HRP20000854A2 - Therapeutic biaryl derivatives - Google Patents

Therapeutic biaryl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20000854A2
HRP20000854A2 HR20000854A HRP20000854A HRP20000854A2 HR P20000854 A2 HRP20000854 A2 HR P20000854A2 HR 20000854 A HR20000854 A HR 20000854A HR P20000854 A HRP20000854 A HR P20000854A HR P20000854 A2 HRP20000854 A2 HR P20000854A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
ethyl
chlorophenyl
biphenyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HR20000854A
Other languages
English (en)
Inventor
Kelly Horne Donaldson
Barry George Shearer
David Edward Uehling
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HRP20000854A2 publication Critical patent/HRP20000854A2/hr
Publication of HRP20000854B1 publication Critical patent/HRP20000854B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

Područje izuma
Ovaj izum govori o novoj klasi kemijskih spojeva i njihovoj upotrebi u medicini. Detaljnije, ovaj izum govori o derivatima biarila, postupcima za njihova dobivanja, njihovom farmakološkom sastavu koji oni sadrže, i njihovoj upotrebi kao agonista atipičnih beta-adrenoceptora (poznatijih kao beta-3-adrenoceptori).
Pozadina izuma
Atipični beta-adrenoceptori spadaju u porodicu adrenoceptora koji posreduju u fiziološkom djelovanju hormona adrenalina i noradrenalina. Takvi receptori su već opisani na primjer u J R S Arch i sur., Nature, 309, 163-165 (1984); C Wilson i sur., Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1994); L J Emorine i sur., Science, 245, 1118-1121 (1989); i A. Bianchetti i sur., Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990).
Derivati fenetolamina imaju aktivnost prema atipičnim beta-adrenoceptorima koji su otkriveni u, na primjer, European Patent Applications EP-A-0455006 i EP-A-0543662.
Pod tipovi tih adrenoceptora, α1-, α2-, β1-, β2- i β3-(atipični) se mogu dokazati na bazi njihovih farmakoloških svojstva i fizioloških učinaka. Kemijski agensi koji stimuliraju ili blokiraju te receptore (ali ne β3-) su u širokoj uporabi u kliničkoj medicini. Još suvremenije je da je naglasak stavljen na specifičnu receptorsku selektivnost na način da se djelomično smanje nuz pojave u interakciji sa drugim receptorima.
Atipični beta-adrenoceptori su poznati te ih nalazimo u masnom tkivu i gastrointestinalnom traktu. Atipični agonisti beta-adrenoceptora, koji su nađeni, su naročito korisni kao termogeni agensi koji se koriste u liječenju prekomjerne težine te kao anti-dijabetička sredstva. Spojevi koji imaju atipičnu agonističku beta-adrenoceptorsku aktivnost su već opisani, te se koriste u liječenju hiperglikemije, kao promotori rasta kod životinja, kao inhibitori agregacije stanica krvi, kao pozitivni ionotropni spojevi te kao anti arterosklerozna sredstva, a koriste se i u liječenju glaukoma.
Bit izuma
U jednom kratkom aspektu, izumom su nadalje dani spojevi formule (I) i njezini farmaceutski derivati:
[image]
u kojemu je:
R1 je fenilna, naftilna, piridilna, tiazolilna, fenoksimetilna, ili pirimidilna grupa, izborno supstituirana sa jednim ili više supstituenta koji su izabrani iz grupa koje se sastoje od halogna, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkil, nitro, cijano, hidroksimetil, trifluorometil, -NR6R6, i –NHSO2R6, u kojima svaki R6 nezavisno predstavlja vodik ili C1-4alkil;
R2 je vodik ili C1-6alkil;
X je kisik, sumpor, -NH, ili –NH1-4alkil;
R3 je cijano, tetrazol-5-il, ili –CO2R7 gdje je R7 vodik ili C1-6alkil;
R4 i R5 su nezavisni vodici, C1-6alkil, -CO2H1, -CO2C1-6alkil, cijano, tetrazol-5-il, halogen, trifluorometil, ili C1-6alkoksi, ili, gdje su R4 i R5 spojeni na susjedne ugljikove atome, R4 i R5 mogu, zajedno sa ugljikovim atomima na koje su spojeni, formirati kondenzirani 5 do 6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva dušika, kisik, ili atome sumpora; i
Y je N ili CH.
Spojevi u predmetnom izumu se koriste u medicinskoj terapiji. Poželjno je da su spojevi u ovom izumu agonisti za ljudski beta-3 adrenoceptor (“β3”). Još poželjnije je da su spojevi u ovom izumu selektivni agonisti za β3.
U drugom aspektu, predmetnim izumom je dana farmakološka formulacija spoja izuma, ili njegovi farmakološki prihvatljivi derivati, te jedan ili više farmakološki prihvatljivih nosača.
U slijedećem aspektu izuma, predmetnim izumom je dan postupak za prevenciju ili liječenje kliničkih stanja ili bolesti kod kojih se postiže poboljšanje sa davanjem atipičnog beta-adrenoceptorskog agonista, koji sadrži davanje efektivnog iznosa spoja ili sastava ovog izuma, ili njegove farmakološki prihvatljive derivate.
U daljnjem aspektu izuma, dana je upotreba spoja formule (I) u predmetnom izumu, ili njegovog farmakološki prihvatljivog nosača, u proizvodnji medikamenta za liječenje stanja ili bolesti kod kojih se postiže poboljšanje sa atipičnim agonistom beta-adrenoceptora.
Detaljni opis izuma
Kako se koristi ovdje, izrazi 'alkil' i “alkoksi” znače ravnu ili razgranatu alkilnu grupu ili alkoksi grupu pojedinačno, koje sadrže određeni broj ugljikovih atoma. Na primjer, C1-6alkil znači ravni ili razgranati alkil koji sadrži najmanje 1 a najviše 6 ugljikovih atoma.
Poželjno je da je R1 fenoksimetil ili fenil izborno supstituiran sa jednim, dva ili tri supstituenta odabranih među halogenom, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alkil, nitro, cijano, hidroksimetil i trifluorometilom. Još poželjnije je da je R1 fenoksimetil ili fenil supstituiran sa atomom klora, fluora ili broma ili sa metilnom ili trifluormetilnom grupom, gdje je atom ili grupa poželjno locirana u meta poziciji. Naj poželjnije je da R1 predstavlja fenil supstituiran sa atomom klora smještenim u meta poziciji.
Poželjno je da je R2 vodik ili metil. Još poželjnije je da je R2 vodik.
Poželjno je da je X –NH ili –NCH3. Poželjnije je da je X –NH.
Poželjno je da je R3 –CO2H. Poželjno je daje R3 spojen na atom ugljika u meta ili para poziciji koji je spojen na fenilni prsten, poželjnije je da je to u meta poziciji.
Poželjno je da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, metil, trifluorometil, -CO2H ili, gdje su R4 i R5 vezani na susjedni atom ugljika, R4 i R5, zajedno sa atomom ugljika na koji se spajaju, formiraju spojeni dihidro-furanski prsten. Još poželjnije je da R4 i R5 nezavisno predstavljaju vodik, metil ili trifluorometil. Poželjno je da je najmanje jedan od R4 i R5 vodik. Naj poželjnije je da su oba R4 i R5 vodik.
Poželjno je da Y predstavlja CH.
Naročito poželjni spojevi izuma uključuju one u kojima je svaka varijabla u formuli (I) izabrana iz poželjnih grupa za svaku varijablu posebno. Još poželjniji spojevi izuma uključuju one u kojima je svaka varijabla u formuli (I) izabrana iz naj poželjnije grupe za svaku varijablu posebno.
Bit će poželjno to, da gornji spoj formule (I) može sadržavati optički aktivne centre. Samostalni, izolirani izomeri i njihove mješavine, uključujući i racemate, spadaju pod opseg zaštite predmetnog izuma. Uobičajeno je da tamo gdje R2 je C1-6allkil, se može dobiti mješavina diastereomera spojeva formule (I), koji su obogaćeni sa više od ili točno 80% težine jednog diastereomera. Naročito poželjni spojevi formule (I) su oni koji su unutar asimetričnog atoma ugljika u –CH(OH)- grupi i CH(R2)- grupi i koji su oba u (R)-konfiguraciji.
Prikladni spojevi formule (I) izuma uključuju:
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-metil ester karboksilne kiseline;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dimetil ester karboksilne kiseline;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5 metil ester karboksilne kiseline;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dimetil ester dikaboksilne kiseline;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4 metil ester karboksilne kiseline;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-metil ester karboksilne kiseline;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-karboksilna kiselina 2-metil ester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
(R)-3'-[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina;
3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina;
3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina;
3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-karboksilna kiselina;
5-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina;
2-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-4-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinkarboksilna kiselina;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(5-tetrazol);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Kako je korišteno ovdje, «farmaceutski prihvatljivi derivat» označava pojam farmaceutski prihvatljive soli, estera ili soli tog estera, koje, nakon davanja primatelju, su u mogućnosti dati (direktno ili indirektno) spoj formule (I) ili njezin aktivni metabolit ili njezinu reziduu. Bit će jasno stručnjacima područja da se spoj formule (I) može modificirat tako da se dobiju farmaceutski prihvatljivi derivati bilo koje funkcionalne grupe u spoju formule (I). Od naročitog značaja su derivati i spojevi modificirani na karboksilnoj funkciji, hidroksilnoj funkciji ili na amino grupama. Bit će jasno stručnjacima područja da se farmakološki prihvatljivi derivati spoja formule (I) mogu derivirati na više od jedne pozicije.
Poželjni farmaceutski prihvatljivi derivati spoja formule (I) su i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) uključuju one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih anorganskih i organskih kiselina i baza. Primjeri prihvatljivih kiselina uključuju hidroklornu, hidrobromnu, sumpornu, dušičnu, perklornu, mravlju, maleinsku, fosfornu, glikoličnu, mliječnu, salicilnu, sukcinsku, toluen-p-sulfonsku, vinsku, octenu, citronsku, metansulfonsku, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku i benzensulfonsku kiselinu. Ostale kiseline kao što je oksalna, nisu same za sebe farmakološki prihvatljive i mogu biti korisne u dobivanju soli i kao međuprodukti dobivenih spojeva izuma i njihovih farmakološki prihvatljivih kiselina i dodanih soli. Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju alkalne metale (na primjer natrij), alkalične metale (na primjer magnezij), amonijak i NR4+ (gdje R je C1-4alkil) soli.
Spojevi formule (I) se ponašaju kao agonisti atipičnih beta–adrenoceptora i kao takvi su korisni u liječenju kliničkih stanja kod kojih je omogućeno poboljšanje sa davanjem agonista atipičnih beta-adrenoceptora. Takva stanja su hiperglikemija, pretilost, hiperlipemija, sindrom iziritirane utrobe i sa njim povezana bol, disfunkcija motiliteta crijeva, pretjerana gastrointestinalna sekrecija, ne-specifična dijareja, neurogenske upale, regulacija intraokularnog pritiska, trigliceridemija, dijabetes, na primjer dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu (NIDDM ili Tip 2) kao što je gojazni NIDDM i ne-gojazni NIDDM, dijabetičke komplikacije kao što su retinopatija, neforpatija, neuropatija, katarakta, bolesti krvožilnog sustava i arterioskleroza, osteoporoza; i gastrointestinalni poremećaji, naročito upalni gastrointestinalni poremećaji. Oni su također korisni kod povećanja visoko-tvrdih-lipoproteina (HDL) i povećanoj koncentraciji kolesterola te kod smanjenja koncentracije triglicerida u krvnom serumu, naročito u humanom krvnom serumu, i stoga su potencijalno korisni u liječenju i/ili profilaksi arterioskleroze. Oni također mogu biti korisni u liječenju hiperinzulinemije, depresije, razaranja mišića i urinarne inkontinencije. Oni također mogu biti korisni u dobivanju lijekova za liječenje rana. Reference u ovoj specifikaciji za liječenje uključuju i profilaktički tretman kao postupak i za olakšanje postojećih simptoma.
U daljnjem aspektu, izumom je dana upotreba spoja općenite formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju lijeka za liječenje stanja kod kojih se omogućuje poboljšanje sa agonistima atipičnih beta-adrenoceptora.
Dok postoji mogućnost, za korištenje u liječenju, spoj izuma može biti dan kao sirova kemikalija ali je poželjnije da predstavlja aktivnu supstancu kao farmaceutsku formulaciju. Izum stoga nadalje daje farmaceutsku formulaciju koja sadržava spoj formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate zajedno sa jednim ili više njegovih farmaceutski prihvatljivih nosača i, izborno, sa ostalim terapeutskim i/ili profilaktičkim sastojcima. Nosač(i) ili ekscipient(i) moraju biti «prihvatljivi» u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za njegovog primaoca.
Spoj za upotrebu u skladu sa predmetnim izumom može biti formuliran za oralnu, bukalnu, parenteralnu, rektalnu ili transdermalnu aplikaciju ili u obliku koji je prikladan za davanje kao inhalacijsko ili insuflacijsko sredstvo (oba se daju preko usta ili nosa).
Za oralno davanje, farmaceutski sastav može imati oblik, na primjer, tableta ili kapsula dobivenih na konvencionalni način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipientima kao što su sredstva za vezanje (na primjer preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidin ili hidroksipropil metilceluloza); punila (na primjer laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijev hidrogen fosfat); lubrikanti (na primjer magnezijev stearat, talk ili silika); raspršivači (na primjer krumpirov škrob ili škrob od natrijevog glikolata); sredstva za vlaženje na primjer natrijev lauril sulfat). Tablete mogu biti obložene sa postupkom koji je dobro poznat u tom području. Tekući pripravci za oralno davanje mogu biti oblika, na primjer, otopine, sirupa ili suspenzije, ili mogu biti predstavljeni kao suhi produkti za miješanje sa vodom ili nekim drugim prikladnim sredstvom prije upotrebe. Takvi tekući pripravci se mogu dobiti konvencionalnim postupkom sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva koja prave suspenziju (na primjer, sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenirane jestive masnoće); sredstva za pravljenje emulzije (na primjer, lecitin ili akacija); sredstva koja ne sadržavaju vodu (na primjer bademovo ulje, uljni esteri, etilni alkohol ili frakcionirano biljno ulje); i konzervansi (na primjer metil ili propil-p-hidroksibenzoat ili sorbna kiselina). Pripravci također mogu sadržavati puferne soli, poboljšivače okusa i boje i sredstva za zaslađivanje ako je neophodno. Pripravci za oralno davanje mogu biti tako formulirani da se postigne kontrolirano otpuštanje aktivnog spoja.
Za bukalnu primjenu sastav može biti oblika tableta ili drugih oblika koji su formulirani na konvencionalni način.
Spojevi u skladu sa predmetnim izumom mogu biti formulirani i za parenteralno davanje sa injekcijama, na primjer sa bolusnim injekcijama ili kontinuiranim infuzijama. Formulacija za injekcionu upotrebu može biti prikazana u obliku jedinica po dozi, na primjer u ampulama ili u spremnicima sa multi-dozama, kojima je dodan konzervans. Sastav lijeka nadalje može imati oblik suspenzije, otopine ili emulzije u ulju ili razrijeđenom nosaču, i može sadržavati sredstva kao što su suspenzijska sredstva, sredstva za stabilizaciju ili disperzna sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti oblika praha za konstituciju sa prikladnim sredstvom, na primjer sterilnom apirogenom vodom, prije upotrebe.
Spojevi u skladu sa predmetnim izumom mogu biti formulirani i za rektalno davanje kao što su čepići ili retencijski klistiri, na primjer sadržavaju konvencionalne čepiće bazirane na kakao maslacu ili ostalim gliceridima.
U dodatku formulacijama koje su prethodno opisane, spojevi mogu biti formulirani kao depo preparati. Takve dugo djelujuće formulacije se mogu davati pomoću implantacija (na primjer supkutanih, transkutanih ili intramuskularnih) ili sa intramuskularnim injekcijama. Stoga, na primjer, spojevi u skladu sa predmetnim izumom mogu biti formulirani sa prikladnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primjer kao emulzije ili prihvatljiva ulja) ili rezinima sa ionskom izmjenom, ili kao umjereno topivi derivati, na primjer kao umjereno topiva sol.
Prikladni terapeutski sastojci koji mogu biti formulirani sa spojevima izuma, zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača ili ekscipienta, uključuju sastojke koji se mogu upotrijebiti kod istih kliničkih stanja kao i oni koji su nabrojani ovdje sa agonistima beta-adrenoceptora. Takvi sastojci mogu uključivati, na primjer, agoniste PPAR-�.
Prepisana doza spojeva u skladu sa predmetnim izumom za davanje ljudima (od otprilike 70 kg tjelesne težine) je 0,1 mg do 1 g, poželjno je od 1 mg do 100 mg aktivnog sastojka po jedinici doze, izraženog kao težina slobodne baze. Jedinice doze se mogu aplicirati, na primjer 1 do 4 puta na dan. Količina doze će ovisiti o načinu davanja. Bit će poželjno to da ukoliko je neophodno da se naprave rutinske varijacije doze to će ovisiti o strasnoj dobi pacijenta isto kao i o nizu drugih uvjeta koje je potrebno liječiti. Preciznu dozu i način aplikacije će točno odrediti dežurni doktor.
Spojevi izuma mogu se pripraviti po postupcima koji su dobro poznati stručnjacima za dobivanje sličnih spojeva. Na primjer, u skladu sa prvim postupkom (A), spojevi formule (I) mogu se pripraviti iz spoja formule (II):
[image]
gdje P1 i P2 predstavljaju prikladne zaštićene grupe za kisik i dušičnu grupu pojedinačno, sa deprotekcijom P1 i P2 pod prikladnim uvjetima kao što je dodavanje kiseline, na primjer razrijeđene hidrokloridne kiseline u prikladnom otapalu kao što je dioksan.
U daljnjem postupku (B), spojevi formule (I) se mogu pripraviti iz ostalih spojeva formule (I). Na primjer, spoj formule (I) gdje R3 je CO2H može se pripraviti iz odgovarajućeg estera sa hidrolizom, na primjer hidrolizom baze sa reagensom kao što je litijev hidroksid u otapalu kao što je tetrahidrofuran.
Spojevi formule (II) gdje je X = NH mogu se dobiti u reakciji spoja formule (III) sa spojem formule (IV):
[image] [image]
gdje P1 i P2 predstavljaju prikladne zaštićene grupe za kisik i dušičnu grupu pojedinačno.
Spojevi formule (II) gdje R3 je tetrazol-5-il mogu se dobiti iz spojeva formule (II) gdje je R3 cijano, djelovanjem sa, na primjer, trimetilsilil azidom u otapalu kao što je toluen.
U još daljnjem postupku (C), dobivanje spojeva formule (II), kako je definirano iznad, nakon koraka (A) može se kombinirati bez pročišćavanja međuprodukta.
Spojevi formule (III) su opisani u WO95/33724 ili mogu biti dobiveni po standardnim postupcima koji su ovdje opisani.
Spojevi formule (IV) mogu biti dobiveni od spojeva formule (V). Postupci pretvaranja spojeva formule (V) u spojeve formule (IV) su dobro poznati i uključuju, ali ne ograničavaju, obradu spoja formule (V) sa kositar (II) kloridom u prikladnom otapalu kao što je etilni acetat ili miješanjem pod atmosferskim vodikom u prikladnom otapalu kao što je tetrahidrofuran u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je paladij(0) na ugljiku.
[image]
Spojevi formule (V) mogu se dobiti u reakciji spoja formule (VI) sa spojem formule (VII) u skladu sa postupkom koji je opisao Thompson, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) gdje Z predstavlja halogen ili triflat.
[image] [image]
Prema drugom postupku (D), spojevi formule (I) mogu se dobiti u reakciji spoja formule (VIII) sa spojem formule (IX) u prikladnom otapalu kao što je metil sulfoksid.
[image] [image]
Spojevi formule (IX) gdje je X=NH2 mogu se dobiti u reakciji spoja formule (X) sa spojem formule (IV), uz prisutnost prikladnog reducirajućeg sredstva i nakon toga uklanjanje P2 uz korištenje standardnih postupaka.
[image]
Spoj formule (IX) se također može dobiti iz spoja formule (XI) uz prisutnost prikladnog reducirajućeg sredstva kao što je bor u tetrahidrofuranu i nakon toga uklanjanje P2 uz korištenje standardnih uvjeta.
[image]
Spoj formule (XI) gdje je X=NH2 može se alternativno dobiti u reakciji spoja formule (IV) sa spojem formule (XII), uz prisutnost prikladnog sredstva kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidroklorid.
[image]
Spoj formule (IX) gdje X je O može se dobiti u reakciji spoja formule (XIII) sa prikladnom bazom kao što je kalijev karbonat i nakon toga obrađivanjem sa spojem formule (XIV), gdje R3 nije CO2H, i nakon toga uklanjanjem P2 .Odnoseći se na formulu (XIII), LG je odlazeća grupa, naročito halogen.
[image] [image]
Spoj formule (XIV) može se dobiti djelovanjem spoja formule (XV), gdje R3 nije CO2H, sa prikladnim reagensom kao što je borov tribromid. Spoj formule (XV) može se alternativno dobiti djelovanjem 3-metoksifenilborne kiseline sa spojem formule (VII) uz prisutnost prikladnog katalizatora u skladu sa postupkom koji je ovdje iznad opisan.
[image]
Spojevi formule (XV) mogu se dobiti u reakciji spoja formule (XVI) sa spojem formule (VII) u skladu sa postupkom koji je opisao Thompson, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) gdje Z predstavlja halogen ili triflat.
[image] [image]
Prikladno reducirajuće sredstvo koje se koristi u reakcijama uključuje vodik uz prisutnost katalizatora, kao što je katalizator od plemenitog metala, na primjer paladij, ili platina ili oksid platine, Raney-nikal ili sredstvo za redukciju vodika kao što su borhidridi, na primjer natrijev borohidrid, natrijev triacetoksiborohidrid ili natrijev cijanoborohidrid. Prikladni uvjeti za reakciju bit će u potpunosti jasni stručnjacima područja te su dalje ilustrirani u pratećim primjerima.
Zaštitne skupine koje se koriste za dobivanje spojeva formule (I) mogu se koristiti na konvencionalne načine. Vidi, na primjer, «Protective Groups in Organic Chemistry», Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) ili «Protective Groups in Organic Synthesis» od Theodora W Greene i P M G Wuts (John Wiley i sinovi 1991).
Konvencionalne amino zaštitne grupe mogu uključivati na primjer aralkilne grupe, kao što su benzil, difenilmetil ili trifenilne grupe; i acilne grupe, kao što su N-benziloksikarbonilna ili t-butoksikarbonilna grupa. Konvencionalne zaštitne grupe kisika mogu uključivati na primjer alkil silil grupe, kao što je trimetilsilil, ili tert-butildimetilsilil; alkiletere kao što su tetrahidropiranil, ili tert-butil; ili estere kao što je acetat.
Uklanjanje bilo koje navedene zaštitne grupe može biti ostvareno sa konvencionalnim postupcima.
Agonisti atipičnih beta-adrenoceptora su spojevi koji pokazuju posredan farmakološki odgovor na atipičnim beta-adrenoceptorima. Ta aktivnost se može mjeriti kao sposobnost da se stimulira lipoliza kod adipoznih štakora kod sub-mikromolarnih koncentracija, u odgovoru koji je rezistentan na blokiranje sa standardnim beta-adrenoceptorima koji su blokirani sa lijekovima kao što je propanol.
Drugi koristan način dokazivanja agonista atipičnih beta-adrenoceptora uključuje mjerenje agonističke aktivnosti na atipičnim beta-adrenoceptorima kod izoliranih štakora sa smanjenim jednjakom. Uobičajeno u tom pokusu, spoj općenite formule (I) za upotrebu u skladu sa predmetnim izumom ima jednaki potencijalni molarni odnos (EPMR) koji je srodan izoprenalinu od manje od 30. Pokus sa štakorima sa jednjakom je baziran na opisu koji je napravio Ford i sur., Br. J. Pharmacol., 105 (dodatak), 235 strana, 1992. Relativni potencijal svakog testiranog spoja (EPMR) je uspoređen sa izoprenalinom kako slijedi:
EC50 agonist
EPMR = ---------------------
EC50 izoprenalin
u kojem EC50 je molarna koncentracija agonista koji proizvodi 50% od maksimalnog mogućeg odgovora tog agonista.
Naročito koristan postupak ta određivanje agonističke aktivnosti ljudskih atipičnih beta-adrenoceptora uključuje upotrebu stanica jajnika kineskog zamorca (CHO) transfektiranih sa ljudskim beta-3-adrenoceptorom u skladu sa postupkom 1. Linija stanica može također biti transfektirana sa ljudskim beta-1 i beta-2-adrenoceptorom na sličan način tako da se osigura postupak za određivanje selektivnosti spoja izuma na trima receptorima.
Postupak 1 – stanična kultura
Općeniti vodiči za stanične kulture su pregledani u (Fershney, R. A. (1987) Culture of animal cells: A manual of basic technique. Wiley-Liss, Inc., N. Y.) Korišten je standardni inkubator za stanične kulture (37°C, 5% CO2 u zraku, 95% relativne vlage). Hß3CHO stanice su rasle na DMEM/F12 (sa piroksidin⋅HCl, 15 mM HEPES, L-glutamin), uz dodatak 10% zagrijano inaktiviranih FBS, 500 μg/ml G418, 2mM L-glutamina, 100 jedinica penicilina G i 100 μg streptomicin sulfata. Jedna konfluentna bočica stanica je tripsinizirana i resuspendirana iznad medija u koncentraciji od 30-40,000 stanica/100 ml sredstva stavljenog u 96 posudica sa ravnim dnom. Stanice su uzete za pokus unutar 18-24 sata.
Medij je aspiriran iz svake posudice te je nadomješten sa 180 ml DMEM/F12 sa 500 mM IBMX. Ukoliko je zahtijevano, dodani su antagonisti u ovom koraku. Posuda je zatim vraćena nazad u inkubator kroz 30 min. Zatim je u posudice dodan lijek (20 ml, 100x zahtijevane finalne koncentracije) kroz 60 min. Odgovori su zabilježeni pomoću mjerenja nivoa cAMP na 20 ml uzoraka ekstracelularnog medija uz upotrebu scintilacijskog određivanja baziranog na radio-imunopokusu (NEN Flashplates).
Linija stanica CHO-6CRE-luciferaze koja stabilno izražava hß3 receptore je zametnuta sa 30,000 stanica/sredstvu kroz 24 sata u DMEM/F12 sadržavajući 10% FBS. Medij je uklonjen iz kulture stanica i zamijenjen sa DMEM/F12 puferom (180 ml) koji sadržava 300 mM IBMX i 1 mM askorbinske kiseline 30 min. prije dodavanja spoja. Nosač ili agonist (20 ml) je dodan i inkubiran na 37°C kroz 60 min. Na kraju perioda inkubacije, uzorci ekstracelularnog medija su uzeti za direktni pokus u cAMP Flashplates (NEN).
Kako je korišteno ovdje, spoj za koji je smatrano da je agonist hß3 u spoju stimulira nakupljanje ekstracelularnih cAMP sa CHO-6CRE-luciferazom stanica izražavajući hß3. Poželjno je da spoj u ovom izumu ima EC50 od najviše 100 nM na hß3. Još poželjnije je da spoj u ovom izumu ima EC50 od najviše 1 nM na hß3. Relativni potencijal hß3 agonista može se usporediti sa njegovom potencijom da stimulira nakupljanje ekstracelulranih cAMP sa CHO-6CRE-luciferazom stanica izražavajući hß3 i hß1. Poželjno je da spoj u ovom izumu najmanje 100 puta veći potencijal za hß3 nego za hß2 ili hß1. Još je poželjnije da spoj u ovom izumu ima najmanje 300 puta veći potencijal prema hß3 nego prema hß2 ili hß1. Spojevi u primjerima 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 23, i 24 imaju EC50 od najviše 100 nM prema hß3, i najmanje su 100 puta potentniji prema hß3 nego prema hß2 ili hß1. Primjeri 10, 13, 16, 20, i 24 imaju EC50 od najviše 1 nM i veću 300 puta selektivnost za hß2 i hß1.
Primjeri
Izum je nadalje prikazan sa slijedećim međuproduktima i primjerima. Sve temperature su u stupnjevima celzijusa. HPLC karakterizacija je izvedena uz korištenje specijaliziranog Dynamax-60A C18 83-201-C, 25 cm x 4,6 mm stupca, eluciranog sa 5-40% CH3CN u H2O sa 0,1% TFA puferom, sa programiranim vremenom od 30,0 min i brzinom protoka od 1,5 mL/min). Vrijeme zadržavanja je izraženo kao tr u minutama. Vrijednosti optičke rotacije su izražene kao [α]D vrijednosti. Spektar mase (MS) je dobiven upotrebom elektrosprejne (pozitivne ili negativne) analize. 1H nmr je izveden u deutiranom kloroformu, ukoliko drugačije nije označeno.
Međuprodukt 1
Metil 4-bromo-2-klorobenzoat
Anhidroznom metanolu (45 ml) je dodan acetil klorid (1,9 ml) kroz 2 min. Mješavina, koja je postala slabo egzotermna i bez plina, je miješana kroz 15 min. 4-bromo-2-klorobenzojeva kiselina (3,0 g) je dodana u jedan dio i mješavina je zatim polagano grijana do refluksa kroz 16 sati. Mješavini je omogućeno da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je uklonjeno otapalo sa rotacionim evaporatorom. Rezidua je podijeljena između saturiranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata i dietil etera. Organski sloj je odvojen, te je sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran da dobijemo nazivni spoj kao bijelu krutinu (2,89 g).
n.m.r. δ vrijednosti uključuju 3,90 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
m.p. 28-30°C
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 2
Metil 3-bromo-4-metilbenzoat kao svijetlo žuto ulje (2,61 g);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), za 3-bromo-4-metilbenzoevu kiselinu (2,63 g) i acetil klorid (1,8 ml).
Međuprodukt 3
Dimetil 4-bromoftalat kao svijetlo smeđe ulje (3,1 g);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), za 4-bromftalnu kiselinu (3,0 g) i acetil klorid (1,8 ml) u anhidridnom metanolu (50 ml).
Međuprodukt 4
Dimetil 4-bromoizoftalat kao bijela krutina (3,09 g),
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), za 4-bromizoftalnu kiselinu (3,0 g) i acetil klorid (1,8 ml) u anhidridnom metanolu (50 ml).
Međuprodukt 5
Metilni ester 3-bromo-5-piridinkarboksilne kiseline kao svijetlo žuta krutina (2,97 g);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), za 3-bromo-5-piridinkarboksilnu kiselinu (3,00 g).
Međuprodukt 6
Metilni ester 2-hidroksi-3-piridinkarboksilne kiseline kao bijela krutina (1,58 g),
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (bs, 1H), za 2-hidroksi-3-piridinkarboksilnu kiselinu (2,50 g).
Međuprodukt 7
Metil ester 2-(trifluorometansulfoksi)oksi-3-piridinkarboksilne kiseline
U miješanu, ohlađenu (-78°C) otopinu metil estera 2-hidroksi-3-piridinkarboksilne kiseline (1,12 g) u diklorometanu je dodan diizopropilamin (1,04 g) u kapima. Mješavina je miješana kroz 20 min i zatim je u kapima dodan trifluorometansulfonski anhidrid (2,18 g). Poslije 30 min, mješavina je polivana sa vodom, zagrijana na sobnu temperaturu i zatim ekstrahirana sa diklorometanom. Organski sloj je sušen preko magnezijevog sulfata. Otapalo je uklonjeno pod reduciranim tlakom i rezidua je podvrgnuta kromatografiji sa silika gelom eluciranim sa 1:4 etil acetatom u heksanu tako da dobijemo nazivni spoj (1,66 g) kao biju krutinu.
Elektrosprej MS (pozitivni ion) : (M + H) 307.
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,90 (s, 3H), 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H).
Međuprodukt 8
Etil ester 2-bromo-4-piridinkarboksilne kiseline
U suspenziju 2-bromo-4-piridin karboksilna kiselina (dobivene prema postupku koji je opisao Ashimori, chem. Pharm. Bull. 38 (9) 2446-2458 (1990)) u 2:1 toluen : čisti alkohol (45 ml) je dodano sumporne kiseline (0,75 ml). Mješavina je grijana do refluksa kroz 16 sati. Mješavina je nalijana u stauriran razrijeđen natrijev bikarbonat te je ekstrahirana sa kloroformom (3 puta). Kombinirani ekstrakti kloroforma su sušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani dajući sirovi produkt kao žuto ulje. Purifikacija sa kromatografijom sa silika gelom eluciranim sa 9:1 heksan : etil acetat da dobijemo nazivni spoj (900 mg) kao čisto, bezbojno ulje.
n.m.r. d vrijednosti uključuju 1,39 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Međuprodukt 9
2-bromo-6-piridin-karboksilna kiselina
U deioniziranu vodu (75 ml) je dodan 2-bromo-6-metilpiridin (5,0 g) i kalijev permanganat (4, 74 g). Poslije refluksa kroz 1 sat, dodan je drugi dio kalijevog permanganta (4,74 g) u deioniziranoj vodi (75 ml). Mješavina je grijana do refluksa kroz slijedećih 5 sati te je filtrirana kroz celite. Filtrat je zakiseljen sa 6N hidroklorne kiseline i produkt je precipitiran kao bijela krutina. Krutina je sakupljena usisavanjem filtrata i filtrat je zatim ekstrahiran sa etilnim acetatom, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran da daje više nazivnog produkta (ukupno 2,65 g).
m.p. 189-191°C
Međuprodukt 10
Etil ester 2-bromo-6-piridin karboksilne kiseline
Sumporna kiselina (1,46 ml) je dodana u mješavinu 2-bromo-6-piridin-karboksilnu kiselinu, etanol (15 ml) i toluen (30 ml). Reakcija je grijana do refluksa kroz 16 sati. Mješavina je podijeljena između kloroforma i saturirane razrijeđene otopine natrijevog bikarbonata. Razrijeđeni sloj je ekstrahiran sa kloroformom (2x) i kombinirani organski slojevi su sušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani da daju tamno narančasto ulje. Ulje je pročišćeno na kromatografiji sa silika gelom sa 9:1 heksan : etil acetat. Nazivni produkt je dobiven kao masno bijela krutina (1,31 g).
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju 1,39 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,08 (d, 1H).
Međuprodukt 11
Metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-karboksilne kiseline
U miješanu mješavinu metil 4-bromobenzoata (1,00 g) i 3-nitrofenilborne kiseline (800 mg) u dioksanu (20 ml) je dodano tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (165 mg) i čvrsti natrijev karbonat (710 mg). Mješavina je grijana na 85°C preko noći, ohlađena je na sobnu temperaturu i podijeljena između diklorometana (100 ml) i 2M razrijeđenog natrijevog karbonata (50 ml) sadržavajući koncentrirani amonij hidroksi (5 ml). Razrijeđeni sloj je nadalje ekstrahiran dvaput sa diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, sušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani pod reduciranim tlakom. Rezidua je apsorbirana na siliku te je stavljena u kromatograf sa silika gelom eluciranim sa 6:94 etil acetata u heksanu da dobijemo nazivni spoj (198 mg) kao bijelu krutinu.
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (dd, 2H), 8,24 (m, 21H), 8,504 (t, 1H).
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 12
Metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-2-karboksilne kiseline kao bijela krutina (1,81 g);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,61 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (d, 1H);
za metil 2-bromobenzoat (1,53), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (270 mg) i 3-nitrofenilbornu kiselinu (1,44 g).
Međuprodukt 13
Metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline kao smeđa krutina (2,28 g);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (d,1H), 8,23 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), m.p., 88-90°C;
za metil 3-bromobenzoat (2,0 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (348 mg) i 3-nitrofenilborna kiselina (1,9 g).
Međuprodukt 14
Metil ester 3-(3-nitrofenil)-5-piridinkarboksilne kiseline
Međuprodukt 14 je dobiven kao brončana krutina (296 mg);
Pokusom je nađeno: C 60,61; H 3,93; N 10,78%
C13H10N2O4 za zahtijevane C 60,47; H 3,90; N 10,85%;
Za metil ester 3-bromo-5-piridinkarboksilna kiselina (1,00 g) i 3-nitrofenilborna kiselina (785 mg) tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (164 mg).
Međuprodukt 15
Metil ester 2-(3-nitrofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline kao brončana krutina (301 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, 1H);
za metil ester 2-(triflurometansulfonil)oksi-3-piridinkarboksilna kiselina (506 mg) 3-nitrofenilborna kiselina (325 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (70 mg)
Međuprodukt 16
Metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline kao smeđa krutina (1,6 g);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (t, 1H);
tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (246 mg) i 3-nitrofenilborna kiselina (1,3 g).
Međuprodukt 17
Metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline kao smeđa krutina (2,03 g);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (m, 1H);
za metil 4-bromo-2-klorobenzoat (2,0 g),
tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (299 mg) i 3-nitrofenilborna kiselina (1,6 g).
Međuprodukt 18
Metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilne kiseline kao brončana krutina (605 mg);
Pokusom je nađeno: C, 66,36; H, 4,87, 5,15
C15H13N1O4 za zahtijevane C 66,41; H 4,83; N 5,16;
Za metil 3-bromo-4-metilbenzoat (2,3 g) u toluenu (28 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (381 mg) i 3-nitrofenilborna kiselina (2,03 g) u metanolu 7 ml).
Međuprodukt 19
Dimetil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline kao smeđa krutina (880 g);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+Na) 338;
Za dimetil 4-bromoizoftalat (1,26 g), 3-nitrofenilborna kiselina (795 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (167 mg).
Međuprodukt 20
Metil ester 5-(3-nitrofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline kao svijetlo žuta krutina (650 mg);
m.p. 53-57°C;
za metil ester 5-bromo-2,3-dihidro-7-benzuofurankarboksilne kiseline (1,0 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (103 mg), 2M natrijev karbonat (7,0 ml) i 3-nitrofenilborna kiselina (741 mg) u metanolu (5 ml).
Međuprodukt 21
Etil ester 3-(3-nitrofenil)-5-piridinkarboksilne kiseline kao svijetlo žuta krutina (400 mg);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 1,5 (t, 3H), 4,5 8q, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
za etil ester 3-bromo-5-piridin karboksilne kiseline 8985 mg) u toluenu (15 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (161 mg) i 3-nitrofenilborna kiselina (860 mg).
Međuprodukt 22
Etil ester 2-(3-nitrofenil)-4-piridinkarboksilne kiseline kao bijela krutina (355 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 272,8;
Za etil ester 2-bromo-4-piridinkarboksilne kiseline (900 mg), 3-nitrofenilborna kiselina (783 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (783 mg).
Međuprodukt 23
Metil 3-(3-metoksifenil)-benzoat kao čista bezbojna tekućina (3,34 g);
1H NMR δ vrijednosti uključuju 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H9, 8,26 (s, 1H)
za metil 3-bromobenzoat (5,82 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (1,0 g) i 3-metoksifenilborna kiselina (5,0 g).
Međuprodukt 24
3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3-karbonitril kao žuta krutina (1,96 g);
m.p. 169-173°C
za 3-bromobenzonitril (2,0 g) u toluenu (20 ml), 3-nitrofenilborna kiselina (2,2 g), i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (381 mg) u metanolu (5 ml).
Međuprodukt 25
Metil ester 6-(3-nitrofenil)-2-piridin-karboksilna kiselina i etil ester 6-(3-nitrofenil)-2-piridin-karboksilna kiselina kao žuta krutina (289 mg) procijenjeno sa n.m.r. da bude 2,7:1. mješavina etil : metil estera
n.m.r. d vrijednosti uključuju 1,47 (t, 2,9H), 4,04 (s, 0,8 H), 4,50 (q, 1,46 H), 7,67 (t, 1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,10-8,16 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43-8,48 (m, 1H), 8,86-8,87 (m, 1H);
za etil ester 2-bromo-6-piridin-karboksilne kiseline (1,2 g) u toluenu (20 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (181 mg), 2M razrijeđenog natrijevog karbonata (3,3 ml), i 3-nitrofenilborna kiselina (1,0 g) u metanolu (5 ml).
Međuprodukt 26
Metil ester 3'-hidroksi- [1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline
U –78°C otopinu metil 3-(3-metoksifenil)-benzoata (81,48 g) u anhidridnom metilen kloridu (16 ml) je dodana otopina boron tribromida u metilen kloridu (1,0 M, 16 ml) u kapima. Mješavina je miješana ma –78°C kroz 30 min, te joj je omogućeno da se zagrije na 0°C uz miješanje kroz 2 sata. Mješavina je polijana uz dodatak stauriranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata (50 ml), te je razrjeđena sa metilen kloridom (50 ml). Mješavina je smještena u zaseban lijevak, organski sloj je separiran, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran tako da dobijemo sirovi produkt. Pročišćavanjem na kromatografu sa silika gelom (eluciran sa 5.1 heksani/etil acetat) dajući nazivni spoj (780 mg) kao svijetlo žuto ulje.
NMR d vrijednosti uključuju 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Međuprodukt 27
3'-nitro-bifenil-3-(1H-5-tetrazol)
U miješanu mješavinu 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril (800 mg) i trimetilsilil azid 8823 mg) u toluenu (10 ml) je dodan dimetiltin oksid (59,3 mg). Reakcija je grijana na 100°C preko noći. Mješavina je koncentrirana, razrijeđena sa metanolom (5 ml) te ponovno koncentrirana. Mješavina je podijeljena između saturirane otopine natrijevog bikarbonata i etil acetata. Organski sloj je ponovno ekstrahiran sa otopinom natrijevog bikarbonata i kombinirani razrijeđeni sloj je zakiseljen sa 1N hidroklorne kiseline te je ekstrahiran sa etilnim acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su zatim sušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentriranim tako da daju bijelu krutinu (377 mg).
m.p. 271-273°C.
Međuprodukt 28
Metil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina
U miješanu otopinu metil estera 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (4,47 g) u anhidridnom tetrahidrofuranu (125 ml) pokrivenim sa dušikom je dodano 10% paladij na aktivnom ugljenu (860 mg). Reakcija je maknuta i zatim je smještena pod atmosferski vodik i miješana preko noći. Reakcijska mješavina je filtrirana kroz Celite i otapalo je uklonjeno pod reduciranim tlakom dajući prinos kao sivo ulje (4,4 g). Rezidua je podvrgnuta kromatografiji sa silikom i elucirana sa 3:1 heksan : etil acetat. Koncentracija poželjnih frakcija je dala nazivni spoj kao bijelu krutinu (3,5 g).
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H)
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 29
Metil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-4-karboksilne kiseline kao svijetlo smeđa krutina (170 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 228;
Za metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina (196 mg).
Međuprodukt 30
Metil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilne kiseline kao bijela kristalna krutina (572 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 242,5;
Za metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina (605 mg).
Međuprodukt 31
Metil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-2-karboksilne kiseline kao svijetlo žuta krutina (910 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H);
Za metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina (1,05 g).
Međuprodukt 32
Etil ester 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline kao svijetlo žuta krutina (19,9 mg);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,16 (d, 1H);
za etil ester 5-(3-nitrofenil)-3-piridin karboksilne kiseline (100 mg).
Međuprodukt 33
Dimetil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline (458 mg),
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (s, 1H);
za dimetil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline (556 mg).
Međuprodukt 34
Metil ester 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline kao svijetlo žuta krutina (187 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,02 (s, 2H);
za metil ester 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline (220 mg);
Međuprodukt 35
3'-amino- [1,1'-bifenil]-3-karbonitril kao žuto ulje (229 mg);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,80 (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (s, 1H);
za 3'-amino- [1,1'-bifenil]-3-karbonitril (430 mg).
Međuprodukt 36
Etil ester 5-(3-aminofenil)-4-piridinkarboksilne kiseline
U otopinu etil estera 4-(3-nitrofenil)-4-piridinkarboksilne kiseline u etilnom acetatu (20 ml) je dodano kositar (II) klorid (1,47 g). Mješavina je grijana na 80°C kroz 45 min i zatim joj je omogućeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Mješavina je smještena u led i zatim je dodan saturiran razrijeđeni natrijev bikarbonat sve dok mješavina nije postigla pH od približno 7. Dodani su Celite i etil acetat, a mješavina je poslije toga miješana kroz 10 min. Mješavina je filtrirana i smještena u zasebni lijevak. Organski sloj je separiran, te je osušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran dajući sirovi produkt. Pročišćavanje na kromatografu sa silika gelom (4:1 heksan : etil acetat) dalo je nazivni spoj kao narančasto ulje (216 mg).
n.m.r. d vrijednosti uključuju 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,44 (d,1H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H); 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 37
Metil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline (788 mg);
n.m.r. d vrijednosti uključuju 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H);
za metil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilna kiselina (1,0 g) i kositar (II) klorid (3,9 g).
Međuprodukt 38
Metil ester 2-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline (275 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,73 (d, 1H);
za metil ester 2-(3-nitrofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline (293 mg) i 10% Pd/C (30 mg).
Međuprodukt 39
Dimetil ester 3'-amino- [1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline (680 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 1H);
za dimetil ester 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline (0,8 g) i 10% Pd/C (560 mg) u tetrahidrofuranu (30 ml).
Međuprodukt 40
Metil ester 5-(3-aminofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline
Metil ester 5-(3-aminofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline (650 mg) i kositar (II) klorid (2,3 g) u etilnom acetatu (28 ml) je grijano na 70°C kroz 16 sati. Mješavini je omogućeno da se ohladi i poslije toga je stavljena na led. pH je podešen na 7-8 sa dodatkom saturiranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata, a mješavina je zatim ekstrahirana sa etilnim acetatom. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, obrađen sa drvenim ugljenom i osušen preko natrijevog sulfata. Filtracija i uklanjanje otapala dali su nazivni spoj kao ulje (470 mg).
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 270,4.
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 41
Amino- [1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) kao svijetlo smeđe ulje (57 mg);
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju 6,75 (d, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,25 (s, 1H);
za 3'-nitro- [1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) (371 mg) i kositar (II) klorid (1,57 g).
Međuprodukt 42
Metil ester 6-(3-aminofenil)-2-piridin-karboksilne kiseline i etil ester 3-(3-aminofenil)-2-piridin-karboksilne kiseline kao smeđe ulje (126 mg)
Uz pretpostavku da će biti 1:2,5 mješavina metilnog i etilnog estera;
Elektrosprej MS (pozitivni ion); (M+H) 229,2 i 243,2:
Za metil ester 6-(3-aminofenil)-2-piridin-karboksilne kiseline i etil ester 3-(3-aminofenil)-2-piridin-karboksilne kiseline (280 mg) i kositar (II) klorid (1,16 g).
Međuprodukt 43
Metil 3'-[2-[[(tert-butoksi)karbonil]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
Mješavina metil ester 3'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (667 mg) i 2-bromo-1-[(tert-butoksikarbonil)amino]etan (980 mg) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) je obrađena sa kalijevim karbonatom (2,0 g). Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 30 min, a zatim je grijana na 50°C u uljnoj kupki kroz 14 sati. Dodano je još bromida (396 mg) i mješavina je grijana kroz narednih 36 sati. Mješavina je ohlađena na sobnu temperaturu i podijeljena 1:1 između heksan etil acetata i vode. Organski sloj je separiran, ispran sa vodom, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran tako da dobijemo sirovi produkt. Pročišćavanje na kromatografu sa silika gelom (eluciran sa 5:1 heksan/etil acetat) daje nazivni spoj kao bezbojno ulje (826 mg).
n.m.r. d vrijednosti uključuju 1,44 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
Međuprodukt 44
Metil 3'-[2-[[(tert-butoksi)karbonil]amino]acetilamino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
Mješavina metil ester 3'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (1,14 g) i N-(tert-butoksikarbonil)glicina (0,897 g) u metilen kloridu (20 ml) je dodana 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimidil hidrokloridu (1,20 g). Mješavina je miješana kroz 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim je dva puta isprana sa 1N razrijeđene HCl, dva puta sa saturiranim razrijeđenim natrijevim bikarbonatom i jedan puta sa slanom vodom. Mješavina je sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana tako da dobijemo pjenu. Pročišćavanje na kromatografu sa silika gelom eluciranim sa 7:3 heksan/etil acetat daje 1,6 g nazivnog spoja kao bezbojno ulje.
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+Na) 407,0.
Međuprodukt 45
Metil 3'-[2-[[(tert-butoksi)karbonil]amino]etil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
U metil 3'-[2-[[(tert-butoksi)karbonil]amino]etil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (1,6 g) 0°C je dodano 1,0 M otopine borana u tetrahidrofuranu (30 ml). Mješavina je zagrijavana do sobne temperature i miješana kroz 3 sata. Mješavina je polijana sa saturiranim razrijeđenim natrijevim bikarbonatom i koncentrirana tako da dobijemo zamagljenu tekućinu koja je podijeljena između etil acetata i saturiranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata. Separirani organski sloj je ispran sa slanom vodom, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran tako da daje sirov produkt. Pročišćavanje na kromatografu sa silika gelom dalo je nazivni spoj (740 mg).
Elektrosprej M (pozitivni ion): M+Na 393,0
Međuprodukt 46
Metil 3'-[(2-aminoetil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
U metil 3'-[2-[[(tert-butoksi)karbonil]amino]etil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (730 mg) je dodano 4N HCl u dioksanu (20 ml) i mješavina je potom miješana pod dušikom kroz 16 sati. Bijela mješavina je razrjeđena sa eterom, i dihidrokloridna sol nazivnog spoja je sakupljena pomoću usisavanja filtracije kao bijela krutina (566 mg). Dio tog materijala (128 mg) je podijeljen između saturiranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata (30 ml) i etil acetata (30 ml). Kombinirani organski slojevi su sušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani da dobijemo nazivni spoj (117 mg) kao bezbojno ulje.
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 272
Međuprodukt 47
(R)-(-)-(feniloksi)-1,2-epoksipropan (U7924-89-2)
U otopinu fenola (336 mg) u anhidridnom N,N-dimetilformamidu (16 ml) je dodan natrij hidrid (60% u mineralnom ulju, 190 mg). Mješavina je miješana kroz 1 sat i zatim je dodan (2S)-(+)-glicidil 3-nitrobenzen sulfonat 81,0 g) u N,N.dimetilformamidu (5 ml). Mješavina je grijana na 60°C i miješana kroz 30 min. Reakciji je omogućeno da se ohladi na sobnoj temperaturi, dodana je voda (100 ml) i mješavina je ekstrahirana sa 2:1 heksan : etil acetat (2 puta po 40 ml). Kombinirani organski sloj je ispran sa slanom vodom, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran da nadopuni sirovi produkt. Pročišćavanje sa silika gel kromatografijom (eluciranom sa 10: 1 heksan : etil acetat) daje nazivni spoj (474 mg) kao bezbojno ulje.
n.m.r. d vrijednosti uključuju 2,75 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H).
Međuprodukt 48
Metil 3'-[(2-amino)etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
U metil 3'-[2-[[(tert-butoksi)karbonil]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (659 mg) je otopljen u metilen kloridu (25 ml) i dodana je trifluoroctena kiselina (2,5 ml). Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 6 sati, dodano je još trifluoroctene kiseline (1,0 ml) i mješavina je miješana preko noći. Mješavina je koncentrirana i podijeljena između saturiranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata i etil acetata. Organski sloj je separiran, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran da se dobije sirovi proizvod. Rezidua je podijeljena 1:1 između heksan : etil acetat i 1N razrijeđene HCl. Razrijeđeni sloj je separiran, ispran sa 1:1 heksan : etil acetat te je stvorena osnova za dodavanje čvrstog natrijevog bikarbonata. Mješavina je ekstrahirana dva puta sa etilnim acetatom, i kombinirani organski ekstrakti su sušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani da daju nazivni spoj (474 mg) kao bezbojno ulje.
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 272,0.
Međuprodukt 49
Metil ester (R)-3'-[2[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline
Otopina metil-3'-[(2-amino)etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (284,5 mg) i (R)-(-)-3-klorostiren oksid (124 mg) u nitrometanu (4,0 ml) je zagrijana na 70-75°C kroz 20 sati. Mješavina je koncentrirana u rotacionom evaporatoru da se dobije sirovi produkt. Pročišćavanje sa silika gel kromatografijom (eluciran sa etil acetatom i nakon toga sa 10:1 etil acetat : metanol i nakon toga sa 3:1 acetat : metanol) daje nazivni spoj (190,6 mg) kao bezbojno ulje.
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 425,9.
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 50
Metil ester (R)-3'-[[2-[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline kao crvenkasto ulje (37 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 421,1.
Za metil-3'-[(2-aminoetil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat (117 mg) i (R)-(-)-3-(feniloksi)-1,2-epoksipropan (54 mg).
Međuprodukt 51
(R)-2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietanolna kiselina
Nazivni spoj je dobiven od odgovarajućeg cijanohidrina, koji je dobiven od 3,5-diklorobenzaldehida sa modifikacijom postupka koji su napravili Huuhtranen i Kanerva za sintezu optički aktivnih alifatskih cijanohidrina (Tetraheadron Asymmetry 1992, 3, 1223). Postupak Zieglera i sur., je upotrijebljen za promjenu cijanohidrina u mandelanu kiselinu (Synthesis 1990, 575). Bezmasno bademovo sredstvo (18,9 g, Sigma) je namočeno sa razrijeđenim citratnim puferom (45 ml, 0,018 M, pH 5,5). Poslije 15 min, dodan je izopropil eter (405 ml) u vlažnu krutinu, i nakon toga je dodano 3,5-diklorobenzaldehida (16,07 g) i aceton cijanohidrina (24,90 ml). Mješavina je potom protresena na 400 okretaja u zatvorenoj bočici na sobnoj temperaturi kroz 24 sata. Mješavina je filtrirana, bademovo sredstvo je ekstrahirano sa etilnim acetatom. Ekstrakti su kombinirani sa filtratom, i koncentrirani u žuto ulje, koje je otopljeno u koncentriranoj hidroklornoj kiselini (27 ml). Mješavina je miješana na 75°C kroz 4 sata. Rezultirajuća tanka žitka masa je ohlađena, razrijeđena sa vodom (100 ml) i ekstrahirana sa eterom. Ekstrakt etera je ponovno ekstrahiran sa 1M razrijeđene otopine natrijevog hidroksida. Zakiseljenje bazičnog ekstrakta na pH 1 (pH papir) postignuto je dodavanjem u kapima koncentrirane hidroklorne kiseline te je uzrokovalo da se uljni dio separira od razrijeđene faze. Mješavina je ekstrahirana sa eterom. Ti ekstrakti su sušeni (preko magnezijevog sulfata), i koncentrirani dajući nazivni spoj kao bijela kristaličasta krutina (20,88 g).
mp: 105-106°C.
Međuprodukt 52
Metil (R)-2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietanolat
Otopina (R)-2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietanolne kiseline (19,10 g) u metanolu (200 ml) koja sadržava koncentriranu sumpornu kiselinu (1 ml) je miješana do refluksa pod vodikom kroz 16,5 sati. Otopina je zatim koncentrirana pod vakuumom, a rezultirajuće ulje je otopljeno u etilnom acetatu (200 ml). Ta otopina je isprana sa saturiranom razrjeđenom otopinom natrijevog bikarbonata, i nakon toga sa saturiranom razrjeđenom otopinom natrijevog klorida (10 ml). Poslije sušenja (sa magnezijevim sulfatom), etilni acetat je uklonjen, i žuto ulje je rekristalizirano iz heksana (70 ml) dajući nazivni spoj kao bezbojnu kristaličastu krutinu (10,68 g). Glavna tekućina je dala dodatni produkt (3,61 g) nakon koncentracije.
mp: 68-69°C.
Međuprodukt 53
Metil (R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etanolat
Otopina metil (R)-2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietanolata (10,485 g), tert-butildimetilsilil klorida (8,07 g) i imidazola (3,64 g) u N,N-dimetilformamidu (50 ml) je miješana pod dušikom kroz 18 sati. Isparive tvari su uklonjene pod vakuumom a rezidua je potom podvrgnuta kromatografiji sa silika gelom, elucirana sa heksan/etil acetat (20:1). Nazivni spoj je dobiven kao bezbojno ulje (15,05 g).
Pokus: Nađeno: C 51,67, H 6,29, Cl 20,19%; C15H22O3Cl2Si zahtijevano C 51,57, H 6,35, Cl 20,30%;
Međuprodukt 53
(R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etanal
Diizobutilaluminij hidrid (55,5 ml, 1,5 M u toluenu) je dodan u kapima kroz 1 sat u ohlađenu (-78°C) otopinu metil (R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etanolat (14,81 g) u toluenu (150 ml) pod dušikom. Rezultirajuća bezbojna otopina je miješana na toj temperaturi kroz 1 sat, prije dodavanja saturirane razrijeđene otopine Rochellove soli (70 ml) u kapima. Rezultirajućoj mješavini je omogućeno da se zagrije na sobnu temperaturu, i zatim je razrijeđena sa etilnim acetatom: Bifazni sistem je filtriran kroz celite, ispran sa vodom i etilnim acetatom. Filtrat se je separirao u dva sloja, a razrijeđeni sloj je ekstrahiran sa etilnim acetatom. Ekstrakt i organski sloj filtrata su kombinirani, isprani sa saturiranom razrijeđenom otopinom natrijevog klorida, sušeni (preko magnezijevog sulfata) i koncentrirani tako da daju (2R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etanal kao bezbojno ulje (13,36 g). Bazirano na 1H-NMR spektru, nazivni spoj je napravljen od otprilike 50% ulja.
n.m.r. d vrijednosti uključuju 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H), 7,22-7,39 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).
Međuprodukt 54
Metil (R)-2-(tert-butoksikarbonil)[2-[tert-butildimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etil]aminoacetat
Glicin metil ester hidroklorid (7,87 g) je dodan u otopinu sirovog (R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etanala 813,36) u diklorometanu (200 ml) pod dušikom. Trietilamin (8,74 ml) je zatim dodan i reakcijska mješavina je miješana kroz 30 min. Dodan je natrijev triacetoksiborohidrid (17,71 g) i žuta mješavina je miješana na sobnoj temperaturi kroz 22 sata. Reakcijska mješavina je zatim razrijeđena sa sturiranom razrijeđenom otopinom Rochelleove soli (75 ml). Dva sloja su separirana, i magličasta razrijeđena faza je ekstrahirana sa diklormetanom (70 ml). Ekstrakt je kombiniran sa organskim slojem, ispran sa saturiranom razrjeđenom otopinom natrijevog klorida (75 ml), sušen (preko magnezijevog sulfata) i koncentriran pod vakuumom tako da dobijemo žuto ulje (17,10 g).
Di-tert-butil dikarbonat (10,56 ml) je dodan u žuto ulje, i rezultirajuća otopina je grijana na 95°C pod dušikom kroz 1 sat. Otopina je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, te je napravljena kromatografija sa silika gelom, elucirana sa heksanom. Bezbojno ulje je dobiveno (14,221 g) tako da se sastoji od poželjnog produkta i ca. 30% (R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)-1-etanola. Kod reda za uklanjanje alkohola, dodani su tert-butildimetilsilil klorid (2,11 g) i imidazol 8953 mg) u otopinu ulja (14,221 g) u acetonitrilu (60 ml). reakcijska mješavina je miješana pod dušikom kroz 2 sata. Isparive tvari su uklonjene pod vakuumom, i rezidua je podvrgnuta kromatografiji sa silika gelom, elucirna sa heksan/etil acetat (1:0 do 10:1). Na taj način, uzorak nazivnog spoja je dobiven tako da sadrži 4% (R)-2-[tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)-1-etanol (10,25 g).
Niska rezolucija MS (ES+) 514/516 (M+Na).
Međuprodukt 56
(R)-2-[(tert-butoksikarbonil-[2-(tert-butil(dimetil)silaniloksi)-2-(3,5-dikloro-feniletil]-amino]-acetaldehid
Diizobutilaluminium hidrid (1,5 M u toluenu, 3,9 ml) je dodan u metil (R)-2-(tert-butoksikarbonil)-[2-tert-butil(dimetil)silil]oksi-2-(3,5-diklorofenil)etil]amino]acetat (1,5 g) u toluenu (25 ml) na –78°C. Mješavina je miješana kroz 75 min, isprana sa metanolom 84 ml) i nakon toga sa 15% razrijeđenim natrij kalij tartaratom (10 ml). Mješavina je filtrirana kroz uložak Celite i filtrat je zatim stavljen u zasebni lijevak poslije dodavanja etilnog acetata. Organski sloj je separiran, sušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran tako da nadopuni nazivni spoj (1,3 g).
n.m.r. d vrijednosti uključuju –0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 1H), 3,75-4,15 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 9,50 (d, 1H).
Međuprodukt 57
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline
U miješanu otopinu metil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (3,0 g i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tertbutildimetilsilailoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]acetaldehid (8,2 g) u anhidridnom diklorometanu (65 ml) je dodana octena kiselina (8 kapi). Poslije miješanja kroz 22 min, dodan je natrijev triacetoksiborohidrid (5,6 g) i reakcija je miješana preko noći. Reakcija je polijana sa saturiranim razrijeđenim natrijevim bikarbonatom i dodano je još diklorometana. Organski sloj je sušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno pod reduciranim tlakom dajući žutu pjenu. Rezidu je zatim podvrgnuta kromatografiji sa silika gelom i elucirana sa 9:1 heksan/etil acetat dajući nazivni spoj kao bijelu pjenu (5,62 g).
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 640,0.
Slično dobiveni su:
Međuprodukt 58
Metil ester 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-karboksilne kiseline kao bijela pjena (580 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+Na+Boc) 553;
Za metil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-karboksilne kiseline (375 mg) i [2R-(tert-butoksikarbonil)-[2R-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil)amino]-propionaldehid (651 mg).
Međuprodukt 59
Metil ester 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilne kiseline kao bijela pjena (296 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 653;
Za [2R-(tert-butoksikarbonil)-[2R-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil)amino]-propionaldehid (340 mg) i metil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (168 mg).
Međuprodukt 60
Dimetil ester 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline kao bijela pjena (339 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 711;
Za dimetil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline (456 mg) i [2R-(tert-butoksikarbonil)-[2R-tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil)amino]-propionaldehid (609 mg).
Međuprodukt 61
Metil ester 5-[3-[[2R-2-[[2-(3-klorofenil)-2R-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilne kiseline kao bijela pjena (339 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 654;
Za metil ester 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline (185 mg) i [2R-(tert-butoksikarbonil)-[2R-tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil)amino]-propionaldehid (317 mg).
Međuprodukt 62
Metil ester 2-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilne kiseline kao bijela pjena (339 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 654;
Za metil ester 2-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline (273 mg) i {2R-(tert-butoksikarbonil)-[2R-tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino}-propionaldehid (504 mg).
Međuprodukt 63
Dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline kao pjena (1,8 g);
n.m.r. d vrijednosti uključuju –0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (d, 1H);
za dimetil ester [3'-aminofenil]-2,4-dikarboksilne kiseline (1,38 g) i (R)-(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (605 mg).
Međuprodukt 64
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline kao pjena (884 mg);
n.m.r. d vrijednosti uključuju –0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03-3,65 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d, 1H);
za metil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline (500 mg) i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (1,0 g).
Međuprodukt 65
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-metil-5-karboksilne kiseline kao bijela pjena (509 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 653,3;
Za metil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilne kiseline (500 mg) i {2R-(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino}-acetilaldehid (1,3 g).
Međuprodukt 66
Metil ester (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline kao pjena (691 mg);
TLC Rf 4:1 heksan/etil acetat) = 0,14;
Za metil ester 5-(3-aminofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline (500 mg) i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (1,3 g).
Međuprodukt 67
Etil ester (R)-5-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[fenil]-3-piridin-karboksilne kiseline kao žuta pjena (372 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 654,4;
Za etil ester 5-(3-aminofenil)-3-piridinkarboksilne kiseline (0,19 g) i {2R-(tert-butoksikarbonil)-[2R-tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino}-acetaldehid (0,6 g).
Međuprodukt 68
Dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline kao bijela pjena (1,3 g);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 697,6;
Za dimetil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline (580 mg) i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (1,5 g).
Međuprodukt 69
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline kao bijela pjena (1,1 g);
n.m.r. d vrijednosti uključuju –0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H);
za metil ester 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (443 mg) i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3,5-diklorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (1,3 g).
Međuprodukt 70
Etil ester (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[fenil]-piridin-karboksilne kiseline kao blijedo žuta pjena (239 mg);
n.m.r. d vrijednosti uključuju –0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H);
za etil ester 5-(3-aminofenil-4-piridinkarboksilne kiseline (216 mg) i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (640 mg).
Međuprodukt 71
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril kao bijela pjena (637 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): 605,7;
Za 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril (229 mg) i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (753 mg).
Međuprodukt 72
Metil ester (R)-6-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[fenil]-2-piridin-karboksilne kiseline i etil ester (R)-6-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[fenil]-2-piridin-karboksilne kiseline kao žuto ulje (263 mg) kao 1:2,5 mješavina metilnog i etilnog estera;
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H-BOC) 539,9 i 553,9;
Za metil ester 6-(3-aminofenil)-2-piridin-karboksilne kiseline, etil ester 6-(3-aminofenil)-2-piridin-karboksilne kiseline (126 mg), i (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (490 mg).
Međuprodukt 73
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol)
(A) U miješanu otopinu (R)-[(tert-butoksikarbonil)-[2-(tert-butildimetilsilanoksi)-2-(3-klorofenil)etil]amino]-acetilaldehid (134 mg), i 3'-amino-[1,1'-bifenil]-[1H-5-tetrazol] (50 mg) u anhidridnom metanolu (35 ml) dodana je octena kiselina (45,5 ml). Poslije miješanja od 10 min dodan je natrijev cijanoborohidrid (33 mg) i reakcija je miješana kroz 64 sata. Napravljeno je razdjeljivanje između 15% Rochelleove soli i etilnog acetata. Razrijeđeni sloj je ponovo ekstrahiran sa etilnim acetatom. Organski slojevi su kombinirani i sušeni preko natrijevog sulfata. Međuprodukt 74 je dobiven kao bijeli film (52 mg) poslije kromatografije sa silika gelom (6:1:0,1 kloroform : metanol : amionijev hidroksid);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 650,1
(B) U miješanu mješavinu (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitrila (350 mg) i trimetilsilil azida (134 mg) u toluenu (10 ml) je dodan dimetilin oksid (9,5 mg). Reakcija je grijana na 100°C preko noći. Dodan je metanol (5 ml), i mješavina je premještena u drugu bočicu i potom koncentrirana. Mješavina je podijeljena između saturirane otopine natrijevog bikarbonata i etilnog acetata. Organski sloj je ponovo ekstrahiran sa otopinom natrijevog bikarbonata i kombinirani razrijeđeni slojevi su zakiseljeni sa 3N hidrokloridne kiseline, ekstrahirani sa etilnim acetatom te su potom kombinirani organski slojevi sušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani dajući sirovi produkt. Kromatografija sa silika gelom (6:1:0,1 kloroform : metanol : amonijev hidroksid) dala je nazivni spoj kao svijetlo narančastu pjenu (117 mg).
Elektrosprej MS (negativni ion): (M-BOC-H) 547,1;
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M-BOC+H) 549,2
Primjer 1
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline dihidroklorid
Otopina metil estera (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (275 mg) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml) je miješana kroz 3 dana. Dodan je dietil eter i reakcija je miješana kroz 20 min. Nazivni spoj je sakupljen pomoću usisavanja filtrata kao bijela krutina 8210 mg);
C24H25Cl1N2O3: MH+ calcd 425,1632, nađeno 425,1635 Δ 0,3 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,19-3,13 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Slično su dobiveni:
Primjer 2
Dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline dihidroklorid kao bijela krutina (478 mg);
C26H27Cl1N2O5: MH+ calcd 483,1687, nađeno 483,1689 Δ 0,2 mmu;
Nađeno pokusom: C 55,95; H 5,26; N 4,98%; C26H27Cl1N2O5.2HCl zahtijevano C 56,18; H 5,26; N 5,04%;
Za dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline (508 mg) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml).
Primjer 3
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-dikarboksilne kiseline dihidroklorid kao bijela krutina (370 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 439,3;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 2,29 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, 1H);
Za metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilne kiseline (508 mg) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml).
Primjer 4
Dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline dihidroklorid kao bijela krutina (743 mg);
C26H27Cl1N2O5: MH+ calcd 483,1687, nađeno 483,1689 Δ -0,5 mmu;
Nađeno pokusom: C 55,03; H 5,36; N 5,04%; C26H27Cl1N2O5.0,64H2O zahtijevano C 55,04; H 5,38; N 4,94%;
Za dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline (1,1 g) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml).
Primjer 5
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline dihidroklorid kao bijela krutina (617 mg);
C24H24Cl2N2O3: MH+ calcd 459,1242, nađeno 459,1235 Δ -0,7 mmu;
Nađeno pokusom: C 54,08; H 4,90; N 5,13%; C24H24Cl2N2O3.2HCl zahtijevano C 54,15; H 4,92; N 5,26%;
Za metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline (874 mg) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml).
Primjer 6
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) dihidroklorid kao bijela krutina (18,6 mg);
C23H23N6O1Cl1: MH+ calcd 435,1700, nađeno 435,1681 δ 1,9 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,11-3,19 (m, 1h), 3,37 (t, 2h), 3,64 (t, 2h), 4,99 (dd, 1h), 6,87 (d, 1h), 7,14-7,16 (m, 2h), 7,32-7,34 (m, 4h), 7,46 (s, 1h), 7,64 (t, 1h), 7,83 (d, 1h), 7,96 (d, 1h), 8,30 (s, 1h),
Za (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1h-5-tetrazol) (52 mg) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml).
Primjer 7
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril dihidroklorid kao bijela krutina (105 mg);
C23H22N3O1Cl1: MH+ calcd 392,1530, nađeno 392,1530 Δ 0,1 mmu;
Nađeno pokusom: C 59,17; H 5,19; N 8,93%; C23H22N3O1Cl1.2HCl zahtijevano C 59,43; H 5,20; N 9,04%;
m.p. 191-206°C
Za (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril (173 mg) u 4N hidrokloridne kiseline u dioksanu (10 ml).
Primjer 8
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline dihidroklorid
Metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-diklorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (1,0 g) je otopljeno u 4N HCl u dioksanu (10 ml) i miješano kroz 16 sati. Dodatkom etera i sakupljanjem rezultirajuće bijele krutine dobiveno je 704 mg ružičaste krutine. Dio tog materijala (150 mg) je podijeljeno između etilnog acetata i saturiranog razrijeđenog natrijevog bikarbonata, a organski sloj je separiran i koncentriran tako da daje reziduu koja je obrađena sa 1 N razrijeđene HCl u eteru. Koncentriranje, razrjeđivanje u metanol/voda i liofilizacija dali su nazivni spoj (82 mg) kao krutinu.
C24H24Cl2N2O3: MH+ calcd 459,1242, nađeno 459,1224 Δ -1,8 mmu;
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju: 3,06-3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01-5,04 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
Primjer 9
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline dihidroklorid
Kruti uzorak metil estera (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline dihidroklorid (iz primjera 8,557 mg), je obrađen sa litijevim hidroksid monohidratom (220 mg) u 3:1 metanol/voda (28 ml) i to je miješano kroz 1 dan. Dodano je još litijevog hidroksid monohidrata (22 mg) i mješavina je miješana preko noći. Mješavina je obrađena sa 0,5 N razrijeđene HCl sve do približno pH 6, a rezultirajuća krutina (400 ml) je sakupljena usisavanjem filtrata. Kromatografija sa silika gelom (elucirana sa 6.2:0,1 kloroform/metanol/amonijev hidroksid) dala je krutinu koja je titrirana sa heksanom. Taj materijal je obrađen sa 1 N razrijeđene HCl, i krutina je nakon toga isprana sa i miješana sa etilnim acetatom. Krutina je sušena in vacuo dajući nazivni spoj (78,6 mg).
m.p. 197-201°C;
C23H22Cl2N2O3: MH+ calcd 445,1086, nađeno 445,1072 Δ -1,4 mmu;
Primjer 10
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina
U otopinu metil estera (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (4,12 g) u metanolu (60 ml) je dodana otopina litijevog hidroksid monohidrata (2,08 g) u vodi. Mješavina je miješana kroz 16 sati, te je dodana 1N hidrokloridne kiseline sve dok mješavina nije postala neutralna. Mješavina je dekantirana i rezidua je pročišćena na kromatografu sa flash silikom te elucirana sa 6:2:0,1 kloroform/metanol/amonijev hidroksid da dobijemo viskozno ulje. Titracija sa eterom i ispiranje sa vodom dalo je nazivni spoj kao bijelu krutinu (2,22 g).
C23H23Cl1N2O3: MH+ calcd 411,1475, nađeno 411,1495 Δ 2,0 mmu;
Nađeno pokusom: C 65,90; H 5,72; N 6,70%; C23H23 Cl1N2O3. 0,46H2O zahtijevano C 65,90; H 5,75; N 6,68%;
Slično su dobiveni:
Primjer 11
2-metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline
Produkt je dobiven od dimetil estera (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline dihidroklorida (406 mg) i litijevog hidroksid monohidrata (262 mg) u 3.1 metanol-voda (20 ml). Napravljena je kromatografija sa silika gelom te eluciranje sa 6:2:0,1 kloroform/metanol/amonijev hidroksid tako da dobijemo nazivni spoj kao bijelu krutinu (35 mg).
C25H25Cl1N2O3: MH+ calcd 469,1530, nađeno 469,1522 Δ -0,8 mmu;
Nađeno pokusom: C 63,93; H 5,36; N 5,91; C25H25 Cl1N2O5. 0,46H2O zahtijevano C 64,03; H 5,37; N 5,97;
Primjer 12
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline
Sakupljajući relevantne frakcije od ostalih elucija od silika gel stupaca korištenih da daju primjer 11 dobili smo nazivni spoj (188 mg) kao bijelu krutinu.
C24H23Cl1N2O5: MH+ calcd 455,1374, nađeno 455,1377 Δ +0,3 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,44-3,47 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,28-7,47 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Primjer 13
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-dikarboksilna kiselina
C24H25Cl1N2O5: MH+ calcd 425,1632, nađeno 425,1638 Δ 0,6 mmu;
n.m.r. (DMSO-d6) d vrijednosti uključuju 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H);
Za metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-dikarboksilne kiseline dihidroklorid (300 mg) i litijevog hidroksid monohidrata (106 mg).
Primjer 14
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-kloro-4-karboksilna kiselina kao žuta krutina (205,3 mg);
C23H22Cl2N2O: MH+ calcd 445,1086, nađeno 445,1071 Δ -1,5 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,10-3,24 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90-6-92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,22 (t, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,50 (d, 1H);
Za metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilne kiseline dihidroklorid (500 mg) i litijevog hidroksid monohidrata (158 mg).
Primjer 15
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina kao žuta krutina (205,3 mg);
C24H23Cl1N2O5: MH+ calcd 455,1374, nađeno 455,1374 Δ +1,6 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 2,97-3,00 (m, 1H), 3,43-3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,97-6-99 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (s, 1H);
Za dimetil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilne kiseline dihidroklorid (500 mg) i litijevog hidroksid monohidrata (303 mg).
Primjer 16
(R)-3'-[[2-[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina kao žuta krutina (23,2 mg);
C24H26N2O4: MH+ calcd 407,1971, nađeno 407,1966 Δ +0,5 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,14-3,20 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H);
Za metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (37 mg) i litijevog hidroksid monohidrata (20 mg) u 2:1 metanol : voda (1 ml).
Primjer 17
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina kao bijela krutina (113,0 mg);
C23H22ClNO4: MH+ calcd 412,1316, nađeno 412,1308 Δ +0,8 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,09-3,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,99 (dd, H), 5,01 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (s, 1H);
Za metil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (190,6 mg) i litijevog hidroksid monohidrata (108 mg) u 3:1 metanol : voda (12 ml).
Primjer 18
3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina
Mješavina metil estera 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (289 mg) u 4N hidrokloridnoj kiselini u 1,4-dioksanu (4 ml) je miješana kroz 1,5 sati. Mješavina je razrijeđena sa dietil eterom i miješana kroz 20 min da dobijemo viskoznu reziduu. Otapalo je dekantirano iz rezidue i rezidua je sušena pod vakuumom. Taj materijal je otopljen u 3:1 metanol : voda (10 ml), obrađen sa litijevim hidroksid monohidratom (120 mg) i to je miješano preko noći. Mješavina je koncentrirana pod reduciranim tlakom te je kromatografirana sa silikom i elucirana sa metanol : diklorometan : 88% amonijev hidroksid (15:85:1,5) tako da daje nazivni spoj kao bijelu krutinu (31 mg).
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 425;
HPLC (C18): 98,35% čistoće, 12,7 minuta vrijeme zadržavanja koje koristi 10-100% acetonitrila-voda sa 0,1 trifluoroctenom kiselinom.
Primjeri od 19-25 su dobiveni na sličan način kao i primjer 18.
Primjer 19
3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina kao bijela krutina (238 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 469;
HPLC (C18): 95,5% čistoće, 11,8 minuta vrijeme zadržavanja koje koristi 30-80% acetonitrila-voda sa 0,1% trifluoroctene kiseline gradijenta mobilne faze sa otkrivanjem pomoću absorbancije na 254 nM:
Za metil ester 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-karboksilne kiseline (575 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (5 ml) i litijev hidroksid monohidrat (185 mg) u 3:1 metanol-voda (10 ml).
Primjer 20
3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina kao bijela krutina (302 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 469;
HPLC (C18): 94,2% čistoće, 8,71 minuta vrijeme zadržavanja koje koristi 30-80% acetonitrila-voda sa 0,1% trifluoroctene kiseline gradienta mobilne faze sa otkrivanjem pomoću absorbancije na 254 nM:
Za dimetil ester 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilne kiseline (655 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (5 ml) i litijev hidroksid monohidrat (256 mg) u 3:1 metanol-voda (4 ml).
Primjer 21
5-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (111 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 426;
HPLC (C18): 94,0% čistoće, 6,30 minuta vrijeme zadržavanja koje koristi 30-80% acetonitrila-voda sa 0,1% trifluoroctene kiseline gradijenta mobilne faze sa otkrivanjem pomoću absorbancije na 254 nM:
Za metil ester 5-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilne kiseline (292 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (5 ml) i litijev hidroksid monohidrat (65 mg) u 3:1 tetrahidrofuran-voda (3 ml).
Primjer 22
2-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (268 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 426;
HPLC (C18): 95,5% čistoće, 4,79 minuta vrijeme zadržavanja koje koristi 30-80% acetonitrila-voda sa 0,1% trifluoroctene kiseline gradijenta mobilne faze sa otkrivanjem pomoću absorbancije na 254 nM:
Za metil ester 2-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilne kiseline (420 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (4 ml) i litijev hidroksid monohidrat (295 mg) u 3:1 tetrahidrofuran-voda (3 ml).
Primjer 23
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina kao žuta krutina (197 mg);
C25H25Cl1N2O4: MH+ calcd 453,1581, nađeno 453,1569 Δ -1,2 mmu;
Pokusom nađeno C, 61,04, H, 5,37, N, 5,60; C25H25Cl1N2O4.0,67LiCl.0.59H2O zahtijevano C, 61,04, H, 5,36, N, 5,69;
Za metil ester (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilne kiseline (691 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (10 ml) i litijev hidroksid monohidrat (170 mg) u 3:1 tetrahidrofuran-voda (20 ml).
Primjer 24
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (115 mg);
C22H22Cl1N3O3: MH+ calcd 412,1428, nađeno 412,1425 Δ -0,3 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,11-3,29 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd,1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H);
Za metil ester (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilne kiseline (251 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (10 ml) i litijev hidroksid monohidrat (96 mg) u 3:1 tetrahidrofuran-voda (20 ml).
Primjer 25
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-4-piridinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (52 mg);
Elektrosprej MS (pozitivni ion): (M+H) 412,1;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,11-3,17 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd,1H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (d, 1H);
Za etil ester (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]-[fenil]-4-piridin-karboksilne kiseline (239 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (10 ml) i litijev hidroksid monohidrat (55 mg) u 3:1 tetrahidrofuran-voda (15,5 ml).
Primjer 26
(R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-2-piridinkarboksilna kiselina kao žuta krutina (30 mg);
C22H22N3O3Cl: MH+ calcd 412,1428, nađeno 412,1436 Δ +0,9 mmu;
n.m.r. (CD3OD) d vrijednosti uključuju: 3,24-3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd,1H), 6,72 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 3H);
Za 2,5:1 mješavinu metil estera (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinkarboksilne kiseline i etil estera (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-[[(tert-butil)dimetilsilil]oksi]etil][(tert-butoksi)karbonil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinkarboksilne kiseline (263 mg), 4N hidrokloridne kiseline u 1,4-dioksanu (10 ml) i litijev hidroksid monohidrat (65 mg) u (3:1) metanol-voda (15,5 ml). Međuprodukt ester (170 mg) je izoliran u stupcu kromatografije (eluciranom sa 12:1:0,1 kloroform : metanol : amonijev hidroksid).
Sastav tableta
Slijedeći sastavi A i B mogu se dobiti sa vlažnom granulacijom sastojaka (a) do (c) i (a) do (d) sa otopinom povidona, i nakon toga sa dodatkom magnezijevog stearata i kompresijom.
Sastav A
mg/tableti mg/tableti
(a) Aktivna supstanca 250 250
(b) Laktoza B.P. 210 26
(c) Natrijev škrob glikolat 20 12
(d) Povidon B.P. 15 9
(e) Magnezijev stearat 3 3
500 500
Sastav B
mg/tableti mg/tableti
(a) Aktivna supstanca 250 250
(b) Laktoza 150 150 -
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Natrijev škrob glikolat 20 12
(e) Povidon B.P. 15 9
(f) Magnezijev stearat 5 3
500 500
Sastav C
mg/tableti
Aktivna supstanca 100
Laktoza 200
Škrob 50
Povidon 5
Magnezijev stearat 4
359
Slijedeći sastavi D i E mogu se dobiti sa direktnom kompresijom miješanih sastojaka. Laktoza koja je korištena u sastavu E je izravan kompresijski oblik.
Sastav D
mg/tableti
Aktivna supstanca 250
Magnezijev stearat 4
Preželatinizirani škrob NF 15 146
400
Sastav E
mg/tableti
Aktivna supstanca 250
Magnezijev stearat 5
Laktoza 145
Avicel 100
500
Sastav F (sa kontroliranim otpuštanjem aktivne supstance)
mg/tableti
(a) Aktiva supstanca 500
(b) Hidroksipropilmetilceluloza 112
(Metocel K4M Premium)
(c) Laktoza B.P. 53
(d) Povidon B.P.C. 28
(e) Magnezijev stearat 7
700
Sastav se može dobiti sa vlažnom granulacijom sastojaka (a) do (c) sa otopinom povidona, i nakon toga sa dodatkom magnezijevog stearata i kompresijom.
Sastav G (obložene tablete za otpuštanje sadržaja u crijevima)
Obložene tablete za otpuštanje sadržaja u crijevima sastava C mogu se dobiti oblaganjem tableta sa 25 mg/tableti crijevnog polimera kao što su celulozni acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetil-celulozni ftalat, ili anionskim polimerima ili metakrilnom kiselinom i metilnim esterom metakrilne kiseline (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ti polimeri također uključuju 10% (sa kvantitetom težine upotrijebljenog polimera) plasticizatora koji sprečavaju da dođe do pucanja membrane tablete za vrijeme skladištenja. Prikladni plasticizatori uključuju dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
Sastav H (obložene tablete za kontrolirano otpuštanje sadržaja u crijevima)
Obložene tablete za otpuštanje sadržaja u crijevima sastava F mogu se dobiti oblaganjem tableta sa 50 mg/tableti crijevnog polimera kao što su celulozni acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetil-celulozni ftalat, ili anionskim polimerima ili metakrilnom kiselinom i metilnim esterom metakrilne kiseline (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ti polimeri također uključuju 10% (sa kvantitetom težine upotrijebljenog polimera) plasticizatora koji sprečavaju da dođe do pucanja membrane tablete za vrijeme skladištenja. Prikladni plasticizatori uključuju dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
Sastav kapsula
Sastav A
Kapsule se mogu dobiti sa miješanjem sastojaka iz sastava D (iznad) i punjenjem dvo-dijelnih tvrdih želatinoznih kapsula sa rezultirajućom mješavinom. Sastav B (ispod) može se dobiti na sličan način.
Sastav B
mg/kapsuli
(a) Aktivna supstanca 250
(b) Laktoza B.P. 143
(c) Natrijev škrobni glikolat 25
(d) Magnezijev stearat 2
420
Sastav C
mg/kapsuli
(a) Aktivna supstanca 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
600
Kapsule se mogu dobiti topljenjem Macrogol 4000 BP, disperzijom aktivne supstance u otopljenom sredstvu i zatim punjenjem u dvo-dijelne tvrde želatinozne kapsule.
Sastav D
mg/kapsuli
Aktivna supstanca 250
Lecitin 100
Ulje kikirikija 100
450
Kapsule se mogu dobiti disperzijom aktivne supstance u lecitinu i ulju kikirikija te punjenjem u mekane, elastične želatinozne kapsule prilikom disperzije.
Sastav E (kontrolirano otpuštanje aktivne supstance)
mg/kapsuli
(a) Aktivna supstanca 250
(b) Mikrokristalna celuloza 125
(c) Laktoza BP 125
(d) Etil celuloza 13
513
Sastav kapsule sa kontroliranim otpuštanjem može se dobiti provlačenjem miješanih sastojaka (a) do (c) uz upotrebu stroja kroz koji prolaze te im daje oblik, i zatim zaobljavanjem i sušenjem. Suhi oblici se oblažu sa membranom koja ima sposobnost kontroliranog otpuštanja (d) te se pune u dvo-dijelne, tvrde želatinozne kapsule.
Sastav F (obložene kapsule za otpuštanje sadržaja u crijevima)
mg/kapsuli
(a) Aktivna supstanca 250
(b) Mikrokristalna celuloza 125
(c) Laktoza BP 125
(d) Celuloza acetat ftalat 50
(e) Dietil ftalat 5
555
Kapsule za otpuštanje sadržaja u crijevima sastava E se mogu dobiti sa oblaganjem kapsula sa sredstvom za kontrolirano otpuštanje sa 50 mg/kapsuli crijevnog polimera kao što su celulozni acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetil-celulozni ftalat, ili anionskim polimerima ili metakrilnom kiselinom i metilnim esterom metakrilne kiseline (Eudragit L). Osim za Eudragit L, ti polimeri također uključuju 10% (sa kvantitetom težine upotrijebljenog polimera) plasticizatora koji sprečavaju da dođe do pucanja membrane kapsule za vrijeme skladištenja. Prikladni plasticizatori uključuju dietil ftalat, tributil citrat i triacetin.
Sastav intravenoznih injekcija
Aktivna supstanca 0,200 g
Sterilni, apirogeni fosfatni pufer (pH 9,0) do 10 ml
Aktivna supstanca se otopi u većini fosfatnog pufera na 35-40°C, i taj stvoreni volumen se filtrira kroz filtar sa mikroporama u sterilne 10 ml staklene bočice tip 1) koje se zapečate sa sterilnim čepom i limenom kapicom.
Sastav intramuskularnih injekcija
Aktivna supstanca 0,20 g
Benzil alkohol 0,10 g
Glikofurol 75 1,45 g
Voda za injekcije q.s. do 3,00 ml
Aktivna supstanca se otopi u glikofurolu. Zatim se doda i otopi benzil alkohol, i doda se do 3 ml vode. Mješavina se zatim filtrira kroz filtar sa mikroporama i zatvara u staklene 3 ml bočice (tip 1).
Sastav sirupa
Aktivna supstanca 0,25 g
Otopina sorbitola 1,50 g
Glicerol 1,00 g
Natrijev benzoat 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Pročišćena voda q.s. do 5,0 ml
Natrijev benzoat se otopi u dijelu pročišćene vode i zatim se doda otopina sorbitola. Aktivna supstanca se doda i otopi. Rezultirajuća otopina se miješa sa glicerolom i zatim se napravi zahtijevani volumen sa purificiranom vodom.
Sastav čepića
mg/čepiću
Aktivna supstanca 250
Tvrda mast, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
2020
Jedna petina Witespola H15 se otopi u metalnoj zatvorenoj posudi sa parom na 45C. Aktivna supstanca se propusti kroz oka od 200lm i doda se otopljenoj bazi uz miješanje, uz upotrebu Silverson naprave sa dijelom za rezanje, sve dok se ne postigne glatka disperzija. Za to vrijeme se održava mješavina na 45°C, a preostali Witepsol H15 se doda u suspenziju koja se miješa sve dok se ne osigura homogena mješavina. Cijela suspenzija se zatim pasira kroz 250lm nehrđajući filtar, te se kontinuirano miješa, uz dozvoljeno hlađenje do 40°C. Na temperaturi 38-40°C, uzima se svaki put 2,02 g dijela mješavine te se puni u prikladne plastične kalupe u kojima se čepići hlade na sobnu temperaturu.
Sastav pesarija
mg/pesariju
Aktivna supstanca (63lm) 250
Anhidridna dekstroza 380
Krumpirov škrob 363
Magnezijev stearat 7
1000
Gornji sastojci su smiješani direktno i pesariji se dobivaju pomoću kompresije rezultirajuće mješavine.
Transdermalni sastav
Aktivna supstanca 200 mg
Alkohol USP 0,1 ml
Hidroksietil celuloza
Aktivna supstanca i alkohol USP se želiraju sa hidroksimetil celulozom i pakiraju u opremu za transdermalno davanje sa površinom od 10 cm2.

Claims (18)

1. Spoj formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat: [image] naznačen time, da je R1 fenilna, naftilna, piridilna, tiazolna, fenoksimetilna, ili pirimidilna grupa, izborno supstituirana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, hidroksi, C1-6alkoksi, nitro, cijano, hidroksimetil, trifluorometil, -NR6R6, i –NHSO2R6, gdje svaki R6 nezavisno predstavlja vodik ili C1-4alkil; R2 je vodik ili C1-6alkil; X je kisik, sumpor, -NH, ili –NH1-4alkil; R3 je cijano, tetrazol-5-il, ili –CO2R7 gdje je R7 vodik ili C1-6alkil; R4 i R5 su nezaviso vodik, C1-6alkil, -CO2H1, -CO2C1-6alkil, cijano, tetrazol-5-il, halogen, trifluorometil, ili C1-6alkoksi, ili, gdje su R4 i R5 spojeni na susjedne ugljikove atome, R4 i R5 mogu, zajedno sa ugljikovim atomima na koje su spojeni, formirati kondenzirani 5 ili 6-točlani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva dušika, kisik, ili atome sumpora; i Y je N ili CH.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R1 fenoksimetil ili fenil izborno supstituiran sa jednim, dva ili tri supstituenata izabranih od halogena, hidroksi, C1-6alkoksi, C1-6alikil, nitro, cijano, hidroksimetila i trifluorometila.
3. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time, da je R1 fenoksimetil ili fenil supstituiran sa klorom, fluorom, bromom, metilom ili trifluorometilom.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, da je R2 vodik ili metil.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, da je R2 vodik.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-5, naznačen time, da X je NH.
7. Spoj prema bilo kojim od zahtjeva 1-6, naznačen time, da je R3 CO2H.
8. Spoj prema bilo kojim od zahtjeva 1-7, naznačen time, da najmanje jedan od R4 i R5 je vodik.
9. Spoj prema bilo kojim od zahtjeva 1-8, naznačen time, da su oba R4 i R5 vodici.
10. Spoj prema bilo kojim od zahtjeva 1-9, naznačen time, da Y je CH.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 je fenoksimetil ili fenil supstituiran sa klorom, bromom, metilom, ili trifluorometilom; R2 je vodik ili metil; X je NH, ili NCH3; R3 je CO2H; i Y je CH.
12. Spoj, naznačen time, da je izabran iz grupe koja se sastoji od: (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-metil ester karboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dimetil ester karboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5 metil ester karboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dimetil ester dikaboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4 metil ester karboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-metil ester karboksilne kiseline; (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-karboksilna kiselina 2-metil ester; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-kloro-4-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dikarboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]amino]etoksi]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina; 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-karboksilna kiselina; 3'-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-karboksilna kiselina; 5-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina; 2-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina; (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksilna kiselina; (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina; (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-4-piridinkarboksilna kiselina; (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinkarboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol); (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karbonitril; ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
13. Spoj naznačen time da je izabran iz grupe koja se sastoji od: (R)-5-[3-[[2R-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinkarboksilna kiselina; 3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2R-hidroksimetil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dikarboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[(2-hidroksi-3-fenoksipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-karboksilna kiselina; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorofenil)-2-hidroksimetil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina; ili njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
14. Spoj prema bilo kojim od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da se upotrebljava pri liječenju.
15. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-13, naznačena time, da se isti koristi u proizvodnji medikamenta za liječenje sisavaca, uključujući čovjeka, kod stanja kod kojih je omogućeno poboljšanje sa atipičnim agonistima beta-adrenoceptora.
16. Postupak za liječenje sisavaca, uključujući čovjeka, stanja kod kojih je omogućeno poboljšanje sa atipičnim agonistima beta-adrenoceptora, naznačen time, da se sastoji u davanju efektivnog iznosa spoja u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 13 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1-13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivom sol, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem.
18. Postupak za dobivanje spoja formule (I), naznačen time, da sadrži: (A) deprotekcije spoja formule (II), [image] ili, (B) interkonverziju drugog spoja formule (I); ili (C) reakciju spoja formule (III) sa spojem formule (IV), nakon koraka (A) bez pročišćavanja međuprodukta proizvoda; [image] [image] ili (D) reakcija spoja formule (VIII) sa spojem formule (IX) [image] [image] .
HR20000854A 1998-06-13 2000-12-13 Therapeutic biaryl derivatives HRP20000854B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds
PCT/EP1999/003958 WO1999065877A1 (en) 1998-06-13 1999-06-09 Therapeutic biaryl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20000854A2 true HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
HRP20000854B1 HRP20000854B1 (en) 2006-05-31

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000854A HRP20000854B1 (en) 1998-06-13 2000-12-13 Therapeutic biaryl derivatives

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6251925B1 (hr)
EP (1) EP1087943B1 (hr)
JP (1) JP3471754B2 (hr)
KR (1) KR100415877B1 (hr)
CN (1) CN1214008C (hr)
AP (1) AP1687A (hr)
AR (1) AR029301A1 (hr)
AT (1) ATE302189T1 (hr)
AU (1) AU753004B2 (hr)
BR (1) BR9911182B1 (hr)
CA (1) CA2334713C (hr)
CO (1) CO5060482A1 (hr)
CZ (1) CZ299172B6 (hr)
DE (1) DE69926752T2 (hr)
DK (1) DK1087943T3 (hr)
EA (1) EA003641B1 (hr)
EE (1) EE04435B1 (hr)
EG (1) EG23856A (hr)
ES (1) ES2245107T3 (hr)
GB (1) GB9812709D0 (hr)
HK (1) HK1034253A1 (hr)
HR (1) HRP20000854B1 (hr)
HU (1) HUP0102668A3 (hr)
ID (1) ID27841A (hr)
IL (2) IL140219A0 (hr)
IS (1) IS2277B (hr)
MY (1) MY119542A (hr)
NO (1) NO318782B1 (hr)
NZ (1) NZ508805A (hr)
PE (1) PE20000726A1 (hr)
PL (1) PL196943B1 (hr)
RS (1) RS49921B (hr)
SI (1) SI1087943T1 (hr)
SK (1) SK286256B6 (hr)
TR (1) TR200100299T2 (hr)
TW (1) TWI244471B (hr)
WO (1) WO1999065877A1 (hr)
ZA (1) ZA200007417B (hr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
BR0114836A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0102407D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
JP2005526696A (ja) 2001-09-14 2005-09-08 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとして有用なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン誘導体
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
AU2003209527A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
AU2003248352A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
NZ537635A (en) * 2002-07-17 2006-11-30 Lek Pharmaceuticals D Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
WO2004072016A1 (ja) 2003-02-14 2004-08-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP4644601B2 (ja) * 2003-10-24 2011-03-02 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN100582088C (zh) 2003-12-23 2010-01-20 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
US8778998B2 (en) 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
AU2011285928B9 (en) 2010-08-03 2018-08-02 B3Ar Therapeutics, Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
TW201338772A (zh) 2012-02-09 2013-10-01 Altherx Inc 藥學組合物
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
KR20170086659A (ko) 2014-12-03 2017-07-26 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법
IL310527A (en) 2015-10-23 2024-03-01 B3Ar Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
AU2737295A (en) * 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
PL196943B1 (pl) 2008-02-29
CA2334713C (en) 2006-01-17
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
US6251925B1 (en) 2001-06-26
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
EA003641B1 (ru) 2003-08-28
ES2245107T3 (es) 2005-12-16
IS2277B (is) 2007-09-15
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
RS49921B (sr) 2008-09-29
CN1312800A (zh) 2001-09-12
IL140219A (en) 2006-07-05
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
PL344865A1 (en) 2001-11-19
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
ZA200007417B (en) 2001-12-12
NZ508805A (en) 2003-08-29
YU79200A (sh) 2003-01-31
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
NO20006319L (no) 2001-02-09
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
TWI244471B (en) 2005-12-01
NO318782B1 (no) 2005-05-09
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
EE200000744A (et) 2002-04-15
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
EG23856A (en) 2007-11-11
AU4510399A (en) 2000-01-05
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
IL140219A0 (en) 2002-02-10
ID27841A (id) 2001-04-26
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
SK286256B6 (sk) 2008-06-06
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
MY119542A (en) 2005-06-30
AR029301A1 (es) 2003-06-25
BR9911182A (pt) 2001-03-13
EE04435B1 (et) 2005-02-15
CN1214008C (zh) 2005-08-10
AP1687A (en) 2006-12-04
IS5760A (is) 2000-12-08
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
AU753004B2 (en) 2002-10-03
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000854A2 (en) Therapeutic biaryl derivatives
KR102588982B1 (ko) 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도
US20100266714A1 (en) P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
US10676438B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
KR101854879B1 (ko) 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 n-아실에탄올아민에 특이적인 아미다제의 조절용 조성물 및 조절 방법
EA037949B1 (ru) Азапиридоновые соединения и их применение
SI9200093A (en) 4-(2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy)phenylacetic acid derivatives used in therapy obesity and related state
US9303016B2 (en) Derivatives of aza adamantane and uses thereof
US20110021482A1 (en) Novel N-Benzylamide Substituted Derivatives of 2-(Acylamido)acetic Acid and 2-(Acylamido)propionic Acids: Potent Neurological Agents
RO111457B1 (ro) Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
CN101125836B (zh) 一种木香烃内酯衍生物及其医药用途
JP4817281B2 (ja) パーキンソン病治療剤
EP3640243A1 (en) Piperazine derivatives for the treatment of hypertension and/or fibrosis
JPH05117236A (ja) ジクロロアニリン化合物
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives
HRP980171A2 (en) Therapeutic naphthalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20150605

Year of fee payment: 17

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20160609