ES2988823T3 - Producto farmacéutico con mayor estabilidad que comprende inmunoglobulinas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende una solución de inmunoglobulina policlonal en una jeringa de polímero precargada en un embalaje secundario que comprende un depurador de oxígeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Producto farmacéutico con mayor estabilidad que comprende inmunoglobulinas

Antecedentes de la invención

Los trastornos de inmunodeficiencia primaria (PID), tales como la inmunodeficiencia variable común (CVID) y la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, predisponen a los pacientes a infecciones recurrentes. Estos pacientes necesitan terapia de sustitución de inmunoglobulina (Ig), que puede administrarse de forma intravenosa (IgIV) o subcutánea (SCIg). También se ha demostrado que la terapia de inmunoglobulina con IgIV o IgSC es útil en el tratamiento de otras afecciones, por ejemplo en el tratamiento de afecciones inflamatorias y autoinmunes, así como de ciertos trastornos neurológicos. Además, existen otros productos que contienen inmunoglobulinas policlonales enriquecidas en determinadas especificidades de inmunoglobulina, por ejemplo, inmunoglobulina enriquecida en anticuerpos anti-citomegalovirus, tales como Cytogam™, o inmunoglobulina enriquecida en anticuerpos anti-D tal como Rhophylac™, que se administran por inyección intravenosa o, para Rhophylac, por medio de inyección intravenosa o intramuscular.

Si la inmunoglobulina se administra a través de la vía intravenosa más común, se produce un aumento brusco en el nivel de inmunoglobulina en suero que disminuye a medida que la Ig se redistribuye en el espacio extravascular durante las siguientes 48 horas, y luego cae con una cinética de primer orden durante aproximadamente tres semanas antes de que se repita la administración intravenosa. Muchos pacientes informan sentir un efecto de "desaparición" durante la última semana del intervalo de dosificación, en particular malestar, fatiga, artralgias, mialgias o mayor susceptibilidad a infecciones.

Teniendo en cuenta los inconvenientes de la administración de Ig intravenosa, la administración de Ig por vía subcutánea se ha vuelto cada vez más popular en los últimos años. El procedimiento no requiere acceso venoso, se asocia con pocos efectos secundarios sistémicos y se ha informado que mejora la calidad de vida del paciente.

Uno de los desafíos en la formulación de una preparación de Ig, y en particular de una preparación de Ig para administración subcutánea, reside en el hecho de que la Ig disuelta en solución acuosa tiende a agregarse y formar precipitados. Otro desafío es la estabilidad a largo plazo de las preparaciones de Ig cuando se almacenan en solución.

Con el fin de lograr una estabilidad suficiente y evitar efectos adversos sobre la calidad del producto, las preparaciones de Ig se almacenan normalmente en viales de vidrio que se cierran con un tapón de goma estéril y una tapa, por ejemplo, una tapa de aluminio. Para aumentar la estabilidad de la solución, se puede aplicar un gas inerte al vial antes de cerrar el vial con un tapón de goma, como se divulga en el documento WO 2011/104315. Normalmente, el producto se extrae del vial empujando la aguja de una jeringa o una punta de plástico a través del tapón de goma y succionando la solución en el cilindro de la jeringa.

Aunque se ha logrado una excelente estabilidad con tales preparaciones, es deseable aumentar aún más la estabilidad y conveniencia de uso de una solución de Ig altamente concentrada. Como es bien conocido, y se ha utilizado para proteínas terapéuticas que incluyen anticuerpos policlonales y monoclonales durante algunos años, la conveniencia se puede aumentar utilizando jeringas precargadas, lo que elimina el engorroso paso de introducir la solución en una jeringa. Por ejemplo, los productos de IgG policlonales Rhophylac™ y Beriglobin™ se han vendido en jeringas precargadas durante muchos años, al igual que los productos de IgG monoclonales tales como Enbrel™. Tradicionalmente se usaban jeringas de vidrio, pero la disponibilidad de una variedad de jeringas poliméricas adecuadas hace que sea muy factible cambiar a jeringas poliméricas para productos proteicos, y la tendencia en la industria es aumentar el uso de jeringas precargadas poliméricas. En el documento WO2012022734, se desvelan jeringas precargadas, incluidas jeringas de polímero, para un anticuerpo monoclonal. El documento WO2014041307 también divulga soluciones de inmunoglobulina en jeringas precargadas. La estabilidad se investigó hasta por 12 meses; se incluye un kit en el que la jeringa precargada está sellada herméticamente, pero no se contempla el uso de eliminadores de oxígeno.

Para encontrar un sistema con mayor estabilidad y mayor conveniencia para el usuario, ya sea paciente o profesional de la salud, los inventores han investigado la estabilidad de un producto de Ig altamente concentrado precargado en jeringas de polímero, contenidas en embalajes herméticos incluyendo un eliminador de oxígeno. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que tal producto tiene una estabilidad incluso superior que la misma solución almacenada en viales de vidrio, incluso con la aplicación de gas inerte antes del cierre con el tapón.

Sumario de la invención

Los inventores han descubierto que las soluciones de Ig se pueden almacenar en jeringas de polímero, embaladas herméticamente con un eliminador de oxígeno, durante al menos 18 meses sin efectos adversos sobre la calidad del producto. Sorprendentemente, la estabilidad de la solución de inmunoglobulina almacenada así es incluso mejor que en viales de vidrio con gas inerte. Las jeringas de polímero pueden estar listas para usar de modo que no sea necesario una etapa de llenado por separado para que el paciente o el profesional de la salud transfieran la solución a una jeringa que finalmente se usa para administrar la preparación de Ig al paciente. Incluso en los casos en que el paciente o el profesional de la salud puedan necesitar transferir la solución a una jeringa diferente u otro recipiente que se ajuste a una bomba, se elimina el engorroso paso de extraer la solución en una jeringa desde un vial y la solución puede ser fácil y convenientemente transferida de una jeringa a otra a través de un conector simple. Por lo tanto, las jeringas de polímero precargadas proporcionan una comodidad mucho mayor para el paciente. Además, las jeringas de polímero son más seguras de manipular, ya que son más resistentes a los daños mecánicos.

Por lo tanto, la presente invención se refiere al siguiente objeto definido en los puntos (1) a (19):

(1) Un producto farmacéutico que comprende un envase hermético que contiene una solución de inmunoglobulina policlonal en una jeringa de polímero precargada y un secuestrador de oxígeno, en el que la solución de inmunoglobulina comprende al menos 5% (p/v) de IgG y en el que hay gas en un espacio de cabeza de la jeringa, en el que la jeringa de polímero está hecha de o comprende:

(i) un copolímero de cicloolefina, un polímero de cicloolefina o una combinación de los mismos; (ii) un polipropileno, un polietileno, un poliacrilo, o un poliestireno o combinaciones de los mismos; o (iii) policarbonato;

y en el que el interior de la jeringa está siliconado preferentemente, el envase hermético es un paquete blíster.

(2) El producto farmacéutico del punto (1), en el que la solución de inmunoglobulina se administra por vía intravenosa o subcutánea.

(3) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que la solución de inmunoglobulina comprende IgG que tiene al menos un 95% de pureza.

(4) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que la solución de inmunoglobulina se formula con un estabilizador.

(5) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que el volumen de la solución de inmunoglobulina en la jeringa es de 1 ml o más.

(6) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que el espacio de cabeza es menos del 20% del volumen de la solución de inmunoglobulina.

(7) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que el embalaje hermético es un blíster o una bolsa de aluminio multicapa sellada.

(8) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que el eliminador de oxígeno comprende un óxido metálico o una resina polimérica.

(9) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que el embalaje hermético se ha cargado con gas inerte.

(10) El producto farmacéutico de cualquiera de los puntos (1) a (8), en el que el embalaje hermético no se ha cargado con gas inerte.

(11) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que la solución de inmunoglobulina está protegida de la luz, opcionalmente mediante un embalaje adicional.

(12) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que la jeringa es adecuada para la inserción o fijación a un catéter, un impulsor de jeringa, cualquier dispositivo de bombeo o un autoinyector.

(13) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que la jeringa tiene un cierre hermético estándar.

(14) El producto farmacéutico de cualquier punto anterior, en el que la jeringa es adecuada para transferir el producto directamente o mediante un conector de punta a punta al depósito de una bomba de infusión o un autoinyector, o a otra jeringa adecuada para una bomba de jeringa o accionador de jeringa.

(15) El producto farmacéutico de cualquiera de los puntos anteriores, en el que se une una aguja a la jeringa; preferiblemente, la aguja es una aguja de calibre 20 a 30, más preferiblemente una aguja de calibre 25 a 30. (16) El producto farmacéutico de cualquiera de los puntos anteriores, en el que la solución de inmunoglobulina es estable durante un período de al menos 18 meses.

(17) El producto farmacéutico de cualquiera de los puntos anteriores, en el que la solución de inmunoglobulina es estable durante un período de al menos 30 meses, preferiblemente al menos 36 meses.

(18) El uso de un producto farmacéutico como se define en cualquiera de los puntos (1)-(17) para el almacenamiento a largo plazo de una composición de inmunoglobulina policlonal.

(19) El uso del punto (18), en el que el almacenamiento a largo plazo es el almacenamiento durante un período de al menos 18 meses, preferentemente de al menos 30 meses, incluso más preferentemente de al menos 36 meses.

Breve descripción de las Figuras

Figura 1:Actividad anticomplementaria (ACA) de una solución de IgG al 20% cargada en jeringas de COC/COP de 10 ml almacenadas protegidas de la luz sin blíster. □ Jeringas BD Sterifill SCF, * Jeringas Terumo Plajex, A Daikyo Rezin CZ, O Schott TopPac, ♦ Llenado de referencia en viales de vidrio.

Figura 2:ACA de una solución de IgG al 20% cargada en jeringas de COC/COP de 10 ml empacadas en blíster con un eliminador de oxígeno. □ Jeringas BD Sterifill SCF, * Jeringas Terumo Plajex, A Daikyo Rezin CZ, O Schott TopPac, ♦ Llenado de referencia en viales de vidrio.

Figura 3:Absorbancia de una solución de IgG al 20% cargada en jeringas de COC/COP de 10 ml almacenadas protegidas de la luz sin blíster. □ Jeringas BD Sterifill SCF, * Jeringas Terumo Plajex, A Daikyo Rezin CZ, O Schott TopPac, ♦ Llenado de referencia en viales de vidrio.

Figura 4:Absorbancia de una solución de IgG al 20% cargada en jeringas de COC/COP de 10 ml empacadas en blíster con un eliminador de oxígeno. □ Jeringas BD Sterifill SCF, * Jeringas Terumo Plajex, A Daikyo Rezin CZ, O Schott TopPac, ♦ Llenado de referencia en viales de vidrio.

Descripción detallada

La presente invención se relaciona con un producto farmacéutico que comprende una solución de inmunoglobulina en una jeringa de polímero precargada, en un embalaje hermético que incluye un eliminador de oxígeno, en el que la solución de inmunoglobulina comprende al menos un 5% (p/v) de IgG, y en el que hay gas en un espacio de cabeza de la jeringa, en la que la jeringa de polímero está hecha de o comprende:

(i) un copolímero de cicloolefina, un polímero de cicloolefina o una combinación de los mismos;

(ii) un polipropileno, un polietileno, un poliacrilo, o un poliestireno o combinaciones de los mismos; o

(iii) policarbonato;

y en el que el interior de la jeringa está siliconado.

El producto farmacéutico puede estar listo para usar, es decir, se puede aplicar directamente al paciente sin etapas de transferencia adicionales o etapas de procesamiento tales como dilución o reconstitución. Alternativamente, la solución de inmunoglobulina se puede transferir fácilmente de la jeringa precargada a una jeringa o recipiente especial, cuando se requiera una jeringa o recipiente especial para la aplicación, por ejemplo, en un sistema de bomba.

La solución de inmunoglobulina

La(s) inmunoglobulina(s) contenida(s) en la solución de inmunoglobulina es policlonal. La inmunoglobulina puede ser un anticuerpo o un fragmento del mismo. La solución de Ig comprende IgG y opcionalmente también otros isotipos tales como IgA e IgM. En una realización, las inmunoglobulinas en la solución de Ig consisten esencialmente en IgG. En otra realización, las inmunoglobulinas de la solución de Ig pueden ser una mezcla de IgG, IgA e IgM.

Las inmunoglobulinas se pueden aislar de sangre humana o animal o se pueden producir por otros medios, por ejemplo, por medio de tecnología de ADN recombinante o tecnología de hibridomas. En realizaciones preferidas, las inmunoglobulinas se obtienen a partir del plasma sanguíneo, típicamente de una reunión de plasma sanguíneo de muchos donantes. Para obtener las inmunoglobulinas a partir del plasma, el plasma suele someterse a fraccionamiento con alcohol, que puede combinarse con otras técnicas de purificación tales como cromatografía, adsorción o precipitación. Sin embargo, también se pueden utilizar otros procesos.

La solución se puede formular por medio de procedimientos conocidos en la técnica. En el caso de una solución de IgG, el pH de la preparación final puede ajustarse a un pH relativamente alto pero ácido, es decir, en el intervalo de aproximadamente un pH de 4,2 a 5,4. Se ha descubierto que este intervalo de pH es particularmente útil para mejorar el almacenamiento de las características de las preparaciones de inmunoglobulina G policlonal. El intervalo de pH es preferiblemente de 4,5 a aproximadamente 5,2, siendo particularmente preferido un intervalo de pH de aproximadamente 4,6 a 5,0, siendo especialmente preferido un pH de 4,8.

En una realización preferente, la solución de Ig comprende inmunoglobulinas de diferentes especificidades. En otra realización preferida, la solución de Ig comprende inmunoglobulinas de diferentes especificidades, en las que ciertas inmunoglobulinas específicas para ciertos antígenos se han enriquecido con respecto a la preparación de Ig normal de individuos sanos.

La solución de Ig comprende preferentemente un estabilizador. Preferiblemente, la solución de Ig comprende uno o más aminoácidos como estabilizadores; preferiblemente, los aminoácidos se seleccionan del grupo que consiste en aminoácidos no polares y básicos. Los ejemplos de aminoácidos no polares y básicos, útiles para los propósitos de la presente invención, son histidina, arginina, lisina, ornitina (aminoácidos básicos) e isoleucina, valina, metionina, glicina y prolina (aminoácidos no polares). Particularmente útil es la prolina. El estabilizador puede ser un aminoácido del grupo de aminoácidos no polares o básicos por sí solo, o puede ser una combinación de 2 o más de tales aminoácidos. Los estabilizadores de aminoácidos pueden ser aminoácidos naturales, análogos de aminoácidos, aminoácidos modificados o equivalentes de aminoácidos. Se prefieren los L-aminoácidos. Cuando se usa prolina como estabilizador, preferiblemente es L-prolina. También es posible usar equivalentes de prolina, por ejemplo, análogos de prolina. La cantidad de prolina en la solución de inmunoglobulina oscila preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 2.000 mmol/l, más preferiblemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1.000 mmol/l, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 100 y 500 mmol/l, y lo más preferiblemente es aproximadamente 250 mmol/l.

Preferentemente, el estabilizador está presente en la solución de Ig a una concentración de al menos 0,2 M. Más preferentemente, la concentración final está entre 0,2 M y 0,4 M, más preferentemente entre 0,2 M y 0,3 M, lo más preferentemente 0,25 M.

La solución de Ig tiene preferentemente una concentración de proteína de aproximadamente 5 a 35% p/v, más preferentemente aproximadamente 10 a 30% p/v, aún más preferentemente aproximadamente 15 a 30% p/v, lo más preferentemente aproximadamente 18 a 25% p/v, por ejemplo, 20% p/v. La concentración de proteína final dependerá de varios factores, tales como la vía de administración, el tipo de condición a tratar, etc. El experto en la materia podrá determinar la concentración de proteína óptima para la aplicación pretendida. Por ejemplo, para infusión intravenosa, la preparación final de la invención tiene preferiblemente una concentración de proteína de aproximadamente 5 a 15% p/v, preferiblemente aproximadamente 8 a 12% p/v, por ejemplo 5%, 6%, 7%, 8 %, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% o 15%. En el caso de IgG para uso intravenoso, es particularmente útil el 10% p/v, es decir, 100 g de IgG/litro. Para la administración subcutánea se puede elegir una concentración más alta, por ejemplo, aproximadamente del 15 al 35% p/v, lo más preferiblemente aproximadamente del 20 al 30% p/v, por ejemplo, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% o 30%. Para preparaciones hiperinmunes, por ejemplo, Cytogam™ o Rhophylac™, se pueden favorecer concentraciones más pequeñas.

El contenido de IgG en la solución de Ig es preferentemente al menos 95% (p/p), preferentemente al menos 96% (p/p), más preferentemente al menos 97% (p/p), más preferentemente al menos 98% (p/p), referido a la cantidad total de proteína en la solución de Ig.

La solución de Ig puede comprender además uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichos aditivos pueden ser excipientes y otras sustancias tales como sustancias no tamponantes, por ejemplo cloruro de sodio, glicina, sacarosa, maltosa y sorbitol. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar por diversas vías. Para la administración intravenosa, se puede usar una dosis de aproximadamente 0,2 g, preferiblemente de 0,5 g a aproximadamente 2,0 g de inmunoglobulina/kilogramo de peso corporal por día.

En la realización más preferente, la solución de Ig comprende inmunoglobulina humana normal, en la que 1 ml de la solución contiene 200 mg/ml de proteína plasmática humana, con al menos un 98% de IgG y un contenido de IgA inferior a 0,05 mg/ml. La distribución aproximada de las subclases de IgG se parecerá típicamente a la distribución promedio de subclases en el plasma humano. En una preparación típica, la distribución aproximada de subtipos es:

En esta realización, la solución comprende además los siguientes excipientes: L-prolina, polisorbato 80 y agua para preparaciones inyectables.

La solución de Ig en el producto farmacéutico de la presente invención tiene una estabilidad excelente. Preferiblemente, la solución de Ig no muestra una diferencia sustancial con una solución de control de Ig que se ha almacenado en un vial de vidrio durante el mismo período de tiempo en las mismas condiciones, con respecto a los siguientes parámetros:

□ Distribución de tamaño molecular, determinada por HPLC de exclusión de tamaño.

□ Densidad, determinada por un densitómetro digital de acuerdo con el procedimiento de la FE o USP.

□ pH (solución de proteína al 1%).

□ Función Fc (prueba de glóbulos rojos de sangre humana (hemólisis mediada por complemento) de acuerdo con la Farmacopea Europea (FE)).

□ Activador de precalicreína (APC), basado en la determinación de la actividad de calicreína de acuerdo con la FE.

□ Contenido de anticuerpo anti-estreptolisina-0: El contenido de anticuerpo anti-estreptolisina-0 (ASL-0) se determina mediante nefelometría.

□ Título de anticuerpos contra la hepatitis B (HB): La prueba para la determinación cuantitativa de anti-HB es un inmunoensayo enzimático de fase sólida (EIA) de una sola etapa disponible comercialmente, basado en el principio de sándwich.

□ Pureza de la proteína.

El período de tiempo evaluado es preferentemente al menos 6 meses, más preferentemente al menos 12 meses, más preferentemente al menos 18 meses, más preferentemente al menos 24 meses, incluso más preferentemente al menos 30 meses, lo más preferentemente 36 meses o más.

Preferentemente, al menos dos de los parámetros mencionados anteriormente no cambian con respecto a la solución de control, más preferentemente al menos 3 o al menos 4, o al menos 5, o al menos 6, o al menos 7. Lo más preferiblemente todos de los parámetros mencionados anteriormente no se modifican con respecto a la solución de control.

En ciertas realizaciones, la solución de Ig en el producto farmacéutico de la presente invención es superior a una solución de control de Ig que se ha almacenado en un vial de vidrio durante el mismo período de tiempo en las mismas condiciones, con respecto a los siguientes parámetros:

□ Coloración, determinada por medición de extinción UV/VIS a 350/500 nm (véanse los ejemplos).

□ Actividad anticomplementaria (ACA): La actividad anticomplementaria se determina en un sistema de hemólisis mediante el uso de eritrocitos de oveja sensibilizados y suero humano como fuente de complemento (ACA HS), véase los ejemplos.

Por ejemplo, la absorbancia de la solución de Ig en el producto farmacéutico de la presente invención a 350 nm puede ser menor que la de una solución de control en un vial de vidrio, después de un almacenamiento de 18, 24, 30 o incluso 36 meses bajo idénticas condiciones.

La ACA de la solución de Ig en el producto farmacéutico de la presente invención puede ser menor que el de una solución de control en un vial de vidrio, después del almacenamiento durante 18, 24, 30 o incluso 36 meses en condiciones idénticas.

La jeringa

La "jeringa de polímero" de la presente invención típicamente tiene un cilindro que está hecho de material polimérico y un émbolo que incluye un tapón deslizante que está en contacto estrecho con la superficie interior del cilindro. En un extremo, el cilindro tiene una tapa o una aguja de inyección. En el extremo opuesto, el cilindro tiene un extremo abierto y el émbolo se inserta en el extremo abierto. La jeringa también puede tener medios para evitar la extracción no deseada del émbolo del cilindro. Dichos medios son conocidos por los expertos en la técnica.

Al menos el cilindro está hecho de polímero. Preferiblemente, también el émbolo está hecho de polímero. La jeringa puede estar hecha de diferentes materiales poliméricos. El material polimérico del cilindro es preferiblemente transparente.

Preferentemente, también se incluye un vástago de émbolo, que puede suministrarse ya unido al émbolo o puede suministrarse por separado y puede ser unido al émbolo por el usuario, por ejemplo, atornillando la varilla del émbolo en el émbolo. El vástago del émbolo puede proporcionarse dentro del embalaje hermético o puede suministrarse por separado. Preferiblemente, el vástago del émbolo también está hecho de material polimérico, que puede ser el mismo o diferente del material polimérico del que está hecho el cilindro.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "polímero" o "material polimérico" se relaciona con una macromolécula compuesta por muchas subunidades repetidas. El polímero puede comprender solo un tipo de subunidad o monómero (homopolímero), o puede comprender dos o más subunidades diferentes (copolímero). El término denota un polímero sintético o semisintético. Los polímeros incluyen poliolefinas, polímeros acrílicos, polímeros fluorados, polímeros de dieno, copolímeros de vinilo, polímeros de condensación de aldehído, celulósicos, poliamidas, poliésteres, poliéteres, poliimidas, polisulfuros, polímeros de olefinas cíclicas y copolímeros de olefinas cíclicas.

Las poliolefinas incluyen el polietileno, el polipropileno, el poliestireno, el cloruro de polivinilo, el cloruro de polivinilideno y el acetato de polivinilo.

Los polímeros acrílicos incluyen el poliacrilonitrilo, el polimetacrilato de metilo, el acrilato de polimetilo, el acrilato de polietilo y los elastómeros de poliacrilato.

Los polímeros fluorados incluyen el politetrafluoroetileno, los fluoroelastómeros, el fluoruro de polivinilo y el fluoruro de polivinilideno.

Los polímeros de dieno incluyen el polibutadieno, el policloropreno y el poliisopreno.

Los copolímeros vinílicos incluyen acrilonitrilobutadieno-estireno, caucho de estireno-butadieno, estireno-acrilonitrilo, caucho de nitrilo, caucho de butilo, copolímeros de bloque de estireno-butadieno y estireno-isopreno, copolímeros de etileno-propileno y copolímero de estireno-anhídrido maleico.

Los polímeros de condensación aldehídica incluyen el fenol formaldehído, los polímeros de urea-formaldehído y los polímeros de melamina-formaldehído.

Los polímeros celulósicos incluyen el rayón, el nitrato de celulosa y el acetato de celulosa.

Las poliamidas incluyen el nailon y las aramidas.

Los poliésteres incluyen el tereftalato de polietileno, el tereftalato de polibutileno, el policarbonato, los poliésteres degradables, los alquidos y los poliésteres insaturados.

Los poliéteres incluyen poliacetal, óxido de polifenileno, polietercetona, polietercetona y poliéteres alifáticos.

Las poliimidas incluyen la poliamidaimida y la polieterimida.

Más preferentemente, el material polimérico es un polímero de olefina cíclica (POC) o un copolímero de olefina cíclica (COC). Estos polímeros ya son conocidos, véase, por ejemplo, el informe técnico de la IUPAC, Pure Appl. Chem., Vol.

77, No. 5, páginas. 801-814, 2005.

La pared interior del cilindro de la jeringa está revestida con un material que contiene silicona. El material que contiene silicona se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en polidimetilsiloxano, por ejemplo, copolímeros de dimetildifenilpolisiloxano, copolímeros de dimetil, metilfenilpolisiloxano, polimetilfenilsiloxano y copolímeros de metilfenil, dimetilsiloxano.

El volumen nominal de la jeringa puede variar de 1 ml a 150 ml, preferentemente de 2 ml a 125 ml, más preferentemente de 3 ml a 100 ml, más preferentemente de 4 ml a 750 ml o de 5 ml a 50 ml. Preferiblemente, el volumen nominal de la jeringa es de 1 ml, 2 ml, 2,25 ml, 2,5 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml, 125 ml o 150 ml.

El volumen de la solución de Ig dentro de la jeringa precargada puede variar de 1 ml a 120 ml, preferentemente de 2 ml a 100 ml, más preferentemente de 3 ml a 80 ml, más preferentemente de 4 ml a 60 ml, o de 5 ml a 50 ml. Preferiblemente, el volumen de la solución de Ig dentro de la jeringa precargada es de 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 30 ml, 40 ml, 50 ml o 100 ml.

Hay un espacio de cabeza dentro de la jeringa precargada. El término "espacio de cabeza" se refiere a una capa gaseosa por encima de la solución dentro de la jeringa. El volumen del espacio de cabeza dentro de la jeringa precargada es típicamente menos del 30% del volumen de la solución de Ig, preferiblemente menos del 25%, más preferiblemente menos del 20%, incluso más preferiblemente es menos del 15%, lo más preferiblemente menos del 10%, por ejemplo entre el 5 y el 10 %. Expresado de otra manera, el espacio de cabeza en jeringas más pequeñas (5 ml o menos) es típicamente alrededor de 2 a 3 mm del cilindro de la jeringa, en jeringas más grandes alrededor de 3 a 5 mm.

Sin embargo, el espacio de la cabeza se puede reducir aún más mediante el uso de la técnica de taponado al vacío. En particular, la jeringa precargada en un embalaje hermético que comprende un eliminador de oxígeno de la invención proporciona una buena estabilidad de una preparación de Ig después de un período de almacenamiento prolongado de 18 o 24 meses, incluso de 30 o incluso 36 meses, a temperatura ambiente en la oscuridad. Cuando se utiliza una preparación de Ig al 20% como referencia, la jeringa precargada en un embalaje hermético que comprende un eliminador de oxígeno de la invención proporciona que la absorbancia A<350-500 nm>de la solución de inmunoglobulina permanezca por debajo de 0,15 tras el almacenamiento durante 24 meses a 25 °C en la oscuridad, preferiblemente la absorbancia A<350-500 nm>permanece por debajo de 0,15 incluso después de un almacenamiento de 36 meses. La jeringa precargada en embalajes blíster que comprende un eliminador de oxígeno de la invención proporciona una preparación de inmunoglobulina estable que muestra un aumento en A<350-500 nm>de menos de 0,1, preferiblemente de menos de 0,08, incluso más preferiblemente de menos de 0,05, lo más preferiblemente de menos de 0,02, cuando se almacena a 25 °C en la oscuridad durante 36 meses.

Cuando se usa una preparación de Ig al 20% como referencia, la jeringa precargada en un embalaje hermético que comprende un eliminador de oxígeno de la invención proporciona que la ACA de la solución de inmunoglobulina permanezca por debajo del 25%, preferentemente por debajo del 20%, más preferentemente por debajo del 18%, tras el almacenamiento durante 24 meses a 25 °C en la oscuridad, preferentemente la ACA permanece por debajo del 25%, preferentemente por debajo del 20%, incluso más preferentemente por debajo del 15% incluso después del almacenamiento durante 36 meses. La jeringa precargada en un embalaje hermético que comprende un eliminador de oxígeno de la invención proporciona una preparación de inmunoglobulina estable que muestra un aumento de ACA de menos de 0,1, preferiblemente de menos de 0,08, incluso más preferiblemente de menos de 0,05, lo más preferiblemente de menos de 0,02, cuando se almacena a 25 °C en la oscuridad durante 36 meses.

La jeringa precargada se puede suministrar con una aguja unida, preferentemente una aguja hipodérmica. La aguja puede tener varios valores de calibre. El valor de calibre de la aguja puede oscilar entre l8 y 35G, preferiblemente entre 20 y 30G. El valor de calibre preferido de la aguja variará dependiendo de la vía de administración deseada. Por ejemplo, para administración intramuscular se prefiere 18 a 21G, para administración intravenosa, se prefiere 23 a 25G, mientras que para administración subcutánea, se prefiere 25 a 30G, más preferiblemente 25 a 29G, lo más preferiblemente 27 a 29G. Para la administración intramuscular, se pueden preferir agujas de 20 a 22G.

Alternativamente, la aguja puede suministrarse separada de la jeringa precargada, pero suministrada con la jeringa como, por ejemplo, un kit. Por ejemplo, la jeringa precargada en un embalaje hermético con un eliminador de oxígeno se puede empacar con una aguja separada en un embalaje adicional. La varilla del émbolo también se puede suministrar separada del émbolo, como parte del kit. Todos los componentes del kit pueden suministrarse dentro del embalaje hermético o empacados por separado.

Embalaje secundario

El producto farmacéutico de la invención comprende un embalaje secundario, en el que la jeringa precargada está dentro del embalaje secundario. El embalaje secundario es preferiblemente un blíster; alternativamente, puede ser una bolsa sellada. También se contemplan otras opciones para el embalaje secundario hermético. El embalaje secundario, preferiblemente el blíster, está hecho preferiblemente de un material impermeable al oxígeno, también denominado en el presente documento "hermético". El término "impermeable al oxígeno" o "hermético al aire" se refiere a un material que proporciona una barrera para el oxígeno, de modo que la tasa de transmisión de oxígeno para el material no formado es inferior a 5 cm3/m2 por día medido de acuerdo con la norma DIN 53380 a una presión de 1 bar, una temperatura de 23 °C y una humedad relativa del 35%. Preferiblemente, la tasa de transmisión de oxígeno es inferior a 3 cm3/m2 por día, más preferiblemente inferior a 2 cm3/m2 por día, incluso más preferiblemente aproximadamente o menos de 1 cm3/m2 por día. El material puede ser un polímero. Los polímeros adecuados para su uso en la presente invención incluyen cualquier homopolímero o copolímero termoplástico. Los ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, tereftalato de polietileno (PET no orientado, TPE orientado o PETG), naftalato de polietileno (NPE), copolímeros de naftalato de polietileno (por ejemplo NPE mezclado con TPE en una relación de aproximadamente 10% a 25%), nailon, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, politetrafluoroetileno, polipropileno, poliestirenos, policarbonatos, copolímeros de etileno (tales como etileno-acetato de vinilo, etilenoacrilatos de alquilo o metacrilatos, ácido etilenacrílico o ácido metacrílico, ionómeros de etileno-ácido acrílico o metacrílico), poliamidas (tales como nailon 6, nailon 66 y nailon 612), tereftalato de polibutileno, tereftalato de politrimetileno, dicloruro de polivinilideno, poliacrilamida, poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, polivinil metil éter, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno-propileno, poli(1-hexeno), poli(4-metil-1-penteno), poli(1-buteno), poli(3-metil-1-buteno), poli(3-fenil-1-propeno), poli(vinilciclohexano) y cualquier otro polímero adecuado para lograr los objetivos de la presente invención. También se pueden usar mezclas de diferentes polímeros. Alternativamente, se pueden usar materiales tales como láminas de papel de aluminio, o una combinación de los materiales mencionados anteriormente con una lámina de papel de aluminio, por ejemplo, lámina de papel de aluminio.

El embalaje secundario comprende un eliminador de oxígeno. El término "eliminador de oxígeno", como se usa en este documento, significa un material o compuesto químico que puede eliminar el oxígeno del interior de un embalaje cerrado al reaccionar o combinar con el oxígeno atrapado o con el oxígeno que se está filtrando al interior del embalaje después de que el embalaje ha sido sellado o con una fuga de oxígeno de la solución de Ig en la jeringa; o que puede prevenir o reducir la perfusión de oxígeno a través de los materiales de embalaje.

El eliminador de oxígeno puede estar contenido en el interior del embalaje secundario, por ejemplo, puede estar contenido en una bolsita u otro recipiente poroso. Alternativamente, puede incorporarse en el material del propio embalaje primario o secundario, o como un recubrimiento en la superficie del embalaje primario o secundario, o combinaciones de todos y cada uno de los anteriores. Por ejemplo, se puede incorporar un eliminador de oxígeno en el material polimérico de la jeringa, por ejemplo, jeringas multicapa de COC de Mitsubishi Gas Chemical. Puede usarse un eliminador de oxígeno o una combinación de dos o más eliminadores de oxígeno.

Con base en los mecanismos químicos de los eliminadores de oxígeno activo, se pueden clasificar en las siguientes categorías (M.L. Rooney, Active Food Packaging, Blackie Academic & Professional, 1a Ed. 1995).

□ eliminadores de oxígeno inorgánico, por ejemplo, polvo metálico

□ eliminadores con base en ácido ascórbico

□ eliminadores enzimáticos

□ eliminadores de oxígeno a base de polímeros.

Por ejemplo, los materiales para eliminación de oxígeno pueden comprender un elemento para eliminación de oxígeno seleccionado entre calcio, magnesio, escandio, titanio, vanadio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, plata, estaño, aluminio, antimonio, germanio, silicio, plomo, cadmio, rodio, combinaciones de los mismos y cualquier otro material adecuado para eliminar eficazmente el oxígeno durante el almacenamiento del recipiente cuando sea necesario, de forma que las inmunoglobulinas no se vean afectadas negativamente en el producto farmacéutico de la presente invención.

Más preferentemente, los materiales para eliminación de oxígeno comprenden un elemento para eliminación de oxígeno seleccionado entre, por ejemplo, calcio, magnesio, titanio, vanadio, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc y estaño. Se entenderá que estos elementos para eliminación de oxígeno pueden estar presentes como mezclas, en compuestos tales como óxidos y sales, o combinados de otro modo con otros elementos, con la condición de que los elementos para eliminación de oxígeno sean capaces de reaccionar con oxígeno molecular. También pueden ser adecuadas las aleaciones metálicas que comprenden al menos un elemento para eliminación de oxígeno.

A modo de ilustración coherente con la presente invención, se puede preparar una pared de embalaje para eliminación de oxígeno incorporando un polvo y/o sal inorgánica. El polvo puede ser un polvo metálico reducido, tal como un polvo de hierro reducido.

En una realización preferente de la invención, un eliminador de oxígeno en la pared del embalaje se combina con una sal de metal de transición para catalizar las propiedades de eliminación de oxígeno de los materiales poliméricos. Los catalizadores útiles incluyen aquellos que pueden interconvertirse fácilmente entre al menos dos estados de oxidación. Véase Sheldon, R. A.; Kochi, J.K.; "Metal-Catalyzed Oxidations of Organic Compounds" Academic Press, Nueva York 1981.

Los eliminadores de oxígeno basados en polímeros consisten en hidrocarburos etilénicamente insaturados de alto peso molecular. Una etapa de activación a menudo permite al usuario iniciar la eliminación de oxígeno cuando lo desee. Los absorbedores de oxígeno basados en polímeros son ofrecidos por Mitsubishi Gas Chemical, Chevron Phillips, Southcorp Packaging, Cryovac y Honeywell. Se prefieren los eliminadores basados en polímeros de acuerdo con esta invención.

Hay gas en el espacio de cabeza de la jeringa. El gas puede tener un contenido de oxígeno reducido en comparación con el aire circundante. Sin embargo, en la presente invención, incluso sin reducir la cantidad de oxígeno en el espacio de cabeza antes/durante el llenado y el taponado, la concentración de oxígeno disuelto en la preparación de Ig será típicamente menor durante el almacenamiento, por lo que estará en una concentración por debajo de 200 pmol/l poco después del proceso de llenado, y luego preferiblemente por debajo de 175 pmol/l, más preferiblemente por debajo de 150 pmol/l, incluso más preferiblemente por debajo de 125 pmol/l y lo más preferiblemente por debajo de 100 pmol/l durante un período de almacenamiento prolongado. La coloración amarillenta tras el almacenamiento a largo plazo puede reducirse así significativamente cuando la preparación de Ig se almacena a temperatura ambiente.

Los expertos conocen procedimientos para determinar el contenido de oxígeno en una fase gaseosa. Por ejemplo, el contenido de oxígeno se puede determinar por medio de espectroscopia de absorción láser, en particular espectroscopia de absorción láser de diodo sintonizable, eliminando así la interferencia de otros componentes contenidos en el gas del espacio de cabeza. En concreto, el contenido de oxígeno puede determinarse mediante un dispositivo del tipo MicroxTX3 de PreSens (Precision Sensing GmbH), mediante el cual el oxígeno se mide mediante minisensores de fibra óptica por extinción dinámica de luminiscencia.

Se prefiere además que en el gas del embalaje hermético, el contenido de gas inerte sea más del 80% en volumen, preferentemente más del 84% en volumen, más preferentemente más del 88% en volumen, más preferentemente más del 90% en volumen, y lo más preferentemente más del 93% en volumen en el momento de sellar el embalaje. El gas inerte puede ser por ejemplo, nitrógeno, argón, otros gases nobles o mezclas de los mismos. Dada su disponibilidad, se utiliza preferentemente nitrógeno. Esto tiene la ventaja adicional de que el blíster no se deforma debido a la unión de oxígeno por el eliminador. Además, aumenta la vida del eliminador.

De acuerdo con una realización preferente, el gas del embalaje se encuentra aproximadamente a presión atmosférica. Sin embargo, también puede ser ventajoso reducir la presión en el embalaje, es decir, retirar el gas del embalaje antes del sellado.

De acuerdo con una realización preferente, el contenido de oxígeno en el embalaje hermético cuando se sella bajo gas inerte con o sin un eliminador de oxígeno es menos del 1% de oxígeno aproximadamente una semana después del sellado, preferentemente menos del 0,5%, incluso más preferentemente aproximadamente 0,2% o menos. Después de 12 meses sin un eliminador de oxígeno, el contenido de oxígeno en el embalaje hermético cuando se sella bajo gas inerte es menos del 8% de oxígeno, preferiblemente menos del 6% de oxígeno, más preferiblemente menos del 5% de oxígeno, incluso más preferiblemente aproximadamente o menos del al 4% de oxígeno. Después de 12 meses con un eliminador de oxígeno, el contenido de oxígeno en el embalaje hermético permanece por debajo del 1%, preferiblemente por debajo del 0,5%, más preferiblemente por debajo del 0,2%, lo más preferiblemente por debajo del 0,1% de oxígeno. Preferiblemente, lo mismo se aplica después de 18 meses, más preferiblemente después de 24 meses, incluso más preferiblemente después de 30 meses, lo más preferiblemente incluso después de 36 meses o más.

El embalaje secundario puede ser transparente o puede ser no transparente. El término "no transparente" se refiere al material que limita la cantidad de luz que deja pasar. Preferiblemente, la cantidad de luz se reduce en al menos 50%, más preferiblemente en al menos 60%, incluso más preferiblemente en al menos 70%, 80%, 85%, 90%, lo más preferiblemente en al menos 95%. En particular, se prefiere que la luz de longitud de onda de 250 nm a 790 nm se reduzca en al menos un 50%, más preferiblemente en al menos un 60%, incluso más preferiblemente en al menos un 70%, 80%, 85%, 90%, lo más preferiblemente en al menos un 95%.

Sin embargo, puede ser preferente utilizar un embalaje secundario transparente, ya que permite una inspección visual del producto por parte del usuario sin romper el embalaje secundario.

También se puede utilizar un embalaje exterior, por ejemplo un embalaje terciario. Preferiblemente, el embalaje exterior no es transparente. Preferiblemente, se usa un embalaje adecuado para que el producto esté protegido de la luz.

Tratamiento Terapéutico

El producto farmacéutico de la invención se utiliza preferentemente en el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, tales como inmunodeficiencias primarias o secundarias.

Más preferentemente, el trastorno a tratar con el producto farmacéutico de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas, inmunodeficiencia común variable, inmunodeficiencia combinada grave y deficiencias de subclase de IgG con infecciones recurrentes.

El tratamiento puede ser además una terapia de reemplazo en mieloma o leucemia linfocítica crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes.

El producto de la invención también puede usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y ciertas enfermedades neurológicas, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia inmune (TPI), enfermedad de Kawasaki, síndrome de Guillain Barre. (SGB), esclerosis múltiple (EM), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), neuropatía motora multifocal (NMM), miastenia grave (M<g>), enfermedades con ampollas en la piel, esclerodermia, dermatomiositis, polimiositis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer relacionada con Síndrome de Down, angiopatía amiloide cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración del lóbulo fronto-temporal o demencia vascular.

El producto farmacéutico se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea, preferentemente se administra por vía subcutánea. En una realización, la solución de inmunoglobulina se administra mediante la técnica denominada de "empuje rápido" descrita en el artículo de revisión de R.S. Shapiro (2013, Annals of Allergy, Asthma & Immunology 111 (1) 51-56).

De acuerdo con dicha técnica, se utiliza una jeringa y una aguja de mariposa para empujar IgSC debajo de la piel tan rápido como el paciente se sienta cómodo (generalmente 1 a 2 cm3/min). La administración por medio de dicha técnica, por tanto, suele tardar sólo entre 5 y 20 minutos.

La dosis a administrar al paciente varía de 0,2 a 2 g/kg de peso corporal, dependiendo de la afección a tratar. La dosis se ajusta típicamente a las necesidades individuales del paciente.

Puede ser necesario individualizar la dosis para cada paciente dependiendo de la respuesta clínica y farmacocinética y de los niveles mínimos de IgG en suero. Las siguientes pautas se aplican a las condiciones de inmunodeficiencia: El régimen de dosis que utiliza la vía subcutánea debe alcanzar un nivel sostenido de IgG. Puede ser necesaria una dosis de carga de al menos 0,2 a 0,5 g/kg (1,0 a 2,5 ml/kg) de peso corporal. Es posible que deba dividirse en varios días. Una vez alcanzados los niveles de IgG en estado estacionario, se administran dosis de mantenimiento a intervalos repetidos para alcanzar una dosis mensual acumulativa del orden de 0,4 a 0,8 g/kg (2,0 a 4,0 ml/kg) de peso corporal.

Los niveles mínimos deben medirse y evaluarse junto con la respuesta clínica del paciente. Dependiendo de la respuesta clínica (por ejemplo, tasa de infección), se puede considerar el ajuste de la dosis y/o el intervalo de dosis para apuntar a niveles mínimos más altos.

Para el tratamiento de afecciones autoinmunes o neurológicas, las dosis suelen ser más altas. Un médico capacitado generalmente ajustará la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento.

Ejemplos

IgPro20 (nombre comercial Hizentra) es una solución de IgG policlonal al 20%, formulada en prolina (250 mM) y polisorbato 80, a un pH de 4,8. Generalmente se presenta en viales de vidrio. Con el fin de mitigar la decoloración durante el almacenamiento, los viales se gasean típicamente con nitrógeno durante los procedimientos de llenado y taponado. Además, los viales se almacenan protegidos de la luz. La decoloración de la solución de proteína es el factor limitante más sensible y de vida útil de lgPro20.

Se evaluó si lgPro20 también puede ser estable en jeringas de COC/POC listas para usar.

Las jeringas de COC/POC tienen una cierta permeabilidad a los gases y al vapor de agua. Por estas razones, se probaron diferentes alternativas de taponado y envasado (secundario): taponado "tradicional" con tubo de posicionamiento (Setzrohr) y taponado al vacío.

Ejemplo 1: Estabilidad a largo plazo de lgPro20 en jeringas de polímero: Comparación de diferentes jeringas y diferentes técnicas de taponado.

Se obtuvieron jeringas (10 ml) de cuatro fabricantes diferentes: Schott, Becton Dickinson, Terumo y Daikyo. Las jeringas se llenaron con lgPro20 utilizando una bomba peristáltica en un banco de flujo laminar. Alternativamente, el taponado se realizó con un aparato de taponado SVP100 semiautomático de Bausch+Stroebel.

Después de llenar y tapar, las jeringas se almacenaron protegidas de la luz sin embalaje secundario, o se embalaron en una lámina de papel aluminio multicapa hermética a los gases de Swisspack. Las jeringas empacadas en blíster en el papel de aluminio multicapa hermético a los gases se dividieron en dos grupos: embaladas conjuntamente con y sin un eliminador de oxígeno con base en óxido de hierro, como alternativa, un grupo de jeringas se almacenó con un eliminador de oxígeno con base en polímeros.

Posteriormente, las jeringas se almacenaron a 20 °C y 37 °C para evaluar la estabilidad de la solución a temperatura normal y acelerada. Las muestras se tomaron y analizaron después de 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 y 36 meses.

Todos los parámetros se midieron con procedimientos estándar validados, bien conocidos por los expertos.

Los parámetros analizados son:

Decoloración:Medición de extinción UV/VIS a 350/500 nm: un procedimiento fotométrico para medir la extinción del producto para detectar la decoloración. La intensidad del color está determinada por la diferencia de extinción entre una longitud de onda específica del color (350 nm) y una longitud de onda de referencia (500 nm). La absorbancia a la longitud de onda de referencia se resta para compensar la turbidez, la absorción no amarilla y la opalescencia. El resultado final permite una conclusión sobre la intensidad del color.

Distribución de tamaño molecular:HPLC de exclusión por tamaño, realizada de acuerdo con la Farmacopea europea 2.2.46 "Técnicas de separación cromatográfica", la Farmacopea europea 2.2.30 "Cromatografía de exclusión de tamaño", la Farmacopea europea 0918 "Inmunoglobulina humana normal" y la Farmacopea europea 0255 "Solución de albúmina humana".

Densidad:Densitómetro digital de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.2.5 "Densidad relativa" y el procedimiento <841> de la Farmacopea de los Estados Unidos "Gravedad específica".

PH:pH de una solución de proteína al 1%, de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.2.3 "Determinación potenciométrica del pH", la Farmacopea europea 0918 "Inmunoglobulina humana" y la Farmacopea europea 0255 "Solución de albúmina humana".

Función Fc:Prueba de glóbulos rojos de sangre humana (hemólisis mediada por complemento) de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.7.9 "Prueba de función Fc en inmunoglobulina": Brevemente, los glóbulos rojos humanos del grupo sanguíneo 0 se recubren con antígeno de rubéola. Se añade la muestra de inmunoglobulina a analizar y se incuba la mezcla. Después de la adición del complemento de cobaya, se induce la lisis de los glóbulos rojos mediante la activación del complemento por complejos antígeno-anticuerpo en la superficie celular. La cinética de la hemólisis se mide fotométricamente como una absorción dependiente del tiempo a 541 nm y se compara con una preparación de inmunoglobulina de referencia que se ha evaluado frente al estándar de inmunoglobulina humana normal BRP.

Activador de precalicreína (APC):El ensayo se basa en la determinación de la actividad de calicreína de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.6.15 "Activador de precalicreína". El activador de precalicreína (PKA) activa la precalicreína (PK) hasta calicreína, que luego convierte el H-D-prolil-L-fenilalanil-L-arginina-p-nitroanilina diclorhidrato en p-nitroanilina (pNA) a través de hidrólisis. El aumento de p-nitroanilina se mide fotométricamente a 405 nm.

Actividad anticomplementaria (ACA):La actividad anticomplementaria se determina en un sistema de hemólisis utilizando eritrocitos de oveja sensibilizados y suero humano como fuente de complemento (ACA HS). Se incuba un volumen específico de solución de inmunoglobulina a 10 mg/ml con un volumen específico de complemento. A continuación, el complemento libre se titula en un sistema de hemólisis utilizando eritrocitos de oveja sensibilizados. La actividad anticomplementaria se calcula como la relación entre el consumo de complemento y el consumo de control de complemento.

Contenido de anticuerpo anti-estreptolisina-0:El contenido de anticuerpo anti-estreptolisina-0 (ASL-0) se determina mediante nefelometría. Brevemente, las partículas de poliestireno recubiertas con estreptolisina-0 se aglutinan cuando se mezclan con muestras que contienen anticuerpos anti-estreptolisina-0. El haz de un diodo de luz infrarroja de alto rendimiento que pasa a través de una cubeta se dispersa sobre los aglutinados. La luz dispersa se mide con un sistema de lentes mediante un fotodetector.

Título de anticuerpos contra la hepatitis B (HB):La prueba para la determinación cuantitativa de anti-HB es un inmunoensayo enzimático de fase sólida (EIA) de una sola etapa disponible comercialmente, basado en el principio de sándwich.

También se determinaron otros parámetros no sensibles a la estabilidad, tales como el contenido de aluminio, polisorbato 80 y concentración de prolina, pureza de la proteína.

Resultados:

Para los factores de distribución de tamaño molecular, densidad, pH, función Fc, APC, anti-estreptolisina-0 y HB no se detectaron diferencias relevantes entre lgPro20 envasado en viales o en jeringas de polímero (independientemente de su técnica de taponamiento y envasado secundario).

Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 4. No se observaron diferencias significativas entre las diferentes jeringas probadas en este experimento. Con el aumento del tiempo de almacenamiento, se puede observar que la solución de IgPro20 almacenada en viales de vidrio de referencia (es decir, viales de vidrio cargados y taponados con gas inerte) muestra una decoloración ligeramente menor que la IgPro20 almacenada en jeringas sin embalaje secundario, medida por absorbancia a 350 nm/500 nm (véase la Figura 3). Sin embargo, sorprendentemente, cuando las jeringas se empacaron en un embalaje secundario sellado con un eliminador de oxígeno, el IgPro20 mostró una decoloración significativamente menor que en el vial de vidrio de referencia (Figura 4).

Se obtuvieron resultados similares para ACA. Cuando se almacenó en la oscuridad sin embalaje secundario, con el tiempo, las jeringas cargadas con IgPro20 mostraron una ACA ligeramente más alta que el IgPro20 en viales de vidrio de referencia (véase la Figura 1). Sin embargo, sorprendentemente, cuando se almacenó en un embalaje secundario sellado con un eliminador de oxígeno, la solución de IgPro20 en jeringas mostró una ACA significativamente menor después de un almacenamiento más prolongado que el IgPro20 almacenado en viales de vidrio de referencia (véase la Figura 2).

Técnica de taponamiento:

Para las jeringas almacenadas sin un embalaje secundario, se encontró que la técnica de taponado no era importante. No se observaron diferencias significativas en la absorbancia a 350 nm/500 nm entre las muestras, independientemente de la técnica de taponamiento utilizada.

Para las jeringas selladas en un embalaje secundario y almacenadas con un eliminador de oxígeno, la técnica de taponado tampoco resultó relevante. No se encontraron diferencias significativas en la absorbancia a 350 nm/500 nm, independientemente de la técnica de taponamiento utilizada.

La decoloración de lgPro20 cargada en jeringas de COC/POC en embalaje blíster sin eliminador de oxígeno puede ser ligeramente menos pronunciada con las jeringas taponadas usando la técnica de vacío, pero se consideró que la diferencia no era relevante para la vida útil del producto.

La técnica de taponado no tuvo influencia sobre ACA

Ejemplo 2: Gasificación inerte durante el empacado.

Se encontró previamente que la gasificación inerte de viales de vidrio durante el llenado y el taponado tuvo un efecto beneficioso sobre la estabilidad de lgPro20 en viales de vidrio (véase el documento WO 2011/104315). Dado que se descubrió que el empacado secundario con un eliminador de oxígeno era ventajoso para el almacenamiento de lgPro20 en jeringas de polímero, se quiso investigar si podía mejorar aún más la estabilidad durante el almacenamiento mediante la aplicación de gas inerte durante la etapa de empacado.

Se cargó asépticamente una serie de jeringas de 5 ml (obtenidas de Schott) en una línea de llenado a gran escala de Optima. El taponamiento se produjo tradicionalmente con el tubo de posicionamiento ("Setzrohr"). Después de la inspección visual, las jeringas se empacaron en un blíster de plástico altamente hermético al oxígeno (Sudpack Verpackungen) con o sin gas inerte (nitrógeno), con o sin un eliminador de oxígeno. Los eliminadores de oxígeno se obtuvieron de Standa (ATCO) y Mitsubishi Gas Chemical (Ageless).

Se probaron los mismos parámetros que en el Ejemplo 1.

Resultados:

Se confirmó la influencia positiva del eliminador de oxígeno sobre la decoloración y ACA y, por lo tanto, sobre la vida útil del producto. La formación de gases inertes durante el empacado en blíster no mostró ningún efecto beneficioso adicional si se incluía un eliminador de oxígeno en el embalaje. Sin embargo, el gaseado inerte aún podría ser útil para limitar la cantidad de eliminador de oxígeno que se requiere para la estabilidad a largo plazo de IgPro20 en jeringas de polímero.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Producto farmacéutico que comprende un envase hermético que contiene una solución de inmunoglobulina policlonal en una jeringa de polímero precargada y un secuestrador de oxígeno, en el que la solución de inmunoglobulina comprende al menos 5% (p/v) de IgG y en el que hay gas en un espacio de cabeza de la jeringa, en el que la jeringa de polímero está hecha de o comprende:

(i) un copolímero de cicloolefina, un polímero de cicloolefina o una combinación de los mismos;

(ii) un polipropileno, un polietileno, un poliacrilo, o un poliestireno o combinaciones de los mismos; o

(iii) policarbonato;

y en el que el interior de la jeringa está siliconado.

2. Producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución de inmunoglobulina es para administrarse por vía intravenosa o subcutánea.

3. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que el contenido de IgG en la solución de inmunoglobulina es al menos el 95% (p/p) referido a la cantidad total de proteína en la solución de inmunoglobulina.

4. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que la solución de inmunoglobulina se formula con un estabilizador.

5. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que el espacio de cabeza es menor del 20% del volumen de la solución de inmunoglobulina.

6. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que el embalaje hermético no es transparente.

7. Producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el embalaje hermético es transparente.

8. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que el embalaje hermético es un embalaje blíster o una bolsa sellada.

9. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que el eliminador de oxígeno es óxido de hierro.

10. El producto farmacéutico de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el embalaje hermético se ha llenado con gas inerte.

11. El producto farmacéutico de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la solución de inmunoglobulina está protegida de la luz, opcionalmente mediante un embalaje adicional.

12. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que la jeringa es adecuada para su inserción o fijación a un catéter, un accionador de jeringa, un dispositivo de bombeo o un autoinyector.

13. El producto farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en el que la jeringa es adecuada para transferir el producto directamente o mediante un conector de punta a punta al depósito de una bomba de infusión o un autoinyector, a otra jeringa adecuada para una bomba de jeringa o un accionador de jeringa.

14. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se une una aguja a la jeringa, que tiene un valor de calibre de 20G a 30G.

15. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución de inmunoglobulina es estable durante un período de al menos 24 meses, preferiblemente al menos 30 meses, más preferiblemente al menos 36 meses.

16. El uso del producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-15 para el almacenamiento a largo plazo de una solución de inmunoglobulina policlonal.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que el almacenamiento a largo plazo es el almacenamiento durante un período