HRP940752A2 - Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation - Google Patents

Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HRP940752A2
HRP940752A2 HRP-98/92A HRP940752A HRP940752A2 HR P940752 A2 HRP940752 A2 HR P940752A2 HR P940752 A HRP940752 A HR P940752A HR P940752 A2 HRP940752 A2 HR P940752A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
imidazo
benzimidazol
Prior art date
Application number
HRP-98/92A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Uwe Ries
Jacques Van Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP940752(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HRP940752A2 publication Critical patent/HRP940752A2/hr
Publication of HRP940752B1 publication Critical patent/HRP940752B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Description

U EP-A-0 392 317 su već opisani benzimidazoli koji predstavljaju dragocjene antagoniste angiontenzina.
Sada smo utvrdili da novi benzimidazoli opće formule
[image]
njihove 1-, 3-izomerne smjese kao također i njihove soli, osobito njihove soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili s bazama, podnošljive za faramceutsku upotrebu, predstavljaju također dragocjene antagoniste angiontenzina, osobito angiontenzin-II-antagoniste.
U gornjoj općoj formuli I
R1 u položaju 4 predstavlja atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma, ciklo-alkilnu, fluormetilnu, difluormetilnu ili trifluormetilnu skupinu i
R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetrahidro-benzimidazolilnom skupinom, ili također, ako R4 predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu, R2 predstavlja 2-(imidazol-1-il)-etoksi skupinu,
alkilsulfoniloksi skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma, benzensulfoniloksi ili fenilalkan sulfoniloksi skupinu,
acilamino skupinu, u kojoj acilni ostatak predstavlja alkanoilnu skupinu s 1 do 7 ugljikova atoma, u datom slučaju supstituiranu na atomu dušika s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, s fenilnom, ciklo-alkilnom, fenilalkilnom, cikloalkilalkilnom, biciklo-heksilnom ili bifenilnom skupinom, alkoksikarbonilnu skupinu s ukupno 2 do 4 ugljikova atoma, alkilsulfonilnu skupinu s 1 do 6 ugljikova atoma, benzoilnu, benzen-sulfonilnu, fenilalkansulfonilnu, naftalensulfonilnu, cikloalkilkarbonilnu, fenilalkanoilnu ili cikloalkil-alkanoilnu skupinu, pri čemu prethodno spomenuta fenilna jezgra može biti mono- ili disupstituirana s atomom fluora, klora ili broma, s metilnom ili metoksi skupinom, a supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
ftalimino, homoftalimino, 2-karboksifenilkarbonilamino ili 2-karoksifenilmetilamino skupinu, pri čemu je karbonilna skupina u ftalimino skupini nadomještena s metilenskom, alkilmetilenskom ili dialkilmetilenskom skupinom, a također metilenska skupina u homoftalimino skupini može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine, i dodatno prethodno spomenute fenilne jezgre su mono- ili disupstituirane s alkilnim ili alkoksi skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i istovremeno mogu biti potpuno ili djelomično hidrirani,
peteročlanu, šesteročlanu ili sedmeročlanu alkilimino ili alkilenimino skupinu, u kojoj metilenska skupina može biti nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom, u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom,
imino skupinu bicikloalkan-2,3-dikarboksilne kiseline ili imino skupinu bicikloalken-2,3-dikarbonske kiseline, u kojoj bicikloalkanski i bicikloalkenski dio sadrži 9 ili 10 ugljikovih atoma, koja može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 metilne skupine i endometilenska skupina može biti nadomještena s atomom kisika,
amidino skupinu u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 6 ugljikovih atom,
imino skupinu glutarne kiseline, u kojoj je n-propilenska skupina perfluorirana, koja može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupina ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom,
imido skupinu maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituiranu s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
peteročlani heteroatomni prsten, povezan preko ugljikovog atoma ili preko imino skupine, koji sadrži imino skupinu, atom kisika, ili sumpora, ili imino skupinu i atom kisika, sumpora, ili dušika, ili šesteročlani heteroatomni prsten povezan preko ugljikovog atoma, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma, pri čemu prethodno spomenuti hetero-aromatski prstenovi u ugljikovoj strukturi mogu biti supstituirani s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili s fenilalkilnom skupinom i povezani su na šesteročlane heteroatomne prstenove preko dvaju susjednih ugljikova atoma n-propilenske ili n-butilenske skupine ili su vezani također na peteročlane, kao također na šesteročlane heteroatomne prstenove preko dvaju susjednih ugljikovih atoma, 1,3-butadienilne skupine ili preko imino skupine i susjednog ugljikovog atoma n-butilenske ili 1,3-butadienilne skupine i u tako nastalom aneliranom piridinskom prstenu metilenska skupina može biti nadomještena s dušikovim atomom, a vinilenska skupina u položaju 3, 4 prema atomu dušika nastalog piridinskog prstena, s atomom sumpora, ili u tako nastalom aneliranom fenilnom prstenu jedna ili dvije metinske skupine mogu biti nadomještene s dušikovim atomom, pri čemu dodatno prethodno spomenuti dokondenzirani aromatski ili heteroaromatski prstenovi u ugljikovoj strukturi mogu biti mono-supstituirani s atomom fluora, klora ili broma, s alkilnom, alkoksi, hidroksi, fenilnom, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksi-karbonilnom, aminokarbonilnom, alkilaminokarbonilnom, dialkilaminokarbonilnom, fluormetilnom, difluormetilnom, trifluormetilnom, alkanoilnom, aminosulfonilnom, alkil-aminosulfonilnom, ili
dialkilaminosulfonilnom skupinom, ili disupstituirani s atomom fluora ili klora, s metilnim, metoksi ili hidroksi skupinama, kao što također dva metilna supstituenta, jedan prema drugom u položaju 1,2, mogu biti međusobno povezani s metilenskim ili etilenskim mostom, i u datom slučaju NH skupina prisutna u imidazolnom prstenu može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, s fenilalkilnom skupinom ili sa ciklo-alkilnom skupinom, ili
preko ugljikova atoma povezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom ili piperidinskom prstenu mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom,
imidazolidindion skupinu u datom slučaju supstituiranu s alkilnom, fenilalkilnom, tetrametilenskom, penta-metilenskom ili heksametilenskom skupinom,
piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-3-on skupinu koja u položaju 2 može biti supstituirana u datom slučaju s alkilnom skupinom supstituiranom s fenilnom skupinom, i dodatno u ugljikovoj strukturi s 1 ili 2 alkilne skupine,
R7-NR6-CO-NR5 skupinu u kojoj
R5 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 8 ugljikovih atoma, cikloalkilnu skupinu s 5 do 7 ugljikovih atoma ili fenilnu skupinu,
R6 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 8 ugljikovih atoma, alkenilnu skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma, fenilnu skupinu, fenilalkilnu skupinu ili ciklo-alkilnu skupinu s 5 do 7 ugljikovih atoma,
R7 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma ili
jedan od ostataka R5, R6 ili R7 također predstavlja bicikloheksilnu ili bifenilnu skupinu ili
R6 i R7 zajedno s atomom dušika, koji se nalazi između njih, tvore alkenilimino skupinu sa 4 do 6 ugljikovih atoma ravnog lanca ili morfolino skupinu ili
R5 i R6 zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma,
1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-ilnu ili pentametilen-oksazolin-2-ilnu skupinu ili
R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili 7 atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma, fluormetilnu, difluormetilnu ili trifluor-metilnu skupinu i
R2 predstavlja preko ugljikovog atoma ili preko imino skupine povezan peteročlani heteroaromatski prsten, koji sadrži imino skupinu, atom kisika ili sumpora ili imino skupinu i atom kisika, sumpora ili dušika, ili preko ugljikovog atoma povezan šesteročlani heteroaromatski prsten koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma, pri čemu prethodno spomenuti heteroaromatski prstenovi mogu biti supstituirani u ugljikovoj strukturi s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili s fenilalkilnom skupinom i povezani su na šesteročlane heteroaromatske prstenove preko dvaju susjednih ugljikova atoma n-propilenske ili n-butilenske skupine, ili su vezani kako na peteročlane tako također i na šesteročlane heteroaromatske prstenove preko dvaju susjednih ugljikova atoma 1,3-butadienske skupine ili preko imino skupine i susjednog ugljikovog atoma n-butilenske ili 1,3-butadienske skupine, i u tako nastalom aneliranom piridinskom prstenu metinska skupina nadomještena je s dušikovim atomom, a vinilenska skupina u položaju 3,4 prema dušikovom atomu nastalog piridinskog prstena, s atomom sumpora, ili su u tako nastalom aneliranom fenilnom prstenu jedna ili dvije metinske skupine nadomještene s dušikovim atomima, pri čemu dodatno prethodno spomenuti dokondenzirani aromatski ili heteroaromatski prstenovi u ugljikovoj strukturi mogu biti monosupstituirani s atomom fluora, klora ili broma, s alkilnom, alkoksi, hidroksi, fenilnom, nitro, animo, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksikarbonilnom, aminokarbonilnom, alkilamino-karbonilnom, dialkilaminokarbonilnom, fluormetilnom, di-fluormetilnom, trifluormetilnom, alkanoilnom, amino-sulfonilnom, alkilaminosulfonilnom ili dialkilamino-sulfonilnom skupinom, ili mogu biti supstituirani s atomom fluora ili klora, s metilnim, metoksi ili hidroksi skupinama, kao što također dva metilna supstituenta, jedan prema drugom u položaju 1, 2, mogu biti međusobno povezani s metilenksim ili etilenskim mostom, i u datom slučaju NH skupina, prisutna u imidazolnom prstenu, može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, s fenilalkilnom skupinom ili sa ciklo-alkilnom skupinom, pri čemu ako
(i) R1 predstavlja atom vodika, R3 je n-propilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati 3-metil-imidazo[4,5-b]-2-ilnu ili 3-n-heksil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilnu skupine ili ako
(ii) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-propilna ili b-butilna skupina i R4 je 1H-tetrazolilna skupina, R2 u položaju 5 ili 6 ne može predstavljati benzoksazol-2-ilnu skupinu, ili ako
(iii) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-propilna skupina, a R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 5 ili 6 ne može predstavljati 1-metilbenzimidazol-2-ilnu skupinu ili u položaju 6 ne može predstavljati 1-n-butilbenzimidazol-2-ilnu, 1,5-dimetilbenzimidazol-2-ilnu ili 1-metil-5-tri-fluormetilbenzimidazol-2-ilnu skupinu ili ako
(iv) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi ili 1H-tetrazolina skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati 1-metilbenzimidazol-2-ilnu skupinu, ili ako
(v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu,
ili preko ugljikovog atoma povezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma dokondenzirani fenilni ostatak i metilenska skupina susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom ili piperidinskom prstenu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom,
R3 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma u kojoj metilenska skupina može biti nadomještena s kisikovim atomom ili sumpornim atomom ili sa cikloalkilnom skupinom koja ima 3 do 5 ugljikova atoma i
R4 predstavlja karboksi, cijano, 1H-tetrazolilnu ili 1-trifenilmetiltetrazolilnu skupinu, alkoksi karbonilnu skupinu s ukupno 2 do 5 ugljikovih atoma, alkansulfonil-aminokarbonilnu, arilsulfonilaminokarbonilnu ili trifluor-metansulfonilaminokarbonilnu skupinu,
pri čemu ako nije navedeno drugačije, pretodno spomenuti alkanoilni, alkilni ili alkoksi dio može sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma, kao također prthodno spomenuti ciklo-alkilni dio može sadržati po 3 do 7 ugljikovih atoma.
Za ostatke koji imaju značenja navedena gore pri definiciji za ostatke R1 do R3 dolaze u obzir npr. slijedeći:
R1: atom vodika, flora, klora ili broma, metil, etil, n-propil, izopropil, izobutil, n-butil, 1-metil-n-propil, 2-metil-n-propil, terc.butil, ciklo-propil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fluormetil, difluormetil ili trifluor-metil,
R2: 3-(imidazol-1-il)-propioksi, 4-(imidazol-1-il)-butoksi, 5-(imidazol-1-il)-pentoksi, 2-(benzimidazol-1-il)etoksi, 3-(benzimidazol-1-il)-propoksi, 4-(benzimidazol-1-il)-butoksi, 5-(benzimidazol-1-il)-pentoksi, 2-(tetra-hidro-benzimidazol-1-il)-etoksi, 3-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-propoksi, 4-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-butoksi, 5-(tetrshidrobenzimidazol-1-il)-pentoksi, metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, n-propansulfoniloksi, izopropan-sulfonil-oksi, n-butansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, 4-fluor-benzensulfoniloksi, 4-brombenzensulfoniloksi, 4-metil-benzensulfoniloksi, 4-metoksibenzensulfoniloksi, 3,4-di-klorbenzensulfoniloksi, fenilmetansulfoniloksi, 2-fenil-etansulfoniloksi, 3-fenilpropansulfoniloksi, formilamino, acetilamino, propionilamino, butanoilamino, izobutanoil-amino, pentanoilamino, 3-metilbutanoilamino, heksanoil-amino, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, n-propoksikarbonilamino, izopropoksikarbonilamino, metan-sulfonilamino, etansulfonilamino, n-propansulfonilamino, izopropansulfonilamino, n-butansulfonilamino, n-pentan-sulfonilamino, n-heksansulfonilamino, benzamido, benzen-sulfonilamido, 4-fluorbenzensulfonilamido, 4-klorbenzen-sulfonilamido, 4-brombenzensulfonilamido, 4-metilbenzen-sulfonilamido, 4-metoksibenzensulfonilamido, fenilmetan-sulfonilamido, 2-feniletansulfonilamido, 3-fenilpropan-sulfonilamido, naftalen-1-il-sulfonilamido, naftalen-2-il-sulfonilamido, ciklopentilkarbonilamido, cikloheksil-karbonilamido, cikloheptilkarbonilamido, fenilacetilamido, 2-fenilpropionilamido, ciklopentilacetilamido, 3-ciklo-pentilpropionilamido, cikloheksilacetamido, 3-cikloheksil-propionilamido, cikloheptilacetilamido, 3-cikloheptil-propionilamido, N-metil-formilamino, N-metil-acetilamino, N-metil-propionilamino, N-metil-butanoilamino, N-metil-izobutanoilamino, N-metil-pentanoilamino, N-metil-3-metil-butanoilamino, N-metil-heksanoilamino, N-metil-metoksi-karbonilamino, N-metil-etoksikarbonilamino, N-metil-n-propoksikarbonilamino, N-metil-izopropoksikarbonilamino, N-metil-metansulfonilamino, N-metil-etansulfonilamino, N-metil-n-propansulfonilamino, N-metil-izopropansulfonil-amino, N-metil-n-butansulfonilamino, N-metil-n-pentan-sulfonilamno, N-metil-n-heksansulfonilamino, N-metil-benz-amido, N-metil-benzensulfonilamido, N-metil-4-fluor-benzen-sulfonamido, N-metil-4-klorbenzen-sulfonamido, N-metil-4-brombenzensulfonamido, 4-metil-benzensulfonamido, N-metil-4-metoksibenzensulfonamido, N-metil-fenilmetan-sulfonil-amido, N-metil-2-feniletansulfonilamido, N-metil-3-fenil-propansulfonilamido, N-metil-naftalen-1-il-sulfon-amido, N-metil-naftalen-2-il-sulfonilamido, N-metil-ciklopentil-karbonilamido, N-metil-cikloheksilkarbonilamido, N-metil-cikloheptilkarbonilamido, N-metil-fenilacetilamido, N-metil-3-fenilpropionilamido, N-metil-ciklopentilacetil-amido, N-metil-3-ciklopentilpropionilamido, N-metil-ciklo-heksilacetamido, N-metil-3-cikloheksilpropionilamido, N-metil-cikloheptilacetilamido, N-metil-3-cikloheptil-propionilamido, N-etil-formilamino, N-etil-acetilamino, N-etil-propionilamino, N-etil-butanoilamino, N-etil-izobutanoilamino, N-etil-pentanoilamino, N-etil-3-metil-butanoilamino, N-etil-heksanoilamino, N-etil-metoksi-karbonilamino, N-etil-etoksikarbonilamino, N-etil-n-propoksikarbonilamino, N-etil-izopropoksikarbonilamino, N-etil-metansulfonilamino, N-etil-etansulfonilamino, N-etil-n-propansulfonilamino, N-etil-izopropansulfonilamino, N-etil-n-butansulfonilamino, N-etil-n-pentansulfonilamino, N-etil-n-heksansulfonilamino, N-etil-benzamido, N-etil-benzensulfonilamido, N-etil-4-fluorbenzensulfonamido, N-etil-4-klorbenzensulfonamido, N-etil-4-brombenzensulfon-amido, N-etil-4-metilbenzensulfonamido, N-etil-4-metoksi-benzensulfonamido, N-etil-fenilmetansulfonilamido, N-etil-2-feniletansulfonilamido, N-etil-3-fenilpropansulfonil-amido, N-etil-naftalen-1-il-sulfonamido, N-etil-naftalen-2-il-sulfonilamido, N-etil-ciklopentilkarbonilamido, N-etil-cikloheksilkarbonilamido, N-etil-cikloheptilkarbonilamido, N-etil-fenilacetilamido, N-etil-3-fenilpropionilamido, N-etil-ciklopentilacetilamido, N-etil-3-ciklopentilpropionil-amido, N-etil-cikloheksilacetamido, N-etil-3-cikloheksil-propionilamido, N-etil-cikloheptilacetilamido, N-etil-3-cikloheptilpropionilamido, N-n-propil-formilamino, N-n-propil-acetilamino, N-n-propil-propionilamino, N-n-propil-butanoilamino, N-n-propil-izobutanoilamino, N-n-propil-pentanoilamino, N-n-propil-(3-metilbutanoil)amino, N-n-propil-heksanoilamino, N-izopropil-formilamino, N-izopropil-acetilamino, N-izopropil-propionilamino, N-izopropil-butanoilamino, N-izopropil-izobutanoilamino, N-izopropil-pentanoilamino, N-izopropil-(3-metilbutanoil)-amino, N-izopropil-heksanoilamino, N-n-butil-formilamino, N-n-butil-acetilamino, N-n-butil-propionilamino, N-n-butil-butanoilamino, N-n-butil-izobutanoilamino, N-n-butil-pentanoilamino, N-n-butil-(3-metilbutanoil)amino, N-n-butil-heksanoilamino, N-izobutil-formilamino, N-izobutil-acetilamino, N-izobutil-propionilamino, N-izobutil-butanoilamino, N-izobutil-izobutanoilamino, N-izobutil-pentanoilamino, N-n-pentil-formilamino, N-n-pentil-acetil-amino, N-n-pentil-propionilamino, N-n-pentil-butanoilamino, N-n-pentil-izobutanoilamino, N-n-pentil-izobutanoilamino, N-n-pentil-pentanoilamino, N-(1-metil-butil)-formilamino, N-(1-metil-butil)-acetilamino, N-(1-metil-butil)-propionil-amino, N-(1-metil-butil)-butanoilamino, N-(1-metil-butil)-izobutanoilamino, N-(1-metil-butil)-pentanoilamino, N-(2-metil-butil)-formilamino, N-(2-metil-butil)-acetilamino, N-(2-metil-butil)-propionilamino, N-(2-metil-butil)-butanoil-amino, N-(2-metil-butil)-izobutanoilamino, N-(2-metil-butil)-pentanoilamino, N-(3-metil-butil)-formilamino, N-(3-metil-butil)-acetilamino, N-(3-metil-butil)-propionilamino, N-(3-metil-butil)-butanoilamino, N-(3-metil-butil)-izobutanoilamino, N-(3-metil-butil)-pentanoilamino, N-n-heksil-formilamino, N-n-heksil-acetilamino, N-n-heksil-propionilamino, N-n-heksil-butanoilamino, N-n-heksil-izobutanoilamino, N-n-heksil-pentanoilamino, N-n-propil-cikloheksilkarbonilamino, N-n-propil-cikloheksilacetil-amino, N-n-propil-(3-cikloheksil)propionilamino, N-n-izopropil-cikloheksilkarbonilamino, N-izopropil-ciklo-heksilacetilamino, N-izopropil-3-(cikloheksil)propionil-amino, N-butil-cikloheksilarbonilamino, N-n-butil-ciklo-heksilacetilamino, N-butil-3-(cikloheksil)propionilamino, N-izobutil-cikloheksilkarbonilamino, N-izobutil-ciklo-heksilkarbonilamino, N-izobutil-cikloheksilacetilamino, N-izobutil-3-(cikloheksil)propionilamino, N-n-pentil-ciklo-heksilkarbonilamino, N-n-pentil-cikloheksilacetilamino, N-n-pentil-3-(cikloheksil)propiomilamino, N-n-heksil-ciklo-heksilkarbonilamino, N-n-heksil-cikloheksilacetil-amino, N-n-heksil-3-(cikloheksil)propionilamino, ftalimino, 5-metoksi-ftalimino, 5,6-dimetoksiftalimino, 6-metoksi-ftalimino homoftalimino, 4,4-dimetil-homoftalimino, 7-metoksihomoftalimino, 6,7-dimetoksi-homoftalimino, 7-metoksi-4,4-dimetil-homoftalmino, 6,7-dimetoksi-4,4-dimetil-homoftalimino, 1,2,3,6-tetrahidro-ftalimino, heksa-hidroftalimino, cis-heksahidroftalimino, trans-heksahidro-ftalimino, 1-okso-izoindolin-2-il, 3,4-dimetil-ftalimino, 4,5-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroftalimino, 4,5-dimetil-heksa-hidroftalimino, 4,5-dimetil-1-okso-izoindolin-2-il, 3,4-dimetoksi-ftalimino, 4,5-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-ftalimino, 4,5-dimetoksi-heksahidroftalimino, 4,5-di-metoksi-1-okso-izoindolin-2-il, 2-karboksifenil-metil-amino, 2-karboksifenilmetilen-karbonilamino, pirolidino, 2-metilpirolidino, 3-etilpirolidino, 3-izopropilpirolidino, piperidino, 3-metilpiperidino, 4-metilpiperidino, 4-etil-piperidino, 4-izopropilpiperidino, heksametilenimino, 3-metilheksametilenimino, 4-metilheksametilenimino, 3-etil-heksametilenimino, 4-izopropilheksametilenimino, 3,3-dimetil-pirolidino, 3,4-dimetilpirolidino, 3,4-dimetil-piperidino, 3,4-dimetil-piperidino, 4,4-dimetil-piperidino, 3,3-dimetil-heksametilenimino, 3,4-dimetil-heksametilen-imino, 4,4-dimetil-heksametilenimino, 3,5-dimetil-heksa-metilenimino, 3,3-tetrametilen-pirolidino, 3,3-penta-metilen-pirolidino, 3,3-tetrametilenpiperidino, 3,3-penta-metilenpiperidino, 4,4-tetrametilen-piperidino, 4,4-penta-metilen-piperidino, 3,3-tetrametilen-heksametilenimino, 3,3-pentametilen-heksametilenimino, 4,4-tetrametilen-heksa-metilenimino, 4,4-pentametilen-heksametilenimino, 2-okso-pirolidino, 2-okso-piperidino, 2-okso-heksametilenimino, propansultan-1-il, butansultam-1-il, pentansultam-1-il, imino skupina endo-biciklo[2.2.2]okt-5-en-2,3-dikarboksilne kiseline, imino skupina metil-5-norbornen-2,3-dikarbonske kiseline, 3,6-endoksi-1,2,3,6-tetrahidroftalimino skupina, imino skupina 5-norbornen-endo-2,3-dikarbonske kiseline, glutarimino, 3,3-tetrametilen-glutarimino, 3,3-penta-metilen-glutarimino, 2,2-dimetilglutarimino, 3-metil-glutarimino, 3,3-dimetil-glutarimino, 3-etil-glutarimino, 3-etil-3-metil-glutarimino, 1,3-ciklopentadikarbonil-imino, 2,4-dimetil-glutarimino, 2,4-di-n-propil-glutarimino, glutaramino, 3,3-tetrametilen-glutaramino, 3,3-penta-metilen-glutaramino, 2,2-dimetilglutaramino, 3-metil-glutaramino, 3,3-dimetil-glutaramino, 3-etil-glutaramino, 3-etil-3-metil-glutarimino, 1,3-ciklopentadikarbonil-amino, 2,4-dimetil-glutaramino, 2,4-di-n-propil-glutaramino, maleinamido, maleinimido, 2-metil-maleinamido, 3-metil-maleinamido, 2-metil-maleinimido, 2-fenil-maleinamido, 3-fenil-maleinimido, 2-fenil-maleinimido, 2,3-dimetil-maleinamido, 3-metil-2-fenil-maleinamido, 2-metil-3-fenil-maleinamido, 2-metil-3-fenil-maleinimido, 2,3-difenil-maleinamido, 2,3-difenil-maleinamido, pirolidin-2-il, pirolidin-2-on-5-il, piperidin-2-il, piperidin-2-on-1-il, piperidin-2-on-6-il, kinolin-2-il, izokinolin-1-il, izokinolin-3-il, piridin-2-il, 4-metilimidazol-2-il, 1-metilimidazol-4-il, 1-metilimidazol-5-il, 1-n-heksil-imidazol-4-il, 1-n-heksilimidazol-5-il, 1-benzilimidazol-4-il, 1-benzilimidazol-5-il, 1,2-dimetilimidazol-4-il, 1,2-dimetilimidazol-5-il, 1-n-pentil-2-metil-imidazol-4-il, 1-n-pentil-2-metil-imidazol-5-il, 1-n-butil-2-metil-imidazol-4-il, 1-n-butil-2-metil-imidazol-5-il, 1-benzil-2-metil-imidazol-4-il, 1-benzil-2-metil-imidazol-5-il, benzimid-azol-2-il, 1-metilbenzimidazol-2-il, 1-etilbenzimidazol-2-il, 1-n-propilbenzimidazol-2-il, 1-izoproilbenzimidazol-2-il, 1-n-butilbenzimidazol-2-il, 1-izobutilbenzimidazol-2-il, 1,-pentilbenzimidazol-2-il, 1-n-heksilbenzimidazol-2-il, 1-ciklopropilbenzimidazol-2-il, 1-ciklobutilbenzimid-azol-2-il, 1-ciklopentilbenzimidazol-2-il, 1-cikloheksil-benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-aminobenz-imidazol-2-il, 5-acetamidobenzimidazol-2-il, 5-metil-benz-imidazol-2-il, 5-metoksi-benzimidazol-2-il, 5-etoksi-benzimidazol-2-il, 1-metil-5-metoksi-benzimidazol-2-il, 1,5-dimetilbenzimidazol-2-il, 1,6-dimetilbenzimidazol-2-il, 1,4-dimetil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, 1,5,6-trimetil-benzimidazol-2-il, 5-klor-benzimidazol-2-il, 5-klor-1-metil-benzimidazol-2-il, 6-klor-1-metil-benzimidazol-2-il, 5,6-diklor-1-metilbenzimidazol-2-il, 5-dimetilaminobenzimidazol-2-il, 5-dimetil-1-etil-benzimid-azol-2-il, 5,6-dimetoksi-1-metil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetoksi-1-etil-benzimidazol-2-il, 5-fluor-1-metil-benz-imidazol-2-il, 6-fluor-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-tri-fluormetilbenzimidazol-2-il, 5-trifluor-1-metil-benzimid-azol-2-il, 4-cijano-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-karboksi-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-aminokarbonilbenzimidazol-2-il, 5-aminokarboni-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-dimetil-aminosulfonil-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-metoksikarbonil-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-metilaminokarbonil-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-dimetilaminokarbonil-1-metilbenzimid-azol-2-il, 4,6-difluor-1-metil-benzimidazol-2-il, 5-acetil-1-metil-benzimidazol-2-il, 5,6-dihidroksi-1-metil-benzimid-azol-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-amino-karbonil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 6-klor-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il, 6-brom-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8,-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il, 5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il,
imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1-n-heksil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1-ciklopropil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1-cikloheksil-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il, 4-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 6-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,4-dimetil-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il, 1,6-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 1-metil-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 1-n-heksil-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 1-ciklopropil-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, 1-cikloheksil-imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, 3-metil-imidazo-[2,1-b]tiazol-6-il, 2-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, 3-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, 2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-il, 2,3-trimetilen-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, 2,3-tetrametilen-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, imidazo[2,1-c]-pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]-piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridazin-2-il, imidazo[4,5-d]piridazin-2-il, imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5-metil-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5-etil-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5-n-propil-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5-benzil-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5-(2-feniletil)-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5-(3-fenil-propil)-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5,5-tetrametilen-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5,5-pentametilen-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 5,5-heksametilen-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 1-metil-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 1-benzil-imidazolidin-2,4-dion-3-il, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-etil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-n-propil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-izopropil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-benzil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-(2-fenetil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2-(3-fenilpropil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 5,5-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 4,5-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2,4-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2,5-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2,4,5-trimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2,4,4-trimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2,5,5-trimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il, 2H-piridazin-3-on-6-il, 2-metil-piridazin-3-on-6-il, 2-etil-piridazin-3-on-6-il, 2-n-propil-piridazin-3-on-6-il, 2-izopropil-piridazin-3-on-6-il, 2-benzil-piridazin-3-on-6-il, 2-(2-(feniletil)-piridazin-3-on-6-il, 2-(3-fenil-propil)-piridazin-3-on-6-il, 4-metil-piridazin-3-on-6-il, 5-metil-piridazin-3-on-6-il, 4,5-dimetil-piridazin-3-on-6-il, 2,4-dimetil-piridazin-3-on-6-il, 2,5-dimetil-piridazin-3-on-6-il, 2,4,5-trimetil-piridazin-3-on-6-il, amino-karbonilamino, metilaminokarbonilamino, dimetilamino-karbonilamino, N-metilaminokarbonil-metilamino, N-(dimetil-aminokarbonil)-metilamino, N-dimetilaminokarbonil-etil-amino, N-dimetilaminokarbonil-izopropilamino, N-(dimetil-aminokarbonil)-n-pentilamino, N-metilaminokarbonil-etil-amino, N-metilaminokarbonil-n-pentilamino, N-metilmino-karbonil-n-heksilamino, N-metilaminokarbonil-n-oktilamino, N-metil-aminokarbonil-cikloheksilamino, etilaminokarbonil-amino, N-etilaminokarbonil-metilamino, N-etilaminokarbonil-etilamino, N-etilaminokarbonil-n-heksilamino, N-etilamino-karbonil-n-heptilamino, N-etilaminokarbonil-cikloheksil-amino, dietilaminokarbonilamino, N-(dietilaminokarbonil)-metilamino, N-(dietilaminokarbonil)-etilamino, N-(dietil-aminokarbonil)-n-butilamino, N-(dietilaminokarbonil)-n-heksilamino, N-(dietilaminokarbonil)-n-oktilamino, izopropilaminokarbonilamino, N-izopropilaminokarbonil-metilamino, n-butilaminokarbonilamino, N-(n-butilamino-karbonil)-metilamino, N-(n-butilaminokarbonil)-etilamino, N-(n-butilaminokarbonil)-izopropilamino, N-(n-butilamino-karbonil)-n-butilamino, N-(n-butilaminokarbonil)-n-heksil-amino, N-(n-butilaminokarbonil)-cikloheksilamino, N-(di-(n-butil)-aminokarbonil)-amino, N-(di-(n-butil)-amino-karbonil)-metilamino, N-(di-(n-butil)-aminokarbonil)-etil-amino, N-(di-(n-butil)-aminokarbonil)-n-butilamino, N-(di-(n-butil)-aminokarbonil)-n-heksilamino, N-(n-pentil)-amino-karbonil)-metilamino, N-(n-pentil)-aminokarbonil)-etil-amino, N-(n-heksilaminokarbonil)-etilamino, n-heksilamino-karbonilamino, n-heptilaminokarbonilamino, n-oktilamino-karbonilamino, N-(n-heksilaminokarbonil)-n-butilamino, N-(n-heksilaminokarbonil)-n-pentilamino, N-(n-heksilamino-karbonil)-n-heksilamino, N-(n-heksilaminokarbonil)-ciklo-heksilamino, di-(n-heksil)-aminokarbonilamino, N-(di-(n-heksil)-aminokarbonil)-metilamino, N-((n-heksil)-metil-aminokarbonil)-amino, cikloheksilmetilaminokarbonilamino, N-cikloheksil-aminokarbonil-metilamino, N-cikloheksil-aminokarbonil-etilamino, N-cikloheksil-aminokarbonil-n-butilamino, N-cikloheksil-aminokarbonil-izobutilamino, N-cikloheksil-aminokarbonil-n-pentilamino, N-cikloheksil-aminokarbonil-n-heksil-amino, N-cikloheksil-aminokarbonil-cikloheksilamino, N-(etilcikloheksil-aminokarbonil)-metilamino, N-propil-cikloheksil-aminokarbonil-metilamino, N-(n-butil-cikloheksil-aminokarbonil)-metilamino, alil-aminokarbonilamino, benzilaminokarbonilamino, N-benzil-aminokarbonil-izobutilamino, fenil-aminokarbonilamino, pirolidinokarbonilamino, pirolidinokarbonilmetilamino, piperidinokarbonilamino, heksametileniminokarbonilamino, morfolinokarbonilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-etil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-n-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-izopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidon-1-il, 3-n-butil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-izobutil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-n-pentil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-n-heksil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-ciklopentil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-cikloheksil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-cikloheptil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-il, 3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-etil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-n-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-izopropil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il, 3-(2-feniletil)-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il ili 3-(3-fenilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il i
R3: vodikov atom, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc.butil, n-pentil, 1-metil-butil, 2-metilbutil, 3-metil-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izobutoksi, n-butoksi, metilmerkapto, etilmerkapto, n-propil-merkapto, izopropilmerkapto ili n-butilmerkapto skupina.
Spojevi gornje opće formule I su ponajprije oni u kojima
R1 u položaju 4 predstavlja atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma, cikloalkilnu, fluormetilnu, difluormetilnu ili trifluor-metilnu skupinu i
R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetrahidro-benzimidazolilnom skupinom,
acilamino skupinu u kojoj acilni ostatak predstavlja alkanoilnu skupinu s 2 do 7 ugljikova atoma, u datom slučaju supstituiranu na atomu dušika s alkilnom skupinom koja ima 1 do 5 ugljikovih atoma, alkoksikarbonilnu skupinu s ukupno 2 do 4 ugljikova atoma, alkilsulfonilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma ili benzensulfonilnu skupinu,
ftalimino ili homoftalimino, pri čemu je karbonilna skupina u ftalimino skupini nadomještena s metilenskom skupinom, kao što također metilenska skupina u homoftalimino skupini može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine,
peteročlana, šesteročlana ili sedmeročlana alkilimino ili alkilenimino skupina, u datom slučaju supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom, u kojoj metilenska skupina može biti nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom,
imino skupina glutarne kiseline, u kojoj je n-propilenska skupina perfluorirana, koja može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom,
imido skupina maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituirana s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
amidino skupina supstituirana u datom slučaju s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 4 ugljikova atoma,
benzimidazol-2-ilna skupina koja je u datom slučaju supstituirana u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili s cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom,
imidazo[2,5-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatakdokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, koja je susjedna dušikovom atomu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom,
imidazolilnu skupinu, vezanu preko ugljikovog atoma, u datom slučaju u položaju 1 supstituiranu s 1 do 3 ugljikova atoma ili s benzilnom skupinom, koja dodatno može biti supstituirana u ugljikovoj strukturi s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma,
imidazolidinsku skupina u datom slučaju supstituiranu s alkilnom, fenilalkilnom, tetrametilenskom, penta-metilenskom ili heksametilenskom skupinom,
piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-on koji u položaju 2 može biti supstituiran s metilnom ili benzilnom skupinom,
R7-NR6-CO-NR5 skupina u kojoj
R5 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkilnu ili benzilnu skupinu,
R6 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma, alilnu, cikloheksilnu, benzilnu ili fenilnu skupinu,
R7 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma ili
R6 i R7 zajedno s atomom dušika, koji se nalazi između njih, tvore alkenilimino skupinu sa 4 do 6 ugljikovih atoma ravnog lanca ili morfolino skupinu ili
R5 i R6 zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma, ili
R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili 7 atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma ili trifluormetilnu skupinu i
R2 predstavlja benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili sa cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom,
imidazo[2,5-b]tiazol-6-ilnu, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-ilnu, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo-[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina, koja je susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, ili u datom slučaju u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili imidazolilnu skupinu, vezanu preko ugljikovog atoma, supstituiranu s benzilnom skupinom, koja dodatno u ugljikovoj strukturi može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu ako
(v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu,
R3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikova atoma i
R4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu,
njihove 1-, 3-izomerne smjese kao također i njihove soli, osobito za farmaceutsku upotrebu njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana,
pri čemu ako nije navedeno drugačije, pri tome spomenuti alkanoilni, alkilni ili alkoksi dio može sadržavati uvijek 1 do 3 ugljikova atoma, kao također pri tome spomenuti cikloalkilni dio može sadržati uvijek po 3 do 7 ugljikovih atoma.
Posebnu prednost daje se spojevima gornje opće formule I su u kojima
R1 u položaju 4 predstavlja atom klora, alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma ili trifluormetilnu skupinu i
R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetra-hidrobenzimidazolilnom skupinom,
alkanoilamino skupinu s 2 do 5 ugljikovih atoma u alkanoilnom dijelu ili N-benzensulfonilmetilamino skupinu,
ftalimino ili homoftalimino, pri čemu karbonilna skupina u ftalimino skupini može biti nadomještena s metilenskom skupinom,
peteročlanu, šesteročlanu ili sedmeročlanu alkilimino ili alkilenimino skupinu u kojoj je metilenska skupina nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom,
imino skupinu glutarne kiseline, u kojoj n-propilenska skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupina ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom,
imido skupinu maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituiranu s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
benzimidazol-2-ilnu skupinu supstituiranu u datom slučaju s jednom alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili sa cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimid-azolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom, imidazo-[2,1-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo-[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu je fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina, koja je susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, mogu biti naomješteni s karbonilnom skupinom,
imidazol-4-ilnu skupinu supstituiranu u položaju 4 s 1 alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili s benzilnom skupinom, koja dodatno u ugljikovoj strukturi može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma,
piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-on koji u položaju 2 može biti supstituiran s metilnom ili benzilnom skupinom,
R7-NR6-CO-NR5 skupinu u kojoj
R5 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkilnu ili benzilnu skupinu,
R6 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma, alilnu, cikloheksilnu, benzilnu ili fenilnu skupinu,
R7 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikovih atoma ili
R6 i R7 zajedno s atomom dušika, koji se nalazi između njih, tvore alkenilimino skupinu sa 4 do 6 ugljikovih atoma ravnog lanca ili morfolino skupinu ili
R5 i R6 zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma, ili
R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili 7 alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma ili trifluor-metilnu skupinu i
R2 predstavlja benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili sa cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom, imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo-[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo-[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina, koja je susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, ili u datom slučaju u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili imidazol-4-ilnu skupinu supstituiranu s benzilnom skupinom, koja dodatno u ugljikovoj strukturi može biti supstituirana s alkilnom skupinom s 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu ako
(v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu,
R3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikovih atoma i
R4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu,
osobito oni spojevi gornje opće formule I, u kojoj
R1 u položaju 4 predstavlja metilnu skupinu ili atom klora i
R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetrahidro-benzimidazolilnom skupinom,
alkanoilamino skupinu s 2 do 5 ugljikovih atoma u alkanoilnom dijelu ili N-benzensulfonil-metilamino skupinu,
ftalimino ili homoftalimino, pri čemu karbonilna skupina u ftalimino skupini može biti nadomještena s metilenskom skupinom,
peteročlanu, šesteročlanu ili sedmeročlanu alkilimino ili alkilenimino skupina u kojoj je metilenska skupina nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom,
imido skupinu maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituiranu s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu s jednom alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, imidazo[2,5-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il ili imidazo[2,1-b]tiazol-6-il skupinu,
imidazol-4-ilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma,
piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-3-on skupinu koja u položaju 2 može biti supstituirana s metilnom ili benzilnom skupinom, ili
R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili metilnu skupinu i
R2 predstavlja benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, koja u fenilnoj jezgri može biti dodatno supstituirana s atomom fluora, imidazol-4-ilnu skupinu ili imidazo[1,2-a]piridin-2-ilnu skupinu, pri čemu ako
(v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu,
R3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikovih atoma i
R4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu,
njihove 1-, 3-izomerne smjese kao također i njihove soli, s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana.
U smislu izuma spojevi se mogu dobiti po slijedećim postupcima:
a) Ciklizacijom spoja opće formule
[image]
u kojoj
R1 i R2 imaju značenje definirano na početku, a jedan od ostataka X1 ili Y1 predstavlja skupinu opće formule
[image]
a drugi od ostataka X1 ili Y1 predstavlja skupinu opće formule
[image]
pri čemu su
R2 i R4 su definirani kao na početku,
R8 predstavlja vodikov atom ili R3CO skupinu, pri čemu je
R3 definiran kao što je prethodno navedeno,
Z1 i Z2, koji mogu biti jednaki ili različiti, u datom slučaju predstavljaju supstituirane amine skupine ili u datom slučaju hidroksi ili merkapto skupine supstituirane s nižim alkilnim skupinama, ili
Z1 i Z2 zajedno predstavljaju atom kisika ili sumpora,
imino skupinu, supstituiranu u datom slučaju s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alkilendioksi ili alkilenditio skupinu sa 2 ili 3 ugljikova atoma, pri čemu jedan od ostataka X1 ili Y2 mora predstavljati skupinu opće formule
[image]
ili
[image]
Ciklizaciju se može smisleno provesti u otapalu ili u mješavini otapala, kao etanolu, izopropanolu, ledenoj octenoj kisleini, benzenu, klorbenzenu, toluenu, ksilenu, glikolu, glikolmonometileteru, diglikoldimetileteru, dimetilformamidu, tetralinu ili u suvišku sredstva za aciliranje koje se upotrebljava za pripravu spoja opće formule II, npr. u odgovarajućem nitrilu, kiselinskom halogenidu, esteru ili amidu, npr. pri temperaturama između 0 i 250oC, ponajprije pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese, u datom slučaju u prisutnosti kondenzacijskog sredstva, kao fosfornog oksiklorida, tionilklorida, sulfurilklorida, sumporne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, klorovodične kiseline, fosforne kiseline, polifosforne kiseline, anhidrida octene kiseline, ili u datom slučaju također u prisutnosti kalijevog etilata, ili kalijevog terc.butilata. Ciklizaciju se može provesti također i bez otapala i/ili kondenzacijskog sredstva.
Kemijsku pretvorbu vrši se posebno korisno tako da se pripremi spoj opće formule II u reakcijskoj smjesi redukcijom odgovarajućeg o-nitro-amino spoja, u datom slučaju u prisutnosti karboksilne kiseline opće formule R3COOH ili aciliranjem odgovarajućeg o-diamino spoja. Po prekidu redukcije nitro skupinu u stupnju hidroksilamina dobije se kasnijom ciklizacijom N-oksidnog spoja opće formule I. Tako dobiven N-oksid prevede se zatim redukcijom u odgovarajući spoj opće formule I.
Kasniju redukciju tako dobivenog N-oksida formule I provodi se ponajprije u otapalu, kao u vodi, vodi/etanolu, metanolu, ledenoj octenoj kiselini, etilesteru octene kiseline ili dimetilformamidu s vodikom u prisutnosti katalizatora za hidriranje, kao Raney-nikla, platine ili paladij/ugljena s metalima kao željezom, kositrom ili cinkom, u prisutnosti kiseline kao octene kiseline, klorovodične kiseline ili sumporne kiseline, sa solima kao što su željezni(II) sulfat, kositreni(II) klorido ili natrijev ditionit, ili hidrozinom u prisutnosti Raney-nikla pri temperaturama između 0 i 50oC, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
b) Kemijskom pretvorbom benzimidazola opće formule
[image]
u kojoj
R1 do R3 su definirani kao gore, s bifenilnim spojem opće formule
[image]
u kojoj
R4 je definiran kao gore i
Z3 predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu, kao halogeni atom, npr. atom klora, broma ili joda, ili supstituiranu sulfoniloksi skupinu, npr. metansulfoniloksi, fenilsulfoniloksi ili p-toleunsulfoniloksi skupinu.
Kemijsku pretvorbu smisleno se provodi u otapalu ili u smjesi otapala, kao metilenkloridu, dietileteru, tetra-hidrofuranu, dioksanu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu ili benzenu, u datom slučaju u prisutnosti sredstva za vezanje kiseline, kao natrijevog karbonata, kalijevog karbonata, natrijevog hidroksida, kalijevog terc.butilata, trietilamina ili piridina, pri čemu se obadva posljednja navedena spoja istovremeno upotrebljavaju i kao otapalo, ponajprije pri temperaturama između 0 i 100oC, npr. pri temperaturama između sobne temperature i 50oC.
Pri kemijskoj pretvorbi dobije se ponajprije smjesu 1- i 3-izomera, koju se zatim po želji rastavlja u odgovarajući 1- i 3-izomer, ponajprije kromatografijom, primjenom nosača kao silika gela ili aluminijevog oksida.
c) Za pripravu spoja opće formule I, u kojoj R4 predstavlja karboksi skupinu:
Pretvorbom spoja opće formule
[image]
u kojoj
R1 do R3 su kao gore definirani i
R4’ predstavlja skupinu koju se hidrolizom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u karboksi skupinu.
Tako se npr. funkcionalni derivati karboksi skupine, kao njihovi nesupstituirani amidi, esteri, tiolni esteri, ortoesteri, iminoeteri, amidini ili anhidridi, nitrilna skupina ili tetrazolilna skupinu može hidrolizom prevesti u karboksi skupinu, esteri s tercijarnim alkoholima, npr. terc.butil ester, prevedu se termolizom u karboksi skupinu, s esteri s aralalkoholima, npr. benzil ester, prevedu se hidrogenolizom u karboksi skupinu.
Hidrolizu se smisleno provodi u prisutnosti kiseline, kao što je klorovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, trikloroctena kiselina ili trifluoroctena kiselina, u prisutnosti baze, kao natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida u prikladnom otapalu, kao vodi, vodi/metanolu, etanolu, vodi/etanolu, vodi/izo-propanolu ili vodi/dioksanu, pri temperaturama između -10oC i 120oC, npr. pri temperaturama između sobne temperature i temperature vrelišta reakcijske smjese.
Kod hidrolize u prisutnosti nekih organskih kiselina, kao trikloroctene kiseline ili trifluoroctene kiselina, u datom slučaju prisutne alkoholne hidroksi skupine mogu se istovremeno prevesti u odgovarajuće aciloksi skupine, kao trifluor-acetoksi skupinu.
Ako R4’ u spoju opće formule V predstavlja cijano ili aminokarbonilnu skupinu, te se skupine mogu pretvoriti u karboksi skupine također s nitritom, npr. s natrijevim nitritom u prisutnosti kiseline, kao sumporne kiseline, pri čemu se nju smisleno može upotrijebiti istovremeno kao otapalo, pri temperaturama između 0 i 50oC.
Ako R4’ u spoju opće formule V predstavlja npr. terc.butiloksikarbonilnu skupinu, terc.butilnu skupinu se također može termički odcijepiti u datom slučaju u inertnom otapalu, kao metilenkloridu, kloroformu, benzenu, toluenu, tetrahidrofuranu ili dioksanu i ponajprije u prisutnosti katalitičke količine kiseline, kap p-toluensulfonske kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili polifosforne kiseline, ponajprije pri temperaturi vrelišta upotrijebljenog otapala, npr. pri temperaturama između 40oC i 100oC.
Ako R4’ u spoju opće formule V predstavlja npr. benziloksikarbonilnu skupinu, tu benzilnu skupinu se također odcijepi hidrogenolitički u prisutnosti katalizatora za hidririranje, kao paladij/ugljena, u prikladnom otapalu, kao metanolu, etanolu, etanol/vodi, ledenoj octenoj kiselini, etilesteru octene kiseline, dioksanu ili dimetilformamidu, ponajprije pri temperaturama između 0 i 50oC, npr. pri sobnoj temperaturi i pod tlakom vodika od 1 do 5 bara. Kod hidrogenolize mogu se istovremeno reducirati i drugi ostaci, npr. nitro skupinu u amino skupinu, benziloksi skupinu u hidroksi skupinu, vinilidensku skupinu u odgovarajuću alkilidensku skupinu ili skupinu cimetne kiseline u odgovarajuću skupinu fenilpropionske kiseline ili se npr. halogeni atom nadomjesti s atomom vodika.
d) Za pripravu spoja opće formule I u kojoj R4 predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu:
Odcijepanjem zaštitnog ostatka od spoja opće formule
[image]
u kojoj
R1, R2 i R3 su kao gore definirani i
R4’’ predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu u položaju 1 ili 3 zaštićenu sa zaštitnim ostatkom.
Kao zaštitni ostatak u obzir dolazi npr. trifenil-metil, kositrena tributil ili kositrena trifenil skupina.
Odcijepljenje upotrijebljenog zaštitnog ostatka odvija se ponajprije u prisutnosti halogenovodika, ponajprije u prisutnosti klorovodika, u prisutnosti baze, kao natrijevog hidroksida ili alkoholnog amonijaka i prikladnom otapalu, kao metilenkloridu, metanolu, metanol/amonijaku, etanolu ili izopropanolu pri temperaturama između 0 i 100oC, ponajprije pri sobnoj temperaturi, ili također u slučaju da se pretvorbu provodi u prisutnosti alkoholnog amonijaka, pri povišenim temperaturama, npr. pri temperaturama između 100 i 150oC, ponajprije pri temperaturama između 120 i 140oC.
e) Za pripravu spoja opće formule I, u kojoj R4 predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu:
Kemijskom pretvorbom spoja opće formule
[image]
u kojoj
R1 do R3 su kao gore definirani, s dušikovodičnom kiselinom ili njenim solima.
Kemijsku pretvorbu provodi se ponajprije u otapalu, kao benzenu, toluenu ili dimetilformamidu, pri temperaturama između 80 i 150oC, ponajprije pri 125oC. Pri tome smisleno je osloboditi dušikovodičnu kiselinu tijekom pretvorbe alkalijskog azida, npr. iz natrijevog azida u prisutnosti slabe kiseline, kao amonijevog klorida, ili tetrazolilnu sol dobivenu u smjesi pri pretvorbi sa soli dušikovodične kiseline, ponajprije s aluminijevim azidom, ili tributilkositrenim azidom, koju se pored toga smisleno pripremi u reakcijskoj smjesi pretvorbom aluminijevog klorida ili tributilkositrenog klorida s alkalijskim azodom, kao natrijevim azidom, zatim se oslobodi zakiseljavanjem s razrijeđenom kiselinom kao 2N klorovodičnom kiselinom ili 2N sumpornom kiselinom.
f) Za pripravu spojeva opće formule I u kojoj R2 predstavlja jednu od gore spomenutih skupina: imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-c]-pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]-piridazin-2-il ili imidazo[2,1-b]tiazol-6-il:
Kemijskom pretvorbom spoja opće formule
[image]
u kojoj
jedan od ostataka A, B, C ili D predstavlja metinsku skupinu ili dušikov atom i
preostali od ostataka A, B, C i D predstavljaju metinske skupine, ili A i B predstavljaju metinske skupine, a -C=D-skupina predstavlja sumporni atom,
R9 predstavlja vodikov atom, fluor, klor ili brom, alkilnu, alkoksi, hidroksi, fenilnu, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksikarbonilnu, aminokarbonilnu, alkilaminokarbonilnu, dialkilaminokarbonilnu, trifluormetilnu, alkanoilnu, amino-sulfonilnu, alkilaminosulfonilnu ili dialkilaminosulfonilnu akupinu i
R10 je atom vodika, fluora ili klora, metil, metoksi ili hidroksi skupina, pri čemu u slučaju da R9 i R10 predstavljaju susjedne metilne skupine, one međusobno mogu biti povezane s metilenskom ili etilenskom skupinom,
sa spojem opće formule
[image]
u kojoj
R1, R3 i R4 su definirani kao gore, a
Z predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu, kao halogeni atom, npr. atom klora ili broma.
Kemijsku pretvorbu smisleno se provodi u otapalu ili u mješavini otapala, kao etanolu, izopropanolu, benzenu, glikolu, glikolmonometileteru, dimetilformamidu ili dioksanu, npr. pri temperaturama između 20 i 100oC. Kemijsku pretvorbu može se provesti i bez otapala.
g) Za pripravu spoja opće formule I u kojoj R2 predstavlja jednu od gore spomenutih skupina: benzimidazol-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]piridin-2-il, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, imidazo[4,5-d]piridazin-2-il ili purin-8-il skupinu:
Ciklizacijom spoje opće formule
[image]
u kojoj
nijedan, jedan ili dva od ostataka A1, B1, C1 ili D1 predstavljaju dušikov atom, a prestali od ostataka A1, B1, C1 ili D1 predstavljaju metinske skupine,
R11 je atom vodika, fluora, klora ili broma, alkil, alkoksi, hidroksi, fenil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksi-karbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilamino-karbonil, trifluormetil, alkanoil, aminosulfonil, alkil-aminosulfonil ili dialkilaminosulfonil akupina i
R12 je atom vodika, fluora ili klora, metil, metoksi ili hidroksi skupina, jedan od ostataka X2 ili Y2 predstavlja R13-NH skupinu, a drugi od ostataka X2 ili Y3 predstavlja skupinu opće formule
[image]
pri čemu su R1, R3 i R4 kao gore definirani, a jedan od ostataka R13 ili R14 predstavlja vodikov atom, dok drugi od ostataka R13 ili R14 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu,
Z5 i Z6, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju u datom slučaju supstituirane amino skupine ili u datom slučaju hidroksi ili merkapto skupine supstiruirane s nižim alkilnim skupinama ili
Z5 i Z6 zajedno predstavljaju atom kisika ili sumpora ili imino skupinu, u datom slučaju supstituiranu s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alkilendioksi ili alkilenditio skupinu od kojih svaka ima 2 ili 3 ugljikova atoma, i zatim, u datom slučaju, hidrolizu.
Ciklizaciju se smisleno provodi u otapalu ili u mješavini otapala, kao etanolu, izopropanolu, ledenoj octenoj kiselini, benzenu, klorbenzenu, toluenu, ksilenu, glikolu, glikolmonometileteru, dietilenglikol dimetileteru, sulfolanu, dimetilformamidu, tetralinu ili u suvišku sredstva za aciliranje koje se upotrebljava za pripravu spoja opće formule X, npr. u odgovarajućem nitrilu, anhidridu, kiselinskom halogenidu, esteru ili amidu, npr. pri temperaturama između 0 i 250oC, ponajprije pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese, u datom slučaju u prisutnosti sredstva za kondenzaciju, kao fosfornog oksiklorida, tionilklorida, sulfurilklorida, sumporne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, klorovodične kiseline, fosforne kiseline, polifosforne kiseine, anhidrida octene kiseline ili u datom slučaju također u prisutnosti baze, kao kalijevog etilata ili kalijevog terc.butilata.
Ciklizaciju se također može provesti i bez otapala i/ili sredstva za kondenzaciju.
Posebno korisno kemijsku pretvorbu provodi se tako, da se spoj opće formule X pripremi u reakcijskoj smjesi, redukcijom odgovarajućeg o-nitro-amino spoja, u datom slučaju u prisutnosti karboksilne kiseline opće formule
[image]
u kojoj
R1, R3 i R4 su definirani kao gore, ili aciliranjem odgovarajućeg o-diamino spoja s karboksilnom kiselinom opće formule XI.
Kod prekida redukcije nitro skupine u hidroksilno aminskom stupnju pri kasnijoj ciklizaciji dobiju se N-oksidni spojevi opće formule I. Tako dobiveni N-oksid prevodi se zatim redukcijom u odgovarajući spoj opće formule I.
Kasniju redukciju tako dobivenog N-oksida provodi se ponajprije u otapalu, kao vodi, voda/etanolu, metanolu, ledenoj octenoj kiselini, etilesteru octene kiseline ili dimetilformamidu s vodikom u prisutnosti katalizatora za hidriranje, kao Raney-nikla, platine ili paladij/ugljena s metalima, kao željezom, kositrom ili cinkom u prisutnosti kiseline, kao octene kiseline, klorovodične kiseline ili sumporne kiseline, sa solima kao željeznim(II) sulfatom, kositrenim(II) kloridom ili natrijevim ditionitom ili s hidrazinom u prisutnosti Raney-nikla pri temperaturama između 0 i 50oC, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
Kasniju hidrolizu vrši se smisleno u prisutnosti kiseline, kao klorovodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, trikloroctene kiseline ili trifluor-octene kiseline i u prisutnosti baze, kao natrijevog hidroksida ili kalijevog hidroksida u prikladnom otapalu, kao vodi, voda/metanolu, tanolu, voda/etanolu, voda/izo-propanolu ili voda/dioksanu, pri temperaturama između -10oC i 120oC, npr. pri temperaturama između sobne temperature i vrelišta reakcijske smjese. Kod hidrolize u prisutnosti organskih kiselina, kao trokloroctene kiseline ili trifluoroctene kiseline, u datom slučaju može se istovremeno prevesti prisutnu alkoholnu hidroksi skupinu u odgovarajuću aciloksi skupinu, kao trifluoracetoksi skupinu.
) Za pripravu spojeva opće formule I u kojoj R2 predstavlja dihidro-piridazin-3-on ili piridazin-3-on skupinu, koja može biti supstituirana u položaju 2 s alkilnom skupinom koja 1 do 3 ugljikova atoma, u datom slučaju supstituiranom s fenilnom skupinom, ili može biti supstituirana u ugljikovoj strukturi s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma:
Kemijskom pretvorbom kiseline opće formule
[image]
u kojoj
R1, R3 i R4 su kao gore definirani, a
E predstavlja etilensku ili etenilensku skupinu, u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima po 1 do 3 ugljikova atoma, ili njenih kiselinskih derivata sposobnih za reakciju, kao njenih estera, amida ili halogenida, s hidroazinom opće formule
H2N-NHR15(XIII)
u kojoj
R15 predstavlja atom vodika ili u datom slučaju alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma supstituiranu s fenilnom skupinom.
Kemijsku pretvorbu vrši se smisleno u otapalu, kao metanolu, etanolu, izopropanolu, ledenoj octenoj kiselini, propionskoj kiselini i/ili suvišku upotrijebljenog hidrazina, odnosno hidrazin hidrata, pri temperaturama između 0oC i 200oC, npr. pri temperaturama između 20 i 150oC, a ponajprije pri vrelištu reakcijske smjese i u datom slučaju u prisutnosti kiseline, kao sumporne kiseline ili p-toluensulfonske kiseline kao sredstva za kondenzaciju. Kemijsku pretvorbu može se provesti i bez otapala.
Kod prethodno opisanih kemijskih pretvorbi u datom slučaju prisutne reaktivne skupine, kao hidroksi, amino ili alkilamino skupine tijekom pretvorbe se zaštite s uobičajenim zaštitinim skupinama koje se nakon pretvorbe opet odcijepe.
Kao zaštitne skupine za hidroksi skupinu u obzir dolaze npr. trimetilsilil, acetil, benzoil, metil, terc.butil, benzil ili tetrahidropiranil skupina, a kao zaštitna skupina za amino, alkilamino i imino skupinu u obzir dolaze acetil, benzoil, etoksikarbonil ili benzil skupina.
U datom slučaju kasnije odcjepljenje upotrijebljenog zaštitnog ostatka odvija se ponajprije hidrolitički u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi u prisutnosti kiseline, kao klorovodične kiseline ili sumporne kiseline, ili u prisutnosti alkalijske baze, kao natrijevg hidroksida ili kalijevog hidroksida pri temperaturama između 0 i 100oC, ponajprije pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese. Odcjepljenje benzilnog ostatka odvija se međutim ponajprije hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora, kao paladij/ugljena, u otapalu, kao metanolu, etanolu, etilesteru ostene kiseline ili ledenoj octenoj kiselini u datom slučaju uz dodatak kiseline, kao klorovodične kiseline pri temperaturama između 0 i 50oC, ponajprije pri sobnoj temperaturi i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, ponajprije od 3 do 5 bara.
Tako dobivenu izomernu smjesu spojeva opće formule I može se po želji korisno rastaviti kromatografski upotrebom nosača, kao silika gela ili aluminijevog oksida.
Nadalje, tako dobiveni spojevi opće formule I mogu se prevesti u njihove kiselinske adicijske soli, osobito u njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama za farmaceutsku upotrebu. Kao kiseline za tu svrhu u obzir dolaze npr. klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.
Osim toga, tako dobiveni novi spojevi opće formule I, u slučaju da sadrže karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu, po želji, mogu se zatim prevesti u njihove soli s anorganskim ili organskim bazama, osobito u njihove fiziološki podnošljive soli za farmaceutsku upotrebu. Kao baze za tu svrhu u obzir dolaze npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanol-amin i trietanolamin.
Spojevi općih formula II do XIII, koji se upotrebljavaju kao polazne tvari, djelomično su poznati iz literature ili se mogu dobiti po postupcima poznatim iz literature.
Tako se npr. spoj opće formule II može dobiti alkiliranjem odgovarajućeg o-aminonitro spoja i zatim redukcijom nitro skupine.
Spojevi općih formula III, V, VI, VII, IX, X ili XII, koji se upotrebljavaju kao polazne tvari, dobiju se aciliranjem odgovarajućeg o-fenilendiamina ili odgovarajućeg o-aminonitro spoja, zatim redukcijom nitro skupine i naknadnom ciklizacijom tako dobivenog o-diamino-fenilnog spoja, i u datom slučaju kasnijim odcjepljenjem upotrijebljenog zaštitnog ostatka ili ciklizacijom odgovarajuće supstituiranog benzimidazola s odgovarajućim aminom ili NH-alkiliranjem odgovarajućeg 1H-benzimidazola, pri čemu se tako dobivenu smjesu izomera može zatim rastaviti uobičajenim metodama, npr. kromatografijom. Pri tome spomenuti polazni spojevi djelomično su opisani u EP-A-0 392 317.
Tako se npr. 2-n-butil-5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3H-benzimidazol dobije pretvorbom p-amino-acetofenona s kloridom maslačne kiseline, kasnijim nitriranjem, bromiranjem, ciklizacijom s 2-aminopiridinom u 6-n-butanoilamido-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)nitrobenzen, kojeg se zatim, nakon redukcije nitro skupine, prevede ciklizacijom u željeni spoj ili
2-n-butil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-1H-benzimidazol nitriranjem metil estera 3-metil-4-n-butanoil-amido-benzojeve kiseline, zatim redukcijom nitro skupine i ciklizacijom u 2-n-butil-4-metil-6-metoksikarbonil-1H-benzimidazol, kojeg se zatim prevede s 2-metilamino-anilinom ciklizacijom u željeni spoj.
Benzimidazol, u kojem je alkoksi skupina u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolnim ostatkom, dobije se npr. pretvorbom odgovarajućeg 7-hidroksi-benzimidazola, koji je opisan u EP-A-0 392 317, kemijskom pretvorbom s odgovarajućim α,ω-dihalogenalkanom i zatim pretvorbom s odgovarajućim imidazolom.
Novi spojevi opće formule I i njihove fiziološki podnošljive soli imaju dragocjena farmakološka svojstva. Oni predstavljaju antagoniste angiotenzina, osobito antagoniste angiotenzina II.
Slijedeći spojevi bili su ispitani s obzirom na njihove biološke učinke:
A = 4’-[[2-n-butil-7-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
B = trifluoracetat 4’-[[2-n-butil-7-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilne kiseline,
C = 4’-[[2-n-butil-7-[4-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-butil-oksi]benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
D = 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilbenzimidazol-2-il)benz-imidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
E = 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil,
F = 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benz-imidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil,
G = 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(butansultam-1-il)benzimid-azol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil,
H = semihidrat 4’-[[2-n-butil-6-(2,3-dimetilmaleinskakiselina)-4-metilbenzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
I = 4’-[[2-n-butil-6-(izopropilkarbonilamino)-4-metil-benz-imidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
J = 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(morfolinokarbonilamino)-benz-imidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
K = semitrifluoracetat 4’-[[2-n-butil-6-(cikloheksilamino-karbonilamino)-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
L = 4’-[[2-n-butil-7-[3-imidazol-1-il)propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil,
M = 4’-[(2-ciklopropil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
N = 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-5-fluor-benzimid-azol-2-il)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
O = 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil,
P = 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il-metil]-2-bifenil-2-karboksilna kiselina,
Q = 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil,
R = 4’-[(2-n-propil-4-klor-6-(1-metilbenzimidazol-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-hidroklorid i
S = 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Opis metode ispitivanja receptorskog vezanja angiotenzina
II
Tkivo (pluća štakora) se homogenizira u tris puferu (50 mmolova tris, 150 mmolova NaCl, 5 mmolova EDTA, pH 7,40) i centrifugira se 2 puta po 20 minuta pri 20000 x g. Dobiveni talog ponovno se suspendira u inkubacijskom puferu (50 mmolova tris, 5 mmolova MgCl2, 0,2% BSA, pH 7,40) 1:75, s obzirom na masu vlažnog tkiva. Po 0,1 ml homogenata inkubira se 60 minuta pri 37oC s 50 pM [125J]-angiotenzina II (NEN, Dreieich, FRG) s rastućim koncentracijama ispitne tvari u ukupnom volumenu od 0,25 ml. Inkubaciju se završi s brzom filtracijom kroz filterski preplet od staklenih vlakana. Filter se ispere sa po 4 ml ledeno hladnog pufera (25 mmolova tris, 2,5 mmolova MgCl2, 0,1% BSA, pH 7,40). Vezanu radioaktivnost odredi se pomoću gama brojača. Pripadne vrijednosti IC50 odrede se iz krivulje doza-učinak.
U opisanom ispitivanju tvari A do S pokazuju slijedeće IC50 vrijednosti:
[image]
Dodatno, učinak spojeva D, E, F, G, H, M i O nakon oralnog davanja ispitan je na budnim renalno hipertenzivnim štakorima, po metodama poznatim iz literature. Kod doze od 10 mg/kg spojevi pokazuju učinak sniženja krvnog tlaka.
Nadalje, pri i.v. aplikaciji prethodno navedenih spojeva dozom od 30 mg/kg ne opažaju se nikakvi toksični učinci, npr. nikakav inotropni učinak i nikakav poremećaj srčanog ritma. Spojevi se dakle dobro podnose.
Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava novi spojevi i njihove fiziološki podnošljive soli prikladni su za liječenje hipertonije i srčane insuficijencije, nadalje za liječenje ishemijskih perifernih poremećaja prokrvljenosti, miokardijalne ishemije (angine), za preventivu progresije srčane insuficijencije nakon miokardijalnog infarkta, za liječenje dijabetične nefropatije, glaukoma, gastrointestinalnih oboljenja i oboljenja mjehura.
Nadalje, novi spojevi i njihove fiziološki podnošljive soli prikladni su za liječenje plućnih oboljenja, npr. plućnih edema i kroničnog bronhitisa, za preventivu arterijske restenoze nakon angioplastije, odebljanja stijenki žila nakon operacije žila, arterioskleroze i dijabetične angiopatije. Zbog utjecaja angiotenzina na oslobađanje acetil holina i dopamina u mozgu novi antagonisti angiotenzina prikladni su također za uklanjanje poremećaja središnjeg živčanog sustava, npr. depresije, Alzheimerove bolesti, Parkinsonovog sindroma, bulimije kao također poremećaja kognitivnih funkcija.
Doziranje, potrebno za postizanje odgovarajućeg učinka kod odraslih, iznosi smisleno kod intravenskog davanja 20 do 100 mg, ponajprije 30 do 70 mg, a kod oralnog davanja 50 do 200 mg, ponajprije 75 do 150 mg 1 do 3 puta na dan. U tu svrhu daju se spojevi opće formule I pripremljeni u skladu s izumom, u datom slučaju u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima, kao npr. sa sredstvima za sniženje krvnog tlaka, diureticima i/ili kalcijevim antagonistima, zajedno s jednim ili više inertnih uobičajenih nosača i/ili sredstava za razređenje, npr. s kukuruznim škrobom, mliječnim šećerom, sirovim šećerom, mikrokristaliničnom celulozom, magnezijevim stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, voda/etanolom, voda/glicerinom, voda/sorbitom, voda/polietilenglikolom, propilenglikolom, cetilstearilalkoholom, karboksimetil-celulozom ili tvarima koje sadrže mast, kao čvrstom masti ili njihovim prikladnim mješavinama, pomiješane u uobičajene galenske pripravke, kao tablete, dražeje, kapsule, praške, suspenzije ili čepiće.
Za gore spomenute kombinacije kao daljnje aktivne tvari dolaze u obzir, npr., bendroflumetazid, klortiazid, hidroklortiazid, spironolakton, benztiazid, ciklotiazid, etakrinska kiselina, furozemid, metoprolol, prazozin, atenolol, propanolol, (di)hidralazin-hidroklorid, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin i nitredipin. Pri tome, doza te aktivne tvari smisleno iznosi 1/5 uobičajenog preporučenog najnižeg doziranja do 1/1 normalno preporučenog doziranja, dakle npr. 15 do 200 mg hidroklortiazida, 125 do 2000 mg klortiazida, 15 do 200 mg etakrinske kiseline, 5 do 80 mg furozemida, 20 do 480 mg propranolola, 5 do 60 mg felodipina, 5 do 60 mg nifedipina ili 5 do 60 mg nitredipina.
Slijedeći primjeri pobliže objašnjavaju izum.
Primjer 1
Hidrat 4’-[[2-n-butil-7-[5-(imidazol-1-il)-pentiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilne kiseline
0,7 g (1,15 mmola) terc.butilestera 4’-[[2-n-butil-7-[5-(imidazol-1-il)-pentiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-
metil]bifenil-2-karboksilne kiseline otopi se u 35 ml metilenklorida, doda se 5 ml trifluoroctene kiseline i miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Razrijedi se s metilenkloridom i promućka s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata. Tako dobiven sirov proizvod očisti se kroz kolonu silika gela (veličina zrna: 0,063-0,02 mm, etilacetat/etanol/amonijak = 90/10/0,1) i izkristalizira iz acetona.
Dobitak: 0,19 g (29,9 % od teorijskog).
Talište: 185-187oC.
C34H38N4O3·H2O (550,70)
[image] Maseni spektar: M/e = M+ 550
Analogono kao u primjeru 1 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(fenilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-amino)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilaminokarbonil-metil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-pentilaminokarbonil-metilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-pentilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-butilaminokarbonil-metil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(benzilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(alilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-metilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(dimetilaminokarbonil-metil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(dimetilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-n-butilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilaminokarbonil-cikloheksilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilaminokarbonil-benzil-amino)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-heksilaminokarbonil-cikloheksilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-etilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(dimetilaminokarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(morfolinokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(pirolidinokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(pirolidinokarbonil-metil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(piperidinokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon-1-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 2
4’-[[2-n-butil-7-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 69,4 % od teorijskog.
Talište: 208-210oC.
C32H34N4O3 (522,64)
[image] Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; etilacetat/etanol/amonijak = 50/45/5).
Primjer 3
Trifluoracetat 4’-[[2-n-butil-7-[3-(benzimidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-
karboksilne kiseline
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[3-(benzimidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 87,8 % od teorijskog.
Talište: 221-223oC.
C36H36N4O3·CF3COOH (686,72)
[image] Rf vrijednost: 0,50 (silika gel; etilacetat/etanol/amonijak = 50/45/5).
Primjer 4
Hidrat 4’-[[2-n-butil-7-[4-(imidazol-1-il)-butiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[4-(imidazol-1-il)-butiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 68,5 % od teorijskog.
Talište: 126-128oC.
C33H36N4O3·H2O (554,68)
[image] Maseni spektar: M/e = 536
Primjer 5
4’-[[2-n-butil-7-[2-(benzimidazol-1-il)-etoksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[2-(benzimidazol-1-il)-etoksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 78,1 % od teorijskog.
Talište: 167-169oC.
C35H34N4O3 (558,68)
[image]
Primjer 6
4’-[[2-n-butil-7-[5-(benzimidazol-1-il)-pentiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[5-(benzimidazol-1-il)-pentiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Primjer 7
4’-[[2-n-butil-7-[4-(benzimidazol-1-il)-butiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[4-(benzimidazol-1-il)-butiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Primjer 8
4’-[[2-n-butil-7-[4-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-butiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-butil-7-[4-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-butiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 86 % od teorijskog.
Talište: 229-231oC.
C37H42N4O3 (590,76)
[image]
Primjer 9
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 63,9 % od teorijskog.
Talište: 261-263oC.
C33H30N4O2 (514,60)
[image]
Analogono kao u primjeru 9 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-propil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-ciklopropil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-cikloheksil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 10
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
K otopini od 1,60 g (3,3 mmola) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila u 50 ml dimetilformamida doda se 4,3 g (66 mmolova) natrijevog azida i 3,5 g (66 mmolova) amonijevog klorida i smjesu se miješa 24 sata pri 140oC. Zatim se doda vodu i talog se odsisa. Tako dobiveni proizvod očisti se kromatografijom preko silika gela (300 g silika gela, metilenklorid + 6% etanola).
Dobitak: 900 g (51 % od teorijskog.
Talište: 228-230oC.
C33H30N8 (538,70)
[image]
Analogono kao u primjeru 10 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-ciklobutil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-cikloheksil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[2-(imidazol-1-il)-etoksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[4-imidazol-1-il)-butiloksi]-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[5-(imidazol-1-il)-pentiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[2-benzimidazol-1-il)-etoksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[3-benzimidazol-1-il)-propil-oksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[4-(benzimidazol-1-il)-butiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[5-(benzimidazol-1-il)-pentil-oksi]-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[2-(4,5,6,7-tetrahidrobezimidazol-1-il)-etiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[3-(tetrahidrobezimidazol-1-il)-propiloksi]benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-7-[4-(tetrahidrobezimidazol-1-il)-butil-oksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[5-(tetrahidrobezimidazol-1-il)-pentiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(fenilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilaminokarbonil-metil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-pentilaminokarbonil-metil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-pentilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-butilaminokarbonil-metil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(benzilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(alilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-metilamino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(dimetilaminokarbonil-metil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(dimetilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-n-butilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilaminokarbonil-cikloheksilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(metilaminokarbonil-benzil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(n-heksilaminokarbonil-cikloheksilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(cikloheksilaminokarbonil-etilamino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(dimetilaminokarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(morfolinokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(pirolidinokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(pirolidinokarbonil-metil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(piperidinokarbonil-metil-amino)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 11
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-ftalamino-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-ftalamino-benzimidazol-1-il)-cijano-
bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 6,8 % od teorijskog.
Talište: 160oC, sinterira.
C33H27N7O2 (553,60)
[image]
Primjer 12
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-ftalamino-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-ftalamino-benzimidazol-1-il)-cijano-
bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 7,1 % od teorijskog.
Talište: iznad 150oC sinterira.
C34H29N7O2 (567,70)
[image]
Primjer 13
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 25,0 % od teorijskog.
Talište: 170oC sinterira.
C33H29N7O (539,60)
[image]
Primjer 14
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 21,0 % od teorijskog.
Talište: 165oC, sinterira.
C34H31N7O (553,70)
[image]
Primjer 15
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 49,0 % od teorijskog.
Talište: iznad 186oC sinterira.
C29H31N7O2S (541,70)
[image]
Primjer 16
4’-[[2-etil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-etil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 60,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 194oC sinterira.
C28H29N7O2S (527,70)
[image]
Primjer 17
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 48,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 183oC sinterira.
C30H33N7O2S (555,70)
[image]
Primjer 18
4’-[[2-n-propil-4-etil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-etil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 27,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 189oC sinterira.
C30H33N7O2S (555,70)
[image]
Primjer 19
4’-[[2-etil-4-etil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-etil-4-etil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 39,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 212oC sinterira.
C29H31N7O2S (541,70)
[image]
Primjer 20
4’-[[2-n-propil-4-izopropil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-izopropil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 22,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan.
C31H35N7O2S (569,70)
[image]
Primjer 21
4’-[[2-etil-4-izopropil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-etil-4-izopropil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 24,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 209oC sinterira.
C30H33N7O2S (555,70)
[image]
Primjer 22
4’-[[2-n-propil-4-trifluormetil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-trifluormetil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 17,0 % od teorijskog.
Talište: 199-203oC.
C29H28F3N7O2S (595,70)
[image]
Primjer 23
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(N-benzensulfonil-metilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(N-benzensulfonil-metilamino)-benz-imidazol-1-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 42,0 % od teorijskog.
Talište: 161-163oC.
C32H31N7O2S (577,70)
[image]
Primjer 24
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(N-benzensulfonil-metilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(N-benzendulfonil-metilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 37,0 % od teorijskog.
Talište: 150-153oC.
C33H33N7O2S (591,70)
[image]
Analogno kao u primjeru 24 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-etil-4-metil-6-(4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 25
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-metilbenzilimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-metilbenzil-imidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 48,0 % od teorijskog.
Talište: 233-235oC.
C34H32N4O2 (528,70)
[image]
Primjer 26
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 41,0 % od teorijskog.
Talište: 235-237oC.
C34H32N8 (552,70)
[image]
Analogno kao u primjeru 26 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-etilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-ciklopropilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-n-pentilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-ciklopentilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 27
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2-okso-piperidin-1-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2-okso-piperidin-1-il)benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilform-amidu.
Dobitak: 51,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 140oC sinterira.
C30H31N7O (505,60)
[image]
Primjer 28
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2-okso-piperidin-1-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2-okso-piperidin-1-il)benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilform-amidu.
Dobitak: 39,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 128oC sinterira.
C31H33N7O (519,70)
[image]
Primjer 29
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2-okso-piperidin-1-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2-okso-piperidin-1-il)benzimidazol-1-il]-metil]-2-(2-trifenil-tetrazol-5-il)-bifenila odcjepljenjem trifenilmetilne skupine s metanolnom klorovodičnom kiselinom.
Dobitak: 51,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 115oC sinterira.
C30H31N7O (505,60)
[image]
Primjer 30
4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 54,0 % od teorijskog.
Talište: 202-204oC.
C31H26N4O2 (486,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 30 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-6-(6-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(6-aminokarbonil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(6-klor-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-6-(2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 31
4’-[[2-n-butil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 41,0 % od teorijskog.
Talište: 193-195oC.
C32H28N4O2 (500,60)
[image]
Primjer 32
4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilform-amidu.
Dobitak: 28,0 % od teorijskog.
Talište: 187-189oC.
C31H26N8 (510,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 32 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-6-(7-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(5-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-6-(6-brom-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-6-(3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(2-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
Primjer 33
4’-[[2-n-butil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilform-amidu.
Dobitak: 23,0 % od teorijskog.
Talište: 170-173oC.
C32H28N8 (524,60)
[image]
Primjer 34
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 38,0 % od teorijskog.
Talište: 195-197oC (nakon isparavanja otapala).
Talište: 299-303oC (metilenklorid/metanol = 20/1).
C32H28N4O2 (500,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 34 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(7-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(6-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5,7-dimetil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(6-aminokarbonil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(6-klor-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 35
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 21,0 % od teorijskog.
Talište: iznad 181oC sinterira.
C32H28N8 (524,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 35 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 36
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 51,0 % od teorijskog.
Talište: 194-197oC.
C33H30N4O2 (514,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 35 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-6-(pirolidin-2-on-5-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(pirolidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(kinolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-6-(kinolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-6-(izokinolin-3-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-6-(izokinolin-3-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 37
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 26,0 % od teorijskog.
C33H30N8 (538,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 37 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-6-(pirolidin-2-on-5-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(pirolidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(pirolidin-2-on-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-6-(piperidin-2-on-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(piperidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-6-(piperidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-etil-6-(piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-6-(piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(kinolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-6-(kinolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-6-(izokinolin-3-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-etil-6-(izokinolin-3-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 38
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2,2-dimetilpropionilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2,2-dimetil-propionil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilen-kloridu.
Primjer 39
4’-[[2-n-butil-7-[2-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-etoksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-7-[2-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-etoksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilen-kloridu.
Dobitak: 81,0 % od teorijskog.
Talište: 236-237oC.
C35H38N4O3 (562,71)
[image]
Primjer 40
4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[5-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-pentiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-4-metil-7-[5-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-pentiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilen-kloridu.
Primjer 41
4’-[[2-n-butil-7-[3-(tetrahidrobenzimidazol-1-il)-propil-oksi]benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-7-[3-(tetrahidrobenz-imidazol-1-il)-propiloksi]-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Primjer 42
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 47,0 % od teorijskog.
Talište: 224-226oC (nakon isparavanja otapala).
Talište: 294-297oC (metilenklorid/etanola = 20/1).
C31H27N5O2 (501,60)
[image]
Primjer 43
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 43 % od teorijskog.
Talište: 192-195oC (nakon isparavanja otapala).
Talište: >300oC (metilenklorid/etanola = 20/1).
C30H26N4O2S (506,64)
[image]
Analogno kao u primjeru 43 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2,3-tetrametilen-imidazo-[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2,3-trimetilen-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(2-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 44
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 21,0 % od teorijskog.
Talište: amorfan, iznad 196oC sinterira.
C30H26N8S (530,67)
[image]
Analogno kao u primjeru 44 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2,3-dimetil-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(2,3-trimetilen-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(2,3-tetrametilen-imidazo[2,1-b]-tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(2-fenil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
Primjer 45
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(benzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(benzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 28,0 % od teorijskog.
Talište: 202-205oC.
[image]
Analogno kao u primjeru 45 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-etil-4-metil-6-(benzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(benzimidazo-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-benzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-ciklopropil-benzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-cikloheksil-benzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 46
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(benzimidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 43 % od teorijskog.
Talište: 239-242oC.
C32H28N4O2 (500,61)
[image]
Analogno kao u primjeru 46 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-etil-4-metil-6-(benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(benzimidazol-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-ciklopropil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-cikloheksil-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 47
4’-[[2-n-butil-7-metil-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se iz 4’-[[2-n-butil-7-metil-[3-(imidazol-1-il)-propiloksi]-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1-
trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenila odcjepljenjem 1-trifenilmetanske skupine s etanol/klorovodičnom kiselinom.
Dobitak: 89,8 % od teorijskog.
Talište: 83-87oC.
C32H34N8O2·1,5H2O (573,69)
[image]
Primjer 48
4’-[[6-(N-benzosulfonil-metilamino)-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[6-(N-benzosulfonil-metilamino)-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 95,6 % od teorijskog.
Talište: 211-212oC.
C33H33N3O4S (567,70)
[image]
Primjer 49
4’-[[6-(N-benzosulfonil-n-pentilamino)-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[6-(N-benzosulfonil-n-pentilamino)-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 81,8 % od teorijskog.
Talište: 232-233oC.
C37H41N3O4S (623,81)
[image]
Primjer 50
4’-[[2-n-butil-6-(izopropilkarbonilamino)-4-metil-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-6-(izopropilkarbonilamino)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 86,3 % od teorijskog.
Talište: 313-315oC.
C30H33N3O3 (483,61)
[image]
Primjer 51
Semihidrat 4’-[[2-n-butil-6-(2,3-dimetilmaleinimino)-4-metilbenzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilne kiseline
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-6-(2,3-dimetilmaleinimino)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 88,9 % od teorijskog.
Talište: 321-322oC.
C32H31N3O4·0,5H2O (530,62)
[image]
Primjer 52
Semihidrat 4’-[[6-(2,3-dimetilmaleinimino)-2-n-propil-4-metilbenzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[6-(2,3-dimetilmaleinimino)-2-n-propil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 75,4 % od teorijskog.
Talište: 329-331oC.
C31H29N3O4·0,5H2O (516,60)
[image]
Primjer 53
Trifluoracetat-semihidrat 4’-[[(6-acetamino-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[6-(acetamino-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 95,7 % od teorijskog.
Talište: 112-114oC (amorfan).
C28H29N3O3·CF3COOH·0,5H2O (578,59)
[image]
Primjer 54
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(morfolinokarbonilamino)-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(morfolino-karbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 80,9 % od teorijskog.
Talište: 279-281oC.
C31H34N4O4 (526,64)
[image]
Primjer 55
Semitrifluoracetat 4’-[[2-n-butil-6-(cikloheksilamino-karbonilamino)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-
karboksilne kiseline
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-butil-6-(cikloheksilamino-karbonilamino)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 76,9 % od teorijskog.
Talište: 288-289oC.
C33H38N4O3·0,5CF3COOH (595,70)
[image]
Primjer 56
4’-[[2-n-propil-4-izopropil-6-(1-okso-izoindolinil-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-izopropil-6-(1-okso-izoindolinil-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 14 % od teorijskog.
Talište: amorfan.
C35H33N7O (567,71)
[image] Maseni spektar: M+ = 567
Primjer 57
4’-[[2-n-propil-5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-5-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 32 % od teorijskog.
Talište: 250-253oC.
C31H26N4O2 (486,60)
[image]
Primjer 58
4’-[[2-n-propil-4-etil-6-(1-metilbenzimidazo-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-etil-6-(1-metilbenzimidazo-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 64 % od teorijskog.
Talište: 217-219oC.
C34H32N4O2 (528,70)
[image]
Primjer 59
4’-[[2-n-propil-4-etil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-etil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 15 % od teorijskog.
Talište: 215-217oC.
C34H32N8 (552,70)
[image]
Primjer 60
4’-[[2-ciklopropil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-ciklopropil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 52 % od teorijskog.
Talište: 244-246oC.
C33H28N4O2 (512,60)
[image]
Primjer 61
4’-[[2-ciklopropil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-ciklopropil-4-metil-6-(1-okso-metilbenzimidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 59 % od teorijskog.
Talište: 245-247oC.
C33H28N8 (536,65)
[image]
Primjer 62
4’-[[2-ciklobutil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-
benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz 4’-[[2-ciklobutil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluor-octene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 63 % od teorijskog.
Talište: 189-191oC.
C34H30N4O2 (526,60)
[image]
Primjer 63
4’-[[2-ciklobutil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-ciklobutil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 61 % od teorijskog.
Talište: 197-199oC.
C34H30N8 (550,70)
[image]
Primjer 64
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-5-fluor-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-propil-4-metil-6-(1-metil-5-fluor-benzimid-azol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 34 % od teorijskog.
Talište: 250-252oC.
C33H29FN4O2 (532,60)
[image]
Analogno kao u primjeru 64 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(kinolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(izokinolin-3-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(izokinolin-1-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 65
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazol[1,2-a]pirimidin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazol[1,2-a]pirimidin-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 16,5 % od teorijskog.
Talište: iznad 275oC (raspad).
C31H27N9·H2O (543,65)
[image]
Analogno kao u primjeru 65 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(kinolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(izokinolin-3-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(izokinolin-1-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 66
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imid-azo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilen-kloridu.
Dobitak: 67 % od teorijskog.
Talište: iznad 240oC (sinterira).
C33H32N4O2 (504,64)
[image]
Analogno kao u primjeru 66 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 67
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-
benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 73,5 % od teorijskog.
Talište: 275oC (raspad).
C32H32N8 (528,67)
[image]
Analogno kao u primjeru 67 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 68
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-6-fluor-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-6-fluor-benzimid-azol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 76 % od teorijskog.
Talište: 243-245oC.
C33H29FN4O2 (532,60)
[image] Maseni spektar: m/e = 532
Primjer 69
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-
benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 7,5 % od teorijskog.
Talište: 209-210oC.
C32H26ClN3O3 (536,04)
Maseni spektar: m/e = 535/537
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel; metilenklorid/etanol = 9/1).
Primjer 70
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 52,7 % od teorijskog.
Talište: 292-295oC.
C32H27ClN4O2 (535,06)
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel; metilenklorid/etanol = 19/1).
[image]
Primjer 71
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-hidroklorid
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 54,8 % od teorijskog.
Talište: iznad 204oC sinterira.
C32H27ClN8·HCl (595,55)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel; petroleter/etil acetat = 1/1 u 1%-tnoj ledenoj octenoj kiselini).
[image]
Primjer 72
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(1-okso-izoindolin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 24,6 % od teorijskog.
Talište: 246-248oC.
C32H26ClN7O (560,08)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; metilenklorid/etanol = 9/1).
[image]
Analogno kao u primjeru 72 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(4,5,6,7-tetrahidro-benzimid-azol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil.
Primjer 73
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(cikloheksilaminokarbonilamino)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(cikloheksilamino-karbonil-amino)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 75 % od teorijskog.
Talište: 222-224oC.
C31H33ClN4O3 (545,09)
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; metilenklorid/etanol = 19/1).
[image]
Primjer 74
Hidrat 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-amidino-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilne kiseline
a) Metil ester 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-amidino-benzimid-azol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilne kiseline
2,1 g (5 mmolova) metil estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-cijano-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilne kiseline otopi se uz miješanje u 250 ml metanola pri sobnoj tempraturi. Klorovodik se dovodi uz hlađenje ledom pri 10-20oC. Zatim se miješa još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa dva puta s eterom i isperi. Natali imino eter preuzme se u 250 ml metanola i doda se 10,0 g amonijevog karbonata. Reakcijsku smjesu miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon oduzimanja otapala ostatak se očisti kroz kolonu silika gela (veličina zrna 0,063-0,032 mm), pri čemu se kao sredstvo za ispiranje koristi mješavinu metilenklorida i metanola s rastućom polarnošću (9:1 i 8:2). Sjedinjene frakcije se ispare u vakuumu.
Dobitak: 1,5 g (58 % od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel; sredstvo za ispiranje: metilenklorid/metanol = 9/1).
b) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-amidino-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
0,51 g (1,0 mmol) metil estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-amidino-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilne kiseline otopi se u 6 ml tetrahidrofurana, doda se 2,8 ml 1,4 M vodene otopine litijevog hidroksida i 3 ml vode i miješa se 2 dana pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 300 mg amonijevog klorida u 4 ml vode. Smjesu se miješa 5 minuta, nastali talog se odsisa, ispere s acetonom i osuši preko kalijevog hidroksida.
Dobitak: 0,25 g (59 % od teorijskog).
Talište: 270-271oC.
C26H26N4O2·H2O (426,53)
[image] Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; sredstvo za ispiranje: metilenklorid/metanol/amonijak = 2/1/0,25).
Analogno kao u primjeru 74 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(3-metil-imidazol-2-il)-benz-imidazol-1-il]-metil]-2-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[[2-n-propil-4-klor-6-(4,5,6,7-tetrahidro-benzimid-azol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenil-karboksilna kiselina.
Primjer 75
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benzimid-azol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
a) 3-metil-4-butirilamino-5-nitro-acetofenon
32,6 g (148 mmolova) 3-metil-4-butirilamino-aceto-fenona doda se uz miješanje u obrocima pri -15oC u 300 ml dimeće dušične kiseline i miješa se daljnjih 30 minuta pri -15oC. Zatim se reakcijsku smjesu uz miješnje prelije na 3 l leda, izlučeni sirovi proizvod se odsisa, ispre sa 400 ml vode, osuši i očisti prekristalizacijom iz etanol/dietil-etera (1:1).
Dobitak: 23,8 g (61,0% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel; metilenklorid);
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel; metilenklorid/metanol = 50/1).
b) 3-metil-4-butirilamino-5-nitro-1-bromacetofenon
K otopini od 23,8 g (90 mmolova) 3-metil-4-butiril-amino-5-acetofenona u 900 ml diklormetana pri sobnoj temperaturi uz miješanje dokaplje se otopinu od 16,0 g (200 mmolova) broma u 140 ml dioksana tako polako, da dođe do konstatnog potpunog obezbojenja reakcijske smjese. Zatim se miješa slijedeća dva sata, i zatim se reakcijsku smjesu ispari u vakuumu do suhog. Tako dobiveni ostatak protare se s pribl. 20 ml diklormetan/dietiletera (1:1), odsisa i zatim osuši. Tako se dobije 23 g (74% od teor.) 3-metil-4-butirilamino-5-nitro-ω-brom-acetofenona, koji sadrži još pribl. 10% polaznog materijala. Proizvod se bez daljnjeg čišćenja dalje kemijski pretvara.
Rf vrijednost: 0,69 (silika gel; metilenklorid/metanol = 50:1);
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
c) 2-butirilamino-3-nitro-5-imidazo-4-il)-toluen
Otopinu od 6,8 g (20 mmolova) 3-metil-4-butirilamino-5-nitro-ω-brom-acetofenona u 20 ml formamida grije se 2 sata pri 140oC. Ohlađenu otopinu prelije se zatim u pribl. 50 ml 1N amonijaka i miješa se 15 minuta. Izlučen sirovi proizvod se odsisa, ispere s pribl. 50 ml vode i osuši. Tako se dobije 4,4 g (75% od teor.) proizvoda koji se bez daljnjeg čišćenja dalje kemijski pretvara.
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
d) 2-butirilamino-3-nitro-5-(1-metil-imidazo-4-il)-toluen
K otopini od 2,5 g (8,7 mmolova) 2-butirilamino-3-nitro-5-imidazo-4-il)-toluena i 5,2 g (30 mmolova) dihidrata kalijevog karbonata u 30 ml dimetilsulfoksida dokaplje se 1,3 g (9,5 mmolova) metiljodida pri sobnoj temperaturi i zatim se miješa 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim pomiješa s pribl. 150 ml vode i zatim se ekstrahira 4 puta sa po 25 ml etilacetata. Organske ekstrakte se ispere s pribl. 30 ml vode, osuši i ispari. Tako dobiven sirovi proizvod se očisti kromatografijom u koloni (300 g silika gela, sredstvo za ispiranje: metilenklorid/metanol = 30:1).
Dobitak: 640 mg (24% od teor.).
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1)
e) 2-butirilamino-3-amino-5-(1-metil-imidazo-4-il)-toluen
640 mg (2,1 mmol) 2-butirilamino-3-nitro-5-(1-metil-imidazo-4-il)-toluena hidrira se u 30 ml metanola nakon dodatka pribl. 200 mg paladij/ugljena (20%) pri sobnoj temperaturi i pod tlakom vodika od 5 bara. Nakon prestanka uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Tako dobiven sirovi proizvod dalje se kemijski pretvara bez daljnjeg čišćenja.
Dobitak: 600 mg (100% od teor.).
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
f) 2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benzimidazol
600 mg (2,1 mmola) 2-butirilamino-3-amino-5-(1-metil-imidazol-4-il)-toluena grije se u 10 ml ledene octene kiseline 1 sat pod refluksom. Zatim se u vakuumu ispari do suhog, ostatak se pomiješa s pribl. 15 ml vode, s amonijakom se namjesti na lužnato i četiri puta se ekstrahira sa po pribl. 10 ml etil acetata. Organski ekstrakti se isperu s pribl. 15 ml vode, osuše i zatim ispare. Tako dobiven sirovi proizvod dalje se kemijski pretvara bez daljnjeg čišćenja.
Dobitak: 420 mg (79% od teor.).
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
g) Terc.butil ester 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline
K otopini od 200 mg (0,79 mmola) 2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benzimidazola i 90 mg (0,8 mmola) kalijevog terc.butilata u 5 ml dimetilsulfoksida doda se 280 mg (0,8 mmola) terc.butil estera 4’-bromfenil-bifenil-2-karboksilne kiseline i smjesu se miješa 90 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se umiješa pribl. 40 ml vode, ekstrahira se 4 puta sa po pribl. 10 ml etilacetata, zatim se organski ekstrakti isperu sa po 10 ml vode, osuše i ispare do suhog. Tako dobiven sirovi proizvod očisti se kromatografijom u koloni (100 g silika gela, sredstvo za ispiranje: diklormetan/metanol = 30:1).
h) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benz-imidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina
Otopinu od 230 mg (0,44 mmola) terc.butil estera 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benzimid-azol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i 2 ml trifluoroctene kiseline u 10 ml diklormetana miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari do suhog. Ostatak se otopi u pribl. 5 ml razrijeđenog natrijevog hidroksida, otopinu se neutralizira s octenom kiselinom, izlučeni talog se odsisa, ispere s vodom i osuši.
Dobitak: 120 mg (59% od teor.).
Talište: 293-295oC.
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
Analogno kao u primjeru 77 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-etil-imidazol-4-il)-benz-imidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-izopropil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-cikloheksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina.
Primjer 76
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benz-imidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 24 % od teorijskog.
Talište: 255-257oC.
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
C29H28N8·H2O (506,62)
[image]
Analogno kao u primjeru 76 dobiveni su slijedeći spojevi:
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-etil-imidazol-4-il)-benz-imidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-bifenil-karboksilna kiselina,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-bifenil-karboksilna kiselina,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-izopropil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1-H-tetrazol)-bifenil,
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-cikloheksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1-H-tetrazol)-bifenil.
Primjer 77
4’-[(2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[(2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 21 % od teorijskog.
Talište: amorfan.
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
C31H30N8 (514,64)
[image]
Primjer 78
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilen-kloridu.
Dobitak: 87 % od teorijskog.
Talište: 295-297oC.
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
C33H30N4O2·H2O (532,65)
[image]
Primjer 79
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(2-piridil)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(2-piridil)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 56 % od teorijskog.
Talište: iznad 136oC (raspad).
C30H27N7·0,5H2O (494,60)
[image]
Primjer 80
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il)-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetilformamidu.
Dobitak: 19 % od teorijskog.
Talište: amorfan.
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
C33H30N8 (538,61)
Maseni spektar: m/e = 538
Primjer 81
4’-[[2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilen-kloridu.
Dobitak: 50 % od teorijskog.
Talište: >300oC.
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
Primjer 82
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-izopropil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-izopropil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Dobitak: 84 % od teorijskog.
Talište: 285-286oC.
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
Primjer 83
4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-izopropil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-izopropil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Dobitak: 18 % od teorijskog.
Talište: amorfan.
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel; metilenklorid/metanol = 9:1).
C31H32N8 (516,66)
Maseni spektar: m/e = 516
Primjer 84
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Primjer 85
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz terc.butil-estera 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilne kiseline i trifluoroctene kiseline u metilenkloridu.
Primjer 86
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 10 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-n-heksil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
Primjer 87
4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Pripremi se analogno kao u primjeru 1 iz 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-benzil-imidazol-4-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-cijano-bifenila i natrijevog azida u dimetil-formamidu.
U slijedećim faramceutskim primjerima upotrebe, kao aktivnu tvar može se upotrijebiti svaki prikladni spoj formule I, osobito oni u kojima R 4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu.
Primjer I
Ampule koje u 5 ml sadrže 50 mg aktivne tvari
[image] Priprava:
U jednom dijelu vode otope se puferne tvari i izotonično sredstvo. Doda se aktivnu tvar i nakon potpunog otapanja nadolije se s vodm do nomilanog volumena.
Primjer II
Ampule koje u 5 ml sadrže 100 mg aktivne tvari
[image]
Priprava:
U jednom dijelu vode otopi se metilglukamin i aktivnu tvar se doda uz miješanje i grijanje otopine. Nakon dodatka otapala nadolije se s vodom na nominalni volumen.
Primjer III
Tablete koja sadrže 50 mg aktivne tvari
[image] Priprava:
Aktivnu tvar, CaHPO4, mliječni šećer i kukurzni škrob jednakomjerno se navlaže s vodenom otopinom PVP-a. Masu se prosije kroz sito 2 mm, osuši pri 50oC u sušilici u zraku i ponovno prosije.
Zatim se umiješa lubrikant i granulat se ispreša na stroju za tabletiranje.
Primjer IV
Dražeje koje sadrže 50 mg aktivne tvari
[image] Priprava:
Aktivnu tvar pomiješa se s pomoćnim tvarima i navlaži s vodenom otopinom želatine. Nakon sijanja i sušenja granulat se pomiješa s magnezijevim stearatom i ispreša u jezgre dražeja.
Tako pripremljene jezgre prevuču se s prevlakom na poznat način. Suspenziji ili otopini za dražeje doda se bojilo.
Primjer V
Dražeje koje sadrže 100 mg aktivne tvari
[image]
Priprava:
Aktivnu tvar pomiješa se s pomoćnim tvarima i navlaži s vodenom otopinom PVP-a. Vlažnu masu prosije se kroz sito 1,5 mm i osuši pri 45oC. Nakon sušenja ponovno se prosije i umiješa se magnezijev stearat. Tu smjesu spreša se u jezgre dražeja.
Tako pripremljene jezgre prevuču se s prevlakom na poznat način. Suspenziji ili otopini za dražeje doda se bojilo.
Primjer VI
Kapsule koje sadrže 250 mg aktivne tvari
[image]
Priprava:
Aktivnu tvar i kukuruzni škrob se pomiješa i navlaži s vodom. Vlažnu masu se prosije i osuši. Suhi granulat se prosije i pomiješa s magenzijevim stearatom. Dobivenu smjesu puni se u kapsule od tvrde želatine veličine 1.
Primjer VII
Oralne suspenzije koje u 5 ml sadrže 50 mg aktine tvari
[image]
Priprava:
Destiliranu vodu zagrije se na 70oC. U njoj se uz miješanje otopi hidroksietilcelulozu. Nakon dodatka otopine sorbita i glicerina ohladi se na sobnu temperaturu. Pri sobnoj temperaturi doda se sorbinsku kiselinu, aromu i aktivnu tvar. Za odzračivanje suspenziju se evakuira uz miješanje. 5,0 ml sadrži dozu od 50 mg.
Primjer VIII
Čepići koji sadrže 100 mg aktivne tvari
[image]
Priprava:
Čvrstu mast se rastali. Pri 40oC homogeno se dispergira smljevenu aktivnu tvar u talinu. Ohladi se na 38oC i izlije u malo podhlađene kalupe za čepiće.

Claims (10)

1. Benzimidazoli opće formule [image] naznačeni time, da R1 u položaju 4 predstavlja atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma, ciklo-alkilnu, fluormetilnu, difluormetilnu ili trifluormetilnu skupinu i R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetrahidro-benzimidazolilnom skupinom, ili također, ako R4 predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu, R2 predstavlja 2-(imidazol-1-il)-etoksi skupinu, alkilsulfoniloksi skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma, benzensulfoniloksi ili fenilalkan sulfoniloksi skupinu, acilamino skupinu, u kojoj acilni ostatak predstavlja alkanoilnu skupinu s 1 do 7 ugljikova atoma, u datom slučaju supstituiranu na atomu dušika s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, s fenilnom, ciklo-alkilnom, fenilalkilnom, cikloalkilalkilnom, biciklo-heksilnom ili bifenilnom skupinom, alkoksikarbonilnu skupinu s ukupno 2 do 4 ugljikova atoma, alkilsulfonilnu skupinu s 1 do 6 ugljikova atoma, benzoilnu, benzen-sulfonilnu, fenilalkan-sulfonilnu, naftalensulfonilnu, cikloalkilkarbonilnu, fenilalkanoilnu ili cikloalkil-alkanoilnu skupinu, pri čemu prethodno spomenuta fenilna jezgra može biti mono- ili disupstituirana s atomom fluora, klora ili broma, s metilnom ili metoksi skupinom, a supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ftalimino, homoftalimino, 2-karboksifenilkarbonilamino ili 2-karoksifenilmetilamino skupinu, pri čemu je karbonilna skupina u ftalimino skupini nadomještena s metilenskom, alkilmetilenskom ili dialkilmetilenskom skupinom, a također metilenska skupina u homoftalimino skupini može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine, i dodatno prethodno spomenute fenilne jezgre su mono- ili disupstituirane s alkilnim ili alkoksi skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i istovremeno mogu biti potpuno ili djelomično hidrirani, peteročlanu, šesteročlanu ili sedmeročlanu alkilimino ili alkilenimino skupinu, u kojoj metilenska skupina može biti nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom, u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom, imino skupinu bicikloalkan-2,3-dikarboksilne kiseline ili imino skupinu bicikloalken-2,3-dikarbonske kiseline, u kojoj bicikloalkanski i bicikloalkenski dio sadrži 9 ili 10 ugljikovih atoma, koja može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 metilne skupine i endometilenska skupina može biti nadomještena s atomom kisika, amidino skupinu u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 6 ugljikovih atom, imino skupinu glutarne kiseline, u kojoj je n-propilenska skupina perfluorirana, koja može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupina ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom, imido skupinu maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituiranu s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, peteročlani heteroatomni prsten, povezan preko ugljikovog atoma ili preko imino skupine, koji sadrži imino skupinu, atom kisika, ili sumpora, ili imino skupinu i atom kisika, sumpora, ili dušika, ili šesteročlani heteroatomni prsten povezan preko ugljikovog atoma, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma, pri čemu prethodno spomenuti hetero-aromatski prstenovi u ugljikovoj strukturi mogu biti supstituirani s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili s fenilalkilnom skupinom i povezani su na šesteročlane heteroatomne prstenove preko dvaju susjednih ugljikova atoma n-propilenske ili n-butilenske skupine ili su vezani također na peteročlane, kao također na šesteročlane heteroatomne prstenove preko dvaju susjednih ugljikovih atoma, 1,3-butadienilne skupine ili preko imino skupine i susjednog ugljikovog atoma n-butilenske ili 1,3-butadienilne skupine i u tako nastalom aneliranom piridinskom prstenu metilenska skupina može biti nadomještena s dušikovim atomom, a vinilenska skupina u položaju 3, 4 prema atomu dušika nastalog piridinskog prstena, s atomom sumpora, ili u tako nastalom aneliranom fenilnom prstenu jedna ili dvije metinske skupine mogu biti nadomještene s dušikovim atomom, pri čemu dodatno prethodno spomenuti dokondenzirani aromatski ili heteroaromatski prstenovi u ugljikovoj strukturi mogu biti mono-supstituirani s atomom fluora, klora ili broma, s alkilnom, alkoksi, hidroksi, fenilnom, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksi-karbonilnom, aminokarbonilnom, alkilaminokarbonilnom, dialkilaminokarbonilnom, fluormetilnom, difluormetilnom, trifluormetilnom, alkanoilnom, aminosulfonilnom, alkil-aminosulfonilnom, ili dialkilaminosulfonilnom skupinom, ili disupstituirani s atomom fluora ili klora, s metilnim, metoksi ili hidroksi skupinama, kao što također dva metilna supstituenta, jedan prema drugom u položaju 1,2, mogu biti međusobno povezani s metilenskim ili etilenskim mostom, i u datom slučaju NH skupina prisutna u imidazolnom prstenu može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, s fenilalkilnom skupinom ili sa ciklo-alkilnom skupinom, ili preko ugljikovog atoma povezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom ili piperidinskom prstenu mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, imidazolidindionsku skupinu u datom slučaju supstituiranu s alkilnom, fenilalkilnom, tetrametilenskom, pentametilenskom ili heksametilenskom skupinom, piridazin-3-onsku ili dihidro-piridazin-3-onsku skupinu koja u položaju 2 može biti supstituirana u datom slučaju s alkilnom skupinom supstituiranom s fenilnom skupinom, i dodatno u ugljikovoj strukturi s 1 ili 2 alkilne skupine, R7-NR6-CO-NR5 skupinu u kojoj R5 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 8 ugljikovih atoma, cikloalkilnu skupinu s 5 do 7 ugljikovih atoma ili fenilnu skupinu, R6 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 8 ugljikovih atoma, alkenilnu skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma, fenilnu skupinu, fenilalkilnu skupinu ili ciklo-alkilnu skupinu s 5 do 7 ugljikovih atoma, R7 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma ili jedan od ostataka R5, R6 ili R7 također predstavlja bicikloheksilnu ili bifenilnu skupinu ili R6 i R7 zajedno s atomom dušika, koji se nalazi između njih, tvore alkenilimino skupinu sa 4 do 6 ugljikovih atoma ravnog lanca ili morfolino skupinu ili R5 i R6 zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma, 1H,3H-kinazolin-2,4-dion-3-ilnu ili pentametilen-oksazolin-2-ilnu skupinu ili R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili 7 atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma, fluormetilnu, difluormetilnu ili trifluor-metilnu skupinu i R2 predstavlja preko ugljikovog atoma ili preko imino skupine povezan peteročlani heteroaromatski prsten, koji sadrži imino skupinu, atom kisika ili sumpora ili imino skupinu i atom kisika, sumpora ili dušika, ili preko ugljikovog atoma povezan šesteročlani heteroaromatski prsten koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma, pri čemu prethodno spomenuti heteroaromatski prstenovi mogu biti supstituirani u ugljikovoj strukturi s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili s fenilalkilnom skupinom i povezani su na šesteročlane heteroaromatske prstenove preko dvaju susjednih ugljikova atoma n-propilenske ili n-butilenske skupine, ili su vezani kako na peteročlane tako također i na šesteročlane heteroaromatske prstenove preko dvaju susjednih ugljikova atoma 1,3-butadienske skupine ili preko imino skupine i susjednog ugljikovog atoma n-butilenske ili 1,3-butadienske skupine, i u tako nastalom aneliranom piridinskom prstenu metinska skupina nadomještena je s dušikovim atomom, a vinilenska skupina u položaju 3,4 prema dušikovom atomu nastalog piridinskog prstena, s atomom sumpora, ili su u tako nastalom aneliranom fenilnom prstenu jedna ili dvije metinske skupine nadomještene s dušikovim atomima, pri čemu dodatno prethodno spomenuti dokondenzirani aromatski ili heteroaromatski prstenovi u ugljikovoj strukturi mogu biti monosupstituirani s atomom fluora, klora ili broma, s alkilnom, alkoksi, hidroksi, fenilnom, nitro, animo, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksikarbonilnom, aminokarbonilnom, alkilamino-karbonilnom, dialkilaminokarbonilnom, fluormetilnom, di-fluormetilnom , trifluormetilnom, alkanoilnom, amino-sulfonilnom, alkilaminosulfonilnom ili dialkilamino-sulfonilnom skupinom, ili mogu biti supstituirani s atomom fluora ili klora, s metilnim, metoksi ili hidroksi skupinama, kao što također dva metilna supstituenta, jedan prema drugom u položaju 1, 2, mogu biti međusobno povezani s metilenksim ili etilenskim mostom, i u datom slučaju NH skupina, prisutna u imidazolnom prstenu, može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, s fenilalkilnom skupinom ili sa ciklo-alkilnom skupinom, pri čemu ako (i) R1 predstavlja atom vodika, R3 je n-propilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati 3-metil-imidazo[4,5-b]-2-ilnu ili 3-n-heksil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilnu skupine ili ako (ii) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-propilna ili b-butilna skupina i R4 je 1H-tetrazolilna skupina, R2 u položaju 5 ili 6 ne može predstavljati benzoksazol-2-ilnu skupinu, ili ako (iii) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-propilna skupina, a R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 5 ili 6 ne može predstavljati 1-metilbenzimidazol-2-ilnu skupinu ili u položaju 6 ne može predstavljati 1-n-butilbenzimidazol-2-ilnu, 1,5-dimetilbenzimidazol-2-ilnu ili 1-metil-5-tri-fluormetilbenzimidazol-2-ilnu skupinu ili ako (iv) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi ili 1H-tetrazolina skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati 1-metilbenzimidazol-2-ilnu skupinu, ili ako (v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu, ili preko ugljikovog atoma povezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma dokondenzirani fenilni ostatak i metilenska skupina susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom ili piperidinskom prstenu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, R3 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma u kojoj metilenska skupina može biti nadomještena s kisikovim atomom ili sumpornim atomom ili sa cikloalkilnom skupinom koja ima 3 do 5 ugljikova atoma i R4 predstavlja karboksi, cijano, 1H-tetrazolilnu ili 1-trifenilmetiltetrazolilnu skupinu, alkoksi karbonilnu skupinu s ukupno 2 do 5 ugljikovih atoma, alkansulfonil-aminokarbonilnu, arilsulfonilaminokarbonilnu ili trifluor-metansulfonilaminokarbonilnu skupinu, njihove 1-, 3-izomerne smjese i njihove soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, pri čemu ako nije navedeno drugačije, pretodno spomenuti alkanoilni, alkilni ili alkoksi dio može sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma, kao također prthodno spomenuti ciklo-alkilni dio može sadržati po 3 do 7 ugljikovih atoma.
2. Benzimidazoli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 u položaju 4 predstavlja atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma, cikloalkilnu, fluormetilnu, difluormetilnu ili trifluor-metilnu skupinu i R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetrahidro-benzimidazolilnom skupinom, acilamino skupinu u kojoj acilni ostatak predstavlja alkanoilnu skupinu s 2 do 7 ugljikova atoma, u datom slučaju supstituiranu na atomu dušika s alkilnom skupinom koja ima 1 do 5 ugljikovih atoma, alkoksikarbonilnu skupinu s ukupno 2 do 4 ugljikova atoma, alkilsulfonilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma ili benzensulfonilnu skupinu, ftalimino ili homoftalimino, pri čemu je karbonilna skupina u ftalimino skupini nadomještena s metilenskom skupinom, kao što također metilenska skupina u homoftalimino skupini može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine, peteročlanu, šesteročlanu ili sedmeročlanu alkilimino ili alkilenimino skupina, u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom, u kojoj metilenska skupina može biti nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom, imino skupinu glutarne kiseline, u kojoj je n-propilenska skupina perfluorirana, koja može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupine ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom, imido skupinu maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituirana s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, amidino skupina supstituirana u datom slučaju s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 4 ugljikova atoma, benzimidazol-2-ilnu skupina koja je u datom slučaju supstituirana u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili s cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom, imidazo[2,5-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatakdokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, koja je susjedna dušikovom atomu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, imidazolilnu skupinu, vezanu preko ugljikovog atoma, u datom slučaju u položaju 1 supstituiranu s 1 do 3 ugljikova atoma ili s benzilnom skupinom, koja dodatno može biti supstituirana u ugljikovoj strukturi s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, imidazolidinsku skupina u datom slučaju supstituiranu s alkilnom, fenilalkilnom, tetrametilenskom, penta-metilenskom ili heksametilenskom skupinom, piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-on koji u položaju 2 može biti supstituiran s metilnom ili benzilnom skupinom, R7-NR6-CO-NR5 skupinu u kojoj R5 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkilnu ili benzilnu skupinu, R6 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma, alilnu, cikloheksilnu, benzilnu ili fenilnu skupinu, R7 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikovih atoma ili R6 i R7 zajedno s atomom dušika, koji se nalazi između njih, tvore alkenilimino skupinu sa 4 do 6 ugljikovih atoma ravnog lanca ili morfolino skupinu ili R5 i R6 zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma, ili R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili 7 atom fluora, klora ili broma, alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma ili trifluormetilnu skupinu i R2 predstavlja benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili sa cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom, imidazo[2,5-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo-[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina, koja je susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, ili u datom slučaju u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili imidazolilnu skupinu, vezanu preko ugljikovog atoma, supstituiranu s benzilnom skupinom, koja dodatno u ugljikovoj strukturi može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu ako (v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu, R3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikova atoma i R4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu, njihove 1-, 3-izomerne smjese kao također i njihove soli, osobito za farmaceutsku upotrebu njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana, pri čemu ako nije navedeno drugačije, pri tome spomenuti alkanoilni, alkilni ili alkoksi dio može sadržavati uvijek 1 do 3 ugljikova atoma kao također pri tome spomenuti cikloalkilni dio može sadržati uvijek po 3 do 7 ugljikovih atoma.
3. Benzimidazoli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 u položaju 4 predstavlja atom klora, alkilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma ili trifluormetilnu skupinu i R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benzimidazililnom skupinom ili tetra-hidrobenzimidazolilnom skupinom, alkanoilamino skupinu s 2 do 5 ugljikovih atoma u alkanoilnom dijelu ili N-benzensulfonilmetilamino skupinu, ftalimino ili homoftalimino, pri čemu karbonilna skupina u ftalimino skupini može biti nadomještena s metilenskom skupinom, peteročlanu, šesteročlanu ili sedmeročlanu alkilimino ili alkilenimino skupinu u kojoj je metilenska skupina nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom, imino skupinu glutarne kiseline, u kojoj n-propilenska skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije alkilne skupina ili s tetrametilenskom ili pentametilenskom skupinom, imido skupinu maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituiranu s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, benzimidazol-2-ilnu skupinu supstituiranu u datom slučaju s jednom alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili sa cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimid-azolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom, imidazo-[2,1-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo-[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu je fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina, koja je susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, mogu biti naomješteni s karbonilnom skupinom, imidazol-4-ilnu skupinu supstituiranu u položaju 4 s 1 alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili s benzilnom skupinom, koja dodatno u ugljikovoj strukturi može biti supstituirana s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-on koji u položaju 2 može biti supstituiran s metilnom ili benzilnom skupinom, R7-NR6-CO-NR5 skupinu u kojoj R5 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma, cikloalkilnu ili benzilnu skupinu, R6 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma, alilnu, cikloheksilnu, benzilnu ili fenilnu skupinu, R7 predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu koja ima 1 do 3 ugljikova atoma ili R6 i R7 zajedno s atomom dušika, koji se nalazi između njih, tvore alkenilimino skupinu sa 4 do 6 ugljikovih atoma ravnog lanca ili morfolino skupinu ili R5 i R6 zajedno tvore alkilensku skupinu koja ima 2 do 4 ugljikova atoma, ili R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili 7 alkilnu skupinu s 1 do 4 ugljikova atoma ili trifluor-metilnu skupinu i R2 predstavlja benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili sa cikloalkilnom skupinom, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, metilnom ili trifluormetilnom skupinom, imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo-[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]-pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[4,5-c]-piridin-2-il, purin-8-il, imidazo[4,5-b]-pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, ili imidazo-[4,5-d]piridazin-2-il skupinu, preko ugljikovog atoma vezan pirolidinski, piperidinski ili piridinski prsten, pri čemu fenilni ostatak dokondenziran na piridinski prsten preko dvaju susjednih ugljikovih atoma i metilenska skupina, koja je susjedna dušikovom atomu u pirolidinskom prstenu ili peperidinskom prstenu, mogu biti nadomješteni s karbonilnom skupinom, ili u datom slučaju u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, ili imidazol-4-ilnu skupinu supstituiranu s benzilnom skupinom, koja dodatno u ugljikovoj strukturi može biti supstituirana s alkilnom skupinom s 1 do 3 ugljikova atoma, pri čemu ako (v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benzimidazol-2-ilnu skupinu, R3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikovih atoma i R4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu, njihove 1-, 3-izomerne smjese kao također i njihove soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana.
4. Benzimidazoli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 u položaju 4 predstavlja metilnu skupinu ili atom klora i R2 predstavlja alkoksi skupinu s 3 do 5 ugljikovih atoma koja je u položaju 3, 4 ili 5 supstituirana s imidazolilnom skupinom, alkoksi skupinom s 2 do 5 ugljikovih atoma, koja je u položaju 2, 3, 4 ili 5 supstituirana s benziimidazililnom skupinom ili tetrahidrobenzimidazolilnom skupinom, alkanoilamino skupinu s 2 do 5 ugljikovih atoma u alkanoilnom dijelu ili N-benzensulfonilmetilamino skupinu, ftalimino ili homoftalimino, pri čemu karbonilna skupina u ftalimino skupini može biti nadomještena s metilenskom skupinom, peteročlana, šesteročlana ili sedmeročlana alkilimino ili alkilenimino skupina u kojoj je metilenska skupina nadomještena s karbonilnom ili sulfonilnom skupinom, imido skupina maleinske kiseline, u datom slučaju mono- ili disupstituirana s alkilnom ili fenilnom skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu s jednom alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikovih atoma, pri čemu fenilna jezgra jedne od prethodno spomenutih benzimidazolnih skupina može dodatno biti supstituirana s atomom fluora, imidazo[2,5-b]tiazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il ili imidazo[1,2-b]tiazol-6-il skupinu, imidazol-4-ilnu skupinu supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, piridazin-3-on ili dihidro-piridazin-on skupinu koja u položaju 2 može biti supstituirana s metilnom ili benzilnom skupinom, ili R1 predstavlja vodikov atom ili u položaju 5, 6 ili metilnu skupinu i R2 predstavlja benzimidazol-2-ilnu skupinu u datom slučaju supstituiranu u položaju 1 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, koja u fenilnoj jezgri može biti dodatno supstituirana s atomom fluora, imidazol-4-ilnu skupinu ili imidazo[1,2-a]piridin-2-ilnu skupinu, pri čemu ako (v) R1 predstavlja vodikov atom, R3 je n-butilna skupina i R4 je karboksi skupina, R2 u položaju 6 ne može predstavljati benziimidazol-2-ilnu skupinu, R3 predstavlja alkilnu skupinu s 1 do 5 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu koja ima 3 do 5 ugljikova atoma i R4 predstavlja karboksi ili 1H-tetrazolilnu skupinu, njihove 1-, 3-izomerne smjese kao također i njihove soli, s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana.
5. Benzimidazoli opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su: (a) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)- benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina, (b) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)- benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil, (c) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-okso-izoindolin-2-il)- benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil, (d) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benz- imidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil, (e) 4’-[[2-n-butil-6-(2,3-iminodimetilmaleinska kiselina)-4- metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilnakiselina, (f) 4’-[[2-n-butil-6-(izopropilkarbonilamino)-4-metil-benz-imidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina, (g) 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(morfolinokarbonilamino)-benz-imidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilna kiselina, (h) 4’-[[2-n-butil-6-(cikloheksilaminokarbonilamino)-4-metil-benzimidazol-1-il]metil]bifenil-2-karboksilnakiselina, (i) 4’-[(2-ciklopropil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina, (j) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-5-fluor-benz-imidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil-2-karboksilna kiselina, (k) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil, (l) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]pirimidin-2-il)benzimidazol-1-il)metil]-2-bifenil-2-karboksilna kiselina, (m) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)benzimidazol-1-il)metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil, (n) 4’-[(2-n-propil-4-klor-6-(1-metil-benzimidazol-1-il)-benzimidazol-1-il]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil, (o) 4’-[(2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-bifenil-2-karboksilna kiselina, (p) 4’-[[2-etil-4-metil-6-(butansultam-1-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil, (q) 4’-[[2-n-butil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil, (r) 4’-[[2-n-propil-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benz-imidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil, (s) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]bifenil-2-karboksilna kiselina, (t) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil, (u) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-benzimidazol-1-il]metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil i (v) 4’-[[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-6-fluor-benzimidazol-2-il)benzimidazol-1-il)metil]bifenil-2-karboksilna kiselina, i njihove 1-, 3-izomerne smjese i njihove soli, s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana.
6. Fiziološki podnošljive soli, naznačene time, da sadrže spojeve prema barem jednom od zahtjeva 1 do 5 s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazana.
7. Lijekovi, naznačeni time, da pored u datom slučaju jednog ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređenje sadrže spoj prema barem jednom od zahtjeva 1 do 5 ili fiziološki podnošljivu sol prema zahtjevu 6.
8. Upotreba spojeva prema barem jednom od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da se oni koriste za pripravu lijeka s učinkom antagonista angiotenzina.
9. Postupak za pripravu lijeka prema zahtjevu 8, naznačen time, da se na nekemijski način pomiješa spoj prema barem jednom od zahtjeva 1 do 6 s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređenje.
10. Postupak za pripravu benzimidazola prema zahtjevima 1 do 6, naznačen time, da a) spoj opće formule [image] u kojoj R1 i R2 imaju značenje definirano u zahtjevima 1 do 5, jedan od ostataka X1 ili Y1 predstavlja skupinu opće formule [image] a drugi od ostataka X1 ili Y1 predstavlja skupinu opće formule [image] pri čemu R2 i R4 su definirani u zahtjevima 1 do 5, R8 predstavlja vodikov atom ili R3CO skupinu, pri čemu R3 je definiran kako je prethodno navedeno, Z1 i Z2, koji mogu biti jednaki ili različiti, u datom slučaju predstavljaju supstituirane amino, ili hidroksi ili merkapto skupine, supstituirane u datom slučaju s nižim alkilnim skupinama, ili Z1 i Z2 zajedno predstavljaju atom kisika ili sumpora, imino skupinu, supstituiranu u datom slučaju s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alkilendioksi ili alkilenditio skupinu sa 2 ili 3 ugljikova atoma, pri čemu jedan od ostataka X1 ili Y2 mora predstavljati skupinu opće formule [image] ili [image] ciklizira se i u datom slučaju tako dobiven odgovarajući N-oksid se reducira ili b) benzimidazol opće formule [image] u kojoj R1 do R3 su definirani u zahtjevima 1 do 5, kemijski se pretvara s bifenilnim spojem opće formule [image] u kojoj R4 je definiran kao u zahtjevima 1 do 5, a Z3 predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu, ili c) za pripravu spoja opće formule I, u kojoj R4 predstavlja karboksi skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj R1 do R3 su definirani u zahtjevima 1 do 5, R4‘ predstavlja skupinu koju se hidrolizom, termolizom ili hidrogenolizom može prevesti u karboksi skupinu, prevede se u odgovarajući karboksi spoj, d) za pripravu spoja opće formule I u kojoj R4 predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu, odcijepi se zaštitni ostatak spoja opće formule [image] u kojoj R1, R2 i R3 su definirani u zahtjevima 1 do 5, a R4’’ predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu zaštićenu sa zaštitnim ostatkom u položaju 1 ili 3, ili e) za pripravu spoja opće formule I, u kojoj R4 predstavlja 1H-tetrazolilnu skupinu, spoj opće formule [image] u kojoj R1 do R3 su definirani u zahtjevima 1 do 5, kemijski se pretvori s dušikovodičnom kiselinom ili s njenim solima, ili f) za pripravu spojeva opće formule I, u kojoj R2 predstavlja jednu od skupina navedenih u zahtjevima 1 do 5, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il ili imidazo[2,1-b]tiazol-6-il, kemijski se pretvori sa spojem opće formule [image] u kojoj jedan od ostataka A, B, C ili D predstavlja metinsku skupinu ili dušikov atom i preostali od ostataka A, B, C i D predstavljaju metinske skupine, ili A i B predstavljaju metinske skupine, a -C=D-skupina predstavlja sumporni atom, R9 predstavlja vodikov atom, fluor, klor ili brom, alkilnu, alkoksi, hidroksi, fenilnu, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksikarbonilnu, aminokarbonilnu, alkilaminokarbonilnu, dialkil aminokarbonilnu, trifluormetilnu, alkanoilnu, amino-sulfonilnu, alkilaminosulfonilnu ili dialkil aminosulfonilnu akupinu i R10 je atom vodika, fluora ili klora, metilna, metoksi ili hidroksi skupina, pri čemu u slučaju da R9 i R10 predstavljaju susjedne metilne skupine, one međusobno mogu biti povezane s metilenskom ili etilenskom skupinom, sa spojem opće formule [image] u kojoj R1, R3 i R4 su definirani kao u zahtjevima 1 do 5, Z predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu, kao halogeni atom, npr. atom klora ili broma, g) za pripravu spoja opće formule I u kojoj R2 predstavlja jednu od gore spomenutih skupina: benzimidazol-2-il, imidazo[4,5-b]piridin-2-il, imidazo-[4,5-c]piridin-2-il, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il, imidazo[4,5-d]piridazin-2-il ili purin-8-il, ciklizira se spoj opće formule [image] u kojoj nijedan, jedan ili dva od ostataka A1, B1, C1 ili D1 predstavljaju dušikov atom, a prestali od ostataka A1, B1, C1 ili D1 predstavljaju metinske skupine, R11 predstavlja atom vodika, fluora, klora ili broma, alkilnu, alkoksi, hidroksi, fenilnu, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, cijano, karboksi, alkoksikarbonilnu, amnokarbonilnu, alkilaminokarbonilnu, dialkilaminokarbonilnu, trifluormetilnu, alkanoilna, amino-sulfonilnu, alkilaminosulfonilnu ili dialkilaminosulfonilnu akupinu i R12 predstavlja atom vodika, fluora ili klora, metilnu, metoksi ili hidroksi skupinu, jedan od ostataka X2 ili Y2 predstavlja R13-NH skupinu, a drugi od ostataka X2 ili Y3 predstavlja skupinu opće formule [image] pri čemu su R1, R3 i R4 definirani kao ua zahtjevima 1 do 5, a jedan od ostataka R13 ili R14 predstavlja vodikov atom, dok drugi od ostataka R13 ili R14 predstavlja vodikov atom, alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma ili cikloalkilnu skupinu, Z5 i Z6, koji mogu biti jednaki ili različiti, predstavljaju u datom slučaju supstituirane amino skupine, ili u datom slučaju hidroksi ili merkapto skupine supstiruirane s nižim alkilnim skupinama, ili Z5 i Z6 zajedno predstavljaju atom kisika ili sumpora ili imino skupinu, u datom slučaju supstituiranu s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, alkilendioksi ili alkilenditio skupinu, od kojih svaka ima 2 ili 3 ugljikova atoma, i u datom slučaju, tako dobiveni N-oksid se reducira i zatim se tako dobiveni spoj, u datom slučaju, hidrolizira, h) za pripravu spojeva opće formule I u kojoj R2 predstavlja dihidropiridazin-3-on ili piridazin-3-on skupinu, koja u datom slučaju može biti supstituirana u položaju 2 s alkilnom skupinom koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, supstituiranom s fenilnom skupinom, ili može biti supstituirana u ugljikovoj strukturi s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima 1 do 3 ugljikova atoma, kemijski se pretvara kiselinu opće formule [image] u kojoj R1, R3 i R4 su definirani kao u zahtjevima 1 do 5, E predstavlja etilensku ili etenilensku skupinu, u datom slučaju supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine od kojih svaka ima po 1 do 3 ugljikova atoma, ili njene kiselinske derivate sposobne za reakciju, kao njen ester, amid ili halogenid, s hidrazinom opće formule H2N-NHR15(XIII) u kojoj R15 predstavlja atom vodika ili u datom slučaju alkilnu skupinu, koja ima 1 do 3 ugljikova atoma, supstituiranu s fenilnom skupinom, i po potrebi između pretvorbi a) do h) zaštitni ostatak upotrijebljen za zaštitu reaktivnih skupina se odcijepi i/ili po želji, zatim se tako dobivenu 1-, 3-izomernu smjesu spoja opće formule I rastavlajnjem izomera rastavi na njegov 1- i 3-izomer ili se tako dobiven spoj opće formule I prevede u svoju sol, osobito u farmaceutski upotrebljivu i fiziološki podnošljivu sol s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom.
HRP-98/92 1991-02-06 1994-10-25 Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation HRP940752B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
YU9892A YU48849B (sh) 1991-02-06 1992-01-30 Benzimidazoli, njihove 1-,3-izomerne smeše i njihove soli kao i postupak za njihovo dobijanje

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP940752A2 true HRP940752A2 (en) 1997-04-30
HRP940752B1 HRP940752B1 (en) 2001-02-28

Family

ID=27202166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP-98/92 HRP940752B1 (en) 1991-02-06 1994-10-25 Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (hr)
JP (1) JP2709225B2 (hr)
AT (1) ATE166346T1 (hr)
BG (1) BG62309B2 (hr)
CA (1) CA2060624C (hr)
CH (1) CH0502314H1 (hr)
CZ (1) CZ287607B6 (hr)
DE (2) DE59209330C5 (hr)
DK (1) DK0502314T3 (hr)
ES (1) ES2118095T4 (hr)
FI (1) FI105547B (hr)
HK (1) HK1011145A1 (hr)
HR (1) HRP940752B1 (hr)
HU (2) HU217084B (hr)
IE (1) IE81111B1 (hr)
IL (1) IL100864A (hr)
LU (3) LU90372I2 (hr)
MX (1) MX9200509A (hr)
NL (2) NL990007I2 (hr)
NO (3) NO301585B1 (hr)
NZ (1) NZ241515A (hr)
PL (1) PL169675B1 (hr)
RU (1) RU2053229C1 (hr)
SG (1) SG50481A1 (hr)
SI (1) SI9210098B (hr)
SK (1) SK279261B6 (hr)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (hr) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK0853477T3 (da) * 1995-10-06 2003-02-10 Novartis Ag AT1-receptor-antagonister til forebyggelse og behandling af postiskæmisk nyresvigt og til beskyttelse af iskæmiske nyrer
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
KR100572080B1 (ko) * 1997-10-17 2006-04-17 유로진 리미티드 레닌-안지오텐신계 억제제의 용도
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
TR200805741T2 (tr) * 1998-12-23 2008-10-21 Novartis Ag At-1 veya at-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için at-1 reseptör antagonisti veya at-2 reseptör modülatörünün kullanımı@
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DK1854454T3 (da) † 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
KR20070061583A (ko) * 2004-10-15 2007-06-13 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 텔미사르탄의 제조 방법
KR101021828B1 (ko) 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
ITMI20050801A1 (it) * 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
WO2007010558A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Matrix Laboratories Limited A process for the preparation of telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1988091B1 (en) 2007-02-07 2015-06-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
CN101743228B (zh) * 2007-07-03 2014-01-29 新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司 替米沙坦的制备方法
CA2705921A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole derivatives and their use as antihypertensive agents
CN102036937B (zh) * 2008-03-20 2014-06-04 力奇制药公司 合成血管紧张素ii拮抗剂的2′-卤代联苯-4-基中间体
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
EP2291177A2 (en) 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
WO2011002423A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
AU2012303683B2 (en) 2011-08-26 2016-09-08 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
CN109939113B (zh) 2013-06-21 2022-02-15 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 双环溴结构域抑制剂
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US10905676B2 (en) 2017-07-07 2021-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
US11401264B2 (en) * 2018-03-30 2022-08-02 Orizuru Therapeutics, Inc. Heterocyclic compound
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
NO920476D0 (no) 1992-02-05
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
SI9210098A (en) 1994-12-31
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
CS30692A3 (en) 1992-08-12
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
HU211524A9 (en) 1995-11-28
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
SI9210098B (sl) 2000-06-30
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
AU1070792A (en) 1992-08-13
NZ241515A (en) 1994-10-26
ES2118095T4 (es) 2011-04-07
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
FI105547B (fi) 2000-09-15
CH0502314H1 (hr) 2012-03-15
PL293387A1 (en) 1993-01-25
MX9200509A (es) 1992-08-01
FI920486A (fi) 1992-08-07
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
NO301585B1 (no) 1997-11-17
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
IE920373A1 (en) 1992-08-12
AU655794B2 (en) 1995-01-12
IL100864A0 (en) 1992-11-15
HU217084B (hu) 1999-11-29
NO920476L (no) 1992-08-07
IL100864A (en) 1996-01-19
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
BG62309B2 (bg) 1999-07-30
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
SG50481A1 (en) 1998-07-20
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
CA2060624C (en) 1999-12-21
IE81111B1 (en) 2000-03-08
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
HUT60493A (en) 1992-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP940752A2 (en) Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
DE4105324A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
NZ248217A (en) Substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions thereof
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110127

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20120131