FI78700C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mitosanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mitosanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78700C FI78700C FI831972A FI831972A FI78700C FI 78700 C FI78700 C FI 78700C FI 831972 A FI831972 A FI 831972A FI 831972 A FI831972 A FI 831972A FI 78700 C FI78700 C FI 78700C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mitomycin
- compound
- formula
- methanol
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 78700
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten mitosaani-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien mitosaanijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joiden kaava on
r2 O
. i o | R4R3N-C=N.JL ^ch2oc-b 1» T 1 Is00*3 15 jossa R2 on vety tai alempi alkyyli ja R3 ja R4 tarkoittavat alempaa alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidiini- tai morfo-liinirenkaan, tai R3 tai R4 ja R2 muodostavat yhdessä ryh- R2 I 3 4 .
20 män -(CH2)3“, B on amino tai -N=C-NRJR* tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R1 on vety, metyyli tai formyyli. Nämä yhdisteet ovat mitomysiini C:n johdannaisia ja niillä on kas-vaintenvastainen vaikutus.
Systemaattinen Chemical Abstractin nimi mitosyyni 25 C: lie on £laR- (la*, 8β, 8a#, 8bft)L7-6-amino-8-£l( (aminokarbo-nyyli)oksi)metyyli7“l*la,2,8,8a,8b-heksahydro-8a-metoksi- 5-metyyli-atsiriini£2*, 3 *, 3,47“Pyrroli£l, 2-g[7indoli-4,7-dioni, jolloin atsiriinipyrroli-indolin rengassysteemi on numeroitu seuraavasti: 30 7 -18 e: 18a 4 3I |jra 35 d—iir1 2 78700
Mitomysiinikirjallisuudessa yleisesti käytössä olevan triviaalinimistön mukaan edellä mainittua rengassysteemiä, joka sisältää useita mitomysiinille luonteenomaisia substi-tuentteja, kutsutaan mitosaaniksi.
5
i? 10 I
9^,CH2OCNH2
aXK
10 e |_j>H
3 2
Mitosaani
Seuraavassa atsiriinirenkaan typpiatomi on merkitty 15 symbolilla Nla ja karbamyylin typpiatomi on merkitty symbolilla mitosaaninimitystä käytettäessä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vastaavat stereokemialli-selta konfiguraatioltaan mitomysiini C:tä.
Mitomysiini C on antibiootti, joka valmistetaan fer-20 mentaatiolla, ja sitä käytetään vatsan ja haiman hajapesäk-keisen imukudossyövän hoidossa toisten hyväksyttyjen kemo-terapeuttisten aineiden kanssa ja lievittävänä hoitona kun muut modaliteetit ovat osoittautuneet riittämättömiksi (Mu-tamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, 25 Physicians'Desk Reference 35th Edition, 1981, ss. 717 ja 718). Mitomysiini C ja sen valmistus fermentaatiolla on kuvattu US-patentissa 3 660 578.
Mitomysiinien A, B ja C ja porfiromysiinin rakenteet ovat ensimmäisenä julkaisseet J. S. Webb et ai., Lederle 30 Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. j)4, 3185-3187 (1962) . Yksi tässä rakennetutkimuksessa käytetty kemiallinen muutos mitomysiinin A:n ja mitomysiini C:n yhdistämiseksi oli aikaisemman, 7-9Ä-di-metoksimitosaanin muuttaminen reaktiolla ammoniakin kanssa 35 jälkimmäiseksi, 7-amino-9Ä-metoksimitosaaniksi. Mitomysiini A:n 7-metoksiryhmän syrjäyttäminen on osoittautunut 3 78700 erittäin mielenkiintoiseksi reaktioksi mitomysiini C:n kasvaimia hävittävien aktiivisten johdannaisten valmistuksessa. Seuraavat artikkelit ja patentit käsittelevät kaikki mitomysiini A:n muuttamista 7-substituoiduksi aminomitomy-5 siini C:n johdannaiseksi, jolla on kasvaimia hävittävää aktiivisuutta.
Matsui et ai. "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968).
Kinosnita et ai. "J. Med. Chem." IA, 103-109 (1971).
10 Iyengar et ai., "J. Ghem. 2A 975-981 (1981).
Iyengar, Sami Renters, and Bradner, Abstracts of Papers Annual Meeting of the American Chemical Society,
Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72.
Seuraavat patentit käsittelevät 7-substituoidun ami-15 nomitosaanin johdannaisten valmistamiseksi mitomysiini A:n, mitomysiini B:n tai sen N*a-substituoidun johdannaisen reaktiolla primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa: US 3 332 944, US 3 420 846, US 3 450 705, US 3 514 452, US 4 231 936 ja US 4 268 676.
20 Mitomysiini C:n johdannaisia, joilla on substituoitu aminosubstituentti 7-asemassa, on myös valmistettu suoralla biosynteesillä, siis täydentämällä fermentaatioliemiä sarjalla primäärisiä amiineja ja suorittamalla tavanomainen mitomysiinin fermentaatio (C. A. Claridge et ai. Abst.
25 of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028).
Mitomysiini C on fermentaatiolla valmistettu perus-mitomysiini ja on kaupallisesti saatava muoto. Nykyinen teknologia mitomysiini C:n muuttamiseksi mitomysiini A:ksi 30 käytettäväksi puolisynteettisten mitomysiini C:n kaltaisten aminoyhdisteiden valmistukseen edellä mainittuihin julkaisuihin viitaten käsittää mitomysiini C:n hydrolyysin vastaavaksi 7-hydroksimitosaaniksi, erittäin pysymättömäksi yhdisteeksi, ja sen jälkeen tämän aineen metyloinnin diat-35 sometaanilla, joka on erittäin vaarallinen aine käsitellä. Eräs yritys välttää diatsometaanin käyttö metyloitaessa 4 78700 4 7-0-deraetyylimitomysiini A:ta, joka on valmistettu mitomy-siini C:n hydrolyysilla, on 7-asyylioksimitosaanien käyttö (Kyowa Hakko Kogyo KK JP-patentti J5 6073-085, Farmdoc No. 56227 D/31).
5 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla mitosaani- johdannaisilla on voimakas kasvaintenvastainen vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että mitomysiini C, jonka kaava on
10 O
^H2OCONH2 T 1 i'0™3 15 I Ä tai sen N -substituoitu johdannainen saatetaan reagoimaan amidiasetaalin kanssa, jonka kaava on 20 R3 R2 \ I o ^N - C - ORö
I O
R4 OR8 25 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on alempi alkyyli, vedettömässä nestemäisessä, orgaanisessa reaktioväliaineessa lämpötilassa 40-65°C; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^· on vety, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R* 30 on metyyli tai formyyli.
Reaktio suoritetaan edullisesti nestemäisessä vedettömässä reaktioväliaineessa, jossa laimennusaineena on neste, joka on reaktio-olosuhteiden kanssa yhteensopiva. Edullisesti, jälkimmäinen on alempi halogenoitu alifaattinen ; 35 hiilivety tai alempi alkanoli tai erityisesti näiden kah den seos. Kloroformi ja metanoli ja niiden seokset ovat κ 78700 aivan sopivia. Reaktio suoritetaan 40°-65°C:n lämpötilassa riittävän pitkän ajan, jotta reaktio menee loppuun asti.
Kun käytetään suurta ylimäärää (noin 60-kertaista) asetaalia, vallitseva tuote, joka muodostuu, on bis-amidii-5 nituote. N^a-formyylijohdannainen muodostuu joskus sivutuotteena. Kuitenkin käytettäessä rajoitettua (noin 10-ker-taista) määrää asetaalia additiossa bis-amidiinituotteeseen muodostuu myös mono-amidiinituote. Edellä mainittujen reaktiotuotteiden seokset erotetaan helposti kromatografiällä. 10 Sopivia menetelmässä käytettäviä amidiatsetaaleja on kuvattu julkaisussa Tetrahedron, voi. 35 (1979), s. 1685.
Kaavan I mukaisten uusien mitosaanijohdannaisten kas-vaintenvastaiset ominaisuudet ilmenevät seuraavasta.
Taulukossa I on esitetty tulokset laboratoriokokeista 15 CDF^-naarashiirillä, joille oli istutettu vatsakalvon sisään kasvainsiirrännäinen, jossa oli 10^ P-388 hiirileuke-mian vesivatsasaolua ja hoidettu erilaisilla annoksilla joko kaavan I mukaista koe-yhdistettä tai mitomysiini C:tä. Yhdisteet annettiin ruiskeena vatsakalvon sisään. Kuuden 20 hiiren ryhmiä käytettiin jokaisella annostustasolla ja niitä hoidettiin yhdellä ainoalla annoksella yhdistettä vain ensimmäisenä päivänä. Jokaiseen koesarjaan sisältyi ryhmä, jossa oli kymmenen suolaliuoksella hoidettua vertailuhiir-tä. Mitomysiini C:llä hoidettuja ryhmiä otettiin mukaan 25 positiivisena vertailuna. Käytettiin 30-päiväistä pöytäkirjaa, jotta eloonjäämisaikojen keskiarvo päivissä tulisi määrätyksi jokaiselle hiiriryhmälle ja eloonjääneiden lukumäärä 30 päivän kuluttua tulisi merkityksi. Hiiret punnittiin ennen hoitoa ja jälleen kuudentena päivänä. Painon-30 muutosta pidettiin lääkkeen myrkyllisyyden mittana. Käytettiin hiiriä, jotka painoivat 20 grammaa jokainen ja korkeintaan noin 2 gramman painonmenetystä ei pidetty liiallisena. Tulokset määrättiin % T/C:na, joka on hoidetun ryhmän eloonjäämisaikojen keskiarvon suhde suolaliuoksella hoide-35 tun vertailuryhmän eloonjäämisaikojen keskiarvoon kertaa 100. Suolaliuoksella hoidetut vertailueläimet kuolivat ta- 6 78700 vallisesti yhdeksän päivän sisällä. "Maksimiteho" seuraa-vassa taulukossa on ilmaistu % T/C:na ja sen vaikutuksen antanut annos on ilmoitettu. Suluissa olevat arvot ovat arvoja, jotka on havaittu mitomysiini C:llä positiivisena 5 vertailuna samassa kokeessa. Näin voidaan arvioida näiden aineiden suhteellisen aktiivisuuden mitta mitomysiini C:hen verrattuna. Minimitehon % T/C:na harkittiin olevan 125. Mi-nimitehoiseksi annokseksi ilmoitettiin seuraavassa taulukossa se annos, joka antoi % T/C:lle suunnilleen arvon 125. 10 Kaksi arvoa, jotka on annettu jokaisessa tapauksessa sarakkeessa "keskimääräinen painonmuutos" ovat tässä järjestyksessä keskimääräinen painonmuutos hiirtä kohden maksimi-tehoisella annoksella ja minimitehoisella annoksella.
Taulukko I
15 P-388 muriinileukemian ehkäisy
Yhdiste Maksimiteho Minimite- Keskimääräi- „ . „ m/_ 1 hoinen nen painon no_annos muutos2 V (1) 311 (244) 6,4 (3,2) <0,2 -1,9, -0,2 183 (272) 6,4 (3,2) 0,1 -1,0, +0,3 on VI (1) 233 (244) 6,4 (3,2) <0,2 -0,1, +0,1 VII (2) 141 (224) 25,6 (3,2) 0,8 -1,2, +0,2 IX (4) 165 (224) 12,8 (3,2) 0,2 -0,7, +0,8 X (5) 300 (224) 12,8 (3,2) 0,2 -2,1, ei yh tään 25 XIV (3) 233 (272) 12,8 (3,2) 0,2 -3,8, +0,7 XV (3) 144 (272) 25,6 (3,2) 6,4 -1,4, +0,2 XXI (6) 189 (183) 1,6 (3,2) 0,025 -0,5, -0,1 XXIII (7) 194 (319) 12,6 (3,2) 0,2 -1,2, +0,2 XXV (8) 188 (331) 25,6 (4,8) 0,4 -2,2, +0,1 30 * mg/kg ruumiinpainosta ^ grammaa per hiiri, päivät 1-6, maksimi- ja minimitehoisella annoksella 7 78700
Kaavan I mukaiset bis-amidiiniyhdisteet muodostavat erityisen mielenkiintoisen kasvaintenvastaisten yhdisteiden ryhmän, kuten edellä esitetyt yhdisteiden V, VI, VII, IX, X ja XIV osoittavat.
5 Taulukossa II on esitetty tulokset kokeista, joissa käytettiin hiirissä kasvanutta Bl6-melanoomaa. BDF^-hiiriin istutettiin vatsakalvon sisään kasvainsiirrännäinen. Käytettiin 60-päiväistä pöytäkirjaa. Kymmenen hiiren ryhmää käytettiin jokaiselle testatulle annostusmäärälle ja eloon-10 jäämisaikojen keskiarvo jokaiselle ryhmälle määrättiin.
Vertailueläimet, joille oli suoritettu istutus samoin kuin testieläimille ja hoidettu ruiskevälineillä ilman lääkettä, osoittivat eloonjäämisaikojen keskiarvon olevan 21 päivää. Eloonjäämisajan suhdetta vertailtavien vastaavaan aikaan 15 (% T/C) käytettiin tehokkuuden määränä, ja maksimitehoinen annos ja minimitehoinen annos jokaiselle koeyhdisteelle määrättiin. Minimitehoinen annos määriteltiin sellaiseksi annokseksi, joka antaa % T/C:lie arvon 125. Jokaista an-nostustasoa varten koe-eläimet hoidettiin koeyhdisteellä 20 päivinä 1, 5 ja 9 vatsakalvon sisäkautta. Keskimääräistä painonmuutosta osoitettuna päivänä maksimitehoisella annoksella ja minimitehoisella annoksella käytettiin myrkyllisyyden määränä. 2 gramman painonmenetys 20 g:n hiirellä ei ollut liiallinen.
8 78700
Taulukko II
Bl6-melanooman ehkäisy
Yhdiste Maksimiteho Minimite- Keskimäärä!- 5 Esimerkki hoinen nen painon- no_% T/C_annos_annos_muutos (päivä) V (1) >298 (256)* 0,8 (3,2)* <0,2 +0,5, -0,2 (5) X (5) >295 (198) 2,0 (3,0) <2,0 -0,4, -0,4 (6) XXI (6) >295 (198) 0,4 (3,0) <0,2 -0,2, -1,8 (6) 10 * arvot suluissa ovat mitomysiini C-vertailuarvot
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Sulamispisteet rekisteröitiin Thomas-Hooverin kapil-15 laarisella sulamispisteiden mittauslaitteella ja ovat korjaamattomia. Lämpötilat ilmoitetaan Celsius-asteina. Proto-niydinmagneettiset resonanssi (NMR) -spektrit rekisteröitiin Varian XL100 spektrometrillä pyridiini-dg:ssä ellei toisin mainita. Infrapuna (IR)-spektrit mitattiin Beckman 20 4240-spektrofotometrillä ja näyte puristettiin pelletiksi kaliumbromidin kanssa. IR-luvut ovat Vmax cm“*:ssä. Näkyvän UV-valon spektrit rekisteröitiin Varian-Cary 219-spektrofotometrillä.
Ohutkerroskromatografia (tie) suoritettiin 0,25 mm:n 25 esipäällystetyillä silikageelilevyillä käyttäen UV-valoa näkyväksi tekevänä keinona. Välähdyskromatografia suoritettiin käyttäen Silica Voelmia (32-63 yura). Liuottimet haihdutettiin alipaineessa ja 50°C:een alapuolella.
9 73700
Esimerkki 1
Yhdiste V
7-/7Dimetyyliamino)metyleeni7amino-N^ (dimetyyli-amino)-metyleeni-9a-metoksimitosaani Yhdiste VI
5 7-i/7Dimetyyliamino)metyleeni7amino-N^ (dimetyyli-amino)-metyleeni-N^a-formyyli-9a-metoksimitosaani o ° NH2VA>_T.^CQJH2 - XXir3 [f |_J^NH (CH30)2CBN(C3I3)2
Mitomysiini C
15 Oi? (CH3) 2NCH=N il CH.OQJ-CHN (CH,), ° |_L»8
V
20 o (CH3)2NCH=N^5 CH2OCN=CHN(CH ) O L**=*> 25 -
VI
Suspensioon, jossa oli 500 mg (1,50 mM) mitomysiini C:tä 25 ml:ssa kloroformia lisättiin kaiken kaikkiaan 9,6 ml (2,4 mlsn erissä 0, 18, 21 ja 23 tunnin kuluttua) 3C Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja suspensiota sekoitettiin noin 50°C:ssa 41 tuntia. Haihduttaessa liuotinta ja reagenssiylimäärää alipaineessa, havaittiin tummanvihreä jäännös; tie (metyleenikloridi/metanoli 20:1) ilmaisi mitomysiini C:n puuttumisen ja kahden uuden 35 vihreän komponentin läsnäolon (Rf = 0,16 ja 0,22. Pää- komponentti (Rf = 0,16) eristettiin välähdyskromatografi-alla; käyttäen metyleenikloridi/metanoli 20:1 -seosta ίο 78 700 eluenttina, vihreänä kiinteänä aineena (340 mg 51,5 %), joka liuotettaessa dietyylieetteriin ja heksaania lisättäessä tuotti yhdisteen V tummanvihreänä amorfisena pulverina.
5 NMR (pyridiini d, 6) ; 2,18 (s, 3H) , 2,70 (bs, 1H) , 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H, 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H, 3,30 (bs, 1H), 3,60 (d, J=12Hz), 4,12 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,43 (d, 1H, J=12Hz), 4,90 (bs, 1H), 5,10 (t, 1H, J=10 Hz), 5,52 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,85 (s, 1H), 8,64 10 (s, 1H).
IR(KBr)V___, cm"1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, ΙΠαΧ 1230, 1060.
UV(H~0)/k , nm: 390 ja 244
Z ula A
Analyysi:
Laskettu Co1HoqN,0c:lle: C, 56,71; H, 6,08; N, 18,90 15 z 1 zö b 5 Löydetty: C, 56,20; H, 6,28, N, 17,88.
Sivukomponentti (Rf = 0,22), eristetty (180 mg, 25,35 %) amorfisena kiinteänä aineena saostuksessa dietyy- lieetteristä ja heksaanista, tunnistettiin yhdisteeksi VI. t n NMR (pyridiini d5, <S) : 2,20 (s, 3H, 2,60-3,00 (3 singlettiä, 12H), 3,2 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,04 (d, 1H, J=4Hz), 4,16 (dd), 1H, J=12, 4Hz), 4,60 (d, 1H, J=13Hz), 4,86 (t, 1H, J = 12Hz), 4,90 (s, 1H), 5,48 (dd, 1H, J=12, 4Hz), 7,90 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,06 25 (s, 1H.
IR(KBr)^ , cm"1; 2490, 2860, 1698, 1630, 1600,
IQdX
1540, 1250, 1060.
UV(H?0) , Amax» n®: 390 3a 244 Analyysi: ^ Laskettu ^22^8^6^6 51-1-6 5 55,89; H, 5,93; N, 17,78
Löydetty: C, 55,41; H, 5,96; N, 16,99. Yhdisteiden V ja VI liuoksista joko etyyliasetaatissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalissa todettiin niiden seistyä huoneenlämmössä yli 10 tuntia tlc:llä, 35 että yhdiste VI (Rf = 0,22) oli muuttunut yhdisteeksi V
(Rf = 0,16) tuottaen liuoksen, joka oli erittäin rikastunut jälkimmäisen suhteen.
u 78700
Esimerkit 2-5 suoritettiin esimerkin 1 menetelmän mukaan käyttäen alla esitettyjä muunnoksia, jotta saataisiin tämän keksinnön erilaisia additioyhdisteitä.
Esimerkki 2
5 Yhdiste VII
— “10
7-/(Di-isopropyyliamino)metyleeni/amino-N
(di-isopropyyliamino)-metyleeni-9a-metoksimitosaani
Suspensiota, joka sisälsi mitomysiini C:tä (200 mg, 0,06 mM) N,N-di-isopropyyliformamididietyyliasetaalissa 10 (3 ml) kuumennettiin sekoittaen 53°C:ssa 15 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaalilla (3 x 3 ml). Yhdistetty orgaaninen uute kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin, jotta saatiin tummanvihreä siirappi, tie (metyleenikloridi/metanoli 15 10:1) paljasti vihreän pääkomponentin, jonka Rf = 0,43 sekä nopeammin liikkuvia (Rf = 0,45-0,50) epäpuhtauksia.
Pääkompomentti VII eristettiin tummanvihreänä kiinteänä aineena (156 mg, 46,8 %) kahdella välähdyskromatografia- käsittelyllä käyttäen metyleenikloridi/metanolia 20:1 20 -seosta eluointiliuoksena.
NMR (CDC13,&): 1,10-1,50 (5 singlettiä, 24H), 1,94 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H, J=4 2Hz), 3,05 (d, 1H, J=4Hz), 3,22 (s, 3H), 3,60 (m, 5H), 3,75 (dd, 1H, J=10, 4Hz) , 4,24 (d, 1H, J=12 Hz), 4,56 (t, 1H, J=10 Hz), 25 4,88 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
IR(KBr) ,Y , cm-1 : 3320, 2990, 2940, 1680, 1630,
IuclX
1600, 1550, 1235, 1060.
UV(MeOH) Amax, nm: 246 ja 393.
Analyysi: 30 Laskettu C29H44N6°5: c' 62,55; H, 7,91; N, 15,10 Löydetty: C, 62,03; H, 7,80; N, 16,60.
i2 78700
Esimerkki 3
Yhdiste XIV
- - 10 7-/(Dimetyyliamino)metyleeni/amino-N -(dimetyyli- “ 1a amino)-metyleeni-9a-metoksi-N -metyylimitosaani 5 Tässä esimerkissä porfiromysiini (N^a-metyylimito- mysiini C), 130 mg, (0,37 mM) substituoitiin lähtöaineena reaktiossa 0,8 ml:n (1,5 mM) kanssa N,N-dimetyyli-formamididimetyyliasetaalia käyttäen 10 ml kloroformia ja 2 ml metanolia reaktioliuottimena ja 50 minuutin 10 reaktioaikaa 50°C:ssa. Yhdiste XIV havaittiin siirappina reaktioliuottimen haihdutuksen jälkeen; puhdistettiin välähdyskromatografiällä käyttäen 20 g silikageeliä ja metyleenikloridi/metanoli (20:1)-seosta eluointiliuotti-mena: 15 NMR(pyridiini d5,<i) ; 2,22 (bs, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 2,70 (d, 1H, J=4Hz) 2,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J=2, 12Hz) 4,10 (dd, 1H, J=4, 11Hz), 4,38 (d, 1H, J=12Hz), 4,92 (t, 1H, J=11Hz) 4,96 (bs, 1H), 5,46 (dd, 1H, J=4, 11Hz), 20 7,86 (s, 1 H) , 8,70 (s, 1H).
Rf = 0,53 ohutkerrosklromatografiässä 9:1 mety-leenikloridi/metanolissa.
IR (KBr) y , cm“1: 2930, 1680, 1620, 1545, 1230,
lllaX
: 1115.
25 UV(MeOH) A , nm: 386 ja 243, • max
Analyysi:
Laskettu ^22^30^0^:He: C, 57,60; H, 6,55; N, 18,33 Löydetty: C, 57,11; H, 6,11, N, 17,99.
Tämä menetelmä tuotti yhdisteen XV, 7-amino-N^- 1a 30 dimetyyliaminometyleeni-9a-roetoksi-N -metyylimitosaa-nin sivutuotteena 30 %:n saannolla, tie Rf = 0,40 (metyleenikloridi/metanoli 9:1).
MMR(pyridiini d,., ): 2,02 (s, 3H, 2,16 (dd, 1H, J=2, 5Hz); 2,25 (s, 3H, 2,66 (d, 1H, J=5z), 2,76 (s, 35 3H), 2,86 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J=2, 12Hz), 4,08 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,50 (d, 1H, J=10Hz), 78700 13 4.90 (t, 1H, J=10Hz), 5,05 (bs), 5,43 (dd, 1H, J=4, 10 Hz), 8,70 (s, 1H).
IR (KBr)V , cm-1: 3430, 3330, 3270, 2940, 2960, mdx 1690, 1625, 1553, 1330, 1125.
5 UV(MeOH)A , nm: 358, 244 ja 216.
max
Analyysi:
Lasketttu 9H25N5O5:lie: C, 56,53; H, 6,20; N, 17,38 Löydetty; C, 54,68; H, 6,13; N, 16,59.
Esimerkki 4
10 Yhdiste IX
- - 10 9a-Metoksi-7-/ 1-piperidinyylimetyleeni/amino-N - (1-piperidinyylimetyleeni)mitosaani N-(Dietoksimetyyli)piperidiinin, 3 ml, ja mito- mysiini C:n, 200 mg, annettiin reagoida 60°C:ssa 2,5 15 tuntia kloroformiliuoksessa (3 ml). Tuotetta havaittiin 27,6 %:n saanto, tic Rf = 0,20 (metyleenikloridi/ metanoli 20:1).
NMR(pyridiini d^,6): 1,38 (bs, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,80 (bs, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,00-3,40 (m, 5H) , 3,40-3,80 20 (m, 5H), 4,13 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,45 (d, 1H, J=12Hz), 4.90 (bs, 2H), 5,12 (t, 1H, J=Hz), 5,56 (dd, 1H, J=10 4Hz), 7,87 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
IR(KBr)V , cm-1; 3300, 2950, 2870, 1680, 1630,
luaX
1610, 1550, 1200, 1070.
25 UV(Ho0)A . nm; 394 ja 246.
2 max
Analyysi:
Laskettu :lle; C, 61,79; H, 6,87; N, 16,02 Löydetty: C, 61,01; H, 6,85; N, 15,34. N1a-formyylijohdannainen edellä mainitusta ainees- 1 η m 30 ta, yhdiste VIII:sta, N -formyyli-9a-metoksi-7-/ 1-piperi- 10 ” dinyylimetyleeni/amino-N -(1-piperidinyylimetyleeni)-mitosaani havaittiin pääkomponenttina 43 %:n saannolla, tie Rf = 0,25 (metyleenikloridi/metanoli 20:1).
NMR (pyridiini d^,^): 1,38 (bs 12H), 2,23 (s, 3H) , 35 3,00-3,40 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,40-3,90 (m, 6H), 4,07 (d, 1H, J=4Hz), 4,18 (dd, 1H, J=11, 4Hz), 4,63 (d, 1H), i4 78700 4,90 (t, 1H, J=11Hz), 4,94 (bs, 1H), 5,54 (dd, 1H, J-11, 4Hz), 7,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
IR(KBr)tf , cm'1: 2490, 2860, 1698, 1630, 1600,
IClctX
1540, 1250, 1060.
5 UV(H„0)A . nm: 394 ja 247.
a ΓΠαΧ
Analyysi:
Laskettu : He: C, 60,08; H, 6,52; N, 15,21 Löydetty: C, 59,99; H, 6,17; N, 15,07. Esimerkki 5
10 Yhdiste X
9a-Metoksi-7/Tl-morfoliini)metyleeni7amino-N1^-(1-morfOliini)-metyleenimitosaani
Sekoitettu suspensio, joka sisälsi mitomysiin C:tä (200 mg, 0,6 mM) kloroformissa (10 ml) ja N-dietoksimetyy-15 limorfoliinia (4 ml), kuumennettiin noin 53°C:ssa 42 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin siirapiksi korkeassa paineessa. Karkea välähdyskromatografiaerotus (metyleeni-kloridi/metanoli 25:1) suoritettiin vihreiden komponenttien eristämiseksi reagenssiylimäärästä. Yhdistetyt vih-20 reät komponentit liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia, ja pestiin vedellä (3 x 20 ml). Yhdistetyt pesuliuokset uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Kaikki etyyliasetaattifraktiot yhdistettiin, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tummanvihreäksi siirapiksi, jonka tie 25 (metyleenikloridi/metanoli 10:1) ilmaisi selvästi erotet tavan vihreän komponentin Rf = 0,33:ssa sekä useita vihreitä epäpuhtauksia (Rf 0,35-0,40). Välähdyskromatografi-assa komponentti Rf 0,33:sta eristettiin (130 mg, 56,8 %) tummanvihreänä kiinteänä aineena, joka luonnehdittiin 30 yhdiste X:ksi.
NMR (CDC13,6): 1,91 (s, 3H) , 2,80 (bs, 1H) , 3,13 (d, 1H, J=2Hz), 3,22 (s, 3H), 3,30-3,94 (m, 18H), 4,20 (d, 1H, J=12Hz), 4,40 (bs, 1H), 4,54 (t, 1H, J=10Hz), 4,88 (dd, 1H, J=10 Hz), 7,74 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
35 IR(KBr)y , cm""1 : 3300, 2970, 2920, 1680, 1625 , max 1550, 1235, 1070.
15 73700 UV(MeOH)^max, nm: 386 ja 244.
Analyysi:
Laskettu ^25032^^75 ^e: C 56,78; H 6,06; N 15,90 Löydetty: C 53,07; H 6,03; N 15,37.
5 Esimerkki 6
Yhdiste XXI
9a-metoksi-7-(1-morfoliinimetyleeni)aminomitosaani O OCONH2
O I_L^H
15
Mitomysiini C:hen (600 mg, 1,8 mmol) suspendoituna kloroformiin (30 ml) lisättiin 4-dietoksimetyylimorfoliinia (12,5 ml) ja syntyvää suspensiota kuumennetaan 58°C:ssa 20 48 tuntia. Kun 48 tuntia oli kulunut TLC (20 % MeOH
CH2Cl2:ssa) ilmaisi että reaktio oli epätäydellinen. Liuos konsentroitiin alipaineessa ja saatuun siirappiin lisättiin vettä (100 ml). 20 minuutin sekoittamisen jälkeen tummanvihreä liuos uutettiin metyleenikloridilla (5 x 50 ml), ja 25 yhdistetty uute kuivattiin ja konsentroitiin siirapiksi. Tähän siirappiin, metanolissa (20 ml), lisättiin aminodi-fenyylimetäänia (6,5 ml), ja syntyvää liuosta sekoitettiin 30-35°C:ssa 18 tuntia. Ohutkerroskromatografia (20 % MeOH C^C^sssa) paljasti yhden vihreän päävyöhykkeen sekä hi-30 taamman purppuranpunaisen sivuvyöhykkeen. Liuos konsentroitiin alipaineessa, ja saatu siirappi puhdistettiin tavallisella välähdyskromatografiamenetelmällä, jolloin havaittiin otsikon yhdiste tummanvihreänä amorfisen kiinteänä aineena (75 mg, 10 %). Analyysinäyte saatiin saostamalla 35 se metyleenikloridiliuoksesta n-heksaanilla.
78700 16 NMR (pyridiini d58): 2,16 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H, J=5 ja 1Hz), 3,16 (d, 1H, J=5Hz), 3,24 (s, 3H), 3,28-3,80 (m, 10H), 4,02 (dd, 1H, J=10 ja 4Hz), 4,40 (d, 1H, J=12Hz), 5,06 (5, 1H, J=10Hz), 5,46 (dd, 1H, J=10 ja 4Hz), 7,90 (s, 5 1H) .
IR (KBr)ymax, cm"1: 3360, 3280, 2960, 2920, 1720, 1600, 1520, 1230, 1050.
UV(MeOH)^max, nm: 384 ja 234.
Analyysi: 10 Laskettu Cjo^NgOg:lie: C 55,64; H 5,80; N 16,23 Löydetty: C 55,07; H 5,55; N 15,88.
Esimerkki 7
Yhdiste XXIII
Ί-Cl- (dimetyyliamino) etylideeniJamino-N1®-^- (dimetyyli-15 amono)etylideeni7-9a-metoksimitosaani X 73 20 CE3^__ O J N(CH3)2 "Οζος 25
Mitomysiini C:n suspensio 600 mg (1,79 mM) 2 ml:ssa metanolia valmistettiin ja käsiteltiin 3 ml:11a N,N-dime-tyyliasetamididimetyyliasetaalia. Suspensiota kuumennettiin 30 75-80°C:ssa sekoittaen 2 tuntia. Tässä vaiheessa TLC
(CH2Cl2/metanoli 10:1) ilmaisi, että lähes kaikki mitomysiini C oli kulunut reaktioon. Tuote ilmestyi vihreänä vyöhykkeenä. Liuotin ja haihtuvat aineet poistettiin konsentroimalla reaktioseos kuivaksi alipaineessa, jolloin 35 saatiin siirappi, joka liuotettiin metyleenikloridiin ja ladattiin silikageelipylvääseen (40 g silikageeliä), ja 17 78700 pylväs kehitettiin 1 % metanolilla metyleenikloridissa (200 ml), 2 % metanolilla metyleenikloridissa (200 ml), ja 5 % metanolilla metyleenikloridissa (400 ml). Fraktiot, jotka sisälsivät tuotetta edustavaa vihreätä vyöhykettä, 5 yhdistettiin ja konsnetroitiin amorfiseksi kiinteäksi aineeksi, joka painoi 110 mg (13 %:n saanto). Tämä aine liuotettiin 2 ml:aan asetonia ja saostettiin liuoksesta heksaa-nilisäyksellä. Tuote kerättiin suodattamalla.
Analyysi: 10 Laskettu C23**32^6^5:'^e: C 58,46; H 6,83; N 17,79 Löydetty: C 58,89; H 6,89; N 17,64. UV(MeOH)amax, nm: 235, 364 IR (KBr)vmax# cm-1: 3440, 3295, 2925, 1770, 1660, 1620, 1580, 1550, 1300, 1055.
15 *H NMR-spektri pyridiini d5:ssä on yhdenmukainen ot sikon yhdisteen rakenteen kanssa.
Esimerkki 8
Yhdiste XXV
7-£K l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni) amino7-N^®-Z~(l“metyyli-20 2-pyrrolidinylideeni) amino7”9a“nietoksimitosaani
„ O- 'kA_=AAA
'·· XJOc· CH3 T _ 30 2,2-dimetoksi-l-metyylipyrrolidiini (H. Eilingsfeld et ai. Angew. Chem. J72, 836 (1960)), 1,5 g (10,3 mM) ja 280 mg mitomysiini C:tä (0,34 mM) 20 ml:ssa metanolia kuumennettiin 55°C:ssa viisi tuntia. Reaktioseosta tutkittiin ohutkerroskromatografialla aluminaattilevyllä käyttäen me-35 tyleenikloridi/metanoli 97:3 -seosta liuottimena. TLC paljasti vihreän päätäplän, joka edusti tuotetta ja sinisen 78700 18 sivutäplän, joka edusti raitomysiini C-lähtöainetta. Liuotin poistettiin vakuumitislaamalla 40°C:ssa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja ladattiin 4,5 cm:n pylvääseen, joka sisälsi 150 g aluminaattia. Eluutio tapahtui 50 ml:11a 5 metyleenikloridia, jonka jälkeen 600 ml:11a 1 % metanolia metyleenikloridissä. Karkeat epäpuhtaudet poistettiin, mutta puhtaita fraktioita ei eristetty. Yhdistetty eluaatti konsentroitiin tislaamalla 20°C:ssa öljymäiseksi jäännökseksi, joka ilmeissti sisälsi hiukan 2,2-dimetoksi-l-metyy-10 lipyrrolidiiniä. Tämä aine käsiteltiin jälleen kromatogra-fiällä aluminaattipylväässä (25 g aluminaattia) käyttäen 200 ml metyleenikloridia, ja sen jälkeen 100 ml:11a 1 % metanolia metyleenikloridissä. Tämä johti 2,2-dimetoksi-l-metyylipyrrolidiinin lohkeamiseen, ja syntyi joukko frak-15 tioita, jotka sisälsivät pieniä epäpuhtauksia ja useita puhtaita fraktioita, jotka todettiin TLC:llä (yksi vihreä täplä) halutuksi tuotteeksi, saanto 53 mg.
Claims (4)
- 25 O H2Nv CH2OCONH2 T X L'001*3 aa\^Ci> 30 tai sen N*a-substituoitu johdannainen saatetaan reagoimaan amidiasetaalin kanssa, jonka kaava on R3 R2
- 35. C - OR8 R4 OR8 78700 20 jossa R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R® on alempi alkyyli, vedettömässä nestemäisessä, orgaanisessa reaktioväliaineessa lämpötilassa 40-65°C; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 5 vety, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on metyyli tai formyyli. 2i 78700 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara mitosanderivat med formeln 5 R2 O f O II r4r3n-c=n^X^ ^ch2oc-b T\ \ där R2 är väte eller lägre alkyl och R3 on R4 betecknar 15 lägre alkyl eller de bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, en piperidin- eller morfolinring, eller R3 eller R4 och R2 bildar tillsammans gruppen R2 -(CH2)3- B är amino eller -N=C-NR3R4, där R2, R3 och R4 20 betecknar samma som ovan, och R^ är väte, metyl eller formyl, kännetecknat därav, att mitomysin C med formeln O
- 25 H2N^^^ ^CH2OCONH2 T ϊ ί'™3 CH3V^Nl_]>h 30 eller ett N*a-substituerat derivat därav, omsätts med en amidacetal med formeln R3 R2 N. I 8
- 35. C - 0R° R4 OR8
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI854883A FI854883A0 (fi) | 1982-06-04 | 1985-12-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mitosanderivat. |
FI854884A FI854884A0 (fi) | 1982-06-04 | 1985-12-11 | Foerfarande foer framstaellning av mitosanderivat. |
FI854882A FI854882A0 (fi) | 1982-06-04 | 1985-12-11 | Foerfarande foer framstaellning av 7-(substituerad amino)-9a-metoksimitosanderivat. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38514982A | 1982-06-04 | 1982-06-04 | |
US38514982 | 1982-06-04 | ||
US49290383 | 1983-05-09 | ||
US06/492,903 US4487769A (en) | 1982-06-04 | 1983-05-09 | Amidines |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI831972A0 FI831972A0 (fi) | 1983-06-01 |
FI831972L FI831972L (fi) | 1983-12-05 |
FI78700B FI78700B (fi) | 1989-05-31 |
FI78700C true FI78700C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=27010906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI831972A FI78700C (fi) | 1982-06-04 | 1983-06-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mitosanderivat. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4487769A (fi) |
KR (1) | KR870000932B1 (fi) |
AR (1) | AR241438A1 (fi) |
AT (1) | AT394853B (fi) |
AU (1) | AU571179B2 (fi) |
CA (1) | CA1230333A (fi) |
CH (1) | CH657856A5 (fi) |
DD (1) | DD210275A5 (fi) |
DE (1) | DE3319992A1 (fi) |
DK (2) | DK161023C (fi) |
ES (3) | ES522948A0 (fi) |
FI (1) | FI78700C (fi) |
FR (1) | FR2528048B1 (fi) |
GB (1) | GB2121796B (fi) |
GR (1) | GR78277B (fi) |
HU (1) | HU198936B (fi) |
IE (1) | IE56107B1 (fi) |
IL (1) | IL68852A0 (fi) |
IT (1) | IT1206452B (fi) |
LU (1) | LU84843A1 (fi) |
NL (1) | NL8301949A (fi) |
NO (1) | NO161676C (fi) |
NZ (1) | NZ204352A (fi) |
OA (1) | OA07452A (fi) |
PT (1) | PT76810B (fi) |
SE (1) | SE455504B (fi) |
YU (2) | YU42866B (fi) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ206932A (en) * | 1983-02-07 | 1987-08-31 | University Patents Inc | Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions |
US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
US4579737A (en) * | 1983-05-09 | 1986-04-01 | Bristol-Myers Company | Bis-amidines |
US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
US4814445A (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Process for preparing mitomycin analogs |
JPS61176590A (ja) * | 1985-01-31 | 1986-08-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 7−n−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 |
AT396688B (de) * | 1985-02-21 | 1993-11-25 | Bristol Myers Squibb Co | Verfahren zur herstellung von kristallinem |
US4639528A (en) * | 1985-02-21 | 1987-01-27 | Bristol-Myers Company | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
ZA86308B (en) * | 1985-02-25 | 1986-11-26 | Bristol Myers Co | In-vial deposition of 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxy-mitosane |
US4652644A (en) * | 1985-04-29 | 1987-03-24 | Bristol-Myers Company | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
JPH066592B2 (ja) * | 1986-04-18 | 1994-01-26 | 協和醗酵工業株式会社 | マイトマイシン誘導体 |
US4791113A (en) * | 1986-05-14 | 1988-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Mitomycin derivatives as antileukemia agents |
JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
JPS63150282A (ja) * | 1986-12-13 | 1988-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
IL86665A0 (en) * | 1987-06-12 | 1988-11-30 | Bristol Myers Co | Mitomycin analogs |
IL89203A0 (en) * | 1988-02-11 | 1989-09-10 | Univ Houston | 7-substituted hydrazine mitomycin analogs and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3660578A (en) * | 1957-04-06 | 1972-05-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c |
US3121084A (en) * | 1962-09-17 | 1964-02-11 | Du Pont | Selected n, n, n'-trisubstituted amidines and their preparation by reaction of compounds with-nh2 groups with amide acetals |
NL129868C (fi) * | 1963-06-07 | |||
DE1570029A1 (de) * | 1964-07-09 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von Mitosanverbindungen |
US3420846A (en) * | 1964-08-25 | 1969-01-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 7-substituted mitomycin a |
US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
NZ206932A (en) * | 1983-02-07 | 1987-08-31 | University Patents Inc | Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions |
US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
JPS6073085A (ja) * | 1983-09-28 | 1985-04-25 | Matsushita Refrig Co | ロ−タリ−コンプレツサ |
US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
-
1983
- 1983-05-09 US US06/492,903 patent/US4487769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-25 NZ NZ204352A patent/NZ204352A/en unknown
- 1983-05-26 AU AU15014/83A patent/AU571179B2/en not_active Ceased
- 1983-05-27 FR FR8308807A patent/FR2528048B1/fr not_active Expired
- 1983-06-01 IL IL68852A patent/IL68852A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 FI FI831972A patent/FI78700C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 NL NL8301949A patent/NL8301949A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-01 DE DE19833319992 patent/DE3319992A1/de active Granted
- 1983-06-02 GB GB08315205A patent/GB2121796B/en not_active Expired
- 1983-06-03 GR GR71552A patent/GR78277B/el unknown
- 1983-06-03 IE IE1320/83A patent/IE56107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 ES ES522948A patent/ES522948A0/es active Granted
- 1983-06-03 LU LU84843A patent/LU84843A1/fr unknown
- 1983-06-03 NO NO832022A patent/NO161676C/no unknown
- 1983-06-03 PT PT76810A patent/PT76810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 IT IT8321461A patent/IT1206452B/it active
- 1983-06-03 DK DK253083A patent/DK161023C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 OA OA58018A patent/OA07452A/xx unknown
- 1983-06-03 DD DD83251741A patent/DD210275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-03 YU YU1241/83A patent/YU42866B/xx unknown
- 1983-06-03 CA CA000429642A patent/CA1230333A/en not_active Expired
- 1983-06-03 HU HU834817A patent/HU198936B/hu unknown
- 1983-06-03 SE SE8303160A patent/SE455504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-04 KR KR1019830002499A patent/KR870000932B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-06 AT AT0206483A patent/AT394853B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-10 CH CH3099/83A patent/CH657856A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-09 ES ES529584A patent/ES8504198A1/es not_active Expired
- 1984-02-09 ES ES529585A patent/ES8504199A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-16 AR AR85301300A patent/AR241438A1/es active
-
1986
- 1986-02-05 YU YU164/86A patent/YU43427B/xx unknown
-
1990
- 1990-11-27 DK DK281490A patent/DK162167C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI78700C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara mitosanderivat. | |
AU716656B2 (en) | Selected derivatives of K-252a | |
US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
Struck et al. | Isolation, synthesis and antitumor evaluation of spirohydantoin aziridine, a mutagenic metabolite of spirohydantoin mustard | |
US4803212A (en) | Amino disulfides | |
US4888341A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
FI81099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger. | |
Yang et al. | Neihumicin, a new cytotoxic antibiotic from Micromonospora neihuensis II. Structural determination and total synthesis | |
He et al. | Synthesis of biologically active phosphorus heterocycles via cyclization reactions of Lawesson's reagent | |
US4567256A (en) | Amidine process | |
Wu et al. | Synthesis and insecticidal activity of optically active 2-methoxy-5-phenyl-1, 3, 2-oxazaphospholidine 2-sulfide | |
Holý et al. | 9-(Aminoalkyl)-8-hydroxyadenines: Preparation, mechanism of formation and use in affinity chromatography of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase | |
JP2991348B2 (ja) | 7−(ジフェニルメチル)オキシ−9a−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
US4691023A (en) | Amino disulfides | |
JPH0472838B2 (fi) | ||
AU595183B2 (en) | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a- methoxymitosane | |
CN113712961B (zh) | 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
Hájíček et al. | Stereospecific total synthesis of (+)-18-methylenevincadifformine | |
Stuchlík et al. | Non-cyclol (lactame) ergot alkaloids | |
US4590074A (en) | Bis-amidines | |
NO163368B (no) | Mitosanderivater. | |
US5098926A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
Akiba et al. | REACTION OF BENZOQUJNONES WITH CYCLIC AMINES;'H-AND 13C-NMR SPECTRA OF AMINE-ADDUmS | |
AT397092B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosan-derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |