	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	CA	(CH,)jOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	H	(CHjljOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	CH,OCH,	CR.OCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	H	CA	CHjOCH,	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	C,H,	-
CH,	CH,	H	CK,	CH,	H	CH,	CH,	CA	olej
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CA,	olej
CH,	CH,	H	CK,	CH,	H	CH,	CA	2-CA	109-110
CH,	CH,	H	CK,	CH,	H	CH,	CA	CHjOCA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	C.H,	olej (A,B,C)
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	ca	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	cAi	-
CH,	CH,	H	ci	Cl	H	H '	CA	2-CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CHjOCA	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	C-ca	olej (A) 78-80 (B) 116-117 (C)
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	c-ca	c-ca	145-146
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	CA	olej
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	ca.	ca	olej
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	CH.0CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CA	c-c,H,	-
CH,	CH,	H	OCH,	cl	H	Cl	c-CA	c-ca	183-184
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CA	CA	109-110
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CA	(CH,),OCH,	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CA	CHjOCA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	ca	CA	115-120
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	ca	ca	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CA	99-101
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CA	CA	olej
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	ca	CA	109-111

• ·

- 186 -

526	CH,	CH,	H	CH,	Cl	K	H	C,H,	c,h,	olej
527	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C,H,	c,h,	-
528	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C,H,	C,H,	olej
529	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	CA	-
530	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	CA	129-131
531	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	(CA),CHCH,	77-85
532	CH,	0	H	CH,	CH,	K	CH,	CH,	(CH,),CHCH,	-
533	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	(CHjljCHCH,	-
534	CH,	CH.	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	(CH,),CHCH,	-
535	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	(CH,),CHCH,	-
536	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	(CHjljCHCH,	-
537	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CH,	ICH,],CHCH,	-
538	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	(CH,),CH	olej
539	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	(CH,),CHCH,	-
540	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	-CH,	(CH,),CHCH,	-
541	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,'	CH,	C-C,H,	118-127
542	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	c-CA	-
543	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	c-CA	olej
544	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	c-ca	olej
545	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	c-ca	-
546	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	c-ca	-
547	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	-
548	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	c-CA	olej
549	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	c-CA	-
550	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CH,	c-ca	-
551	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	olej
552	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	-
553	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	-
554	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	CH,	-
555	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	-
556	CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	CH,	CH,	-
557	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H '	CH,	CH,	-
558	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	CA	olej
559	CH,	Ά	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	CH,	-
560	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	CH,	CH,	-
561	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA,	102-103
562	CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
563	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	ca	CA	-
564	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	ca	CA	olej
565	CH,	CH,	• H	OCH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-

« · · · * · · · · · • · • · ······ ·· ··

- 187 ¹.......

CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	C.Hu
CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C,H,	C.Ku
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C3H,	CA,
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	c^
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	%
CK,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CjH,	Ο,Η,ΟΙΟΗ,),
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	Ο,Η,ΟίΟΗ,),
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	Ο,Η,ΟΙΟΗ,),
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CjH,	Ο,Η,ΟΙΟΗ,),
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C,H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C,H,	Ο,Η,ΟΙΟΗ,),
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	Ο,Η,Ο(ΟΗ,),
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CjHjOCH,
CH,	0	H	CH,	CH,	K	CH,	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	CH,	OC^	H	H	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CjH,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	Ο,Η,ΟΟΗ,
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	ο,η,οοη,
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	H	c-C,H,CH|OMe) (CH,),
CH,	0	H	CH,	CH,	H	CH,	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	c-C,F,CH(OMe) (CH,),
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	-H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	H	c-C,H,CH(OMe)

• ·

	(CH,),
599	CH,	CH,	H	ci	CF,	H	Cl	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),
600	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	Cl	H	c-C,H,CH(OMe) (CH,),	—
601	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	C,H,	-
602 '	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	c4h,	-
603	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	c-C,H,	155-156
604	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	H	C.H,	-
605	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	C.H,	-
606	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	H	C.H,	-
607	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	(CH,),OCH,	-
60Θ	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	C.H,	-
609	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	C.H,	C,H,	-
610	CH,	CH,	CH,	Cl	Cl	H	H	•C,H,	C,H,
611	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	C,H,	-
612	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	C.H,	-
613	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	c-C.H,	c-C,H,	-
614	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	H	C.H,	-
615	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	C.H,	-
616	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	H	C.H,	-
617	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	(CH,),0CH,	-
618	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	C.H,	-
619	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,K,	C,H,	-
620	CH,	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	C,H,	-
621	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	C,H,	-
622	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	K	H	c-C,H,	C.H,	-
623	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	c-C,H,	c-C,H,	-
624	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	H	C.H,	-
625	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	C.H,	C.H,	-
626	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	H	C.H,	-
627	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	CA	(CH,),OCH,	-
628	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	CH,	C.H,	-
629	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	H	H	CA	C,H,	-
630	CH,	CH,	CH,	CH,	OCH,	Ή	H	CA	CA	-
631	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	CA	CA	-
632	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	c-C,H,	C.H,	-
633	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	c-C,H,	c-C,H,	-
634	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	H	CA	-
635	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H '	CA	C.H,	-

• · * ·· · ; . · · .· . · : .· · ’·:

- 189 ..................

636	CH,	CH,	CH,	CH,	cl	H	H	H	C.H,	-
637	CH,	CH,	CH,	CH,	cl	H	H	CjH,	(CH,),OCH,	-
633	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	CH,	C.H,	-
639	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	C,H,	C,H,	-
640	CH,	CH,	CH,	CH,	Cl	H	H	C,H,	C,H,	-
641	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	CjH,	C,H,	-
642	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	C.H,	-
643	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	c-C,Hj	-
644	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	H	C.H,	-
645	CH,	CH,	CH,	ci	CF,	H	H	C,H,	C.H,
646	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	H	C.H,	-
647	CH,	CH,	CH,	ci	CF,	H	H	C,H,	(CH,),OCH,	-
643	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	C.H,	-
649	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C,K,	C,H,	-
650	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	C,H,
651	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C.H,	-
652	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	c-C,K,	C.H,	-
653	CH,	CH,	CH,	cl	CF,	H	Cl	C-C,H,	C-C,H,	-
654	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	ci	H	C.H,	-
655	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C.H,	-
655	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	H	C.H,	-
657	CH,	CH,	CH,	cl	CF,	H	Cl	C,H,	(CHJjOCH,	-
653	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	CH,	C.H,	-
659	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,	-
660	CH,	CH,	CH,	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	C,H,	-
661	CH,	CH,	CH,	OCR,	Cl	H	Cl	C,H,	C,H,	-
662	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	c-C,H,	C.H,	-
663	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	c-CjH,	c-C,H,	-
664	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	H	C.H,	-
665	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	CjH,	C.H,	-
666	CH,	CH,	CH,	OCH,	ci	H	Cl	H	C.H,	-
667	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	(CHJjOCH,	-
668	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	CH,	C.H,	-
669	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	C.H,	-
670	CH,	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	Cl	C,H,	C.H,	-
671	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C,H,	C.H,	-
672	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C-C,H,	C.H,	-
673	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C-C,H,	c-C,H,	-
674	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	H	C.H,	-
675	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C,H,	C.H,	-

• ·

- 190 -

576	CHj	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	H	ca	-
577	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	CA	(CH,) ,OCH,	-
678	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	K	CH,	CA	-
679	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	C,H,	C,H,	-
680	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	H	H	CJŠ	CA	-
681	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	C,H,	CA	-
682	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CA	CA	107-109
683	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C,H,	CA	-
684	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CA	CA	-
685	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	C-C,H,	c-ca	101-103
686	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	c-ca	187-188
687	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C-CA	c-ca	-
688	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	C-CjH,	c-ca	119-121
689	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	H	ca	108-109
690	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	_H	CA	olej
691	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	H	ca	-
692	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	H	CA	olej
693	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	c-C,H,	CA	olej
694	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CA	-
695	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	C-C,H,	ca	-
696	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	c-C,H,	CA	-
697	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	CA	olej
698	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	CA	-
699	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	Cl	CH,	CA	-
700	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CA	-
701	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	CA	ca	-
702	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	CA	CA	-
703	CH,	0	H	Cl	CF,	H	Cl	CA	CA	-
704	CH,	0	H	CH,	CH,	CH,	H	CA	CA	-
705	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	c-C,H,	c-ca	-
706	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	C-C,H,	c-ca	-
707	CH,	0	H	Cl	CF,	H	Cl	C-C,H,	c-c,H,	-
708	CH,	0	H	CH,	CH,	CH,	H	c-CA	c-ca	-
709	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	H	CA	-
710	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	H	ca	-
711	CH,	0	H	Cl	CF,	H	ci	H	CA	-
712	CH,	0	H	CH,	CH,	CH,	H	H	CA	-
713	CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	c-CA	CA	- \
714	CH,	0	H	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	CA	-
715	CH,	0	H	Cl	CF,	H	Cl	c-CA	CA	-

• ·

CH,	O	H	CH,	CH,	CH,	K	c-C,H,	CA	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	H	H	CH,	CA	-
CH,	o	H	OCH,	CH,	H	CH,	CH,	CA	-
CH,	0	H	Cl	CF,	H	ci	CH,	ca	-
CH,	’ o	H	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	ca	CHfCH,),	146-147
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CHfCH,),	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CA	CHfCH,),	olej
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	c,H,	CHfCH,),
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CA	CHfCH,),	olej
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	c,H,	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CA	CHfCH,),
CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	ca	CHfCH,),	-
CH,	CH, .	H	CH,	OCH,	F	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	C,H,	CHfCH,),
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ca	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	ca	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H '	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CA.	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	ca	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CA	CHfCH,),	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CA	C-CA	140-143
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	ca	c-c,H,	107-108 (A) 79-82 (C)
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	ca	c-CA	106-108
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	c-CA	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	ca	c-CA	i olej
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	ca	c-ca	108-109

192 • ·

CH, CH, h CF, Cl c,K, c-CjHj ^ř olej (A)

95-97 (C)

CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	C,H,	c-ca	87-88
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	C,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	C,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CA	c-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CA	c-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	c-CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	c-CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	K	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	ca	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CA	c-CjH,
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	c,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	ca	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CA	c-ca	olej
CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	c,H,	c-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	c,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH.C1	109-110
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	ca	CA	-
CH,	CH.	H	Cl	OCH,	H	H	ca	c,H,	olej
CH,	CH,	H	CK,	OCH,	H	H	CA	CA	olej
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	ca	CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	ci	H	H	CA	c,H,	olej
CH,	CH,	H	CH,	Cl	H	H	ca '	c,H,	-
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H .	čA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	K	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CA	ca
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	c,H,	- \
CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	C,H,	CA	-

• ·

CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	C,H,	C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CA	C,H,	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CA	C,H,	olej
CH,	CH,	H	ci	H	Cl	H	CA	C,H,	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	CA	C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	CH,	H	CA	C,H,	olej
CH,	CH,	H	CF,	Cl	. H	H	H	4-CH,O-CA	138-139
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	C-CA	c-C,H,	138-139
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CA	c-CA	olej (A) 122-125 (C)
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CH,	c-CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CH,	CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CH,	CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CH,	CAi	-
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CA	C.H,	olej
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CA	C,H,	; olej
CH,	CH,	H	CF,	Cl	H	H	CA	CA	olej
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	H	4-CH,O-CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	c-CA	c-CA	180-182
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CA	C-CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CH,	c-CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H .	CH,	C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CA	C,H,	-
CH,	CH,	H	Cl	CN	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	H	4-CH,O-CA	-
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	C-CA	c-CA	149-150
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CA	c-CA	-
CH,	CH;	H	CF,	CF,	H	H	CH,	c-ca	-
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CH,	CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CH,	CA	-

• ·

- 194

827	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	C,H,	CA	-
828	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	C,H,	c,H,	-
829	CH,	CH,	H	CF,	CF,	H	H	CA	CA	-
830	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	H	4-CH,O-C,H,	58-60
831	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C-C,H,	C-C,H,	139-140
832	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	C-CA	olej
833	CH,	CH,	H	Cl,	OCH,	H	H	H	C-C,H,	olej
834	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	CA	olej
835	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	CA	olej
836	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	%	olej
837	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CA	olej
838	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CA	olej
839	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CA	olej
840	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	H	4-CH,O-C,H,
841	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	c-C,H,	c-CA	148-149
842	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CA	c-CA	-
843	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	c-CA	-
844	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	C,H,	-
845	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	ca	-
846	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CH,	cAi	-
847	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CA	CA	-
848	CH,	CH,	H	Cl	Cl	F	H	CA	CA	-
849	CH,	CH,	H	Cl	ci	F	H	CA	CA	-
850	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	H	4-CH,O-C,H,	-
851	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	c-ca	c-C,H,	-
852	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	ca	c-C,H,
853	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,	c-CA	-
854	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	-
855	CH,	CH,	H	Cl	cl	Cl	H	CH,	CA	-
856	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CH,	CjHu	-
857	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CA	CA	-
858	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CA	CA	-
859	CH,	CH,	H	Cl	Cl	Cl	H	CA	CA	-
860	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	H	4-CHjO-CA	-
861	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	c-C,H,	c-CA	128-129
862	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H .	CA	C-C,Hi	-
863	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	c-CA	-
864	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	0¾	CA	- v
865	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	CA	-
866	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	C,Ha	-

• · « ♦

- 195 ·*

857 868	CH, CH,	CH, CH,	H H	=H, CH,	OCH, OCH,	F F	H H	CA C,H,	CA C,H,
869	CH,	CH,	K	CH,	OCH,	F	H	CA	CA	-
870	CH,	CH,	K	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-CH,O-CA	olej
871	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	C-C,H,	179-181
872	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CA	c-CA	-
873	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	c-C,H,	-
874	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	CA	-
875	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	CA	-
876	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	CA	-
877	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CA	CA	-
878	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H '	C.H,	CA	-
879	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	CA	-
880	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	H	4-CH,O-C,H,	-
881	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	c-ca	c-ca	1Ϊ0-131
882	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	c-C,H,	-
883	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CH,	c-CA	-
884	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CH,	C,H,	-
885	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CH,	CA	-
886	CH,	CH,	H	cl	CH,	F	H	CH,	CA.	-
887	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	CA	-
888	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	CA	-
889	CH,	CH,	H	Cl	CH,	F	H	CA	CA	-
890	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	H	4-CH,0-C,H,	-
891	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	c-c,H,	c-CA	-
892	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CA	c-CA	-
893	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CH,	c-CA	-
894	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H '	CH,	ca	-
895	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CH,	C.H,	-
896	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CH,	CA,	-
897	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CA	C.H,	-
898	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	C,H,	ca	-
899	CH,	CH,	H	Cl	CF,	Cl	H	CA	ca	-
900	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	H	CA	olej
901	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	H	H	CA	ca	69-73
902	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	C,H,	olej
903	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	H	4-cho-ca	-
904	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	c-C,H,	c-C,H,	-
905	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	CA	c-CA	-
906	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	CH,	c-CA	-

«ι • * ·

907	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	CH,	ca	-
908	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	CH,	CA	-
909	CH,	CH,	H	cl	CF,	F	H	CH,	cAi	-
910	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H .	C,H,	CA	-
911	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	CA	CA	-
912	CH,	CH,	H	Cl	CF,	F	H	C,H,	CA	-
913	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	H	4-CH,O-C,H.	-
914	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	c-C,H,	c-C,H,	olej
915	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CA	c-CA	-
916	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CH,	C-CA	-
917	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CH,	CA	-
918	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CH,	ca	-
919	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CH,	CA,	-
920	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	C,H,	CA	-
921	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CA	C,H,
922	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	Cl	H	CA	CA	-
923	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	H	4-CH,O-CA	-
924	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	c-ca	c-CA	-
925	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ca	C-CA	-
926	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	c-ca	-
927	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	CA	-
928	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ch,	CA	-
929	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ch,	cAi	-
930	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H'	ca	ca	-
931	CH,	CH,	H	Cl	OCH,.	F	H	CA	CA	-
932	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CA	CA	-
933	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	Η	4-CH,O-CA	-
934	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	c-C,H,	c-CA	150-151
935	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CA	c-CA	-
936	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CH, ’	c-ca	-
937	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CH,	CA	-
938	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CH,	CA	-
939	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CH,	CA,	-
940	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CA	CA	-
941	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	CA	CA	-
942	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	CH,	H	ca	CA	-
943	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	H	4-CH,O-C,H,	-
944	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	c-ca	c-CjH,	148-151
945	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CA	c-c,H,	olej
946	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	c-C,H,	-

• ·

947	CK,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	olej
948	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C.H,	-
949	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	CA,	-
950	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	C.H,	-
951	CH,	CKj	H	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	CA	olej
952	CH,	CH,	H '	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	CA	olej
953	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	H	4-CH,O-C,H,	-
954	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	c-C,H,	c-C,H,	151-153
955	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	c-C,H,	-
956	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CH,	c-C,H,	-
957	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CH,	C,K,	-
958	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CH,	C.H,	-
959	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	CH,	C.Hu	-
960	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	C.H,	-
961	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	C,H,
962	CH,	CH,	H	Cl	H	Cl	H	C,H,	C,H,	-
963	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	H	4-CH,O-C,H,	-
964	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C-CA	C-C,H,	-
965	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C,H,	C-C,H,	-
966	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	CH,	c-C,H,	-
967	CH,	CH,	H	ci	Cl	OCH,	H	CH,	C,H,	-
968	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	CH,	C.H,	-
969	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	CH,	CjH,,	-
970	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C,H,	C.H,	-
971	CH,	CH,	H	Cl .	Cl	OCH,	H	C,H,	CA	-
972	CH,	CH,	H	Cl	Cl	OCH,	H	C,H,	CA	-
973	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	H	4-CH,O-C,H.	-
974	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	c-C,H,	c-CA	-
975	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CA.	c-C,H,	-
976	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	c-C,H,	-
977	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	CA	-
978	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	C.H,	-
979	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CH,	ε,Ηη	-
980	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CA	C.H,	-
981	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	C,H,	CA	-
982	CH,	CH,	H	Cl	CH,	OCH,	H	CA	CA	-
983	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	H	4-CH,O-C,H,	-
984	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	c-CA	c-CA	-
985	CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	K	ca	c<a	-
986	CH,	CH,	H	CH,	cl	OCH,	H	CH,	c-ca	-

• ·

CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CH,	c,h,	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	K	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	K	CH,	CsHu	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	Cl	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	K	H	4-CH,O-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	c-c,H,	c-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	ca	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	c-c,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CH,	CjH,,	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CA	C,H,
CH,	CH,	H	CH,	CH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	H	4-CH,O-CA	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	c-CA	c-CA	138-140
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	C,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CAx	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CA	CA	olej
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	H	4-CH,O-CA	-
CH,	CH,	H .	Cl	OCH,	OCH,	H	c-ca	c-c,H,	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	c,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,	c-ca	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	c^	ca	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CH,	CA!	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	OCH,	H '	ca	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	H	4-CH,O-CA	'u dej
CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	c-CA	c-CA	119-120\
CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CA.	c-ca	103-104
CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	c-ca	-

• ·

1027	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	CA	i olej
1029	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	CA	í olej
1029	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	c,h„	-
1030	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CA	ca	-
1031	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	K	C,H,	CA	- ,
1032	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	C,H,	CA	olej
1033	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H .	H	4-CH,O-CA	-
1034	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	c-C,H,	c-CA	-
1035	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	C,H,	C-C,H,	-
1036	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	CH,	c-C,H,	-
1037	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	CH,	C,H,
1038	CH,	CH,	H	ci	SCF,	H	H	CH,	CA	-
1039	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	CH,	CA,	-
1040	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	C,H,	ca	-
1041	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	C,H,	C,H,	; -
1042	CH,	CH,	H	Cl	SCF,	H	H	CA	CA	-
1044	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	H	4-CH,O-CA	105-107
1045	CH,	CH,	H	CF,	Q3	H	H	c-ca	c-C,H,	168-169
1046	CH,	CH,	H	Cl	Q3	H	H	c-ca	c-CA	130-132
1047	CH,	CH,	H	CF,	SCH,	H	H	c-C,H,	c-CA	-
1048	CH,	CH,	H	Cl	SCH,	H	H	C-CA	c-c,H,	-
1049	CH,	CH,	H	CF,	COCH,	H	H	C-ca	c-ca	-
1050	CH,	CH,	H	Cl	COCH,	H	H	C-ca	c-ca	-
1051	CH,	CH,	H	CF,	CHCH,	H	H	c-ca	c-ca	-
1052	CH,	CH,	H	Cl	CHCH,	H	H	c-ca	c-ca	-
1053	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	H	4-CH,O-CA	113-115
1054	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	H	4-CH.O-0A	-
1055	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	c-C,H,	c-CA	128-130
1056	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CA.	c-CA	-
1057	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CH,	c-CA	-
1058	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CH,	C,H,	-
1059	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CH,	CA	-
1060	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CH,	cAl
1061	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CA	CA	-
1062	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	CA	CA	-
1063	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	H	c,H,	CA	-
1064	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	H	4-CH,0-CA	-
1065	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	C-C,H,	c-CA	158-159 <
1066	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H '	CA	c-ca	-
1067	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CH,	c-ca	-

• · • ·

- 200

CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CH,	ca	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CH,	CA,	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	H	H	ca	CA	-
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	H	4-CH,O-CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	c-CA	c-CA	129-130
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	ca	c-CA	119-122
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	c-ca	-
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	CA	olej
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	ca	olei
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	CA,	-
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CA	C.H,	-
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	ca	CA	• olej
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	ca	CA	77-78
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	H	4-CH,O-CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	c-C,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CA	c-CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	c-CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	ca	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CH,	CA,	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	Cl	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	H	4-CH.O-CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	c-ca	c-CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CA	c-C,H,	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH, ·	c-ca	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH,	c.K,	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CH,	CA,	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H	c,H,	C.H,	-
CH,	CH,	H	OCH,	CH,	OCH,	H .	CA	CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	K	H	4-CH.O-CA	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	c-ca	c-ca	-
CH,	CH,	K	OCH,	CF,	OCH,	H	c,H,	c-ca	-
CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	c-ca	-.

• · ·

201

1108	CK,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	CA	-
1109	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	CA	-
1110	CK,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	CH,	CA	-
1111	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	C,H,	CA	-
1112	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	C,H,	CA	-
1113	CH,	CH,	H	OCH,	CF,	OCH,	H	C,H,	CA	-
1114	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	H	4-CH,O-CA	-
1115	CH,	CH,	H	CCH,	CN	OCH,	H	c-C,H,	c-c,H,	-
1116	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CA	c-ca	-
1117	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	c-ca	-
1118	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	CA	-
1119	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	CA	-
1120	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	CH,	C.Hu	-
1121	CH,	CH,	H	OCH,	CřJ	OCH,	H	CA	CA	-
1122	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	C,H,	CA
1123	CH,	CH,	H	OCH,	CN	OCH,	H	C,H,	CA	-
1124	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	K	4-CHjO-C,H,	-
1125	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	c-C,H,	c-CA	-
1126	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	c-CA	-
1127	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	c-c,H,	-
1128	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CA	-
1129	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CA	-
1130	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CA	-
1131	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	K	C,H,	CA	-
1132	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	CA	-
1133	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	CA	-
1134	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,K,	CH,OSO,CH,	110-111
1135	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,SCH,	134-135
1136	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	CH,C1	140-141
1137	CH,	CH,	H	CH,	CH,	H	CH,	C,H,'	CH,CN	142-147
1133	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H		C,H,	CH,OSO,CH,	-
1139	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH,SCH,	-
1140	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH,Cl	-
1141	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH,CN	-
1142	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	CH,OSO,CH,	-
1143	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	CH^CH,	-
1144	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	CH,C1	-
1145	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	ca	CH,CN	-
1146	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CH,OSO,CH,	-
1147	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CHjSCH,	-

• · ·

1148	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CH,C1	-
1149	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	CH,CN	-
1150	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CA	c-CA	J olej
1151	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	C,H,	97-98
1152	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	ca	c-CA	-
1153	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	ca	c-CA	olej
1154	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	c-CA	-
1155	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CA	c-CA	olej
1156	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	c-CA	119-120
1157	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CA	c-c,H,	olej
1158	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CA	c-CA	olej ·
1159	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CA	c-ca	-
1160	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	ca	c-ca	-
1161	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	4-F-C.H.	c-ca	olej
1162	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H		c-ca
1163	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	4-F-C.H,	c-ca	olej
1164	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	4-F-C.H,	c-ca	-
1165	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H ·	4-F-C.H,	c-ca	-
1166	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	4-F-C.H,	c-CA	-
1167	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	4-F-C.H.	c-ca	-
1168	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	4-F-C.H,	c-ca	-
1169	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	4-F-C.H.	c-ca	-
1170	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	4-F-C.H.	c-ca	-
1171	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	c-ca	109-110
1172	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	c-ca	-
1173	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	c-ca	136-137
1174	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	C-C.H,	-
1175	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	C-C.H,	-
1176	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	c-C.H,	-
1177	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	K	H	CH,	c-ca	-
1178	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	c-C.H,	-
1179	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	c-CA	-
1180	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	C-C.H,	-
1181	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H ’	CA	c-C.H,	-
1182	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CA	c-c.H,	-
1183	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CA	c-c.H,	-
1184	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	c-c.H,	-
1185	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CA	C-C.H,
1186	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CA	c-CA	-
1187	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CA	c-CA	-

• · · ·

203

1188	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CA	c-ca	-
1189	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CA	c-ca	-
1190	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	ca	c-CA	-
1191	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c,H,	c-CA	-
1192	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CA	c-ca	-
1193	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	ca	c-ca	-
1194	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CA	c-ca	-
1195	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	ca	c-ca	-
1195	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H '	CA	c-ca	-
1197	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	C,H,	c-ca	-
1198	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	c,H,	c-ca	-
1199	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	C,H,	c-ca	-
1200	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	CA	c-ca	-
1201	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c-ca	c-ca	-
1202	CH,	CH,	K	CH,	OCH,	CH,	H	c-ca	c-ca	: -
1203	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	c-ca	c-ca	-
1204	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	c-ca	c-c4h,	-
1205	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	c-ca	c-ca	-
1206	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	c-ca	c-CA	-
1207	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	K	c-ca	c-ca	-
1208	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	c-ca	c-ca	-
1209	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-ca	c-ca	-
1210	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	c-ca	c-ca	-
1211	CH,	S	H	SCH,	Cl	H	Cl	CA	CA	63-65
1212	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	c-ca	c-ca	152-154
1213	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CA	c-c,H,	-
1214	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CA	c-CA	-
1215	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CH,	c-CA	-
1216	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	ch,.	ca	-
1217	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CA	CA	-
1218	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	ca	CA	-
1219	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	ca	CA	-
1220	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	CH,	CA	-
1221	CH,	CH,	H	OCH,	Cl	H	H	H	4-CH,O-CA	-
1222	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	c-C,H,	c-ca .	olej
1223	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CA	c-ca	-
1224	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CA	C-C,H,	-
1225	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	K	CH,	c-CA	-
1226	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CH,	CA	' -
1227	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CA	CA	-

• ·

1228	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	K	CA	CA	-
1229	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	C,H,	CA	-
1230	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	CH,	CA	-
1231	CH,	CH,	H	OCH,	CH,	H	H	H	4-CH,O-CA	-
1232	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	c-CA	c-CA	176-178
1233	CK,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CA	c-ca	-
1234	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CA	c-ca	-
1235	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CH,	c-ca	-
1235	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F '	CH,	C,H,	-
1237	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CA	CA	-
1238	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CA	CA	-
1239	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CA	CA	-
1240	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	CH,	CA	-
1241	CH,	CH,	H	OCH,	OCH,	H	F	H	4-CH,O-CA	-
1242	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	..OrCA	c-CA
1243	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CA	c-ca	-
1244	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	C,H,	c-c,H,	115-118
1245	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CH,	c-CA	-
1246	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CH,	c,H,	-
1247	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CA	CA	-
1248	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CA	CA	-
1249	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CA	CA	-
1250	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CH,	CA	-
1251	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	H	4-CH,O-CA	57-70
1252	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	BnOCH,	BnOCH,	olej
1253	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CH,	CA	119-120
1254	CH,	CH,	H	CF,	F	H	H	CA	CA'	135-139
1255	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	•CA	c-c,H,	olej
1255	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CA	C.H,	, olej
1257	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	H '	CH,=CH-CH=CH	83-85
1258	CH,	CH,	H	CF,	OBn	H	H	c-CA	c-CA	163-165
1259	CH,	CH,	H	CF,	OH	H	H	c-ca	c-CA	245-246
1260	CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	c-ca	c-ca	127-128
1261	CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	CA	c-ca	-
1262	CH,	CH,	H	CF,	OCA	H	H	CA	c-C,H,	-
1263	CH,	CH,	H	CF,	OCA	H	H	CH,	c-ca	-
1264	CH,	CH,	H	CF,	oc,H,	H	H	CH,	CA	-
1265	CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	CA	CA	-
1265	CH,	CH,	H	CF,	OCA	H	H	CA	CA	-
1267	CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	CA	CA	-

• ·

CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CF,	OC,H,	H	H	H .	4-CH.O-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	c-CA	c-CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CA	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	ca	c-C,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CH,	c-ca	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CA	C,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CA	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CA	C,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	CH,	OH	F	H	H	4-CH,O-C,H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	H	CH,	CH,	101-102
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	OCH,	. H	CH,	CA	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	4-CH,O-C,H4	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CA	c,H,	133-135
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CA	CA	123-125
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CA	C,H,	125-127
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CA	c-ca	157-159
CH,	0	H	CH,	OCH,	CH,	H	c-ca	c-ca	-
CH,	0	H	Cl	CF,	H	H	C-C,H,	C-CA	149-150
CH,	0	H	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,	c-CA	124-125
CH,	0	H	Cl	OCF,	H	H	c-ca	c-CA	-
CH,	0	H	Cl	CH,	H	H	c-ca	c-c,H,	-
CH,	0	H	CF,	OCH,	H	H	c-CA	c-CA
CH,	0	H	Cl	Cl	H	CH,	c-c,H,	c-ca	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-ca	c-ca	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	F	H	c-ca	c-ca	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	C,H,	-
CH,	0	H	Cl	CF,	H	H	CH,	CA	-
CH,	o	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	ca	-
CH,	0	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	C,H,	-
CH,	0	H	Cl	CH,	H	H	CH,	c,H,	-
CH,	0	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	C,H,	-
CH,	0	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	CA	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	C,H,	-
CH,	0	H	CH,	OCH,	F	H	CH,	CA	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	ca	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CA	CH,	1 olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	c-ca	2-CH,-CA	- olej

• »

	- 206 -	• fc · · • · · * • · • · • 9	• ·» • · · » < • · · • · · · • »	• r ·* • · · « r * • · · · · * • 9 99 1 9
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	CH(CH,OH),	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	CO,C,H,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	CO,H	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C.H,	CH,OH	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	2-C1-C.H.	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	3-Cl-C.H.	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-C1-C.H,	olej J - V
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	3-CH,O-C,H,	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	3-CN-C.H.	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-CN-C.H,	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	4-BnD-C,H,	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H .	H	2,5-{CH,O)- C.H,	olej
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	H	2-CH,O-C,H.	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CN	c-C,K,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,OC,H,	96-97
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CH (OH) CHjOC.H,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CH(OH) CH,C,H,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	CH(OH)C,H,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH(CH,),	C(O)-1- rJmorfolinylyi	154-155
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C,H,	CO,CH,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	CO,CH,	olej
CH,	CH,	K	Cl	Cl	H	H	CH,	CN	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	COCH,	olej
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	2-Cl-C.H,	149-152
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	3-C1-C.H,	olej
CH,	CF,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-F-C.K.	148-149
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-CN-C.H,	199-200
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	H	4-C1-C.H,	183-184
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	C-C.H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	c-C,H,	C-C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	C-C,H,	C-C.H,
CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,	c-C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	c-C,H,	C-C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	C-C,H,	C-C.H,	-
CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	c-C,H,	C-C.H,	-
CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	c-C.H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	C-C.H,	-
CH,	CH,	H	CH,	OCH,	F	H	c-C,^	c-C.H,	-

• ·

1360	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	c-CA	c-ca	-
1361	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CA	c-CA	-
1362	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	C,H,	c-C,H,	-
1363	CH,	CH,	H	cl	OCH,	F	H	CH,	c-CA	-
1364	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	CA	-
1365	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ca	c,H,	-
1366	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ca	CA	-
1367	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	ca	c,H,	-
1368	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	CH,	CA	-
1369	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	F	H	H	4-CH,O-CA	-
1370	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CA	CA	olej
1371	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-CH,-c-CA	olej
1372	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	2-CH,-c-CA	-
1373	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	2-CH.-C-CA	-
1374	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	2-CH,-C-C,H4
1375	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	2-CH,-C-CA	-
1376	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	H	CH,	2-CH,-c-CA	-
1377	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	2-CH,-C-CA	-
1378	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	2-CH,-c-C,H4	-
1379	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	2-CH,-c-CA	-
1380	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-CH,-c-C,H4	-
1381	CH,	CH,	H	cl	Cl	H	H	CH,	2-ca-c-c,h4	-
1382	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H '	CH,	2-C,H,-c-C,H4	-
1383	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	2-C4Hj-c-C,H4	-
1384	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H	CH,	2-ca-c-ca	-
1385	CH,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	2-ca-c-ca	-
1386	CH,	CH,	H	Cl	CH,	H	K	CH,	2-C,H,-c-C,Ht	-
1387	CH,	CH,	H	CF,	OCH,	H	H	CH,	2-C,H,-c-C,H4	' -
1388	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	2-CA-c-CA	-
1389	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	2-ca-c-ca	-
1390	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2-ca-c-ca	-
1391	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	H	CH,	2—(2— pyridyl)c-CA
1392	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	2-(2- pyridyl)- c-CA
1393	CH,	CH,	H	Cl	CF,	H	H	CH,	2-12pyridyl)c-C,Ht
1394	CH,	CH,	H	Cl	OCH,	H	H '	CH,	2-(2-	-

pyridyl)c-CA • · • · · ’ <

- 208

1395	ch,	CH,	H	Cl	OCF,	H	H	CH,	2-(2-
1396	CH,	CH,	K	Cl	CH,	H	H	CH,	pyridyl)c-C,H. 2-Í2-
1397	CH,	CH,	K	CF,	OCH,	H	H	CH,	pyridyl)c-C,H4 2-(2-
1398	CH,	CH,	H	Cl	Cl	H	CH,	CH,	pyridyl)- C-C.H. 2-(2-
1399	CH,	CH,	H	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	pyridyl) c-CA 2—(2-
1400	CH,	0	H	Cl	Cl	H	H	CH,	pyridyl) c-C,H, 2-(2-
									pyridyl)c-CjH*

Legenda: Kde je sloučenina indikována jako olej, data jsou uvedena dále:

Příklad 3, spektrální data: TLC R_p 0,27 (30:70 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 5 8,90 (1H, s) ,

6,95 (2H, s), 4,45 (1H, br), 4,27 - 4,17 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 9,5, 4,8 Hz), 3,27 (3H, s) , 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz),

2,56 - 2,46 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 355 (3), 354 (25), 353 (100). Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₈N₄O.1,5H₂O: C, 66,46; H, 8,23; N, 14,76; nalezeno: C, 67,00; H, 8,10; N, 14,38.

Příklad 8, spektrální data: TLC R_p 0,34 (50:50 ethylacetát-hexan) ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s),

6,95 (2H, s), 4,46 (1H, br), 3,41 - 3,33 (1H, m), 3,22 (3H,

S), 2,94 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,93 - 2,85 (1H, m), 2,84 - 2,69 (2H, m), 2,51 (1H, br), 2,32 (3H, s), 2,30 - 2,20 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₂H30^N4^O: 366,2420, nalezeno 366,2400; 369 (3), 368 (27), 367 (100).

• ·

209

Příklad 10, spektrální data: TLC R_p 0,13 (ethylacetát) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,96 (1H, s),

6,96 (2H, s), 4,39 (1H, br), 4,24 - 4,14 (1H, m) , 4,12 - 4,00 (1H, m) , 3,20 (1H, br), 2,80 (2H, q, J = 7,0 Hz),

2.78 - 2,68 (1H, m), 2,42 (1H, br), 2,33 (3H, s), 2,13-2,04 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^c23^H30^N7^{: 404}<²⁵⁶³/ nalezeno 404,2556; 406 (4), 405 (28) , 404 (100) .

Příklad 11, spektrální data: TLC R_p 0,60 (ethylacetát) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 8,51 (1H, s), 6,96 (2H, s),

4.78 - 4,68 (1H, m), 4,57 - 4,47 (1H, m), 4,32 - 4,22 (1H,

m) , 3,43 (1H, br) , 2,81 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,78 (1H, br) ,

2,43 (1H, br), 2,33 (3H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 2,07 (3H, s) , 2,03 (3H, s) , 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz),. 0,78 (3H, t,

J = 7,5 Hz). MS‘(NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₂H₂₉Ng:

405,2515, nalezeno 405,2509; 407 (4), 406 (27), 405 (100).

Příklad 18, spektrální data: TLC R_p 0,20 ( 30:70 ethylacetát-hexan) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s),

7,26	(1H,	temné), 6,96	(2H,	s), 6,86- 6,76	(3H, m), 5,46
(2H,	s) ,	3,76	(3H, s),	2,85	(2H, q, J = 7,7	Hz), 2,33 (3H,
S) ,	2,06	(6H,	s), 1,28	(3H,	t, J = 7,7 Hz).	MS (NH3-CI): m/e
389	(4) ,	388	(28), 387	(100)	. Analýza vypočteno pro

^C24^H26^N4^{O: C}' ⁷⁴/58;2 H, ~, &*; N, 14,50; nalezeno: C, 74,36; H, 6,73; N, 13,83.

Příklad 27, spektrální data: TLC R_p 0,20 ( 30:70 ethylacetát-hexan) ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,91 - 1,86 (2H, m), 1,50 - 1,38 (2H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J =

7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 325 (3), 324 (23), 323 (100).

• ·

- 210

Příklad 28, spektrální data: TLC R_p 0,28 ( 30:70 ethylacetát-hexan) -^H NMR (300 MHz, CDCl^) : δ 8,96 (1H, s) , 6,95 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,90 (2H, m), 1,44 - 1,36 (7H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 339 (3), 338 (25), 337 (100). Analýza vypočteno pro ^C21^H28^N4^{: C}' 74,96; H, 8,40; N, 16,65; nalezeno: C, 74,24; H, 8,22; N, 16,25.

Příklad 34, spektrální data: MS (ESI): m/e 365 (M+2), 363 (M+H⁺, 100 %).

Příklad 35, spektrální data: TLC R_p 0,31 (20:80 ethylacetát-hexan) ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,94 (1H, s) ,

7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,27 (1H, br), 2,95 (2H, q,

J =7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,98 (2H, br), 1,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C20^H25^N4^C12^: 391,1456, nalezeno 391,1458; 395 (11), 394 (14), 393 (71), 392 (29), 391 (100).

Příklad 38, spektrální data: MS (NH₃-CI) 100%).

Příklad 40, spektrální data: MS (NH₃-CI) 100%).

Příklad 48, spektrální data: MS (NH₃-CI) 100%) .

m/e 375 (M+H⁺, m/e 377 (M+H⁺, m/e 423 (M+H⁺,

Příklad 50, spektrální data: TLC R_p 0,27 (30:70 ethylacetát-hexan). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,03 (1H, s),

7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J - 8,0, 1,8 Hz), 7,36 - 7,30 (2H, m), 7,24 - 7,19 (3H, m), 5,50 (2H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,31 (3H, t,

211

J = 7,5 Hz) . MS (NH₃-CI) : m/e vypočteno pro C_2OH₁₆N₄C1₂: 382,0752, nalezeno 382,0746; 388 (3), 387 (12), 386 (16),

385 (66), 384 (26), 383 (100).

Přiklad 51, spektrální data: MS (NH₃~CI): m/e 413 (M+H⁺,

100%) .

Příklad 54, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 459 (M+H⁺,

100%) .

Příklad 68, spektrální data: TLC R_p 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,91 (1H, s) ,

6,69 (2H, s) , 4,30 - 4,19 (1H, m) , 3,82 (3H, s) , 2,92 (2H, q, J = Ί,ζ> Hz), 2,41 (1H, br) , 2,08 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,06 (1H, br), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,36 - 1,22 (4H, m),

1,10 - 0,98 (1H, m), 0,96 - 0,87 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 0,81 (3H, t, J = 6,7 Hz) . MS (NH-j-CI) : m/e 383 (4) , 382 (27) , 381 (100) .

Příklad 122, spektrální data: TLC R_p 0,10 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,97 (1H, s) ,

6,94 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,48 (1H, q, J = 7,0 Hz), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,43 - 1,19 (8H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CX): m/e 367 (3), 366 (25), 365 (100).

Příklad 123, spektrální data: TLC R_p 0,24 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,97 (1H, s) ,

6,94 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,48 (1H, q, J = 7,1 Hz), 2,63 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,81 (2H, m),

1,47 - 1,19 (8H, m), 0,91 (6H, m). MS (NH₃-CI): m/e 381 (4), 380 (27), 379 (100). Analýza vypočteno pro C₂₄H₃₄N₄: C,

76,15; H, 9,05; N, 14,80; nalezeno: C, 76,29; H, 9,09; N, 14,75.

Příklad 202, spektrální data: TLC R_p 0,20 (10:90

212 ethylacetát-hexan) . NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,82 (1H, s) ,

6,96 (2H, s), 4,46 - 4,38 (1H, m), 4,13 (3H, s), 2,34 (3H, s) , 2,28 - 2,11 (2H, m) , 2,07 (6H, s) , 1,95 - 1,81 (2H, m) ,

1,38 - 1,17 (3H, m), 1,14 - 0,99 (1H, m) , 0,83 (3H, t, J =

7,7 Hz), 0,80 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-g-CI): m/e vypočteno pro ^22^Η30^Ν4^: 366,2420, nalezeno 366,2408; 369 (4), 368 (26), 367 (100).

Příklad 404, spektrální data: TLC R_p 0,20 (20:80 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 6,93 (2H, s) ,

4,20 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,83 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,03 (6H, s) , 1,88 (2H, m) , 1,42 - 1,34 (7H, m) , 0,93 (3H, t, J = 6 Hz) . MS (NH-j-CI) : m/e 353 (3) , 352 (27) , 351 (100) .

Příklad 414, spektrální data: TLC R_p 0,36 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,92 (1H, s),

7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 - 7,26 (2H, m), 4,54 (1H, m),

2,95 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,31 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C₁₉H₂₄N₄C1: 343,1690, nalezeno 343,1704; 346 (7), 345 (34), 344 (23), 343 (100).

Příklad 415, spektrální data: TLC R_p 0,25 (10:90 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s),

7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,30 (2H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s) , 2,08 - 1,95 (2H, m) , 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, m), 1,08 - 0,98 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 374 (7), 373 (33), 372 (25), 371 (100). Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₇C1N₄: C, 68,00; H, 7,35; N, 15,10; nalezeno: C, 68,25; H, 7,30; N, 14,85.

Příklad 424, spektrální data: TLC R_p 0,28 (5:95 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,95 (1H, s), • ·

213

7,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,7, 0,8 Hz), 4,58 - 4,50 (1H, m) , 2,96 (2H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,46 - 2,33 (1H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,08 - 1,96 (1H, m), 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, t, J =

7,5 Hz), 1,39 - 1,22 (1H, m) , 1,20 - 1,08 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₁₉H₂₄C1N₄: 343,1690, nalezeno 343,1697; 346 (8), 345 (38), 344 (25),

343 (100).

Příklad 434, spektrální data: TLC R_p 0,78 (50:50 ethylacetát-hexan) . ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,90 (1H, s) ,

6,95 (2H, s), 2,97 (2H, J = 7,3 Hz), 2,60 - 2,50 (1H, m),

2,41 - 2,33 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,20 - 2,10 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,85 - 1,80 (1H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,50 - 0,35 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m) , 0,10 - 0,00 (1H, m) . MS (NH₃-CI) : m/e vypočteno pro ^C23^H30^N4^: 362,2470, nalezeno 362,2458; 365 (4), 364 (27),

363 (100).

Příklad 436, spektrální data: TLC R_p 0,31 (30:70

ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ	8,88 4,25	(1H, s), (1H, m) ,
7,77	(1H,	d, J = 9,2 Hz), 6,87	(2H, m), 4,40 -
3,86	(3H,	s), 2,99 (2H, q, J =	7,5 Hz), 2,60 -	2,35	(2H, m) ,
2,47	(3H,	S), 2,15 - 2,00 (1H,	m) , 1,80- 1,70	(1H,	m) , 1,45
(3H,	t, J	= 7,5 Hz), 0,84 (3H,	t, J = 7,5 Hz) ,	0,50	- 0,35
(2H,	m) ,	0,30 - 0,20 (1H, m),	0,10 - 0,00 (1H,	m) ,	-0,85-

-0,95 (1H, m).

Příklad 437, spektrální data: TLC R_p 0,25 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,90 (1H, s) ,

7,73 (1H, d, J	= 9,2	Hz) ,	6,89 - 6,86	(2H, m) ,	4,58 -	4,51
(1H, m), 3,86 (	3H, s)	» , 2,	95 (2H, dq,	J = 7,6,	1,8 Hz)	, 2,47
(3H, s), 2,45 -	2,34	(1H,	m) , 2,07 -	1,97 (1H,	m) , 1,	73 (3H,
d, J = 7,0 Hz),	1,42	(3H,	t, J = 7,6	Hz), 1,40	- 1,27	(1H,
m) , 1,20- 1,07	(1H,	m) ,	0,92 (3H, t,	J = 7,4	Hz). MS

(NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^c20^H27^N4^<3: 339,2185, nalezeno

214

339,2187; 341 (3), 340 (22), 339 (100). Analýza vypočteno pro ^C20^H26^N4^{O: C}' ⁷⁰'⁹⁸' ^H' ^N' 1^55 nalezeno C, ^Λ(,(&; H,

7,48; N, 15,84.

Příklad 438, spektrální data: TLC R_p 0,42 (40:60 ethylacetát-hexan) . NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,98 (1H, s) ,

7,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 - 6,83 (4H, m), 5,42 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,78 (3H, s),

2,86 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 391 (4), 390 (26), 389 (100). Analýza vypočteno pro ^C23^H24^N4°2^{: C}' ^H' θ'²⁴'^{- N}< 14,82;

nalezeno: C, 71,14; H, 5,97; N, 14,03.

Příklad 439, spektrální data: TLC R_p 0,41 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (lH,s),

7,77 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,89 (2H, m), 3,86 (3H, s) , 3,53 (1H, m) , 2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,28 (1H, m) , 2,21 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (3H, t,

J = 7,3 Hz), 0,78 (2H, m), 0,46 (2H, m) , 0,20 (1H, m) .

Příklad 440, spektrální data: TLC R_p 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,89 (1H, s) ,

7,73 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m) , 4,60 - 4,40 (1H, m) , 3,86 (3H, s), 2,95 (2H, dq, J = 7,7, 2,2 Hz), 2,47 (3H, s) , 2,44 - 2,36 (1H, m), 2,05 - 1,98 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (5H,

m) , 1,13 - 1,05 (1H, m), 0,830 (3H, t, J = 6,6 Hz).

Příklad 502, spektrální data: TLC R_p 0,63 (50:50 ethylacetát-hexan). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,92 (1H, s) ,

6,95 (2H, s) , 4,60 - 4,47 (1H, m) , 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz),

2,43 - 2,33 (1H, m) , 2,32 (3H, s) , 2,16 - 2,06 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,36 - 1,20 (4H, m) , 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz).

MS (NH₃~CI): m/e vypočteno pro C₂₂H₃₀N₄: 350,2470, nalezeno 350,2480; 353 (3), 352 (28), 351 (100).

• · · · * • · · · · · • · · ·

- 215 Příklad 503, spektrální data:¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,92 (1H, s), 6,94 (2H, s), 4,58 - 4,48 (1H, m), 2,93 (2H, q,

J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,34 - 1,05 (8H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7 Hz) . MS (NHg-CI) : m/e vypočteno pro ^C23^H32^N4^: 365,2705, nalezeno 365,2685; 367 (3), 366 (27), 365 (300) .

Příklad 506, spektrální data: TLC R_p 0,28 (20:80 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDClg) : δ 8,95 (1H, s) ,

7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42

- 7,37 (1H, m), 4,56 (1H, hextet, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 - 2,33 (1H, m), 2,09 - 1,97 (1H, m),

1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35

- 1,07 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e

367 (12), 366 (14), 356 (67), 364 (24), 653 (100).

Příklad 507, spektrální data: MS (NHg-CI): m/e 377 (M+H⁺, 100

%) .

Příklad 511, spektrální data: TLC R_p 0,51 (30:70 ethylacetát-hexan). -^H NMR (300 MHz, CDClg) : δ 8,97 (1H, s) ,

7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,68

(1H,	dd, J =	8,1, 1,1 Hz)	, 3,60 -	3,51 (1H, m)	, 2,94	(2H, q,
J =	7,5 Hz),	2,53 - 2,39	(1H, m),	2,36 - 2,20	(1H, m)	, 1,96
(1H,	br) , 1,	42 (3H, t, J	=7,5 Hz), 0,88 (3H,	t, J =	7,3 Hz),
0,88	- 0,78	(1H, m), 0,52	- 0,44	(2H, m), 0,24	- 0,16	(1H,

m). MS (NH₃-CI): m/e 412 (7), 411 (33), 410 (23), 409 (100).

Příklad 513, spektrální data: TLC R_p 0,62 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s),

7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 4,21 (1H, br) , 2,96 (2H, q, J =

7,5 Hz), 2,42 (2H, br), 2,12 - 1,97 (2H, m), 1,43 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (4H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), • ·

216 • · · ··<·· • · · · · * ·»····

0,83 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 428 (8), 427 (38), 426 (29), 425 (100).

Příklad 514, spektrální data: TLC R_p 0,51 (30:70 ethylacetát-hexan) . -*-H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,96 (1H, s) ,

7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 4,20 (1H, br) , 2,97 (2H, q, J =

7,7 Hz), 2,54 - 2,39 (2H, m) , 2,15 - 2,01 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,84 (6H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 400 (7), 399 (37), 398 (26), 397 (100).

Příklad 524, spektrální data: TLC R_p 0,50 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s),

7,76 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 - 6,87 (2H, m), 4,35 (1H, v br), 3,86 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s),

2,39 (2H, br), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz),

1,38 - 1,22 (2H, m) , 1,18 - 1,02 (2H, m) , 0,90 (6H, t, J =

7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₂H₃₁N₄O: 367,2498, nalezeno 367,2506; 369 (3), 368 (25), 367 (100).

Příklad 526, spektrální data: TLC R_p 0,28 (10:90 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s),

7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 - 7,30 (2H, m), 4,40 - 4,35 (1H, m), 2,93 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,44 (3H, s) , 2,38 (2H, m) , 1,96 (2H, m) , 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 1,15 - 1,05 (2H, m) , 0,90 (6H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 374 (8), 373 (35), 372 (25), 371 (100). Analýza vypočteno pro ^C2l^H27^N4^C1: C, 68,00; H, 7,35; N, 15,10; nalezeno: C, 67,89; H, 7,38; N, 14,94.

Příklad 528, spektrální data: TLC R_p 0,65 (30:70 ethylacetát-hexan). ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,97 (1H, s) ,

7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 4,38 (1H, br), 2,95 (2H, q, J =

7,5 Hz), 2,39 (2H, br) , 2,04 - 1,92 (2H, br) , 1,42 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,21 (3H, m) , 1,19 - 1,03 (1H, m) , 0,91 •· · ·· · * · · ··«· 9 4 4 9 4 · 9 <

• · · « « « o «

217 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 428 (8), 427 (37), 426 (27), 425 (100).

Příklad 538, spektrální data: TLC R_p 0,56 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s),

7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 3,77 (1H, br), 2,95 (2H, q, J =

7,5 Hz), 2,61 (1H, br), 2,08 (1H, br) , 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,36 - 1,25 (1H, m) , 1,17 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,71 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,69 (3H, d, J = 7,0 Hz). MS (NH-j-CI) :

m/e 414 (7), 413 (33), 412 (24), 411 (100).

Příklad 534, spektrální data: MS (ESI): m/e 363 (M+2), 361 (M⁺, 100 %) .

Příklad 544, spektrální data: TLC R_p 0,63 (50:50 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,90 (1H, s),

7,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 - 6,86 (2H, m), 3,86 (3H, s),

3,79 - 3,73 (1H, m), 2,93 (3H, dq, J = 7,7, 2,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,03 - 1,99 (1H, m), 1,81 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 - 0,74 (2H, m) , 0,53 - 0,41 (2H,

m) , 0,28 - 0,21 (1H, m).

Příklad 548, spektrální data: TLC R_p 0,42 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s),

7,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 3,83 - 3,70 (1H, m), 3,00 - 2,90 (2H, m), 2,09 - 1,98 (1H, m), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88 - 0,78 (1H, m) , 0,57 - 0,41 (2H, m), 0,30 - 0,20 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 398 (6), 397 (31), 396 (22), 395 (100).

Příklad 551, spektrální data: TLC R_p 0,56 (50:50 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s),

6,94 (2H, s), 4,75 (1H, heptet, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, q,

J = 7,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,04 (6H, s) , 1,80 (6H, d, J =

- 218 • · • · • ·

7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃~CI): m/e 311 (4), 310 (34), 309 (100); Analýza pro C₁₉H₂₄N₄.0,5H₂O: C, 71,89; H, 7,94; N, 17,65; nalezeno: C, 71,59; H, 7,83; N, 17,41.

Příklad 558, spektrální data: TLC R_p 0,53 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s),

7,86-	7,81	(2H,	m) ,	7,67 (1H, dd, J	= 8,	4, 1,	1 Hz) ,	4,60
- 4,48	(1H,	m) ,	3,01	-2,93 (2H, m),	2,49	- 2,	35 (1H, m),
2,13 -	2,00	(1H,	m) ,	1,76 (3H, d, J =	: 7,0	Hz) ,	1,41	(3H,
t, J =	7,5	Hz) ,	1,40	- 1,20 (4H, m),	0,87	(3H,	t, J	= 7,3

Hz). MS (NH₃-CI): m/e 414 (8), 413 (38), 412 (27), 411 (100).

Příklad 564, spektrální data: TLC R_p 0,34 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s),

7,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (2H, m), 4,30 - 4,20 (1H, m) ,

3,86 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 - 2,35 (2H, m) , 2,10 - 1,95 (2H, m) , 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,20 (3H, m), 1,10 - 0,95 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz).

Příklad 571, spektrální data: TLC R_p 0,40 (50:50 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,89 (1H, s) ,

6,95 (2H, s), 4,51 (1H, br), 3,44 - 3,24 (4H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,95 - 2,87 (1H, m) , 2,85 - 2,75 (1H, m) ,

2.59 - 2,49 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 - 2,18 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C23^H32^N4^O: 380,2576, nalezeno 380,2554; 383 (4) , 382 (28) , 381 (100) .

Příklad 581, spektrální data: TLC R_p 0,33 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s) ,

6,95 (2H, s), 4,49 - 4,39 (1H, m), 4,23 - 4,13 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J = 9,9, 4,8 Hz), 3,48 (1H, dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 3,30 (1H, dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,7 Hz),

2.60 - 2,47 (1H, m), 2,32 (3H, s) , 2,15 - 2,01 (1H, m) , 2,04 • ·

- 219 -

(3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C22^H31^N4^O: 367,2498, nalezeno 367,2497; 369 (4), 368 (27),

367 (100).

Příklad 591, spektrální data: TLC R_p 0,42 (50:50 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,91 (1H, s) ,

6,95 (2H, s), 3,76 (1H, br), 3,47 - 3,40 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,99 - 2,90 (1H, m), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,76 (1H, br) , 2,51 - 2,41 (1H, m) , 2,32 (3H, s), 2,09 (1H, br), 2,08 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 - 0,76 (1H, m), 0,56 - 0,44 (2H, m), 0,30 - 0,21 (1H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro ^C23^H31^N4®^: 379,2498, nalezeno 379,2514; 381 (4), 380 (27), 379 (100).

Příklad 690, spektrální data: TLC R_p 0,12 (30:70 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,01 (1H, s) ,

7,38 - 7,22 (5H, m), 6,75 (1H, s), 6,69 (1H, s), 5,48 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,37 (3H, s),

2,05 (3H, s) , 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 375 (4) , 374 (28) , 373 (100) .

Příklad 692, spektrální data: TLC R_p 0,32 (30:70 ethylacetát-hexan). ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s),

7,48 (1H, s), 7,37 - 7,18 (5H, m), 7,11 (1H, s), 5,49 (2H,

S), 2,84 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 2,29 (6H, s),

1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C23^H24^N4^: 356,2001, nalezeno 356,1978; 359 (4), 358 (28), 357 (100) .

Příklad 693, spektrální data: TLC R_p 0,22 (20:80

ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,90 (1H, s),
7,78	(1H,	d, J	= 9,5 Hz), 6,90 - 6,87 (2H, m), 3,86 (3H, s),
3,62	(1H,	br) ,	2,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,50 (3H, s), 2,40
(1H,	br) ,	2,26	- 2,13 (1H, m), 1,92 (1H, br), 1,58 (1H, br),
1,43	(3H,	t, J	= 7,5 Hz), 1,35 - 1,25 (1H, m), 1,13 - 1,03

» · • · ·

- 220 (1H, m) , 0,95 - 0,75 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,54 - 0,42 (2H, m) , 0,22 - 0,17 (1H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e 381 (4) , 380 (25) , 379 (100) .

Příklad 697, spektrální data: TLC R_p 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s),

7,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,90 - 6,86 (2H, m) , 4,58 - 4,45 (1H, m), 2,95 (2H, dq, J = 7,7, 2,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45

- 2,	35 (1H, m), 2,09 - 1,9	'9 (1H, m) , 1,74	(3H,	d, J		7, 0
Hz) ,	1,42 (3H, t, J = 7,5	Hz), 1,37 - 1,23	(3H	, m) ,	1,	11
- i,	03 (1H, m), 0,86 (3H,	t, J = 7,0 Hz) .
Přík	lad 724, spektrální da	ita: TLC Rp 0,45	(30 :	70
ethy	lacetát-hexan). 1H NMP	L (300 MHz, CDC13	) : δ	8,92	(1	H, S) ,
7,75	(1H, d, J = 8,4 Hz) ,	7,09 (1H, d, J =	2,6	Hz) ,	6,	96
(1H,	dd, J = 8,4, 2,6 Hz),	3,87 (3H, s), 3	,76	(1H,	br)	r
2,94	(2H, q, J = 7,3 Hz),	2,61 (1H, br), 2	,09	(1H,	br)	, 1,45
(3H,	t, J = 7,3 Hz), 1,36	- 1,26 (1H, m),	1,15	(3H,	d,	J =

6,6 Hz), 0,71 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,6 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 377 (1), 376 (8), 375 (38), 374 (25), 373 (100) .

Příklad 725, spektrální data: TLC R_p 0,31 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,88 (1H, s),

7,80 (1H, d, J = 9,2 Hz),	6,89 (2H, m),	3,86	(3H,	s) ,	3,75
(1H, m), 2,92 (2H, q, J =	7,4 Hz), 2,60	(1H,	m) ,	2,48	(3H,
S), 2,05 (1H, m), 1,46 (3H	:, t, J = 7,4	HZ) ,	1,16.	(3H,	d,
j = 7,0 Hz), 0,70 (3H, t,	J = 7,3 Hz),	0,67	(3H,	d, J	= 6,6

Hz) .

Příklad 727, spektrální data: TLC R_p 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s),

7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,76 (1H, br), 2,93 (1H, q, J =

7,3 Hz), 2,60 (1H, br), 2,08 (1H, br), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,27 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,69

- 221 70 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,67 (3H, d, J = 7,0 Hz), m/e 414 (7), 413 (33), 412 (27), 411 (100).

Příklad 750, spektrální data: TLC R_p 0,42 (30:

ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,94 (1H, s) ,

MS (NH₃-CI):

7,73	(1H, d,	J = 8,4	Hz) ,	7,10 (1H,	d, J	= 2,6	Hz), 6,96
(1H,	dd, J =	8,4, 2,6 Hz)	, 3,87 (3H,	S) ,	3,63	(1H, v br),
2,92	(2H, q,	J = 7,3	Hz) ,	2,38 (1H,	br) ,	2,22	- 2,10 (1H, m),
1,94	(1H, br)	, 1,42	(3H,	t, J = 7,3	Hz) ,	1,41	- 1,29 (1H, m),
1,23	- 1,08 (1H, m),	0,91	(3H, t, J	= 7,3	Hz) ,	0,89 - 0,79
(1H,	m) , 0,51	. - 0,41	(2H,	m) , 0,25 -	0,15	(1H,	m) . MS

(NH-j-CI) : m/e 388 (8), 387 (34), 386 (25), 385 (100).

Příklad 751, spektrální data: TLC R_p 0,36 (40:60 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,89 (1H, s) ,

7,77 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, m) , 3,86 (3H, s) , 3,62 (1H, m) , 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s) , 2,40 (1H,

m) , 2,19 (1H, m) , 1,90 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,38 (1H, m), 1,19 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,80 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,21 (1H, m).

Příklad 753, spektrální data: TLC R_p 0,44 (30:70

ethylacetát-hexan) . -*-H NMR	(300	MHz, CDC13): δ	8,92	(1H, s),
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz),	7,73	(1H, d, J = 8,5	Hz) ,	7,65
(1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz) ,	3,65	(1H, br), 2,92	(1H,	q, J =

7,5 Hz), 2,38 (1H, br), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,94 (1H, br),

1,43 - 1,26 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 - 1,06 (1H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 - 0,79 (1H, m), 0,52 - 0,44 (2H, m) , 0,22 - 0,16 (1H, m) . MS (NH₃~CI) : m/e 426 (9), 425 (42), 424 (31), 423 (100).

Příklad 767, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 379 (M+H⁺, 100 %) Příklad 776, spektrální data: TLC R_p 0,41 (30:70 ethylacetát-hexan). ’ή NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,93 (1H, s) ,

- 222 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 4,28 (1H, br), 3,87 (3H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,10 - 1,93 (2H, m),

1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,23 (1H, m), 1,18 - 1,03 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz).

MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C₂QH₂gClN₄O: 373,1795, nalezeno 373,1815; 376 (8), 375 (35), 374 (24), 373 (100).

Příklad 777, spektrální data: TLC R_p 0,45 (30:70 ethylacetát-hexan). ⁴Η NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s),

7,76	(1H,	d,	J = 9,0 Hz),	6,90	- 6,	87 (2H, m), 4,29	(1H,	br) ,
3,86	(3H,	s)	, 2,94 (2H, q,	J =	7,4	Hz), 2/48 (3H, s)	, 2,	40
(2H,	br) ,	2,	10 - 1,92 (2H,	m) ,	1,44	(3H, t, J = 7,4	Hz) ,

1,37 - 1,22 (1H, m), 1,18 - 1,02 (1H, m), 0,90 (3H, t, J =

7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C₂₁H_2gN₄O: 353,2341, nalezeno 353,2328; 355 (3), 354 (23) , 353 (100) .

Příklad 778, spektrální data: TLC R_p 0,58 (30:70 ethylacetát-hexan) . -*-H NMR (300 MHz, CDCl-^) : δ 8,97 (1H, s) ,

7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 4,30 (1H, br), 2,96 (2H, q, J =

7,5 Hz), 2,41 (2H, br), 2,11 - 1,95 (2H, m), 1,43 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,22 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz),

0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 414 (8), 413 (39) , 412 (28) , 411 (100) .

Příklad 779, spektrální data: TLC R_p 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s),

7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,31 (1H, br), 2,94 (1H, q, J =

7,5 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,93 (2H, m), 1,40 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,37 - 1,21 (1H, m), 1,19 - 1,02 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : rn/e 414 (9), 413 (43), 412 (31), 411 (100).

- 223 -

• ·

Přiklad 793, spektrální data: MS (NH^-CI): m/e 367 (M+H⁺, 100

Příklad 799, spektrální data: TLC R_p 0,61 (30:70 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,90 (1H, s) , 7,47 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,28 (1H, br), 2,93 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,41 (1H, br), 2,36 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,07 - 1,91 (3H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 - 1,21 (1H,

m), 1,19 - 1,03 (1H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro ^C22^H30^N4^: 350,2470, nalezeno 350,2476; 353 (3), 352 (24), 351 (100).

Příklad 802, spektrální data: TLC R_p 0,38 (30:70

ethylacetát-hexan). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ	8,92	(1H, s),
7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4	Hz) ,	7,65
(1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 3,53 (1H, br), 2,91	(1H,	q, J =
7,4 Hz), 2,52 - 2,35 (1H, m) , 2,34 - 2,20 (1H,	m) ,	1,95 (1H,

br), 1,40 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,89 - 0,79 (1H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,55 - 0,42 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m) . MS (NH₃-CI) : m/e 412 (8) , 411 (41) , 410 (29) , 409 (100) .

Příklad 803, spektrální data: TLC R_p 0,33 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,93 (1H, s) ,

7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,77 (1H, dq, J = 9,9, 7,0 Hz), 2,93 (1H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,09 - 1,98 (1H, m), 1,82 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 - 0,78 (1H, m), 0,59 - 0,50 (1H, m), 0,49 - 0,40 (1H, m), 0,29 - 0,20 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 399 (2), 398 (8), 397 (39), 396 (24), 395 (100).

Příklad 804, spektrální data: TLC R_p 0,31 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,92 (1H, s) ,

7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,71 - 7,62 (2H, m), 4,55 (1H, m) ,

2,95 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 - 2,32 (1H, m), 2,10 - 1,98 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), • 9

- 224 1,38 - 1,27 (1H, m), 1,19 - 1,09 (1H, m), 1,19 - 1,09 (1H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 400 (7), 399 (32), 398 (22), 397 (100). Analýza vypočteno pro ^C19^H20^C1F3^N4^{: C}' 57,51; ^H' 5,08; N, 14,12; nalezeno: C,

57,55; H, 5,06; N, 13,95.

Příklad 805, spektrální data: TLC R_p 0,41 (30:70 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,92 (1H, s) ,

7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,58 - 4,49 (1H, m), 2,95 (1H, q,

J = 7,5 Hz), 2,45 - 2,33 (1H, m) , 2,11 - 2,00 (1H, m) , 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,21 (4H, m) , 0,86 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃-CI) : m/e 414 (8), 413 (40), 412 (29), 411 (100).

Příklad 807, spektrální data: TLC R_p 0,49 (30:70 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,91 (1H, s) ,

7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4 , 1,8 Hz), 4,38 - 4,19 (1H, m), 2,94 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,98 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,20 (3H, m) , 1,09 - 0,99 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 428 (7), 427 (32), 426 (25), 425 (100).

Příklad 808, spektrální data: TLC R_p 0,51 (30:70 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s) ,

7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,37 (1H, br), 2,93 (1H, q, J =

7,5 Hz), 2,38 (2H, br), 2,02 - 1,90 (2H, m), 1,40 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,38 - 1,20 (2H, m) , 1,18 - 1,01 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 428 (8), 427 (39), 426 (30), 425 (100) .

Příklad 809, spektrální data: TLC R_p 0,40 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,90 (1H, s) ,

7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65

- 225 -

(1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 4,20 (1H, br), 2,94 (1H, q, J =

7,5 Hz), 2,51 - 2,38 (2H, m) , 2,13 - 2,00 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,82 (6H, t J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 400 (7), 399 (36), 398 (25), 397 (100).

Příklad 824, spektrální data: TLC R_p 0,27 (20:80 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,94 (1H, s) ,

8.10 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,56 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (1H, m),

2.10 - 2,00 (1H, m) , 1,76 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 - 1,10 (2H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz). ¹⁹F NMR (300 MHz, CDC1₃): δ - 58,2, -63,4. MS (NH-j-CI): m/e 433 (3), 432 (24), 431 (100).

Příklad 832, spektrální data: TLC R_p 0,34 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s) ,

7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,55 (1H, br), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,53 - 2,35 (1H, m), 2,31 - 2,18 (1H, m) , 1,96 (1H, br) , 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 0,87 - 0,79 (1H, m) , 0,53 - 0,43 (2H, m), 0,25 - 0,15 (1H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e 374 (8), 373 (34), 372 (24), 371 (100).

Příklad 833, spektrální data: TLC R_p 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan). -*-H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s) ,

7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s) , 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz),

1,37 - 1,27 (1H, m), 0,66 - 0,52 (4H, m). MS (NH₃-CI): m/e 346 (6), 345 (32), 344 (23), 343 (100).

Příklad 834, spektrální data: TLC R_p 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s),

7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,4, 1 Hz), 4,60 - 4,50 (1H, m), 3,87 (3H, s) , 2,97 » ·

- 226 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,49 - 2,33 (1H, m), 2,09 - 1,97 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40

- 1,22 (1H, m) , 1,21 - 1,09 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,1 Hz) . MS (NH^-CI) : m/e vypočteno pro C₁₉H₂C1N₄0: 359,1639, nalezeno 359,1623; 362 (7), 361 (33), 360 (23), 359 (100). Analýza vypočteno pro C₁₉H₂₃C1N₄O.0,5H₂0: C, 62,20; H, 6,32;, N, 15,27; nalezeno: C, 62,33; H, 6,36; N, 14,86.

Příklad 835, spektrální data: TLC R_p 0,39 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s),

7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,53 - 4,47 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,01 - 2,92 (2H, m), 2,48 - 2,35 (1H, m), 2,11 - 1,99 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38

- 1,22 (3H, m), 1,14 - 1,00 (1H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 376 (7), 375 (33), 374 (23), 373 (100).

Příklad 836, spektrální data: TLC R_p 0,42 (30:70 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,94 (1H, s) ,

7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 4,55

- 4,47 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,01 - 2,92 (2H, m), 2,48

- 2,35 (1H, m) , 2,10 - 1,97 (1H, m) , 1,74 (3H, d, J = 7,0

Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,20 (5H, m), 1,18

- 1,02 (1H, m) , 0,84 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C21^H28^C1N4^O: 387,1952, nalezeno 387,1944; 391 (1), 390 (8), 389 (35), 388 (25), 387 (100).

Příklad 837, spektrální data: TLC R_p 0,45 (30:70 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,93 (1H, s) ,

7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 4,25 (1H, br), 3,87 (3H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, br), 2,10 - 2,00 (2H, m) ,

1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,20 (3H, m), 1,12 - 0,98 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 390 (8), 389 (34), 388 (25), 387 (100).

• ·

- 227 Příklad 838, spektrální data: TLC R_p 0,48 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s),

7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 4,36 (1H, v br), 3,87 (3H, ε),

2,94 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,39 (2H, br) , 2,02 - 1,90 (2H, m),

1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,21 (2H, m), 1,18 - 1,03 (2H, m) , 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C₂₁H₂₉C1N₄O: 387,1952, nalezeno 387,1958; 391 (1), 390 (8), 389 (34), 388 (26), 387 (100).

Příklad 839, spektrální data: TLC R_p 0,36 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s),

7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 4,19 (1H, br s), 3,87 (3H, s),

2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,52 - 2,38 (2H, m), 2,13 - 1,99 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,83 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C₁₉H₂₄C1N₄O: 359,1639, nalezeno 359,1632; 362 (7), 361 (34), 360 (23), 359 (100).

Příklad 870, spektrální data: MS (NH-CI): m/e 423 (M+H⁺, 100 %) .

Příklad 900, spektrální data: TLC R_p 0,38 (50:50

ethylacetát-hexan). 7,75 (1H, d, J = 9,2	1H NMR (	300 MHz, CDC13: 90 - 6,86 (2H,	I: δ 8,93	(1H, (2H,
Hz) ,	6,	m) ,	4,23
t, J = 7,7 Hz), 3,86	(3H,	s)	, 2,95 (2H, q,	J =	7,7	Hz) ,
(3H, s), 1,93 - 1,83	(2H,	m)	, 1,45 (3H, t,	J =	7,6	Hz) ,
- 1,36 (4H, m), 0,92	(3H,	t,	J = 7,0 Hz).

s) ,

2,48

1,43

Příklad 902, spektrální data: TLC R_p 0,28 (5:95 ethylacetát-dichlormethan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s) , 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,0 Hz),

7,21 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 4,38 (1H, br), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,40 (2H, br), 2,00 - 1,90 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m), 1,17 ·· ··

- 228

- 1,03 (2H, m), 0,90 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): vypočteno pro C₂₁H_2gClN₄: 371,2002, nalezeno 371,1993; 374

(8), 373	(34)	, 372 (25),	371	(100) .
Příklad	944,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	377	(M+H+, 100%)
Příklad	945,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	365	(M+H+, 100%)
Příklad	947,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI) :	m/e	353	(M+H+, 100%)
Příklad	951,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	381	(M+H+, 100%)
Příklad	952,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	353	(M+H+, 100%)
Příklad	1003,	spektrální	' data	: TLC Rp 0,10	(30:	:70

ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s),

7,43	(1H,	S) ,	7,19	(2H,	d, J = 8,8 Hz)	, 6,86	(2H, d, J =	8,8
HZ) ,	6,84	(1H,	S) ,	5,42	(2H, s), 3,94	(3H, S)	, 3,91 (3H,	S) ,
3,78	(3H,	s) ,	2,86	(2H,	q, J = 7,7 Hz)	, 2,45	(3H, s), 1,35
(3H,	t, J	= 7,	7 Hz)	. MS	(NH3-CI): m/e	421 (4)	, 420 (27),	419

(100). analýza vypočteno pro ^c24H₂gN₄O₃: C, 68,88; H, 6,26; N, 13,39; nalezeno: C, 68,53; H, 6,30; N, 12,96.

Příklad 1012, spektrální data: teplota tání 147 až 148 °C. TLC R_F 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,88 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,44 (1H, v br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94 (2H, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89 - 0,79 (2H, m), 0,58 (2H, br), 0,50 - 0,40 (2H, m), 0,27 - 0,17 (2H, m) . MS (NH₃-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analýza vypočteno pro ^23^Η26^Ν4^Ο: 73,77; H, 7,01; N, 14,96; nalezeno: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.

Příklad 1023, spektrální data: TLC Rp 0,22 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,04 (1H, s),

- 229 -

7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,44 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e 467 (1), 466 (8), 465 (35), 464 (27), 463 (100).

Příklad 1027, spektrální data: TLC R_p 0,41 (25:75 ethylacetát-hexan) . ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,96 (1H, s) ,

7.76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,44 (1H, m), 7,27 (1H, dm,

J = 8 Hz), 4,61 - 4,51 (1H, m), 2,98 (2H, dq, J = 7,5, 1,6 Hz), 2,48 - 2,35 (1H, m), 2,10 - 1,98 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,22 (2H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz) . MS (NH₃-CI) : m/e vypočteno pro ^C19^H21^C1F3^N4^O: 413,1349, nalezeno 413,1344; 416 (8), 415 (35), 414 (24), 413 (100).

Příklad 1028, spektrální data: TLC R_p 0,45 (25:75 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s),

7.77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, m) , 7,27 (1H, dm, J = 8

Hz), 4,57 - 4,49 (1H, τη) , 2,97 (2H, dq, J = 7,7, 1,7 Hz),

2,47 - 2,36 (1H, m), 2,12 - 2,02 (1H, m), 1,75 (3H, d, J =

7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,33 - 1,21 (4H, m), 0,86 (3H, t, J - 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C20^H23^C1F3^N4^O: 427,1509, nalezeno 427,1507; 430 (8), 429 (35), 428 (25), 427 (100).

Příklad 1032, spektrální data: TLC R_p 0,44 (25:75 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,95 (1H, s),

7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,44 (1H, m), 7,30 (1H, dm,

J = 8 Hz), 4,23 - 4,17 (1H, m), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz),

2,54 - 2,39 (2H, m), 2,14 - 2,00 (2H, m), 1,43 (3H, t, J =

7,6 Hz), 0,84 (6H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočteno pro C₁₉H₂₁C1F₃N₄O: 413,1368, nalezeno 413,1373; 416 (8), 415 (34), 414 (24), 413 (100).

Příklad 1150, spektrální data: TLC R_p 0,23 (30:70 • ·

- 230

ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,90 (1H, s) ,

7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,70 - 3,55 (1H, m),

2,91 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,25 - 2,15 (1H, m), 2,00 - 1,90 (1H, m) , 1,40 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40

- 1,30 (1H, m), 1,20 - 1,10 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2

Hz), 0,87 - 0,77 (1H, m), 0,54 - 0,44 (2H, m) , 0,25 - 0,15 (1H, m). MS (ΝΗβ-CI): m/e vypočteno pro ^C22^H26^F3^N4^O:

419,2057, nalezeno 419,2058; 421 (3), 420 (25), 419 (100).

Příklad 1153, spektrální data: TLC R_p 0,48 (30:70 ethylacetát-hexan) . -^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,00 (1H, s) ,

7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, s) , 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 - 7,30 (5H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,68 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz),

2,15 (1H, br), 1,23 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,13 - 1,03 (1H, m), 0,78 - 0,62 (2H, m) , 0,53 - 0,43 (1H, m) . MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C24^H21^C1F3^N4^: 457,1407, nalezeno 457,1389; 460 (9), 459 (35), 458 (29), 457 (100).

Příklad 1155, spektrální data: TLC R_p 0,46 (25:75 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 - 7,27 (7H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,88 - 2,62 (2H, m), 2,15 (1H, br), 1,26 (3H, t, J - 7,5 Hz), 1,12 - 1,02 (1H, m), 0,78 - 0,62 (2H, m), 0,54 - 0,44 (1H, m) MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C24^H21^C1F3^N4^0: 473,1361, nalezeno 473,1365; 476 (9), 475 (36), 474 (29), 473 (100).

Příklad 1157, spektrální data: TLC R_p 0,19 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,93 (1H, s),

7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 - 7,30 (6H, m), 7,19 (1H, dd,

J = 8,8, 2,2 Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,92 (3H, s),

2,79 (1H, dq, J = 15, 7,7 Hz), 2,64 (1H, dq, J = 15, 7,7 Hz), 2,12 (1H, br), 1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,10 - 1,00 (1H, m), 0,77 - 0,62 (2H, m) , 0,55 - 0,45 (1H, m) . MS (NH₃-CI) : m/e ·· ·* ·· · ♦ · · « ···· ’ · · · · .· ·’ · · .· * ··: .:...............

- 231 vypočteno pro C₂₅H₂₄F₃N₄O: 453,1902, nalezeno 453,1903; 455 (4), 454 (28), 453 (100).

Příklad 1158, spektrální data: TLC R_p 0,16 (20:80 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s), 7,46 - 7,25 (7H, m) , 5,12 (1H, br d, J = 9 Hz), 2,85 - 2,62 (2H, m), 2,14 (1H, br), 2,13 (3H, d, J = 0,7 Hz), 1,18 (3H, dq, J = 7,7, 4,1 Hz), 0,75 - 0,35 (4H, m) . MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro C₂₄H₂₃C1₂N₄: 437,1300, nalezeno 437,1294; 440 (19), 439 (67), 438 (32), 437 (100).

Příklad 1161, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 441 (M+H⁺,

100 %)

Příklad 1163, spektrální data: TLC R_p 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan) . -*-H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,00 (1H, s) ,

7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,05 (2H, d, J = 9 Hz) , 5,08 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,82 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,68 (1H, dq, J = 15,5, 7,7 Hz), 2,14 (1H, m), 1,25 (3H, t, J =

7,7 Hz), 1,10 - 1,01 (1H, m), 0,74 - 0,62 (2H, m), 0,51 - 0,41 (1H, m). MS (NH₃~CI): m/e vypočteno pro C₂₄H₂qC1F₄N₄: 475,1313, nalezeno 475,1307; 479 (1), 478 (9), 477 (35), 476 (30), 475 (100).

Příklad 1222, spektrální data: MS (NH-CI): m/e 363 (M+H⁺, 100 %) Příklad 1152, spektrální data: TLC R_p 0,24 (20:80 ethylacetát-hexan). ^ΣΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,72 (1H, s),

7,87 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,35 - 7,26 (1H, m), 7,24 - 7,18 (6H, m) , 7,08 - 7,01 (4H, m), 4,89 - 4,79 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 12,1 Hz),

4,37 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,27 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 9,9, 5,2 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro • *

- 232 »· ·· • · » ^<“31^Η29^4^Ν4θ2^: 565,2227, nalezeno 565,2226; 567 (7), 566 (36), 565 (100).

Příklad 1255, spektrální data: TLC R_p 0,50 (25:75 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s),

7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,31 - 7,27 (1H, dm, J = 8 Hz), 3,80 - 3,73 (1H, m), 2,93 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,40 (1H, br), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,95 (1H, br),

1.42 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 - 1,10 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,91 - 0,80 (1H, m), 0,53 - 0,44 (2H, m),

0,24 - 0,14 (1H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro ^C21^H23^C1F3^N4°: 439,1519, nalezeno 439,1524; 442 (8), 441 (34), 440 (26), 439 (100).

Příklad 1256, spektrální data: TLC R_p 0,48 (25:75 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDCl^): δ 8,95 (1H, s),

7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,27 (1H, dm,

J = 8 Hz), 4,35 - 4,25 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz),

2.42 (2H, br), 2,12 - 1,93 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,4 Hz),

1,37 - 1,22 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂qH₂₃C1F₃N₄O: 427,1514, nalezeno 427,1515; 430 (8), 429 (34), 428 (25), 427 (100) .

Příklad 1295, spektrální data: TLC R_p 0,37 (50:50 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s),

7,38 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,46 (1H, m, J = 7,3 Hz), J =

7,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 - 2,39 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,12 - 2,02 (1H, m),

1,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C20^H27^N4°2^: 355,2134, nalezeno 355,2139; 357 (3), 356 (23), 355 (100) .

Příklad 1296, spektrální data: TLC R_p 0,37 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s),

- 233 ·· «· ·· w * · · ·· ··

7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,39

(1H,	dd, J	= 8,4, 2,2	Hz)	, 7,27 (2H,	d, J = 8,4 Hz), 6,89
(2H,	d, J =	: 8,4 Hz),	5,56	(1H, dd, J	= 9,7, 7,4 Hz), 3,79
(3H,	s) , 2,	92 - 2,75	(3H,	m), 2,65 -	2,55 (1H, m), 1,31 (3H,
t, J	= 7,5	Hz), 0,92	(3H,	t, J = 6,6	Hz). MS (NH3-CI): m/e

vypočteno pro ⁽^23^Η23^<“¹2^Ν4°^: 441,1249, nalezeno 441,1247; 445 (12), 444 (18), 443 (67), 442 (30), 441 (100).

Příklad 1319, spektrální data MS (NH^-CI) m/e 459 (M+H⁺, 100%).

Příklad 1320, spektrální data 8,99 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J Hz), 7,42 - 7,3 (m, 6H), 6,04 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,27 (t, ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ

8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,9 (q, 1H) , 2,82, (m, 2H) , 2,16

3H, J = 7,3, 7,7 Hz).

Příklad 1321, 7906-5 spektrální data: ¹H NMR (300 MHz,

CDC1₃): δ 9,02 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 0,97 (t, 3H), 0,8 (m, 2H), 0,6 (m, 2H).

Příklad 1322, spektrální data: MS (NH₃-CI) 100%) .

m/e 437 (M+H⁺,

Příklad 1323, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 455 (M+H⁺, 100%) .

Příklad 1324, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 425 (M+H⁺), 381 (M +H⁺ -CO₂, 100 %) .

Příklad 1325, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 413 (M+H^h 100%) .

Příklad 1326, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 427 (M+H⁺, 100%) .

- 234 -

Příklad 100%).

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

Příklad 100%) .

1327, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 427 (M+H⁺,

1328, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 427 (M+H⁺,

1329, spektrální data: MS (NH₃~CI): m/e 423 (M+H⁺,

1330, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 418 (M+H⁺,

1331, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 418 (M+H⁺,

1332, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 499 (M+H⁺,

1333, spektrální data: MS (NH₃~CI): m/e 453 (M+H⁺,

1334, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 423 (M+H⁺,

1335, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 372 (M+H⁺,

1337, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 443 (M+H⁺,

1338, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 427 (M+H⁺,

Příklad 1339, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 379 (M+H⁺, 100%) .

» · · · • · ·

- 235 Příklad 1341, 100%).

Příklad 1342, 100%).

Příklad 1343, 100%) .

Příklad 1344, 100%).

Příklad 1346, 100%).

spektrální data:

spektrální data:

spektrální data:

spektrální data:

spektrální data:

MS (NH₃-CI) :

MS (NH₃-CI):

MS (NH₃-CI):

MS (NH₃-CI):

MS (NH₃-CI):

m/e 393 (M+H⁺, m/e 378 (M+H⁺, m/e 346 (M+H⁺, m/e 363 (M+H⁺, m/e 416 (M+H⁺,

Příklad 1370, spektrální data: TLC R_p 0,23 (30:70 ethylacetát-hexan). -^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,89 (1H, s) , 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,27 (1H, br), 3,91 (3H, s), 2,93 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,40 (2H, br), 2,10 - 1,95 (2H, m),

1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,39 - 1,27 (1H, m), 1,20 - 1,07 (1H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₁H₂₄F₃N₄: 407,2058, nalezeno 407,2052; 409 (3), 408 (24), 407 (100).

Příklad 1371, spektrální data: MS (ESI): m/e 377 (M+2) 375 (M⁺ 100 %) .

(b) Q1 = 2-tetrazolyl (c) Q2 = 1,2,4-triazol-2-yl

Tabulka 1A • ·

- 236 -

Rlh

Pr. , d.t	RJ	X	R3	R4	R13	R“	R‘	R1*	Rlb	tt. , °C »
1043	CHj	CH2	H	CH3	CH3	CHj	H	CHj	C3H7	olej

Legenda:

(a) Kde je sloučenina indikována jako olej data jsou uvedena dále.

Příklad 1043, spektrální data: TLC R_p 0,40 (ethylacetát-hexan). ¹HNMR (300 MHz, CDClg) : δ 8,91 (1H, s) ,

7,43 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,60 - 4,50 (1H, m), 2,94 (2H, dq, J = 7,5, 2,0 Hz), 2,45 - 2,35 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,28 (6H, S), 2,07 - 1,97 (1H, m), 1,73 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 - 1,27 (1H, m) , 1,20 - 1,07 (1H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C21^H29^N4^: 337,2392, nalezeno 337,2396; 339 (3), 338 (23), 337 (100). Analýza vypočteno pro C₂₁H₂₈N₄: C, 74,96; H, 8,40; N, 16,65; nalezeno: C, 74,28; H, 8,02; N, 16,37.

• ·

- 237

Tabulka 1B _Rib _Rlb _Rlb

(A) (B) ' (C)

Př. ' č.	R2	X	R4	R5	R1*	Rlb	tt.r °c *
1270	CHj	CH,	CF,·	O(CH,),- OH	c-CjH,	c-C,H5	-
1271	CHj	CHj	CF,	OCHjCO,- C,H,	c-C,H,	C-CjH,	-
1272	CHj	CHj	CF,	OCH,CO- N(CHj),	c-C,H,	c-C,H,	-
1273	CHj	CHj	CF,	O(CH, NMe/ď	c-C,H,	c-C,H,	-
1274	CHj	CHj	CF,	OCH,CH- (OH)C,H,	c-C,H,	c-C,H,	-
1275	CHj	CHj	OCH,OCH,	CH,	CH,	’ c,h7	77-79
1276	CHj	CHj	OH	CH,	CH,	c,h7	-
1277	CH,	CHj	OCjH,	CH,	. CH,	c,h7	-
1278	CH,	CH,	OC,H,	CH,	CH,	c,h7	-
1279	CHj	CH,	O(CH,)j- OH	CH,	CH,	c,h7	-
1280	CHj	CHj	OCH,CO,C,H,	CH,	CH,	c,h7
1281	CH,	CHj	OCHjCO- N(CHj),	CH,	CH,	c3h7	-
1282	CH,	CH,	O(CHj),- NMe,*Cl*	CH,	CH,	c,h7	-

- 238

1283 CHj CH₂ OCHjCH- CHj (OH)C_aH₅

CHj C₃H₇

Tabulka 1C

Rlb

Př. č	X	R*	R5	r“	R1*	Rlb	tt.' °c
1501	ch2	Cl	CFj	H	CjH7	OCHj	76-78
1502	ch2	Cl	CFj	Η	CjH5	CjH.OCHj	olej
1503	ch2	Cl	Cl	H	CjH,	C2H4OCHj	-
1504	ch2	Cl	OCH,	H	CjH5	CjH.OCHj	-
1505	ch2	CF3	OCHj	H	CjH,	C2H4OCHj	-
1506	CHj	Cl	SOjCHj	H	CjH,	C2H4OCHj	-
1507	ch2	Cl	COCHj	H	CjH5	C2H4OCHj	-
1508	ch2	CHj	OCHj	CHj	CjH,	CjH4OCHj	-
1509	ch2	Cl	CHj	F	CjHs	• CjH4OCHj	-
1510	ch2	CHj	OCHj	F	CjH3	CjH4OCHj	-
1511	ch2	CHj	CHj	CHj	CjH,	CjH4OCHj	-
1512	ch2	Cl	CFj	H	C-CjHj	CjH4OCHj	-
1513	ch2	Cl	Cl	H	c-CjH,	CjH4OCHj	-
1514	CHj	Cl	OCHj	H	c-CjHs	CjH4OCHj
1515	CHj	CFj	OCHj	H	C-CjHj	CjH4OCHj	-
1516	CHj	Cl	SOjCH,	H	c-CjHj	CjH4OCHj	-
1517	CHj	Cl	COCHj	H	c-CjH,	CjH4OCHj	-
1518	CHj	CHj	OCHj	CHj	c-CjHj	CjH4OCHj	-
1519	CHj	Cl	CHj	F	c-CjH5	CjH4OCHj	-

239

1520	CH3	CHj	OCH,	F	c-C,H3	CjH.OCH,	-
1521	ch3	CHj	CHj	CH,	c-CjH,	CjH.OCH,	-
1522	CHj	Cl	CFj	H	CjH,	CHjOCH,	olej
1523	CHj.	Cl	Cl	H	CjHs	CHjOCH,
1524	CHj	Cl	OCH,	H	CjH,	CHjOCH,	-
1525	ch.	CFj	OCHj	H	C,H5	CHjOCH,	-
1526	CHj	Cl	SO2CHj	H	CjH,	CHjOCH,	-
1527	CHj	Cl	COCH,	H	C,HS	CHjOCH,	-
1528	CHj	CHj	OCHj	CH,	CjH,	CHjOCH,	-
1529	CHj	Cl	CH,	F	CjH,	CHjOCH,	-
1530	CHj	CHj	OCH,	F	CjHs	CHjOCH,	-
1531	CHj	CHj	CHj	CH,	CjHs	CHjOCH,	-
1532	CHj	Cl	CF,	H	c-CjH,	CHjOCH,	-
1533	CHj	Cl	Cl	H	c-CjH,	CHjOCH,	-
1534	CHj	Cl	OCHj	H	c-CjH,	CHjOCH,	-
1535	CHj	CFj	OCHj	H	c-CjH,	CHjOCH,	-
1536	CHj	Cl	SOjCHj	H	c-CjHs	CHjOCH,
1537	CHj	Cl	COCHj	H	C-CjH ,	CHjOCH,	-
1538	CHj	. CHj	OCH,	CH,	C-CjHs	CHjOCH,	-
1539	CHj	Cl	CH,	F	c-C,Hs	CHjOCH,
1540	CHj	CHj	OCH,	F	c-CjH,	CHjOCH,
1541	CHj	CHj	CH,	CH,	c-CjH,	CHjOCH,	-
1542	0	Cl	CF,	H	C,H,	CjH.OCH,	olej
1543	0	Cl	Cl	H	CjH5	CjH.OCH,	-
1544	0	Cl	OCH,	H	CjH,	CjH.OCH,	-
1545	0	CFj	OCH,	H	CjH,	CjH.OCH,	-
1546	0	Cl	SO,CH,	H	CA	CjH.OCHj	-
1547	0	Cl	COCH,	H	CjH,	CjH.OCH,	-
1548	0	CHj	OCH,	CH,	C,HS	CjH.OCH,	-
1549	0	Cl	CH,	F	C,HS	CjH.OCH,	-
1550	0	CHj	OCH,	F	CjHj	CjH.OCH,	-
1551	0	CHj	CH,	CH,	CjH,	CjH.OCH,	-
1552	0	Cl	CF,	H	C-C,H,	CjH.OCH,	-
1553	0	Cl	Cl	H	c-C,H,	CjH.OCH,	-
1554	0	Cl	OCH,	H	c-C,Hs	CjH.OCH,	-
1555	0	CFj	OCH,	H	c-C,H,	CjH.OCH,	-
1556	0	Cl	SO,CH,	H	c-C,H,	CjH.OCH,	-

• ·

	•	•	• ·	• · • · ♦ ·
- 240 -

1557	0	Cl	coch3	H	c-C,Hs	c2h4och,	-
1558	0	CH,	och,	CH3	C-C,H,	c2h4och.	-
1559	0	Cl	CH,	F	c-C,Hs	c2h4och,	-
1560	0 .	ch,	OCH,	F	c-C,H5	c2h4och,	-
1561	0	ch3	ch3	CH,	c-C,H5	c2h4och,	-
1562	0	Cl	cf,	H	C,H,	ch2och,	olej
1563	0	Cl	och,	H	C,H,	CHjOCH,	-
1564	0	cf3	och3	H	CjH,	CHjOCH,	-
1565	0	Cl	SOjCH,	H	CjH5	CH2OCH,	-
1566	0	Cl	coch3	H	CjHs	CHjOCH,	-
1567	0	ch3	och3	CH,	CaHs	CHjOCH,	-
1568	0	Cl	ch,	F	c2h,	CHjOCH,	-
1569	0	ch3	och3	F	c2h5	CHjOCH,	-
1570	0	ch3	ch,	CH,	c2h5	CH2OCH,	-
1571	0	Cl	cf,	H	c-C,H,	CHjOCH,	-
1572	0	Cl	Cl	H	c-C,Hs	CHjOCH,	-
1573	0	Cl	och3	H	c-C,H5	CHjOCH,	-
1574	0	cf3	och3	H	c-C,Hj	CHjOCH,	-
1575	0	Cl	SOjCHj	H	C-C,H5	CHjOCH,	-
1576	0	Cl	COCH,	H	c-C,H5	CHjOCH,	-
1577	0	ch,	och3	CH,	C-C,HS	CHjOCH,	-
1578	0	Cl	CHj	F	c-C3H5	CHjOCH,
1579	0	CH,	OCH,	F	c-C,H5	CHjOCH,
1580	0	ch,	CH,	CH3	c-C,H5	CHjOCH,	-

Tabulka 1D

241

Př. tt.

č.	X	R4	R5	R11	R1*	Rlb	’c
1601	ch2	CHj	Cl	H	CjHj	c-CjH,	109-111
1602	ch2	Cl	Cl	H	CjH5	C2H4OCHj	-
1603	CHj	Cl	OCH,	H	CjHs	CjH4OCHj	-
1604	CHj	CFj	OCH,	H	CjH,	C2H4OCHj	-
1605	CHj	Cl	SOjCH,	H	CjHs	CjH4OCHj	-
1606	CHj	Cl	COCHj	H	CjH,	CjH4OCHj	-
1607	CHj	CHj	OCHj	CHj	CjH,	CjH4OCHj	-
1608	CHj	Cl	CHj	F	CjHs	CjH4OCHj	-
1609	CHj	CHj	OCHj	F	CjH?	CjH4OCHj	-
1610	CHj	CHj	CHj	CH,	CjH5	CjH4OCHj	-
1611	CHj	Cl	CFj	H	c-CjH5	C,H4OCHj	-
1612	CHj	Cl	Cl	H	c-CjH,	CjH4OCHj	-
1613	CHj	Cl	OCHj	H	c-CjHs	CjH4OCHj	-
1614	CHj	CFj	OCHj	H	c-CjHs	CjH4OCHj	-
1615	CHj	Cl	SOjCHj	H	c-CjKj	CjH4OCHj	-
1616	CHj	Cl	COCHj	H	c-CjH5	CjH4OCHj	-
1617	CHj	CHj	OCHj	CH,	c-CjH3	CjH4OCHj	-
1618	CHj	Cl	CH,	F	c-CjHj	C,H4OCHj	-
1619	CHj	CH,	OCHj	F	c-CjHj	CjH4OCH,	-
1620	CHj	CHj	CHj	CHj	c-CjH,	CjH4OCHj	-
1621	CHj	Cl	CFj	H	CjH,	CHjOCH,	olej
1622	CHj	Cl	Cl	. H	CjH,	CHjOCHj	-
1623	CHj	Cl	OCHj	H	CjH5	CHjOCH,	-
1624	CHj	CFj	OCHj	H	CjH,	CHjOCH,	-
1625	CHj	Cl	SOjCHj	H	CjH,	CHjOCH,	-
1626	CHj	Cl	COCHj	H	C,HS	CHjOCH,	-
1627	CHj	CHj	OCHj	CHj	CjHs	CHjOCH,	-
1628	CHj	Cl	CHj	F	CjH,	CHjOCH,	-
1629	CHj	CHj	OCHj	F	CjH,	CHjOCH,	-
1630	CHj	CHj	CHj	CH,	CjHs	CHjOCH,	-
1631	CHj	Cl	CF,	H	c-CjH5	CHjOCH,	-
1632	CH,	Cl	Cl	H	c-CjH,	CHjOCH,	-
1633	CHj	Cl	OCH,	H	c-CjHj	CHjOCH,	-
1634	CHj	CFj	OCHj	H	c-CjH,	CHjOCHj	-

242

1635	CHj	Cl	SOjCH,	H	c-C,H,	CHjOCH,	-
1636	CHj	Cl	COCH,	H	c-C,H,	CHjOCH,	-
1637	CHj	CHj	OCH,	CH,	c-C,H5	CHjOCH,	-
1638	CHj.	Cl	CH,	F	c-C,H5	CHjOCH,	-
1639	CHj	CHj	OCH,	F	c-C,H5	CHjOCH,	-
1640	CHj	CHj	CH,	CH,	c-C,H5	CHjOCH,	-
1641	0	Cl	CF,	H	CjH,	CjH.OCH,	olej
1642	0	cl	Cl	H	CjH,	CjH.OCH,	-
1643	0	Cl	OCH,	H	CjH,	CjH.ÓCH,	-
1644	0	CFj	OCH,	H	CjH,	CjH.OCH,	-
1645	0	Cl	SOjCH,	H	CjH,	CjH.ÓCH,	-
1646	0	Cl	COCH,	H	CjH,	CjH.OCH,	-
1647	0	CH,	OCH,	CH,	CjH,	CjH.OCH,	-
1648	0	Cl	CH,	F	CjH,	CjH.OCH,	-
1649	0	CHj	OCH,	F	CjH,	CjH.OCH,	-
1650	0	CHj	CH,	CH,	C,H,	CjH.OCH,	-
1651	0	Cl	CF,	H	c-C,H5	CjH.OCH,	-
1652	0	Cl	Cl	H	C-C,H,	CjH.OCH,	-
1653	0	Cl	OCH,	H	C-C,H,	CjH.OCH,	-
1654	0	CF,	OCH,	H	c-C,H,	CjH.OCH,
1655	0	Cl	SOjCH,	H	c-C,H5	CjH.OCH,
1656	0	Cl	COCH,	H	c-CjH,	CjH.OCH,
1657	0	CH,	OCH,	CH,	c-C,H,	CjH.OCH,
1658	0	Cl	CH,	F	c-C,H,	CjH.OCH,
1659	0	CH,	OCH,	F	c-C,H,	CjH.OCH,
1660	0	CH,	CH,	CH,	c-C,H,	CjH.OCH,	—
1661	0	Cl	CF,	H	CjH,	CHjOCH,	' olej
1662	0	Cl	OCH,	H	C,H5	CHjOCH,
1663	0	CF,	OCH,	H	CjH3	CHjOCH,
1664	ó	Cl	SOjCH,	H	C,H,	CH,OCH,	*
1665	0	Cl	COCH,	H	CjH,	CH,OCH,
1666	0	CH,	OCH,	CH,	CjH,	CHjOCH,	«i
1667	0	Cl	CH,	F	C,H,	CHjOCH,
1668	0	CH,	OCH,	F	CjH,	CHjOCH,
1669	0	CHj	CH,	CH,	C,HS	CHjOCH,
1670	0	Cl	—Pů	H		CHjOCH,	-

v ·

- 243 -

1672	0	Cl	OCH,	H	^“5 ' c-C,H,	CHjOCH,
1673	0	CF3	OCH,	H	c-C,H,	CHjOCH,
1674	O '	Cl	SOjCH,	H	c-C,H5	CH2OCH,
1675	o	Cl	COCH,	H	C-C,Hs	CHjOCH,
1676	0	CH,	OCH,	CH,	. c-CjH5	CHjOCH,
1677	0	Cl	CH,	F	c-C,H5	CHjOCH,
1678	0	CH,	... OCH,	F	c-c,h5	CHjOCH,
1679	0	_			.......C~c^	CHjOCH,	—

Metody diskutované dále při přípravě 1-benzyl-6-methyl-4- (2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[4,5-c]pyridinu (příklad 2001, tabulka 2, struktura A) se mohou použít k přípravě všech příkladů struktury A, obsažených v tabulce 2 s malými postupovými modifikacemi, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.

Metody schématu 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažené v tabulce 2, s malými postupovými modifikacemi, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.

Příklad 2001

Příprava l-benzyl-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[4,5-c]pyridinu

Část A. Roztok 4-chlor-6-methyl-3-nitropyridonu (5,0 g, 26,5 mmol) v acetonitrilu (93 ml) se zpracuje s benzylaminem (2,89 ml, 26,5 mmol) a diisopropylethylaminem (5,54 ml, 31,8 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku po-dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí a míchá se 12 hodin. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu (vždy 200 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (200 ml). Extrakty se promyjí postupně vodou (200 ml), spojí se a vzniklá sraženina se

244 sebere filtrací. Filtrát se suší nad síranem sodným, znovu se filtruje a odpařením se získá druhá část krystalického produktu, 4-benzylamino-6-methyl-3-nitropyridonu (celkem 6,74 g, 26,0 mmol, 98 %) teplota tání 246 až 247 °C. TLC R_p 0,35 (10:90 isopropanol-ethylacetát) . ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): d

10,48 (1H, br S) , 9,69 (1H, br s) , 7,41-7,26 (5H, m) , 5,66 (1H, s) , 4,57 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,26 (3H, s) . MS (NH-j-CI) ; m/e 261 (10), 260 (70), 226 (100).

Část B. Roztok pyridonu z části A (6,72 g, 25,9 mmol) v oxychloridu fosforečném (52 ml, 25,5 mmol) se míchá při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Reakční směs se vlije do směsi ledu (150 g) a dichlormethanu (200 ml). Po roztavení ledu se přidá 100 ml dalšího dichlormethanu a pH směsi se upraví s pevným NaHCO₃. Směs se oddělí a vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem. Extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří a získá se produkt (4-benzylamino-2-chlor-6-methyl-3-nitropyridin) jako světle žitá krystalická pevná látka (6,45 g, 23,2 mmol, 90 %). TLC R_p 0,76 (ethylacetát. ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,43-7,26 (5H, m) , 7,04 (1H, br) , 6,47 (1H, s) , 4,48 (2H, d, J=5,5 Hz),

2,40 (3H, s). MS (NH₃-CI): m/e 281 (5), 280 (35), 279 (17), 278 (100).

Část C. Roztok nitrosloučeniny z části B shora (6,42 g, 23,1 mmol) v methanolu (162 ml) se zpracuje železným práškem (13,61 g) a ledovou kyselinou octovou (13,6 ml). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, potom se ochladí, filtruje se přes celit (promýváni methanolem) a odpaří se. Zbytek se převede do dichlormethanu (231 ml) a 1 N vodné HC1 (162 ml) a pH směsi se upraví na neutrální hodnotu přidáním pevného NaHCO₃. Tato směs se filtruje přes celit a oddělí se a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, suší se nad Na₂SO₄, filtrují a odpařením se získá produkt,

3-amino-4-benzylamino-2-chlor-6-methylpyridin, jako pevná látka (5,59 g, 22,6 mmol, 98 %) teplota tání 177 až 178 °C.

» ·

- 245

TLC R_p 0,60 (ethylacetát) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d

7,41-7,32 (5H, m) , 6,33 (1H, s), 4,54 (1H, br), 4,36 (2H, d,

J = 5,1 Hz), 3,30 (2H, br s) , 2,35 (3H, s) . MS (NH-j-CI) : m/e 251 (6), 250 (37), 249 (19), 248 (100).

Část D. Suspenze diaminu z části C shora (2,15 g, 8,68 mmol) v triethylorthopropionátu (5 ml) se zpracuje konc. HC1 (3 kapky) a zahřívá se při zpětném toku po dobu 1 hodiny a potom se ochladí a přebytek orthoesteru se odstraní vakuovou destilací. Zbytek se převede do ethylacetátu (120 ml), promyje se vodou a solankou (vždy 100 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje postupně ethylacetátem a extrakty se spojí, suší se nad Na₂SO₄, filtrují se a odpařením se získá O-ethylimidát N-(4-benzylamino-2-chlor-6-methylpyridin-3-yl)propionamidu (2,62 g, 91 %). TLC R_p 0,40 (30:70 ethylacetát-hexan). NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,39-7,29 (5H, m), 6,29 (1H, s), 4,64 (1H, br t, J = 5,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,25 (2H, br), 2,35 (3H, s) , 2,18-2,11 (2H, m) , 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 335 (7), 334 (34), 333 (22), 332 (100).

Část E. Roztok sloučeniny z části D (2,62 g, 7,90 mmol) ve fenyletheru (10 ml) se zahřívá na 170 °C po dobu 6 hodin a potom se ochladí a vlije se do ethalacetátu (150 ml). Roztok se promyje vodou a solankou (vždy 100 ml), potom se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří. Zbylá kapalina se rozdělí sloupcovou chromatografií (hexan, potom ethylacetát) a získá se produkt, l-benzyl-4-chlor-2-ethyl-6-methylimidazo[4,5-c] pyridin, jako olej (2,16 g, 96 %). teplota tání 140 až 141 °C. TLC Rp 0,06 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d 7,36-7,32 (3H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 6,93 (1H, s) ,

5,31 (2H, s) , 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 289 (6), 288 (35), 287 (20) , 286 (100) .

Část F. Roztok chloridu zinečnatého (538 mg) v

246 tetrahydrofuranu (7 ml) se zpracuje s tetrahydrofuranovým roztokem 2-mesytylmagnesiumbromidu (3,95 ml, 1,0 M) a míchá se 1 hodinu. V druhé nádobě se zpracuje roztok bis(trifenylfosfin)palladium chloridu (93 mg, 0,132 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) s hexanovým roztokem diisobutylaluminiumhydridu (0,263 ml, 1,0 M) a tento roztok se míchá 20 minut. Arylzinkový roztok se potom přenese kanylou do nádoby obsahující palladiový katalyzátor a potom se přidá chlorid připravený v části E. Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin a potom se ochladí a vlije se do vody (100 ml). Směs se potom extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml) a extrakty se promyjí solankou, spojí se a suší se nad Na₂SO₄, filtrují a odpaří. Zbytek se rozdělí sloupcovou chromatografií (1:1 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka, která se čistí rekrystalizací z etheru (187 mg, 29 %). teplota tání 177 až 180 °C (ether). TLC R_p 0,27 (50:50 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d 7,38-7,32 (3H, m) , 7,10-7,05 (2H, m),

6,96 (1H, s), 6,93 (2H, s), 5,32 (2H, s), 2,84 (2H, q, J =

7,3 Hz), 2,64 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 372 (4), 371 (29), 370 (100). Analýza vypočteno pro ^25^27¾^{1 81}/²⁸; 7,38; N,

11,37; nalezeno: C, 80,70; H, 7,26; N, 11,20.

247 Tabulka 2

R⁴

R⁴

Pr. . č.	X	R4	R5	Rn	Rs	R1	tt., °C «
2001	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H7
2002	CHj	Cl	Cl	H	H	c-C5H,	111-112
2003	ch2	Cl	Cl	H	H	C-C.Hj,	olej ,
2004	CH,	Cl	Cl	H	H	c-CjH,,	128-130
2005	CHj	Cl	Cl	H	H	c-C,Hj,	-
2006	ch2	Cl	Cl	H	H	2-CHj-c-CjH,	olej
2007	ch2	Cl	Cl	H	H	3 -CHj-c-CjHj	-
2008	CHj	Cl	Cl	H	H	2-OCHj-c-CjH,
2009'	CHj	Cl	Cl	H	H	2,5-(CH,) ,-c-C,H,	-
2010	CHj	Cl	Cl	H	H	2- (CH,) jCH-5-CH,-C-C,Hs	-
2011	CHj	Cl	Cl	H	H	9-fluorenyl	olej
2012	CHj	Cl	Cl	H	H	1-tetrahydronaftyl	olej
2013	CHj	Cl	Cl	H	H	1-indanyl	olej
2014	CHj	Cl	Cl	H	H	4-chrómanyl	olej
2015	CHj	Cl	Cl	K	H	2-oxo-c-C,H7	166-168
2016	CHj	Cl	Cl	H	. H	5-dibenzosuberyl	-
2017	CHj	Cl	Cl	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
2018	CHj	Cl	CFj	H	H	c-C.H,	-
2019	CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,Hs	146-147
2020	CHj	Cl	CF,	H	H	c-CtHu	olej
2021	CHj	Cl	CF,	H	H	c-C7H„	129-130
2022	CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,H15	-
2023	CHj	Cl	CF,	H	H	2-CHj-c-CjH,	98-99

• · ·

- 248 - · · • · · · ····

CHj	Cl	CFj	Η	H	3-CHj-c-CjHa
CHj	Cl	CFj	H	H	2-OCHj-C-C5H|
ch2	Cl	cf3	H	H	2,5-(CH, )3-c-C5H,
CH?	Cl	CFj	H	H	2- (CHj) jCH-5-CH,-C-CsHj
ch3	Cl	CFj	H	H	9-fluorenyl
ch3	Cl	CFj	H	H	1-tetrahydronaftyl
ch3	Cl	CFj	H	H	1-indanyl
ch3	Cl	CFj	H	H	4-chromanyl
ch3	Cl	CFj	H	H	2-oxo-c-C5H7
ch3	Cl	CFj	H	H	5-dibenzosuberyl
ch3	Cl	CFj	H	H	5-dibenzosuberenyl
ch3	Cl	OCHj	H	H	c-C4H7
ch2	Cl	OCHj	H	H	c-C5H,
ch3	Cl	OCHj	H	H	c-C.Hjj
ch3	Cl	OCHj	H	H	c-CjHjj
ch3	Cl	OCHj	H	H	c-CgHjj
ch3	Cl	OCHj	H	H	2-CHj-c-CjH,
CHj	Cl	OCHj	H	H	3-CHj-c-CjH,
CHj	Cl	OCHj	H	H	2-OCHj-C-CsH,
CHj	Cl	OCHj	H	H	2,5-(CHj) j-C-CjHj
CHj	Cl	OCHj	H	H	2-(CH,, jCH-5-CH,-C-CsHj
CHj	Cl	OCHj	H	H	9-fluorenyl
CHj	Cl	OCHj	H	H	1-tetrahydronaftyl
CHj	Cl	OCHj	H	H	1-indanyl
CHj	Cl	OCHj	H	H	4-chromanyl
CHj	Cl	OCHj	H	H	2-oxo-c-CjH,
CHj	Cl	OCHj	H	H	5-dibenzosuberyl
CHj	Cl	OCHj	H	H	5-dibenzósuberenyl
CHj	Cl	OCFj	H	H	c-C.H,
CHj	Cl	OCF,	H	H	c-C,H,
CHj	Cl	OCF,	H	H	ε-ΟΛ,
CHj	Cl	OCFj	H	H	c-C7Hjj
CHj	Cl	OCFj	H	H	c-C,H„
CHj	Cl	OCFj	H	H	2-CHj-c-CjH,
CHj	Cl	OCFj	H	H	3-CHj-c-CjH,
CHj	Cl	OCFj	H	H	2-0CHj-c-CsH,
CHj	Cl	OCF,	H	H	2,5-(CH,) j-c-CjH,
CHj	Cl	OCFj	H	H	2- (CHj) jCH-5-CHj-c-C.H,

- 249 ·» ·

CHj	Cl	OCF,	H	H	9-fluorenyl	-
CH,	Cl	OCF,	H	H	1-tetrahydronaftyl	-
CH,	Cl	OCF,	H	H	1-indanyl	-
CHj	Cl	OCF,	H	H	4-chromanyl	-
CH,	Cl	OCF,	H	H	2-oxo-c-CsH7	-
CH,	Cl	OCF,	H	H	5-dibenzosuberyl	-
CH,	Cl	OCF,	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
CH,	Cl	CH,	H	H	c-C«H7	-
CH,	Cl	CH,	H	H	c-CsH,	-
CH,	Cl	CH,	H	H	c-CjHu	-
CH,	Cl	CH,	H	H	c-C7H„	-
CH,	Cl	CH,	H	H	c-C,H15	-
CH,	Cl	CH,	H	H	2-CH,-c-C,H,	-
CH,	Cl	CH,	H	H	3-CH,-c-C5H,	-
CH,	Cl	CH,	H	H	2-OCH,-c-CsH,	-
CH,	Cl	CH, .	H	H	2,5- (CH,) ,-c-C,H7	-
CH,	Cl	CH,	H	H	2-(CH,),CH-5-CH3-c-CíHj	-
CH,	Cl	CH,	H	H	9-fluorenyl	-
CH,	Cl	CH,	H	H	1-tetrahydronaftyl	-
CH,	Cl	CH,	H	H	1-indanyl	-
CH,	Cl	CH,	H	H	4-chromanyl	-
CH,	Cl	CH,	H	H	2-oxo-c-CsH7	-
CH,	Cl	CH,	H	H	5-dibenzosuberyl	-
CH,	Cl	CH,	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
CH,	CF,	Cl	H	H	c-C4H7	-
CH,	CF,	Cl	H	. H	c-CjH,	143-145
CH,	CF,	Cl	H	H	C-CjHu	-
CH,	CF,	Cl	H	H	c-C7H„	-
CH,	CF,	Cl	H	H	c-CjH,,	-
CH,	CF,	Cl	H	H	2-CH,-c-CsH,	-
CH,	CF,	Cl	H	H	3-CH,-c-CjH,	-
CH,	CF,	Cl	H	H	2-OCHj-C-CjHj	-
CH,	CF,	Cl	H	H	2,5-(CH,) ,-c-C,H7	-
CH,	CF,	Cl	H	H	2- (CH,) ,CH-5 -CH3-C-C,H,	-
CH,	CF,	Cl	H	H	9-fluorenyl	-
CH,	CF,	Cl	H	H	1-tetrahydronaftyl	-
CH,	CF,	Cl	H	H	1-indanyl	-
CH,	CF,	Cl	H	H	4-chromanyl	-

- 250 • 9 9· • 9 9 ·

9

9 4

2100	CH,	CF,	Cl	H	H	2-oxo-c-C5H,	-
2101	CH,	CF,	Cl	H	H	5-dibenzosuberyl	-
2102	ch,	CF,	Cl	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
2103	ch,	CF,	OCH,	H	H	c-C.H,	-
2104	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-CsHs	103-106
2105	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C.H,,	-
2106	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H„	-
2107	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C.H,5	-
2108	CH,	CF,	OCH,	H	H	2-CH,-c-CjH,	-
2109	CH,	CF,	OCH,	H	H	3-CHj-c-CjH,	-
2110	CH,	CF,	OCH,	H	H	2-OCH,-c-CsH,	-
2111	CH,	CF,	OCH,	H	H	2.5-(CH,) ,-c-CsH,	-
2112	CH,	CF,	OCH,	H	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C.H,	-
2113	CH,	CF,	OCH,	H	H	9-fluorenyl	-
2114	CH,	CF,	OCH,	H	H	1-tetrahydronaftyl	- ·
2115	CH,	CF,	OCH,	H	H	1-indanyl	-
2116	CH,	CF,	OCH,	H	H	4-chromanyl	-
2117	CH,	CF,	OCH,	H	H	2-oxo-c-CjH,	-
2118	CH,	CF,	OCH,	H	H	5-dibenzosuberyl	-
2119	CH,	CF,	OCH,	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
2120	CH,	CF,	F	H	H	c-C.H,	-
2121	CH,	CF,	F	H	H	c-C.H,	-
2122	CH,	CF,	F	H	H	c-C.H,,	-
2123	CH,	CF,	F	H	H	c-C,H„	119-122
2124	CH,	CF,	F	H	H	c-CjH, 5	-
2125	CH,	CF,	F	H	H	2-CHj-c-CjH,	-
2126	CH,	CF,	F	H	H	3-CH,-c-C5H,	-
2127	CH,	CF,	F	H	H	2-OCHi-C-CsH,	-
2128	CH,	CF,	F	H	H	2,5-(CH,)j-C-C5H,	-
2129	CH,	CF,	F	H	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-C(H,	155-156
2130	CH,	CF,	F	H	H	9-fluorenyl	184-185
2131	CH,	CF,	F	H	H	1-tetrahydronaftyi	-
2132	CH,	CF,	F	H	H	1-indanyl	-
2133	CH,	CF,	F	H	H	4-chromanyl	-
2134	CH,	CF,	F	H	H	2-oxo-c-CsH7	-
2135	CH,	CF,	F	H	H	5-dibenzosuberyl
2136	CH,	CF,	F	H	H	5-dibenzosuberenyl	-
2137	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	c-C.H,	-

• ·

ch2	ch.	och3	CHj	H	c-C5H9	-
ch3	ch.	och3	CHj	H	c-C«Hu	-
CHj	ch.	och3	CHj	H	c-CjH,,.	-
CH2	CH,	och3	CH,	H	c-C,H„	-
CH3	CH,	och,	CHj	H	2-CHj-c-CjH,	-
ch2	ch3	och3	CH,	H	3-CHj-c-CjH,	-
CHj	CH,	och3	CHj	H	2-OCHj-c-CjH,	-
CH3	ch3	och3	CHj	H	2,5-(CH,) j-c-CsH7	-
ch,	ch3	och3	CH,	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-c-CřH9	-
CH2	CH,	och3	CH,	H	9-fluorenyl	-
ch,	CH3	OCHj	CH,	H	1-tetrahydronaftyl	-
ch2	ch,	OCH,	CH,	H	1-indanyl	-
ch.	ch.	och3	CH,	H	4-chroirtanyl	-
ch2	ch,	och3	CH,	H	2-oxo-c-C5H7	-
CH,	ch.	OCHj	CH,	H	5-dibenzosuberyl	-
ch,	ch,	OCHj	CH,	H	5-dibenzosuberenyl	-
ch2	ch.	och3	Cl	H	c-C,H7	-
CH;	ch.	och3	Cl	H	c-C5H,	115-116
ch,	ch3	OCHj	Cl	H	c-C4H„	-
ch,	ch3	OCHj	Cl	H	c-C7H13	-
CH,	ch3	OCHj	Cl	H	c-c,h„	-
ch2	CH,	OCHj	Cl	H	2-CH,-c-CsH,	-
CH,	CH3	OCHj	Cl	H	• 3-CHj-c-CjH,	-
ch2	ch3	OCHj	Cl	H	2-OCHj-C-CsH,	-
ch.	ch3	och3	Cl	H	2,5-(CH,)j-c-CsH7	-
CH,	ch3	OCHj	Cl	H	2- (CH,) ,CH-5-CH,-C-C4H9
CH,	ch3	OCHj	Cl	H	9-fluorenyl	-
ch,	CH,	OCHj	Cl	H	.1-tetrahydronaftyl	-
ch,	CH,	OCHj	Cl	H	1-indanyl	-
ch2	CH,	OCHj	Cl	H	4-chromanyl	-
CH,	CH,	OCHj	Cl	H	2-oxo-c-C5H7	-
CH,	ch3	OCHj	Cl	H	5-dibenzosuberyl	-
CHj	ch3	OCHj	Cl	H	5-dibenzosuberenyl	-
CH,	CH,	OCHj	F	H	c-C4H7
CH,	ch.	OCHj	F	H	c-C3H,	-
CH,	ch3	OCHj	F	H	c-CjH,,	-
CH,	CHj	OCH,	F	H	c-C7H„	-
CH,	CH,	OCHj	F	H	c-C,Hls	-

• ·

- 252 - ····..·· ··: ·* • * . .z. .:>· ·· ··

ch2	CHj	OCHj	F	H	2-CHj-C-CjHj	-
CHj	CHj	OCH,	F	H	3-CH,-C-C,H,	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	2-OCHj-c-C5H,	-
ch.	CH,	OCH,	F	H	2,5-(CH,)s-c-C5H7	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	2-{CHj)2CH-5-CH,-c-C,H,	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	9-fluorenyl	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	:1-tetrahydronaftyl	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	1-indanyl	-
CHj	CHj	OCH,	F	H	4-chromanyl	-
CHj	CHj	OCH,	F	H	2-oxo-c-CjH,	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	5-di benz os uberyl	-
ch2	CHj	OCH,	F	H	5-dibenzosuberenyl	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	c-C4H7	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	c-C,H,	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	c-CjHj,	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	c-C7Hjj
CHj	CHj	CH,	H	CH,	c —C,H,,	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	2-CHj-c-CjHg	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	3-CHj-c-C5Hj	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	2-OCHj-c-CsH,	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	2,5- (CH,) j-c-C3H7	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	2-(CH,, jCH-5-CHj-c-CjH,	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	9-fluorenyl	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	1-tetrahydronaftyl	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	1-indanyl	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	4-chromanyl	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	2-oxo-c-CjH,	-
CHj	CH,	CHj	H	CH,	5-diben2osuberyl	-
CHj	CHj	CHj	H	CH,	5-dibenzosuberenyl	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H7	-
ch,	Cl	cl	H	CH,	c-C,H,	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c-C(Hu	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H„	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c-CgHj,	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	2-CHj-C-C,H,
CHj	Cl	Cl	H	CH,	3-CH,-c-CsH,	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	2-0CH,-c-C,H,	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	2,5- (CH,)2-c-CsH7	-

253

2214	ch2	Cl	Cl	H	CH,	2- (CH,) jCH-5-CH,-c-CtH9	-
2215	CHj	Cl	Cl	H	CH,	9-fluorenyl	-
2216	CHj	Cl	Cl	H	CH,	1-tetrahydronaftyl	olej
2217	CHS	Cl	Cl	H	CH,	1-indanyl	-
2218	CHj	Cl	Cl	H	CH,	4-chromanyl	-
2219	CHj	Cl	Cl	H	CH,	2-oxo-c-CjH7	-
2220	CHj	Cl	Cl	H	CH,	5-dibenzosuberyl	-
2221	CHj	Cl	Cl	H	CH,	5-dibenzosuberenyl	-
2222	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	C-C4H7	-
2223	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	c-C5H,	olej
2224	CHj	CHj	OCH,	OCH,	H	c-CjHjj	-
2225	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	c-CjHj,	-
2226	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	c-C,Hls	-
2227	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	2-CH,-C-C5H,	olej
2228	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	3-CH,-c-C,H,	-
2229	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	2-OCHj-c-CjH,	-
2230	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	2,5- (CH,) ,-c-CjH·,	-
2231	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	2-(CH,),CH-5-CH,-C-CíH,	-
2232	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	9-fluorenyl	-
2233	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	1-tetrahydronaftyl	-
2234	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	1-indanyl	-
2235	CHj	CHj	OCHj	OCHj	H	4-chromanyl	-
2236	CHj	CHj	OCHj	OCH,	H	2-oxo-c-C,H7	-
2237	CHj	CHj	OCH,	OCH,	H	5-dibenzosuberyl	-
2238	CHj	CHj	OCH,	OCH,	H	5-dibenzosuberenyl	-
2239	0	. Cl	Cl	H	H	c-CsHs	-
2240	0	Cl	CF,	H	H	c-CjH,	-
2241	0	Cl	OCHj	H	H	c-C,H,	-
2242	0	Cl	OCF,	H	H	c-C,H,	-
2243	0	Cl	CH,	H	H	c-C,H,	-
2244	0	CF,	Cl	H	H	c-CsH,	-
2245	0	CF,	OCH,	H	H	c-CjH,	-
2246	O	CHj	OCHj	CHj	H	c —C5H5	-
2247	0	CHj	OCH,	Cl	H	c-CsH,	-
2248	0	CHj	OCH,	F	H	c-C,H,	-
2249	0	CHj	CH,	H	CH,	c-C,H,	-
2250	0	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	-

254

Legenda:

a) Kde jsou sloučeniny uvedeny jako olej, spektrální data jsou následující:

Příklad 2003, spektrální data: MS (NH^-CI): m/e 374 (M+H⁺,

100 %).

Příklad 2006, spektrální data: TLC Rp 0,20 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s),

7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 4,83 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,20 - 3,04 (1H, m), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,50 - 2,38 (1H, m) , 2,30 - 2,15 (2H, m) , 2,03 - 1,93 (2H, m) , 1,75 - 1,60 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,9 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₁gH₂₁ClN₄: 375,1143, nalezeno 375,1149; 380 (2), 379 (12), 378 (15), 377 (66), 376 (27),

375 (100) .

Příklad 2011, spektrální data: m/e MS (NH^-CI) (M+H⁺, 100 %).

m/e 457

Příklad 2012, spektrální data: TLC R_p 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,24 - 7,18 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,18 - 6,10 (1H, m), 4,82 - 4,76 (1H, m), 3,15 - 2,30 (5H, m), 2,10 - 1,77 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno peo C₂₃H₂₁C1₂N₄: 423,1143, nalezeno 423,1142; 427 (13), 426 (18), 425 (67), 424 (31), 423 (100).

Příklad 2013, spektrální data: TLC Rp 0,28 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s),

7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 - 7,38 (2H, m), 7,22 - 7,15 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,7 • ·

- 255

Hz), 6,42 (1H, br t, J = 7 Hz), 5,30 - 5,22 (1H, m), 3,43

- 3,33 (1H, m), 3,20 - 3,03 (1H, m), 2,89 - 2,76 (2H, m),

2,56 - 2,43 (1H, m), 2,01 - 1,90 (1H, m) , 1,31 (3H, t, J =

7,5 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C₂₂HigCl₂N₄ ^{: 4}°9<θθ⁷» nalezeno 409,0987; 413 (12), 412 (17), 411 (67), 410 (29),

409 (100).

Příklad 2014, spektrální data: TLC R_p 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,95 (1H, s) ,

7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,26 - 7,19 (1H, m), 6,98 - 6,90 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,30 - 6,22 (1H, m), 4,60

- 4,53 (1H, m), 4,43 - 4,33 (1H, m), 4,20 (1H, br), 2,82

- 2,72 (1H, m) , 2,69 - 2,58 (1H, m), 2,46 - 2,36 (1H, m) ,

2,18 - 2,08 (1H, m) , 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI) :

m/e vypočteno pro ^C22^H19^C12^N4°^: 425,0936, nalezeno 425,0926; 429 (12), 428 (17), 427 (67), 426 (30), 425 (100).

Příklad 2020, spektrální data: TLC R_p 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s),

7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz),

4,26 (1H, m), 3,00 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,75 - 2,66 (2H, m), 2,06 - 1,90 (4H, m) , 1,50 - 1,36 (4H, m) , 1,40 (3H, t, J =

7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 412 (7), 411 (34), 410 (25), 409 (100) .

Příklad 2053, spektrální data: TLC R_p 0,36 (25:75 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s),

7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 4,79 (1H, pentet, J = 8,4 Hz),

3,01 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,62 - 2,50 (2H, m), 2,23 - 2,07 (2H, m) , 1,89 - 1,77 (2H, m) , 1,66 - 1,49 (2H, m) , 1,41 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₁₉H_igClF₃N₄O: 411,1205, nalezeno 411,1208; 414 (7), 413 (34), 412 (24), 411 (100) .

• ·

- 256 - ·’·

Příklad 2216, spektrální data: TLC R_p 0,13 (20:70 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,94 (1H, s),

7,48 - 7,02 (5H, m), 6,53 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,18 - 6,10 (1H, m), 3,16 - 2,20 (5H, m), 2,13 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,06 - 1,70 (3H, m), 1,23 (3H, dt, J = 7,4, 4,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^24-^23^^2^ ^: 437,1300, nalezeno 437,1299; 439 (67), 437 (100).

Příklad 2223, spektrální data: TLC R_p 0,36 (50:50

ethylacetát-	hexan)	. 4Η	NMR	(300	MHz,	cdci3)	: δ 8,91 (1H, s),
7,33 (1H, s)	, 6,83	(1H,	S) ,	4,78	(1H,	pentet, J - 8,5 Hz),
3,94 (3H, s)	, 3,90	(3H,	s) ,	2,98	(2H,	q, J	= 7,6 Hz), 2,58
- 2,48 (2H,	m) , 2,	19 -	2,07	(2H,	m) ,	1,84 -	1,56 (4H, m),

1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C21^H27^N4°2^: 367,2134, nalezeno 367,2120; 369 (3), 368 (24), 367 (100) .

Příklad 2227, spektrální data: TLC R_p 0,45 (50:50

ethylacetát-hexan)	. 4Η	NMR	(300	MHz,	CDC13): δ 8,90 (1H, s),
7,37 (1H, s), 6,83	(1H,	s) ,	4,85	(1H,	q, J = 8,4 Hz), 3,94
(3H, s), 3,91 (3H,	s) ,	3,19	- 3,	11 (1H, m), 2,96 (2H, dq,
J = 7,9, 1,5 Hz),	2,41	(3H,	s) ,	2,24	- 2,16 (2H, m), 2,04
- 1,94 (2H, m), 1,	71 -	1,62	(2H,	m) ,	1,44 (3H, t, J = 7,4

Hz), 0,69 (3H, d, J = 6,9 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₂H₂₉N₄O₂: 381,2290, nalezeno 381,2294; 383 (4), 382 (25),

381 (100).

Metody uvedené dole při přípravě 3-benzyl-5-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)-imidazo[4,5-b]pyridinu (příklad 3001, tabulka 3) se mohou použít k přípravě všech příkladů struktury A obsažené v tabulce 3, s malými postupovými modifikacemi, pokud je to nezbytné, a za použití reakčních složek příslušné struktury.

• ·

Metody schématu 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 3, s malými postupovými modifikacemi, pokud to je nezbytné, a za využití reakčních složek vhodné struktury.

Příklad 3001

Příprava 3-benzyl-5-methyl-7-(2,4,6-trimethylfenyl)imidazo[4,5-b]pyridinu

Část A. Roztok 2,4,6-trimethylbenzenboronové kyseliny v benzenu (0,5 M) se zpracuje přebytkem n-butanolu a roztok se zahřívá při zpětném toku v Dean-Stárkově aparatuře k azeotropickému odstranění vody. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a vzniklý dibutyl 2,4,6-trimethylbenzenboronát se použije přímo v části B.

Část B. Zde se použije metoda podle Snieckuse a kol. (Fu, J. M; Zhao, B. P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. Can. J. Chem. 1994, 72, 227-236). Roztok 4-chlor-6-methyl-3-nitro-2-pyridonu v dimethylformamidu (0,1 M) se zpracuje s boronátem z části A (1,2 ekv.), trojsytným fosforečnanem draselným (2,4 ekv.) a [1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]dichlorpalladiem (0,1 ekv.). Směs se míchá při teplotě okolí 30 hodin, potom se vlije do 4 objemů ethylacetátu. Ten se potom promyje 3 objemy vody a potom solankou. Extrakt se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří. Chromatografickým oddělením se získá čistý 6-methyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-pyridon.

Část C. Pyridon z části B se suspenduje v 6 ekv. oxychloridu fosforečného a míchá se za mírného zahřívání dokud se sloučenina nerozpustí. Směs se ochladí a vlije se na led. Po roztavení se směs extrahuje dvakrát dichlormethanem a extrakty se spojí, suší se nad Na₂S0₄, filtruje se a odpaří. Produkt, 2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.

258

Část D. Chlorid z části C se rozpustí v ethanolu a zpracuje se benzylaminem (1,2 ekv.). Směs se zahřívá k zpětnému toku dokud se veškerý výchozí materiál nezpracuje, jak se stanoví chromatografií na tenké vrstvě. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří. Produkt, 2-benzylamino-6-methyl-3-nitro-4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.

Část E. Nitrosloučenina z části D se rozpustí ve vodném dioxanu 1:1 a zpracuje se koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu amonného. K tomuto roztoku se potom přidá po částech v průběhu 2 hodin pevný dithionát sodný. Směs se míchá další 4 hodiny a potom se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se nad Na₂SO₄, filtrují a odpaří. Produkt, 3-amino-2-benzylamino-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenyl)pyridin se čistí chromatografií nebo rekrystalizací.

Část F. Suspenze diaminu z části E shora v triethyl orthopropionátu se zpracuje konc. HC1 a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu, potom se ochladí a přebytek ortoesteru se odstraní vakuovou destilací. Zbytek obsahuje v podstatě čistý O-ethyl imidát N-[2-benzylamino-4-(2,4,6-trimethylfenyl) -6-methyl-pyridin-3-yl]propionamidu.

Část G. Roztok sloučeniny z části F ve fenyletheru se zpracuje s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny a zahřívá se na 170 °C po dobu 6 hodin a potom se ochladí. Zbytek kapaliny se oddělí sloupcovou chromatografií (hexan, ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

259

Tabulka 3

r₄

*4 (B) (C)

Př. č.	X	R*	R5	R11	R8	R1	tt. °C ·
3001	ch2	Cl	Cl	H	H	C(=O)OC,HS	-
3002	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)OC,H7	90-91
3003	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)OC4Hs	57-59
3004	CHj	Cl	Cl	H	H	C (=0) OCH(CHj) ,	80-81
3005	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)OCH,CH(CH,)j	60-62
3006'	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)N(CH,)j	-
3007	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)N(C,HS),	120-123
3008	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)N[CH{CH,)j],	147-149
3009	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O) (1-morfolinyl) ,	158-159
3010	CHj	Cl	Cl	H	H	SOjCjH,	132-133
3011	CHj	Cl	Cl	H	H	SOj(4-CH,-CtH|)	154-155
3012	CHj	Cl	Cl	H	H	SO,(4-ÓCH,-C4H4)	156-158
3013	CHj	Cl	Cl	H	H	SO,-(2-thienyl)	176-178
3014	CHj	Cl	Cl	H	H	SOjCH,C,H5	127-129
3015	CHj	Cl	Cl	H	H	SOjCjH,	10O-1O1
3016	CHj	Cl	Cl	H	H	SO2C4H,	79-80
3017	CHj	Cl	Cl	H	H	C(=O)-(2-Cl-C,H4)	110-113
3018	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)OC,H,	-
3019	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)OC,H7	-

260 • ·

3020	Cfíj	Cl	CF,	H	H	C(=O)OC4H,	-
3021	CH,	Cl	CF,	H	H	C (=0) OCH (CH,) j	-
3022	ch2	Cl	CF,	H	H	C (=0) OCHjCH (CH,) j	-
3023	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)N(CH,)j	-
3024	CHj	Cl	CF,	H	H	C (=0) N(CjH5)j	-
3025	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)N[CH(CH,)j],	-
3026	CH,	Cl	CF,	H	H	0(=0)(1-morfolinyl)	-
3027	CH,	Cl	CF,	H	H	SOjCjHj	-
3028	CHj	Cl	CF,	H	H	SOj (4-CH,-C4H4)	-
3029	CHj	Cl	CF,	H	H	SOj Í4-OCH,-C(H4)	-
3030	CHj	Cl	CF,	H	H	SOj-(2-thienyl)	-
3031	CHj	Cl	CF,	H	H	SOjCHjCjH,	-
3032	CHj	Cl	CF,	H	H	SOjC,H7	-
3033	CHj	Cl	CF,	H	H	SOjC4Hs	-
3034	CHj	Cl	CF,	H	H	C(=O)-(2-Cl-C,H4)	-
3035	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OC,H5	-
3036	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=0)0C,H7	-
3037	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OC4H,	-
3038	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=O)OCH(CH,)j	-
3039	CHj	Cl	OCH,	H	H	C (=0) OCHjCH (CH,),	-
3040	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=0)N(CH,)j	-
3041	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=O)N(C3H5)j	-
3042	CHj	Cl	OCH,	H	H	C(=O)N[CH(CH,)j]j	-
3043	CHj	Cl	OCH,	H	H	0(=0)(1-morfolinyl)	-
3044	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOjCjH,	-
3045	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOj (4-CH,-C,H4)	-
3046	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOj (4-OCH,-C4H4)	-
3047	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOj-(2-thienyl)	-
3048	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOjCHjCjH,	-
3049	CHj	Cl	OCH,	H	H	SOjCjH,	-
3050	CHj	Cl	OCH,	H	H	SO,C4H,	-
3051	CHj	Cl	OCH,	H	H	C (=0) - (2-Cl-C4H4,	-
3052	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OCjH5	-
3053	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OC,H7	-
3054	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=0)OCtH,	-
3055	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)OCH(CH,),	-
3056	CHj	Cl	OCF,	H	H	C (=0) OCHjCH (CH,) j	-
3057	CHj	Cl	OCF,	H	H	C(=O)N(CH,),	-

• ·

ch.	Cl	OCF,	H	H	C(=O)N(C2H5)j
CHj	Cl	OCF,	H	H	C (=0) N[ CH (CH,) 3],
ch2	Cl	OCF,	H	H	0(=0)(1 -morfolinyl)
ch2	Cl	OCF,	H	H	SOjCjH,
ch2	Cl	OCF,	H	H	SOj (4-CH,-C,H«)
ch2	Cl	OCF,	H	H	SOj (4-OCH,-CjH4)
CHj	Cl	OCF,	H	H	SOj-(2-thienyl)
ch2	Cl	OCF,	H	H	SOjCHjCA
ch2	Cl	OCF,	H	H	SOjC,H7
ch2	Cl	OCF,	H	H	so2c4h9
ch2	Cl	OCF,	H	H	C (=0) - (2-C1-CsH4)
CHj	Cl	CH,	H	H	C(=O)OCjH5
CHj	Cl	CH,	H	H	C(=O)OC,Hj
CHj	cl	CH,	H	H	C(=O)OC4Hs
CHj	Cl	ch3	H	H	C (=O) OCH (CH,) 2
CHj	Cl	CH,	H	H	C (=0) OCHjCH (CH,) j
CHj	Cl	CH,	H	H	C(=O)N(CH,)j
CHj	Cl	CH,	H	H	C(=O)N(CjH5)5
CHj	Cl	CH,	H	H	C(=O)N[CH(CH,),]j
CHj	Cl	CH,	H	H	0(=0)(1-morfolinyl)
CHj	Cl	CH,	H	H	SOjCjH,
CHj	Cl	CH,	H	H	SOj (4-CH,-C4H4)
CHj	Cl	CH,	H	H	SOj (4-OCH,-C4H4)
CHj	Cl	CH,	H	H	SOj-(2-thienyl)
CHj	Cl	CH,	H	H	SO2CHjC4H5
CHj	Cl	CH,	H	H	SOjC,Hj
CHj	Cl	CH,	H	H	so2c4h,
CHj	Cl	CH,	H	H	C (=0) - (2-Cl-C4H4)
CHj	CF,	Cl	H	H	C(=O)OCjH,
CHj	CF,	Cl	H	H	C (=O) 0C3H,
CHj	CF,	Cl	H	H	C(=0)0C4H,
CHj	CF,	Cl	H	H	C(=O)OCH(CH,)j
CHj	CF,	Cl	H	H	C (=0) OCHjCH (CH,)j
CHj	CF,	Cl	H	H	C(=O)N(CH,)j
CHj	CF,	Cl	H	H	C(=O)N(CjHj)j
CHj	CF,	Cl	H	H	C (=O)N[CH(CH,),],
CHj	CF,	Cl	H	H	C(=O) (1-morfolinyl)
CHj	CF,	Cl	H	H	SOjC4H5

262 • ·

CHj	CF,	Cl	H	H	S0j(4-CH,-CjH4)
CHj	CF,	Cl	H	H	SOj (4-OCH,-CsH4)
CHj	CF,	Cl	H	Η	SOj-(2-thienyl)
CHj	CF,	Cl	H	H	SOjCHjC6Hs
CHj	CF,	Cl	H	H	SOjCjH,
CHj	CF,	cl	H	H	SOjC4H,
CHj	CF,	Cl	H	H	C (=0) - (2-Cl-C5H4)
CHj	CF,	OCH,	H	Η	C(=O)OCjHs
CHj	CF,	OCH,	H	H	C(=0)0C,H7
CHj	CF,	OCH,	H	H	C(=O)OC4H,
CHj	CF,	OCH,	H	H	C(=O)OCH(CH,)j
CHj	CF,	OCH,	H	H	C (=0) OCHjCH (CH,) ,
CHj	CF,	OCH,	H	H	C(=O)N(CH,)j
CHj	CF,	OCH,	H	H	C(=O)N(CjH5)j
CHj	CF,	OCH,	H	H	C (=0) N(CH (CH,) j) j
CHj	CF,	OCH,	H	H	C(=0) (1 -morfolinyl)
CHj	CF,	OCH,	H	H	SOjC4H5
CHj	CF,	OCH,	H	H	SOj(4-CH,-C4H4)
CH;	CF,	OCH,	H	H	SOj (4-OCH,-CťH4)
CHj	CF,	OCH,	H	H	SO2-(2-thienyl)
CHj	CF,	OCH,	H	H	SOjCHjCjH,
CHj	CF,	OCH,	H	Η	SOjCjH,
CHj	CF,	OCH,	H	Η	so2c4h,
CHj	CF,	OCH,	H	Η	C (=0) - (2-C1-CsH4)
CHj	CF,	F	H	Η	C(=O)OCjH3
CHj	CF,	F	H	Η	C(=O)OC,H7
CHj	CF,	F	H	Η	C(=O)OC4H,
CHj	CF,	F	H	Η	C(=O)OCH(CH,)j
CHj	CF,	F	H	Η	C (=0) OCHjCH (CH,)j
CHj	CF,	F	H	Η	C(=O)N(CH,)j
CHj	CF3	F	H	Η	C(=O)N(CjH,)j
CHj	CF,	F	H	Η	C(=O)N(CH(CH,)j]j
CHj	CF,	F	Η	Η	C(=O)(1-morfolinyl)
CHj	CF,	F	H	Η	SOjCtHs
CHj	CF,	F	H	Η	SOj(4-CH,-C4H4)
CHj	CF,	F	H	Η	SOj (4-OCH,-C,H4)
CHj	CF,	F	H	Η	SOj-(2-thienyl)
CHj	CF,	F	Η	Η	SOjCHjCjH,

• ·

263

CHj	cf3	F	H	H	SOjCjHj	-
CHj	CFj	F	H	H	SOjC4H,	-
CHj	cf3	F	H	H	C(=O)- (2-Cl-CtH4)	-
CHj	ch3	OCHj	CH,	H	C(=O)OC,Hj	-
CHj	ch3	OCHj	CH,	H	C(=O)OCjH7	-
CHj	ch3	OCHj	CH,	H	C(=0)0C4Hj	-
CHj	CHj	OCHj	CH,	H	C (=0) OCH (CHj) ,	-
CHj	ch3	OCHj	CH,	H	C (=0) OCHjCH (CHj) 2	-
CHj	CH3	OCHj	CH,	H	C(=O)N(CHj),	-
CHj	CHj	OCHj	CH,	H	C(=O)N(C,H5)j	-
CHj	CHj	OCHj	CH,	H	C(=O)N[CH(CHj)j],	-
CHj	CHj	OCHj	CH,	H	C(=O)(1 -morfolinyl)	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	SOjCjHj	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	SO, <4-CHj-C5H4)	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	SOj ( 4-OCHj-C(H4 )	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	SO,-(2-thienyl)	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	SOjCHjCjHj	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	SO,CjH7	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	so,c4h,	-
CHj	CHj	OCHj	CHj	H	C (=0) - (2-C1-CsH4)	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=O)OC,HS	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=O)OC,H7	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=0)0C4H,	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=O)OCH(CHj),	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=0) OCHjCH (CHj) j	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=O)N(CHj),	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=0)N(C,H5),	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C (=0) N[CH(CHj),),	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	C(=0) (1-morfolinyl)	-
CHj	CHj	OCHj	Cl	H	SOjC.H,	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	SO, (4-CHj-CjH4)	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	SO, ( 4-OCHj-CsH4)	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	SO,-(2-thienyl)	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	SO,CH,CtHs	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	S0jCjH7	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	SO,C4H,	-
CH,	CHj	OCH,	Cl	H	C (=0) - (2-Cl-C4H4)	-
CHj	CHj	OCH,	F	H	C (=0) OCjHj	-

264 * · · ·♦ ·<.♦·

3172	ch2	CH3	och3	F	H	C(=O)OC3H,	-
3173	ch2	CK3	och3	F	H	C(=O)OC4Hs	-
3174	ch2	ch3	och3	F	H	C(=O)OCH(CH3)2	-
3175	ch2	CHj	och3	F	H	C(=O)OCH2CH(CH3)j	-
3176	ch2	CH3	cch3	F	H	C(=O)N(CH3)j	-
3177	ch2	ch3	och3	F	H	C(=O)N(C2H5)2	-
3178	CH2	ch3	OCHj	F	H	C(=O)N[CH(CK3)j]2	-
3179	ch2	ch3	och3	F	H	C(=O)(1-morfolinyl)	-
3180	CH2	ch3	och3	F	H	SO2CťH5	-
3181	ch2	ch3	och3	F	H	SO2(4-CH3-CsH« )	-
3182	ch2	ch3	OCHj	F	H	SO2 (4-OCH3-C,H4)	-
3183	ch2	ch3	och3	F	H	SO2-(2-thienyl)	-
3184	CH2	ch3	och3	F	H	SO2CH2CjH5	-
3185	CHj	ch3	och3	F	H	SO2C3H7	-
3186	ch2	ch3	och3	F	H	so2c4h,	-
3187	ch2	CHj	och3	F	H	C (=0) - (2-Cl-CtH4)	-
3188	ch2	CH3	ch3	H	ch3	C(=O)OC2H5	-
3189	CH2	ch3	ch3	H	ch3	C(=O)OC3H7	-
3190	ch2	ch3	ch3	H	ch3	C(=O)OC4H,	-
3191	ch2	CH3	ch3	H	CH3	C(=O)OCH(CH3)2	-
3192	ch2	ch3	ch3	H	ch3	C(=O)OCH2CH(CH3)j	-
3193	ch2	ch3	ch3	H	ch3	C(=O)N(CH3)2	-
3194	ch2	CH3	ch3	H	CH3	C(=O)N(C2Hs)2	-
3195	CH2	CH3	ch3	H	CHj	C(=O)N[CH(CH2)j]2	-
3196	CHj	ch3	ch3	H	CH3	C(=0)(1-morfolinyl)	-
3197	CH2	ch3	ch3	H	CH3	SOjCjHj	-
3198	ch2	ch3	ch3	H	ch3	SO2(4-CHj-CeH4)	-
3199	ch2	ch3	ch3	H	CH3	SO2 (4-OCH3-C,H4)	-
3200	ch2	ch3	ch3	H	CH3	SO2-(2-thienyl)	-
3201	ch2	ch3	ch3	H	ch3	SO2CH2CjH5	-
3202	CH2	CH3	ch3	H	ch3	SO2C3H7	-
3203	ch2	ch3	ch3	H	CH,	SO2C4H,	-
3204	ch2	CH3	ch3	H	ch3	C (=0) - (2-Cl-C(H4)
3205	ch2	Cl	Cl	H	ch3	C(=O)OC2Hs	-
3206	CH2	Cl	cl	H	ch3	C(=O)OC3H7	-
3207	ch2	Cl	Cl	H	ch3	C(=O)OC4H,	-
3208	ch2	Cl	Cl	H	CH,	C (=O)OCH(CHj) J	-
3209	ch2	Cl	Cl	H	CH3	C(=O)OCH2CH(CH3)j	-

• «

	- 265	fl · · * flfl · fl · · •••••••fl <eflflfl*·	» · . · »«
CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)N(CH,)j
CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=O)N(C,HS),	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	C (=0) N[CH (CH,),	-
CH,	Cl	ci	H	CH,	C(=O) (1-morfolinyl)	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	SOjCjH,	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO2 (4-CH,-C4H4)	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO2 (4-OCH,-CtH4)	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO2-(2-thienyl)	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	SOjCHjCjH,	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	SO2C,H7	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	S02C4H,	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	C(=0)-(2-C1-CsH4)	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OCjH5	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OC,H7	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OC4H,	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OCH(CH,)2	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)OCH,CH(CH,),	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)N(CH,)j	-
CH,	CH,	' OCH,	OCH,	H	C(=0) N(C2HS) j	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O)N[CH(CH,)j]2	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C(=O) (1-morfolinyl)	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SOjCjH,	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO, (4-CH,-CťH4)	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO2 ( 4-OCHj-C4H4)	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO2-(2-thienyl)	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SO2CH2CtH,	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	S0jC,H7	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	SOjC4H,	-
CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C (=0) - (2-C1-CjH4)	-
0	Cl	Cl	H	H	so3c,h7	-
0	Cl	CF,	H	H	so,c,h7	-
0	Cl	OCH,	H	H	SOjCjH,	-
0	Cl	OCF,	H	H	so,c,h7	-
0	Cl	CH,	H	H	so,c,h7	-
0	CF,	Cl	H	H	so,c,h7	-
0	CF,	OCH,	H	H	so,c,h7	-
0	CH,	OCH,	CH,	H	SOjC,H7	-
0	CH,	OCH,	Cl	H	so,c,h7	-

• · • · · ····· _e ·· · ········ • · · · · · ········ ······· · » ··

- 266 -

3248	0	CH,	OCHj	F	Η	SO2CjH,
3249	0	CHj	CHj	Η	CH,	SOjCjH,	-
3250	0	Cl	Cl	Η	CH,	SOjCjH,	-
3251	CH,	Cl	Cl	Η	Η	C(=O) - (3-CI-CjH.)	115-118

Způsob použitý k přípravě sloučenin struktury A tabulky 1 se může použít pro přípravu sloučenin struktury A tabulky 4. Například nahrazením různě substituovaných pyridina pyrimidinboronových kyselin za benzenboronové kyseliny v palladium katalyzované arylové křížové kopulační metodě (viz příklady 35 nebo 831) se získají žádané 6-pyridyl- nebo 6-pyrimidylpurinové sloučeniny.

Způsoby schématu 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 4, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.

- 267

Tabulka 4

(C)

Př. č.	X	R4	Z	Rs	Y	R‘	R1*	Rlb	tt. , °C ·
4001	CHj	CH,	CH	N(CH,),	N	H	C-CjH,	c-C,H,	-
4002	CH,	CHj	CH	N(CH,)j	N	H	CH,	c-C,Hs	-
4003	CHj	CHj	CH	N(CH,)j	N	H	CjH,	c-C,H5	-
4004	CHj	CHj	CH	N(CH,),	N	H	C,H7	c-c,h5	-
4005	CHj	CH,	CH	N(CH,)j	N	H	c4h,	c-C,H,	-
4006	CHj	CH,	CH	N(CH,),	N	H	CH,	C,H7	-
4007	CHj	CH,	CH	N(CH,)j	N	H	CjH,	c,h7	-
4008	CHj	CH,	CH	N(CHj),	N	H	C,H7	c,h7	-
4009	CHj	CH,	CH	N(CH,)j	N	H	C,H,	c4h,	-
4010	CHj	CH,	CH	N(CH,),	N	H	H	4-CH,O-C(H4	-
4011	0	CH,	CH	N(CH,),	N	H	c-CjH,	c-CjH,	-
4012	0	CH,	CH	N(CHj),	N	H	CH,	C-C3H5	-
4013	0	CH,	CH	N(CH,),	N	H	CjH,	c-C,H,	-
4014	0	CH,	CH	N(CHj),	N	H	C,H7	c-C,Hs	-
4015	0	CH,	CH	N(CHj),	N	H	C4Hs	C-CjH,	-
4016	0	CH,	CH	N(CH,),	N	H	CH,	C,H,	-
4017	0	CH,	CH	N(CH,),	N	H	CjHs	C,H,	-
4018	0	CH,	CH	N(CH,),	N	H	c,h7	c,h7	-
4019	0	CH,	CH	N(CH,),	N	H	C,HS	c4h,	-
4020	0	CH,	CH	N(CH,)j	N	H	H	4-CH,O-CťH4
4021	CHj	CH,	CH	CH,	N	CH,	c-C,Hs	c-C,Hs	-
4022	CHj	CH,	CH	CH,	N	CH,	CH,	c-C,Hs	-

• ·

- 268 -

CHj	CH,	CH	CHj	N	CHj	CjH5	c-CjH,	-
CHj	CH,	CH	CHj	N	CH,	CjH,	c-CjH,	-
CHj	CH,	CH	CHj	N	CHj	C.H,	c-C,H5	-
CHj	CHj	CH	CH,	N	CHj	CH,	c3h7	-
CHj	CHj	CH	CH,	N	CHj	CjHs	c,h7	-
CHj	CHj	CH	CH,	N	CHj	C,H7	C,H,	-
CHj	CHj	CH	CH,	N	CHj	CjH5	C.H,	-
CHj	CHj	CH	CH,	N	CHj	H	4-CH,O-C«H.	-
0	CHj	CH	CH,	N	CH,	C-C,H5	c-CjH5	-
0	CHj	CH	CHj	N	CH,	CH,	c-C,H5	-
0	CHj	CH	CH,	N	CHj	CjH,	c-C,H5	-
0	CHj	CH	CH,	N	CH,	CjH7	c-C,Hs	-
0	CHj	CH	CHj	N	CHj	C.H,	c-C,H5	-
0	CHj	CH	CH,	N	CH,	CH,	c,h7
0	CHj	CH	CH,	N	CHj	CjH5	CjH,	-
0	CHj	CH	CH,	N	CH,	c3h7	CjH,	-
0	CHj	CH	CH,	N	CH,	CjH5	C.H,	-
0	CHj	CH	CH,	N	CHj	H	4-CHjO-CtH,	-
CH,	CHj	CH	SCH,	N	H	C-C,H5	c-CjH,	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	CH,	c-C,H5	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	CjH5	c-C,H5	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	c,h7	c-C,H5	-
CHj	CHj	CH	SCHj	N	H	C.H,	c-C,H5	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	CHj	C,H,	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	CjH5	C,H,	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	c,h7	C,H,	-
CHj	CH,	CH	SCH,	N	H	CjH3	C.H,	-
CHj	CHj	CH	SCH,	N	H	Η	4-CHjO-C,H.	-
0	CHj	CH	SCH,	N	H	C-CjH,	c-CjHj	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	CH,	c-C,Hs	-
0	CHj	CH	SCH,	N	H	CjH,	c-CjHs	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	c,h7	c-CjH5	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	C.H,	C-CjH,	-
0	CH,	CH	SCHj	N	H	CH,	C,H,	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	CjH,	C,H,	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	c,h7	C,H,	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	C,HS	C.H,	-
0	CHj	CH	SCHj	N	H	H	4-CH,O-CjH,	-

• ·

- 269

CH;	SCHj	N	CH,	N	SCHj	c-CjHs	c-C,H,
CHj	SCHj	N	CH,	N	SCHj	CHj	c-C,H,
CHj	SCHj	N	CH,	N	SCH,	CjH,	c-CjH,
CHj	SCHj	N	CH,	N	SCH,	CjH,	c-CjH,
CHj	SCHj	N	CH,	N	SCH,	c4h,	c-C,H,
CHj	SCH,	N	CH,	N	SCH,	CH,	CjH,
CHj	SCHj	N	CHj	N	SCH,	CjH,	C,H,
CHj	SCHj	N	CHj	N	SCHj	CjH,	C,H,
CHj	SCHj	N	CHj	N	SCH,	CjH,	C4H,
CHj	SCHj	N	CH,	N	SCHj	H	4-CHjO-CjH4
0	SCHj	N	CH,	N	SCHj	c-C,H,	C-C,H,
0	SCHj	N	CHj	N	SCHj	CH,	c-CjH,
0	SCHj	N	CH,	N	SCHj	CjH,	c-CjH,
0	SCHj	N	CHj	N	SCHj	C,H,	c-CjH,
0	SCHj	N	CHj	N	SCHj	C4H,	c-CjH,
0	SCHj	N	CHj	N	SCHj	CHj	CjH,
0	SCHj	N	CHj	N	SCHj	CjH,	C,H,
0	SCHj	N	CHj	N	SCHj	C,H,	C,H,
0	SCHj	N	CH,	N	SCH,	CjH5	C4H,
0	SCHj	N	CHj	N	SCH,	H	4-CHjO-C4H4
CHj	CHj	N	CHj	N	CH,	c-C,H,	C-CjH,
CHj	CHj	N	CHj	N	CH,	CH,	c-CjH,
CHj	CHj	N	CHj	N	CHj	CjH,	c-CjH,
CHj	CHj	N	CHj	N	CH,	C,H,	c-CjH,
CHj	CHj	N	CH,	N	CHj	c4h,	c-CjH,
CHj	CHj	N	CHj	N	CHj	CHj	C,H,
CHj	CHj	N	CH,	N	CHj	C,H,	C,H,
CHj	CHj	N	CH,	N	CH,	C,H,	C,H,
CHj	CHj	N	CH,	N	CH,	C,H,	C4H,
CHj	CHj	N	CH,	N	CHj	H	4-CH,O-C,H4
0	CHj	N	CHj	N	CHj	c-C,H,	c-CjH,
0	CHj	N	CH,	N	CHj	CH,	c-CjH,
0	CHj	N	CHj	N	CHj	CjH,	c-C,H,
0	CHj	N	CH,	N	CH,	CjH,	c-CjH,
0	CH,	N	CH,	N	CH,	c4h,	c-C,H,
0	CH,	N	CH,	N	CHj	CH,	C,H,
0	CH,	N	CH,	N	CHj	CjH,	C,H,
0	CHj	N	CH,	N	CH,	C,H,	C,H,

• ·

- 270 -

0	CHj	N	CHj	N	CHj	C2H5	C.H,
0	CHj	N	CHj	N	CHj	H	4-CHjO-CsH,
ch2	CHj	CH	CHj	N	Η	c-CjH5	c-CjH5
ch2	CHj	CH	CHj	N	H	CH,	c-C,H3
ch2	CHj	CH	CH,	N	H	C2H5	c-C,H5
ch2	CHj	CH	CHj	N	H	c,h7	c-CjH,
ch2	CHj	CH	CHj	N	H	C.H,	c-C,H3
ch2	CHj	CH	CHj	N	H	CHj	c,h7
ch2	CHj	CH	CHj	N	H	CjH,	c,h7
ch2	CHj	CH	CH,	N	H	C,Hj	c,h7
ch2	CHj	CH	CH,	N	H	C2H5	C.H,
ch2	CHj	CH	CH,	N	H	H	4-CHjO-C.H.
0	CHj	CH	CH,	N	H	C-CjH5	c-c,h5
0	CHj	CH	CHj	N	H	CHj	c-C,H5
o	CHj	CH	CHj	N	H	C2H5	c-C,H5
0	CHj	CH	CHj	N	H	C,H,	c-C,H5
o	CHj	CH	CH,	N	H	C.H,	c-CjH5
0	CHj	CH	CH,	N	H	CHj	c,h7
0	CHj	CH	CHj	N	H	C2H5	c,h7
0	CHj	CH	CHj	N	H	C,H,	CjH7
0	CHj	CH	CHj	N	H	c3h5	C.H,
0	CHj	CH	CHj	N	H	H	4-CHjO-C5H.
ch2	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	C-CjH,	c-C,H5
ch2	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	c-CjH,
ch2	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	c2h5	c-CjH5
CHj	CHj	N	N(CH,)2	CH	H	c,h7	c-C3H5
ch2	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	C.H,	c-CjH,
ch2	CHj	N	N(CHj)2	CH	H	CHj	c,h7
ch2	CHj	N	N(CH,)2	CH	H	c2h5	c,h7
ch2	CHj	N	N(CH,)2	CH	H	CjH,	c,h7
CHj	CHj	N	N(CH,)2	CH	H	c,h5	C.H,
ch2	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	H	4-CHjO-CsH,
0	CHj	N	N(CH,)2	CH	H	c-CjH,	c-CjH5
0	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	c-CjH,
0	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	C2Hs	c-CjH,
0	CHj	N	N(CH,)j	CH	H	C,H,	C-C,Hs
0	CHj	N	NICH,),	CH	H	C.H,	c-C,H5
0	CHj	N	N{CH,)j	CH	H	CHj	CjH7

271

0	CH,	N	N(CHj),	CH	H	CjH5	C,H,
0	CH,	N	N(CH,)j	CH	H	C,H,	c,h7
0	CH,	N	N(CH,)j	CH	H	CjH5	C.H,
0	CH,	N	N(CH,)j	CH	H	H	4-CH,O-C,H.
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	c-C,H5	c-C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	c-C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	C,H,	c-C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	c,h7	c-C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	C.H,	c-C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	CjH,	C,H,
CH2	CH,	N	CH,	CH	H	C,H7	C,H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	CjH5	C.H,
CHj	CH,	N	CH,	CH	H	H	4-CHjO-CjH.
0	CH,	N	CH,	CH	H	c-C,H,	c-C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	c-C,K,
0	CH,	N	CH,	CH	H	CjH,	c-C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	C,H,	c-C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	C.H,	c-C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	CH,	C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	CjH,	C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	c,h7	C,H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	c,h,	C.H,
0	CH,	N	CH,	CH	H	H	4-CH,O-C,H.
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	c-C,H,	c-C,H,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	CH,	c-C,H,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH,	c-C,H,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	c,h7-	c-CjH.
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	C.H,	c-C,H,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	CH,	c,h7
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH,	CjH,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	c,h7	C,H,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH,	C.H,
CHj	OCH,	N	OCH,	CH	H	H	4-CHjO-CjH.
0	OCH,	N	OCH,	CH	H	c-C,H,	c-C,Hs
0	och3	N	OCH,	CH	H	CH,	C-C,H5
0	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH,	C-CjH,
0	OCH,	Ň	OCH,	CH	K	CjH,	C-CjH,

120-121 olej olej

272

4175	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	C.H,	C-C,HS	-
4176	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	CH,	C,H,	-
4177	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH,	C,H7	-
4178	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	C,H,	C,H,	-
4179	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	CjH5	C.H,	-
4180	0	OCH,	N	OCH,	CH	H	H	4-CH,O-CeH,	-
4181	CHj	OCH,	N	N(CH,),	CH	H	c-C,H5	c-C,Hs	-
4182	CHj	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	c-C,Hs	-
4183	CHj	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	C,H5	C-C,HS	-
4184	CHj	OCH,	N	N(CH, )2	CH	H	C,H7	c~C,Hs	-
4185	CHj	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	C.H,	C-C,Hj	-
4186	CHj	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	C,H,	-
4187	CHj	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	CjHs	c,h7	-
4188	CHj	OCH,	N	N(CHj),	CH	H	C,H7	c,h7
4189	CHj	OCH,	N	N(CH,),	CH	H	c,h5	C.H,	-
4190	CHj	OCH,	N	N(CHj),	CH	H	H	4-CH,0-CjH4	-
4191	0	OCH,	N	N(CH,),	CH	H	c-C,H5	c-C,H5	-
4192	0	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	c-C,H5	-
4193	0	OCH,	N	N(CH,)2	CH	H	C,H5	C-C,Hs	-
4194	0	OCH,	N	N(CH,),	CH	H	c,h7	c-C,H5	-
4195	0	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	C.H,	c-C,H5	-
4196	0	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	CH,	c,h7	-
4197	0	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	CjH,	c,h7	-
4198	0	OCH,	N	N(CHj),	CH	H	c,h7	c,h7	-
4199	0	OCH,	N	N(CH,)j	CH	H	C,HS	C.H,	-
4200	0	OCH,	N	N(CH,),	CH	H	H	4-CH3O-C.H.	-
4201	CHj	N(CH,)j	N	OCH,	CH	H	C-CjH,	c-CjH,	-
4202	CHj	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	CH,	c-C,H}	-
4203	CHj	N(CH,)j	N	OCH,	CH	H	C,HS	c-C,H5	-
4204	CHj	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	c,h7	c-CjH,	-
4205	CH,	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	C.H,	c-C,Hs	-
4206	CHj	N(CH,)j	N	OCH,	CH	H	CH,	c,h7	-
4207	CHj	N(CH,)j	N	OCH,	CH	H	C,HS	c,h7	-
4208	CHj	N(CHj),	N	OCH,	CH	H	c,h7	C,H,	-
4209	CHj	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	CjH5	C.H,	-
4210	CHj	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	H	4-CH,O-C,H.	-
4211	0	N(CH,),	N	OCH,	CH	H	c-C,Hj	c-C,Hs	-
4212	0	N(CH,)j	N	OCH,	CH	H	CH,	c-C,Hs	-

273

4213	O	N(CH3)j	N	OCHj	CH	H	CjH,	c-CjHs	-
4214	0	N(CH3)j	N	OCHj	CH	H	CjH,	C-CjH,	-
4215	0	N(CH3)j	N	OCHj	CH	H	C.H,	c-CjH5	-
4216	0	N(CH3)j	N	OCHj	CH	H	CHj	CjH,	-
4217	0	N(CH3)j	N	OCHj	CH	H	c,h5	CjH,	-
4218	0	N(CHj)j	N	OCHj	CH	H	CjH,	CjH,	-
4219	0	N(CH3)j	N	OCHj	CH	H	C,HS	C.H,	-
4220	0	N(CHj),	N	OCHj	CH	H	H	4-CHjO-C.H.	-
4221	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	C2Hs	2-furanyl	-
4222	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	K	c3h7	2-furanyl
4223	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	c,h5	b	-
4224	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	CjH,	b	-
4225	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	c.h.	b	-
4226	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	C-CjH,	b	-
4227	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	CHj	CH=CHCHj	-
4228	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	CjH,	CH=CH,	-
4229	CHj	OCHj	N	OCHj	CH	H	CHj	C.H,	-
4230	CHj	OCHj	N	OCHj	• CH	H	CHj	C-C.H,	-

Legenda:

a) Jestliže je sloučenina indikována jako olej, spektrální data jsou uvedena dále:

Příklad 4166, elementární analýza: vypočteno pro C₁₉H₂₅N₅O₂ C 64,20, H 7,10, N 19,70; nalezeno C 64,13, H 6,67, N 19,30. Příklad 4171, elementární analýza: vypočteno pro C₂qH₂₃N₅O₃ C 62,98, H 6,09, N 18,36; nalezeno C 62,80, H 6,10, N 18,19.

b) C-C-CH₃

Způsoby použité k přípravě sloučenin tabulky 1 se mohou použít k přípravě sloučenin struktury A v tabulce 5 a tabulce 5A. Metody použité k přípravě analogů s benzofuranovou skupinou jsou uvedeny v následujících příkladech.

Způsoby schématů 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce • ·

- 274 a tabulce 5A, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.

Příklad 501

Příprava 9-dicyklopropylmethyl-8-ethyl-6-(6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)purinu

Část A. Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (5,05 g, 50 % hmotn./hmotn., 105 mmol) se promyjí hexanem a suší se ve vakuu. Přidá se DMF (100 ml), kaše se ochladí na 0 °C, a zpracují se roztokem m-kresolu (10 ml, 95,6 mmol) v DMF (20 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, potom se přidá injekční stříkačkou chlormethylether (8,00 ml, 105 mmol). Směs se míchá přes noc a potom se vlije do ethylacetátu (200 ml).

Tato směs se promyje vodou (3 x 200 ml) a solankou (100 ml) a vodná fáze se opět extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Olejový produkt se čistí elucí přes zátku silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu 10:90. Odpařením se získá čistý produkt, 3-(methoxymethoxy)toluen, jako olej (13,93 g, 91,5 mmol, 96 %). TLC R_p 0,46 (10:90 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,86-6,81 (3H, m) , 5,17 (2H, s) , 3,48 (3H, s), 2,33 (3H, s) . MS (H₂O-GC/MS) : m/e 153 (60), 121 (100).

Část B. Roztok 3-(methoxymethoxy)toluenu (5,00 g, 32,9 mmol) a TMEDA (5,30 ml, 35,1 mmol) v THF (50 ml) se ochladí na 0 °C a zpracuje se hexanovým roztokem n-butyllithia (22,0 ml, 1,6 M, 35,2 mmol). Po 4 hodinách se roztok ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá ethylenoxid (2,00 ml, 40 mmol). Směs se míchá a zahřívá při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného (120 ml). Potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 120 ml) a extrakty se promyjí postupně solankou, spojí se, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbylý olej se oddělí sloupcovou • · ·

- 275 chromatografiί (10:90 ethylacetát-hexan) a získá se žádaný produkt, 2-[2-(methoxy)-4-methylfenyl]ethanol, jako viskózní kapalina (2,25 g, 11,5 mmol), spolu s 2,50 g získaného výchozího materiálu. ⁴H NMR spektrum vykazuje regioselektivitu v přebytku 10:1. TLC R_p 0,09 (10:90 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,06 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, br s), 6,78 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 5,20 (2H, s) (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,49 (3H, s), 2,89 (2H, t, J =

6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 1,61 (1H, t, J = 5,9 Hz). MS (NH₃-DCI): m/e 214 (76), 212 (100), 197 (9), 182 (30), 165 (38) .

Část C. Roztok MOM sloučeniny z části B (1,84 g, 9,38 mmol) se rozpustí ve směsi THF-isopropanol 1:1 (20 ml) a zpracuje se s HC1 v dioxanu (2,5 ml, 4 N, 10,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí přes noc. Zpracování vodou poskytuje dostatečně čistý produkt, 2-(2-hydroxy-4-methylfenyl)ethanol.

Část D. Roztok diolu z části C (cca 9 mmol) a trifenylfosfinu (2,83 g, 10,8 mmol) v THF (20 ml) se ochladí na 0 °C a injekční stříkačkou se přidá diethylazodikarboxylát (1,70 ml,

10,8 mmol). Roztok se míchá přes noc, potom se odpaří a zbytek se rozdělí mžikovou chromatografií a získá se produkt, 6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (780 mg, 5,81 mmol, 65 %). TLC Rp 0,29 (2:98 ethylacetát-hexan). ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,62 (1H, s), 4,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,30 (3H, s). MS (D₂O-GC/MS): m/e 135 (100).

Část E. Roztok shora uvedené sloučeniny (780 mg) a

N-bromsukcinimidu (1,24 g, 6,97 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se zahřívá přes noc při zpětném toku a potom se ochladí, filtruje a odpaří. Sloupcovou chromatografií (hexan, potom 2:98 ethylacetát-hexan) se získá nejprve 5-brom-6-methylbenzofuran (270 mg, 1,27 mmol, 22 %), potom

5-brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran (923 mg, 4,33 mol, 75 • ·

- 276 %), oba jako pevné látky. Pro dihydroprodukt: TLC Rp 0,35 (2:98 ethylacetát-hexan) . ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d 7,31 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,17 (2H, t,

J = 8,8 Hz), 2,33 (3H, s). MS (H₂O-GC/MS): m/e 215 (76), 213 (100) .

Část F. Roztok bromidu z části E (923 mg, 4,33 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na -78 °C a zpracuje se hexanovým roztokem n-butyllithia (3,0 ml, 1,6 M, 4,8 mmol).

Po 1 hodině se reakční směs zpracuje triisopropylborátu (1,00 ml, 4,33 mmol) a nechá se při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Potom se přidá 1 ml 6 N vodné HC1 a 3 ml vody a vzniklá směs se míchá 1 hodinu. Směs se potom vlije do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí solankou (60 ml), spojí se, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří a získá se pevná látka, která se čistí triturací s hexanem a získá se 6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-boronová kyselina (718 mg, 4,03 mmol, 93 %).

Část G. Směs boronové kyseliny z části F (298 mg, 1,67 mmol),

6-chlor-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurinu (309 mg, 1,12 mmol), 2 N vodného roztoku uhličitanu sodného (1,7 ml, 3,4 mmol) a trifenylfosfinu (61 mg, 0,233 mmol) v DME (20 ml) se odplyní opakovaným vakuovým odčerpáváním následované proplachováním dusíkem. K této směsi se přidá palladium (II) acetát (13 mg, 0,058 mmol) a směs se opět odplyní a potom se zahřívá při zpětném toku po dobu 14 hodin. Potom se ochladí a vlije se do vody (100 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) a extrakty se promyjí postupně solankou (60 ml), spojí se, suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbylý materiál se oddělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. Ta se rekrystaluje z etheru (253 mg, 0,77 mmol, 69 %). teplota tání 147 až 148 °C. TLC R_p 0,18 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) : d

8,88 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 6,77 (1H, s) , 4,61 (2H, t, J = .

• · ·

- 277 8,6 Hz), 3,44 (1H, v br), 3,24 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,94 (2H, br), 2,44 (3H, s), 2,03 (2H, v br), 1,45 (3H, br t, J = 6 Hz), 0,89-0,79 (2H, m) , 0,58 (2H, br) , 0,50-0,40 (2H, m) , 0,27-0,17 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e 377 (4), 376 (27), 375 (100). Analýza vypočtená pro £23^Η26^Ν4θ^{: C}' ^{73,77; H}' ⁷'⁰¹>' ^N' 14,96; nalezeno: C, 73,69; H, 7,08; N, 14,40.

Příklady 5201, 5231 a 5232

Příprava 9-dicyklopropylmethyl-8-ethyl-6-(6-methylbenzofuran-5-yl)purinu, 6-(2-brom-6-methylbenzofuran-5-yl)-9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurinu a 6-(7-brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 9-dicyklopropylmethyl- 8 -ethylpurinu

Roztok sloučeniny příkladu 5001 (250 mg, 0,668 mmol) a N-bromsukcinimidu (119 mg, 0,669 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, potom se ochladí a odpaří. Vzniklá směs se převede do etheru, filtruje a odpaří a zbylý materiál se oddělí mžikovou chromatografií (silikagel, 20:80 ethylacetát-hexan) a získají se, v pořadí, následující produkty:

6-(2-Brom-6-methylbenzofuran-5-yl)-9-dicyklopropylmethyl)-8ethylpurin: teplota tání 177 až 178 °C. TLC R_p 0,23 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,92 (1H, s),

7,85 (1H, s), 7,42 (1H, s) , 6,74 (1H, s) , 4,15 (1H, v br) ,

2,97 (2H, v br) , 2,54 (3H, s) , 2,00 (2H, v br) , 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m), 0,63-0,53 (2H, m) , 0,50-0,40 (2H, m), 0,26-0,16 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C23^H24^BrN4^0: 451,1133, nalezeno 451,1132; 455 (3), 454 (25), 453 (99), 452 (31), 451 (100).

9-Dicyklopropylmethyl-8-ethyl- 6-(6-methylbenzofuran-5-yl)purin: teplota tání 139 až 141 °C. TLC R_p 0,16 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 8,92 (1H, s),

7,95 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 0,7 Hz), 4,40 (1H, v br), 2,97 • · ·

- 278 (2H, v br) , 2,56 (3H, s) , 2,04 (2H, v br) , 1,44 (3H, brt, J = 7 Hz), 0,90-0,80 (2H, m) , 0,62-0,52 (2H, m), 0,51-0,41 (2H, m) , 0,29-0,18 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C23^H25^N4^O: 373,2028, nalezeno 373,2033; 375 (3), 374 (26),

373 (100) .

6- (7-Brom-6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -9-dicyklopropylmethyl-8-ethylpurin: teplota tání 179 až 180 °C. TLC R_p 0,04 (20:80 ethylacetát-hexan).¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): d

8,89 (1H, s), 7,47 (1H, s), 4,73 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (1H v br), 3,37 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,95 (2H, v br), 2,44 (3H, s), 1,44 (3H, br t, J = 7 Hz), 0,89-0,79 (2H, m) , 0,61-0,52 (2H, m) , 0,51-0,41 (2H, m), 0,28-0,18 (2H, m) . MS (NH₃~CI): m/e vypočteno pro C23^H26^BrN4Q^: 453,1290, nalezeno 453,1285; 455 (98), 453 (100).

Tabulka 5

_Rlb

Př. č.	X	r’	R4	a	b	c	RlB	Rlb	tt. , eC
5001	CHj	H	CH,	CHj	CHj	O	C-CjHj	c-CjHj	147-148
5002	CHj	H	CH3	CHj	CHj	O	H	4- (CHjO) -CťH.	-
5003	CHj	H	CHj	CHj	CH,	0	CHj	c-C3H5	-
5004	CHj	H	CHj	CHj	CHj	0	CjH5	c-CjH3
5005	CHj	H	CHj	CHj	CHj	0	CjH7	c-C3Hs	-

279

CHj	H	CHj	CHj	CHj	0	c4h,	c-C,H5	-
CHj	H	CHj	CHj	CHj	0	c,hs	c,h7	-
CHj	H	CHj	CHj	CHj	0	c,h5	c4h9	-
CHj	H	CHj	CH;	CHj	0	c,h7	c,h7	-
CHj	H	CHj	CHj	CHj	0	CH,	c,h7	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	c-C,H,	c-C,H,	168-169
CHj	H	CHj	0	CHj	0	H	4-(CH,O)-CsH4	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	CH,	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	C,H,	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	o	CHj	0	c,h7	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	c4h,	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	CjH,	C,H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	c,h5	C4H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	c,h7	c,h7	-
CHj	H	CHj	0	CHj	0	ch,	c,h7	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CH,	c-C,H5	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CHj	Η	4-(CH,O)-CsH4	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CHj	CH,	c-C,H5	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CHj	CjH,	c-C,Hs	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CHj	C,H,	c-CjH,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CH,	c4h,	C-C,H5	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CHj	C,H,	C,H,	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CH,	C,H,	C4H,	-
CHj	H	CHj	0	CH,	CH,	c,h7	c,h7	-
CHj	H	CHj	0	CHj	CH,	CH,	c,h7	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CH,	c-CjHj	C-C5H5	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CHj	H	4- (CH,O) -C,H4	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CHj	CH,	c-C,H5	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CHj	C,H,	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CHj	c,h7·	c-C,H,	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CH,	c4h,	c-C,Hs	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CHj	CjH,	C,H7	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CH,	C,HS	c4h,	-
CH,	H	CHj	CHj	0	CH,	c,h7	c,h7	-
CHj	H	CHj	CHj	0	CH,	CH,	c,h7	-
CHj	H	Cl	CHj	CH,	0	c-C,H,	c-C,Hs
CHj	H	Cl	CHj	CH,	0	H	4-(CH,0)-C4H4	-
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	CH,	c-C,H,	-

280

CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	CjH5	c-C,H5
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	CjHj	c-C,H5	-
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	C4H9	C-CjHj	-
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	CjH5	CjH,	-
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	CjHs	C.H,	-
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	c3h7	c,h7	-
CHj	H	Cl	CHj	CHj	0	CHj	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	c -CjHj	c-C,H5	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	H	4-(CH3O)-CtH4	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	CHj	c-C,Hs	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	CjH5	c-C,Hs	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	CjH7	c-CjHj	-
CHj	H	Cl	0	CHj	O	c,h9	C-CjH5	-
CHj	H	Cl	O	CHj	O	CjH5	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	CjH5	C.H,	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	CjH7	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHj	0	CHj	c,h7	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	c-C3Hs	c-CjH5	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	H	4-(CH3O)-CsH4	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	CHj	c-CjH5	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	CjH5	C-C3Hs	-
0	H	CH,	CHj	CHj	0	c3h7	c-C,H5	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	c.h,	c-C,H3	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	CjH3	c,h7	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	CjH5	C.H,	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	c3h7	c,h7	-
0	H	CHj	CHj	CHj	0	CHj	c3h7	-
0	H	CHj	0	CHj	0	C-C3H5	C-C,H5	-
0	H	CHj	0	CHj	0	H	4-(CH,O)-CíH4	-
0	H	CHj	0	CHj	o	CHj	c-CjH3	-
0	H	CHj	0	CHj	0	CjHs	c-C,H3	-
0	H	CHj	0	CHj	0	c3h7	c-C,H5	-
0	H	CHj	0	CHj	0	C.H,	c-C,H3	-
0	H	CHj	0	CHj	o	CjHs	c,h7	-
0	H	CHj	0	CHj	0	CjHs	C.H,	-
0	H	CHj	0	CHj	0	c3h7	c,h7	-
0	H	CHj	0	CHj	o	CH,	c,h7	-
0	H	Cl	CHj	CHj	0	c-C,Hs	c-C,H3	-

• ·

- 281 -

5082	O	H	Cl	CH,	CH,	0	H	4-(CH,O)-CtH4	-
5083	0	K	Cl	CH,	CH,	0	CH,	c-CA	-
5084	0	H	Cl	CH,	CH,	0	c,h5	c-CA	-
5085	0	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H7	C-CA	-
5086	0	H	Cl	CH,	CH,	0	C4H,	c-CA	-
5087	0	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H,	c,h7	-
5088	0	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H,	ca	-
5089	0	H	Cl	CH,	CH,	0	C,H,	c,h7	-
5090	0	H	Cl	CH,	CH,	0	CH,	c,h7	-
5091	0	H	Cl	0	CH,	0	c-C,H5	c-ca	-
5092	0	H	Cl	0	CH,	0	H	4-(CH,0)-CA	-
5093	0	H	Cl	0	CH,	0	CH,	c-CA	-
5094	0	H	Cl	0	CH,	0	c,h5	c-CA	-
5095	0	H	Cl	0	CH,	0	c,h7	c-CA	-
5096	0	H	Cl	0	CH,	0	c4h,	c-ca	-
5097	0	H	Cl	0	CH,	0	c,h5	c,h7	-
5098	0	H	Cl	0	CH,	0	c,h5	ca	-
5099	0	H	Cl	0	CH,	0	c,h7	c,h7	-
5100	0	H	cl	0	CH,	0	CH,	. c,h7	-
5101	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	c-CA	c-ca	-
5102	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	H	4-(CH,0)-CtH4	-
5103	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	CH,	c-CA	-
5104	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	c,h3	c-CA	-
5105	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	c,h7	c-CA	-
5106	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	c4h,	c-CA	-
5107	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	c,h3	C,H,	-
5108	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	c,h5	CA	-
5109	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	C,H,	c,H7	-
5110	CH,	CH,	CH,	CH,	CH,	0	CH,	CA	-
5111	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	c-CA	c-ca	-
5112	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	Η	4-(CH,O)-C,H4	-
5113	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	CH,	c-ca	-
5114	CH,	H	Cl	0	C=0	NH	C,H3	c-ca	-
5115	CH,	H	Cl	0	c=o	NH	c,h7	c-C,H3	-
5116	CH,	H	Cl	0	c=o	NH	c4h,	c-C,H3	-
5117	CH,	H	Cl	0	c=o	NH	c,h3	ca	-
5118	CH,	H	Cl	0	C=O	NH	c,h3	ca	-
5119	CH,	H	Cl	0	c=o	NH	c,h7	ca	-

·· · * ·· • · · · · ·

- 282-

ch2	H	C1	0	c=o	NH	CH,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCH,	c-C,Hs	C-C,H,	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	H	4- (CH,O) -CsH4	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCH,	CH,	C-C,H,	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	CjH,	c-C,H,	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	C,H,	C-C,H,	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	C,H,	c-C,H,	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	c,h5	C,H7	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	CjH,	C4Hs	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	c,h7	c,h7	-
CHj	H	C1	0	c=o	NCH,	CH,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	c-C,H,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	H	4- (CH,O) -C4H4	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	CH,	c-CjH,	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	CjH,	C-CjH,	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	C,H7	c-CjH,	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	C,H,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	CjH,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	CjH,	c4h,	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	c,h7	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	CCH,	N	CH,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	C=O	NCjH5	C-C,H,	C-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	C=O	NCjH,	H	4- (CH,O) -CťH4	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCjH,	CH,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCjHj	CjH,	c-CjH,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NC,HS	C,H7	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NC,H5	c4h,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCjH,	C,H,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCjH,	c,h5	c4h,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCjH5	C,H,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	c=o	NCjH,	CH,	c,h7	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	c-C,H,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	H	4-(CH,O)-C,H4	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	CH,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	C,H5	c-CjH,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	c,h7	C-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	c4h,	c-C,H,	-
CHj	Η	C1	0	c=o	0	CjH,	c,h7	-

- 283

CHj	H	Cl	0	c=o	0	CjH5	C.H,	-
CHj	H	Cl	0	c=o	0	c,h7	C,H,	-
CHj	H	Cl	0	c=o	O	CH,	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	0	C-C,HS	c-c,h3
CHj	H	Cl	o	CHjCHj	O	H	4-(CH,O)-C.H.	-
CHj	H	Cl	0	CH,CH2	O	CH,	c-C,H3	-
CHj	H	Cl	0	CH,CH,	O	CjH,	c-C,H5	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	0	c,h7	c-C,H5	-
CHj	H	Cl	0	CHjCH,	0	C.H,	c-CjH,	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	O	CjH5	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	O	CjH5	C.H,	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	O	c,h7	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	0	CH,	c,h7	-
CH;	H	CH,	0	c=o	0	c-C,H5	c-C,Hs	-
CHj	H	CH,	0	c=o	O	Η	4-(CH,O)-C.H.	-
CHj	H	CH,	0	c=o	0	CH,	c-CjH,	-
CHj	H	CH,	0	c=o	0	CjHs	c-C,Hs	-
CHj	H	CH,	0	C=O	O	c,h7	c-C,H5	-
CHj	H	CH,	0	C=O	0	C.H,	c-C,H5	-
CHj	H	CH,	0	C=O	0	CjH,	c,h7	-
CHj	H	CH,	0	C=O	0	CjH5	C.H,	-
CHj	H	CH,	0	C=O	o	c,h7	c,h7	-
CHj	H	CH,	0	c=o	0	CH,	c,h7	-
CHj	H	CH,	0	CHjCH,	0	c-C,H3	c-C,H3	-
CHj	H	CH,	0	CHjCHj	o	H	4-(CH,O)-C.H.	-
CHj	H	CH,	0	CHjCHj	0	CH,	c-C,H5	-
CHj	H	CH,	0	CHjCHj	o	CjHs	c-C,H3	-
CHj	H	CH,	o	CHjCHj	o	c,h7	c-C,H3	-
CHj	H	CH,	0	CHjCHj	0	C.H,	c-CjH,	-
CHj	H	CH,	0	CHjCHj	0	CjH5	c,h7	-
CH,	H	CH,	0	CHjCH,	0	C,HS	C.H,	-
CHj	H	CH,	o	CHjCHj	0	C,H,	c,h7	-
CH,	H	CH,	0	CHjCH,	o	CH,	c,h7	-
CHj	H	Cl	0	CHjCHj	NCH,	C-C,HS	c-C,H5	-
CH,	H	Cl	0	CHjCHj	NCH,	H	4-(CH,0)-C.H.	-
CH,	H	Cl	0	CHjCHj	NCH,	CH,	C-C,H3	-
CH,	H	Cl	0	CHjCHj	NCH,	c,h5	c-C,H3	-
CH,	H	Cl	0	CHjCHj	NCH,	c,h7	c-C,H5	-

284

CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C.H,	c-C,H5	-
CH,	H	Cl	O	CH,CH,	NCH,	C,HS	c,h7	-
CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	C,H,	C.H,	-
CH,	H	Cl	0	CHjCH,	NCH,	c,h7	c,h7	-
CH,	H	Cl	0	CH,CH,	NCH,	CH,	c,h7	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	c-C,H5	c-CjH,	139-141
CH,	H	CH,	CH	CH	0	H	4-(CH,O)-C.H.	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	CH,	c-C,H5	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	c-C,H5	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	c,h7	c-C,H5	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	C.H,	C-C,Hs	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,HS	c,h7	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	C.H,	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	C,H,	C,H,	-
CH,	H	CH,	CH	CH	0	CH,	C,H,	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	c-C,H5	c-CjH,	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	H	4-(CH,O)-C.H.	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	CH,	c-C,H5	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	C,HS	c-C,H5	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	c,h7	c-CjH5	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	C.H,	c-C,H5	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	C,HS	c,h7	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	C,H,	C.H,	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	c3h7	c,h7	-
CH,	H	Cl	CH	CH	0	CH,	c,h7	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	c-C,Hs	c-C,H5	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	H	4-(CH,O)-C.H.	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	CH,	c-C,H5	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C,H,	c-CjHj	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	c,h7·	c-C,H5	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C.H,	c-C,Hs	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C,HS	c,h,	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C,HS	C.H,	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	C3H7	C3H7	-
CH,	H	CH,	CH	CHCH	CH	CH,	CjH7	-
CH,	H	CH,	CH	CBr	0	C-C,H5	c-C,Hj	177-178 v
CH,	H	CH,	CH,	CH,	0	c-C,H5	c-CjHs	179-180
CH,	H	CH,	CH	CCH,	0	c-CjHj	c-CjH5	-

- 285 -

5234	CHj	H	CH,	CH,	CHj	0	c-CjH,	c-C,H,	-
5235	CHj	H	CH,	CH	CSCH,	0	c-C,Hs	c-C,Hs	-
5236	CHj	H	CH,	CHj	CH,	0	c-CjH,	c-C,H,	-

Tabulka 5 a

Rlb

CH3-X—

.Rlb

CH3-X—ζ

Rla

J

Rlb

(C)

Pr. č.	X	R”	a	b	c	R1*	Rlb	tt. ' eC
5232	CHj	Br	CHj	CHj	0	c-C,H,	C-C,H,	179-180
5234	CHj	CN	CHj	CHj	0	c-C,H,	C-C,H,	-
5236	CHj	SCH,	CHj	CHj	0	c-C,H,	c-C,H,	-

Způsoby použité k přípravě sloučenin tabulky 1 se mohou použít pro přípravu sloučenin struktury A tabulky 6. Například nahrazením různě substituovaných pětiatomových heteroarylových kyselin za benzenboronove kyseliny v palladium katalyzované arylové křížové kopulační metodě (viz příklady 35 nebo 831) se získají žádané

6-heteroarylpurinové sloučeniny.

• ·

- 286

Způsoby schématů 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 6, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.

Tabulka 6

Př. č	X	RJ	a	b	c	d	R1·	Rlb	tt. eC *
6001	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	c-C,Hs	c-C,H5	olej
6002	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c-CjH,	-
6003	CHj	H	CCHj	N	0	CCH,	CjH,	c-C,H,	-
6004	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H7	c-C,H,	-
6005	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	C.H,	c-C,H,	-
6006	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	C,H7	-
6007	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	C2H,	c,h7	-
6008	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	c,h7	C,H,	-
6009	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	CjH,	C.H,
6010	CHj	H	CCH,	N	0	CCH,	H	4-CH,O-CtH,	-
6011	O	H	CCH,	N	0	CCH,	C-C3H5	c-C,H,	-
6012	0	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6013	O	H	CCH,	N	0	CCH,	CjH,	c-CjH,	-

-267- 287

0	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	c-C,H,	-
0	H	CCHj	N	0	CCH,	C4H,	c-C,H,	-
0	H	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c,h7	-
0	H	CCH,	N	O	CCHj	CjH,	c,h7	-
0	H	CCH,	N	0	CCH,	c,h7	C,H,	-
0	H	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	C,H,	-
0	H	CCH,	N	0	CCH,	Η	4-CH,O-C,H4	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCH,	c-C,H,	c-C,H,	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCH,	CH,	c-C,H,	-
CH,	CH,	CCH,	N	0	CCH,	CjH,	c-C,H,	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	C-C,H,	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCH,	C,H,	c-C,H,	-
CHj	CH3	CCH,	N	0	CCHj	CH,	CjH,	-
CHj	CHj	CCH,	N	0	CCHj	CjH3	C,H,	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCHj	C,H,	c,h7	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCHj	c,h5	c4h}	-
CHj	CH,	CCH,	N	0	CCH,	H	4-CH,O-C,H4	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	c-C,H,	c-CjH,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	C-C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	CjH,	c-C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	c,h7	c-C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	C«H,	c-C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	CH,	c,h7	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	• CjH,	C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	C,H7	C,H7	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	c,h5	c4h,	-
CHj	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	H	4-CH,O-C«H4	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	c-C,H,	' c-C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	CH,	C-C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	CjH,	c-C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	C-C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	C«H,	c-C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	CH,	c,h7	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	c,h7	C,H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCHj	CjH,	C4H,	-
0	H	CCH,	N	NCH,	CCH,	Η	4-CH,O-C«H4	-
CHj	CH,	CCH,	N	NCH,	CCH,	c-C,H,	c-C,H,	-

• ·

- 288 - ’

6052	CHj	CHj	CCHj	N	NCH,	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6053	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	CjH,	c-C,H,	-
6054	CHj	ch3	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H,	c-C,H,	-
6055	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	C«H,	c-C,H,	-
6056	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	CH,	C,H,	-
6057	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	CjH,	c,h7	-
6058	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	C,H7	c,h7	-
6059	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	CjH,	c4h9	-
6060	CHj	CHj	CCH,	N	NCH,	CCH,	H	4-CH,O-CtH4	-
6061	CHj	H	CCH,	N	NCjH5	CCH,	C-C,H5	C-C,H,	-
6062	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6063	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH,	c-C,H,	-
6064	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	C,H,	c-CjH,	-
6065	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	• c4hs	c-C,H,	-
6066	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CH,	C,H7	-
6067	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH5	c,h7	-
6068	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c,h7	C,H,	-
6069	CHj	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH,	c4h,	-
6070	CHj	H	CCH,	N	NCjHs	CCH,	H	4-CH,O-CtH4	-
6071	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c-C,H,	c-C,H,	-
6072	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CH,	c-C,H5	-
6073	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH,	c-C,H,	-
6074	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c,h7	c-C,H5	-
6075	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c4h,	c-C,H,	-
6076	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CH,	C,H,	-
6077	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH5	C,H,	-
6078	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	C,H,	C,H,	-
6079	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH,	c4h,	-
6080	0	H	CCH,	N	NCjH,	CCH,	H	4-CH,O-C4H4	-
6081	CHj	CHj	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c-C,H,	c-C,H5	-
6082	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CH,	c-C,H,	-
6083	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	C,H,	c-C,H,	-
6084	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c,h7	c-C,H,	-
6085	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c4h,	c-C,Hs	-
6086	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CH,	c,h7	-
6087	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH,	c,h7	-
6088	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	c,h7	c,h7	-
6089	CHj	CH,	CCH,	N	NCjH,	CCH,	CjH3	c«h,	-

• · _ _ · · ·

- 289 -

CH,	CH,	CCH,	N	NCjHs	CCH,	H	4-CH,O-CtH4	-
CH,	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	c-C,Hs	c-C,Hs	-
CH3	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	CH,	c-C,H3	-
CHj	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	CjH5	c-CjHj	-
ch2	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	c,h7	c-C,Hj	-
CHj	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	c4h,	c-C,Hs	-
ch2	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	CH,	c,h7	-
ch2	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	C,H3	C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	c,h7	C,H7	-
CHj	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	CjH3	c4h,	-
CHj	H	CCH,	N	CCH,	NCH,	H	4-CH,O-C4H4	-
CHj	H	CCH,	N	nc4h3	CCH,	c-C,Hs	c-C,H5	-
CHj	H	CCH,	N	nc4h3	CCH,	CH,	c-C,Hs	-
CHj	H	CCH,	N	NCtHs	CCH,	,c,h3	c-C,H3	-
CHj	H	CCH,	N	NC4H3	CCH,	C,H,	c-C,H3	-
CHj	H	CCH,	N	nc,h3	CCH,	C4H,	c-C,H,	-
CHj	H	CCH,	N	nc4h3	CCH,	CH,	c,h7	-
CHj	H	CCH,	N	nc4h5	CCH,	C2H3	c,h7	-
CHj	H	CCH,	N	nc4h3	CCH,	c,h7	c,h7	-
CHj	H	CCH,	N	NC4H5	CCH,	c2h3	c4h,	-
CHj	H	CCH,	N	nc4h5	CCH,	H	4-CH,O-C4H4	-
0	H	CCH,	N	NCjHj	CCH,	C-C,HS	c-C,H5	-
0	H	CCH,	N	NC4H3	CCH,	CH,	c-C,H3	-
0	H	CCH,	N	NC<HS	CCH,	c,h3	c-c,h3	-
0	H	CCH,	N	NCjHj	CCH,	C,H,	c-C,H3	-
0	H	CCH,	N	nc4h5	CCH,	C4H,	c-C,H3	-
0	H	CCH,	N	NC4Hs	CCH,	ch.	c,h7	-
0	H	CCH,	N	ncsh.	CCH,	CjH3	c,h7	-
0	H	CCH,	N	NC4Hs	CCH,	c,h7	c,h7	-
0	H	CCH,	N	NC4H3	CCH,	c2h3	c4h9	-
0	H	CCH,	N	nc4h3	CCH,	H	4-CH,O-C«H4	-
CHj	CH,	CCH,	N	nc4h3	CCH,	c-C,H3	c-C,H3	-
CHj	CH,	CCH,	N	nc,h3	CCH,	CH,	c-C,H3	-
CHj	CH,	CCH,	N	nc4h5	CCH,	C,H,	c-C,H5	-
CHj	CH,	CCH,	N	nc4h5	CCH,	c,h7	c-C,H5	-
CHj	CH,	CCH,	N	nc4hs	CCH,	c4h,	c-C,Hs	-
CHj	CH,	CCH,	N	nc4h5	CCH,	ch,	c,h7	-
CHj	CH,	CCH,	N	NC4Hs	CCH,	CjH,	c,h7	-

290

6128	CH,	CHj	CCHj	N	NCjHj	CCHj	CjH,	CjH,
6129	CH;	CHj	CCHj	N	NCjHj	CCHj	CjH5	C4Hs	-
6130	CHj	CHj	CCHj	N	nc,h5	CCHj	H	4-CHjO-C4H4	-

Legenda:

a) Jestliže je sloučenina indikována jako olej, spektrální data jsou uvedena dále:

Příklad 6001, elementární analýza: MS (NH₃-CI): m/e 338 (M+H⁺, 100 %) .

Způsoby použité k přípravě sloučenin tabulky 1 se mohou použít pro přípravu mnoha sloučenin struktury A tabulky

7. Příprava těchto sloučenin, odvozená od cykloadice sloučenin se skupinami R¹ nesoucí alkinyl je ilustrována v následujících příkladech.

Způsoby schématů 13 a 14 se mohou použít k přípravě mnoha příkladů struktury B a struktury C obsažených v tabulce 7, při malých postupových modifikacích, pokud je to nezbytné a za použití reakčních činidel vhodné struktury.

Příklad 7409

Příprava 9-[1-cyklopropyl-1-(3-methyl-isoxazol-5-yl)methyl]-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu

K míchanému roztoku sloučeniny příkladu 7241 (90 mg, 0,24 mmol), připravena stejným způsobem jako v příkladu 2 za použití 6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu a 3-cyklopropyl-1-propin-3-olu) v methylenchloridu (2 ml) se přidá chloracetaldoxim (25 mg, 0,27 mmol) a triethylamin (0,038 ml,

291

0,27 mmol). (Použitý chloracetaldoxim se připraví reakcí ekvimolárního množství acetaldoximu a N-chlorsukcinimidu v DMF, potom se extrahuje produkt do diethyletheru a promyje se vodou). Cykloadiční reakce se sleduje TLC a potom se přidá další množství chloracetaldoximu a triethylaminu, dokud se veškerý výchozí materiál nespotřebuje. Reakční směs se čistí v koloně naplněné silikagelem a eluováním za použití gradientu 100% hexanu k 25% ethylacetátu v hexanu. Sebere se 72 mg bílé pěny. MS (NH-j-CI) 428 (M+H⁺) . HRMS: m/e = 428,1037 (M+H⁺, C₂₁H₂₀C1₂N₅0). Čistota HPLC v reverzní fázi >97 %.

Příklady 7396 a 7398

Příprava 6-(2,4-dichlorfenyl)-9-[1-(3-ethoxykarbonylisoxazol-5-yl)butyl]-8-ethyl-9H-purinu a 9-[1-(4-kyano-3-ethoxykarbonyl-isoxazol-5-yl)butyl]-6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu

Roztok sloučeniny příkladu 7259 (120 mg, 0,321 mmol; připravena podobným způsobem jako v příkladu 2 za použití 6-(2,4-dichlorfenyl)-8-ethyl-9H-purinu a l-hexin-3-olu), ethylchloroximidoacetátu (146 mg, 0,93 mmol) a diisopropylethalaminu (170 μΐ, 0,976 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívá při zpětném toku 20 hodin, potom se ochladí a zředí 20 ml ethylacetátu. Směs se potom promyje vodou (2 x 20 ml) a nasycenou vodnou solankou (20 ml) a vodné fáze se znovu extrahují v pořadí s ethylacetátem (20 ml). Organické extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbylý materiál se rozdělí sloupcovou chromatografií (silikagel, 1:4 ethylacetát-hexan) a získá se, v pořadí, nezreagovaný výchozí materiál (okolo 50 mg), potom sloučenina příkladu 7396 (58,7 mg, 0,120 mmol, 37 %) a konečně sloučenina příkladu 7398 (23,8 mg, 0,046 mmol, 14 %) , přičemž poslední dvě sloučeniny jsou amorfní pevné látky. Příklad 7396, spektrální data: TLC R_p 0,27 (20:80 ethylacetát-hexan) . NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,96 (1H, s) ,

7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H,

- 292 -

dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9,

6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91-2,78 (1H, m), 2,63-2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,19 (2H, m) , 1,00 (3H, t, J = 7,3 hz). MS (NH-CI): m/e vypočteno pro C₂3H₂₄C1₂N₅O₃: 488,1256, nalezeno 488,1252; 493 (3), 492 (13), 491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100). Příklad 7398, spektrální data: TLC Rp 0,11 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDCl^) : δ

8,99 (1H,	S) ,	7,72
Hz), 7,42	(1H,	dd,
5,0 Hz), 4	,42	(2H,
2,66-2,52	(1H,	m) ,
Hz), 1,41	(3H,	t, ,
t, J = 7,2	Hz)	. MS
531,1315,	nalezeno

q, J = 7,4 Hz), 3,00-2,90 (2H, m) ,

TH,

- 293 • · · · · · • · · · · • · ··· ···

Tabulka 7

Př. č.	X	R4	R5	R11	R‘	R1*	L	G ·	tt.
7001	CH,	CH,	CH,	H	CH,	CH,	vazba	G1	-
7002	CH,	CH,	CH,	H	CH,	C,H,	vazba	G1	-
7003	CH,	CH,	CHj	H	CH,	C,H,	vazba	G1	-
7004	CH,	CH,	CHj	H	CH,	c-C,H,	vazba	G1	-
7005	CH,	CHj	CHj	H	CH,	CH,	vazba	G2	-
7006	CH,	CHj	CHj	H	CH,	CjH,	vazba	G2	-
7007	CH,	CHj	CH,	H	CH,	C,H7	vazba vazba	G2	-
7008	CH,	CHj	CHj	H	CH,	C-C,H,		G2	-
7009	CH,	CH,	CH,	Η	CH,	CH,	Vazba	G3	-
7010	CHj	CH,	CHj	H	CH,	C,H,	vazba	G3
7011	CH,	CH,	CHj	H	CH,	C,H7	vazba	G3	—

• ·

CHj	CHj	CH,	H	CH,	c-CjH5	vazba	G3	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	CH,	CH,	G4	-
CK2	CHj	CH,	H	CH,	C2H5	ch2	G4	-
CH2	CHj	CH,	H	CHj	c,h7	ch2	G4	-
CH2	CHj	CH,	H	CH,	c-CjH,	ch2	G4	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	CH,	ch2	G5	-
CHa	CHj	CH,	H	CH,	c2h3	ch2	G5	-
CH2	CHj	CH,	H	CH,	c,h7	ch2	G5	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	c-C,H3	ch2	G5	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	CH,	vazba	G6	-
CK2	CHj	CH,	H	CH,	c2h3	vazba	G6	-
CH2	CHj	CH,	H	CH,	C,H,	vazba	G6	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	c-C,Hs	vazba	1 G6	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	ch2=ch	vazba	G7	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	CH,	vazba	G8	-
ch2	CHj	CH,	H	CH,	C2H3	CHj	G1	-
ch2	CHj	CHj	H	CH,	c,h7	ch2	G1	-
CHj	CHj	CH,	H	CH,	c2h5	CH2	G2	-
ch2	ch,	CH,	H	CH,	c,h7	CHj	G2	-
ch2	Cl	Cl	H	H	CH,	vazba 1	G1	-
ch2	Cl	Cl	H	H	C2H3	vazba	G1	-
ch2	Cl	Cl	H	H	C,H,	vazba |	G1	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c-CjH,	vazba	G1	-
CH2	Cl	Cl	H	H	ch3	vazba	G2	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c2h3	vazba	G2	-
ch2	Cl	Cl	H	H	C,H7	vazba	G2	-
ch2	Cl	Cl	H	H	c-C,Hs	vazba	G2	-
ch2	Cl	Cl	H	H	CH,	vazba	G3	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c,h3	vazba	G3	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C,H,	, vazba	G3	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c-C,H3	vazba	G3	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CH,	CH2	G4	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c2h3	ch,	G4	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CjH,	CHj	G4	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c-C,Hs	CHj	G4	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CH,	CHj	G5	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C2Hs	ch2	G5	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CjH,	CH,	G5	-

- 295 • · • ·

CHj	Cl	Cl	H	H	c-C,Hs	CH,	G5	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CH,	vazba	G6	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c,h5	vazba	G6	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C,H,	vazba	G6	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c-C,H5	vazba	G6	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CH,=CH	vazba	G7	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CH,	vazba	G8	-
CHj	Cl	Cl	H	H	CjH,	CHj	G1	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c,h7	CHj	G1	-
CHj	Cl	Cl	H	H	c,h5	CHj	G2	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C,H,	CHj	G2	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G1
CHj	CH,	OCH,	H	H	C,HS	vazba	G1	-
CHj	CH,	OCH,	H	. H	C,H,	vazba	G1	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c-C,H5	vazba	Cl	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G2	-
CH,	CH,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G2	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G2	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c-C,H,	vazba	G2	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G3	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G3	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G3	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C-C,H3	vazba	G3	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	CHj	G4	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CjH,	CHj	G4	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G4	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C-C,H,	CHj	G4	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	CHj	G5	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C,HS	CHj	G5	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	C,H,	• CHj	G5	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c-C,H3	CHj	G5	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CjH,	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c-C,Hj	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,=CH	vazba	G7	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G8	olej
CH,	CH,	OCH,	H	H	CjH,	CH,	G1	-

- ²⁹⁶

CHj	CH,	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G1	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	CjH,	CHj	G2	-
CHj	CH,	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G2	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CH,	vazba	G1	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h5	vazba	G1	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G1	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C,Hs	vazba	G1	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CH,	vazba	G2	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CjH5	vazba	G2	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G2	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C,H5	vazba	G2	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CH,	vazba	G3	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h5	vazba	G3	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G3	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	C-C,H,	vazba	G3	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CH,	CHj	G4	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CjH,	CHj	G4	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G4	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C,H3	CHj	G4	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	ch,	CHj	G5	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CjH,	CHj	G5	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G5	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C,H5	CHj	G5	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	ch,	vazba	G6	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CjH,	vazba	G6	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G6	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-c,h3	vazba	G6	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	ch,=ch	vazba	G7	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CH,	vazba	G8	olej
CHj	Cl	OCH,	H	H	C,H,	CHj	G1	-
CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G1	-
CH,	Cl	OCH,	H	H	CjH,	CHj	G2	-
CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h7	CHj	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	vazba	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C-C,HS	vazba	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G2	-

- 297

CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	vazba	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C,H,	vazba	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-CjH,	vazba	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G3	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C,H,	vazba	G3	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C,H,	vazba	G3	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G3	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	G4	-
CHj	cl.	CF,	H	H	CjH,	CH,	G4	-
CHj	Cl	CF,	K	H	c,h7	CHj	G4	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,Hs	CHj	G4
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	G5	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C,H,	CHj	G5	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C,H,	CHj	G5	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	CHj	G5	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G6	-
CHj	Cl	CF,	H	H	C,H,	vazba	G6	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G6	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G6	-
CHj	Cl	CF,	H	H	ch2=ch	vazba	G7	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G8	olej
CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	CHj	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	CHj	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	CHj	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	CHj	G2	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CH,	vazba	G1	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CjH,	vazba	G1	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c,h7	vazba	G1	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c-C,H5	vazba	G1	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CH,	vazba	G2	-
CHj	CF,	Cl	H	H	C,H,	vazba	G2	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c,h7	vazba	G2	-
CHj	CF,	Cl	H	H	C-C,H,	vazba	G2	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CH,	vazba	G3	-
CHj	CF,	Cl	H	H	C,H,	vazba	G3	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c,h7	vazba	G3	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c-C,H,	vazba	G3	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CHS	CHj	G4	-

- 298

7164	CHj	CFj	Cl	H	H	CjH,	ch2	G4	-
7165	CHj	CFj	Cl	H	H	C,H,	CHj	G4	-
7166	CHj	CFj	Cl	H	H	c-C,H5	CHj	G4	-
7167	CHj	CFj	cl	H	Η	CH,	CHj	G5	-
7168	CHj	CFj	Cl	H	H	CjH,	CHj	G5	-
7169	CHj	CFj	Cl	H	H	c,h7	CHj	G5	-
7170	CHj	CFj	Cl	H	Η	c-C,H5	CH2	G5	-
7171	CHj	CFj	cl	H	H	CH,	vazba	G6	-
7172	CHj	CFj	Cl	H	H	c2h5	vazba	G6	-
7173	CHj	CFj	Cl	H	H	CjH7	vazba	G6	-
7174	CHj	CFj	Cl	H	H	C-CjH5	vazba	G6	-
7175	CHj	CFj	Cl	H	H	CHj=CH	vazba	G7	-
7176	CHj	CFj	Cl	H	H	CHj	vazba	G8	-
7177	CHj	CFj	Cl	H	H	C2Hs	CHj	G1	-
7178	CHj	CFj	Cl	H	H	CjH7	CHj	G1	-
7179	CHj	CFj	Cl	H	H	C3Hs	CHj	G2	-
7180	CHj	CFj	Cl	H	H	c,h7	CHj	G2	-
7181	CHj	CHj	OCHj	CH}	H	CHj	vazba	G1	-
7182	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjHj	vazba	G1	-
7183	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH7	vazba	G1	-
7184	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	c-CjHs	vazba	G1	-
7185	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CHj	vazba	G2	-
7186	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH,	vazba	G2	-
7187	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH,	vazba	G2	-
7188	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	c-CjH5	vazba	G2	-
7189	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CHj	vazba	G3	-
7190	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH,	vazba	G3	-
7191	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH7	vazba	G3	-
7192	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	C-C,HS	vazba	G3	-
7193	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CHj	CH,	G4	-
7194	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CjH,	CHj	G4	-
7195	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	C,H7	CHj	G4	-
7196	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	c-CjH5	CHj	G4	-
7197	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	CH,	CHj	G5	-
7198	CHj	CHj	OCHj	CHj	H	C,H,	CHj	G5	-
7199	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	c,h7	CHj	G5	-
7200	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	c-CjHs	CHj	G5	-
7201	CHj	CHj	OCHj	CH,	H	CHj	vazba	G6	-

• ·

299

CHj	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	c-C,H,	vazba	G6	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	CHj=CH	vazba	G7	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	vazba	G8	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	CjH,	CHj	G1	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	C,H7	CHj	G1	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	CjH,	CHj	G2	-
CHj	CH,	OCH,	CH,	H	c,h7	CH2	G2	-
0	Cl	CF,	H	H	CjH,	CHj	G1	-
0	Cl	CF,	H	H	c,h7	CHj	G1	-
0	Cl	CF,	H	H	CjH,	vazba	G2	-
0	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G2	-
0	Cl	CF,	H	H	CjH,	CHj	G4	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	CHj	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	CHj	G1	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	vazba	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G2	-
CHj	Cl	CF,	H	• H	CjH,	CHj	G4	-
0	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G1	-
0	CF,	Cl	H	H	c,h7	CH,	G1	-
0	CF,	Cl	H	H	c,h,	vazba	G2	-
0	CF,	Cl	H	H	c,h7	vazba	G2	-
0	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G4	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G1	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c,h7	CHj	G1	-
CHj	CF,	Cl	H	H	c,h,	vazba	G2	-
CH,	CF,	Cl	H	H	c,h7	vazba	G2	-
CHj	CF,	Cl	H	H	CjH,	CHj	G4	-
CHj	CH,	CH,	H	CH,	CjH,	CHjO	G3	olej
CHj	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	vazba	G9	-
0	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	vazba	G9	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G9	olej
0	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G9	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C,H,	vazba	G9	-
CHj	Cl	OCF,	H	H	C-C,H,	vazba	G9	-
CHj	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	vazba	G9	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	vazba	G9	-

• ·

CHj	CF,	OCH,	H	H	c-C,Hs	vazba	G9	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C-C,HS	vazba	G10	olej
0	Cl	Cl	H	H	c-C,Hs	vazba	G10	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c-C,H5	vazba_	G10	olej
0	Cl	CF,	H	H	c-C,H5	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c-C,H5	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCF,	H	H	c-C,Hs	vazba	G10	-
CHj	CHj	OCH,	Cl	H	c-C,H5	vazba	G10	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c-CjH,	vazba	G10	-
CHj	CF,	OCH,	H	H	c-C,H5	vazba	G10	olej
CHj	Cl	Cl	H	H	CjH,	vazba	G10	olej
0	Cl	Cl	H	H	CjH5	vazba	G10	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CjH,	vazba	G10	98-99
0	Cl	CF,	H	H	CjH5	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h5	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCF,	H	H	CjH5	vazba	G10	-
CHj	CH,	OCH,	Cl	H	CjH,	vazba	G10	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	CjH,	vazba	G10	-
CHj	CF,	OCH,	H	H	CjH,	vazba	G10	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C,H,	vazba	G10	olej
0	Cl	Cl	H	Η	c,h7	vazba	G10	-
CHj	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G10	olej
0	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCF,	H	H	c,h7	vazba	G10	-
CHj	CH,	OCH,	Cl	H	c,h7	vazba	G10	-
CH,	Cl	Cl	H	CH,	CjH,	vazba	G10	olej
CHj	CF,	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G10	-
CHj	Cl	Cl	H	H	C,HU	vazba	G10	olej
0	Cl	Cl	H	H	CA,	vazba	G10	-
CHj	Cl	CF,	H	H	CjHjj	vazba	G10	olej
0	Cl	CF,	H	H	CsHn	vazba	G10	-
CHj	Cl	OCH,	H	H	CjHjj	vazba	G10
CHj	Cl	OCF,	H	H	C5HU	vazba	G10	-
CHj	CH,	OCH,	Cl	H	C5H11	vazba	G10	-
CHj	Cl	Cl	H	CH,	c,Hu	vazba	G10	-
CHj	CF,	OCH,	H	H	CSHU	vazba	G10	-
CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	G10	-

301

7278	0	Cl	Cl	H	H	CH,	CH,	GlO	-
7279	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	G10	olej
7280	0	Cl	CF,	H	H	CH,	CH,	GlO	-
7281	CH,	Cl	OCH,	H	H	CH,	CH,	GlO	-
7282	CH,	Cl	OCF,	H	H	CH,	CH,	GlO	-
7283	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	CH,	GlO	-
7284	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CH,	CH,	GlO	-
7285	CH,	CF,	OCH,	H	H	CH,	CH,	GlO	-
7286	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H5	vazba	Gll	olej
7287	0	Cl	Cl	H	H	c-C,H5	vazba	Gll	-
7288	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,Hj	vazba	Gll	olej
7289	0	Cl	CF,	H	H	c-C,Hs	vazba	Gll	-
7290	CH,	Cl	OCH,	H	H	c-C,H5	vazba	Gll	-
7291	CH,	Cl	OCF,	H	H	c-C,H5	vazba	Gll	-
7292	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H3	vazba	Gll	-
7293	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H5	vazba	Gll	-
7294	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H3	vazba	Gll	-
7295	CH,	Cl	Cl	H	H	c,h5	vazba	Gll	olej
7296	0	Cl	Cl	H	H	C,HS	vazba	Gll	-
7297	CH,	Cl	CF,	H	H	c3h5	vazba	Gll	olej
7298	0	Cl	CF,	H	H	c,h5	vazba	Gll	-
7299	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h5	vazba	Gll	-
7300	CH,	Cl	OCF,	H	H	c,h3	vazba	Gll	-
7301	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c,h5	vazba	Gll	-
7302	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c,h5	vazba	Gll	-
7303	CH,	CF,	OCH,	H	H	c,h5	vazba	Gll	-
7304	CH,	Cl	Cl	H	H	c,h7	vazba	Gll	88-89
7305	0	Cl	Cl	H	H	c,h7	vazba	Gll	-
7306	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	Gll	olej
7307	0	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	Gll	-
7308	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	Gll	-
7309	CH,	Cl	OCF,	H	H	c,h7	vazba	Gll	-
7310	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c,h7	vazba	Gll	-
7311	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c,h7	vazba	Gll	-
7312	CH,	CF,	OCH,	H	H	c,h7	vazba	Gll	-
7313	CH,	Cl	Cl	H	H	C,HS	vazba	Gll	156-157
7314	O	Cl	Cl	H	H	CťHs	vazba	Gll	-
7315	CH,	Cl	CF,	H	H	CťH,	vazba	Gll	150-151

30*2 Í-’

7316	0	Cl	CF,	H	H	CeH5	vazba	Gll	-
7317	CH,	Cl	OCH,	H	H	CSHS	vazba	Gll	-
7318	ch,	Cl	OCF,	H	H	CtHs	vazba	Gll	-
7319	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	CSH,	vazba	Gll	-
7320	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CeHs	vazba	Gll	-
7321	CH,	CF,	OCH,	H	H	C<H,	vazba	Gll	-
7322	CH,	Cl	Cl	H	H	C,HS	vazba	G12	-
7323	0	Cl	Cl	H	H	C,H,	vazba	G12	-
7324	CH,	Cl	CF,	H	H	C,H,	vazba	G12	olej
7325	0	Cl	CF,	H	H	C,HS	vazba	G12	-
7326	CH,	Cl	OCH,	H	• H	C,HS	vazba	G12	-
7327	CH,	Cl	OCF,	H	H	C,H,	vazba	G12	-
7328	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	C,HS	vazba	G12	-
7329	CH,	Cl	Cl	H	CH,	C,H,	vazba	G12	-
7330	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G12	-
7331	CH,	Cl	Cl	H	H	C,H,	vazba	G12	-
7332	0	Cl	Cl	H	H	C,H7	vazba	G12	-
7333	CH,	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G12	-
7334	0	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G12	-
7335	CH,	Cl	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G12	-
7336	CH,	Cl	OCF,	H	H	c,h7	vazba	G12	-
7337	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c,h7	vazba	G12	-
7338	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c,h7	vazba	G12	-
7339	CH,	CF,	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G12	-
7340	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	vazba	G12	-
7341	0	Cl	Cl	H	H	c-C,Hs	vazba	G12	-
7342	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,Hs	vazba	G12	128-130
7343	0	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G12	-
7344	CH,	Cl	OCH,	H	H	C-C,H,	vazba	G12	-
7345	CH,	Cl	OCF,	H	H	c-C,H,	vazba	G12	-
7346	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-C,H,	vazba	G12	-
7347	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	vazba	G12	-
7348	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,H5	vazba	G12	-
7349	CH,	Cl	CF,	H	H	C-C,Hs	vazba	G13	olej
7350	CH,	Cl	Cl	H	H	C-C,H,	vazba	G13	-
7351	CH,	Cl	CF,	H	H	c-C,H,	vazba	G7	olej ,
7352	CH,	Cl	Cl	H	H	c-C,H,	vazba	G7	olej
7353	CH,	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G7	-

303-

7354	CH,	Cl	Cl	H	H	CH,	vazba	G7	-
7355	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CH,	vazba	G7	olej
7356	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	C,H,	‘ vazba	G7	olej
7357	CH,	CF,	OCH,	H	H	C,H,	vazba	G7	olej
7358	CH,	CH,	OCH,	CH,	H	CA	vazba	G7	olej
7359	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-C,H,	vazba	G7	156-158
7360	CH,	CF,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G8	olej
7361	CH,	CH,	OCH,	OCH,	H	C,H,	vazba	G10	olej
7362	0	Cl	Cl	H	H	CH,	vazba	G1	-
7363	O	Cl	CF,	H	H	CH,	vazba	G1	-
73 64	CH,	Cl	OCF,	H	H	CH,	vazba	G1	-
7365	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	CH,	vazba	G1	-
7366	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CH,	vazba	G1	-
7367	CH,	CF,	OCH,	H	H	CH,	vazba	G1	-
7368	CH,	CH,	OCH,	F	H	CH,	vazba	G1	-
7369	0	Cl	Cl	H	H	C,H,	vazba	G1	-
7370	0	Cl	CF,	H	H	C2H,	vazba	G1	-
7371	CH,	Cl	OCF,	H	H	CA	vazba	G1	-
7372	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	CA	vazba	G1	-
7373	CH,	Cl	Cl	H	CH,	CA	vazba	G1	-
7374	CH,	CF,	OCH,	H	H	CA	vazba	G1	-
7375	CH,	CH,	OCH,	F	H	ca	vazba	G1	-
7376	0	Cl	Cl	H	H	c,h7	vazba	G1	-
7377	0	Cl	CF,	H	H	c,h7	vazba	G1	-
7378	CH,	Cl	OCF,	H	H	ca	vazba	G1	-
7379	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c,h7	vazba	G1	-
7380	CH,	Cl	Cl	H	CH,	ca	vazba	G1	-
7381	CH,	CF,	OCH,	H	H	c,h7	vazba	G1	-
7382	CH,	CH,	OCH,	F	H	c,h7	vazba	G1	-
7383	O	Cl	Cl	H	H	c-ca	vazba	G1	-
7384	0	Cl	CF,	H	H	c-ca	vazba	G1	-
7385	CH,	Cl	OCF,	H	H	c-C,H5	vazba	G1	-
7386	CH,	CH,	OCH,	Cl	H	c-ca	vazba	G1	-
7387	CH,	Cl	Cl	H	CH,	c-ca	vazba	G1	-
7388	CH,	CF,	OCH,	H	H	c-C,Hs	vazba	G1	-
7389	CH,	CH,	OCH,	F	H	c-CA	vazba	G1	-
7390	CH,	Cl	CF,	H	H	c-CA	vazba	G14	olej
7391	CH,	Cl	Cl	H	H	c-ca	vazba	G14	-

• · • ·

7391	CHj	Cl	CF,	H	H	c-CjHj	vazba	G15	olej
7392	CHj	Cl	Cl	H	H	c-CjH5	vazba	G15	-
7393	CHj	Cl	CF,	H	H	c-CjH5	vazba	G16	139-140
7394	CHj	Cl	Cl	Η	Η	c-CjH5	vazba	G16	-
7395	CHj	Cl	CFj	H	H	c-CjH3	vazba	G17	-
7396	CHj	Cl	Cl	H	H	c-CjH3	vazba	G17	olej
7397	CHj	Cl	CFj	H	H	c-C3H5	vazba	G18	-
7398	CHj	Cl	Cl	H	H	c-C3H5	vazba	G18	olej
7399	CHj	Cl	Cl	H	CHj	CHj	vazba	G8	olej
7400	CHj	Cl	CF,	Η	H	c-CjH3	vazba	G19	-
7401	CHj	Cl	Cl	H	H	c-CjHj	vazba	G19	olej .
7402	CHj	Cl	Cl	Η	H	C-CjH5	vazba	G20	olej
7403	CHj	Cl	CF,	H	H	c-CAj		G20	-
7404	CHj	Cl	Cl	H	H	c4h,	vazba	G1	olej
7405	CHj	Cl	Cl	H	H	CsH5	c=o	CjH	olej
7406	CHj	Cl	Cl	H	H	C«H5	c=o	5 G21	olej
7407	CHj	Cl	Cl	H	H	c4h5	c=o	G22	olej
7408	CHj	Cl	Cl	H	H	4-F- CsH4CHj	c=o	CHj	olej
7409	CHj	Cl	Cl	H	H	c-C3H3	vazba	G23	olej

Legenda:

(a) skupina G::

G10=

C«CH

- 305

Gll= C^CCHa

c». Ηζ3 ^oi6= hO

- 1^·

(b) Jestliže je sloučenina indikována jako olej, spektrální data jsou následující:

Příklad 7056, spektrální data: MS (ESI): m/e 363 (M+2), 361 (M⁺, 100%).

Příklad 7086, spektrální data: TLC R_p 0,25 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,91 (1H, s),

7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,90-6,84 (2H, m), 6,08 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,6H, 1,4 Hz), 5,67 (1H, dqd, J = 15,4 Hz, 6,5H,

1,5 Hz), 5,24 (1H, br pentet, J = 7,0 Hz), 3,85 (3H, s),

2,96 (2H, dq, J = 7,5, 1,1 Hz), 2,47 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,73 (3H, dt, J = 6,2, 1,3 Hz), 1,41 (3H, t, J =

- 306 • · • · • · · <

• · 4

7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 339 (3), 338 (23), 337 (100).

Příklad 7116, spektrální data: TLC R_p 0,15 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,09 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,6H,

S) , (1H,

1,8

Hz), 5,67	(1H,
br, pentet, J
Hz), 1,82	(3H,
Hz), 1,40	(3H,
(33), 358	(23)

6,8 d, J t, J

357 dqd, J

15,4 Hz, 6,5H,

1,4 Hz), 5,23 (1H,

Hz), 3,87 (3H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,5 = 7,0 Hz), 1,73 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 360 (7), 359 (100) .

Přiklad 7145, spektrální data: teplota tam 78 az 79 °C. TLC R_p 0,52 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₇):

δ 9,01 (1H, s), 7,86 - 7,81 (2H, Hz), 6,38 (2H, ddd, J = 17,2 Hz, (1H, m), 5,40 (2H, dd, J = 10,6, 17,2, 0,9 Hz), 2,97 (2H, q, J =

7,6 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 396 (8 (100).

m) , 7,68 (1H, d, J = 8,0 10,6H, 5,8 Hz), 5,90 - 5,83 1,3 Hz), 5,29 (2H, dt, J =

7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = ), 395 (36), 394 (25), 393

Příklad 7146, spektrální data: TLC R_p 0,43 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s),

7,84 - 7,79 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 6,10 (1H, ddq, J = 15,4 Hz, 6,8H, 1,8 Hz), 5,70 (1H, dqd, J =

15,4 Hz, 6,5H, 1,1 Hz), 5,24 (1H, pentet, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, dt, J = 6,6, 1,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e 398 (7), 397 (36), 396 (25), 395 (100).

Příklad 7231, spektrální data: teplota tání 78 až 88 °C. TLC R_p 0,55 (50:50 ethylacetát-hexan).^H NMR (300 MHz, CDC1₃): Hlavní izomer: δ 8,90 (1H, s), 6,95 (2H, s), 4,68 - 3,05

(6H, m), 3,02 -	2,92	(2H, m) , 2,70 -	2,55	(2H, m), 2,32 (3H,
s) , 2,20 - 2,00	(2H,	m) , 2,05 (3H, S)	l , i,	96 (3H, S), 1,70
- 1,45 (4H, m),	1,39	(3H, t, J = 7,7	Hz) ,	0,93 (3H, t, J =

• ·

- 307 7,3 Hz); Vedlejší izomer: δ 8,89 (1H, s), 6,95 (2H, s) , 4,68

- 3,05 (6H, m), 3,02 - 2,92 (2H, m), 2,70 - 2,55 (2H, m) ,

2,32 (3H, S) , 2,20 - 2,00 (2H, m) , 2,06 (3H, s) , 2,01 (3H,

S) , 1,70 - 1,45 (4H, m) , 1,38 (3H, t, J = 7,7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e: m/e vypočteno pro ^C25^H35^N4°2^: 423,2760, nalezeno 423,2748; 425 (5), 424 (29), 423 (100). Analýza vypočteno pro C₂₅H₃₄N_gO₂.H₂0: C, 68,15; H, 8,24; N, 12,72; nalezeno: C, 67,80; H, 7,89; N, 12,24.

Příklad 7234, spektrální data: TLC R_p 0,46 (30:70 ethylacetát-hexan).¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,99 (1H, s) ,

7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,99 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,99 - 2,79 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,10 - 2,00 (1H, m), 1,30 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,00 - 0,90 (1H, m), 0,71 - 0,59 (2H, m), 0,56

- 0,46 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 463 (35), 461 (100).

Příklad 7241, spektrální data: MS (NH₃-CI): m/e 371 (M+H⁺, 100%) .

Příklad 7243, spektrální data: TLC R_p 0,43 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,01 (1H, s) ,

7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,24 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 3,28 (1H, dq, J = 15,5,

7.5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 15,5, 7,5 Hz), 2,56 (1H, d, J =

2.5 Hz), 1,78 - 1,67 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,92

- 0,81 (2H, m), 0,66 - 0,49 (2H, m) . MS (NH₃-CI) : m/e vypočteno pro C₂qH₁₇C1F₃N₄: 405,1094, nalezeno 405,1098; 408 (8), 407 (34), 406 (25), 405 (100).

Příklad 7249, spektrální data: TLC R_p 0,19 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,93 (1H, s) ,

7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 8,1, 2,6 Hz),

3,92 (3H, s), 3,31 - 3,04 (2H, m) , 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz),

1,76 - 1,64 (1H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,90 - 0,80 (2H, m) , 0,64 - 0,52 (2H, m) . MS (NH₃-CI) : m/e vypočteno pro

9

9

- 308 ^C21^H20^F3^N4^O: 401,1603, nalezeno 401,1602; 403 (6), 402 (24), 401 (100).

Příklad 7250, spektrální data: TLC R_p 0,17 (20:80 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,01 (1H, s) ,

7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 5,53 (1H, dt, J = 8,0, 2,6 Hz),

3,20 (1H, dq, J = 15,8, 7,5 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,8, 7,5 Hz), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,42 - 2,29 (1H, m), 2,28

- 2,15 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,04 (3H, t, J =

7,5 Hz) . MS (ΝΗβ-CI) : m/e vypočteno pro C-^gH-^C^N^.: 359,0830, nalezeno 359,0835; 364 (2), 363 (12), 362 (14), 361 (67), 360 (24) , 359 (100) .

Příklad 7259, spektrální data: TLC R_p 0,22 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDClg): δ 9,01 (1H, s),

7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 5,63 (1H, dt, J = 7,9, 2,5 Hz),

3,20 (1H, dq, J = 15,7 - 7,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,7,

7,7 Hz), 2,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,37 - 2,24 (1H, m), 2,19

- 2,06 (1H, m), 1,60 - 1,45 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,39 - 1,25 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NHg-CI): m/e vypočteno pro C19H₁₉C1₂N₄: 373,0987, nalezeno 373,0984; 378 (3), 377 (12), 376 (15), 375 (66), 374 (26),

373 (100).

Příklad 7261, spektrální data: TLC R_p 0,52 (30:70 ethylacetát-hexan). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,03 (1H, s),

7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 5,65 (1H, dt,

J = 8,1, 2,6 Hz), 3,24 - 3,02 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,33 - 2,25 (1H, m) , 2,20 - 2,12 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C20^H19^ClF3^N4^: 407,1250, nalezeno 407,1243; 410 (8), 409 (36), 408 (25), 407 (100).

Příklad 7266, spektrální data: TLC R_p 0,19 (20:80 « · • ·

- 309

ethylacetát-hexan). 1	H NMR (300 MHz,	cdci3	) : δ	9,01 (1H,
d, J =	1,5 Hz),	7,38	(1H, d, J = 1,8	Hz) ,	7,24	(1H, d, J =
1,8 Hz)	, 5,70 -	5,58	(1H, m), 3,24 -	3,00	(2H,	m) , 2,55 (1H,
d, J =	2,5 Hz),	2,40	- 2,25 (1H, m),	2,20	- 2,	05 (1H, m) ,

2,10 (3H, d, J = 1,8 Hz), 1,62 - 1,47 (1H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,42 - 1,27 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C₂qH₂₁C1₂N₄: 387,1143, nalezeno 387,1144; 392 (3), 391 (12), 390 (16), 389 (66), 388 (27), 387 (100).

Příklad 7268, spektrální data: TLC R_p 0,29 (20:80 ethylacetát-hexan) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,01 (1H, s) ,

7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 5,60 (1H, dt, J = 7,9, 2,6 Hz),

3,19 (1H, dq, J = 15,3, 7,3 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,3, 7,3

Hz), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,38 - 2,23 (1H, m), 2,20

- 2,05 (1H, m) , 1,58 - 1,44 (1H, m) , 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,23 (5H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,0 Hz). MS (NH₃~CI): m/e vypočteno pro C₂₁H₂₃C1₂N₄: 401,1300, nalezeno 401,1300; 406 (3), 405 (13), 404 (17), 403 (69), 402 (28),

401 (100) .

Příklad 7270, spektrální data: TLC R_p 0,60 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,03 (1H, s) ,

7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 9,1, 0,7 Hz), 5,62 (1H, dt,

J = 8,1, 2,6 Hz), 3,24 - 3,02 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,34 - 2,27 (1H, m), 2,19 - 2,13 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,25 (6H, m) , 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz) . MS (NH₃-CI) : m/e vypočteno pro C₂₂H₂₃C1F₃N₄: 435,1563, nalezeno 435,1566; 438 (9), 437 (36), 436 (27), 435 (100).

Příklad 7279, spektrální data: TLC R_p 0,31 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,97 (1H, s) ,

7,84 (2H, m) , 7,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,74 - 4,67 (1H, m) ,

3,45 - 3,36 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,00 - 2,93 (1H, m), 1,93 (1H, t, J = 2,7 Hz), 1,86 (3H, d, J = 7,0 Hz), • ·

- 310 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz)' MS (NH-j-CI): m/e 396 (7), 395 (34), 394 (24), 393 (100).

Příklad 7286, spektrální data: TLC R_p 0,29 (20:80 ethylacetát-hexan) . -*-Η NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,97 (1H, s) ,

7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 5,19 (1H, dq, J = 8,4, 2,6 Hz),

3,26 (1H, dq, J = 15,7, 7,3 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 15,7, 7,3

Hz), 1,88 (3H, d, J = 2,6 Hz), 1,70 - 1,60 (1H, m) , 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 - 0,78 (2H, m) , 0,60 - 0,43 (2H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro C₂qH₁₉C1₂N₄: 385,0986, nalezeno 385,0992; 390 (3), 389 (12), 388 (15), 387 (66), 386 (26), 385 (100).

Příklad 7288, spektrální data: MS (NH-^-CI) : m/e 419 (M+H⁺,

100 %) .

Příklad 7295, spektrální data: TLC R_p 0,19 (20:80 ethylacetát-hexan) . ^-H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,99 (1H, s) ,

7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 5,49 (1H, tq, J = 7,7, 2,2 Hz),

3,19 (1H, dq, J = 15,3, 7,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 15,3, 7,7

Hz), 2,26 (1H, dq, J = 21,3, 7,7 Hz), 2,13 (1H, dq, J =

21,3, 7,7 Hz), 1,87 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,45 (3H, t, J =

7,7 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,7 Hz). MS (NH-j-CI): m/e vypočteno pro C₁₉H₁₉C1₂N₄: 373,0987, nalezeno 373,0987; 378 (3), 377 (13), 376 (15), 375 (68), 374 (25), 373 (100).

Příklad 7297, spektrální data: TLC R_p 0,48 (30:70 ethylacetát-hexan). ·*·Η NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 9,01 (1H, s) , 7,83 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,4, 0,8 Hz), 5,51 (1H, dt,

J = 8,1, 2,2 Hz), 3,25 - 3,03 (2H, m) , 2,35 - 2,13 (2H, m),

1,88 (3H, d, J = 2,2 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro ^C20^H19^C1F3^N4^: 407,1250, nalezeno 407,1267; 410 (8), 409 (35), 408 (25), 407 (100) • ·

- 311 - ·*

Příklad 7306, spektrální data: MS (NH^-CI): m/e 421 (M+H⁺,

100 %) .

Příklad 7324, spektrální data: TLC R_p 0,38 (30:70 ethylacetát-hexan). -'-H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s) ,

7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 5, 3 Hz) , 5,78 (1H, dd, J =

9, 7 Hz), 3,00 - 2,85 (2H, m) , 2,75 - 2,52 (2H, m) , 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH-j-CI): m/e 439 (1), 438 (8), 437 (34), 436 (26), 435 (100).

Příklad 7349, spektrální data: TLC R_p 0,20 (30:70 ethylacetát-hexan). ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,00 (1H, s),

7.87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,93 (1H, dq, J = 15,9, 7,5 Hz), 2,75 (1H, dq, J = 15,9, 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 2,04

- 1,94 (1H, m), 1,93 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32

- 1,22 (1H, m), 1,00 - 0,87 (1H, m), 0,74 - 0,60 (3H, m). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro ^C23^H22^<“^1F3^N5°^: 476,1465, nalezeno 476,1469; 478 (35), 476 (100).

Příklad 7351, spektrální data: TLC R_p 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s),

7.88 - 7,82 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,35 (1H, ddd, J = 17,2 Hz, 10,6H, 5,1 Hz), 5,33 (1H, brd, J = 10,6 Hz),

5,26 (1H, br d, J = 17,2 Hz), 4,43 - 4,37 (1H, m), 3,02

- 2,90 (2H, m) , 1,99 - 1,89 (1H, m) , 1,41 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,94 - 0,84 (1H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), 0,40 - 0,30 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e 411 (1), 410 (7), 409 (34), 408 (25), 407 (100) .

Příklad 7352, spektrální data: TLC R_p 0,13 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s),

7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41 « *

- 312 • · · ·

Λ · • · ·

Ρ C

17,2, 10,6, m), 3,03 t, J = 7,6 0,40 - 0,30

C1₂N₄:

, 376 (15), (1Η, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,33 (1H, ddd, J = 5,2 Hz), 5,35 - 5,20 (2H, m), 4,42 - 4,35 (1H, - 2,88 (2H, m) , 2,00 - 1,89 (1H, m), 1,40 (3H, Hz), 0,92 - 0,82 (1H, m), 0,62 - 0,52 (2H, m), (1H, m). MS (NHj-CI): m/e vypočteno pro C_igH₁₉ 373,1000, nalezeno 373,0995; 378 (3), 377 (12) (66), 374 (26), 373 (100).

375

Příklad 7355, spektrální data: MS (NHj-CI) 100%) .

Příklad 7356, spektrální data: MS (NHj-CI) 100%) .

m/e 337 (M+H⁺, m/e 365 (M+H⁺,

Příklad 7357, spektrální data: TLC R_p 0,19 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,91 (1H, s),

7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,42 (1H, ddd, J = 16,9, 10,3,

6,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,08 - 4,99 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,99 - 2,90 (2H, m),

2,42 - 2,29 (1H, m), 2,27 - 2,15 (1H, m), 1,39 (3H, t, J =

7,5 Hz), 1,38 - 1,10 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NHj-CI): m/e vypočteno pro C₂₁H₂₄FjN₄O: 405,1915, nalezeno 405,1923; 407 (5), 406 (24), 405 (100). Analýza vypočteno pro ^C21^H23^F3^N4^{O: C}' ⁶²<³⁷; ^H' 5,73; N, 13,85; nalezeno: C, 62,42; H, 5,73; N, 13,48.

Příklad 7358, spektrální data: MS (NHj-CI): m/e 379 (M+H⁺, 100%) .

Příklad 7360, spektrální data: TLC R_p 0,13 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,91 (1H, s),

7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,15 - 6,05 (1H, m), 5,73 - 5,63 (1H, m), 5,28 - 5,18 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,96 (2H, q,

J = 7,4 Hz), 1,82 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,74 (3H, dt, J = • ·

- 313 • · • · • · · · « • · · «

6,6, 1,3 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂qH₂₂F₃N₄O: 391,1733, nalezeno 391,1736; 393 (3), 392 (23), 391 (100).

Příklad 7361, spektrální data: TLC R_p 0,43 (50:50 ethylacetát-hexan) . ·*·Η NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,96 (1H, s) ,

7,42 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,55 (1H, dt, J = 5,5, 2,2 Hz),

3,94 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,49 - 2,98 (2H, m), 2,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,35 - 2,16 (2H, m), 1,48 (3H, t,

J = 7,5 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₁H₂₅N₄O₂: 365,1978, nalezeno 365,1966; 367 (6), 366 (24), 365 (100).

Příklad 7390, spektrální data: TLC R_p 0,45 (30:70 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s),

7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 - 7,22 (1H, m), 7,07 - 7,01 (1H, m), 6,99 - 6,92 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,97 - 2,78 (2H, m),

2,23 (1H, br), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,10 - 1,00 (1H, m), 0,81 - 0,71 (1H, m) , 0,64 - 0,54 (1H, m) , 0,50 - 0,40 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₂H₁₉C1F₃N₄S: 463,091, nalezeno 463,090; 467 (3), 466 (10), 465 (99), 464 (28), 463 (100) .

Příklad 7392, spektrální data: TLC R_p 0,44 (30:70 ethylacetát-hexan). ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,99 (1H, s),

7,88	(1H,	d, J	= 8,0 Hz)	, 7,83 (1H, s), 7,68	(1H,	d, J = 8,0
Hz) ,	7,30	(1H,	br d, J =	4,8	Hz), 7,18 (1H, :	br d,	J = 4,8
Hz) ,	6,92	(1H,	m) , 5,12	(1H,	d, J = 9,9 Hz),	2,92	- 2,67
(2H,	m) ,	2,13	(1H, br) ,	1,28	(3H, t, J = 7,5	Hz) ,	1,08

- 0,99 (1H, m), 0,79 - 0,69 (1H, m), 0,55 - 0,45 (2H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₂H_igClFN₄S: 463,0971, nalezeno 463,0953; 467 (3), 466 (10), 465 (39), 464 (29), 463 (100).

Příklad 7396, spektrální data: TLC R_p 0,27 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,96 (1H, s),

- 314

7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,86 (1H, s), 5,83 (1H, dd, J = 9,9, 6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,91 - 2,78 (1H, m), 2,63 - 2,49 (1H, m), 1,42 (3H, t, J - 7,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,19 (2H,

m) , 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (NH-j-CI) : m/e vypočteno pro ^C23^H24^C12^N5^O: 488,1256, nalezeno 488,1252; 493 (3), 492 (13),

491 (18), 490 (68), 489 (28), 488 (100).

Příklad 7398, spektrální data: TLC R_p 0,11 (20:80 ethylacetát-hexan) . ⁴H NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 8,99 (1H, s) ,

7,72	(1H,	d,	J = 8,1	Hz) ,	7,59 (1H, d, J =	1,8	Hz) ,	7,42
(1H,	dd,	J =	8,1, 1,8	Hz)	, 5,40 (1H, dd, J	= 10,4,	5,0 Hz),
4,42	(2H,	q,	J = 7,4	Hz) ,	3,00 - 2,90 (2H,	τη) ,	2,66	- 2,52
(1H,	m) ,	2,51	. - 2,38	(1H,	m), 1,46 (3H, t,	J =	7,4	Hz), 1,41

(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 - 1,10 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS (NH^-CI): m/e vypočteno pro ^C24^H25^C12^N6°4^: 531,1315, nalezeno 531,1315; 531 (100).

Příklad 7399, spektrální data: TLC R_p 0,13 (20:80 ethylacetát-hexan). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,98 (1H, s) , 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,15 - 6,06 (1H, m) , 5,76 - 5,63 (1H, m), 5,26 - 5,20 (1H, m) , 2,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,10 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₁₉H₂₁C1₂N₄: 375,1117, nalezeno 375,1123; 380 (2), 379 (12), 378 (15), 377 (66), 376 (26), 375 (100).

Příklad 7401, spektrální data: TLC R_p 0,20 (ethylacetát). ⁴H

NMR Hz) ,	(300 MHz,	CDC13): d, J =	δ 8,99 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,4
7,58	(1H,	1,8 Hz), 7,41	(1H,	dd, J = 8,4, 1,8
Hz) ,	7,11	(1H,	d, J =	1,1 Hz), 6,87	(1H,	d, J = 1,1 Hz) ,
5,41	(1H,	d, J	= 10,3	Hz), 3,34 (3H,	s) ,	3,08 (1H, dq, J =

15,8, 7,7 Hz), 2,89 (1H, dq, J = 15,8, 7,7 Hz), 2,39 - 2,25 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,07 - 0,97 (1H, m) , 0,70 ·· · ·

- 315 - 0,58 (2H, m), 0,52 - 0,42 (1H, m). MS (NH₃-CI): m/e vypočteno pro C₂₁H₂₁Cl₂Ng: 427,1205, nalezeno 427,1196; 429 (66) , 427 (100) .

Příklad	7402,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	424	(M+H+,	100%).
Příklad	7404,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	419	(M+H+,	100%) .
Příklad	7405,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	487	(M+H+,	100%).
Příklad	7406,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	501	(M+H+,	100%).
Příklad	7407,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	517	(M+H+,	100%).
Příklad	7408,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	457	(M+H+,	100%) .
Příklad	7409,	spektrální	data:	MS	(NH3-CI):	m/e	429	(M+H+,	100%) .

Užitečnost

Zkouška na vazbu receptoru CRF-R1 k hodnocení biologické aktivity

Následuje popis izolace buněčných membrán obsahujících klonované lidské receptory CRF-R1 pro použití ve standardní zkoušce vazby a rovněž popis samotné zkoušky.

Messenger RNA se izoloval z lidského hippocampu. mRNA se zpětně přenese za použití oligo (dt) 12-18 a kódovací oblast se rozšíří od začátku do konce kodonů. Vzniklý PCR fragment se klonuje do strany EcoRV pGEMV, odkud byla vložka regenerována za použití Xhol + Xbal a klonovaná do strany Xhol + Xbal vektoru pm3ar (který obsahuje CMV promotor, SV40 'ť spojení a počáteční póly A signály, Epstein-Baar virového původu replikace a a hydromycinový selektovatelný značkovač). Vzniklý expresní vektor, nazývaný phchCRFR se převede do

316 buněk 293EBNA a buňky zadržující episom se oddělí v přítomnosti 400 μΜ hygromycinu. Buňky, které přežijí 4 týdny selekce v hygromycinu se spojí přizpůsobí se růstu v suspenzi a použijí se ke generování membrán pro zkoušku vazby popsanou dále. Jednotlivé podíly obsahující přibližně l x 10 ⁸ suspendovaných buněk se potom centrifugují do formy pelety a zmrazí se.

Pro zkoušku vazby, zmrazená peleta popsaná shora obsahující buňky 293EBNA transfektované s hCRFRl receptory se homogenizuje v 10 ml ledem chlazeného tkáňového pufru (50 mM HEPES pufr pH 7,0, obsahující 10 mM MgC^, 2 mM EGTA, 1 μg/l aprotininu, 1 gg/ml leupeptinu a 1 Mg/ml pepsatinu).

Homogenát se odstředí při 40 000 x g po dobu 12 min. a vzniklá peleta se znovu homogenizuje v 10 ml tkáňového pufru. Po dalším odstředění při 40 000 x g po dobu 12 minut se peleta znovu suspenduje na proteinovou koncentraci 360 mg/ml a použije se ve zkoušce.

Zkouška vazby se provádí v plotnách s 96 jamkami; každá jamka má kapacitu 300 μΐ. Do každé jamky se přidá 50 μΐ roztoku testovaného léčiva (konečná koncentrace léčiva je 10¹⁰ - ΙΟ’⁵ M), 100 μΐ ¹²⁵I-ovčí-CRF (¹²⁵I-o-CRF) (konečná koncentrace 150 pM) a 150 μΐ buněčného homogenátu popsaného shora. Plotny se pak nechají inkubovat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, inkubát se filtruje přes GF/F filtry (namočené v 0,3% polyethyleniminu) za použití vhodného sklízeče buněk. Filtry se potom opláchnou dvakrát ledově studeným zkušebním pufrem, oddělí se a stanoví se radioaktivita na gama sčítači.

Křivky inhibice ¹²⁵I-o-CRF vázané k buněčným membránám při různých zředěních testovaného léčiva se analyzují iterativním vhodným programem LIGAND [P. J. Munson a D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)), který poskytuje hodnoty Ki pro inhibici, která se potom použije k hodnocení • ·

- 317 biologické aktivity.

Alternativně se mohou použít tkáně a buňky, které přirozeně exprimují receptory CRF ve vazebných zkouškách analogickým těm, které jsou popsány shora.

Sloučenina se pokládá za aktivní, jestliže má hodnotu Ki menší než přibližně 10000 nM pro inhibici CRF.

Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity

Inhibice CRF-stimulované adenylát-cyklázové aktivity byla provedena metodou popsanou G. Battaglia-em a kol., Synapse 1:572 (1987). Stručně specifikováno, byly zkoušky prováděny při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 200 ml pufru obsahujícího 100 mM Tris HC1 (pH 7,4 při teplotě 37 °C), 10 mM chloridu hořečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM isobutylmethylxanthinu (IBMX), 250 jednotek/ml fosfokreatin-kinázy, 5 mM kreatifosfonátu, 100 mM guanozin-5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonizující peptidy (koncentrace v rozmezí 10^-9 až 10^-6 M) a 0,8 mg původní, za mokra vážené tkáně (přibližně 40 až 60 mg proteinu). Reakce se iniciovaly přídavkem 1 mM ATP [³²P]ATP (přibližně 2 až 4 mCi/zkumavku) a ukončovaly se přidáním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelem monitorování izolace cAMP se do každé zkumavky před separací přidá 1 ml [³H]cAMP (přibližně 40 000 rozpadů za minutu). Separace [³²P]cAMP od [³²P]ATP byla provedena sekvenční elucí na sloupcích Dowexu a oxidu hlinitého.

Biologická zkouška in vivo

Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu může být vyhodnocena za použití některých z dostupných biologických testů, které jsou používány ve stavu techniky. Příklady těchto zkoušek zahrnují: akustickou poplašnou zkoušku

318 (acoustic startle assay), šplhací stupňovou zkoušku (stair climbing test) a chronickou administrační zkoušku (chronic administration assay). Tyto a ostatní modely vhodné pro testování sloučenin podle vynálezu jsou popsány v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviewes 15:71 (1990) . Sloučeniny mohou být zkoušeny za použití různých typů hlodavců nebo malých savců.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení poruch spojených s abnormální hladinou faktoru uvolňujícího kortikotropin u pacientů trpících depresí, emočními poruchami a/nebo úzkostí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány k léčbě těchto abnormalit tak, že se dosáhne kontaktu aktivního činidla s místem působení v těle savce. Sloučeniny mohou být podány jakýmikoliv konvenčními způsoby vhodnými pro použití ve spojení s farmaceutiky buď jako individuální terapeutické činidlo nebo v kombinaci s terapeutickými činidly. Mohou být podány samotné nebo mohou být obecně podávány s farmaceutickými nosiči vybranými na základě vybrané cesty podání a standardní farmaceutické praxe.

Dávka podání se bude lišit v závislosti na použití a známých faktorech, jako je farmakodynamický charakter jednotlivého činidla a způsob a cesta podání; věk příjemce, hmotnost a zdraví; povaha a rozsah symptomů; druh souběžné léčby; frekvence léčby; a požadovaný účinek. Pro použití k léčbě uvedených nemocí nebo stavů mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány denně v dávkách aktivní složky od 0,002 do 200 mg/kg hmotnosti těla. Obvyklá dávka pro dosažení žádaného účinku je 0,01 až 10 mg/kg v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně, nebo ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.

319

Dávkové formy (prostředky) vhodné pro podání obsahují okolo 1 mg do okolo 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je aktivní složka obvykle přítomná v množství od přibližně 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Aktivní složka může být podávána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky; nebo v kapalných formách, jako jsou elixíry, sirupy a/nebo suspenze. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány ve sterilní kapalné dávkové formulaci.

Mohou se použít želatinové kapsle s obsahem aktivní složky a vhodného nosiče, jako je, nikoliv však s omezením, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kyseliny stearová nebo deriváty celulózy. Podobná ředidla mohou být použita k přípravě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva. Lisované tablety mohou být povlečeny cukrem nebo filmem, aby bylo dosaženo maskování jakékoliv nepříjemné chuti nebo k ochraně aktivních složek od vlivů atmosféry, nebo aby bylo dosaženo selektivní dezintegrace tablety v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkové formy mohou obsahovat barviva nebo ochucovadla ke zvýšení akceptace pacientem.

Obecně, jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky se používají voda, farmaceuticky přijatelné oleje, fyziologické roztoky, vodná dextróza (glukóza) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodná stabilizační činidla, a je-li to nezbytné, máslové substance. Jako stabilizační činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyseliny • «

- 320 askorbová, buď samotná nebo v kombinaci. Rovněž se používá kyselina citrónová a její soli, a EDTA. Dále, parenterální roztoky mohou obsahovat ochranná činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl nebo propyl-paraben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington¹s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardní odkaz v tomto oboru.

Vhodné farmaceutické dávkové formy pro podání sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být ilustrovány následovně:

Kapsle

Větší počet kapslí se připraví plněním standartních želatinových kapslí, každá obsahující 100 mg práškové aktivní složky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Připraví se směs aktivní složky ve stravitelném oleji, jako je sojový olej, bavlněný olej nebo olejový olej a injektuje se do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí obsahujících 100 mg aktivní složky. Kapsle se promyjí a suší.

Tablety

Větší počet tablet se připraví konvenčními způsoby tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg aktivní složky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystálické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. mohou být aplikovány vhodné povlaky za účelem • ·

- 321 zlepšení chuti nebo zdržení adsorpce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu také mohou být použity jako činidla nebo standardy v biochemické studii neurologické funkce, disfunkce a nemoci.

Výhodná provedení uvedená v popise předkládaného vynálezu jsou uvedena pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je dán uvedenými nároky.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1 7

R je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C]__g alkyl, C₃_₁₀ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₃_g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C₄_₄ haloalkyl,

R¹⁴S(0)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R a R-*-²⁷ ] sou nezávisle vybrány pri každém vyskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_g alkyl, C₃_₁q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl a C₄_₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

alternativně, v části NR^17bR^19b tvoří R^17b a R^19b společně l-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

335

R^17a a R^19a jsou nezávisle -vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₁_g alkyl, C₃__Pq cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl a C_p_₄ haloalkyl;

aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C_p_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, methylendioxy, C_p_₄ alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, Cp_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__₃ alkyl, C₁_₃ alkoxy, Br, Cl,

F, I, -CN, dimethylamino, CF^, C₂F^, OCF^, SO₂Me a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl,

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -NR¹⁸CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵,

336

CO₂R^14a, COR^14a a SO₂R^14a;

6. Způsob léčby nemocí zahrnujících emoční choroby, úzkost, depresi, bolesti hlavy, iritabilní střevní syndrom, postraumatický stres, supranukleární paralýzu, imunitní supresi, Alzheimrovu nemoc, gastrointestinální nemoc, anorexní nervózu a ostatní choroby spojené s konzumací potravy, příznaky spojené s odvykáním alkoholu nebo drog, kardiovaskulární a srdeční choroby, problémy spojené s fertilitou, HIV, hemoragický stres, obezitu, interfilitu, poranění hlavy a míchy, epilepsii, mrtvici, vředy, amyotropní laterální sklerózu, hypoglykemii nebo nemoci, jejichž léčení může být účinné nebo usnadněné antagonizováním CRF, zahrnující, nikoliv však s omezením, choroby zavedené nebo usnadněné CRF u savců, zahrnující: podání savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:

(I) nebo jejího stereoisomeru nebo farmaceuticky přijatelné soli kde:

A je N nebo C-R⁷;

B je N nebo C-R⁸;

s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;

D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;

337

X je vybrán ze skupiny CH-R⁹, N-R¹⁹, O, S(O)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, C2_10 alkenyl, C2_1Q alkinyl, C3_8 cykloalkyl, C3_g cykloalkylalkyl, C-j__4 alkoxy-C-j__4 alkyl, -SO2~C1_10 alkyl, -SO2-R^la a -SO2-R^lb.

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)₂, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n- -NR^13a-, -NCO₂R^14b-, -NC0R^14b- a

-NSO₂R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován O až 1 substituentem vybraným ze souboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R¹ je také substituován O až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, Cj.g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, C-j__4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR¹^^a C1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, který je substituován O až 1 R⁹ a kde O až 1 atom uhlíku C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen -O-;

s tím, že R¹ je jiný než:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH₂;

338

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, ^C3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C^.^. haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^lb je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₁_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku

0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C-^g alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j__₄ haloalkyl, -CN, nitro,

339

-0R^13a, SH, -S(0)_nR^14b, -COR^13a, -OC(O)R^14b,

-NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, C0R^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C₄_₄ alkoxy;

alternativně R², v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF_g a C₂F₅;

77 P

R , R a R° jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C₁_₄ alkyl, C_g__g cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, C_1-4 alkylthio,

C₄_₄ alkylsulfinyl, C₄_₄ alkylsulfonyl, amino, C_1-4 alkylamino, (C₄_₄ alkyl)₂amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C_1-7 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, nitro, C-j__₄ alkoxy, C-[__₄ haloalkoxy, C_1-4 alkylthio, C_1-4 alkylsulf inyl, C-^alkyl sul f onyl, C-|__g alkylamino a (C₄_₄ alkyl) ₂amino;

s tím, že když R¹ je nesubstituovaný C₁_₁₀ alkyl, potom je R³ jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

q Ί Π

R a R^xv jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_g cykloalkyl-ΰ_1-4 alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₁_₄ alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₃__g • ·

- 340 cykloalkyl-C₁_g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-heteroaryl a heteroaryl (C-]__₄ alkyl)-;

Rl3a _a pl6a j_sou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C^_₄ haloalkyl, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, Cj_g cykloalkyl, Cj_g cykloalkyl-C₄_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, 0_1-4 haloalkyl, 0_1-4 alkoxy-C-j__₄ alkyl, Cj_g cykloalkyl, Cj_g cykloalkyl-C-^g alkyl, aryl, aryl(C-]__₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(Cj_₄ alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C-|__₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, nitro, C-^_^ alkoxy, C₁_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C-j__₄ alkyl, C-j__₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, Cj_g cykloalkyl,

C₃_g cykloalkyl-C-_L_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje ^_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C-]__₄ alkoxy, C₁_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C-_L_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, Cj_g cykloalkyl a Cj_g cykloalkyl-C₁_g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₄ alkyl, Cj_₇ cykloalkyl, Cj_g cykloalkyl-C-|__g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C₁_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C-|__₄ alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimethylamino;

341 _R15a j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C-]__g alkyl;

R¹⁷ je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, _Cl_₆ alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl, C₃_₂ alkoxy-C₃_₂ alkyl, C₃_₄ haloalkyl,

R¹⁴S(O)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^-g alkyl, C₃_]_q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, C_1-2 alkoxy-C₁_₂ alkyl a C-j__₄ haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

alternativně, v části NR^17bR^19b tvoří R^17b a R^19b společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a S0₂R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j__g alkyl a C-j__₄ haloalkyl;

aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₃_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, methylendioxy, C_1-4 • · • · • · I ► · · «

- 342 alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C]__₄ haloalkyl, <1TIT --~ ηττ n/n>\ ril8 -COR^{17 D17} — ΟΟ t f\\ ϋΐθ

-CN, nitro, SH, -S(O)_nR

CO₂R¹⁷, -OC(O)R¹⁸ nr¹⁵cor¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸,

-NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C₄_₃ alkyl, C₄_₃ alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimethylamino, CF₃, C₂F_g, OCF3, SO₂Me a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,

1 A · . >·

R je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 1 -OR¹⁷ a 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-^g alkyl, *“3-6 ^cykl°^alkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aC0R¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R^±d je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, • ·

- 324 isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, ^c3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)₂, -NR^15aCONR^17aR^19a,

-NR^15aCO₂R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku

0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R^15a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b;

lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený, přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C₄_g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -0C(0)R^14b, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^l3aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

s tím, že R¹ je jiný než -(CH₂)2_₄-aryl, -(CH₂)₄-heteroaryl nebo -(CH₂)₁_₄-heterocykl, kde arylová, heteroarylová nebo heterocyklické skupina je substituovaná nebo ne sub s t i tuovaná;

• * • ·

- 325

R² je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a Ci_₄ alkoxy;

alternativně R², v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF_g a C₂F_g;

R³, R⁷ a R⁸ jsou nezávisle při každém výskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C_1-4 alkyl, C₃__g cykloalkyl, C_1-4 alkoxy, C_p_₄ alkylthio,

C-l_₄ alkylsulfinyl, C_1-4 alkylsulfonyl, amino, C₁_₄ alkylamino, (C₄_₄ alkyl)₂amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C-|__₇ alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, nitro, C₄_₄ alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy, C_p_₄ alkylthio, C₄_₄ alkylsulfinyl, C_1-4 alkylsulf onyl, Cj_g alkylamino a (C-j__₄ alkyl) ₂amino;

s tím, že když R¹ je nesubstituovaný C₁_₁q alkyl, potom je R³ jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_p_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C-_L_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C_g_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, aryl, aryl(C_1-4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl(C_p_₄ alkyl)-;

R^13a a R^18a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_p_₄ alkyl, C-|__₄ haloalkyl, C-j__₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl;

• ·

- 326 - • · ♦ ·

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, aryl, aryl (C-]__₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C_p_₄ alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C-]__₄ haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl,

C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje ^_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C₄_₄ alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_p_₄ alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl;

R¹⁵ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, nitro, C₄_₄ alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimethylamino;

R^15a je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹⁷ je vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_p_g alkyl, C₃__1Q cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-i__g » · · • · · •··· ««

- 327 alkyl, C₄_₂ alkoxy-C₁_₂ alkyl, C-j__₄ haloalkyl,

R¹⁴S(0)n-C1_4 alkyl a R^17bR^19bN-C2_₄ alkyl;

R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C-^g alkyl, C₃_₁q cykloalkyl, ^C3-6 cykloalkyl-C₄_g alkyl, C-|__₂ alkoxy-C-j__₂ alkyl a C_1-4 haloalkyl;

alternativně, v části NR¹⁷R¹⁹ tvoří R¹⁷ a R¹⁹ společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

alternativně, v části NR^17bR^19b tvoří R^17b a R^19b společně 1-pyrrolidinyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl nebo 1-piperazinyl, kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹³, CO2R¹⁴, COR¹⁴ a SO₂R¹⁴;

R^17a a R^19a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_g alkyl, C₃_₁₈ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C-j__g alkyl a C_1-4 haloalkyl;

aryl je nezávisle při každém výskytu vybrán ze souboru zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý aryl je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C₃_g cykloalkyl, methylendioxy, C_1-4 alkoxy-C₁_₄ alkoxy, -OR¹⁷, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -nr¹⁵co2r¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹ a -CONR¹⁷R¹⁹ a do jednoho fenylu, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 4 substitunty vybranými ze souboru, který zahrnuje C_1-3 alkyl, C-j__₃ alkoxy, Br, Cl, F, I, -CN, dimethylamino, CF₃, C₂ ^F5' ^0CF3' ^S02^Me

328 a acetyl.

heteroaryl je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,

2.3- dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^g alkyl,

C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C-j,_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -n(cor¹⁷)2, -nr¹⁵conr¹⁷r¹⁹, -NR¹³CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵, CO2R^14a, COR^14a a SO2R^14a;

s tím, že když D je imidazol nebo triazol, R¹ jiný než nesubstituovaný C-]__g lineární nebo rozvětvený alkyl nebo ^3-g cykloalkyl.

2. Sloučenina podle nároku 1, la:

(la).

kde sloučenina má obecný vzorec ¢::

• ·

- 329 sloučenina má

4' · ·

4' ·

3. Sloučenina podle nároku 1, lb:

kde obecný vzorec

4. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina má obecný vzorec lc:

řič).

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:

(I) nebo její stereoizomer nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:

• · ·

330

A je N nebo C-R⁷;

B je N nebo C-R⁸;

s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;

D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;

X je vybrán ze skupiny CH-R⁹, N-R¹⁸, 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C1_1q alkyl, Cg-lO alkenyl, C2_10 alkinyl, C3_g cykloalkyl, C3_g cykloalkyl-C-L_g alkyl, C1_4 alkoxy-C1_4 alkyl, ^_so2^_ci-io alkyl, -SO2-R^la a -SO₂-R^lb.

R-¹- je substituován 0 az 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^18a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_g cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C4_g cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)n- -NR^13a-, -NCO2R^14b-, -NCOR^14b- a

-NS0₂R^14b- a kde N4 v l-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje

skupinu R^la, R^lb, R^lc, ^Cl-6 alkyl, C₂__g alkenyl, ^C2-8 alkinyl, Br, Cl, F, I, ^Cl-4 haloalkyl, -0R^13a, - NR^13aR^16a, C_1-4 alkoxy- ^Cl-4 alkyl a C₃. __g cykloalkyl, který je

substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄__g

331 cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než:

(a) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;

(b) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (c) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH₂;

R^la je aryl a je vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indanyl a indenyl, přičemž každý R^la je substituován 0 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C^_g alkyl, *“3-6 cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C4_4 haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)nR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸, -NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a;

R¹^ je heteroaryl a je vybrán ze skupiny, která zahrnuje pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, oxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl,

2.3- dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-oxid,

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heterocyklus je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C-j__g alkyl, C₃_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₁_₄ haloalkyl, -CN, nitro, SH, -S(O)_mR¹⁸, -COR¹⁷, -OC(O)R¹⁸, -NR^15aCOR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR^15aCONR^17aR^19a, -NR^15aCO2R¹⁸,

-NR^17aR^19a, a -CONR^17aR^19a a každý heteroaryl je

332 substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, která zahrnuje R , CO₂R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R^lc je heterocyklyl a je nasycený nebo částečně nasycený , přičemž každý heterocyklyl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku se substituentem nezávisle vybraným při každém výskytu ze skupiny zahrnující C-j__g alkyl, Cg_g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C1-4 haloalkyl, -CN, nitro, -0R^13a, SH, -S(O)nR^14b, -COR^13a, -0C(0)R^14b,

-NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)2, -NR^15aCONR^13aR^16a, -NR^15aCO2R^14b, -NR^13aR^16a, a -CONR^13aR^16a a každý heterocyklyl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až l substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R^l3a, CO2R^14b, COR^14b a SO2R^14b a kde kterýkoliv atom síry je případně monooxidován nebo dioxidován;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₁_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₂_₄ alkenyl, a C₂_₄ alkinyl a je substituován 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje -CN, hydroxy, halo a C_1-4 alkoxy;

alternativně R², v případě že X je vazba, je vybrán ze skupiny -CN, CF_g a C₂F₅;

R , R a R° jsou nezávisle při každém vyskytu vybrány ze souboru, který zahrnuje H, Br, Cl, F, I, -CN, C^_₄ alkyl, C₃__g cykloalkyl, C₄_₄ alkoxy, C_1-4 alkylthio,

C_1-4 alkylsulfinyl, C-j__₄ alkylsulfonyl, amino, C₄_₄ alkylamino, (C-|__₄ alkyl) ₂amino a fenyl, přičemž každý fenyl je substituován 0 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje C_1-7 alkyl, C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C_1-4 haloalkoxy, C-[__₄ alkylthio, C_1-4 alkylsulf inyl, C-_L_₄ alkylsulf onyl, C₁__g alkylamino a (C₁_₄ alkyl) ₂amino,· • ·

333 s tím, že když R¹ je nesubstituovaný C₁__1Q alkyl, potom je R³ jiný než substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl;

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C^_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_₄ alkyl a C₃__g cykloalkyl;

R¹³ je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C_1-4 haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C^g alkyl, aryl, aryl(0_1-4 alkyl)-heteroaryl a heteroaryl (C-j__₄ alkyl)-;

R^13a a R^16a jsou nezávisle vybrány při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₄_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl,' C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₃_g alkyl;

R¹⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C_1-4 haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₄_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl, aryl, aryl(C₁_₄ alkyl)-, heteroaryl a heteroaryl(C₄_₄ alkyl)- a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C-l_₄ haloalkyl, nitro, C₄_₄ alkoxy, C_1-4 haloalkoxy a dimethylamino;

R^14a je vybrán ze souboru, který zahrnuje C_1-4 alkyl, C₁_₄ haloalkyl, C₄_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl,

C₃_g cykloalkyl-C-^-g alkyl, a benzyl, přičemž každý benzyl je substituován na arylové části 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje C_1-4 alkyl, Br, Cl, F, I, C_1-4 haloalkyl, nitro, C_1-4 alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

R^14b je vybrán ze souboru, který zahrnuje C₄_₄ alkyl, C-j__₄ haloalkyl, C_1-4 alkoxy-C-_L_₄ alkyl, C₃_g cykloalkyl a » · · · · 4 • I ι · · ·

334

C₃_g cykloalkyl-C-^g alkyl;

R¹³ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C_1-4 alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C₁_g alkyl, fenyl a benzyl, přičemž každý fenyl nebo benzyl je substituován na arylové části 0 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje C₄_₄ alkyl, Br, Cl, F, I, C_]__₄ haloalkyl, nitro, C₄_₄ alkoxy, C₄_₄ haloalkoxy a dimethylamino;

Rl5a j_e nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₄ alkyl, C₃_₇ cykloalkyl, a C₃_g cykloalkyl-C₄_g alkyl;

1. Sloučenina obecného vzorce I (I) nebo její stereoisomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl kde:

A je N nebo C-R⁷;

B je N nebo C-R⁸;

s tím, že alespoň jedna ze skupin A a B je N;

D je arylová nebo heteroarylová skupina připojená přes nenasycený atom uhlíku;

X je vybrán ze skupiny CH-R⁹, N-R¹⁰, 0, S(0)_n a vazby;

n j e 0, 1 nebo 2;

R¹ je vybrán ze souboru, který zahrnuje alkyl, C₂_₁₀ alkenyl, C^-^q alkinyl, C₃_g cykloalkyl, C₃_g cykloalkyl-C^g alkyl, C₁_₄ alkoxy-C₁_₄ alkyl, ^_SO2-C-]__-]_q alkyl, -SO2-R^la a -SO2-R^lb.

R¹ je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje -CN, -S(0)nR^14b, -COR^13a, -CO2R^13a, -NR^15aCOR^13a, -N(COR^13a)₂, -NR^15aCONR^13aR^16a, • ·

- 323 -NR^15aCO2R^14b, -CONR^13aR^16a, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, a C3_₈ cykloalkyl, kde 0 až 1 atom uhlíku v C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen skupinou vybranou ze souboru -0-, -S(0)_n- -NR^13a-, -NCO₂R^14b-, -NCOR^14b- a

-NSO₂R^14b- a kde N4 v 1-piperazinylu je substituován 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru R^13a, CO2R^14b, COR^14b a SO₂R^14b;

R¹ je také substituován 0 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje skupinu R^la, R^lb, R^lc, C4_g alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkinyl, Br, Cl, F, I, Οτ_4 haloalkyl, -0R^13a, -NR^13aR^16a, C1-4 alkoxy-C₁_₄ alkyl a C₃_₈ cykloalkyl, který je substituován 0 až 1 R⁹ a kde 0 až 1 atom uhlíku C₄_₈ cykloalkylu je nahrazen -0-;

s tím, že R¹ je jiný než:

(a) skupina cyklohexyl-(CH₂)₂-;

(b) skupina 3-cyklopropyl-3-methoxypropyl;

(c) skupina nesubstituovaný-(alkoxy)methyl; a (d) 1-hydroxyalkylová skupina a rovněž s tím, že když je R¹ alkyl substituovaný OH, potom atom uhlíku sousedící s kruhovým N je jiný než CH₂;

2.3- dihydrobenzothienyl-S-dioxid, indolinyl, benzoxazolin-2-onyl, benzodioxolanyl a benzodioxan, přičemž každý heteroaryl je substituován na 0 až 4 atomech uhlíku substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který zahrnuje C₄_g alkyl,

C₃__g cykloalkyl, Br, Cl, F, I, C₄_₄ haloalkyl, -CN, nitro, -OR¹⁷, SH, -S(O)mR¹⁸, -COR¹⁷, -CO2R¹⁷,

-OC(O)R¹⁸, -NR¹⁵COR¹⁷, -N(COR¹⁷)2, -NR¹⁵CONR¹⁷R¹⁹, -NR¹⁵CO2R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, a -CONR¹⁷R¹⁹ a každý heteroaryl je substituován na kterémkoliv atomu dusíku 0 až 1 substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje R¹⁵,