RO111457B1 - Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament - Google Patents

Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO111457B1
RO111457B1 RO92-200739A RO92200739A RO111457B1 RO 111457 B1 RO111457 B1 RO 111457B1 RO 92200739 A RO92200739 A RO 92200739A RO 111457 B1 RO111457 B1 RO 111457B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
compounds
general formula
compound
cor
Prior art date
Application number
RO92-200739A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Roy Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of RO111457B1 publication Critical patent/RO111457B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la compuși de feniletanolamină, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compoziție farmaceutică ce îi conține și metodă de tratament. 5
Compușii din prezenta invenție sunt
OCH.CHtOHICH.NHCRhRtoHp
OCH/ (A) în care Ra este hidrogen sau fluor, Rb și Rc sunt independent aleși dintre hidrogen, alchil C^Cg; Z este hidroximetil sau o grupă cu formula -CORdîn care Rd este hidroxil, alcoxi
C1O sau amino.
De asemenea, brevetul US 4940168 are ca obiect compușii cu formula [B]
OCH2CH(OH)CH2NHCp
OCH2CONR®Rf (B) în care Ra este hidrogen sau fluor și Re și Rf sunt independent hidrogen sau alte grupe care conduc la amide secundare și tețiare. Se crede că, compușii cu formula (A) în care Rd este alcoxi sau amino și compușii cu formula (B) sunt bioprecursori care sunt eficienți pe calea acidului oxiacetic corespunzător; adică compusul cu formula (A) în care Rd este hidroxil.
Conform prezentei invenții sunt prezentați compușiui cu formula (I):
c H (O H)C H2N HCHjC H pc H 2COO H în care: R1 este clor, fluor, brom, 35 trifluormetil sau metil; R2 este hidrogen sau fluor, sau un bioprecursor sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
De dorit R1 este clor, brom sau fluor.
în alt aspect R1 este trifluormetil. 4 0
De preferință R2 este hidrogen, într-un alt aspect R1 este clor sau metil și R2 este hidrogen. în alt aspect R1 este trifluormetil și R2 este hidrogen.
într-un caz preferat R1 este clor și R2 45 este hidrogen.
în alt caz preferat R1 este brom și R2 este hidrogen.
în mod avantajos compușii cu formula (I) sunt sub formă de acid carboxilic sau 5o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Acești compuși sunt amfoteri și pot fi utilizați sub formă de zwitterioni, sau săruri de adiție la acid, acceptabile farmaceutic, sau sub formă de sare cu o bază producând un 55 cation acceptabil farmaceutic. Exemple distincte de săruri de adiție la acid, acceptabile farmaceutic includ, de exemplu, săruri cu acizi anorganici cum ar fi halogenohidrați ( în special clorhidrați sau bromhidrați], sulfați și fosfați, și săruri de acizi organici cum ar fi succinați, citrați, lactați, tartrați și săruri derivate de la polimerii acizi solubili în apă. Exemple particulare de săruri cu baze producând un cation acceptabil farmaceutic includ, de exemplu, săruri de metale alcaline și alcalino-pământoase, cum ar fi săruri de sodiu, potasiu, calciu și magneziu, și săruri de amoniu și săruri cu baze organice adecvate cum ar fi trietanolamină.
Bioprecursorii sunt acei compuși acceptabili farmaceutic care sunt degradați în corpul animal pentru a produce acidul inițial. Astfel de compuși pot fi identificați administrând, de exemplu oral, la un animal
RO 111457 Bl test, din compusul supus testării și ulterior, examinând fluidele din corpul animalului test.
O clasă de bioprecursori este aceea a bioprecursorilor esteri corespunzători ai grupării carboxil în compușii cu formula (I). 5
Esterii convenabili includ esterii alchil C1O, de exemplu, metil și etil.
□ altă clasă de bioprecursori este aceea a bioprecursorilor esteri corespunzători ai grupării hidroxil. Astfel de esteri io includ, ca grupare acil, de exemplu, acetil, propionil, pivaloil, alcoxicarbonil ClJt de exemplu etoxicarbonil și fenilacetil. De preferat este gruparea acetil.
O clasă suplimentară de biopre- 15 cursori este aceea a bioprecursorilor amide ale grupării carboxil în compușii cu formula (I). Amidele convenabile includ, de exemplu, amide de formula -C0NR3R4, în care R3 și R4 sunt independent hidrogen, alchil ϋ1Έ, hidroxialchil C2Î [în care substituentul hidroxi este la altul decât carbonul -a ); alcoxi alchil , fenilalchil alil, ciclopropil sau ciclopentil sau gruparea -NR3R4 este morfolino, piperidino sau pirolidino. în general, amidele, mai ales cele în care R3 și R4 sunt independent hidrogen, sunt, în primul rând, vizate ca intermediari pentru prepararea acizilor carboxilici sau esterilor corespunzători.
O clasă preferată de bioprecursori este cea cu formula (II):
CH(OH)CH2NHCH2CH
CH COR (H) în care: R1 și R2 sunt așa cum au fost 20 definiți mai înainte și R5 este alcoxi , de exemplu metoxi.
Bioprecursorii compușilor cu formula (I) por avea un efect termogenic prin ei înșiși. 25
Compușii particulari din invenție sunt: (R)-4-{ 2-[2-hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etilamino]etoxi} - fenilacetat de metil, acid (R)-4-{ 2-[2-hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etilamino]etoxi} - fenilacetic, clorhidrat 30 de 4-( 2-[2-(3-clorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi) fenilacetat de metil, acid 4-( 2-(2-(3clorfenil)-2-hidroxietilamino]-etoxi} fenilacetic, clorhidrat de 4-{ 2-[2-(3-fluorofenil)-2hidroxietilaminojetoxi} fenilacetat de metil, 35 acid de 4-{ 2-[2-(3-fluorofenil)-2-hidroxietilaminojetoxilfenilacetic, clorhidrat de 4-(2-(2(3-bromfenil)-2-hidroxietilamino) etoxi) fenilacetat de metil, acid 4-(2-(2-(3bromfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi} 4 o fenilacetic, acid 4-(2-(2-(3,5-difluorfenil)-2hidroxietilaminojetoxiJfenilacetic, acid 4-(2(2-hidroxi-2-(3-metilfenil) etilamino] etoxiJfenilacetic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. 4 5
Ar fi de apreciat dacă compușii cu formual (I) și bioprecursorii acestora ar conține unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și ar putea exista ca enantiomeri activi optic sau ca racemici inactivi optic. 50
Prezenta invenție cuprinde orice enantiomer, racemic și/sau (atunci când sunt prezenți doi sau mai mulți atomi de carbon asimetrici) diastereoizomer, care, atunci când este administrat într-o cantitate terapeutică duce la obținerea unui efect termogen la animalele cu sânge cald, fiind bine cunoscut domeniul chimiei, cum se prepară enantiomeri individuali; de exemplu, prin descompunerea racemicului sau prin sinteza stereospecifică, și cum se determină proprietățile temogenice; de exemplu, utilizând teste standard descrise în cele ce urmează. Se preferă, ca, compușii din prezenta invenție să fie prezenți în configurația (R) absolut, la gruparea -CH(OH) (conform regulilor Cohn-Prelog-Ingold).
în consecință, un alt aspect al prezentei invenții îl prezintă o compoziție farmaceutică care cuprinde un compus de formula (I) sau un bioprecursor al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia și un purtător acceptabil farmaceutic.
Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi administrate într-o manieră standard; de exemplu prin administrare orală sau parenterală. Pentru aceste scopuri ele pot fi formulate prin mijloace cunoscute în tehnică sub formă de tablete, capsule, pilule, pulberi, soluții sau suspensii
RO 111457 Bl apoase sau uleioase, emulsii și suspensii sau soluții apoase sau uleioase, sterile, injectabile.
în general sunt preferate compoziții pentru administrarea orală.
Compozițiile pot fi obținute utilizând excipienți tipici și proceduri bine cunoscute în tehnică. O doză unitară cum ar fi o tabletă sau o capsulă va conține în mod obișnuit, de exemplu între 0,1 și 500 mg de compus activ, mai convenabil între 1 □ și 250 mg și preferabil între 50 și 100 mg de compus activ al acestei invenții.
Compozițiile pot conține de asemenea alți ingredienți activi cunoscuți pentru utilizare în condiții de boală care urmează a fi tratată, de exemplu supresori de apetit, vitamine, antihipertensive și agenți hipoglicemianți cum ar fi sulfoniluree, biguanine și tiazolidindione. Se înțelege că astfel de compoziții de coformulare, a două sau mai multe ingrediente active, acoperă terapia paralelă sau secvențială.
într-un aspect al prezentei invenții, un compus cu formula (Ij sau un bioprecursor al acestuia poate fi formulat pentru administrare orală, într-o compoziție cu eliberare prelungită sau întârziată, de exemplu o formulare de matrice de tabletă conținând un material de umplutură polimeric insolubil sau gonflabil, sau o formulare sferoidă acoperită.
Când este utilizat pentru a produce efecte termogenice la animalele cu sânge cald inclusiv la om, un compus cu formula (I) sau un bioprecursor al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia după cum este oportun, va fi administrat astfel încât doza zilnică administrată să fie în intervalul general 0,002 - 20 mg/kg, convenabil în intervalul 0,02 - 10 mg/kg, și preferabil în intervalul 0,5 - 5 mg/kg, dată într-o doză unică sau în doze divizate după cum este necesar, tipic o dată sau de trei ori pe zi. Totuși, va fi de apreciat pentru specialiști faptul că dozarea va varia după necesități în mod adecvat, funcție de severitatea situațiilor aflate sub tratament și de vârsta și sexul pacientului și conform principiilor medicale cunoscute.
în plus compușii prezentei invenții scad nivelurile trigliceridelor și nivelurile colesterolului și cresc nivelurile lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL) și sunt prin urmare de utilitate în combaterea situațiilor medicale în care astfel de scăderi (și creșteri) sunt considerate a fi benefice. Astfel, aceștia pot fi utilizați în tratamentul hipertrigliceridemiei, hipercolesterolemiei și a situațiilor cu niveluri scăzute de HDO, ca supliment la tratamentul bolii arterosclerotice cum ar fi boli coronariene, arterite periferice și cerebrovasculare, cardiovasculare și a situațiilor similare.
într-un alt aspect, prezenta invenție prezintă o metodă de scădere a nivelurilor de trigliceride și/sau colesterol și/sau de creștere a nivelurilor HDL care cuprinde administrarea, la un animal care are nevoie de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus de formula (I) sau a unui bioprecursor al acestuia sau a unei sări acceptabile farmaceutic al acestuia. într-un aspect suplimentar, prezenta invenție oferă o metodă de tratament a arterosclerozei care cuprinde administrarea la un animal care are nevoie de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula (I) sau un bioprecursor al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Compozițiile sunt formulate și administrate în aceiași manieră generală care a fost detaliată mai înainte pentru producerea unui efect termogenic. Ele pot conține de asemenea și alți ingredienți activi cunoscuți pentru utilizare în tratamentul arterosclerozei și a altor situații înrudite, de exemplu fibrați cum ar fi clofibrat, benzafibrat și gemfibrozil; inhibitori ai biosintezei colesterorului cum ar fi inhibitori ai HMG-CcA reductazei, de exemplu lovastatin, simvastatin și prevastatin; inhibitori ai absorbției colesterolului de exemplu beta-sitosterol și inhibitori de (acilCcA: colesterol aciltransferază) de exemplu melinamidă; rășini schimbătoare de anioni de exemplu colestiramină, colestipol sau un derivat dialchilaminoalchil al unui dextran reticulat; alcool nicotinic sau o sare a acestuia; vitamina E; și tiromimetice.
Suplimentar, compușii din prezenta invenție stimulează β-adrenoreceptorii atipici în tractul gastrointestinal și prin urmare inhibă motilitatea gastrointestinală.
Aceștia pot fi utili în combaterea situațiilor
RO 111457 Bl procedeu de obținere a unor compuși de fenil etanolamină având formula generală (I) obținut prin hidroliză unui compus cu formula (VI) sau (VII) medicale în care este dorită stimularea βadrenoreceptorilor atipici în tractul gastrointestinal ca fiind benefică, cum ar fi în combaterea situațiilor medicale în care se consideră a fi de preț inhibarea motilității 5 gastrointestinale. Astfel ei pot fi utilizați, de exemplu, în tratamentul afecțiunii inflamatorii a intestinului (1BD) (cum ar fi boala lui Crohn și colitele ulcerative), sindromul iritabil al intestinului (IBS), diareea nespecifică și io sindromul dumping.
în felul acesta, prezenta invenție oferă o metodă de stimulare a βadrenoreceptorilor atipici în tractul gastrointestinal, care cuprinde adminis- 15 trarea, la un animal care are nevoie de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus din prezenta invenție.
într-un alt aspect, prezenta invenție oferă metode de inhibare a motilității 2 0 gastrointestinale, tratând IBD, tratând IBS, tratând diareea nespecifică și evacuarea gastrică prin sindromul dumping care cuprinde administrarea, la un animal care are nevoie de aceasta, a unei cantități 25 eficiente terapeutic dintr-un compus din prezenta invenție.
în alt aspect prezenta invenție oferă un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I) sau a unui 30 bioprecursor al acestuia sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, procedeu care cuprinde reacționarea unui compus (III) sau (IV) cu un compus cu formula (V): 35
NH^CH;jCH2O
CHjCOR® (V) în care R1 și R2 sunt așa cum au fost definiți mai înainte și -COR6 este carboxil sau 45 precursorii săi și L este o grupare substituibilă.
Prezenta invenție are ca obiect un
CH(OH)CH2NHCH2CH2O
CH COR (VII) în care R1 și R2, -COR6 au semnificațiile de mai sus și R6, este o grupare hidrolizabilă.
Un alt procedeu de obținere a compușilor de feniletanolamină având formula generală (I) constă în reacția unui compus cu formula generală (VIII) cu un compus cu formula generală (IX).
L’jCHjCHjO (VIII )
(ix) în care R1, R2 și COR6 au semnificațiile de mai sus și L', este o grupare substituibilă.
Compușii de feniletanolamină cu formula (I) se pot obține și prin deprotecția unui compus cu formula (X)
CH(OH)CH:NHCHAHp-^Z-^~CH;B7
(X) în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus și R7, este un derivat protejat al unei grupări -COR6.
Un alt procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină prin transformarea unui bioprecursor al unui compus cu formula generală (I) într-un alt bioprecursor al aceluiași compus având formula generală (I).
Compușii de feniletanolamină cu formula (I) se pot obține și prin reducerea unui compus cu formula (XI), (XII), (XIII)
RO 111457 Bl (XI)
(XII) (XIII) în care R1, R2 și -COR6 au fost definiți mai io înainte și, eventual când orice grupare funcțională este protejată, se efectuează îndepărtarea oricărei grupări protectoare și formarea unei sări acceptabile farmaceutic.
Grupările protectoare pot fi alese în 15 general dintre oricare dintre grupările descrise în literatură sau cunoscute specialistului chimist ca fiind adecvate pentru protejarea grupării în chestiune, și pot fi introduse prin metode convenționale. 20
Grupările protectoare pot fi îndepărtate prin orice metodă, așa cum se descrie în literatură sau se cunoaște de către specialistul chimist, ca fiind adecvată pentru îndepărtarea grupării protectoare în 2 5 chestiune, astfel de metode fiind alese astfel încât să afecteze îndepărtarea grupării protectoare cu minimum de perturbare a celorlalte grupări din moleculă.
grupare protectoare aparte este o 30 grupare hidrogenolizabilă prezentă la atomul de azot al -CH(0H)CH2NCH2CH20-, De preferință gruparea protectoare este o grupare benzii sau benzii substituit. O astfel de grupare protectoare poate fi îndepărtată 35 în mod convențional utilizând metode de hidrogenare catalitică, de exemplu catalizatori paladiu pe cărbune într-o atmosferă de hidrogen. Condiții adecvate includ temperaturi și presiuni ambiante 4 0 ridicate, într-un solvent cum ar fi alcanol-C2C6 de exemplu etanol sau propan -2-01. Compușii corespunzând formulei (I) protejați cu o grupare hidrogenolizabilă la atomul de azot pot fi îndepărtați prin metode analoage 4 5 celor descrise mai sus pentru formula (I).
Reacția între compușii de formulele (III) sau (IV) și un compus de formula (V) poate fi realizată într-un solvent adecvat, de exemplu un alcool cum ar fi etanol sau 50 propan-2-01, la o temperatură într-un domeniu de exemplu de la 10 la 11O°C și cel mai convenabil la, sau aproape de, punctul de fierbere al amestecului de reacție. în compusul de formula (IV) L poate fi, de exemplu, halogen cum ar fi clor sau brom sau o grupare aril-sulfoniloxi cum ar fi toluenesulfoniloxi sau o grupare cum ar fi metansulfoniloxi.
Compușii cu formula (V) sunt preparați în orice manieră cunoscută specialiștilor. De exemplu aceștia pot fi preparați într-un mod convenabil reacționând un compus (XIV) cu un compus de formula (XV):
NH2CH2CH2OH (XIV)
HO-----CH2COR‘ (XV)
De exemplu, această reacție poate fi realizată utilizând reacția Mitsunobu cu dietil azodicarboxilat și trifenilfosfină. Este de dorit ca funcțiunea amino (și funcțiunea carboxil dacă este prezentă) să fie protejată pe timpul acestei reacții și ulterior deprotejată în manieră convențională. Exemple de astfel de grupări protectoare adecvate pentru funcțiunea aminică includ grupările ftaloil și t-butoxicarbonil. Compușii cu formula (XV) pot fi preparați conform metodelor cunoscute în tehnică.
Compușii cu formula (VI) pot fi hidrolizați la un compus cu formula (I) sau la un bioprecursor al acestuia sub condiții cunoscute în tehnica blocanților beta adrenergenici; de exemplu prin intermediul hidrolizei alcaline într-un solvent adecvat.
Compușii cu formula (VI) pot fi preparați prin reacția unui compus de formula (XV) cu un compus de formula (XVI)
RO 111457 Bl
în care R1 și R2 au fost definiți mai sus și R8 este o grupare CH2CH2OH. Această reacție paote fi realizată în oricare manieră convențională; de exemplu printr-o metodă analogă reacției compușilor de formulele (XIV) și (XV). într-o alternativă, compușii cu formula (VI) pot fi preparați prin reacția unui compus de formula (XVI) în care R8 este hidrogen cu un compus cu formula (IX) așa cum a fost descris mai înainte. într-o alternativă, compușii de formula (VI) pot fi preparați prin reacția unui compus (III) cu un compus de formula (XVII)
R9OOCNHCH2CH2O-<^^^^—CH2COR® (XVII) în care -COR6 a fost descris mai înainte și R90- este o grupare scindabilă, de exemplu R90- este alcoxi C14.
Compusul cu formula (XVI) în care R8 este CH2CH QH poate fi preparat de exemplu prin reacționarea unui compus de formula (III) cu un derivat N-alcoxicarbonil al unui compus cu formula (XIV), în care gruparea hidroxi este protejată opțional; de exemplu, eterul tetrahidropiranilic al tbutoxicarbonilaminoetanolului. Compușii cu formula (XVI) în care R8 este hidrogen pot fi obținuți în mod obișnuit. Compușii cu formula (IX) și (XVII) pot fi obținuți prin alchilarea compușilor cu formula (XV) în mod obișnuit.
Reacția între compușii cu formulele (XIII) și (IX) este realizată convenabil în condiții analoage reacției dintre un compus (IV) și un compus de formula (V). L' poate avea valori similare celor enumerate mai sus pentru L.
în compușii de formula (VII) exemplele de grupări R7 hidrolizabile includ grupări alcoxi C1O și -NR3R4 astfel încât -COR7 reprezintă o funcțiune ester alchil 01Έ sau amidică. Astfel de grupări pot fi hidrolizate (în condiții acide, bazice, enzimatice) la o grupare -COOH în mod obișnuit. Transformările în care R7 este o grupare hidrolizabilă in vivo reprezintă, de asemenea, exemple de interconversii ale unui bioprecursor al unui compus cu formula (I) într-un compus cu formula (I). Condiții acide adecvate sunt, de exemplu, un acid mineral cum ar fi acid clorhidric, acid sulfuric sau acid fosforic, convenabil la o temperatură în domeniul, de exemplu, 20 la 110°C și întrun solvent polar, cum ar fi apă, un alcanol C^ (de exemplu metanol sau etanol) sau acid acetic. în astfel de cazuri, sarea de acid mineral corespunzătoare unui compus cu formula (I) poate fi izolată convenabil. Alternativ, pot fi utilizate condiții bazice, de exemplu hidroxid de litiu, de sodiu sau de potasiu, convenabil într-un solvent sau diluant adecvat cum ar fi un alcanol apos la o temperatură în domeniul, de exemplu, 10 la 110°C; sau o halogenură de metal alcalin, de exemplu, clorură de litiu într-un solvent polar cum ar fi dimetil sulfoxid. în plus, când -COR7 este tbutoxicarbonil, descompunerea poate fi realizată, de exemplu, prin termoliză la o temperatură în domeniul, de exemplu, 10°C la 220°C, singur sau în prezența unui diluant adecvat cum ar fi difenil eter.
Compușii cu formula (VII) pot fi preparați prin metode analoage celor descrise mai sus pentru un compus cu formula (I) sau a unui bioprecursor al acestuia, cu protejarea opțională a grupării amino, de exemplu, cu o grupare benzii.
Compușii cu formula (I) și bioprecursorii amidici ai acestora pot fi transformați în precursori esterici ai acestora. Condiții adecvate sunt, de exemplu, refluxarea în alcanolul corespunzător în condiții acide, de exemplu, cu adăugare de acid sulfuric concentrat drept catalizator.
Reducerea compușilor (XI), (XII) și (XIII) poate fi realizată prin metode chimice sau catalitice convenționale, cum ar fi reducerea chimică utilizând borohidrură de sodiu sau prin hidrogenare catalitică utilizând catalizatori cum ar fi paladiu pe cărbune, sau platină.
Reducerea cu borohidrură de sodiu este realizată convenabil într-un alcool, cum ar fi metanol, și reacția este, în general, condusă de la □ până la 20°C.
Reducerea catalitică este realizată convenabil într-un solvent de hidrogenare convențional cum ar fi un alcool, de exemplu etanol. Hidrogenarea este realizată în
RO 111457 Bl general sub atmosferă de hidrogen, la presiune de aproximativ 1 până la aproximativ 1 □ atmosfere și la temperatura ambiantă sau la temperatură ridicată.
Compușii cu formula (XI) pot fi preparați prin reacția unui compus cu formulaJV) cu un compus cu formula (XVIII):
în care R1 și R2 au fost definiți mai sus și R8 este o grupare substituibilă.
Reacția între un compus de formula (XVIII) și un compus de formula (V) poate fi executată într-un solvent adecvat cum ar fi un alcool sau eter, de exemplu metanol sau dietil eter, la o temperatură în domeniul, de exemplu, -10 la 110°C și cel mai potrivit la temperatura ambiantă. în compușii cu formula (XVIII), L, poate fi de exemplu, halogen cum ar fi clor sau brom.
Compușii cu formula (XI) rezultați pot fi transformați într-un compus cu formula (I) sau în bioprecursori ai acestuia in situ.
Compușii cu formula (XVIII) pot fi preparați prin metode cunoscute în tehnică.
Compușii cu formula (XII) pot fi preparați prin reacționarea unui compus (XIX) cu un compus cu formula (V):
Reacția între un compus de formula (XIX) și un compus cu formula (V) poate fi executată într-un solvent adecvat cum ar fi alcool, de exemplu, etanol, într-un domeniu de temperaturi, de exemplu, O - 8CTC și cel mai potrivit la temperatura ambiantă. Compușii cu formula (XII) rezultați pot fi transformați în compuși cu formula (I) sau în bioprecursori ai acestuia in situ.
Compușii cu formula (XIII) pot fi preparați reacționând compușii cu formula (XX) cu un compus cu formula (VIII):
OHCCHaO S^-CH^COR8 (XXI) în care R6 este așa cum a fost definit mai înainte .
Reacția între un compus de formula (XX) și un compus cu formula (VIII) poate fi executată într-un solvent adecvat cum ar fi alcool, de exemplu, etanol, la o temperatură în domeniul, de exemplu, O - 80°C și cel mai potrivit la temperatura ambiantă. Compușii cu formula (XIII) rezultați pot fi transformați în compuși cu formula (I) sau în bioprecursori ai acestuia in situ.
Compușii cu formula (XX) pot fi preparați prin hiodroliza unui compus cu formula (XXI):
r10o
CHCH2O q~CH2CORe (XXI)
R11O în care COR6 a fost definit mai înainte și R10 și R11 sunt independent hidrogen sau alchil ClJt Condiții adecvate pentru hidroliză sunt, de exemplu, un acid mineral tare, cum ar fi acid clorhidric sau acid sulfuric, convenabil într-un interval de temperatură, de exemplu, 20 -11C°C, într-un solvent adecvat cum ar fi tetrahidrofuran, diclormetan sau dietil eter.
Compușii cu formula (XXII) pot fi preparați prin metode standard cunoscute în tehnică. De exemplu, reacționând un compus cu formula (XXII) cu un compus cu formula (XV) în prezența unei baze slabe:
R10Ck \ (XXII)
CHCHjL’”
R11 O în care R10 și R11 fost definiți mai înainte și L' este o grupare substituibilă.
Condiții adecvate includ încălzirea într-un solvent potrivit cum ar fi diclormetan, în prezența unei baze slabe, de exemplu, carbonat de sodiu. într-un compus cu formula (XXII) L' poate fi, de exemplu, halogen cum ar fi brom.
Compușii cu formulele (VI), (VII), (X), (XI), (XII), (XIII) sunt intermediari pentru compușii de feniletanolamină ci formula generală (I) și reprezintă un alt obiect al invenției.
Bioprecursorii esteri ai grupării hidroxi pot fi preparați în manieră convențională, de exemplu, reacționând gruparea hidroxi cu un derivat activat al unui acid în condiții cunoscute în tehnica blocanților beta adrenergici.
Săruri acceptabile farmaceutic pot fi preparate reacționând un compus cu formula (I) sau un bioprecursor al acestuia cu acidul sau baza potrivită în mod obișnuit.
RO 111457 Bl
Alternativ, când este dorită o sare de acid halohidric, aceasta poate fi obținută convenabil cu o cantitate stoechiometrică de halogenură de benzii corespunzătoare.
Compușii din prezenta invenție prezintă avantaje prin faptul că administrarea lor la animalele cu sânge cald duce la obținerea unui efect termogenic, adică este stimulată termogeneza și administrarea compușilor este utilă, de exemplu, în tratamentul obezității și a condițiilor legate de aceasta cum ar fi atacurile diabetelor mature asociate cu obezitatea. în plus, compușii din invenție îmbunătățesc toleranța glucozei la animalele cu sânge cald și sunt utili în combaterea condițiilor de boală în care o astfel de activitate este benefică, de exemplu, aceștia au activitate hipoglicemică. Compușii din această invenție pot fi utilizați, de asemenea, în tratamentul diabetelor molitice care nu sunt dependente de insulină (NIDDM) și în condiții în care rezistența insulinei este de importanță, cum ar fi hipertensiunea, hiperlipidemia și fibrinoliza micșorată (Sindrom Reaven sau Sindrom X).
Metodele de testare biologică care urmează, datele și exemplele au drept scop să ilustreze această invenție.
Efecte termogenice
Efectele termogenice ale compușilor cu formula (I) și ale bioprecursorilor acestora pot fi demonstrate utilizând una sau mai multe dintre testele standard următoare:
(a) Șobolanii sunt adaptați la frig la 4°C timp de 5 zile pentru a le crește capacitatea pentru termogeneză. Ei sunt apoi transferați într-un mediu cald la 25°C timp de 2 zile. în ziua următoare, este administrat un compus test subcutanat sau oral. După o oră animalele sunt sacrificate și țesutul adipos, brun de umplutură, interscapular (BAT) este îndepărtat. Mitocondriile BAT sunt preparate prin centrifugare diferențială și este determinat GDP-ul de legare (Holloway et al., Internațional Journal of Obesity, 1984, 8, 295) ca o măsură a activității termogenice.
Fiecare test include un control care este dozat numai cu soluția/suspensia de vehicul și un control pozitiv care este dozat cu izoprenalină (sub formă de sulfat) la 1 mgkg'1. Compușii test sunt dozați în ordinea stabilită la 0,1,0,3, 1,0, 3,0 și 10 mgkg1 și rezultatele sunt exprimate în funcție de efectul asupra legării GDP produse de controlul pozitiv. Din aceste rezultate este calculată o doză (ED50) necesară pentru a produce 50 % din efectul izoprenalinei prin determinarea curbei. Compușii sunt considerați, în urma acestui test, ca fiind activi dacă produc o creștere semnificativă a legării GDP prin comparație cu controlul.
(b) Șobolanii sunt adaptați la un mediu ambiant termoneutru (29°C) timp de 2 săptămâni pentru a le scădea capacitatea pentru termogeneza fără frison mediată de BAT. Pe timpul ultimelor 5 zile, animalele sunt deprinse să utilizeze un aparat pentru măsurarea ritmului cardiac neinvaziv, prin intermediul electrozilor de la laba piciorului conectată la un integrator ECG care redă o citire continuă a ritmului cardiac. Se adminsitrează un compus test subcutanal sau oral la ED50 determinat în testul (a), și ritmul cardiac este determinat la 15-30 minute după dozare. Procedura este apoi repetată în teste ulterioare utilizând multiplii crescători ai ED50 determinat în testul (a) până când ritmul cardiac (ER) atinge sau depășește 500 bătăi pe minut, sau până ce doza atinge de 100 ori ED50 determinat în testul (a). Este estimată doza necesară pentru a produce un ritm cardiac de 500 bătăi pe minut (doza D500).
Raportul de D500 la ED^ din testul (a) poate fi definită ca index de selectivitate (SI) și oferă o măsură a selectivității compusului pentru BAT prin opoziție cu sistemul cardiovascular. Compușii sunt considerați ca având selectivitate semnificativă atunci când prezintă un SI > 1. Compușii neselectivi au un SI < 1 (de exemplu izoprenaline = 0,06).
(c) Șobolanii sunt ținuți la 23°C timp de cel puțin două zile, apoi sunt ținuți nemâncați peste noapte. în ziua următoare este determinată valoarea metabolismului bazai al animalelor utilizând un aparat cu consum de oxigen în circuit închis de tipul descris de Aruhdel et. al., 1984, J.AppI.Physiol, Respirat, Environ, Exercise Physiol., 1984, 57 (5) 1591-1593.
Șobolanilor li se dozează apoi (oral) compus de testat la aproximativ 1 mgkg'1 sub formă de soluție sau suspensie în 0,025 % g/v
Polysorbat 80 (0,5 ml/100 g). Valoarea
RO 111457 Bl metabilismului este determinată apoi la cel puțin o oră după dozare. Compușii sunt considerați activi în acest test dacă produc o creștere semnificativă a valorii metabolismului prin comparație cu animalele control (testul t al lui Student: p<O,O5) dozate numai cu soluția sau suspensia vehicul.
în testele de mai sus, compușii cu formula (I) produc în general efecte în ordinea următoare fără a produce toxicitate evidentă:
test (a): ED50, subcutanat sau oral pentru legarea GDP din mitocondriile BAT, de 0,01 - 10 mgkg'1 ;
test (b): prezintă un SI > 50; și test (c): prezintă 2-9 ml 02 min'1 (kg0·75)1 la 1 mgkg1 p.c.
Ca ilustrare, compusul descris în exemplul 2 însoțitor, produce următoarele efecte în testele de mai sus:
(a) HD50 oral 0,75 mgkg'1;
(b) SI > 50 (oral);
(c) 6,57 ml 02 min1 (kg0·75)'1 la 1 mgkg’1 p.c.
în cele ce urmează invemția va fi ilustrată prin următoarele exemple în acre, cu excepția cazului în care nu se menționează altfel:
(a) cromatografia a fost executată pe Hieselgel (Art. 9385; 90,5-157,7 och/cm care se poate obține de la E.Merck, Darmstadt, EPG).
(b) evaporările au fost realizate sub presiune redusă utilizând un evaporator rotativ.
(c) punctele de topire sunt necorectate.
Exemplul 1.
(RJ-4-ί 2-[2-hidroxi-2-(3trifluormetilfeniljetilaminojetoxi/ - fenilacetat de metil (R)-4-{ 2-[2-hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etilamino)etoxi}-fenilacetatamină clorhidrat (1,6 g) se încălzește la reflux în metanol (120 ml) conținând acid sulfuric, concentrat (1,5 ml) timp de 18 h . Amestecul se răcește și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în diclormetan (500 ml) și se spală succesiv cu apă (2 x 75 ml), saramură (75 ml), se usucă pe MgS04 și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul (0,8 g) se dizolvă în acetat de metil (20 ml) și se tratează cu o soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Solidul precipitat se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de metil pentru a da clorhidrat de (R)metil4-{ 2-[ 2-h i d r oxi-2-(3trifluormetilfenil)etilamino]etoxi}-fenilacetat (0,25 g) p.t. 165-166°C; microanaliza: găsit C - 55,4; H - 5,4; N - 3,2; CI - 8,2 %; calculat pentru C2OH23CIF3N04; C - 55,4; H 5,3; N - 3,2; CI - 8,2 %; [a]25 D = 20,7°(C=1,0 în metanol).
Clorhidratul de (R)-4-( 2-[2-hidroxi-2(3-trifluormetilfenil)etilamină]etoxi}- fenilacetamidă utilizat drept materie primă este preparat după cum urmează:
Un amestec de 4-[2-(benzilamino) etoxi]fenilacetamidă (OLS 2135678) (3,2 g), (R)-3-trifluormetilstiren oxid (Brevet European 40000: exemplul 6 de preparare pag.44) și etanol (125 ml) se încălzește la reflux timp de 72 h pentru a da (R)-4-i 2[N-benzil-N-(2-hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etil]amino}etoxifenilacetamidă. Soluția se răcește și se adaugă acid acetic glacial (20 ml). Această soluție este hidrogenată în prezență de paladiu pe cărbune 10 % g/g (0,4 g) la aproximativ 20 bari și 60°C timp de 48 h . Amestecul este răcit, filtrat și filtratul se evaporă la presiune redusă. Uleiul rezidual se dizolvă în metanol (10 ml) și se tratează cu o soluție de eter saturat cu acid clorhidric. Precipitatul solid se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de metil pentru a da clorhidrat de (R)-4-{ 2-[2-hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etilamino]etoxi}-fenilacetamidă (0,25 g) p.t.=232-234°C; microanaliză: găsit C 54,9; H - 5,5; N - 6,9; CI - 8,7 %; calculat pentru C19H22CIF3N203; C - 54,5; H - 5,3; N - 6,7; CI - 8,5 %; [a)25 D = -18,2°(c=1,0 în metanol).
Exemplul 2.
Acid (RJ-4-/ 2-[2-hidroxi-2-[3trifluormetilfenil]etilamino]etoxiffenilacetic
1,8 g de clorhidrat de (RJ-4-ί 2-[2hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etilamino]etoxi)fenilacetamidă se încălzește pe baie de abur timp de 3 h în HCI 4 N (20 ml). Amestecul de reacție se răcește și solidul se colectează prin filtrare. Solidul se cristalizează din apă pentru a da acid (R)-4-{ 2-[2-hidroxi-2-(3trifluormetilfenil] etilamino]etoxi}-fenilacetic
RO 111457 Bl sub formă de clorhidrat (1,0 g) p.t.=170172°C; microanaliză: găsit C - 54,8; H 5,1; N - 3,3; CI - 8,4 %; calculat pentru C13H21CIF3N04; C - 54,4; H - 5,0; N - 3,3; CI - 8,4 %; [ccf5 D = -18,7°(c=1,0 în metanol).
Exemplul 3.
4- { 2-[2-[3-clorfenil)-2-hidroxietilaminojetoxii-fenilacetat de metil
2,6 g de clorhidrat de 4-i 2-(2-(3clorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxilfenilacetamidă se încălzesc la reflux în metanol (60 ml) conținând acid sulfuric concentrat (2,0 ml) timp de 18 h . Amestecul se răcește și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în diclormetan (50 ml) și se spală succesiv cu apă (10 ml), soluție 5 % bicarbonat de sodiu (2 x 20 ml), saramură (10 ml), se usucă pe MgS04 și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Uleiul rezidual vâscos (1,9 g) se dizolvă în acetat de metil (30 ml) și se tratează cu o soluție de eter saturat cu acid clorhidric. Solidul precipitat se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de metil pentru a da clorhidrat de 4-I 2-[2-(3-clorfenil)-2- hidroxietilaminojetoxil-fenilacetat, p.t.= 139141°C; microanaliză: găsit C - 56,8; H 5,8; N - 3,5; CI - 17,6 %; calculat pentru C13H23CI2N04; C - 57,0; H - 5,8; N - 3,5; CI -17,7 %.
4-{ 2-[2-(3-clorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetatamidă clorhidrat utilizat drept materie primă este preparat după cum urmează:
Un amestec de 3-clorfenilglioxal hidrat (2,79 g), 4-(2-aminoetoxi) fenilacetamidă clorhidrat (2,31 g) și trietilamină (1,01 g) se încălzește în metanol (100 ml) pentru a obține o soluție. Această soluție este apoi agitată și răcită pe o baie de gheață în timp ce se adaugă în porțiuni mici borohidrură de sodiu (1,5 g) timp de 1 oră. Agitarea se continuă timp de 18 h și apoi se evaporă solventul la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în diclormetan (200 ml) și se spală cu apă (50 ml). Stratul apos se separă și se extrage cu diclormetan (50 ml). Extractele diclormetanice combinate se spală cu apă (2 x 30 ml), se usucă pe MgS04 și se evaporă. Reziduul solid se dizolvă în acetat de etil și se tratează cu o soluție de eter cu acid clorhidric. Solidul precipitat se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de metil pentru a da clorhidratul de 4-( 2-(2-(3clorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}fenilacetamidă (0,89 g) p.t. =239-241 °C; microanaliză: găsit C - 56,1; H - 5,8; N 7,4; CI - 17,9 %; calculat pentru
C18H22CI2N203; C - 56,1; H - 5,8; N - 7,3; CI -18,4 %.
Exemplul 4.
Acid 4-{ 2-[2-(3-clorfenil)-2-hidroxietilaminojetoxil-fenilacetic
0,6 g de clorhidrat de 4-( 2-(2-(3clorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxilfenilacetamidă se încălzesc pe baia de abur timp de 3 h în HCI 2N (30 ml) și apoi soluția fierbinte se filtrează. Soluția se răcește și solidul care se separă se colectează și se recristalizează din apă pentru a da acid 4-{ 2-[2-(3-clorfenil)-2hidroxietilaminojetoxil-fenilacetic sub formă de clorhidrat (0,32 g), p.t.=180-182°C;
microanaliză: găsit C - 55,7; H - 5,4; N 3,6; CI - 18,3 %; calculat pentru
C18H21CI2N02; C - 56,0; H - 5,5; N - 3,6; CI -18,4 %.
Exemplul 5.
Clorhidrat de 4-12-[2-(3-fluorfenil)-2hidroxietilaminoJetoxiJ-fenilacetat de metil
0,9 g clorhidrat de 4-{ 2-(2-(3fluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetat se încălzesc la reflux în metanol (30 ml) conținând acid sulfuric concentrat (0,5 ml) timp de 18 h . Amestecul se răcește și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în diclormetan (50 ml) și se spală succesiv cu soluție 5 % bicarbonat de sodiu (2 x 30 ml), apă (10 ml), se usucă pe MgSO4 și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Solidul rezidual (0,6 g) se dizolvă în acetat de metil (10 ml) și se tratează cu o soluție de eter saturată cu acid clorhidric. Solidul precipitat se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de metil pentru a da clorhidrat de 4-{ 2-[2-(3-fluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi)fenilacetat (0,4 g), p.t.= 159-161 °C;
microanaliză: găsit C - 59,4; H - 6,0; N 3,7; CI - 9,0; calculat pentru C13H23CIFN04;
C - 59,5; H - 6,0; N - 3,7; CI - 9,2 %.
Clorhidratul de 4-{ 2-(2-(3-fluorfenil)2 - hidroxietilaminojetoxi} - fenilacetatamidă
RO 111457 Bl utilizat drept materie primă a fost preparat după cum urmează:
Se încălzește în etanol (2OO ml] un amestec de 3-fluorfenil-glioxal hidrat (3,0 g), clorhidrat de 4-[2-aminoetoxi]-fenilacetamidă (2,7 g] și trietilamina (1,18 g) timp de aproximativ 5 minute pentru a obține o soluție. Această soluție este apoi răcită și agitată, într-o baie de gheață, în timp ce se adaugă în porțiuni mici borohidrură de sodiu (3,0 g) timp de 1 oră. Se continuă agitarea timp de 18 h și apoi solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se dizolvă în diclormetan (200 ml] și se spală cu apă (200 ml). Stratul apos a fost separat din extract cu diclormetan (20 ml). Extractele diclormetanice reunite se spală cu apă (2 x 50 ml), se usucă pe MgS04 și se evaporă. Solidul rezidual se dizolvă în acetat de etil și se tratează cu o soluție de eter saturat cu acid clorhidric. Solidul precipitatul se cristalizează din metanol pentru a da clorhidrat de 44 2-[2-(3-fluorfenil)-2hidroxietilamino]etoxi)-fenilacetamidă (1,5 g) p.t.=240-250°C; microanaliza: găsit C 58,2; H - 6,1; N - 7,6; CI - 9,4 %; calculat pentru C1BH22CIFN203; C - 58,6; H - 6,0; N 7,6; CI-9,6 %.
Exemplul 6.
Acid 4-{ 2-[2-[3-fluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi/-fenilacetic
1,06 g de clorhidrat de 44 2-(2-(3fluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetamidă se încălzesc pe baia de abur timp de 2,5 h în HCI 2N (10 ml) și apoi soluția fierbinte se filtrează. Soluția se răcește și solidul care separă este acid 44 2-(2-(3fluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetic sub formă de clorhidrat (0,52 g), p.t.=184186°C; microanaliza: găsit C - 58,2; H 5,7; N - 3,8; CI - 9,2 %; calculat pentru C1BH21CIFN04; C - 58,5; H - 5,7; N - 3,8; CI - 9,6 %.
Exemplul 7.
4-{ 2-[2-(3-bromfenil)-2-hidroxietilaminojetoxij-fenilacetat de metil
0,9 g clorhidrat de 44 2-(2-(3bromfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetamidă se încălzește la reflux în metanol (250 ml) conținând acid sulfuric concentrat (2,0 ml) timp de 20 h . Amestecul se răcește și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se tratează cu bicarbonat de sodiu apos 5 % (100 ml), se adaugă bicarbonat de sodiu solid (10 g), și amestecul se extrage cu diclormetan (200 ml și apoi 50 ml). Extractele diclormetanice reunite se spală cu apă (20 ml) se usucă pe MgS04 și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul solid uleios (1,0 g) se dizolvă în acetat de metil (15 ml) și se tratează cu o soluție de eter saturat cu acid clorhidric. Solidul precipitat se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de metil pentru a da clorhidrat de 4-( 2-(2-(3bromfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetat de metil (0,49 g), p.t.= 156-158°C; microanaliză: găsit C - 51,3; H - 5,2; N 3,0; CI - 8,2; calculat pentru
C19H23BrCIFNC4; C - 51,3; H - 5,2; N - 3,2; CI - 8,0 %.
Clorhidratul de 44 2-[2-(3-bromfenil)2-hidroxietilamino]etoxi)-fenilacetatamidă utilizat ca materie primă se prepară după cum urmează:
Se încălzește în etanol (220 ml) un amestec de 3-bromfenilglioxal hidrat [4,46 g), și 4-(2-aminoetoxi)-fenilacetamidă (2,5 g) timp de aproximativ 10 minute pentru a obține o soluție. Această soluție se agitată apoi și se răcește într-o baie de gheață, în timp ce se adaugă în porțiuni mici borohidrură de sodiu (3,9 g) timp de 1 oră. Agitarea se continuă timp de 20 h și apoi solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se agită cu diclormetan (200 ml) și apă (200 ml) și solidul alb (4,65 g) care separă se izolează prin filtrare. Solidul se dizolvă într-un amestec de metanol (50 ml) și diclormetan (450 ml) și soluția se tratează cu o soluție de eter saturat cu acid clorhidric. Solidul care separă se cristalizează din metanol pentru a da clorhidrat de 44 2-[2-(3-bromfenil)-2hidroxietilamino]etoxii- fenilacetamidă (2,72 g) p.t.=232-235°C; microanaliză: găsit C 50,1; H - 5.0; N - 6,5; CI - 8,5 %; calculat pentru C1BH22BrCIN2O3; C - 50,3; H - 5,2; N -6,5; CI-8,25%.
Exemplul 8.
Acid 4-{ 2-[2-[3-bromfenil)-2-hidroxietilaminoJetoxiJ-fenilacetic
1,4 g de clorhidrat de 44 2-(2-(3bromfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}fenilacetamidă se încălzesc pe baia de abur timp de 5 h în apă (25 ml) conținând acid
RO 111457 Bl clorhidric 37 % (12,5 ml). Se adaugă o cantitate suplimentară de apă (50 ml) soluția fierbinte se filtrează și se lasă să se răcească. Solidul care separă se cristalizează din apă pentru a da acid 4-( 2[2-(3-bromfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}fenilacetic sub formă de clorhidrat (0,4 g), p.t.=179-182°C; microanaliză: găsit C 50,4; H - 5,0; N - 3,2; Cl -8,1 %; calculat pentru C10H21BrCINO2; C - 50,2; H - 4,9; N -3,25; Cl - 8,2 %.
Exemplul 9.
Acid 4-{ 2-[2-(3,5-difluorfenil)-2hidroxietilaminoJetoxiJ-fenilacetic
Utilizând un procedeu similar celui descris în exemplul 6, s-a obținut acid 4-i 2[2-(3,5-difluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}fenilacetic sub formă de clorhidrat, p.t.=197-198°C; microanaliză: găsit C 55,7; H - 5,3; N - 4,0; Cl -8,7 %; calculat pentru C10H2OCIF2NO4; C - 55,7; H - 5,2; N 3,6; Cl - 9,1 %.
Materia primă a fost preparată după cum urmează:
1,94 g de 4-(2-aminoetoxi) fenilacetamidă se suspendă în metanol (30 ml) și se adaugă la o soluție agitată de 3,5difluor-fenilglioxal hidrat (2,55 g) în metanol (30 ml). Amestecul se încălzește pe o baie de abur până ce se obține o soluție limpede, se mai diluează cu metanol (30 ml) și se răcește la 0°C. Se adaugă tablete de borohidrură de sodiu (3 x 0,4 g (Aldrich) 31,5 mmol) de-a lungul a 15 minute menținând temperatura la 0-5°C. Amestecul se agită peste noapte și se lasă să atingă temperatura camerei.
Metanolul se evaporă la presiune redusă și solidul alb rezultat se agită cu apă (20 ml) și diclormetan (30 ml). Suspensia astfel formată se filtrează și solidul obținut se spală cu apă până când apele de spălare nu mai sunt alcaline. Astfel s-a obținut 4-{ 2[2-(3,5-difluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}fenilacetamidă (2,75 g), p.t. = 132-133°C.
Exemplul 10.
Acid 4-{ 2-[2-[3-metilfuril] etilaminoJetoxii-fenilacetic
Utilizând un procedeu similar celui descris în exemplul 6, s-a obținut acid 4-{ 2[2-(3-metilfenil)etilamino]etoxi}-fenilacetic sub formă de clorhidrat, p.t.=177-178°C; microanaliză: găsit C - 62,1; H - 6,7; N 24
4,0; Cl - 9,8 %; calculat pentru
C19H24N04CI; C - 62,4; H - 6,6; N - 3,8; Cl 9,7 %.
Materia primă 4-{ 2-(2-(3metilfenil)etilamino]etoxi}-fenilacetamidă, p.t. = 146-147°C, se obține în manieră analogă celei pentru materia primă din exemplul 9 utilizând drept reactiv inițial 3-metilfenilglioxalglioxal hidrat.
Exemplul 11.
Așa cum a fost expus în prealabil, prin tehnici de formulare standard se pot obține compoziții farmaceutice adecvate ale compușilor de formula (I) definiți mai înainte.
O formulare tipică de tabletă potrivită pentru administrare orală la animalele cu sânge cald cuprinde drept ingredient activ un compus de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, așa cum s-a descris mai înainte (de exemplu așa cum s-a descris într-unul din exemplele precedente) și poate fi produsă prin granulare apoasă sau compresie directă împreună cu lactoză pulverizată conținând un dezintegrat și/sau lubrifiant standard. Când sunt dorite tablete conținând mici cantități de ingredient activ (de exemplu 0,5 - 10 mg), se poate utiliza metoda compresiei directe când ingredientul activ este amestecat cu lactoză în raport de 1: 10 părți în greutate și/sau celuloză microcristalină conținând 0,5 %în greutate dintr-un lubrifiant (cum ar fi stearat de magneziu) și 5 % în greutate dintr-un dezintegrant (cum ar fi sodiu carboximetilceluloză reticulată sau sodiu amidon glicolat). Un exemplu de tabletă preparată, prin granulare apoasă este acela conținând ingredient activ (50 -100 mg), lactoză (230 mg), amidon de porumb (80 mg), gelatină (2,2 mg), stearat de magneziu (4 mg) și croscarmeloză de sodiu (7 mg).

Claims (23)

1. Compuși de feniletanolamină, caracterizați prin aceea că au formula generală (I)
RO 111457 Bl (l) în care: R1 este clor, brom, fluor, io trifluormetil sau metil; R2 este hidrogen, fluor, un bioprecursor sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Compuși de feniletanolamină, conform revendicării 1, caracterizați prin 15 aceea că R1 este clor, fluor sau brom și R2 este hidrogen.
3. Compuși de feniletanolamină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 este trifluormetil și R2 20 hidrogen.
4. Compuși de feniletanolamină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R1 este clor și R2 hidrogen.
5. Compuși de feniletanolamină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se prezintă sub formă de acid carboxilic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
6. Compuși de feniletanolamină, conform revendicărilor 1 si 5, caracterizați prin aceea că se prezintă sub formă de sare formată cu acid clorhidric.
7. Bioprecursori ai unor compuși de feniletanolamină, caracterizați prin aceea că au formula generală (II):
(ll) în care: R1 și R2 au semnificațiile de mai sus 25 și R5 este alcoxi CV6 , sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia,
8. Bioprecursori de feniletanolamină, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că, R5 este metoxi. 30
9. Compuși de feniletanolamină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de: (R)-4-{ 2-[2hidroxi-2-(3-trifluormetilfenil)etilamino]etoxi} fenilacetat de metil, acid(R)-4-( 2-[2-hidroxi-2- 35 (3-trifluormetilfenil)etilamino]etoxi} fenilacetic, clorhidrat de 4-{ 2-[2-(3-clorfenil)2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetat de metil, acid 4-{ 2-[2-(3-clorfenil)-2-hidroxietilamino] etoxil-fenilacetic, clorhidrat de 4-{ 2-(2-(3- 4 o fluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetat de metil, acid 4-{ 2-[2-(3-fluorfenil)-2hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetic, clorhidrat de 4-{ 2-[2-(3-bromfenil)-2-hidroxietilamino] etoxil-fenilacetat de metil, acid 4-{ 2-(2-(3- 4 5 bromfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi}-fenilacetic, acid 4-{ 2-(2-(3,5-difluorfenil)-2-hidroxietilamino]etoxi)-fenilacetic, acid 4-i 2-(2-(3metifenil)etilamino]etoxi}-fenilacetic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
10. Compoziție farmaceutică conținând compuși de feniletanolamină având formula generală din revendicarea 1, caracterizată prin aceea că o doză unitară pentru o tabletă sau o capsulă conține între 0,1 și 500 mg compus activ, mai convenabil între 50 și 100 mg compus activ asociat cu adjuvanți farmaceutici uzuali.
11. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină având formula generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează reacția dintre un compus cu formula generală (III) sau (VI) cu un compus cu formula generală (V)
NHjCHiCHjO ( HI ) (IV) ( V)
RO 111457 Bl generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează hidroliza unui compus cu formula (VI) sau (VII) în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus, -COR6 este carboxil sau precursorul său și L este o grupare substituibilă.
12. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină având formula ch2cor6 (VI)
CH(OH)CH2NHCH2CH2O (VII) în care R1 și R2, -COR6 au semnificațiile de mai sus și R6, este o grupare hidrolizabilă.
13. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină având formula
R1 generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează reacția dintre un compus cu formula generală (VIII) cu un compus cu formula generală (IX).
( VIII >
L'2CH2CH2O ----CHjCOR8 (IX) în care R1, R2 și COR6 au semnificațiile de mai sus și L', este o grupare substituibilă.
14. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină având formula generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează deprotecția unui compus cu formula (X)
CHfOHJCHjNHCHjCHjp (X) în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus și R7, este un derivat protejat al unei grupări -COR6.
15. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină sau a unor bioprecursori ai acestora, caracterizat prin aceea că se efectuează transformarea unui bioprecursor al unui compus cu formula coch2nhch2ch2o generală (I) într-un alt bioprecursor al aceluiași compus având formula generală (I).
16. Procedeu de preparare a unor compuși de feniletanolamină având formula generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se efectuează reducerea unui compus cu formula (XI), (XII), (XIII) —CHjCOR6 țxi)
COCHgNCHj.CHfl-^ZZ^— CH2COR® (XII)
CH COR6 (XIII) în care R1, R2 și -COR6 au fost definiți mai sus și, eventual, când orice grupare funcțională este protejată, se efectuează îndepărtarea oricărei grupări protectoare și formarea unei sări acceptabile farmaceutic.
17. Intermediar pentru obținerea unor compuși de feniletanolamină având formula generală din revendicarea 1,
Γ
RO 111457 Bl caracterizat prin aceea că are formula generală (VI]
R în care R1 și R2, -COR6 au semnificațiile de mai sus.
18. Intermediar pentru obținerea unor compuși de feniletanolamină având ch2cor6 (V1) formula generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula generală (VII) !>—- CH(OH)CH2NHCH2CH2O—y~CH
R2 2 l2COR6 (VII) în care R1 și R2, -COR6 au semnificațiile de mai sus și R6*, este o grupare hidrolizabilă.
19. Intermediar pentru obținerea unor compuși de feniletanolamină având formula generală din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula generală (X) în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus și R7, este un derivat protejat al unei grupări -COR6.
20. Intermediar pentru obținerea unor compuși de formula generală caracterizat prin generală (XI) feniletanolamină având din revendicarea 1, aceea că are formula în care R1 și R2, -COR6 au semnificațiile de mai sus.
21. Intermediar pentru obținerea unor compuși de feniletanolamină cu formula generală caracterizat prin generală (XII) din revendicarea 1, aceea că are formula în care R1 și R2, -COR6 au semnificațiile de mai sus.
22. Intermediar pentru obținerea unor compuși de feniletanolamină cu formula generală caracterizat prin generală (XIII) (XII) din revendicarea 1, aceea că are formula ch2cor6 (XIII)
RO 11X457 Bl sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, într-o doză de 0,002 - 20 mg/kg de preferință 0,02 - 10 mg/kg și mai de preferat 0,5-5 mg/kg administrat pe căi convenționale.
23. Metodă de tratament a obezității, a diabetului instalat la maturitate, a NIDDM, a hipertensiunii și/sau a hiperlipidimiei, caracterizat prin aceea că intervenția se face direct cu un compus cu 5 formula [I], bioprecursori ai acestuia sau o
RO92-200739A 1991-05-28 1992-05-28 Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament RO111457B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919111425A GB9111425D0 (en) 1991-05-28 1991-05-28 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111457B1 true RO111457B1 (ro) 1996-10-31

Family

ID=10695678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200739A RO111457B1 (ro) 1991-05-28 1992-05-28 Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0516350B1 (ro)
JP (1) JPH0687801A (ro)
KR (1) KR920021491A (ro)
CN (1) CN1069022A (ro)
AT (1) ATE128116T1 (ro)
AU (1) AU653229B2 (ro)
CA (1) CA2068378A1 (ro)
CS (1) CS159192A3 (ro)
DE (1) DE69204908T2 (ro)
DK (1) DK0516350T3 (ro)
ES (1) ES2077354T3 (ro)
FI (1) FI922423A7 (ro)
GB (2) GB9111425D0 (ro)
GR (1) GR3017681T3 (ro)
HU (1) HU211732B (ro)
IE (1) IE921446A1 (ro)
IL (1) IL101820A0 (ro)
MW (1) MW2392A1 (ro)
MY (1) MY137475A (ro)
NO (1) NO922114L (ro)
NZ (1) NZ242642A (ro)
PL (1) PL294705A1 (ro)
RO (1) RO111457B1 (ro)
SI (1) SI9200091A (ro)
TW (1) TW215917B (ro)
YU (1) YU54692A (ro)
ZA (1) ZA923355B (ro)
ZW (1) ZW7292A1 (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0713698B1 (en) * 1992-01-22 2002-04-03 Glaxo Group Limited Medical use of atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
ES2094687B1 (es) * 1994-08-02 1997-12-16 S A L V A T Lab Sa Combinacion farmaceutica contra la obesidad o el sobrepeso.
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
CN101544578B (zh) * 2009-03-24 2012-04-25 贵阳医学院 苯乙酸衍生物其制备方法以及其在药物中的应用
CN103977015B (zh) * 2014-05-05 2016-10-05 南京瑞菁医药科技有限责任公司 中药毛菊苣降脂活性成分配伍组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB212801A (en) * 1923-06-18 1924-03-20 Alfred George Osborne Strong Improvements in machines for lining tins with paper bags
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB2212801A (en) * 1987-11-26 1989-08-02 Resolution Chemicals Limited Preparation of an alkanolamine derivatives
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2077354T3 (es) 1995-11-16
CS159192A3 (en) 1992-12-16
FI922423L (fi) 1992-11-29
GB9210927D0 (en) 1992-07-08
CN1069022A (zh) 1993-02-17
YU54692A (sh) 1995-10-03
SI9200091A (en) 1992-12-31
ZA923355B (en) 1993-04-28
NO922114L (no) 1992-11-30
CA2068378A1 (en) 1992-11-29
IL101820A0 (en) 1992-12-30
TW215917B (ro) 1993-11-11
NZ242642A (en) 1994-12-22
ZW7292A1 (en) 1993-02-03
HU211732B (en) 1995-12-28
AU1704392A (en) 1992-12-03
GR3017681T3 (en) 1996-01-31
NO922114D0 (no) 1992-05-27
DK0516350T3 (da) 1995-12-04
EP0516350B1 (en) 1995-09-20
MW2392A1 (en) 1993-03-10
HU9201610D0 (en) 1992-08-28
FI922423A0 (fi) 1992-05-27
DE69204908T2 (de) 1996-02-08
GB9111425D0 (en) 1991-07-17
IE921446A1 (en) 1992-12-02
AU653229B2 (en) 1994-09-22
MY137475A (en) 2009-01-30
PL294705A1 (en) 1993-07-26
EP0516350A2 (en) 1992-12-02
KR920021491A (ko) 1992-12-18
DE69204908D1 (de) 1995-10-26
ATE128116T1 (de) 1995-10-15
HUT61968A (en) 1993-03-29
FI922423A7 (fi) 1992-11-29
JPH0687801A (ja) 1994-03-29
EP0516350A3 (en) 1993-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2073666C1 (ru) 4-[2-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)этокси] фенилуксусная кислота или ее биопредшественник или фармацевтически приемлемая соль, способ ее получения, композиция на ее основе
US3644520A (en) Phenylethanolamines
CN103459377B (zh) 作为钙敏感受体调变剂的苯并[b][1，4]噁嗪衍生物
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
JPH0651661B2 (ja) フエノキシ酢酸誘導体、その製法及び該化合物を含有する肥満症治療用医薬組成物
RO111457B1 (ro) Compusi de feniletanolamina, bioprecursori ai acestora, procedee de preparare, intermediari, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
US5502078A (en) Chemical compounds
CA1161053A (en) Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
WO1993022277A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
EP0565317A1 (en) (2-(2-hydroxy-2 phenylethylamino)ethoxy) phenyl derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as Beta-3-adrenoceptor agonists
JPS6033424B2 (ja) フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬
JPH0859458A (ja) インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤
JPH02250831A (ja) ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives