ES2839202T3 - Sistema de cuidado de órganos ex vivo - Google Patents

Abstract

Un circuito de perfusión para perfundir un hígado ex vivo que comprende: una bomba (106) para proporcionar un flujo de fluido pulsátil de un fluido de perfusión a través del circuito de perfusión (100); un intercambiador de gas (114); un divisor (105) en comunicación de fluido con la bomba (106), estando el divisor configurado para dividir el flujo de fluido pulsátil en una primera ramificación (315) y una segunda ramificación (313); donde la primera ramificación (315) comprende una interfaz de arteria hepática (162); donde la primera ramificación (315) está configurada para proporcionar una primera porción del fluido de perfusión a una arteria hepática del hígado a una presión alta entre 25-150 mmHg y un caudal bajo entre 0,25-1 l/min a través de la interfaz de arteria hepática (162); donde la primera ramificación (315) está en comunicación de presión de fluido con la bomba (106); donde la segunda ramificación (313) comprende una interfaz de vena porta (166); donde la segunda ramificación (313) está configurada para proporcionar una segunda porción del fluido de perfusión a una vena porta del hígado a una presión baja entre 1-25 mmHg y un caudal alto entre 0,75 y 2 l/min a través de la interfaz de vena porta (166); comprendiendo además la segunda ramificación (313) una pinza (190) ubicada entre el divisor (105) y la interfaz de vena porta (166), controlando selectivamente la pinza (190) el caudal del fluido de perfusión a la vena porta; comprendiendo además la segunda ramificación (313) una cámara de distensibilidad (186) configurada para reducir las características de flujo pulsátil del fluido de perfusión desde la bomba (106) a la vena porta; donde la bomba (106) está configurada para proporcionar el flujo de fluido pulsátil del fluido de perfusión y el circuito de perfusión está configurado para proporcionar: el flujo de fluido pulsátil del fluido de perfusión a través de la primera ramificación (315), incluida la interfaz de arteria hepática (162), para proporcionar la primera porción del fluido de perfusión a la arteria hepática del hígado a una presión alta entre 25-150 mmHg y un caudal bajo entre 0,25-1 l/min, y un flujo con una naturaleza pulsátil reducida a través de la segunda ramificación (313), incluida la interfaz de vena porta (166), para proporcionar la segunda porción del fluido de perfusión a la vena porta del hígado a una presión baja entre 1-25 mmHg y un caudal alto entre 0,75 y 2 l/min; un drenaje (2806) configurado para recibir el fluido de perfusión de una vena cava inferior del hígado; y un depósito (160) posicionado para que esté por debajo del hígado cuando está en uso, estando el depósito situado entre el drenaje (2806) y la bomba (106), estando el depósito (160) configurado para recibir el fluido de perfusión del drenaje (2806) y almacenar un volumen del fluido de perfusión.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema de cuidado de órganos ex vivo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere generalmente a sistemas para el cuidado de órganos ex vivo. Más particularmente, la invención se refiere al cuidado de un órgano ex vivo en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas.

ANTECEDENTES

Las técnicas actuales de conservación de órganos implican típicamente el almacenamiento hipotérmico del órgano empaquetado en hielo junto con una solución de perfundido química. En el caso de un trasplante de hígado, puede producirse daño tisular resultante de la isquemia cuando se utilizan técnicas de hipotermia para conservar el hígado ex vivo. La gravedad de estas lesiones puede aumentar en función del tiempo que el órgano se mantiene ex vivo. Por ejemplo, continuando con el ejemplo del hígado, típicamente puede mantenerse ex vivo durante aproximadamente siete horas antes de que se vuelva inutilizable para el trasplante. Este periodo de tiempo relativamente breve limita el número de receptores a los que se puede acceder desde un sitio donante determinado, lo que restringe el grupo de receptores para un hígado extraído. Incluso dentro de este límite de tiempo, el hígado puede sufrir daños importantes. Un problema importante es que puede no haber ningún indicio visible del daño. Debido a esto, los órganos menos que óptimos pueden trasplantarse, dando como resultado una disfunción del órgano posterior al trasplante u otras lesiones. Por lo tanto, es deseable desarrollar técnicas que puedan extender el tiempo durante el cual un órgano tal como un hígado pueda conservarse en un estado saludable ex vivo y permitir capacidades de evaluación. Dichas técnicas reducirían el riesgo de fracaso del trasplante y ampliarían los grupos potenciales de donantes y receptores.

La Pub. de Patente de EE.UU. N.° 2014/017658 describe un circuito de perfusión para perfundir un hígado ex vivo que incluye una trampa de burbujas que es una cámara para acumular líquido. La trampa de burbujas reduce o elimina la pulsatilidad del flujo de fluido dentro del circuito de perfusión. Todo el líquido que sale de la trampa de burbujas tiene la misma pulsatilidad y caudal reducidos, independientemente de la salida de la trampa de burbujas que se utilice. La ruta de flujo porta y la ruta de flujo hepático pueden incluir componentes tales como pinzas de control de flujo para ajustar con precisión el caudal en una o ambas de la ruta de flujo porta y la ruta de flujo hepático.

RESUMEN

La invención se define en las reivindicaciones. La presente descripción proporciona técnicas relacionadas con el cuidado de órganos ex vivo portátil, tales como el cuidado de órganos hepáticos ex vivo. En algunas realizaciones, el sistema de cuidado hepático puede mantener el hígado en condiciones fisiológicas normales o casi fisiológicas. Con este fin, el sistema puede hacer circular un fluido de perfusión oxigenado y enriquecido con nutrientes hacia el hígado a una temperatura, presión y caudal fisiológicos o casi fisiológicos. En algunas realizaciones, el sistema emplea un fluido de perfusión a base de productos sanguíneos para imitar con mayor precisión las condiciones fisiológicas normales. En otras realizaciones, el sistema usa una solución sustituta de sangre sintética, mientras que en otras realizaciones, la solución puede contener un producto sanguíneo en combinación con un producto sustituto de sangre.

Algunas realizaciones, que no forman parte de la presente invención, se refieren a un procedimiento para usar mediciones de lactato y enzimas hepáticas para evaluar: i) el estado de perfusión global de un hígado aislado, ii) el estado metabólico de un hígado aislado, y/o iii) la permeabilidad vascular global de un hígado de donante aislado. Este aspecto se basa en la capacidad de las células hepáticas para producir/generar lactato cuando están privadas de oxígeno y metabolizar/utilizar el lactato para la producción de energía cuando están bien perfundidas con oxígeno.

El sistema de cuidado de órganos puede incluir un módulo que tiene un chasis, y un conjunto de cámara de órganos que está montado en el chasis y está adaptado para contener un hígado durante la perfusión. El sistema de cuidado de órganos puede incluir un conducto de fluido con una primera interfaz para conectarse a una arteria hepática del hígado, una segunda interfaz para conectarse a la vena porta, una tercera interfaz para conectarse a la vena cava inferior, y una cuarta interfaz para conectarse al conducto biliar. El sistema de cuidado de órganos puede incluir un sensor de lactato para detectar el lactato en el fluido que se proporciona a y/o fluye desde el hígado. El sistema de cuidado de órganos también puede incluir sensores para medir las presiones y los flujos de la arteria hepática, la vena porta y/o la vena cava inferior.

Algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención se refieren a un procedimiento para determinar el estado de la perfusión hepática. Por ejemplo, un procedimiento para evaluar el estado de la perfusión hepática puede incluir las etapas de colocar un hígado en una cámara protectora de un sistema de cuidado de órganos, bombear un fluido de perfusión al hígado, proporcionar un flujo del fluido de perfusión fuera del hígado, medir el valor de lactato del fluido que sale del hígado, midiendo la cantidad de bilis producida por el hígado, y evaluar el estado del hígado usando los valores de lactato medidos, el nivel de saturación de oxígeno, y/o la cantidad y calidad de bilis producida.

Algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención se refieren a un procedimiento para proporcionar una tasa fisiológica de flujo y una presión fisiológica tanto para la arteria hepática como para la vena porta. En algunas realizaciones, el flujo proviene de una sola bomba. En particular, el sistema puede incluir un mecanismo para que el usuario divida manualmente una única fuente de perfundido en la arteria hepática y la vena porta, y ajuste la división para caudales y presiones fisiológicas. En otras realizaciones, el sistema divide automáticamente la única fuente de flujo de perfundido hacia la arteria hepática y la vena porta para dar como resultado presiones fisiológicas y tasas de flujo usando, por ejemplo, un algoritmo de control automático.

El sistema de cuidado de órganos puede incluir un subsistema nutricional que infunde el fluido de perfusión con un suministro de soluciones de mantenimiento a medida que el fluido de perfusión fluye a través del sistema y, en algunas realizaciones, mientras está en el depósito. Según una característica, las soluciones de mantenimiento incluyen nutrientes. Según otra característica, las soluciones de mantenimiento incluyen un suministro de productos terapéuticos y/o aditivos para soportar la conservación prolongada (por ejemplo, vasodilatadores, heparina, sales biliares, etc.) para reducir la isquemia y/u otras lesiones del hígado relacionadas con la reperfusión.

El fluido de perfusión puede incluir sangre extraída del donante mediante un proceso de exanguinación durante la extracción del hígado. Inicialmente, la sangre del donante se carga en el depósito y las ubicaciones de canulación en el conjunto de cámara de órganos se desvían con un conducto de derivación para permitir el flujo de fluido de perfusión en modo normal a través del sistema sin un hígado presente, también conocido como "tubo de cebado". Antes de canular el hígado extraído, el sistema se puede cebar haciendo circular la sangre del donante exanguinado a través del sistema para calentarla, oxigenarla y/o filtrarla. También se pueden proporcionar nutrientes, conservantes y/u otros productos terapéuticos durante el cebado a través de la bomba de infusión del subsistema nutricional. Durante el cebado, también se pueden inicializar y calibrar diversos parámetros a través de la interfaz de operador. Una vez cebado y funcionando adecuadamente, el flujo de la bomba puede reducirse o desconectarse, el conducto de derivación puede retirarse del conjunto de cámara de órganos, y el hígado puede canularse en el conjunto de cámara de órganos. El flujo de la bomba se puede restaurar o aumentar, según sea el caso.

El sistema puede incluir una pluralidad de cámaras de distensibilidad. Las cámaras de distensibilidad son efectivamente pequeños acumuladores de fluido en línea con paredes flexibles y resistentes para simular la distensibilidad vascular del cuerpo humano. Como tal, pueden ayudar al sistema a imitar con mayor precisión el flujo sanguíneo en el cuerpo humano, por ejemplo, filtrando/reduciendo los picos de presión del fluido debidos, por ejemplo, a cambios en el caudal. En una configuración, las cámaras de distensibilidad están ubicadas en la ruta de perfundido a la vena porta y en la salida de la bomba de fluido de perfusión. Según una realización, una cámara de distensibilidad está situada junto a una pinza utilizada para regular la presión para efectuar los flujos fisiológicos de la arteria hepática y la vena porta.

En algunas realizaciones, el conjunto de cámara de órganos incluye una almohadilla o un conjunto de saco dimensionado y conformado para encajar dentro de la parte inferior del alojamiento. Preferentemente, el conjunto de almohadilla incluye una almohadilla formada de un material lo suficientemente elástico como para amortiguar el órgano de vibraciones mecánicas y golpes durante el transporte. En el caso de que el conjunto de cámara de órganos esté configurado para recibir un hígado, según una característica, la almohadilla de la invención incluye un mecanismo para adaptar la almohadilla a hígados de diferentes tamaños y formas para restringirlos de los efectos de los golpes y vibraciones que se producen durante el transporte.

El sistema de cuidado de órganos se puede dividir en un módulo de uso múltiple y un módulo de uso único. El módulo uso único se puede dimensionar y conformar para enclavarse con el chasis portátil del módulo de uso múltiple para una interoperación eléctrica, mecánica, gaseosa y fluida con el módulo de uso múltiple. Según una realización, los módulos de uso múltiple y único pueden comunicarse entre sí a través de una interfaz óptica, que entra en alineación óptica automáticamente cuando el módulo desechable de uso único se instala en el módulo portátil de uso múltiple. Según otra característica, el módulo portátil de uso múltiple puede proporcionar energía al módulo desechable uso único a través de conexiones cargadas con resorte, que también se conectan automáticamente cuando el módulo desechable uso único se instala en el módulo portátil de uso múltiple. Según una característica, la interfaz óptica y las conexiones cargadas por resorte pueden garantizar que la conexión entre los módulos único y múltiple no se pierda debido a golpeteos, por ejemplo, durante el transporte sobre terreno accidentado.

En algunas realizaciones, el módulo desechable de uso único incluye una pluralidad de puertos para el muestreo de fluidos de las rutas de perfundido. Los puertos pueden enclavarse de modo que el muestreo de fluido de un primer puerto de la pluralidad prohíba el muestreo simultáneo de fluidos de un segundo puerto de la pluralidad. Esta característica de seguridad reduce la probabilidad de mezclar muestras de fluido y abrir inadvertidamente los puertos. En una realización, el módulo de uso único incluye puertos para el muestreo de una o más de las interfaces de arteria hepática, vena porta y/o VCI.

Algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención están dirigidas a un procedimiento para proporcionar terapia a un hígado. Los procedimientos ejemplares pueden incluir colocar un hígado en una cámara protectora de un sistema de cuidado de órganos portátil, bombear un fluido de perfusión al hígado a través de una arteria hepática y una vena porta, proporcionar un flujo del fluido de perfusión fuera del hígado a través de la vena cava, operar un control de flujo para alterar el flujo del fluido de perfusión de modo que el fluido de perfusión se bombee al hígado a través de una arteria hepática y una vena porta y fluya desde el hígado a través de una vena cava, y administrar un tratamiento terapéutico al hígado. Los tratamientos pueden incluir, por ejemplo, administrar uno o más de los tratamientos inmunosupresores, quimioterapia, terapia génica y terapia de irradiación en el hígado. Otros tratamientos pueden incluir aplicaciones quirúrgicas que incluyen trasplante dividido y resección del cáncer.

Según la invención, se proporciona un circuito de perfusión para perfundir un hígado ex vivo, incluyendo el circuito de perfusión una sola bomba para proporcionar un flujo de fluido pulsátil de un fluido de perfusión a través del circuito; un intercambiador de gas; un divisor configurado para dividir el flujo de fluido de perfusión en una primera ramificación y una segunda ramificación; donde la primera ramificación está configurada para proporcionar una primera porción del fluido de perfusión a una arteria hepática del hígado a alta presión y bajo caudal, donde la primera ramificación está en comunicación de presión de fluido con la bomba; donde la segunda ramificación está configurada para proporcionar el resto del fluido de perfusión a una vena porta del hígado a una presión relativamente baja y un caudal alto, donde la segunda ramificación está en comunicación de presión de fluido con la bomba; comprendiendo además la segunda ramificación una pinza ubicada entre el divisor y el hígado para controlar selectivamente el flujo de fluido de perfusión a la vena porta; comprendiendo además la segunda ramificación una cámara de distensibilidad entre el divisor y el hígado configurada para reducir las características de flujo pulsátil del fluido de perfusión desde la bomba a la vena porta; donde la bomba está configurada para comunicar la presión del fluido a través de la primera y segunda ramificaciones al hígado; un drenaje configurado para recibir fluido de perfusión de una vena cava inferior no canulada del hígado; y un depósito posicionado completamente debajo del hígado y ubicado entre el drenaje y la bomba, configurado para recibir el fluido de perfusión del drenaje y almacenar un volumen de fluido.

En algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención, se proporciona una bomba de solución que incluye un motor paso a paso en comunicación con una varilla roscada; un carro que está conectado a la varilla y configurado para moverse a lo largo de un eje lineal mientras la varilla gira, estando el carro configurado para comprimir un émbolo de una jeringa cuando se mueve en una primera dirección y estando configurado para retraer el émbolo de la jeringa cuando se mueve en una segunda dirección; una pinza configurada para conectarse al émbolo; un conjunto de conexión que incluye un puerto configurado para acoplarse a una punta de la jeringa; una primera válvula unidireccional configurada para permitir que el fluido fluya hacia la jeringa a través del puerto a medida que se retrae la jeringa; una segunda válvula unidireccional configurada para permitir que el fluido fluya desde la jeringa a través del puerto a medida que se comprime la jeringa; un sensor de presión acoplado al conjunto de conexión para determinar la presión del fluido dentro del conjunto de conexión; un controlador configurado para controlar el funcionamiento del motor paso a paso; y un sensor configurado para determinar cuándo la jeringa está completamente retraída. Son posibles otras realizaciones.

En algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención, se proporciona un procedimiento que incluye girar una varilla para hacer que un carro conectado a la varilla se mueva a lo largo de un eje lineal de la varilla, comprimir un émbolo de una jeringa a medida que se mueve el carro en una primera dirección a lo largo del eje lineal, administrar fluido desde la jeringa a un puerto de un conjunto de conexión y a través de una primera válvula unidireccional a medida que se comprime el émbolo, retraer el émbolo de una jeringa a medida que el carro se mueve en una segunda dirección a lo largo el eje lineal, administrar fluido a la jeringa a través de una segunda válvula unidireccional, y a través del puerto del conjunto de conexión a medida que el émbolo se retrae, detectar una presión de fluido en el conjunto de conexión, y detectar una ubicación del émbolo cuando la jeringa se retrae. Son posibles otras realizaciones.

En algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención, se proporciona un fluido de perfusión ex vivo para la perfusión mecánica de hígados de donantes que comprende un componente rico en energía, una sal biliar, un electrolito y un componente tamponante. El líquido puede incluir un producto sanguíneo. El componente rico en energía puede ser uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en un hidrato de carbono, piruvato, flavina adenina dinucleótido (FAD), p-nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), un fosfato derivado de nucleósido, una coenzima, y un metabolito y un precursor de los mismos. El líquido incluye además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en un agente anticoagulante, un lípido, colesterol, un ácido graso, oxígeno, un aminoácido, una hormona, una vitamina y un esteroide. La solución de perfusión está esencialmente libre de dióxido de carbono. Son posibles otras realizaciones.

Estas y otras realizaciones de la materia objeto descrita se entenderán más completamente después de una revisión de las siguientes figuras y una descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Los siguientes dibujos pretenden mostrar ejemplos no limitativos de la materia objeto descrita. Son posibles otras realizaciones.

La figura 1 es un diagrama ejemplar de un hígado.

La figura 2 es una fotografía de un módulo de uso único ejemplar.

Las figuras 3A-3I muestran diversas vistas de un sistema de cuidado de órganos ejemplar y componentes del mismo.

La figura 4 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 5 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 6A-6E muestran una configuración de bomba ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 7A-7Q muestran una bomba de infusión de solución ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 8 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 9 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 10 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 11 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 12A-12G muestran interfaces gráficas de usuario ejemplares que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 12H muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 13A-13R muestran realizaciones ejemplares de un módulo de uso único y componentes del mismo que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 14A-14S muestran realizaciones ejemplares de una cámara de órganos y componentes de la misma que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 15A-15D muestran una realización ejemplar de una estructura de soporte que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 16A-16J muestran una almohadilla ejemplar y componentes de la misma y una superficie de soporte de material flexible que pueden usarse en realizaciones del sistema de cuidado de órganos.

La figura 17 muestra un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 18A-18G muestran un conjunto de calentador ejemplar y componentes del mismo que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 19A-19C muestran un sistema de sensor ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 20A-20C muestran un sistema ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 21A-21K muestran cánulas de arteria hepática ejemplares que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 22A-22G muestran cánulas de vena porta ejemplares que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 23A-23N muestran un conector ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 24A-24L muestran un conector ejemplar que puede usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 25A-24D muestran pinzas ejemplares que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

Las figuras 26-27 muestran procesos ejemplares que pueden usarse en realizaciones de un sistema de cuidado de órganos.

La figura 28 muestra resultados de prueba ejemplares de una realización de un sistema de cuidado de órganos. La figura 29 muestra un proceso ejemplar que puede usarse en realizaciones de un sistema de cuidado de órganos.

La figura 30 muestra sistemas ejemplares que pueden usarse en una realización del sistema de cuidado de órganos.

La figura 31 muestra la tendencia del flujo de la arteria hepática (FAH) a lo largo del transcurso de una conservación de 8 horas en OCS.

La figura 32 muestra la tendencia del flujo de la vena porta (FVP) a lo largo del transcurso de una conservación de 8 horas en OCS.

La figura 33 muestra una representación gráfica de la presión de la arteria hepática frente a la presión de la vena porta durante perfusión hepática de 8 horas en OCS.

La figura 34 es una representación gráfica de los niveles de lactato arterial durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS.

La figura 35 es una representación gráfica de la producción de bilis total durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS.

La figura 36 es una representación gráfica del nivel de AST durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. La figura 37 es una representación gráfica del nivel de ACT durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. La figura 38 es una representación gráfica de la presión oncótica durante el transcurso de una conservación de 8 horas en OCS.

La figura 39 es una representación gráfica de los niveles de bicarbonato durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS.

La figura 40 es una representación de los niveles de pH detectados durante el transcurso de una conservación de 8 horas en OCS.

La figura 41 muestra imágenes de tejidos extraídos de muestras en la Fase I, Grupo A.

La figura 42 representa el flujo de la arteria hepática de una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 43 representa el flujo de la vena porta de una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 44 representa la presión de la arteria hepática frente a la presión de la vena porta en una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 45 representa el lactato arterial en una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 46 representa la producción de bilis en una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 47 representa el nivel de AST de una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 48 representa los niveles de ACT en una perfusión hepática de 12 h en OCS.

La figura 49 representa el flujo de la arteria hepática en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 50 representa el flujo de la vena porta en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 51 representa la presión de la arteria hepática frente a la presión de la vena porta en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 52 representa el lactato arterial en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 53 representa la producción de bilis de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 54 representa un nivel de AST de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 55 representa los niveles de ACT de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 56 representa la presión oncótica de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 57 representa el nivel de bicarbonato de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 58 representa los niveles de pH de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 59 muestra el examen histológico de tejido parenquimatoso y tejido del conducto biliar.

La figura 60 muestra el examen histológico de tejido parenquimatoso y tejido del conducto biliar.

La figura 61 es un diagrama que ilustra las ubicaciones de las muestras del hígado de un cerdo.

La figura 62 ilustra la tendencia de la presión de la arteria hepática (PAH) durante el transcurso de una perfusión de 24 horas en el OCS.

La figura 63 ilustra la presión de la vena porta en un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control.

La figura 64 ilustra un flujo de la arteria hepática en un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control.

La figura 65 ilustra un flujo de la vena porta en un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control.

La figura 66 representa el lactato arterial en un brazo de conservación hepática en OCS frente a un brazo de conservación en frío de control.

La figura 67 ilustra un nivel de AST de un brazo de conservación hepática en OCS frente a un brazo de conservación en frío de control.

La figura 68 ilustra un nivel de ALT de un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control.

La figura 69 representa un nivel de GGT de un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control.

La figura 70 representa un nivel de pH de un brazo de conservación hepática en OCS frente a un brazo de conservación en frío de control.

La figura 71 representa un nivel de HCO3 en un brazo de conservación hepática en OCS frente a un brazo de conservación en frío de control.

La figura 72 representa una producción de bilis de un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control. La figura 72 demuestra que ambos brazos mantuvieron una velocidad de producción de bilis de >10 ml/h.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Si bien la siguiente descripción usa títulos de sección, estos se incluyen solo para conveniencia del lector. La invención se define en las reivindicaciones.

I. Introducción

A. Resumen general

Las realizaciones de la materia objeto descrita pueden proporcionar técnicas para mantener un hígado ex vivo, tal como durante un procedimiento de trasplante. El sistema puede mantener un hígado en condiciones que imitan al cuerpo humano. Por ejemplo, el sistema puede suministrar un sustituto de sangre a un hígado ex vivo de manera que simule el flujo sanguíneo proporcionado por el cuerpo. Más específicamente, el sistema puede proporcionar un flujo sustituto de sangre a una arteria hepática y una vena porta de un hígado que tiene características de flujo y presión similares al cuerpo humano. En algunas realizaciones, los flujos deseados se pueden lograr utilizando un sistema de bombeo que emplea una sola bomba. El sistema también puede calentar el sustituto de sangre a una temperatura normotérmica que simula el cuerpo humano y puede proporcionar nutrientes al sustituto de sangre para mantener el hígado y promover la generación normal de bilis por el hígado. Al realizar estas técnicas, se puede extender el periodo de tiempo que un hígado puede mantenerse fuera del cuerpo, lo que hace que la distancia geográfica entre donantes y receptores sea menos importante de lo que era previamente. Además, algunas de las realizaciones descritas en esta invención que se usan para mantener el hígado ex vivo también pueden usarse en realizaciones, que no forman parte de la presente invención, para evaluar el estado del hígado antes del trasplante. En otras realizaciones que no forman parte de la presente invención, las técnicas descritas en esta invención también pueden usarse para tratar un hígado lesionado y/o enfermo ex vivo usando tratamientos que de otro modo serían dañinos para el cuerpo si se realizaran in vivo. Si bien la descripción en esta invención se centra en realizaciones que están destinadas a mantener o tratar un hígado, la descripción no se limita como tal. En realizaciones que no forman parte de la presente invención, las técnicas descritas en esta invención también se pueden usar, por ejemplo, o se pueden adaptar para su uso con otros órganos tales como pulmones, un corazón, intestinos, un páncreas, un riñón, un bazo, una vejiga, una vesícula biliar, un estómago, piel y un cerebro.

II. Hígado en comparación con otros órganos

Si bien el hígado es uno de los muchos órganos del cuerpo humano, el hígado puede presentar desafíos durante el mantenimiento y transporte ex vivo que no existen con otros órganos tales como el corazón y los pulmones. A continuación se describen algunas diferencias y consideraciones ejemplares.

A. El hígado usa dos suministros de entrada de perfundido

Es importante destacar que el hígado utiliza dos rutas de entrada únicas para el perfundido en comparación con sólo una para otros órganos. La circulación hepática es única, ya que se caracteriza por su doble suministro de sangre vascular, cada uno con diferentes características de flujo. Con referencia a la figura 1, que es un dibujo conceptual ejemplar de un hígado, el hígado usa dos suministros de sangre, la vena porta 10 y la arteria hepática 12. En particular, la arteria hepática entrega sangre al hígado que tiene alta presión, flujo pulsátil, pero de caudal relativamente bajo. El flujo sanguíneo hepático típicamente representa aproximadamente un tercio del flujo sanguíneo hepático total. La vena porta entrega sangre al hígado con una presión baja y una pulsatilidad mínima a un caudal más alto. El flujo de la vena porta típicamente representa aproximadamente dos tercios del flujo sanguíneo total al hígado.

El doble suministro de sangre esperado por el hígado puede presentar desafíos cuando se intenta suministrar artificialmente un flujo sanguíneo fisiológico al mismo cuando el órgano está en un sistema ex vivo. Si bien los desafíos pueden ser difíciles cuando se usa un diseño de bomba doble, pueden intensificarse cuando se usa un diseño de bomba única. Algunas realizaciones de la materia objeto descrita en esta invención pueden abordar estos desafíos.

B. Drenaje asistido de sangre

In vivo, el hígado se posiciona debajo del diafragma. Debido a este posicionamiento, el flujo sanguíneo hepático y el drenaje venoso a través de la vena cava inferior 14 se mejora típicamente por la contracción diafragmática como resultado de la presión ejercida sobre el hígado. Cuando el diafragma se mueve junto con los pulmones a medida que el aire es aspirado y expulsado por los pulmones, el movimiento del diafragma puede actuar sobre el hígado aplicando presión sobre el órgano, expulsando así la sangre del tejido. Es deseable imitar este fenómeno en un hígado ex vivo para ayudar a estimular el flujo sanguíneo fuera del hígado y evitar la acumulación de sangre en el órgano.

C. Presión oncótica

Para minimizar la formación de edema en un hígado ex vivo, el perfundido debe tener una presión oncótica alta, por ejemplo, dextrano, albúmina al 25 % y/o plasma fresco congelado. En algunas realizaciones, la presión oncótica del perfundido en circulación se mantiene entre 5 - 35 mmHg, y más específicamente entre 15 - 25 mmHg. Ejemplos no limitantes de posibles presiones oncóticas son 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 y 25 mmHg, o cualquier intervalo limitado por los valores aquí indicados.

D. Metabolismo y niveles de CO ²

El hígado es un centro metabólico en el cuerpo y está en un estado de metabolismo constante. La mayoría de los compuestos absorbidos por el intestino pasan primero por el hígado, que por lo tanto, es capaz de regular el nivel de muchos metabolitos en la sangre. Por ejemplo, la conversión de azúcares en grasas y otras reservas de energía (por ejemplo, gluconeogénesis y glucólisis) da como resultado la producción de CO2. El hígado consume aproximadamente el 20 % del oxígeno corporal total. Como resultado, el hígado produce niveles más altos de CO2 que la mayoría de los demás órganos. In vivo, el órgano puede autorregularse para eliminar el exceso de dióxido de carbono del órgano. Sin embargo, para un órgano ex vivo, puede ser deseable eliminar el exceso de dióxido de carbono del órgano para mantener los niveles fisiológicos de oxígeno y dióxido de carbono y, por lo tanto, el pH. El sistema descrito en esta solicitud puede facilitar el establecimiento de un equilibrio químico sanguíneo adecuado para la conservación de órganos ex vivo.

E. Producción de bilis

El hígado es un órgano productor de excrementos. El excremento, la bilis, suele producirse y excretarse por el órgano in vivo. La bilis es producida en el hígado por los hepatocitos. In vivo, el hígado utiliza sales biliares para crear bilis, y las sales biliares se reciclan a través del sistema de circulación enterohepática de regreso al hígado para ser reutilizadas. Las sales biliares, a su vez, estimulan a los hepatocitos para que produzcan más bilis. Ex vivo, las sales biliares no se reciclan de regreso al hígado. Como resultado, puede ser deseable complementar el perfundido con sales biliares para ayudar al órgano a producir bilis. Además, en algunos casos, la bilis producida por el hígado puede proporcionar una indicación (por ejemplo, cantidad, color y consistencia) de la idoneidad del órgano para el trasplante.

F. Soporte a un hígado

El hígado es el órgano sólido más grande del cuerpo, pero es delicado y frágil. En el cuerpo, está protegido por la caja torácica y otros órganos. A diferencia de muchos otros órganos, el hígado no incluye elementos protectores y no está definido por una estructura rígida. Por lo tanto, cuando el hígado se extrae del cuerpo y se mantiene ex vivo, debe tratarse con más delicadeza que otros órganos. Por ejemplo, puede ser deseable proporcionar un soporte adecuado para el hígado, colocar el hígado sobre una superficie de baja fricción, y/o cubrir el órgano con una envoltura para protegerlo de daños durante el transporte y mientras se mantiene ex vivo.

G. Perfundido

Dada la amplia gama de funciones vitales del hígado en comparación con otros órganos (por ejemplo, desintoxicación, síntesis de proteínas, almacenamiento de glucógeno, y producción de productos bioquímicos necesarios para la digestión), el fluido de perfusión utilizado en el sistema de cuidado de órganos descrito en esta invención puede ser especialmente diseñado para mantener el hígado cerca de su estado fisiológico para mantener sus funciones regulares. Por ejemplo, debido a que el hígado está en un estado constante de metabolismo que consume energía, el contenido de oxígeno en el fluido de perfusión se puede mantener cercano o a un nivel mayor que el nivel fisiológico para satisfacer su alta demanda como depósito metabólico. De manera similar, el fluido de perfusión también se puede diseñar para que incluya una concentración suficiente de componentes ricos en energía, tales como hidratos de carbono y electrolitos, para proporcionar al hígado una fuente de energía para realizar sus funciones.

El caudal del fluido de perfusión también se puede ajustar adecuadamente para asegurar que el oxígeno y los nutrientes se entreguen a un hígado ex vivo a una velocidad adecuada. Además, el contenido de dióxido de carbono en el fluido de perfusión puede ser menor que el nivel en el estado fisiológico, impulsando así aún más el equilibrio de las reacciones biológicas del hígado con respecto al metabolismo y la oxidación. En algunas realizaciones, el fluido de perfusión utilizado en esta invención no contiene una cantidad significativa de dióxido de carbono o está libre de todo dióxido de carbono. En algunas realizaciones, el fluido de perfusión utilizado en esta invención también contiene una cantidad suficiente de sal biliar para sustentar la necesidad del hígado de producir bilis. Por lo tanto, el fluido de perfusión para el sistema de cuidado de órganos descrito en esta invención puede diseñarse para mantener las funciones celulares regulares del hígado con el fin de mantener el hígado en un estado viable.

III. Descripción de componentes del sistema ejemplares

A. Arquitectura general

La figura 3 muestra sistema de cuidado de órganos 600 ejemplar que puede usarse para conservar un órgano tal como un hígado cuando el órgano está ex vivo durante, por ejemplo, una operación de trasplante o un procedimiento médico. A nivel general, el sistema de cuidado de órganos 600 está configurado para proporcionar condiciones a un órgano ex vivo que imitan las condiciones que experimenta el órgano cuando está in vivo. Por ejemplo, en el caso de un hígado, el sistema de cuidado de órganos 600 puede proporcionar un flujo de perfundido al órgano de una manera que imita el flujo sanguíneo en un cuerpo humano (por ejemplo, flujo, presión y temperatura) y proporcionar características ambientales similares (por ejemplo, temperatura).

En algunas realizaciones, el sistema de cuidado de órganos 600 puede dividirse en dos partes: una porción desechable de uso único (por ejemplo, 634) y una porción no desechable de uso múltiple (por ejemplo, 650) (también denominada en esta invención como un módulo de uso único y un módulo de uso múltiple). Como implican los nombres, la porción de uso único se puede reemplazar después de que se transporte un hígado y la porción de uso múltiple se puede reutilizar. A nivel general, aunque no es obligatorio, la porción de uso único incluye aquellas porciones del sistema que entran en contacto directo con material biológico, mientras que la porción de uso múltiple incluye aquellos componentes que no entran en contacto con material biológico. En algunas realizaciones, todos los componentes de la porción de uso único se esterilizan antes de su uso, mientras que los componentes de la porción de uso múltiple no. Cada una de las porciones se describe en detalle a continuación. Esta configuración permite un procedimiento de operación donde, después de su uso, todo el módulo de uso único 634 se puede desechar y reemplazar por un nuevo módulo de uso único. Esto puede permitir que el sistema 600 esté disponible para su uso de nuevo después de un breve plazo.

Típicamente, las porciones de uso único y múltiple pueden configurarse para conectarse de forma desmontable entre sí a través de una interfaz mecánica. Además, las porciones de uso único y múltiple pueden incluir conexiones mecánicas, de gas, ópticas y/o eléctricas para permitir que las dos porciones interactúen entre sí. En algunas realizaciones, las conexiones entre las porciones están diseñadas para conectarse/desconectarse entre sí de forma modular.

El módulo desechable 634 y el módulo de uso múltiple 650 se pueden construir, al menos en parte, de material que sea duradero pero liviano, tal como plástico de policarbonato, compuestos epoxi de fibra de carbono, mezcla de policarbonato ABS-plástico, nylon reforzado con vidrio, acetal, a Bs recto, aluminio y/o magnesio. En algunas realizaciones, el peso de todo el sistema 600 es menor de 100 libras, incluido el módulo de uso múltiple, el órgano, las baterías, el tanque de gas y los fluidos de cebado, nutricionales, conservantes y de perfusión, y menor de aproximadamente 50 libras, excluyendo dichos elementos. En algunas realizaciones, el peso del módulo de uso único 634 es menor de 12 libras, excluyendo cualquier solución. En algunas realizaciones, el módulo de uso múltiple, excluyendo todos los fluidos, baterías y suministro de gas, pesa menos de 50 libras.

Con la cubierta retirada y el panel frontal abierto, un operador puede tener fácil acceso a muchos de los componentes de los módulos desechable 634 y de uso múltiple 650. Por ejemplo, el operador puede acceder a los diversos componentes de los módulos de uso único y múltiple y puede instalar y/o retirar el módulo de uso único desde/hacia el módulo de uso múltiple.

Aunque en esta invención se describen ciertos componentes como pertenecientes a la porción de uso único o la porción de uso múltiple del sistema 600, esto es sólo a modo de ejemplo. Es decir, los componentes identificados en esta invención como ubicados en la porción de uso único también pueden ubicarse en la porción de uso múltiple, y viceversa.

B. Módulo de uso múltiple ejemplar

Con referencia a las figuras 3A-3I, el módulo de uso múltiple puede incluir varios componentes que incluyen un alojamiento, un carro, una batería, un suministro de gas, al menos parte de una bomba de fluido de perfusión, una bomba de infusión, y un sistema de control.

1. Carro/Alojamiento

Con referencia a las figuras 3A-3I, se muestra una realización ejemplar del sistema de cuidado de órganos ya que el sistema de cuidado de órganos 600 puede incluir un alojamiento 602 y un carro 604. El carro 604 puede incluir una plataforma y ruedas para transportar el sistema 600 de un lugar a otro. Un cierre 603 puede asegurar el alojamiento 602 al carro 604. Para ayudar aún más en la portabilidad, el sistema 600 también puede incluir una bisagra de asa montada en el lado izquierdo del alojamiento 602, junto con dos asas montadas rígidamente 612a y 612b montadas en los lados izquierdo y derecho del alojamiento 602. El alojamiento 602 puede incluir además una tapa superior extraíble (no mostrada) y un panel frontal 615 abisagrado a un panel inferior mediante bisagras 616a y 616b. La cubierta puede incluir asas para facilitar la retirada.

El sistema 600 puede incluir un cable de alimentación de CA 618, junto con un marco para asegurar el cable de alimentación, ambos de los cuales se pueden ubicar en la sección inferior del lado izquierdo del alojamiento 602. Un interruptor de alimentación 622, que también puede estar ubicado en la sección inferior del lado izquierdo, puede permitir que un operador reinicie el software y la electrónica del sistema.

La figura 3G muestra una vista en perspectiva frontal del módulo de uso múltiple 650 con el módulo de uso único 634 retirado. Como se muestra, el módulo de uso múltiple 650 puede incluir el carro 604 y el alojamiento 602, junto con todos los componentes montados en él. El módulo de uso múltiple 650 también incluye un conjunto de soporte 638 para recibir y bloquear en su lugar el módulo de uso único 634. En la figura 3H se muestra un conjunto de soporte 638 ejemplar.

En algunas realizaciones, el alojamiento 602 puede incluir un cuenco estanco a los fluidos, que está configurado para capturar cualquier fluido de perfusión y/o cualquier otro fluido que pueda escaparse inadvertidamente de la porción superior del alojamiento 602 y evitar que llegue a la sección inferior del alojamiento 602. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el cuenco puede proteger los componentes electrónicos del sistema 600 del fluido filtrado. En algunas realizaciones, el cuenco 652 puede dimensionarse para alojar todo el volumen de los fluidos usados en el sistema 600 en cualquier momento particular.

El sistema 600 también puede incluir el módulo de interfaz de operador 146, junto con un bastidor 623 para sostener el módulo de interfaz de operador 146. El módulo de interfaz de operador 146 puede incluir una pantalla 624 para mostrar información a un operador. El módulo de interfaz de operador 146 también puede incluir una perilla giratoria y presionable 626 para seleccionar entre múltiples parámetros y pantallas de visualización. La perilla 626 también se puede usar para establecer parámetros para el control automático del sistema 600, así como para proporcionar control manual sobre el funcionamiento del sistema 600. En algunas realizaciones, el módulo de interfaz de operador 146 puede incluir su propia batería y puede extraerse del bastidor 623 y utilizarse en modo inalámbrico. Mientras está en el bastidor 623, las conexiones eléctricas pueden permitir que se cargue el módulo de interfaz de operador 146. El módulo de interfaz de operador también puede incluir botones de control para controlar la bomba, silenciar o deshabilitar las alarmas, entrar o salir del modo de espera, e iniciar el reloj de perfusión, que inicia la visualización de los datos obtenidos durante el cuidado de los órganos.

Con referencia también a la figura 5, el sistema 600 también puede incluir una pluralidad de placas de circuito interconectadas para facilitar la distribución de energía y la transmisión de datos hacia, desde y dentro del sistema 600. Por ejemplo, el módulo de uso múltiple 650 puede incluir una placa de circuito de interfaz frontal 636, que se acopla óptica y electromecánicamente a la placa de circuito frontal 637 del módulo de uso único 650. El sistema 600 puede incluir además una placa principal 718, una placa de circuito de alimentación 720 y una placa de interfaz de batería 711 ubicada en el módulo de uso múltiple 650. La placa principal 718 se puede configurar para permitir que el sistema 600 sea tolerante a fallos, ya que si surge un fallo en el funcionamiento de una placa de circuito determinada, la placa principal 718 puede guardar uno o más parámetros operativos (por ejemplo, parámetros de bombeo) en la memoria no volátil. Cuando el sistema 600 se reinicia, entonces puede volver a capturar y continuar funcionando según dichos parámetros. Además, el sistema 600 puede dividir las funciones críticas entre múltiples procesadores de modo que si un procesador falla, las funciones críticas restantes puedan seguir siendo atendidas por los otros procesadores.

2. Sistema de energía

Con referencia también a la figura 4, la porción de uso múltiple del sistema 600 puede incluir un subsistema de energía 148 que está configurado para proporcionar energía al sistema 600. El subsistema de energía 148 puede proporcionar energía al sistema 600 usando baterías intercambiables y/o una fuente de energía externa. En algunas realizaciones, el subsistema de energía 148 se puede configurar para cambiar entre energía externa y una batería integrada, sin interrumpir el funcionamiento del sistema. El subsistema de energía 148 también se puede configurar para asignar automáticamente la energía suministrada externamente entre la alimentación del sistema 600, la carga de las baterías y la carga de las baterías internas del módulo de interfaz de operador 146. Las baterías del sistema de energía se pueden utilizar como la fuente de energía primaria y/o como fuente de energía de respaldo en caso de que la fuente de energía externa falle o sea insuficiente. Además, el sistema de energía 148 se puede configurar para que sea compatible con múltiples tipos de fuentes de energía externas. Por ejemplo, el sistema de energía se puede configurar para recibir múltiples tensiones de entrada (por ejemplo, 100 V - 230 V), múltiples frecuencias (por ejemplo, 50-60 Hz), energía monofásica, energía trifásica, CA y/o CC. Además, en algunas realizaciones, el módulo de interfaz de operador 146 puede tener su propia batería 368.

El alojamiento 602 puede incluir un compartimento de batería 628 que está configurado para contener una o más baterías 352. En realizaciones con más de una batería, el compartimento de batería 628 también puede incluir un mecanismo de bloqueo 632 que está configurado para evitar que se retire más de una batería del compartimento de batería 628 en un momento dado mientras el sistema 600 está en funcionamiento. Esta característica puede proporcionar un nivel adicional de tolerancia a fallos para ayudar a garantizar que siempre haya una fuente de energía disponible. El sistema 600 también puede incluir un compartimento de tanque 630 que puede configurarse para recibir uno o más tanques de gas.

Con referencia al dibujo conceptual de la figura 5, el cableado 731 puede llevar energía (tal como alimentación de CA 351) desde una fuente de energía 350 a la placa de circuito de alimentación 720 por medio de los conectores 744 y 730. La fuente de alimentación 350 puede convertir la alimentación de CA en alimentación de CC y distribuir la alimentación de CC como se ha descrito anteriormente. La placa de circuito de alimentación 720 puede acoplar la alimentación de CC y una señal de datos 358 a través de los respectivos cables 727 y 729 desde los conectores 726 y 728 a los conectores correspondientes 713 y 715 en la placa de circuito de interfaz frontal 636. El cable 729 puede transportar tanto energía como una señal de datos a la placa de interfaz frontal 636. El cable 727 puede transportar energía al calentador 110 a través de la placa de interfaz frontal 636. Los conectores 713 y 715 pueden interconectarse con los conectores 712 y 714 correspondientes en la placa de circuito frontal 637 en el módulo de uso único 634 para proporcionar energía al módulo de uso único 634.

La placa de circuito de alimentación 720 también puede proporcionar alimentación de CC 358 y una señal de datos desde los conectores 732 y 734, respectivamente, en la placa de circuito de alimentación 720 a los conectores correspondientes 736 y 738 en la placa de circuito principal 718 a través de los cables 733 y 735. El cable 737 puede acoplar alimentación de CC 358 y una señal de datos desde un conector 740 en la placa de circuito principal 718 al módulo de interfaz de operador 146 por medio de un conector 742 en el bastidor 623 del módulo de interfaz de operador. La placa de circuito de alimentación 720 también puede proporcionar alimentación de CC 358 y una señal de datos desde los conectores 745 y 747 a través de los cables 741 y 743 a los conectores 749 y 751 en una placa de interfaz de batería 711. El cable 741 puede transportar la señal de alimentación de CC y el cable 743 puede transportar la señal de datos. La placa de interfaz de batería 711 puede distribuir la alimentación de CC y los datos a una o más baterías 352 (en la figura 5, baterías 352a, 352b y 352c), que pueden contener circuitos electrónicos que les permitan comunicar las cargas respectivas de modo que el controlador 150 pueda monitorizar y controlar la carga y descarga de la una o más baterías 352.

. Bomba de fluido de perfusión

El sistema 600 puede incluir una bomba 106 que está configurada para bombear perfundido a través del sistema de cuidado de órganos. El perfundido es típicamente un fluido de perfusión a base de productos sanguíneos que puede imitar las condiciones fisiológicas normales. En algunas realizaciones, el perfundido puede ser una solución sintética sustituta de la sangre y/o el perfundido puede ser un producto sanguíneo en combinación con un producto sustituto de la sangre. En las realizaciones donde el fluido de perfusión se basa en un producto sanguíneo, típicamente contiene glóbulos rojos (por ejemplo, células portadoras de oxígeno). El perfundido se describe con más detalle a continuación.

En algunas realizaciones, la bomba 106 puede tener una fase sistólica y una fase diastólica. La cantidad de perfundido bombeado por la bomba 106 se puede variar cambiando una o más características de la propia bomba. Por ejemplo, el número de carreras por minuto y/o el desplazamiento de la carrera se pueden cambiar para lograr las características de presión y caudal deseadas. En algunas realizaciones, la bomba 106 se puede configurar para usar un índice de carrera de 1 - 150 carreras/min y un desplazamiento de 0,3 - 3,8 cm (0,1 - 1,5''). Más específicamente, sin embargo, se puede utilizar un índice de carrera nominal de 60 carreras/min ± 5 carreras/min con un desplazamiento de 1,3 cm (0,5'').

Estos valores son solo a modo de ejemplo y también se pueden usar valores fuera de estos intervalos. Variando las características de la bomba 106 se pueden conseguir caudales de entre 0,0 y 10 l/min.

En algunas realizaciones, una bomba de fluido de perfusión 106 se divide en dos porciones separables: una porción de impulsor de bomba ubicada en la porción de uso múltiple 650 y un conjunto de interfaz de bomba en la porción de uso único 634. Este conjunto de interfaz de la porción de uso único puede aislar el impulsor de bomba de la porción de uso múltiple del contacto biológico directo de la sangre.

Las figuras 6A-6D muestran una realización ejemplar de la bomba 106. Las figuras 6A-6C muestran diversas vistas de un conjunto de interfaz de bomba 300 según una realización ejemplar. La figura 6D muestra una vista en perspectiva de una porción de impulsor de bomba 107 ejemplar de la bomba de fluido de perfusión 106. La figura 6E muestra el conjunto de interfaz de bomba 300 acoplado con la porción de impulsor de bomba 107 del conjunto de bomba de fluido de perfusión 300, según una realización ejemplar.

El conjunto de interfaz de bomba 300 incluye un alojamiento 302 que tiene un lado exterior 304 y un lado interior 306. El conjunto de interfaz 300 incluye una entrada 308 y una salida 310. El conjunto de interfaz de bomba 300 también puede incluir una junta tórica interior 312 y una exterior 314, dos membranas deformables 316 y 318, un soporte en forma de rosca 320, y medias anillas 319a y 319b que encajan entre la junta tórica 314 y el soporte 320. Las medias anillas 319a y 319b pueden ser de espuma, plástico u otro material adecuado.

La junta tórica interior 312 puede encajar en una pista anular a lo largo de la periferia del lado interior 306. La primera membrana deformable 316 puede montarse sobre la junta tórica interior 312 en una interconexión hermética a los fluidos con el lado interior 306 del alojamiento 302 para formar una cámara entre un lado interior de la primera membrana deformable 316 y el lado interior 306 del alojamiento 302. Una segunda membrana deformable 318 puede encajar en la parte superior de la primera membrana deformable 316 para proporcionar tolerancia a fallos en el caso de que la primera membrana deformable 316 se rompa o se desgarre. De manera ilustrativa, las membranas deformables 316 y 318 se pueden formar a partir de una película delgada de poliuretano (de aproximadamente 0,005 cm (0,002 pulgadas) de espesor).

Sin embargo, puede emplearse cualquier material adecuado de cualquier espesor adecuado. Con referencia a las figuras 6A y 6B, el soporte 320 puede montarse sobre la segunda membrana deformable 318 y los anillos 319a y 319b y puede fijarse al alojamiento 302 a lo largo de la periferia del lado interior 306. Las sujeciones roscadas 322a-322i pueden unir el soporte 320 al alojamiento 302 por medio de las respectivas aberturas roscadas 324a-324i en el soporte 320. La junta tórica exterior 314 puede encajar en una acanaladura anular en el soporte 320 para proporcionar un sello hermético a los fluidos con el conjunto de bomba 106. Antes de insertar la junta tórica 314 en la acanaladura anular en el soporte 320, las medias anillas 319a y 319b se colocan típicamente en la acanaladura. A continuación, la junta tórica 314 se puede comprimir y posicionar dentro de la acanaladura anular en el soporte 320. Después de colocarse dentro de la acanaladura anular, la junta tórica 314 se puede expandir dentro de la acanaladura para asegurarse a sí misma y a las medias anillas 319a y 319b en su lugar.

El conjunto de interfaz de bomba 300 también puede incluir puntos de encastrado térmico 321a-321c, que se proyectan desde su lado exterior 304. Los puntos 321a-321c pueden recibir pegamento caliente para encastrar térmicamente el conjunto de interfaz de bomba 300 a un soporte en forma de C 656 de la porción de uso único del sistema 300.

Como se muestra en la figura 6C, la salida de fluido 310 incluye un alojamiento de salida 310a, un conector de salida 310b, una bola reguladora de flujo 310c y un puerto de salida 310d. La bola 310c está dimensionada para encajar dentro del puerto de salida 310d pero no para pasar a través de una abertura interior 326 de la salida 310. El conector 310b está unido al puerto de salida 310d (por ejemplo, mediante epoxi u otro adhesivo) para capturar la bola 310c entre la abertura interior 326 y el conector 310b. El alojamiento de salida 310a está unido de manera similar al conector 310b.

Durante el funcionamiento, el conjunto de interfaz de bomba 300 está configurado y alineado para recibir una fuerza de bombeo de un impulsor de bomba 334 del conjunto de bomba de fluido de perfusión 106 y trasladar la fuerza de bombeo al fluido de perfusión 108, haciendo circular así el fluido de perfusión 108 hasta el conjunto de cámara de órganos 104. Según la realización ejemplar, el conjunto de bomba de fluido de perfusión 106 puede incluir una bomba pulsátil que tiene un impulsor 334, que puede entrar en contacto con la membrana 318. La entrada de fluido 308 puede extraer fluido de perfusión 108, por ejemplo, desde el depósito 160, y proporcionar el fluido a la cámara formada entre la membrana interior 316 y el lado interior 306 del alojamiento 302 en respuesta al movimiento del impulsor de bomba en una dirección alejándose de las membranas deformables 316 y 318, deformando así las membranas 316 y 318 en la misma dirección.

A medida que el impulsor de bomba se aleja de las membranas deformables 316 y 318, el cabezal de presión del fluido 108 dentro del depósito 160 hace que el fluido de perfusión 108 fluya desde el depósito 160 al conjunto de bomba 106. A este respecto, el conjunto de bomba 106, la válvula de entrada 191 y el depósito 160 están orientados para proporcionar una alimentación por gravedad de fluido de perfusión 108 al conjunto de bomba 106. Al mismo tiempo, la bola reguladora de flujo 310c se introduce en la abertura 326 para evitar el fluido de perfusión 108 sea arrastrado también a la cámara a través de la salida 310. Cabe señalar que la válvula de salida 310 y la válvula de entrada 191 son válvulas unidireccionales en la realización ilustrada, pero en realizaciones alternativas, las válvulas 310 y/o 191 son válvulas bidireccionales. En respuesta al movimiento del impulsor de bomba 334 en una dirección hacia las membranas deformables 316 y 318, la bola reguladora de flujo 310c se mueve hacia el conector 310b para abrir la abertura interior 326, lo que permite que la salida 310 expulse el fluido de perfusión 108 fuera de la cámara formada entre el lado interior 306 del alojamiento 302 y el lado interior de la membrana deformable 316. Una válvula de entrada unidireccional separada 191, mostrada entre el depósito 160 y la entrada 308 en la figura 1, evita que cualquier fluido de perfusión sea expulsado fuera de la entrada 308 y fluya de regreso al depósito 160.

En las realizaciones del sistema 600 que se dividen en el módulo de uso único 634 y el módulo de uso múltiple 650, el conjunto de bomba 107 puede montarse rígidamente en el módulo de uso múltiple 650, y el conjunto de interfaz de bomba 300 puede montarse rígidamente en el módulo desechable de uso único 634. El conjunto de bomba 106 y el conjunto de interfaz de bomba 300 pueden tener conexiones de enclavamiento correspondientes, que se acoplan entre sí para formar un sello hermético a los fluidos entre los dos conjuntos 107 y 300.

Más particularmente, como se muestra en la vista en perspectiva de la figura 6D, el conjunto de bomba de fluido de perfusión 107 puede incluir un alojamiento de impulsor de bomba 338 que tiene una superficie superior 340, y un impulsor de bomba 334 alojado dentro de un cilindro 336 del alojamiento 338. El alojamiento de impulsor de bomba 338 también puede incluir un puerto de acoplamiento 342, que incluye una ranura 332 dimensionada y conformada para acoplarse con una brida 328 que se proyecta desde el conjunto de interfaz de bomba 300. La superficie superior 340 del alojamiento de impulsor de bomba 338 puede montarse en un soporte 346 en el módulo no desechable de uso múltiple 650. El soporte 346 puede incluir unas formas 344a y 344b para hacer tope con las proyecciones ahusadas 323a y 323b, respectivamente, del conjunto de interfaz de bomba 300. El soporte 346 también puede incluir un recorte 330 dimensionado y conformado para alinearse con el puerto de acoplamiento 342 y la ranura 332 del alojamiento de impulsor de bomba 338.

Desde el punto de vista operativo, el sello entre el conjunto de interfaz de bomba 300 y el conjunto de bomba de fluido 107 se puede formar en dos etapas, ilustradas con referencia a las figuras 6D y 6E. En una primera etapa, la brida 328 se posiciona dentro del puerto de acoplamiento 342, mientras que las proyecciones ahusadas 323a y 323b se posicionan en el lado en sentido horario junto a las formas correspondientes 344a y 344b en el soporte 346. En una segunda etapa, como se muestra por el flechas 345, 347 y 349, el conjunto de interfaz de bomba 300 y el conjunto de bomba de fluido 106 giran en direcciones opuestas (por ejemplo, girando el conjunto de interfaz de bomba 300 en sentido antihorario mientras se mantiene fijo el conjunto de bomba 106) para deslizar la brida 328 en la ranura 332 del puerto de acoplamiento 342. Al mismo tiempo, las proyecciones ahusadas 323a y 323b se deslizan debajo de las formas de soporte 344a y 344b, respectivamente, acoplando las superficies internas de las formas de soporte 344a y 344b con superficies exteriores ahusadas de las proyecciones ahusadas 323a y 323b para arrastrar el lado interior 306 del conjunto de interfaz de bomba 300 hacia el impulsor de bomba 334 y para enclavar la brida 328 con los puertos de acoplamiento 342 y las proyecciones ahusadas 323a y 323b con las formas de soporte 344a y 344b para formar el sello hermético a los fluidos entre los dos conjuntos 300 y 106.

Según la invención, el sistema 100 está configurado de tal manera que las características de flujo que incluyen la presión y el volumen de flujo del fluido de perfusión proporcionado a la arteria hepática y la vena porta se controlan directamente y bajo una presión generada por la bomba 106 (por ejemplo, la arteria hepática y las venas porta pueden estar en comunicación de presión de fluido con la bomba 106). Esta realización es diferente de una realización, que no forma parte de la presente invención, donde una bomba proporciona fluido de perfusión a un depósito (por ejemplo, un depósito ubicado sobre el hígado) y a continuación usa la gravedad para proporcionar presión de fluido al hígado.

4. Bomba de infusión de solución

El sistema 600 puede incluir una bomba de solución 631 que puede configurarse para inyectar una o más soluciones en el circuito de módulo de perfusión. En algunas realizaciones del sistema de cuidado de órganos 600, la bomba de solución 631 puede ser una bomba genérica tal como MedSystem III de CareFusion Corporation de San Diego, CA, y/o puede ser una bomba de solución como se describe a continuación con respecto a las figuras 7A-7P. Las soluciones de infusión proporcionadas por la bomba de solución 631 se pueden usar para proporcionar, por ejemplo, un manejo continuo del órgano tal como soporte inotrópico, control de glucosa, control del pH. Además, mientras que la bomba de solución 631 generalmente se considera parte del módulo de uso múltiple 650, partes de la bomba de solución 631 pueden ser de uso único y reemplazarse cada vez que se usa el sistema.

La bomba de solución 631 puede configurarse para proporcionar una o más soluciones simultáneamente (también se hace referencia a que tiene uno o más canales). En algunas realizaciones, la bomba de solución 631 puede proporcionar tres soluciones: una solución de mantenimiento, sales biliares y un vasodilatador tal como epoprostenol sódico. Cada una de estas soluciones se describe con más detalle a continuación. La bomba de solución 631 puede soportar múltiples velocidades de infusión (por ejemplo, de 1 a 200 ml/h, aunque también son posibles velocidades más altas/más bajas). La velocidad de infusión se puede ajustar en aumentos de tiempo (por ejemplo, aumento de 1 ml/hora, aunque son posibles velocidades más altas/más bajas) y los cambios en la velocidad de infusión suelen tener efecto en cinco segundos, aunque esto no es necesario. A velocidades de infusión de 10 ml/h e inferiores, el volumen infundido puede tener una precisión de /-10 % del punto de ajuste de la velocidad de infusión, aunque esto no es necesario. A velocidades de infusión superiores a 10 ml/h, el volumen infundido puede tener una precisión de /-5 % del punto de ajuste de la velocidad de infusión, aunque esto no es necesario.

La bomba de solución se puede configurar para mantener cualquier precisión requerida con presiones de entrada (presiones estáticas relativas a la conexión de la línea de la bomba de solución) de 0 a - 50 mmHg en el lado de la solución y de 0 a 220 mmHg en el lado del órgano. Preferentemente, las infusiones no deben tener discontinuidades de flujo mayores a tres segundos. Una vez que se ha desaireado la bomba de solución, típicamente no se inyectan burbujas de aire de más de 50 ul en el módulo de perfusión. En algunas realizaciones, la porción de la línea entre la bomba de solución 631 y el órgano puede incluir una válvula (por ejemplo, una válvula de pinza) para controlar adicionalmente el flujo de solución al órgano. La bomba de solución 631 puede proporcionar información de estado para cada canal, tal como un estado de infusión y un error.

La bomba de solución 631 se puede usar con uno o más cartuchos desechables que proporcionan la solución. Por ejemplo, la porción de la línea entre el suministro de solución y la bomba de solución 631 puede incluir una espiga para conectarse a una bolsa IV. En las realizaciones que incluyen un cartucho desechable para suministrar la solución, el cartucho debería poder funcionar durante al menos 24 horas.

La bomba de solución 631 se puede configurar para ser controlada mediante uno o más puertos de comunicación. Por ejemplo, la bomba de solución 631 se puede controlar a través de comandos recibidos a través de un puerto serie, una red (por ejemplo, Ethernet, WiFi) y/o comunicaciones celulares. Se pueden controlar diversos aspectos de la bomba de solución 631, tales como el volumen de solución disponible inicial para cada canal, el estado de infusión (por ejemplo, en infusión o pausado). También se puede acceder a un estado general y/o de alarma para cada canal a través del puerto de comunicación. El estado de cada canal puede incluir una indicación de: si hay un cartucho desechable presente, si está disponible un volumen inicial, un estado de infusión, una velocidad de infusión, el tiempo restante hasta que se vacíe, y el volumen total infundido. Además, la bomba de solución 631 se puede configurar de modo que cada canal tenga una velocidad de infusión en modo de fallo que se pueda escribir/leer a través del puerto de comunicación. En algunas realizaciones, los sensores dispuestos en todo el sistema de cuidado de órganos 600 pueden conectarse (directa o indirectamente a través del controlador 150) para facilitar el control automático de la bomba de solución 631 por parte del controlador 150 usando un bucle de retroalimentación abierto o cerrado.

La bomba de solución 631 puede configurarse para indicar cuándo se producen los fallos. Por ejemplo, cuando se detecta un fallo u oclusión, la bomba de solución 631 puede iluminar un indicador de fallo asociado con el canal de fallo y/o enviar una notificación a través del puerto de comunicación. La bomba de solución 631 puede configurarse para pausar la infusión en un canal que ha fallado y puede reiniciar la infusión después de que se haya solucionado el fallo u oclusión. En realizaciones donde las velocidades de infusión se establecen a través del puerto de comunicación, en el caso de que se pierdan señales hacia/desde el puerto de comunicación, la bomba de solución 631 puede configurarse para establecer la velocidad de infusión en una velocidad de infusión en modo de fallo preprogramada.

La bomba de solución 631 puede incluir uno o más algoritmos/mecanismos de detección de fallos. Por ejemplo, si se detecta un fallo de hardware, la bomba de solución 631 puede alertar a un dispositivo conectado al puerto de comunicación de que ha ocurrido un fallo de hardware. Si se detecta una oclusión lateral de la solución y/o del órgano, la bomba de solución 631 puede alertar al dispositivo conectado a través del puerto de comunicación de que se ha producido la oclusión. La bomba de solución 631 puede configurarse para realizar autocomprobaciones que incluyen autocomprobaciones de encendido y de fondo. Los resultados de las autocomprobaciones pueden indicarse en la propia bomba de solución 631 y/o comunicarse a través del puerto de comunicación.

Como se ha indicado anteriormente, la bomba de solución puede ser una bomba de solución genérica y/o una bomba diseñada a medida. Con referencia a las figuras 7A - 7P, se muestra y se describe una realización ejemplar de una bomba de solución diseñada a medida 631.

Algunas realizaciones de la bomba de solución descrita en esta invención pueden usar una jeringa conectada a un motor para controlar la administración de una solución de infusión. Al aumentar el diámetro de la jeringa, se puede aumentar la capacidad de la jeringa para contener fluido. Esta mayor capacidad de fluido puede reducir la cantidad de veces que se cambia la jeringa por una nueva jeringa precargada. Sin embargo, las jeringas con un diámetro aumentado pueden dar como resultado la pérdida de precisión durante la administración de la solución porque, a medida que aumenta el diámetro, la cantidad de solución administrada cuando se presiona el émbolo una unidad también aumenta. Otra realización ejemplar de la bomba de solución usa una jeringa de diámetro relativamente pequeño que puede permitir una mayor precisión en la administración de solución. Sin embargo, la solución puede agotarse rápidamente debido a la baja capacidad de fluido de la jeringa. Cambiar la jeringa por una nueva jeringa precargada puede crear problemas tales como la introducción de burbujas de aire, interrupción de la administración de la solución, causar molestias a los usuarios, y crear desafíos de accesibilidad. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se puede conectar una jeringa de diámetro relativamente pequeño a una fuente externa de solución de fluido y al circuito de perfusión a través de líneas de fluido y una serie de válvulas unidireccionales. En estas realizaciones, a medida que se presiona la jeringa, la solución puede fluir a través de una válvula unidireccional hacia el circuito de perfusión. Cuando se retrae la jeringa, la solución puede fluir a través de otra válvula unidireccional desde la fuente de fluido externa a la jeringa para rellenarla con solución. Por lo tanto, algunas realizaciones de este diseño pueden permitir un control de alta precisión de la administración de la solución (por ejemplo, utilizando una jeringa de menor diámetro) eliminando al mismo tiempo la necesidad de reemplazar una jeringa precargada por otra.

Con referencia a las figuras 7A - 7P, se muestra una realización ejemplar de una bomba de solución 9000. En esta realización, la bomba de solución 9000 puede usar un casete extraíble/reemplazable 9020 para proporcionar soluciones de infusión. Las figuras 7C y 7D muestran una vista en despiece ordenado de la bomba de solución 9000 y un casete de infusión 9020, respectivamente. En esta realización, la bomba de solución 9000 incluye tres canales y, por lo tanto, está configurada para proporcionar hasta tres soluciones diferentes. Otras realizaciones pueden incluir más o menos canales.

La bomba de solución 9000 puede ser una bomba de jeringa accionada por motores paso a paso 9002a, 9002b, 9002c. Los motores paso a paso 9002 pueden girar los respectivos tornillos de avance 9005. Los carros 9042 con cubiertas de carro 9004 se comunican con el tornillo de avance 9005 y pueden moverse hacia delante y hacia atrás a lo largo del tornillo 9005. El interior de los carros 9042 también se puede roscar con roscas coincidentes para facilitar el movimiento a lo largo el tornillo de avance 9005 mientras gira el tornillo de avance 9005. Además, los carros 9042 también pueden moverse a lo largo de rieles lineales 9041 que facilitan el movimiento hacia delante y hacia atrás a lo largo de los tornillos de avance 9005. Los pasadores 9003 se pueden unir a las cubiertas de carro 9004 y a un portador 9036 que está configurado para sostener un émbolo de jeringa 9017 de modo que a medida que los carros 9042 se mueven hacia delante y hacia atrás a lo largo de los tornillos de avance 9005, el émbolo se puede presionar y retraer. Los pasadores 9003 se pueden roscar para facilitar la fijación al portador 9036, aunque esto no es necesario. En la realización mostrada en las figuras 7E, 7F, 7G, 7H, el portador 9036 se puede conformar para que encaje alrededor y sujete el émbolo 9017. El portador 9036 se puede fabricar en dos piezas que pueden encajar a presión usando las protuberancias 9045, encajar mediante tornillos, y/o cualquier otra sujeción para sujetar el émbolo de a jeringa.

En algunas realizaciones, el motor paso a paso 9002 puede configurarse para funcionar a diferentes velocidades dependiendo de si la jeringa se está extendiendo o comprimiendo. Por ejemplo, cuando se comprime la jeringa (por ejemplo, durante la infusión), el motor puede moverse a una velocidad baja, tal como cuatro pasos por segundo, mientras que cuando se extiende la jeringa (por ejemplo, durante la recarga), el motor se puede mover a alta velocidad, tal como 16.000 pasos por segundo. Son posibles otras velocidades. Además, cada motor paso a paso 9002 puede incluir un codificador óptico en un eje de motor encerrado en el mismo (o en otro lugar) que puede usarse para rastrear la posición y/o la velocidad del motor 9002. Por consiguiente, la posición del émbolo de la jeringa puede calcularse.

En la realización mostrada en la figura 7C, los motores paso a paso 9002a, 9002b, 9002c se posicionan en paralelo entre sí, aunque son posibles otras configuraciones. Los pasadores 9003 pasan a través de las ranuras 9008 en una cubierta superior 9001 y se pueden unir al portador 9036 que se conecta a un émbolo 9017 de la jeringa 9016. Se puede utilizar la conexión entre el carro 9042 y el émbolo 9017 a través de los pasadores 9003 y el portador 9036 para presionar y retraer la jeringa, lo que puede hacer que la jeringa proporcione fluido, o que se vuelva a llenar con fluido cuando se conecta correctamente. Por ejemplo, a medida que el motor paso a paso 9002 gira el tornillo de avance 9005 en el sentido horario, el carro 9042 y la cubierta de carro 9004 con el pasador 9003 conectado al portador 9036 y el émbolo 9017 puede moverse en una dirección para hacer que el émbolo 9017 se presione y libere solución de fluido de la jeringa 9016. Cuando el motor paso a paso gira en sentido antihorario, el carro 9042 puede moverse en una dirección opuesta y el émbolo 9017 puede retraerse, rellenando así la jeringa 9016 con fluido de una fuente de fluido, tal como una bolsa IV externa.

La bomba de solución 9000 puede incluir un interruptor óptico 9007 que puede usarse para detectar cuando la jeringa está en una posición "inicial" u otra posición. En algunas realizaciones, la posición inicial puede ser una posición en la que la jeringa se extiende y se llena con una solución, aunque son posibles otras posiciones iniciales. El interruptor óptico 9007 puede tener forma de U y puede configurarse para transmitir un haz óptico entre las dos porciones superiores de la U (por ejemplo, teniendo un transmisor en un lado y un receptor en el otro). En algunas realizaciones, cuando el carro 9042 está en su posición inicial, un indicador 9006 en la cubierta de carro 9004 puede interrumpir el haz óptico del interruptor óptico 9007, proporcionando así información sobre la posición de la jeringa. El indicador 9006 puede estar hecho de cualquier material que interrumpa el haz óptico, tal como plástico opaco y/o metal. En algunos casos, puede ser posible que la bomba de solución 9000 pierda la pista de la posición del carro 9042 debido, por ejemplo, a un mal funcionamiento. Si esto ocurre, el carro 9042 puede volver a la posición inicial, dejando la jeringa 9016 llena y el émbolo 9017 extendido. Esto puede permitir que la bomba 9000 retenga la posición de la jeringa sin proporcionar accidentalmente ninguna solución adicional. En algunas realizaciones de la bomba de solución 9000, se puede incluir un interruptor óptico adicional 9007 para determinar cuándo la jeringa está casi o completamente vacía.

La bomba de solución 9000 también puede incluir sensores de presión 9009 para detectar bloqueos en la línea de administración 9010 o línea de salida 9011. Una alarma puede indicar cuando los sensores de presión 9009 detectan un bloqueo al detectar una presión por encima o por debajo de umbrales predeterminados. El sensor de presión puede ser cualquier sensor disponible comercialmente adecuado para este propósito. En una realización, el sensor puede ser un transductor MEMSCAP SP854 con fluido hidráulico y un diafragma. Los sensores de presión 9009 pueden extenderse a través de las aberturas 9012 en la cubierta superior 9001.

El motor paso a paso 9002, los rieles lineales 9041 y los sensores de presión 9009 se pueden montar en la placa estructural 9013. Se puede montar una placa de circuito impreso ("PCB") 9015 en el lado opuesto de la placa estructural 9013 e incluye componentes electrónicos utilizados para operar la bomba de solución 9000. La placa 9013 puede estar hecha de aluminio o cualquier otro material adecuado y puede contener una brida 9014 para proporcionar mayor rigidez. La placa también puede contener una serie de orificios de montaje para proporcionar un punto de conexión a la cubierta superior y la cubierta inferior.

La cubierta superior 9001 puede acoplarse a una cubierta inferior 9018 para encerrar la bomba de solución 9000. Las dos partes pueden acoplarse a lo largo de los bordes y pueden asegurarse con tornillos u otra sujeción. Una placa de montaje 9019 se puede unir a la cubierta inferior 9018 (etiquetada como 9015 en algunos dibujos) y a, por ejemplo, la pared interior del sistema 600. La cubierta superior 9001 también puede incluir una abertura 9025 para cables conectores que se pueden conectar en otros lugares en el sistema 600, tal como en el controlador 150.

La bomba de solución 9000 puede acoplar un casete de infusión 9020 que contiene la jeringa 9016. En una realización, la cubierta superior 9001 puede incluir un saliente 9023 con un pasador. Como se muestra en las figuras 7A, 7B, una lengüeta 9021 en el casete de infusión 9020 puede acoplar el pasador del saliente 9023 para proporcionar una conexión entre la bomba de solución 9000 y el casete de infusión 9020. Además, la bomba de solución 9000 puede acoplarse al casete de infusión 9020 a través de una acanaladura circunferencial en los sensores de presión 9009 que puede recibirse por una porción de liberación de pinza 9022 del casete de infusión 9020.

El casete de infusión 9020 puede incluir la línea de administración 9010 con una espiga de bolsa IV 9024 en un extremo que se puede conectar a una bolsa IV u otra fuente externa de solución. El otro extremo de la línea de administración 9010 se puede conectar a una válvula de retención unidireccional 9026 que está diseñada para permitir que el fluido solo fluya desde la bolsa IV y hacia la jeringa 9016. La válvula de retención unidireccional 9026 se puede conectar a un conector 9027. Se puede conectar una línea de salida 9011 a una segunda válvula de retención unidireccional 9032 que está diseñada para permitir que el fluido solo fluya desde la jeringa 9016 y hacia un puerto 9034. La válvula de retención unidireccional 9032 también puede conectarse al conector 9027. La línea de salida 9011 puede incluir un filtro 9033 que filtra partículas y aire de la solución. El filtro 9033 puede ser cualquier filtro con propiedades hidrófobas que sea adecuado para este propósito. La línea de salida 9011 también se puede acoplar al puerto 9034 que se conecta al módulo de perfusión. El puerto 9034 puede incluir un conector luer. La línea de salida 9011 también puede incluir una pinza de rodillo 9035 que puede cerrar la línea de salida 9011. Durante el uso, la pinza de rodillo 9035 puede mantenerse abierta para permitir que el fluido pase a través de la línea de salida 9011.

Con referencia a las figuras 7I-7K, el conector 9027 puede ser, por ejemplo, un conector en Y. El conector 9027 puede incluir los conectores 9043, 9044. El conector 9043 se puede conectar a la línea de administración 9010 y el conector 9044 se puede conectar a la línea de salida 9011. El conector 9027 también puede incluir la línea de infusión vertical. La línea de infusión vertical se puede conectar a una montura de conector. El conector 9027 también puede incluir una lengüeta de alineación 9028.

Con referencia a las figuras 7L-7P, se muestra una montura de conector ejemplar 9029. La montura de conector 9029 puede incluir un puerto de conexión 9031 que se puede acoplar al conector 9027 y una montura de jeringa 9030 que se puede acoplar a la jeringa 9016. Se puede colocar una membrana de presión (no se muestra) en la montura de conector 9029 para monitorizar la presión en el circuito de fluido entre la jeringa 9016, la línea de administración 9010 y la línea de salida 9011 (por ejemplo, usando el sensor de presión 9009). La membrana de presión se puede unir a la montura de conector 9029 en una ubicación opuesta al puerto de conexión 9031. La montura de conector 9029 también se puede usar para unir de manera extraíble el casete 9020 a la cubierta superior 9001 usando un conector a presión. Por ejemplo, las alas 9055 pueden extenderse a través de las aberturas de la cubierta superior 9037. Al apretar las alas 9055 entre sí, una porción inferior 9056 puede flexionarse hacia fuera liberándola de una porción de conector correspondiente en, por ejemplo, el sensor de presión 9009.

En una realización, la jeringa 9016 puede administrar fluido cuando el émbolo 9017 se comprime por el movimiento del carro 9042 a lo largo del tornillo de avance 9005 por el motor paso a paso 9002. El fluido de la jeringa puede pasar a la línea de infusión vertical, más allá de la válvula de retención unidireccional 9032, a la línea de salida 9011, a través del filtro 9033, y al fluido de perfusión que circula en el sistema 600. Una vez que el émbolo 9017 está casi o totalmente comprimido de modo que hay poco o ningún fluido para administrar desde la jeringa, la jeringa se puede retraer, permitiendo que el fluido pase desde la bolsa IV (no mostrada), a través de la línea de administración 9010, pasando la válvula de retención unidireccional 9026, hacia la línea de infusión vertical, y hacia la jeringa 9016, rellenando así la jeringa.

El casete de infusión puede incluir una cubierta superior 9037 que puede acoplarse a una cubierta inferior 9038, encerrando así la jeringa 9016. Una junta 9039 puede proporcionar un sello alrededor de las ranuras 9008 en la cubierta superior 9001 para evitar que el fluido entre en la bomba de solución 9000 a través de las ranuras 9008. La junta puede estar hecha de cualquier material de sellado adecuado, incluida espuma. Un bloqueo de envío 9040 puede retener el émbolo 9017 y el portador en la posición completamente retraída de modo que el carro 9042 pueda acoplarse en la posición inicial. Uno de los propósitos del bloqueo de envío 9040 puede ser asegurar que el orificio 9092 en el portador 9036 esté en la ubicación correcta de modo que el pasador impulsor 9003 sobresalga en el orificio 9092 cuando el usuario instala el casete 9020. El bloqueo de envío 9040 se puede retirar antes del uso.

Como se apreciará, el tipo y la configuración de la jeringa usada en el casete 9020 pueden afectar a cómo se controla el sistema. Por ejemplo, a medida que aumenta el calibre de la jeringa, se necesita menos recorrido del émbolo para proporcionar una cantidad determinada de solución. Además, las jeringas pueden tener diferentes capacidades que pueden afectar a la frecuencia con la que se debe rellenar la jeringa. Por lo tanto, puede ser beneficioso para la bomba de solución 9000 saber qué tipo de jeringa está instalada en el casete 9020. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el sistema 9000 incluye un mecanismo mediante el cual puede determinar qué tipo de jeringa está incluido en el casete 9020. Por ejemplo, en una realización, la bomba de solución 9000 está configurada para trabajar con dos tipos diferentes de jeringas, la bomba puede incluir un sensor de efecto Hall y un imán que se puede configurar para determinar cuál de los dos tipos de jeringas se está utilizando. Por ejemplo, el casete 9020 puede incluir un imán que tenga polos N y S. El imán se puede orientar de modo que solo uno de los dos polos interactúe con el sensor de efecto Hall. Cuando se utiliza el primer tipo de jeringa, el polo N se puede configurar para interactuar con el sensor de efecto Hall y, de la misma forma, cuando se utiliza el segundo tipo de jeringa, el polo S se puede configurar para interactuar con el sensor de efecto Hall. Al determinar cuál de los dos polos está interactuando con el sensor de efecto Hall, la bomba de solución 9000 puede determinar qué tipo de jeringa se está usando en el casete 9020. La configuración del sensor es solo a modo de ejemplo, y se pueden usar otros sensores para determinar qué tipo de jeringas se utilizan en el casete 9020.

La bomba de solución 9000 puede controlarse mediante uno o más sistemas de control. Por ejemplo, la bomba de solución 9000 puede controlarse por el controlador 150 y/o puede incluir un sistema de control interno. Independientemente de la ubicación del controlador, el controlador puede configurarse para saber cuántas rotaciones parciales o completas del motor paso a paso 9002 se requieren para proporcionar la cantidad necesaria de solución y/o para rellenar la jeringa. Así, por ejemplo, el controlador puede saber que se necesitan 40 pasos del motor paso a paso para proporcionar 1 ml de solución. En algunas realizaciones, la cantidad de solución proporcionada por la bomba de solución 9000 puede controlarse manualmente y/o puede controlarse automáticamente mediante el controlador 150.

La bomba de solución 631 puede configurarse para proporcionar caudales de solución que varían entre 0,5 y 200 ml/h, aunque son posibles otras velocidades.

Algunas realizaciones de la bomba de solución 631 pueden incluir un ciclo de cebado que puede usarse para cebar y eliminar el aire dentro de las líneas de la bomba 631. Por ejemplo, un usuario puede montar un conjunto completo de líneas en seco y realizar un ciclo de cebado hasta que el aire se elimine. Por ejemplo, cada ciclo de cebado puede hacer avanzar 3 ml de aire (o solución) usando un movimiento especial de avance rápido y llenado rápido. En algunas realizaciones, el ciclo de cebado está bajo el control del usuario y/o se puede realizar automáticamente. En algunas realizaciones, cuando el motor 9002 funciona a alta velocidad (por ejemplo, durante el rellenado y/o cebado), el ciclo de alta velocidad puede incluir periodos de aceleración y desaceleración que entran y salen del funcionamiento a alta velocidad. Estos periodos de aceleración y desaceleración pueden usarse para superar la inercia rotacional del motor 9002. Esta función puede implementarse por el firmware y/o el controlador controla la bomba 631 usando, por ejemplo, tablas de búsqueda que se han calculado para ajustar las frecuencias de pulso de los motores 9002 para una aceleración y/o desaceleración constantes. Los periodos de aceleración y desaceleración también se pueden utilizar durante el funcionamiento a baja velocidad.

En algunas realizaciones, la bomba de solución 631 puede configurarse para compensar la reacción inherente que puede causarse cuando se invierte la dirección de recorrido de la jeringa. Por ejemplo, el flujo de fluido puede verse particularmente afectado por la reacción inherente en el motor 9002 y el tornillo de avance 9005. Los errores causados por la reacción pueden afectar a la reanudación del flujo de infusión después de un ciclo de rellenado. Para compensar estos posibles errores, el firmware dentro de la bomba y/o el controlador puede capturar la presión en la cámara de la jeringa al final de todas las carreras de infusión. A continuación, se puede ejecutar el ciclo de rellenado rápido y el firmware y/o el controlador pueden hacer avanzar el émbolo a una velocidad moderadamente rápida hasta que la presión en la cámara de la jeringa sea igual a la presión capturada durante las últimas carreras de infusión. Cuando se alcanza esa presión, toda la reacción del sistema típicamente se ha resuelto y la bomba puede continuar infundiendo a la velocidad deseada.

Mientras que los motores paso a paso proporcionan típicamente el par más alto para un tamaño de motor dado y pueden ser fáciles de impulsar, también pueden consumir grandes cantidades de energía y pueden generar grandes cantidades de ruido mecánico. Por lo tanto, en algunas realizaciones de la bomba 631, el firmware y/o el controlador pueden incluir una función de par dinámico que puede hacer funcionar los motores 9002 al par mínimo requerido en cualquier momento dado. Esto se puede lograr usando convertidores de digital a analógico que controlan el límite de corriente de cada controlador de motor paso a paso, lo que a su vez puede controlar el par proporcionado por el motor. Por consiguiente, el par del motor paso a paso se puede ajustar para proporcionar de manera eficiente el movimiento requerido. En reposo, se puede proporcionar una pequeña corriente al motor para mantener su posición estática sin deslizamiento. Al comienzo de cada carrera de infusión de avance, el motor paso a paso se puede hacer funcionar a la velocidad de infusión seleccionada con un par mínimo predefinido. Si el codificador indica que el paso a paso no se mueve como se desea, se puede aumentar el par hasta que se logre el movimiento adecuado. De esta manera, la carrera de infusión de avance se puede realizar con el par mínimo requerido para realizar el trabajo. La bomba de solución 631 también se puede configurar para compensar el deslizamiento entre la posición real y la posición deseada del émbolo de la jeringa. Por ejemplo, cuando el firmware y/o el controlador determinan que la posición de la jeringa (por ejemplo, proporcionada por un codificador) se ha deslizado por detrás del perfil deseado, puede duplicar la velocidad hasta alcanzar la posición de la jeringa. Este proceso de deslizamiento, aumento de torque y/o duplicación de la velocidad puede ocurrir lo suficientemente rápido como para proporcionar una infusión ininterrumpida a la velocidad seleccionada.

La figura 7Q muestra una realización ejemplar de una arquitectura de microcontrolador que puede incluirse en la bomba de solución 631, aunque esto no es necesario y son posibles otras configuraciones. En esta realización, la arquitectura del microcontrolador incluye un procesador (por ejemplo, el procesador PIC 18F8722) que recibe entradas de, por ejemplo, el controlador 150, sensores de entrada de presión, sensores de tensión de diagnóstico y corriente del motor, sensores magnéticos Hall, fotointerruptores y/o entradas de codificador. Usando la información que recibe, el procesador puede proporcionar retroalimentación al controlador 150 y/o puede controlar el accionamiento del motor paso a paso para accionar las jeringas en los canales respectivos.

5. Sistema de gas, incluido el control de la velocidad de administración variable

El módulo de uso múltiple 650 puede incluir un suministro de gas a bordo, tal como uno o más cilindros de gas comunes que pueden caber en el compartimento de tanque de gas 630 y/o un concentrador de oxígeno. El sistema de suministro de gas puede incluir: i) uno o más reguladores para reducir la presión del gas proporcionado por uno o más cilindros de gas, ii) sensores de presión que están configurados para medir la presión en el suministro de gas, y ii) manómetro de gas que puede proporcionar una indicación visual de la plenitud del suministro de gas. Cada uno de estos componentes se puede controlar manualmente y/o se puede conectar y controlar automáticamente mediante el controlador 150. Por ejemplo, el controlador 150 puede regular automáticamente el flujo de gas en el intercambiador de gas 114. Mientras que el gas proporcionado por el gas proporcionado por la fuente de gas puede variar, en algunas realizaciones, el suministro de gas puede proporcionar un gas compuesto por el 85 % de O2, el 1 % de CO2, y el resto N2 con una precisión de proceso de mezcla del 0,030 %, mientras que, en algunas realizaciones, el suministro de gas puede estar entre el 50 % de O2 y el 95 % de O2 y el resto N2 y/o Ar. En algunas realizaciones, los múltiples gases pueden suministrarse premezclados desde un solo cilindro o pueden proporcionarse desde múltiples cilindros de gas y mezclarse dentro del sistema 600. En algunas realizaciones, el gas puede suministrarse desde un concentrador de oxígeno portátil, tal como el concentrador de oxígeno portátil Oxus de Oxus, Inc. de Rochester Hills, MI, o un concentrador de oxígeno portátil de la serie Freestyle disponible en AirSep, o Buffalo, NY.

En algunas realizaciones, el sistema 600 puede soportar un caudal de gas de 0 - 1000 ml/min y puede tener una resolución de punto de ajuste de 50 ml/min con una precisión de administración de flujo de gas de ±20 % en el intervalo de 200 - 1000 ml/min. El sistema 600 y el suministro de gas 172 pueden configurarse para proporcionar un flujo de gas en caso de un fallo de la bomba circulatoria. Los intervalos enumerados anteriormente son ejemplares, y también se pueden usar valores fuera de los identificados específicamente. Por último, en algunas realizaciones, el sistema 600 y el suministro de gas 172 pueden configurarse para proporcionar un indicador de la presión en el suministro de gas 172 a través de múltiples interfaces (por ejemplo, a través de un manómetro en el suministro de gas 172 y/o el módulo de interfaz de operador 146).

6. Controlador e interfaz de usuario

El sistema 600 puede incluir un sistema de control (por ejemplo, el controlador 150) que controla el funcionamiento global del sistema 600 y los componentes usados en el mismo. A nivel general, el sistema de control puede incluir un sistema informático a bordo que está conectado a uno o más de los componentes del sistema 600 y a uno o más sensores, conexiones de red y/o entradas de usuario. Usando la información obtenida de los sensores, conexiones de red y/o entradas del usuario, el sistema de control puede controlar los diversos componentes en el sistema 600. Por ejemplo, el sistema de control puede usarse para implementar uno o más sistemas de retroalimentación abiertos o cerrados para controlar el funcionamiento del sistema 600. El sistema de control puede ser un ordenador genérico común y/o un sistema informático especialmente diseñado. Cabe señalar que aunque el sistema 600 se describe conceptualmente con referencia a un solo controlador, el control del sistema 600 se puede distribuir en una pluralidad de controladores o procesadores. Por ejemplo, cualquiera o todos los subsistemas descritos pueden incluir un procesador/controlador dedicado. Opcionalmente, los procesadores/controladores dedicados de los diversos subsistemas pueden comunicarse con y a través de un controlador/procesador central. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un solo controlador ubicado en el módulo de uso múltiple 650 puede controlar todo el sistema 600, en otras realizaciones un solo controlador ubicado en el módulo de uso único 634 puede controlar todo el sistema 600, y aún en otras realizaciones, el controlador se puede dividir entre el módulo de uso único 634 y el módulo de uso múltiple 650.

Como ejemplo adicional, en algunas realizaciones, el controlador 150 puede ubicarse en la placa de circuito principal 718 y puede realizar todo el control y procesamiento requeridos por el sistema 600. Sin embargo, en otras realizaciones, el controlador 150 puede distribuir, ubicando alguna funcionalidad de procesamiento en la placa de circuito de interfaz frontal 636, parte en la placa de circuito de alimentación 720, y/o parte en el módulo de interfaz de operador 146. Se puede proporcionar un cableado adecuado entre las diversas placas de circuito, dependiendo de si y en qué grado el controlador 150 está distribuido dentro del sistema 600.

La figura 8 representa un diagrama de bloques ejemplar de un esquema de control ilustrativo para el sistema 600.

Por ejemplo, el sistema 600 puede incluir un controlador 150 para controlar el funcionamiento del sistema 600. Como se muestra, el controlador 150 puede conectar interoperativamente varios subsistemas: una interfaz de operador 146 que puede ayudar a un operador a monitorizar y controlar el sistema 600 y a monitorizar el estado del órgano; un subsistema de adquisición de datos 147 que puede incluir diversos sensores para obtener datos relacionados con el órgano y el sistema 600, y para transmitir los datos al controlador 150; un subsistema de gestión de energía 148 para proporcionar energía tolerante a fallos al sistema 600; un subsistema de calentamiento 149 para proporcionar energía controlada al calentador 110 para calentar el fluido de perfusión 108; un subsistema de gestión de datos 151 para almacenar y mantener datos relacionados con el funcionamiento del sistema 600 y con respecto al hígado; y un subsistema de bombeo 153 para controlar el bombeo del fluido de perfusión 108 a través del sistema 600.

Ahora se describirá una realización ejemplar del subsistema de adquisición de datos 147 con referencia a la figura 9. En esta realización, el subsistema de adquisición de datos 147 incluye sensores para obtener información perteneciente al funcionamiento del sistema 600 y el hígado. El subsistema de adquisición de datos 147 puede proporcionar esta información al controlador 150 para su procesamiento. Por ejemplo, el subsistema de adquisición de datos 147 se puede acoplar a los siguientes sensores: sensores de temperatura 120, 122, 124; sensores de presión 126, 128, 130 (que pueden ser los sensores de presión 130a, 130b mencionados en otra parte en esta invención); sensores de caudal 134, 136, 138; el sensor de oxigenación/hematocrito/temperatura 140; sensores Hall 388; codificador de eje 390; sensores de batería 362a, 362b, 362c; sensor de energía externa disponible 354; y sensor de batería de módulo de interfaz de operador 370; un sensor de presión de gas 132. Ahora se describirá cómo el sistema 600 usa la información del subsistema de adquisición de datos 147 con respecto a los subsistemas de calentamiento 149, gestión de energía 148, bombeo 153, gestión de datos 151, e interfaz de operador 146.

Con referencia a la figura 10, esta figura representa un diagrama de bloques ejemplar del sistema de gestión de energía 148 para proporcionar energía tolerante a fallos al sistema 600. El sistema 600 puede alimentarse por una de múltiples fuentes, tal como una fuente de energía externa (por ejemplo, 60 Hz, 120 VCA en América del Norte o 50 Hz, 230 VCA en Europa), o por cualquiera de las una o más baterías 352. Si bien el resto de esta descripción se refiere a una fuente de alimentación de Ca como fuente de energía externa, debe entenderse que también se puede utilizar una fuente de alimentación de CC. El controlador 150 puede recibir datos de un sensor de disponibilidad de tensión de línea de CA 354, que puede indicar si la tensión de CA 351 está disponible y/o es suficiente para su uso por parte del sistema 600.

En respuesta a que el controlador 150 detecte que no hay energía externa disponible, el controlador 150 puede enviar una señal al circuito de conmutación de energía 356 para proporcionar energía al sistema desde una o más baterías 352. El controlador 150 puede determinar a partir de los sensores de carga de batería 362 cuál de las una o más baterías 352 está más completamente cargada, y a continuación puede poner esa batería en funcionamiento por medio de la red de conmutación 356. El sistema puede diseñarse para evitar interrupciones en el funcionamiento del sistema 600 cuando la energía se cambia de una fuente a otra.

Como alternativa, en respuesta a que el controlador 150 detecte que hay una energía externa adecuada disponible, el controlador 150 puede determinar si usar la energía externa para proporcionar energía al sistema y para proporcionar energía al módulo de interfaz de usuario 146, para cargar la una o más baterías 352, y/o para cargar la batería interna del módulo de interfaz de usuario 146, que también puede tener su propio cargador interno y controlador de carga. Para usar la energía externa disponible (por ejemplo, alimentación de CA 141), el controlador 150 puede extraer la energía externa al sistema de gestión de energía 148 mediante la señalización a través del sistema de conmutación 164. En el caso de que la fuente de energía externa sea CA, el sistema de gestión de energía 148 también puede recibir la CA externa y convertirla en CC para proporcionar energía al sistema 600. El sistema de gestión de energía 148 puede ser universal y puede manejar cualquier frecuencia de línea o tensión de línea comúnmente utilizada en todo el mundo. Según la realización ilustrativa, en respuesta a una indicación de batería baja de uno o más de los sensores de batería 362, el controlador 150 también puede dirigir energía a través de la red de conmutación 364 y el circuito de carga 366 a la batería apropiada. En respuesta a que el controlador 150 reciba una señal de batería baja del sensor 370 (que puede monitorizar una batería en el módulo de interfaz de usuario 146), también, o como alternativa, puede dirigir una tensión de carga 367 a la batería de interfaz de usuario 368. En algunas realizaciones, el subsistema de gestión de energía 148 puede seleccionar baterías para alimentar el sistema 600 usando un algoritmo para proporcionar la mejor longevidad de la batería, incluyendo seleccionar primero en orden de carga mínima, así como otros factores, tales como el menor número de ciclos de carga. Si el usuario retira la batería que se está utilizando actualmente para alimentar el sistema 600, el subsistema de gestión de energía 148 puede cambiar automáticamente a la siguiente batería según el algoritmo para continuar alimentando el sistema 600.

Con referencia a la figura 11, se muestra una realización ejemplar del subsistema de calentamiento 149. El subsistema de calentamiento 149 puede controlar la temperatura del fluido de perfusión 108 dentro del sistema 600 a través de, por ejemplo, un enfoque de bucle de retroalimentación doble. En el primer bucle 251 (el bucle de temperatura del fluido de perfusión), el sensor de termistor de temperatura de fluido de perfusión 124 proporciona dos señales (tolerantes a fallos) 125 y 127 al controlador 150. Las señales 125 y 127 son típicamente indicativas de la temperatura del fluido de perfusión 108 a medida que sale del conjunto de calentador 110. El controlador 150 puede regular las señales de impulso 285 y 287 a los controladores 247 y 249, respectivamente. Los impulsores 247 y 249 pueden convertir las señales de nivel digital correspondientes 285 y 287 del controlador 150 en señales de impulso de calentador 281 y 283, respectivamente, que tienen niveles de corriente suficientes para impulsar el primer 246 y el segundo 248 calentadores para calentar el fluido de perfusión 108 dentro de un intervalo de temperatura deseado. En respuesta a que el controlador 150 detecte que las temperaturas de fluido de perfusión 125 y 127 están por debajo del intervalo de temperatura deseado, puede ajustar las señales de impulso 281 y 283 con respecto al primer 246 y segundo 248 calentadores, respectivamente, a un nivel suficiente para continuar calentando el fluido de perfusión 108. A la inversa, en respuesta a que el controlador 150 detecte que las temperaturas de fluido de perfusión 125 y 127 están por encima del intervalo de temperatura deseado, puede disminuir las señales de impulso 281 y 283 con respecto al primer 246 y segundo 248 calentadores, respectivamente. En respuesta a la detección de que la temperatura del fluido de perfusión 108 está dentro del intervalo de temperatura deseado, el controlador 150 puede mantener las señales de impulso 281 y 283 a niveles constantes o sustancialmente constantes. El sistema de control de temperatura se puede controlar para calentar el perfundido a un intervalo de temperatura entre 0 - 50 °C, y más específicamente entre 32 - 42 °C, e incluso más específicamente entre 32 - 37 °C. Estos intervalos son solo ejemplares y el sistema de control de temperatura se puede controlar para calentar el perfundido a cualquier intervalo de temperatura comprendido entre 0 y 50 °C. La temperatura deseada puede seleccionarse por el usuario y/o controlarse automáticamente por el controlador 150. Como se usa en esta invención y en las reivindicaciones, "normotermia" se define como una temperatura entre 34­ 37 °C.

En algunas realizaciones, el controlador 150 puede variar las señales de impulso 281 y 283, que pueden controlar el primer y segundo calentadores, sustancialmente de la misma manera. Sin embargo, esto no es requerido. Por ejemplo, cada calentador 246 y 248 puede responder de manera diferente a una señal de impulso de nivel de tensión o corriente particular. En tal caso, el controlador 150 puede impulsar cada calentador 246 y 248 a un nivel ligeramente diferente para obtener la misma temperatura de cada uno. En algunas realizaciones, los calentadores 246 y 248 pueden tener cada uno un factor de calibración asociado, que el controlador 150 almacena y emplea al determinar el nivel de una señal de impulso particular a proporcionar a un calentador particular con el fin de lograr un resultado de temperatura particular. En determinadas configuraciones, el controlador 150 puede establecer uno de los termistores en el sensor doble 124 como el termistor predeterminado, y utilizará la lectura de temperatura del termistor predeterminado en los casos donde los termistores den dos lecturas de temperatura diferentes. En algunas realizaciones, donde las lecturas de temperatura están dentro de un intervalo predefinido, el controlador 150 puede usar la más alta de las dos lecturas. Los impulsores 247 y 249 pueden aplicar las señales de impulso de calentador 281 y 283 a los correspondientes cables de impulso 282a y 282b en el conjunto de calentador 110.

En el segundo bucle 253 (el bucle de temperatura del calentador), los sensores de temperatura de calentador 120 y 122 pueden proporcionar señales 121 y 123, indicativas de las temperaturas de los calentadores 246 y 248, respectivamente, al controlador 150. Según la realización ilustrada, se puede establecer un límite de temperatura para los calentadores 246 y 248 (por ejemplo, por defecto, selección del operador, o determinado automáticamente por el controlador 150), por encima del cual no se permite que aumenten las temperaturas de los calentadores 246 y 248. A medida que las temperaturas de los calentadores 246 y 248 aumentan y se acercan al límite de temperatura, los sensores 121 y 123 pueden indicar lo mismo al controlador 150, que a continuación puede bajar las señales de impulso 281 y 283 con respecto a los calentadores 246 y 248 para reducir o detener el suministro de energía a los calentadores 246 y 248. Por lo tanto, mientras que una señal de baja temperatura 125 o 127 del sensor de temperatura de fluido de perfusión 124 puede hacer que el controlador 150 aumente la potencia a los calentadores 246 y 248, los sensores de temperatura de calentador 120 y 122 aseguran que los calentadores 246 y 248 no se impulsen en un grado que haga que sus respectivas placas calentadoras 250 y 252 se calienten lo suficiente como para dañar el fluido de perfusión 108.

En algunas realizaciones, el controlador 150 se puede configurar para mantener la temperatura del fluido de perfusión entre 0-50 °C. En algunas realizaciones, el perfundido se mantiene dentro de un intervalo de temperatura de 32-42 °C, o en algunas realizaciones más específicas, en el intervalo de 35-37 °C. En algunas realizaciones, el controlador puede configurarse para limitar la temperatura de las placas calentadoras 250 y 252 a 38 °C, 39 °C, 40 °C, 41 °C o 42 °C. Todos los intervalos y números identificados en esta invención son ejemplares y también se pueden usar valores fuera de estos intervalos. Por último, en la medida en que las reivindicaciones mencionen "sustancialmente" en relación con un valor o intervalo de temperatura específico, esto significa que la temperatura debe estar dentro del intervalo de variación de temperatura operativa del calentador/sistema de control utilizado. Por ejemplo, si la temperatura reivindicada es "sustancialmente 32 °C" y se utiliza un calentador/sistema de control en un producto procesado que mantiene la temperatura dentro de ±5 % de un valor deseado, entonces cualquier temperatura que sea ±5 % de 32 °C es "sustancialmente 32 °C".

Como puede verse, el segundo bucle 253 puede configurarse para anular el primer bucle 251, si es necesario, de modo que las lecturas de temperatura de los sensores de temperatura 120 y 122 que indican que los calentadores 246 y 248 se están acercando a la temperatura máxima permitida anulan la efecto de cualquier señal de baja temperatura del sensor de temperatura de fluido de perfusión 124. A este respecto, el subsistema 149 puede garantizar que la temperatura de las placas calentadoras 250 y 252 no se eleve por encima de la temperatura máxima permitida, incluso si la temperatura del fluido de perfusión 108 no ha alcanzado el valor de temperatura deseado. Esta característica de anulación puede ser particularmente importante durante situaciones de fallo. Por ejemplo, si ambos sensores de temperatura de fluido de perfusión 124 fallan, el segundo bucle 253 puede evitar que el conjunto de calentador 110 se sobrecaliente y dañe el fluido de perfusión 108 cambiando el control exclusivamente a los sensores de temperatura de calentador 120 y 122 y bajando el punto de ajuste de temperatura a un valor fijo. En algunas realizaciones, el controlador 150 puede tener en cuenta dos constantes de tiempo asignadas a los retrasos asociados con las mediciones de temperatura de los calentadores 246 y 248 y el fluido de perfusión 108 para optimizar la respuesta dinámica de los controles de temperatura.

En algunas realizaciones, se puede proporcionar al usuario la opción de desactivar la característica de calentamiento de sangre del sistema 600. De esta manera, el sistema puede soportar más eficientemente el enfriamiento del hígado durante el procedimiento de enfriamiento posterior a la conservación. En algunas realizaciones, el conjunto de calentador 110 (o un dispositivo separado, tal como un intercambiador de gas con interfaz de enfriamiento integrada) puede funcionar como un enfriador para enfriar la temperatura del fluido de perfusión.

Pasando ahora al subsistema de interfaz de operador 146, las figuras 12A-12G muestran diversas pantallas de visualización ejemplares del subsistema de interfaz de operador 146. Las pantallas de visualización pueden permitir al operador recibir información y proporcionar comandos al sistema 600. La figura 12A representa una pantalla de "página de inicio" de nivel superior 400 ejemplar. Desde la pantalla 400, un operador puede acceder típicamente a la mayoría, si no a todos, los datos disponibles del subsistema de adquisición de datos 147, y típicamente puede proporcionar cualquier comando deseado al controlador 150. Por ejemplo, un usuario puede monitorizar y ajustar el subsistema de bombeo 153 a través de la pantalla 400. Como se describe con más detalle con referencia a las figuras 12B-12G, la pantalla 400 también puede permitir que el operador acceda a pantallas de visualización más detalladas para obtener información, proporcionar comandos y configurar parámetros seleccionables por el operador.

En esta realización ejemplar, la pantalla 400 incluye diversas porciones, cada una de las cuales muestra diferentes piezas de información y/o acepta diferentes entradas. Sin embargo, la pantalla 400 es sólo ejemplar y el usuario puede personalizar la información mostrada por la pantalla 400 (por ejemplo, utilizando el diálogo 590 descrito a continuación en la figura 12F). Los valores mostrados en la pantalla 400 se pueden actualizar a intervalos regulares, tal como una vez por segundo. En este ejemplo particular, la pantalla 400 incluye las siguientes porciones:

• Porción 402 que muestra el caudal de la arteria hepática. Este valor puede ser una indicación del flujo en el sensor de flujo 138b.

• Porción 404 que muestra el caudal de la vena porta. Este valor puede ser una indicación del flujo en el sensor de flujo 138a.

• Porción 406 que muestra la saturación de oxígeno (SvO2) del fluido de perfusión que sale del hígado según se mide, por ejemplo, por el sensor 140.

• Porción 408 que muestra el nivel de hematocrito (HCT) del fluido de perfusión que sale del hígado según se mide, por ejemplo, por el sensor 140.

• Porción 410 que muestra la temperatura deseada y medida del perfundido. En esta realización, el número superior más alto representa la temperatura medida, mientras que el número más pequeño enumerado a continuación representa la temperatura a la que se establece la temperatura de perfundido deseada. La temperatura puede medirse desde una o más ubicaciones, tal como a la salida del conjunto de calentador 110 utilizando los sensores de temperatura 120 y 122, y en algunas realizaciones, el sensor 140.

• Porción 412 que muestra el caudal según se mide por el sensor de flujo 136.

• Porción 414 que muestra la presión sistólica/diastólica en la arteria hepática. El número entre paréntesis debajo de las presiones sistólica/diastólica es una media aritmética de la forma de onda de presión. Esta presión sistólica/diastólica/media en la arteria hepática se puede determinar mediante el sensor de presión 130a.

• Porción 416 que muestra una forma de onda de la presión de la arteria hepática en el tiempo.

• Porción 418 que muestra la presión sistólica/diastólica en la vena porta. El número entre paréntesis debajo de las presiones sistólica/diastólica es una media aritmética de las dos. La presión sistólica/diastólica en la vena porta se puede determinar mediante el sensor de presión 130b.

• Porción 420 que muestra una forma de onda de la presión de la vena porta en el tiempo.

• Porción 422 que muestra la presión de la arteria hepática promediada en el tiempo (por ejemplo, dos minutos).

• Porción 424 que muestra el caudal de la arteria hepática promediado en el tiempo (por ejemplo, dos minutos).

• Porción 426 es una representación gráfica de los valores de la porción 422 y 424 en el tiempo. En esta realización, el gráfico representa una ventana de tiempo de 3 horas y media. En algunas realizaciones, el usuario puede controlar la porción 426 para mostrar diferentes periodos de tiempo.

• Porción 428 que presenta un icono que muestra que la bomba de perfusión está funcionando.

• La porción 429 (que no está iluminada en este ejemplo) puede mostrar un indicador de tipo de órgano que indica qué órgano se está perfundiendo y qué modo de funcionamiento se está utilizando. Por ejemplo, se puede utilizar una "M" para indicar que el sistema 600 está en modo de mantenimiento.

• Porción 430 que muestra el estado de un medio de almacenamiento incluido en el sistema 600 (por ejemplo, una tarjeta SD).

• Porción 432 que muestra el caudal del suministro de gas a bordo. Esta porción también puede mostrar la cantidad de tiempo restante antes de que se agote el suministro de gas a bordo.

• Porción 434 que muestra el estado del sistema de suministro de energía. En esta realización, el sistema 600 incluye tres baterías, donde cada batería tiene un indicador de estado correspondiente que muestra el grado en que la batería está cargada. Esta porción también indica si el sistema 600 está conectado a una fuente de alimentación externa (mostrando un icono de enchufe). En algunas realizaciones, esta porción también puede incluir una indicación numérica de la cantidad de tiempo que las baterías pueden hacer funcionar el sistema 600 en el modo de funcionamiento actual.

• Porción 436 que muestra el estado y la carga restante de la batería incluida en el módulo de interfaz de operador 146. Esta porción también puede incluir una indicación de la cantidad de tiempo restante durante el cual la batería en el módulo de interfaz de operador 146 puede aguantar en un modo de operación inalámbrico.

• Porción 438 que muestra el estado de una red y/o conexión celular. Esta porción también puede identificar si el módulo de interfaz de operador 146 está funcionando de forma inalámbrica 464, junto con una representación gráfica 463 de la intensidad de la conexión inalámbrica entre el módulo de interfaz de operador 146 y el resto del sistema 600.

• Se pueden visualizar porciones adicionales para mostrar cuando el usuario ha desactivado una o más alarmas y/o porciones del sistema 600.

Como puede verse en la figura 12A-12G algunas porciones también pueden incluir indicadores de intervalo de alarma (por ejemplo, el indicador 440) que indica dónde el valor actual está dentro de un intervalo permitido. Cada porción también puede incluir un indicador de alarma (no mostrado) que indica que los valores respectivos están fuera del intervalo indicado por el indicador de intervalo correspondiente. El indicador de intervalo para cada valor respectivo se puede vincular a los valores de alarma establecidos en el cuadro de diálogo 512 o establecer de forma independiente por el usuario. La pantalla 400 se puede implementar en una interfaz de pantalla táctil. En las porciones que aceptan la entrada del usuario, el usuario puede tocar una porción específica para cambiar el valor en la misma usando la perilla 626.

Con referencia a las figuras 12B, 12C, y 12D, un usuario puede seleccionar entrar en un menú de configuración 484. En algunas realizaciones del sistema, el menú de configuración 484 puede limitarse a una porción de la pantalla para que el usuario pueda continuar monitorizando la información mostrada en la pantalla. Usando el menú de configuración, el usuario puede programar los parámetros operativos deseados para el sistema 600. En esta realización del menú de configuración 484, el menú tiene tres páginas con pestañas 484a, 484b, 484c ("Hígado", "Sistema" y "Acciones").

En la página con pestaña 484a, se muestra la pestaña Hígado. En esta pestaña, el usuario puede entrar en el cuadro de diálogo de alarma 512 (descrito a continuación con respecto a la figura 12E), seleccionar los datos que se muestran en el marco gráfico central, seleccionar los datos que se muestran en el marco gráfico inferior, establecer el caudal de gas deseado, y configurar la temperatura deseada. Los cambios realizados en la página con pestaña 484a se pueden reflejar en la pantalla 400.

En la página con pestaña 484b, se muestra la pestaña Sistema. En esta pestaña, el usuario puede ajustar una o más características de visualización del sistema 600. Por ejemplo, el usuario puede seleccionar qué unidades se utilizan para mostrar las diversas medidas (por ejemplo, pascal frente a mmHg), puede restaurar los valores predeterminados de fábrica, puede almacenar nuevos ajustes predeterminados, y puede restaurar los ajustes predeterminados guardados. Desde esta pestaña, un técnico de servicio también puede habilitar una conexión inalámbrica desde un ordenador portátil de servicio al sistema 600. Los cambios realizados en la página con pestaña 484b se pueden reflejar en la pantalla 400.

En la página con pestaña 484c, se muestra la pestaña Acciones. En este menú, el usuario puede mostrar el estado de la máquina, mostrar un resumen de todas las alarmas, puede ajustar la escala de las medidas mostradas, y/o puede interactuar con los datos almacenados por el sistema 600. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el usuario puede extraer una muestra del fluido de perfusión y realizar una prueba externa en ésta. El usuario puede entonces introducir manualmente el valor obtenido por la prueba externa en el flujo de datos que mantiene el sistema 600. De esta manera, el sistema 600 puede incluir todos los datos relevantes para el órgano a trasplantar, independientemente de si esos datos se generaron externamente desde el sistema 600.

Con referencia a la figura 12E, el cuadro de diálogo de alarma 512 muestra los parámetros asociados con el funcionamiento del sistema 600. En esta realización, hay alarmas para el flujo de la arteria hepática (FAH), la presión de la vena porta (PVP), la presión de la arteria hepática (PAH), la presión de la vena cava inferior (PVCI), la temperatura del fluido de perfusión (Temp.), la saturación de oxígeno (SvO2), el hematocrito (HCT). Se pueden incluir más o menos parámetros en el cuadro de diálogo 512. La fila 514 indica un límite de alarma superior (por ejemplo, un valor por encima de este número originará una alarma) y la fila 516 indica un límite de alarma inferior (por ejemplo, un valor por debajo de este número originará una alarma). El usuario también puede habilitar/deshabilitar alarmas individuales seleccionando el icono de alarma asociado en la fila 518. Los iconos en la fila 518 pueden indicar si una alarma individual está habilitada o deshabilitada (por ejemplo, en la figura 12E la alarma para la PVCI está deshabilitada). Los límites de alarma pueden ser predeterminados, configurables por el usuario y/o determinados en tiempo real por el controlador 150. En algunas realizaciones, el sistema 600 puede configurarse para cambiar automáticamente entre conjuntos de límites de alarma para un modo de flujo determinado tras cambiar el modo de flujo. Los cambios realizados en el cuadro de diálogo 512 se pueden reflejar en la pantalla 400.

La figura 12F muestra una interfaz de usuario ejemplar (cuadro de diálogo 590) en la que un usuario puede seleccionar lo que muestran las diversas porciones de la pantalla 400. Por ejemplo, en la figura 12F, el usuario puede elegir mostrar la forma de onda en tiempo real de la presión de la arteria hepática, la presión de la vena porta o la presión de la VCI, o elegir mostrar gráficos de tendencias para estos u otros parámetros medidos en una porción de la pantalla 400. También se pueden calcular y mostrar otras formas de onda por el controlador 150.

La figura 12 G muestra una interfaz de usuario ejemplar (cuadro de diálogo 592) en la que un usuario puede ajustar los parámetros del subsistema de bombeo 153. En este ejemplo, el usuario puede ajustar el flujo de la bomba y encender/apagar la bomba.

El subsistema de gestión de datos 151 puede recibir y almacenar datos e información del sistema de los diversos subsistemas diferentes. Los datos y otra información pueden descargarse a un dispositivo de memoria portátil y organizarse dentro de una base de datos, según lo desee un operador. Un operador puede acceder a los datos e información almacenados y visualizarlos a través del subsistema de interfaz de operador 146. El sistema de gestión de datos 151 puede configurarse para almacenar la información en uno o más lugares. Por ejemplo, el subsistema de gestión de datos 151 se puede configurar para almacenar datos en el almacenamiento interno del sistema 600 (por ejemplo, un disco duro, una unidad flash, una tarjeta SD, una tarjeta flash compacta, una RAM, ROM, CD, DVD), y/o externo al sistema (por ejemplo, una memoria de almacenamiento remota o almacenamiento en la nube).

En realizaciones que utilizan almacenamiento externo, el subsistema de gestión de datos 151 (u otra parte del controlador 150) puede comunicarse con el almacenamiento externo a través de diversas conexiones de comunicación tales como conexiones de red punto a punto, intranets e Internet. Por ejemplo, el subsistema de gestión de datos 151 puede comunicarse con un medio de almacenamiento remoto o "la nube" (por ejemplo, servidores de datos y dispositivos de almacenamiento en una red compartida y/o privada) a través de una red WiFi (por ejemplo, 802.11), una conexión celular (por ejemplo, LTE), Bluetooth (por ejemplo, 802.15), conexión de infrarrojos, una conexión por satélite y/o una conexión de red cableada (por ejemplo, Ethernet). En algunas realizaciones, el subsistema de gestión de datos se puede configurar para detectar automáticamente la mejor conexión de red para comunicarse con el dispositivo de almacenamiento remoto y/o la nube. Por ejemplo, el subsistema de gestión de datos se puede configurar para que se establezca de forma predeterminada en redes WiFi conocidas y cambiar automáticamente a una red celular cuando no haya disponibles redes WiFi conocidas. Las realizaciones remotas y basadas en la nube se analizan con más detalle a continuación.

Con referencia a la figura 12H, el subsistema de bombeo 153 se describirá ahora con más detalle. El controlador 150 puede operar el subsistema de bombeo 153 enviando una señal de impulso 339 a un motor de bomba trifásico sin escobillas 360 usando la retroalimentación del sensor Hall. La señal de impulso 339 puede hacer que el eje de motor de bomba 337 gire, haciendo así que el tornillo de bomba 341 extienda y retraiga el impulsor de bomba 334. Según la realización ilustrativa, la señal de impulso 339 se controla para cambiar la dirección de rotación y la velocidad de rotación del eje de motor 337 para hacer que el impulsor de bomba 334 se extraiga y se retraiga cíclicamente. Este movimiento cíclico puede bombear el fluido de perfusión a través del sistema 600.

El controlador 150 puede recibir una primera señal 387 de los sensores Hall 388 posicionados integralmente dentro del eje de motor de bomba 337 para indicar la posición del eje de motor de bomba 337 con el propósito de conmutar las corrientes de bobinado del motor. El controlador 150 puede recibir una segunda señal de mayor resolución 389 de un sensor de codificador de eje 390 que indica una posición de rotación precisa del tornillo de bomba 341. Desde la posición de fase de conmutación de motor actual 387 y la posición de rotación actual 389, el controlador 150 puede calcular la señal de impulso apropiada 339 (tanto magnitud como polaridad) para provocar el cambio de rotación necesario en el eje de motor 337 para provocar el cambio de posición apropiado en el tornillo de bomba 341 con el de conseguir la acción de bombeo deseada. Variando la magnitud de la señal de impulso 339, el controlador 150 puede variar la velocidad de bombeo (es decir, con qué frecuencia se repite el ciclo de bombeo) y variando los cambios de dirección de rotación, el controlador 150 puede variar el volumen de carrera de bombeo (por ejemplo, variando hasta dónde se mueve el impulsor de bomba 334 durante un ciclo). En términos generales, la velocidad de bombeo cíclica regula la velocidad pulsátil a la que se proporciona el fluido de perfusión 108 al hígado, mientras que (para una velocidad determinada) la carrera de bombeo regula el volumen de fluido de perfusión proporcionado al hígado.

Tanto la velocidad como el volumen de carrera afectan al caudal, e indirectamente a la presión, del fluido de perfusión 108 al hígado. Como se describe en esta invención, el sistema 600 puede incluir tres sensores de caudal 134, 136 y 138, y tres sensores de presión 126, 128 y 130. Los sensores 134, 136 y 138 pueden proporcionar las correspondientes señales de caudal 135, 137 y 139 al controlador 150. De manera similar, los sensores 126, 128 y 130 pueden proporcionar las señales de presión correspondientes 129, 131 y 133 al controlador 150. El controlador 150 puede usar todas estas señales en retroalimentación para asegurar que los comandos que está proporcionando a la bomba de perfusión 106 tienen el efecto deseado en el sistema 600. En algunos casos, el controlador 150 puede generar diversas alarmas en respuesta a una señal que indica que un caudal o presión de fluido particular está fuera de un intervalo aceptable. Además, el empleo de múltiples sensores permite que el controlador 150 distinga entre un problema mecánico (por ejemplo, un bloqueo del conducto) con el sistema 600 y un problema biológico con el hígado.

Aunque lo anterior describe el uso de tres sensores de presión, esto no es necesario. En muchas de las realizaciones descritas en esta invención, solo se utilizan dos sensores de presión (por ejemplo, sensores de presión 130a, 130b). En este caso, la entrada para el tercer sensor de presión se puede ignorar. Sin embargo, en algunas realizaciones del sistema descrito en esta invención, se puede usar un tercer sensor de presión para medir la presión en el fluido de perfusión que fluye desde la vena cava inferior (o en cualquier otro lugar del sistema 100). En este caso, el controlador 150 puede procesar la señal de presión del sensor como se ha descrito anteriormente.

El sistema de bombeo 153 puede configurarse para controlar la posición del impulsor de bomba 334 durante cada momento del ciclo de bombeo para permitir una velocidad de bombeo y perfiles volumétricos ajustados con precisión. Esto puede permitir que el sistema de bombeo 153 suministre fluido de perfusión 108 al hígado con cualquier patrón pulsátil deseado. Según una realización ilustrativa, la posición de rotación del eje 337 puede ser detectada por el codificador de eje 390 y ajustada por el controlador 150 al menos aproximadamente 100 aumentos por revolución. En otra realización ilustrativa, la posición de rotación del eje 337 es detectada por el codificador de eje 390 y ajustada por el controlador 150 al menos aproximadamente 1000 aumentos por revolución. Según una realización ilustrativa adicional, la posición de rotación del eje 337 es detectada por el codificador de eje 390 y ajustada por el controlador 150 al menos aproximadamente 2000 aumentos por revolución. La posición del tornillo de bomba 341 y, por lo tanto, el impulsor de bomba 334 se puede calibrar inicialmente con respecto a una posición de referencia del tornillo de bomba 341.

Como se ha descrito anteriormente, el sistema 600 se puede controlar manualmente usando el controlador 150. Sin embargo, parte o todo el control del sistema puede ser automatizado y realizado por el controlador 150. Por ejemplo, el controlador 150 puede configurarse para controlar automáticamente el flujo de bomba 106 del fluido de perfusión (por ejemplo, el caudal de presión), la bomba de solución 631, la bomba 106, el intercambiador de gas 114, el calentador 110, y/o la pinza de flujo 190. El control del sistema 600 se puede lograr con una mínima o incluso nula intervención por parte del usuario. Por ejemplo, el controlador 150 puede programarse con una o más rutinas predeterminadas y/o puede usar información de los diversos sensores en el sistema 600 para implementar circuitos de retroalimentación abiertos y/o cerrados. Por ejemplo, si el controlador determina que el nivel de oxigenación del fluido de perfusión que fluye fuera de la VCI es demasiado bajo o el nivel de CO2 es demasiado alto, el controlador 150 puede ajustar el suministro de gas al intercambiador de gas 114 en consecuencia. Como otro ejemplo, el controlador 150 puede controlar la infusión de una o más soluciones basándose en el sensor 140 y/o cualquier otro sensor en el sistema 600. Como otro ejemplo más, si el controlador detecta que el hígado está produciendo demasiado CO2, el controlador puede reducir la temperatura del hígado a 35 °C (suponiendo que anteriormente se mantenía a una temperatura más alta) para reducir la tasa metabólica y, por consiguiente, la velocidad de producción de CO2 o el consumo de O2. Como otro ejemplo más, el controlador 150 puede modular el flujo de gas al intercambiador de gas 114 basándose en mediciones de uno o más sensores en el sistema 600.

En algunas realizaciones, el controlador 150 puede configurarse para controlar aspectos del sistema 600 en función del valor de lactato en el fluido de perfusión. En una realización, se pueden obtener múltiples valores de lactato del fluido de perfusión en el tiempo. Por ejemplo, un usuario puede extraer una muestra de fluido de perfusión y usar un analizador de gas en sangre externo para determinar un valor de lactato, y/o el sistema 600 puede usar un sensor de lactato integrado (por ejemplo, un sensor de lactato ubicado en el drenaje de medición 2804). El valor de lactato se puede medir en la VCI o en otro lugar y se puede repetir en intervalos de tiempo predeterminados (por ejemplo, cada 30 minutos). El controlador 150 puede analizar la tendencia de los valores de lactato en el tiempo. Si el lactato tiene una tendencia descendente o se mantiene relativamente uniforme, esto puede ser una indicación de que el hígado se está perfundiendo adecuadamente. Si el lactato tiene una tendencia ascendente, esto puede ser una indicación de una perfusión inadecuada, lo que puede dar como resultado que el controlador 150 aumente el flujo de la bomba, que ajuste la velocidad del vasodilatador infundido, y/o que modifique el flujo de gas al intercambiador de gas 114.

La automatización del proceso de control puede proporcionar muchos beneficios que incluyen proporcionar un control más preciso sobre los parámetros del sistema, lo que puede dar como resultado un hígado más sano y/o una reducción del problema para el usuario.

En algunas realizaciones, el sistema 600 puede incluir un dispositivo de posicionamiento global para rastrear la ubicación geográfica del sistema.

C. Módulo de uso único ejemplar

Pasando ahora al módulo de uso único, se describe una realización ejemplar en esta invención como el módulo de uso único 634, aunque son posibles otras realizaciones. Como se ha indicado anteriormente, esta porción del sistema 600 típicamente contiene al menos todos los componentes del sistema 600 que entran en contacto con material biológico tal como el perfundido junto con diversos componentes periféricos, conductos de flujo, sensores, y electrónica de soporte utilizados en relación con el mismo. Una vez que el sistema 600 se utiliza para transportar un órgano, el módulo de uso único puede retirarse del sistema 600 y desecharse. Se puede instalar un módulo nuevo (y estéril) de uso único en el sistema 600 para transportar un nuevo órgano. En algunas realizaciones, el módulo 634 no incluye un procesador, sino que depende del controlador 150, que se puede distribuir entre la placa de circuito de interfaz frontal 636, la placa de circuito de alimentación 720, el módulo de interfaz de operador 146 y la placa de circuito principal 718, para el control. Sin embargo, en algunas realizaciones, el módulo de uso único puede incluir su propio controlador/procesador (por ejemplo, en la placa de circuito frontal 637).

Con referencia a las figuras 13A-13H, se muestra un módulo de uso único 634 ejemplar. Las figuras 13M-R muestran otro módulo de uso único 634 ejemplar con una cámara de órganos conformada de forma alternativa 104. Sin embargo, se ha de tener en cuenta que en algunas de las vistas se han omitido determinados componentes para aclarar los dibujos (por ejemplo, se han omitido algunos de los conectores de tubos, puertos y/o pinzas).

El módulo de uso único 634 puede incluir un chasis 635 que tiene las secciones superior 750a e inferior 750b. La sección superior 750a puede incluir una plataforma 752 para soportar diversos componentes. La sección inferior 750b puede soportar la plataforma 752 y puede incluir estructuras para conectarse de forma pivotante con el módulo de uso múltiple 650.

La sección de chasis inferior 750b puede incluir una montura en forma de C 656 para montar rígidamente el conjunto de interfaz de bomba de fluido de perfusión 300, y la proyección 662 para deslizarse hasta y encajar a presión con la ranura 660. En algunas realizaciones, la sección de chasis inferior 750b también puede proporcionar estructuras para montar partes del circuito de perfusión que incluyen los siguientes componentes: intercambiador de gas 114, conjunto de calentador 110, depósito 160, cámaras de distensibilidad de flujo de perfundido 184, 186. En algunas realizaciones, la sección de chasis inferior 750b también puede contener, a través de hardware de montaje apropiado, diversos sensores tales como el sensor 140, los sensores de caudal 136, 138a, 138b, y los sensores de presión 130a, 130b. La sección de chasis inferior 750b también puede montar la placa de circuito frontal 637. Esta realización es solo a modo de ejemplo, y los componentes enumerados anteriormente como parte de la sección de chasis inferior 750b se pueden ubicar en otro lugar, tal como en la sección superior 750a (por ejemplo, los sensores de presión 130a, 130b).

La sección de chasis superior 750a puede incluir la plataforma 752. La plataforma 752 puede incluir las asas 753a y 753b formadas en la misma para ayudar a instalar y retirar el módulo de uso único 634 del módulo de uso múltiple 650, aunque las asas se pueden ubicar en otra parte en el módulo de uso único 634. La plataforma 752 puede incluir uno o más orificios (por ejemplo, 717) para permitir que las tuberías y/u otros componentes pasen a través de la misma. La plataforma 752 también puede incluir uno o más soportes formados integralmente (por ejemplo, 716) para mantener los componentes en su lugar encima de la plataforma 752, tales como los puertos de inyección de fluido y/o muestreo que se describen con más detalle a continuación. La sección de chasis superior 750a también puede incluir una pinza de flujo 190 para regular el flujo de fluido de perfusión a la vena porta, como se describe con más detalle a continuación. El conjunto de cámara de órganos 104 puede configurarse para montarse en la plataforma 752 a través de uno o más apoyos 719. Con referencia específicamente a la figura 13I, el conjunto de cámara de órganos 104 se puede montar de modo que los lados izquierdo y derecho (con respecto al drenaje principal) forman un ángulo de aproximadamente 15° con respecto a la plataforma 752. Hacerlo puede ayudar a drenar el fluido de perfusión del conjunto de cámara de órganos 104, especialmente durante condiciones transitorias que se pueden encontrar durante el transporte (por ejemplo, despegue y aterrizaje en un avión).

1. Cámara de órganos

El sistema 600 puede incluir una cámara de órganos que está configurada para contener un órgano ex vivo. El diseño de la cámara de órganos puede variar según el tipo de órgano. Por ejemplo, el diseño de la cámara de órganos puede variar dependiendo de si, por ejemplo, se utiliza para transportar un hígado, un corazón y/o pulmones. Si bien la siguiente descripción se centra en una cámara de órganos 104 que está configurada para transportar un hígado, esta realización es solo a modo de ejemplo y son posibles otras configuraciones. Por ejemplo, también se pueden usar otras configuraciones de la cámara de órganos 104 para transportar un hígado.

a) Forma/estructura de drenaje

Con referencia a las figuras 14A - 14H, se muestra una realización ejemplar de la cámara de órganos 104 desde múltiples vistas. En esta realización, la cámara de órganos 104 incluye una base 2802, una pieza frontal 2816, una tapa extraíble 2820 y una superficie de soporte 2810 (que se describe en detalle con respecto a las figuras 15A -15D). En algunas realizaciones, la cámara de órganos 104 también puede incluir una almohadilla 4500 para sostener el hígado. El fondo de la cámara de órganos 104 se puede configurar con una forma de casi embudo donde los lados del embudo forman un ángulo de aproximadamente 15 ° con respecto a la plataforma 752, esto se ilustra más claramente en la figura 13I.

El nivel general, el elemento de base 2802 puede incluir uno o más drenajes (por ejemplo, 2804, 2806), uno más orificios (por ejemplo, 2830) para los tubos, conectores y/o instrumentos que se insertarán dentro de la cámara de órganos 104 mientras la tapa (por ejemplo, 2820) está cerrada, una o más porciones de bisagra (por ejemplo, 2832), y uno o más soportes de montaje (por ejemplo, 2834). En algunas realizaciones, como se muestra en la figura 14I, los soportes de montaje 2834 están moldeados. En algunas realizaciones, el elemento de base 2802 está configurado para encajar y soportar la superficie de soporte 2810, sobre la que típicamente descansa el hígado. La cámara de órganos 104 y la superficie de soporte 2810 pueden estar hechas de cualquier plástico polimérico adecuado, por ejemplo, policarbonato.

La base 2802 de la cámara 2204 puede conformarse y posicionarse dentro del sistema 600 para facilitar el drenaje del medio de perfusión desde el hígado 101. La cámara de órganos 104 puede tener dos drenajes: drenaje de medición 2804 y drenaje principal 2806, que puede recibir desbordamiento del drenaje de medición. El drenaje de medición 2804 puede drenar el perfundido a una velocidad de aproximadamente 0,5 l/min, considerablemente menor que el caudal del fluido de perfusión 250 a través del hígado 101 de entre 1-3 l/min. El drenaje de medición 2804 puede conducir al sensor 140, que puede medir la SaO2, los valores de hematocrito y/o la temperatura, y a continuación conduce al depósito 160. El drenaje principal 2806 puede conducir directamente al antiespumante/filtro 161 sin pasar por el sensor 140. En algunas realizaciones, el sensor 140 no puede obtener mediciones precisas a menos que el fluido de perfusión 108 esté sustancialmente libre de burbujas de aire. Con el fin de lograr una columna de perfundido sin burbujas, la base 2802 está conformada para recoger el fluido de perfusión 108 que se drena del hígado 101 en una reserva que se acumula por encima del drenaje de medición 2804. La reserva de perfundido típicamente permite que las burbujas de aire se disipen antes de que el perfundido entre en el drenaje 2804. La formación de una reserva por encima del drenaje 2804 se puede promover mediante la pared opcional 2808, que puede bloquear parcialmente el flujo de perfundido desde el drenaje de medición 2804 al drenaje principal 2806 hasta que la reserva de perfundido sea lo suficientemente grande como para garantizar la disipación de burbujas del flujo. El drenaje principal 2806 puede estar más bajo que el drenaje de medición 2804, por lo que una vez que el perfundido rebosa la depresión que rodea el drenaje 2804, fluye alrededor y/o sobre la pared 2808, para drenar desde el drenaje principal 2806.

En una realización alternativa del sistema de drenaje doble, se utilizan otros sistemas para recoger el fluido de perfusión en una reserva que alimenta el drenaje de medición. En algunas realizaciones, el flujo del hígado se dirige a un recipiente, tal como una pequeña copa 2838, que alimenta el drenaje de medición. La copa 2838 se llena de fluido de perfusión, y el exceso de sangre se desborda de la copa y se dirige al drenaje principal y, por lo tanto, a la reserva del depósito. En esta realización, la copa 2838 realiza una función similar a la de la pared 2808 en la realización descrita anteriormente formando una pequeña reserva de fluido de perfusión de la que pueden disiparse las burbujas antes de que el perfundido fluya hacia el drenaje de medición en su camino hacia el sensor de oxígeno. Aún en otras realizaciones del drenaje de medición, se puede formar una depresión gradual en el fondo de la base 2802 alrededor del drenaje de medición 2804 que realiza la misma función que la copa descrita anteriormente.

La parte superior de la cámara de órganos 104 se puede cubrir con una tapa sellable que incluye la pieza frontal 2816, la tapa extraíble 2820, la tapa interior con paño estéril (no mostrada), y la pieza de sellado 2818. La tapa extraíble 2820 puede acoplarse de forma abisagrada y extraíble al elemento de base 2802 a través de porciones de bisagra 2832. La pieza de sellado 2818 puede sellar la pieza frontal 2816 y/o la base 2802 a la tapa 2820 para crear un sello estanco a los fluidos y/o hermético. La pieza de sellado 2818 puede estar hecha de, por ejemplo, caucho y/o espuma. En algunas realizaciones, la pieza frontal 2816 y la tapa 2820 son lo suficientemente rígidas para proteger el hígado 101 del contacto físico, indirecto o directo.

Una realización alternativa de la cámara de órganos se muestra desde múltiples vistas en las figuras 14I-S. En esta realización, la base 2802 de la cámara de órganos 104 tiene una forma diferente. Las figuras 14I-14K muestran vistas superiores, las figuras 14L-14O muestran vistas laterales, las figuras 14P-14R muestran vistas inferiores, y la figura 14S muestra una vista en despiece de la realización alternativa. La cámara de órganos 104 incluye una base 2802, una superficie de soporte de órganos 2810 y una tapa extraíble 2820.

Por ejemplo, la parte superior de la cámara de órganos puede cubrirse con una sola tapa sellable 2820. La tapa extraíble se puede acoplar de forma abisagrada y extraíble al elemento de base de la cámara de órganos a través de las porciones de bisagra 2832. La tapa se fija a la base a través de una serie de cierres 2836 u otros mecanismos. La pieza de sellado 2818 de la tapa puede estar hecha de caucho y/o espuma, y puede sellar la tapa a la base para crear un sello estanco a los fluidos o hermético. La combinación de la tapa y la base es lo suficientemente rígida como para proteger al hígado del contacto físico directo o indirecto. La cámara de órganos contiene orificios (por ejemplo, 2830) para conexiones de conductos para vasos canulados, incluyendo la AH, la VP y el conducto biliar. La cámara de órganos contiene una estructura 2840 posicionada sobre el drenaje de medición 2804 que mantiene el extremo de la VCI en su lugar durante el transporte del órgano. Esta estructura dirige el perfundido que sale de la cánula de la VCI al drenaje de medición.

En una realización alternativa (no mostrada), la cámara de órganos 104 puede incluir un sistema de doble tapa que incluye una tapa interior y una tapa exterior. Más particularmente, en una realización, el conjunto de cámara de órganos puede incluir un alojamiento, una tapa exterior y una tapa intermedia. El alojamiento puede incluir un fondo y una o más paredes para contener el órgano. La tapa intermedia puede cubrir una abertura del alojamiento para encerrar sustancialmente el órgano dentro del alojamiento, y puede incluir un marco y una membrana flexible suspendida dentro del marco. La membrana flexible puede ser transparente, opaca, translúcida, o sustancialmente transparente. En algunas realizaciones, la membrana flexible incluye suficiente material de membrana en exceso para entrar en contacto con un órgano contenido dentro de la cámara. Esta característica puede permitir que un operador médico toque/examine el órgano indirectamente a través de la membrana mientras mantiene la esterilidad del sistema y el órgano. Por ejemplo, el área de la membrana en la tapa intermedia puede ser un 100-300 % más grande que el área definida por el marco de la tapa intermedia o tener un área que es un 100-300 % más grande que un área bidimensional ocupada por el hígado. En algunas realizaciones, la membrana flexible puede seleccionarse de modo que un operador pueda realizar una ecografía del hígado a través de la membrana mientras mantiene la esterilidad y/o el entorno de la cámara.

En algunas realizaciones, la tapa intermedia se puede abisagrar al alojamiento. La tapa intermedia también puede incluir un cierre para asegurar la tapa intermedia cerrada sobre la abertura de la cámara de órganos. La tapa exterior puede tener bisagras y cierres similares o ser completamente extraíble. En algunas configuraciones, se proporcionan juntas para formar un sello estanco a los fluidos y/o hermético entre el marco de la tapa intermedia y una o más paredes de la cámara de órganos, y/o para formar un sello estanco a los fluidos y/o hermético entre la periferia de la tapa exterior y el marco de la tapa intermedia. De esta manera, el entorno que rodea al hígado 101 se puede mantener independientemente de si la tapa exterior está abierta.

Cubrir la cámara de órganos 104 puede servir para minimizar el intercambio de gases entre el fluido de perfusión 108 y el aire ambiente, puede ayudar a asegurar que las sondas de oxígeno midan los valores de oxígeno deseados (por ejemplo, los valores correspondientes al perfundido que sale del hígado 101), y puede ayudar a mantener la esterilidad. El cierre de la cámara de órganos 2204 también puede servir para reducir la pérdida de calor del hígado. La pérdida de calor puede ser considerable debido a la gran superficie del hígado. La pérdida de calor puede ser un problema importante durante el transporte del hígado cuando el sistema 600 puede colocarse en entornos de temperatura relativamente baja, tal como un vehículo, o al aire libre cuando se mueve el sistema 600 dentro y fuera de un vehículo. Además, antes del trasplante, el sistema 600 se puede colocar temporalmente en un área de espera de un hospital o en un quirófano, ambos de los cuales típicamente tienen temperaturas en el intervalo de 15-22 °C. A dichas temperaturas ambientales, es importante reducir la pérdida de calor de la cámara de órganos 2204 para permitir que el calentador 230 mantenga la temperatura deseada del perfundido y el hígado. Sellar el hígado 101 en la cámara de órganos 2204 también puede ayudar a mantener la uniformidad de la temperatura a través del hígado 101.

Con referencia también a las figuras 15A-15D, se muestra una realización ejemplar de la superficie de soporte 2810 que está configurada para soportar el hígado 101. Esta realización incluye los canales de drenaje 2812, el drenaje 2814 y los orificios 2815. Los canales de drenaje 2812 están configurados para canalizar el perfundido que se drena del hígado 101 y guiarlo hacia el drenaje 2814. En algunas realizaciones, cuando la superficie de soporte 2810 está instalada en la base 2802, el drenaje 2814 se ubica por encima y/o en la proximidad del drenaje de medición 2804 asegurando así que una cantidad sustancial del perfundido 108 se drene de la superficie de soporte 2810 hasta el drenaje de medición 2804. Los orificios 2815 están configurados para proporcionar áreas complementaras para que la perfusión se drene desde la superficie de soporte 2810. Además, la superficie de soporte 2810 puede configurarse para usarse con la almohadilla 4500 (descrita a continuación). La superficie de soporte 2810 también puede incluir orificios 2813 que pueden usarse para asegurar la almohadilla 4500 usando, por ejemplo, tornillos o remaches. En algunas realizaciones, cuando la superficie de soporte 2810 está instalada en la cámara de órganos 104, se instala de modo que descanse en aproximadamente un ángulo de 5 grados con respecto a la horizontal, aunque pueden usarse otros ángulos (por ejemplo, 0-60 grados).

Con referencia a las figuras 16F-16J, en una realización alternativa, la superficie de soporte 4700 es un material flexible que soporta y amortigua el órgano, y se omite la superficie de soporte 2810. El material es de una composición tal que proporciona una superficie adaptable y suave sobre la que puede descansar el tejido hepático sensible. La superficie puede perforarse de una manera, es decir, el número, la disposición y el diámetro de las perforaciones, para permitir el drenaje del hígado mientras se proporciona una superficie atraumática para el tejido hepático. En esta u otras realizaciones, el apoyo 4700 es una capa de materiales, incluyendo una capa superior 4706 y una capa inferior 4708 de un material adaptable 4706 y una capa interior que es un marco 4702 de sustrato metálico maleable (por ejemplo, aluminio). En algunas realizaciones, la capa superior 4706 y la capa inferior 4708 pueden estar hechas de espuma de poliuretano y/o espuma de silicona celular.

El conjunto está soportado por la base de cámara de órganos 2802, suspendiendo la superficie de soporte 4700 por encima del fondo de la base de cámara de órganos 2802 a una altura apropiada para proporcionar el desplazamiento por el peso del órgano. El marco 4702 de la superficie de soporte 4700 se puede mantener en su lugar en la base de cámara de órganos 2802 mediante el uso de sujeciones 4704, tales como pasadores moldeados, remaches, tornillos, u otro hardware, que se insertan a través de las aberturas 4610 en el marco 4702.

En algunas realizaciones, el marco de metal maleable 4702 se extiende en las proyecciones 4712. Las proyecciones 4712 también pueden estar encerradas por la capa superior 4706 y la capa inferior 4708. Las proyecciones 4712 se pueden formar en posiciones para rodear el hígado con el fin de estabilizar la posición del hígado en los ejes x, y y z. Al doblar las proyecciones 4712, el usuario puede apoyar selectivamente el hígado de una manera que imita cómo se sostiene el hígado en el cuerpo humano. En algunas realizaciones, las porciones del marco 4702 se pueden estrechar y terminar con un círculo, como se muestra en la figura 16G. El ahusamiento de las porciones del marco 4702 puede: i) permitir que los salientes 4712 se curven más fácilmente y reducir, o incluso eliminar, la posibilidad de arrugas, y ii) reducir el peso de la superficie de soporte 4700. El círculo puede proporcionar una superficie que el usuario puede sujetar fácilmente. La forma ahusada de las porciones del marco 4702 puede seleccionarse específicamente para facilitar su enrollamiento para adaptarse a un arco natural en lugar de un pliegue o doblez. Las proyecciones 4712 pueden tener cualquier forma que se desee para rodear el hígado. Durante el uso, el hígado se coloca sobre la capa superior 4706 de la superficie de soporte 4700, permitiendo que la superficie de soporte 4700 se oprima. A continuación, las proyecciones 4712 pueden formarse en posiciones que rodeen el hígado.

b) Estabilización del hígado

En algunas realizaciones, el hígado se puede estabilizar durante el transporte mediante uno o más sistemas que están diseñados para soportar y mantener el hígado en su lugar sin dañarlo aplicando una presión indebida al mismo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sistema 600 puede usar una almohadilla hepática estabilizadora blanda (por ejemplo, 4500) para sostener el hígado junto con una envoltura/lona (por ejemplo, 4600). En algunas realizaciones, el sistema de estabilización puede permitir cierto movimiento del hígado hasta un límite predeterminado (por ejemplo, el sistema puede permitir que el hígado se mueva hasta 5 cm (2 pulgadas) en cualquier dirección). En algunas realizaciones, la superficie sobre la que descansa el hígado puede tener una superficie de baja fricción, lo que también puede ayudar a reducir el daño al hígado. El lado de la almohadilla en contacto con la superficie de soporte 2810 puede tener una superficie de alta fricción para ayudar a mantener la almohadilla en su lugar.

La almohadilla puede diseñarse para formar un bastidor que sostenga de manera selectiva y controlable el hígado 101 sin aplicar una presión indebida al hígado 101. Es decir, si el hígado 101 simplemente se colocara sobre la superficie de soporte 2810 sin nada más, podría darse un daño físico en las porciones del hígado sobre las que éste descansa durante el transporte. Por ejemplo, la almohadilla se puede formar a partir de un material lo suficientemente elástico como para amortiguar el hígado de las vibraciones mecánicas y los golpes durante el transporte.

Una realización ejemplar de la almohadilla hepática estabilizadora y la envoltura se muestra como la almohadilla 4500 en las figuras 16A-16E y la envoltura 4600 en la figura 16D. La almohadilla 4500 puede incluir dos capas: una capa superior 4502 y una capa inferior 4504. En algunas realizaciones, la capa superior 4502 puede estar hecha de espuma de poliuretano y la capa inferior 4504 puede estar hecha de espuma de silicona celular. En esta realización, la capa superior 4502 puede tener un espesor de 6 mm y la capa inferior 4504 puede tener un espesor de 0,5 cm (3/16''), aunque se pueden utilizar otros espesores y materiales. La capa superior 4502 y la capa inferior 4504 pueden unirse entre sí utilizando un adhesivo tal como silicona MOMENTIVE Silicone RTV 118. La forma de la almohadilla 4500 se puede optimizar para el hígado (por ejemplo, como se muestra en la figura 16A). Por ejemplo, la forma de la almohadilla 4500 puede incluir esquinas curvadas y uno o más dedos (por ejemplo, 4506, 4508, 4510, 4512, 4514 y 4516). La almohadilla 4500 también puede incluir uno o más orificios 4520 a través de los cuales la almohadilla 4500 puede asegurarse a la superficie de soporte 2810 usando, por ejemplo, remaches y/o tornillos. En algunas realizaciones, la almohadilla 4500 puede tener un tamaño de aproximadamente 41 x 30 cm (16 x 12 pulgadas), aunque son posibles otros tamaños.

Intercalado entre la capa superior 4502 y la capa inferior 4504 puede haber un sustrato metálico deformable 4518. El sustrato deformable 4518 puede construirse con un material rígido pero flexible, tal como metal, aunque pueden usarse otros materiales. En algunas realizaciones, el sustrato deformable 4518 es aluminio 1100-0 de 0,04'' de espesor. El sustrato 4518 puede configurarse para que el usuario lo manipule fácilmente, pero resiste cambios en su posicionamiento debido a vibraciones o impactos del hígado. El sustrato deformable 4518 puede incluir unos dedos 4522, 4524, 4526, 4528, 4530, 4532 que corresponden a los dedos 4506, 4508, 4510, 4512, 4514, 4516, respectivamente. Al doblar los diversos dedos en la almohadilla 4500, el usuario puede soportar selectivamente el hígado de una manera que imita cómo el hígado se soporta en el cuerpo humano. En la figura 16D se muestra una realización ejemplar de la almohadilla 4500 con los dedos en una posición curvada. En algunas realizaciones, cada uno de los dedos en el sustrato 4518 se puede ahusar (por ejemplo, como se muestra en 4534) y terminar con un círculo. El ahusamiento de los dedos en el sustrato 4518 puede i) permitir que los dedos se curven más fácilmente y reducir, o incluso eliminar la posibilidad de que se arruguen los dedos mientras se dobla, y ii) reducir el peso de la almohadilla 4500. El círculo puede proporcionar una superficie que el usuario puede sujetar fácilmente. La forma ahusada de los dedos se puede seleccionar específicamente para facilitar un giro del dedo de la almohadilla para conformar un arco natural en lugar de un pliegue o doblez.

Con referencia a las figuras 16F-16J, en una realización alternativa, el estabilizador puede estar compuesto por tres capas. La capa superior 4706 y la capa inferior 4708 pueden estar hechas de espuma de silicona celular. Cada capa de espuma puede tener un espesor de 0,5 cm (3/16''), aunque se pueden utilizar otros espesores y materiales. La capa interior es un marco 4702 de un sustrato metálico deformable en forma de marco estrecho. El marco 4702 puede construirse con un material rígido pero flexible, tal como metal, aunque pueden usarse otros materiales. En algunas realizaciones, el marco 4702 es de aluminio 1100-0 que tiene 0,1 cm (0,04'') de espesor. El marco 4702 puede configurarse para que el usuario lo manipule fácilmente, pero resiste cambios en su posicionamiento debido a vibraciones o impactos del hígado.

La capa superior 4706 y la capa inferior 4708 pueden unirse entre sí y al marco 4702 utilizando un adhesivo tal como silicona MOMENTIVE Silicone RTV 118. Las capas superior e inferior 4706, 4708 cubren el área dentro del marco 4702, creando así una superficie de soporte adaptable 4700 en la que se ubica el hígado para su transporte. La forma de la superficie de soporte 4700 se puede optimizar para el hígado. Por ejemplo, la forma de la superficie de soporte 4700 puede incluir esquinas curvadas y una o más proyecciones 4712 para restringir el movimiento del hígado durante el transporte. En algunas realizaciones, se puede colocar una envoltura 4600 sobre el hígado para mantenerlo en su lugar durante el transporte y mantener la humedad en el hígado. Por ejemplo, como se muestra en la figura 16D, la envoltura 4600 se puede unir a la almohadilla en un lado (por ejemplo, el lado derecho en la figura 16D) y la porción restante de la envoltura se puede colocar sobre el hígado. En otras realizaciones, la envoltura se puede asegurar en múltiples bordes o en todos los bordes. La envoltura 4600 también se puede usar con una superficie de soporte flexible 4700. En algunas realizaciones, la envoltura puede realizar una o más funciones tal como asegurar el hígado durante el trasplante, ayudar a mantener la esterilidad, y conservar la humedad en el hígado al actuar como barrera de vapor. La envoltura puede estar hecha de una lámina de poliuretano y puede ser opaca o transparente para facilitar la inspección visual del hígado. El tamaño de la envoltura 4600 puede variar. Por ejemplo, puede tener una longitud de entre 1,3 y 61 cm (0,5 y 24 pulgadas) y una anchura de entre 1,3 y 61 cm (0,5 y 24 pulgadas).

2. Descripción general del circuito de perfusión

Como se ha descrito anteriormente, el hígado tiene dos fuentes de suministro de sangre: la arteria hepática y la vena porta, que proporcionan aproximadamente 1/3 y 2/3 del suministro de sangre al hígado, respectivamente. Típicamente, cuando se compara el suministro de sangre proporcionado por la arteria hepática y la vena porta, la arteria hepática proporciona un suministro de sangre con una presión más alta pero un caudal bajo, y la vena porta proporciona un suministro de sangre con una presión más baja pero un caudal alto. Además, típicamente, la arteria hepática proporciona un flujo pulsátil de sangre al hígado, mientras que la vena porta no.

El sistema 600 se puede configurar para suministrar una solución de perfusión al hígado de manera que simule el cuerpo humano (por ejemplo, las presiones, volúmenes y flujos pulsátiles adecuados) usando una sola bomba. Por ejemplo, en un modo de flujo normal, el sistema 600 puede hacer circular el fluido de perfusión al hígado de la misma manera que la sangre circula en el cuerpo humano. Más particularmente, el fluido de perfusión entra en el hígado a través de la arteria hepática y la vena porta y sale del hígado a través de la VCI. En el modo de flujo normal, el sistema 100 bombea el fluido de perfusión al hígado 102 a una velocidad casi fisiológica de entre aproximadamente 1-3 l/min, aunque en algunas realizaciones el intervalo puede ser de 1,1 a 1,75 l/min (aunque el sistema puede también puede configurarse para proporcionar caudales fuera de este intervalo, por ejemplo, 0-10 l/min). Cada uno de los números anteriores es el flujo total por minuto proporcionado a la arteria hepática y la vena porta.

Con referencia a la figura 17, se muestra una realización ejemplar de un conjunto de perfusión 100. El conjunto de perfusión 100 puede incluir un depósito 160, una válvula unidireccional 191, una bomba 106, una válvula unidireccional 310, cámaras de distensibilidad 184, 186, un intercambiador de gas 114, un calentador 110, medidores de flujo 136, 138a, 138b, un divisor 105, una pinza de flujo 190, sensores de presión 130a, 130b, una cámara de órganos 104, un sensor 140, un antiespumante/filtro 161 y tubos/interfaces para conectar los mismos. El hígado también se puede conectar a una bolsa 187 que recoge la bilis producida en el mismo. En algunas realizaciones, el conjunto de perfusión 100 está contenido por completo dentro del módulo de uso único 634, aunque esto no es necesario. En algunas realizaciones, la vena cava inferior (VCI) se canula de modo que el flujo de la VCI se pueda dirigir a un conducto en el que se puedan medir la presión, el flujo y la saturación de oxígeno de la VCI. En otras realizaciones, la VCI no está canulada y el perfundido fluye libremente desde la VCI hacia la cámara de órganos 104 (y finalmente hacia el uno o más drenajes de la cámara de órganos 104).

En una realización, el fluido de perfusión fluye desde el depósito 160 a la válvula 191 y a continuación a la bomba 106. Después de la bomba 106, la perfusión puede fluir a la válvula unidireccional 310 a la cámara de distensibilidad 184. Después de la cámara de distensibilidad 184, el fluido de perfusión puede fluir al intercambiador de gas 114 y a continuación al calentador 110. Después del calentador 110, el fluido de perfusión puede fluir al medidor de flujo 136 que está configurado para medir el caudal en esa parte del circuito de perfusión. Después del medidor de flujo 136, el fluido de perfusión fluye al divisor 105, que puede dividir el flujo del fluido de perfusión en las ramificaciones 313 y 315. En algunas realizaciones, el divisor 105 puede dividir el flujo entre la arteria hepática y la vena porta en una relación de entre 1:2 y 1:3. La ramificación 313 se proporciona por último a la vena porta del hígado, mientras que la ramificación 315 se proporciona por último a la arteria hepática del hígado. La ramificación 313 puede incluir un medidor de flujo 138a y la cámara de distensibilidad 186 que proporciona el fluido de perfusión a la pinza de flujo 190. Desde la pinza de flujo 190, el fluido de perfusión puede fluir al sensor de presión 130a antes de suministrarse a la vena porta del hígado. La ramificación 315 puede incluir un medidor de flujo 138b que proporciona fluido de perfusión al medidor de presión 130b antes de proporcionarse a la arteria hepática del hígado. Después de que el fluido de perfusión sale del hígado, parte del fluido de perfusión es recogido por el drenaje de medición 2804 y el resto es recogido por el drenaje principal 2806. El fluido de perfusión recogido por el drenaje de medición 2804 se puede proporcionar al sensor 140. El fluido de perfusión que sale del sensor 140 se puede proporcionar al antiespumante/filtro 161. El fluido de perfusión recogido por el drenaje 2806 se puede proporcionar directamente al antiespumante/filtro 161. El fluido de perfusión que sale del antiespumante/filtro 161 se puede proporcionar al depósito 160. Además, la bilis producida por el hígado se puede recoger en una bolsa 187.

En algunas realizaciones, el sistema 100 tiene al menos 1,6 l de fluido de perfusión (u otro fluido) cuando está en funcionamiento.

3. Depósito

El módulo de uso único 634 puede incluir un depósito de perfundido 160 que está montado debajo de la cámara de órganos 104. El depósito 160 puede configurarse para almacenar y filtrar el fluido de perfusión 108 a medida que circula a través del conjunto de perfusión 100. El depósito 160 puede incluir una o más válvulas unidireccionales (no mostradas) que impiden el flujo de fluido de perfusión en la dirección incorrecta. En algunas realizaciones, el depósito 160 tiene una capacidad mínima de 2 l, aunque pueden usarse capacidades más pequeñas. En algunas realizaciones, el depósito 160 puede incluir un filtro (mostrado por separado en la figura 17 como antiespumante/filtro 161) que está diseñado para atrapar partículas en el fluido de perfusión 108. En algunas realizaciones, el filtro está configurado para atrapar partículas en el fluido de perfusión 108 que sean mayores de 20 micrómetros. En algunas realizaciones, el depósito 160 incluye un antiespumante (mostrado por separado en la figura 17 como antiespumante/filtro 161) que reduce y/o elimina la espuma generada por el fluido de perfusión 108. En algunas realizaciones, el depósito 160 puede estar hecho de un material y puede incluir marcas de nivel para que un usuario pueda estimar el volumen del fluido de perfusión en el depósito 160. En algunas realizaciones, el depósito 160 puede configurarse para permitir un mínimo de 4,5 l por minuto de entrada de fluido desde la cámara de órganos 104, aunque son posibles otros caudales. En algunas realizaciones, el depósito 160 incluye un respiradero a la atmósfera que incluye una barrera estéril (no mostrada).

El depósito 160 se puede posicionar dentro del sistema 600 en diversos lugares. Por ejemplo, el depósito 160 se puede ubicar por encima del hígado, completamente debajo del hígado, parcialmente debajo del hígado, junto al hígado, etc. Por lo tanto, un beneficio potencial de algunas realizaciones descritas en esta invención es que el depósito se puede posicionar debajo del hígado, ya que no se requiere una carga de presión inducida por gravedad en el fluido de perfusión. Según la invención, el depósito 160 está posicionado para que quede por debajo del hígado cuando está en uso y ubicado entre el drenaje 2806 y la bomba 106.

4. Válvulas

En algunas realizaciones, las válvulas 191 y 310 son válvulas unidireccionales configuradas para asegurar que el fluido de perfusión en el sistema 100 fluya en la dirección correcta a través del sistema 100. Se han descrito anteriormente realizaciones ejemplares de las válvulas 191 y 310 con respecto a la bomba 106.

5. Bomba de fluido de perfusión

Una realización ejemplar de la bomba 106 se ha descrito con más detalle anteriormente con respecto a las figuras 6A-6E. Como se ha descrito anteriormente, en algunas realizaciones, la bomba se divide entre el módulo de uso múltiple 650 y el módulo de uso único 634. Por ejemplo, el módulo de uso único 634 puede incluir el conjunto de interfaz de bomba, mientras que el módulo de uso múltiple 650 incluye la porción de impulsor de bomba.

6. Cámara de distensibilidad

Si bien la bomba 106 proporciona una salida generalmente pulsátil, las características de ese flujo se adaptan típicamente para igualar el flujo proporcionado típicamente por el cuerpo humano al hígado. Por ejemplo, la vena porta típicamente no proporciona un flujo pulsátil de sangre al hígado cuando el hígado está in vivo. Por lo tanto, en algunas realizaciones, para proporcionar un flujo no pulsátil de fluido de perfusión a la vena porta del hígado, se pueden usar una o más cámaras de distensibilidad para mitigar el flujo pulsátil generado por la bomba 106. En algunas realizaciones, las cámaras de distensibilidad son acumuladores de fluido en línea esencialmente pequeños con paredes flexibles y elásticas para simular la distensibilidad vascular del cuerpo humano. Las cámaras de distensibilidad pueden ayudar al sistema 600 imitando con mayor precisión el flujo sanguíneo en el cuerpo humano, por ejemplo, filtrando/reduciendo los picos de presión del fluido debidos, por ejemplo, al perfil de flujo de la bomba 106. En la realización del sistema 600 descrita en esta invención, se utilizan dos cámaras de distensibilidad: cámara de distensibilidad 184 y 186. Se pueden variar diversas características de las cámaras de distensibilidad para lograr el resultado deseado. Por ejemplo, la combinación i) una relación de presión frente a volumen, y ii) el volumen global de la cámara de distensibilidad puede afectar al rendimiento de la cámara de distensibilidad. Preferentemente, las características de las respectivas cámaras de distensibilidad se eligen para lograr el efecto deseado.

En algunas realizaciones, la cámara de distensibilidad 184 está ubicada entre la válvula 310 y el intercambiador de gas 114 y funciona para suavizar parcialmente la salida pulsátil de la bomba 106. Por ejemplo, la cámara de distensibilidad 184 puede configurarse de manera que el flujo del fluido de perfusión que se proporciona finalmente a la arteria hepática del hígado imite al del cuerpo humano. En algunas realizaciones, la cámara de distensibilidad 184 puede omitirse si la salida de la bomba 106 da como resultado un flujo de penfundido a la arteria hepática que imita de cerca al del cuerpo humano.

En algunas realizaciones, la cámara de distensibilidad 186 está ubicada entre el divisor 105 y la pinza de flujo 190. La cámara de distensibilidad 186 puede funcionar para reducir sustancialmente, o incluso eliminar, la naturaleza pulsátil del flujo del fluido de perfusión proporcionado finalmente a la vena porta. Además, aunque la cámara de distensibilidad 186 se posiciona antes de la pinza de flujo 190 en la ramificación 313, esto no es necesario. Por ejemplo, la pinza de flujo 190 puede ir antes de la cámara de distensibilidad 186. En esta realización, sin embargo, puede ser deseable ajustar los parámetros de la cámara de distensibilidad 186.

7. Intercambiador de gas

El sistema 600 también puede incluir un intercambiador de gas 114 (también denominado en esta invención oxigenador) que está configurado para, por ejemplo, eliminar CO2 del fluido de perfusión y añadir O2. El intercambiador de gas 114 puede recibir gas de entrada desde una fuente externa o integrada (por ejemplo, suministro de gas 172 o concentrador de oxígeno) a través de un regulador de gas y/o una cámara de flujo de gas que puede ser una válvula solenoide modulada por ancho de pulso que controla el flujo de gas, o cualquier otro dispositivo de control de gas que permita un control preciso del caudal de gas. En algunas realizaciones, el intercambiador de gas 114 es un oxigenador de membrana estándar, tal como el ventilador de membrana de asistencia pulmonar intervencionista de NOVALUNG o miembro de la serie Quadrox de Maquet de Wayne, NJ. En la realización ilustrativa, el gas puede ser una mezcla de oxígeno, dióxido de carbono y nitrógeno. Una mezcla ejemplar de gas es: 80 % de O2, 0,1 % de CO2, y el resto N2 con una precisión del proceso de mezcla del 0,030 %. En algunas realizaciones, el funcionamiento del intercambiador de gas, el regulador y/o la cámara de flujo de gas puede controlarse por el controlador 150 usando la salida del sensor 140.

En algunas realizaciones, el oxigenador 114 puede tener una velocidad de transferencia de oxígeno de 27,5 mlpm/LPM minuto a un flujo sanguíneo de 500 mlpm en condiciones estándar. El oxigenador 114 también puede tener una velocidad de transferencia de dióxido de carbono de 20 mlpm a un caudal sanguíneo de 500 mlpm en condiciones estándar. Las condiciones estándar pueden ser, por ejemplo: gas = 100 % de O2, temp. sanguínea = 37,0 ± 0,5 °C, hemoglobina = 12 ± 1 mg%, SvO2 = 65 ± 5 %, pCO2 = 45 ± 5 mmHg, y relación gas/sangre de 1:1). Los valores anteriores son únicamente ejemplares y no limitantes. Se pueden utilizar velocidades de transferencia más altas y/o más bajas que la velocidad identificada anteriormente.

8. Calentador/enfriador

El conjunto de perfusión 100 puede incluir uno o más calentadores que están configurados para mantener la temperatura del fluido de perfusión 108 en un nivel deseado. Al calentar el fluido de perfusión y hacer fluir el líquido calentado a través del hígado, también se puede calentar el propio hígado. Si bien el calentador puede ser capaz de calentar el fluido de perfusión a un amplio intervalo de temperaturas (por ejemplo, 0 - 50 °C), típicamente, el calentador calienta el fluido de perfusión a una temperatura de 30 - 37 °C. En algunas realizaciones más específicas, el calentador puede configurarse para calentar el fluido de perfusión a una temperatura de 34 - 37 °C, 35 - 37 °C, o cualquier otro intervalo que esté dentro de 0 - 50 °C. En algunas realizaciones, los intervalos descritos en esta invención también pueden extenderse hasta 42 °C.

Con referencia a las figuras 18A-18G, se muestra una realización ejemplar de un conjunto de calentador 110. Las figuras 18A-18F representan diversas vistas del conjunto de calentador de fluido de perfusión 110. El conjunto de calentador 110 puede incluir un alojamiento 234 que tiene una entrada 110a y una salida 110b. Como se muestra tanto en la vista en sección transversal longitudinal como en la vista en sección transversal lateral, el conjunto de calentador 110 puede incluir un canal de flujo 240 que se extiende entre la entrada 110a y la salida 110b. El conjunto de calentador 110 puede conceptualizarse con mitades simétricas superior 236 e inferior 238. Por consiguiente, sólo la mitad superior se muestra en una vista en despiece ordenado en la figura 18F.

El canal de flujo 240 se puede formar entre la primera 242 y la segunda placas de canal de flujo 244. La entrada 110a puede hacer fluir el fluido de perfusión hacia el canal de flujo 240 y la salida 110b puede hacer fluir el fluido de perfusión fuera del calentador 110. La primera 242 y segunda 244 placas de canal de flujo pueden tener superficies en contacto con el fluido de perfusión 108 sustancialmente bioinerte para proporcionar contacto directo con el fluido de perfusión que fluye a través del canal 240. Las superficies en contacto con el fluido pueden formarse a partir de un tratamiento o revestimiento sobre la placa o pueden ser la propia superficie de la placa. El conjunto de calentador 110 puede incluir un primer y segundo calentadores eléctricos 246 y 248, respectivamente. El primer calentador 246 puede ubicarse adyacente y puede acoplar calor a una primera placa calentadora 250. La primera placa calentadora 250, a su vez, puede acoplar el calor a la primera placa de canal de flujo 242. De manera similar, el segundo calentador 248 puede ubicarse adyacente y puede acoplar calor a una segunda placa calentadora 252. La segunda placa calentadora 252 puede acoplar el calor a la segunda placa de canal de flujo 244. Según la realización ilustrativa, la primera 250 y segunda 252 placas calentadoras pueden formarse a partir de un material, tal como aluminio, que conduce y distribuye el calor del primer 246 y segundo 248 calentadores eléctricos, respectivamente, de manera relativamente uniforme. La distribución uniforme del calor de las placas calentadoras 250 y 252 puede permitir que las placas de canal de flujo se formen a partir de un material bioinerte, tal como el titanio, reduciendo la preocupación con respecto a su característica de distribución del calor. El conjunto de calentador 110 también puede incluir juntas tóricas 254 y 256 para sellar a los fluidos las respectivas placas de canal de flujo 242 y 244 con respecto al alojamiento 234 para formar el canal de flujo 240. En algunas realizaciones, la función de la placa calentadora y la placa de canal de flujo se combinan en una sola placa.

El conjunto de calentador 110 puede incluir además los primeros soportes de ensamblaje 258 y 260. El soporte de ensamblaje 258 puede montarse en el lado superior 236 del conjunto de calentador 110 sobre una periferia del calentador eléctrico 246 para intercalar el calentador 246, la placa calentador 250 y la placa de canal de flujo 242 entre el soporte de ensamblaje 258 y el alojamiento 234. Los pernos 262a-262j pueden encajar a través de los orificios pasantes correspondientes en el soporte 258, el calentador eléctrico 246, la placa calentadora 250 y la placa de canal de flujo 242, y enroscarse en las tuercas correspondientes 264a-264j para fijar todos estos componentes al alojamiento 234. El soporte de ensamblaje 260 puede montarse en el lado inferior 238 del conjunto de calentador 110 de una manera similar para fijar el calentador 248, la placa calentadora 252 y la placa de canal de flujo 244 al alojamiento 234. Una almohadilla elástica 268 puede encajar en una periferia del soporte 258. De manera similar, una almohadilla elástica 270 puede encajar en una periferia del soporte 260. Un soporte 272 puede encajar sobre la almohadilla 268. Los pernos 278a-278f pueden encajar a través de los orificios 276a-276f, respectivamente, en el soporte 272 y enroscarse en las tuercas 280a-280f para comprimir la almohadilla elástica 268 contra el calentador 246 para proporcionar una transferencia de calor más eficiente a la placa calentadora 250. La almohadilla elástica 270 puede comprimirse contra el calentador 248 de una manera similar mediante el soporte 274.

El conjunto de calentador 110 ilustrativo puede incluir sensores de temperatura 120 y 122 y un sensor doble 124. El sensor doble 124, que en la práctica puede incluir un sensor de termistor doble para proporcionar tolerancia a fallos, puede medir la temperatura del fluido de perfusión 108 que sale del conjunto de calentador 110, y puede proporcionar estas temperaturas al controlador 150. Como se describe con más detalle con respecto al subsistema de calentamiento 149, las señales de los sensores 120, 122 y 124 pueden emplearse en un bucle de retroalimentación para controlar las señales de impulso al primer 246 y/o segundo 248 calentadores para controlar la temperatura de los calentadores 256 y 248. Además, para asegurar que las placas calentadoras 250 y 252 y, por lo tanto, las superficies en contacto con la sangre 242 y 244 de las placas calentadoras 250 y 252 no alcancen una temperatura que pueda dañar el fluido de perfusión, el conjunto de calentador 110 ilustrativo también puede incluir sensores de temperatura/cables conductores 120 y 122 para monitorizar la temperatura de los calentadores 246 y 248, respectivamente, y proporcionar estas temperaturas al controlador 150. En la práctica, los sensores conectados a los sensores/cables conductores 120 y 122 pueden basarse en RTD (dispositivo de temperatura resistivo (Resistance Temperature Device)). Las señales de los sensores conectados a los sensores/cables conductores 120 y 122 se pueden emplear en un bucle de retroalimentación para controlar aún más las señales de impulso al primer 246 y/o segundo 248 calentadores para limitar la temperatura máxima de las placas calentadoras 250 y 252. Como protección contra fallos, puede haber sensores para cada uno de los calentadores 246 y 248, de modo que si uno falla, el sistema puede continuar funcionando con la temperatura en el otro sensor.

El calentador 246 del conjunto de calentador 110 puede recibir desde el controlador 150 señales de impulso 281a y 281b (colectivamente 281) en el cable de impulso correspondiente 282a. De manera similar, el calentador 248 recibe del controlador 150 las señales de impulso 283a y 283b (colectivamente 283) en el cable de impulso 282b. Las señales de impulso 281 y 283 controlan la corriente a y, por lo tanto, el calor generado por, los respectivos calentadores 246 y 248. Más particularmente, como se muestra en la figura 18G, los cables de impulso 282a incluyen un par alto y uno bajo, que se conectan a través de un elemento resistivo 286 del calentador 246. Cuanto mayor es la corriente proporcionada a través del elemento resistivo 286, más caliente se pone el elemento resistivo 286. El calentador 248 funciona de la misma manera con respecto al cable de impulso 282b. Según las realizaciones ilustrativas, el elemento 286 tiene una resistencia de aproximadamente 5 ohmios. Sin embargo, en otras realizaciones ilustrativas, el elemento puede tener una resistencia de entre aproximadamente 3 ohmios y aproximadamente 10 ohmios. Los calentadores 246 y 248 pueden ser controlados independientemente por el procesador 150.

Los componentes del alojamiento del conjunto de calentador 110 se pueden formar a partir de un plástico moldeado, por ejemplo, policarbonato, y pueden pesar menos de aproximadamente 0,5 kg (una libra). Más particularmente, el alojamiento 234 y los soportes 258, 260, 272 y 274 pueden estar todos formados a partir de un plástico moldeado, por ejemplo, policarbonato. Según otra característica, el conjunto de calentador puede ser un conjunto desechable de uso único.

Durante el funcionamiento, el conjunto de calentador 110 ilustrativo puede utilizar entre aproximadamente 1 vatio y aproximadamente 200 vatios de potencia, y puede dimensionarse y conformarse para hacer la transición del fluido de perfusión 108 que fluye a través del canal 240 a una velocidad de entre aproximadamente 300 ml/min y aproximadamente 5 l/min de una temperatura de menos de aproximadamente 30 °C a una temperatura de al menos 37 °C en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de 25 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, o incluso menos de aproximadamente 10 minutos, sin causar sustancialmente la hemólisis de las células, ni desnaturalizar las proteínas o dañar de otro modo ninguna porción del producto sanguíneo del fluido de perfusión.

El conjunto de calentador 110 puede incluir componentes de alojamiento, tales como el alojamiento 234 y los soportes 258, 260, 272 y 274, que están formados a partir de policarbonato y pesan menos de aproximadamente 2,3 kg (5 libras). En algunas realizaciones, el conjunto de calentador puede pesar menos de 1,8 kg (4 libras). En la realización ilustrativa, el conjunto de calentador 110 puede tener una longitud 288 de aproximadamente 16,8 cm (6,6 pulgadas), sin incluir los puertos de entrada 110a y salida 110b, y una anchura 290 de aproximadamente 6,9 cm (2,7 pulgadas). El conjunto de calentador 110 puede tener una altura 292 de aproximadamente 6,6 cm (2,6 pulgadas). El canal de flujo 240 del conjunto de calentador 110 puede tener una anchura nominal 296 de aproximadamente 3,8 cm (1,5 pulgadas), una longitud nominal 294 de aproximadamente 8,9 cm (3,5 pulgadas), y una altura nominal 298 de aproximadamente 0,18 cm (0,070 pulgadas). La altura 298 y la anchura 296 pueden seleccionarse para proporcionar un calentamiento uniforme del fluido de perfusión 108 a medida que pasa a través del canal 240. La altura 298 y la anchura 296 también se seleccionan para proporcionar un área de sección transversal dentro del canal 240 que sea aproximadamente igual al área de sección transversal interior de los conductos de fluido que llevan el fluido de perfusión 108 hacia y/o desde el conjunto de calentador 110. En una realización, la altura 298 y la anchura 296 se seleccionan para proporcionar un área de sección transversal dentro del canal 240 que sea aproximadamente igual al área de sección transversal interior del conducto de fluido de entrada 792 y/o sustancialmente igual al área de sección transversal interior del conducto de fluido de salida 794.

Las proyecciones 257a-257d y 259a-259d pueden incluirse en el conjunto de calentador 110 y pueden usarse para recibir un adhesivo activado por calor para unir el conjunto de calentador a la unidad de uso múltiple 650.

Además del calentador 110, el sistema 100 también puede incluir un calentador adicional (no mostrado) que se coloca dentro de la cámara de órganos 110 para proporcionar calor (por ejemplo, un calentador de resistencias).

9. Sondas de presión/caudal

En algunas realizaciones, el sistema 600 puede incluir sensores de presión 130a, 130b y sensores de flujo 138a, 138b. Las sondas y/o sensores se pueden obtener de fuentes comerciales estándar. Por ejemplo, los sensores de caudal 136, 138a y 138b pueden ser sensores de caudal ultrasónicos, tales como los disponibles en Transonic Systems Inc., Ithaca, N.Y. Las sondas de presión de fluido 130a, 130b pueden ser sensores de presión de galgas extensométricas convencionales disponibles en MSI o G.E. Thermometrics. Como alternativa, un chip transductor de presión precalibrado puede incorporarse en los conectores de la cámara de órganos y conectarse al controlador 150. En algunas realizaciones, los sensores pueden configurarse para medir valores medios, instantáneos y/o valores pico de flujo/presión. En las realizaciones donde se calcula un valor medio, el sistema se puede configurar para calcular la presión media utilizando valores muestreados promedio en funcionamiento. Los sensores también se pueden configurar para proporcionar mediciones sistólicas y diastólicas. Si bien estos se muestran como dispositivos separados en la figura 17, en algunas realizaciones, un solo dispositivo puede medir tanto la presión como el flujo. En algunas realizaciones, los sensores se pueden configurar para medir presiones entre 0 - 225 mmHg con una precisión de ± (7 % 10 mmHg) para cada transductor. En algunas realizaciones, el sensor de flujo se puede configurar para medir caudales entre 0-10 l/min con una precisión de ± 12 % 0,140 l/min. En algunas realizaciones, los sensores de presión y flujo se pueden configurar para muestrear la presión/flujo dentro de la punta de la cánula, dentro del recipiente, o en los tubos antes de la cánula.

Aunque hay un solo sensor 130b y un solo sensor 130a, estos sensores pueden incluir más de un sensor de presión. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sensor 130a puede incluir dos sensores de presión por redundancia. En tal realización, cuando ambos sensores están funcionando, el controlador 150 puede promediar la salida de ambos para determinar la presión real. En realizaciones en las que falla uno de los dos sensores de presión en el sensor 130a, el controlador puede ignorar el sensor con mal funcionamiento.

Como se describe con más detalle a continuación con respecto a las figuras 23A-23K, los sensores de presión pueden estar contenidos en un alojamiento 3010 del conector 3000 (y de manera similar, en el conector 3050).

10. Control de flujo

El sistema 600 se puede configurar para proporcionar caudales de perfundido que varían de 0-10 l/min en el sensor de flujo 136 (por ejemplo, antes del divisor 105). En algunas realizaciones, el sistema se puede configurar para proporcionar un caudal de 0,6 - 4 l/min en el sensor de flujo 136, o incluso más específicamente, 1,1 - 1,75 l/min en el sensor de flujo 136. Estos intervalos son solo ejemplares y el caudal en el sensor 136 se puede proporcionar dentro de cualquier intervalo que se encuentre dentro de 0 - 10 l/min. El sistema 600 puede configurarse para proporcionar caudales de perfundido que varían de 0 - 10 l/min, y más específicamente 0,25 - 1 l/min a la arteria hepática del hígado (por ejemplo, según lo medido por el sensor de flujo 130b). Estos intervalos son solo ejemplares y el caudal en la arteria hepática se puede proporcionar dentro de cualquier intervalo que se encuentre dentro de 0 -10 l/min. El sistema 600 puede configurarse para proporcionar caudales de perfundido que varían de 0 - 10 l/min, y más específicamente 0,75 - 2 l/min a la vena porta del hígado (por ejemplo, según lo medido por el sensor de flujo 130a). Estos intervalos son solo ejemplares y el caudal en la vena porta se puede proporcionar dentro de cualquier intervalo que se encuentre dentro de 0 - 10 l/min.

En algunas realizaciones, el sistema 100 puede ser capaz de generar flujo de perfundido a través del módulo de perfusión a velocidades de 0,3 - 3,5 l/min con al menos 1,8 litros de fluido de perfusión en el mismo. En algunas realizaciones, la presión proporcionada a la arteria hepática a través de la ramificación 315 puede estar entre 25-150 mmHg y más específicamente entre 50-120 mmHg, y la presión proporcionada a la vena porta a través de la ramificación 313 puede estar entre 1-25 mmHg, y más específicamente 5-15 mmHg. Estos intervalos son solo ejemplares y las respectivas presiones se pueden proporcionar dentro de cualquier intervalo que se encuentre dentro de 5 - 150 mmHg.

11. Sensores de perfundido

El sensor 140 puede detectar una o más características del fluido de perfusión que fluye desde el hígado midiendo la cantidad de luz absorbida o reflejada por el fluido de perfusión 108 cuando se aplica a múltiples longitudes de onda. Por ejemplo, el sensor 140 puede ser un sensor de saturación de O2, hematocrito y/o temperatura. Las figuras 19A-19C representan una realización ejemplar del sensor 140. El sensor 140 puede incluir una sección en forma de cubeta en línea del tubo 812 conectado al conducto 798, que puede tener al menos una ventana ópticamente transparente a través de la cual un sensor de infrarrojos puede proporcionar luz infrarroja. Las realizaciones ejemplares del sensor 140 pueden ser las sondas BLOP4 y/o BLOP4 Plus de DATAMED SRL. La cubeta 812 puede ser una parte moldeada monopieza que tiene los conectores 801a y 801b. Los conectores 801a y 801b pueden configurarse para unirse a los receptáculos de conexión 803a y 803b, respectivamente, de los extremos de conducto 798a y 798b. Esta interconexión entre la cubeta 812 y los extremos de conducto 798a y 798b se puede configurar para proporcionar un área de flujo en sección transversal sustancialmente constante dentro del conducto 798 y la cubeta 812. La configuración puede reducir así, y en algunas realizaciones elimina sustancialmente, las discontinuidades en las interfaces 814a y 814b entre la cubeta 812 y el conducto 798. La reducción/eliminación de las discontinuidades puede permitir que el fluido de perfusión a base de sangre 108 fluya a través de la cubeta con una lisis reducida de glóbulos rojos y una turbulencia reducida, lo que puede permitir una lectura más precisa de los niveles de oxígeno en el fluido de perfusión. Esto también puede reducir el daño al fluido de perfusión 108 por el sistema 600, lo que finalmente puede reducir el daño causado al órgano que se está trasplantando.

La cubeta 812 se puede formar a partir de un material transmisor de luz, tal como cualquier vidrio o polímero transmisor de luz adecuado. Como se muestra en la figura 19A, el sensor 140 también puede incluir un transceptor óptico 816 para dirigir ondas de luz al fluido de perfusión 108 que pasa a través de la cubeta 812 y para medir la transmisión de luz y/o la reflectancia de luz para determinar la cantidad de oxígeno en el fluido de perfusión 108. En algunas realizaciones un transmisor de luz puede ubicarse en un lado de la cubeta 812 y un detector para medir la transmisión de luz a través del fluido de perfusión 108 puede ubicarse en un lado opuesto de la cubeta 812. La figura 19C representa una vista superior en sección transversal de la cubeta 812 y el transceptor 816. El transceptor 816 puede encajar alrededor de la cubeta 812 de modo que las superficies planas interiores del transceptor 811 y 813 se acoplen a las superficies planas de la cubeta 821 y 823, respectivamente, mientras que la superficie convexa interior 815 del transceptor 816 se acopla con la superficie convexa 819 de la cubeta 812. Durante el funcionamiento, cuando se transmite luz ultravioleta desde el transceptor 816, viaja desde la superficie plana 811 a través del fluido 108 dentro de la cubeta 812, y es recibida por la superficie plana 813. La superficie plana 813 se puede configurar con un detector para medir la transmisión de luz a través del fluido 108.

En algunas realizaciones, el sensor 140 se puede configurar para medir la SvO2 en el intervalo del 0-99 %, aunque en algunas realizaciones esto puede limitarse al 50-99 %. En la medida en que el sensor 140 también mida el hematocrito, el intervalo de medición puede ser del 0 - 99 %, aunque en algunas realizaciones esto puede limitarse al 15 - 50 %. En algunas realizaciones, la precisión de las mediciones realizadas por el sensor 140 puede ser de ± 5 unidades y las mediciones pueden producirse al menos una vez cada 10 segundos. En realizaciones del sensor 140 que también miden la temperatura, el intervalo de medición puede ser de 0 - 50 °C.

En algunas realizaciones, el sistema 600 también puede incluir uno o más sensores de lactato (no mostrados) que están configurados para medir el lactato en el fluido de perfusión. Por ejemplo, se puede colocar un sensor de lactato entre el drenaje de medición 2804 y el antiespumante/filtro 161, en la ramificación 315 y/o en la ramificación 313. En esta configuración, el sistema 600 se puede configurar para medir los valores de lactato del fluido de perfusión antes y/o después de su procesamiento por el hígado. En algunas realizaciones, el sensor de lactato puede ser una sonda analizadora de lactato en línea. En algunas realizaciones, el sensor de lactato también puede ser externo al sistema 600 y usar muestras del fluido de perfusión extraídas de un puerto de muestreo.

En algunas realizaciones, el sistema 600 también puede incluir uno o más sensores (por ejemplo, el sensor 140 y/u otros sensores tales como una sonda de análisis de gas en sangre desechable) para medir el pH, HCO3, pO2, pCO2, glucosa, sodio, potasio y/o lactato. Los sensores ejemplares que pueden usarse para medir los valores anteriores incluyen sondas genéricas fabricadas por Sphere Medical de Cambridge, Reino Unido. Como se ha descrito anteriormente, el sensor se puede acoplar al drenaje de medición 2804. Como alternativa, se puede usar un trozo de tubo para dirigir el fluido de perfusión hacia/desde el sensor. Algunas realizaciones del sensor usan fluido de calibración antes y/o después de realizar una medición. En realizaciones que usan dichos sensores, el sistema puede incluir una válvula que puede usarse para controlar el flujo del fluido de calibración al sensor. En algunas realizaciones, la válvula puede ser accionada manualmente y/o accionada automáticamente por el controlador 150. En algunas realizaciones del sensor, no se usa fluido de calibración, lo que puede dar como resultado un muestreo continuo del fluido de perfusión.

Además de usar los sensores anteriores en un bucle de retroalimentación para controlar el sistema 600, también pueden usarse algunos o todos los sensores para determinar la viabilidad del hígado para el trasplante.

En algunas realizaciones, también se pueden usar sensores analizadores de sangre externos. En estas realizaciones, se pueden extraer muestras de sangre de los puertos en las ramificaciones 313, 315 (los puertos se describen con más detalle a continuación). Las muestras de sangre se pueden proporcionar para su análisis utilizando equipo hospitalario estándar (por ejemplo, radiómetro) o mediante análisis de gas en sangre en el punto de atención (por ejemplo, I-STAT1 de Abbott Laboratories o Epoc de Alere).

12. Puertos de muestreo/infusión

El sistema 600 puede incluir uno o más puertos que pueden usarse para muestrear el fluido de perfusión y/o infundir fluido en el fluido de perfusión. En algunas realizaciones, los puertos pueden configurarse para trabajar con jeringas estándar y/o pueden configurarse con válvulas controlables. En algunas realizaciones, los puertos pueden ser puertos luer. Esencialmente, el sistema 100 puede incluir puertos de infusión/muestreo en cualquier lugar del mismo y los siguientes ejemplos no son limitantes.

Con referencia a la figura 17, el sistema 100 puede incluir los puertos 4301, 4302, 4303, 4304, 4305, 4306, 4307, y 4308. El puerto 4301 se puede utilizar para proporcionar una inyección en bolo y/o lavado (por ejemplo, un lavado posterior a la conservación) a la arteria hepática. El puerto 4302 se puede utilizar para proporcionar una inyección en bolo y/o lavado (por ejemplo, un lavado posterior a la conservación) a la vena porta. Los puertos 4303, 4304, 4305 se pueden acoplar a los canales respectivos de la bomba de solución 631 y pueden proporcionar infusión a la vena porta (en el caso de 4303 y 4304) y a la arteria hepática (en el caso de 4305). Los puertos 4306 y 4307 se pueden utilizar para obtener una muestra del fluido de perfusión que fluye hacia la arteria hepática y la vena porta, respectivamente. El puerto 4308 se puede utilizar para muestrear el fluido de perfusión en la VCI (o las venas hepáticas, según cómo se extrajo el hígado). En algunas realizaciones, cada uno de los puertos puede incluir una válvula que el usuario opera para obtener un flujo de los puertos.

La configuración del puerto mostrada en la figura 17 es ejemplar, y se pueden utilizar más o menos puertos. Además, los puertos pueden ubicarse en ubicaciones adicionales tales como entre la bomba 106 y el divisor 105, entre la cámara de órganos y la bolsa biliar 187, en la bolsa biliar 187, entre el drenaje principal 2806 y el antiespumante/filtro 161.

El módulo de uso único 634 también puede incluir un tubo 774 para cargar la solución de cebado y la sangre exanguinada del donante o los productos sanguíneos de un banco de sangre en el depósito 160. El tubo de cebado 774 se puede proporcionar directamente al depósito 160 y/o puede ubicarse de manera que un extremo se vacíe directamente sobre el drenaje 2806 en la cámara de órganos 104. El módulo de uso único 634 también puede incluir tapones sin ventilación para reemplazar los tapones con ventilación en los puertos de fluido seleccionados que se utilizan, por ejemplo, mientras un gas de esterilización transcurre a través del módulo de uso único 634.

Algunas realizaciones del sistema 100 también pueden incluir respiraderos y/o puertos de purga de aire para eliminar el aire de la interfaz de arteria hepática, la interfaz de vena porta o cualquier otra parte del sistema 100. En algunas realizaciones, se puede incluir un puerto de infusión adicional para que el usuario proporcione un medio de contraste de imagen al fluido de perfusión de modo que se pueda mejorar la formación de imágenes del hígado. Por ejemplo, se puede infundir un medio de contraste de ultrasonido para realizar una ecografía con contraste mejorado.

13. Asistencia de órganos

Mientras que el fluido de perfusión puede drenarse naturalmente del hígado como resultado de la presión aplicada a la arteria hepática y la vena porta, el sistema 600 también puede incluir características adicionales que ayudan al fluido de perfusión a drenar del hígado de una manera que imita al cuerpo humano. Es decir, en el cuerpo humano, el diafragma típicamente aplica presión sobre el hígado cuando la persona respira. Esta presión puede ayudar a expulsar sangre del hígado de la persona. El sistema 600 puede incluir uno o más sistemas diseñados para imitar la presión aplicada por el diafragma al hígado. Las realizaciones ejemplares incluyen realizaciones con y sin contacto. En algunas realizaciones, la cantidad de presión aplicada al hígado puede ser menor que la presión en la vena porta y/o la arteria hepática del hígado. En la figura 30 se muestran bocetos de realizaciones ejemplares de los sistemas de asistencia de órganos.

Una realización de un sistema de presión sin contacto es un sistema que varía la presión del aire en la cámara de órganos 104 para simular la presión aplicada por el diafragma al hígado. En esta realización, la cámara de órganos 104 puede configurarse para proporcionar un entorno sustancialmente hermético de manera que la presión del aire dentro de la cámara de órganos 104 se pueda mantener en un estado elevado (o reducido) en comparación con la atmósfera exterior. A medida que aumenta la presión del aire en la cámara de órganos 104, puede aplicar una presión al hígado que simula la presión aplicada por el diafragma, aumentando así la velocidad a la que el hígado expulsa el fluido de perfusión. En algunas realizaciones, la presión del aire se puede variar de una manera que imite la frecuencia respiratoria humana (por ejemplo, 12-15 veces por minuto), o a otras velocidades (por ejemplo, de 0,5 a 50 veces por minuto). La presión de aire en la cámara de órganos 104 se puede variar mediante diversos procedimientos incluyendo, por ejemplo, una bomba de aire dedicada (no mostrada) y/o el suministro de gas a bordo 172. En algunas realizaciones, la presión del aire dentro de la cámara de órganos 104 puede controlarse por el controlador 150. En estas realizaciones, el controlador también puede acoplarse a un sensor de presión de aire que mide la presión dentro de la cámara de órganos 104 que se usa como parte de un bucle de control de retroalimentación.

Una realización de un sistema de presión por contacto es un sistema que usa una envoltura y/o vejiga para aplicar presión al hígado. Por ejemplo, se puede colocar una envoltura sobre parte o todo el hígado dentro de la cámara de órganos 104. A continuación, los bordes de la envoltura pueden apretarse mecánicamente para aplicar presión a la porción del hígado cubierta por la envoltura. En este ejemplo, se pueden usar uno o más motores pequeños conectados a diversos puntos alrededor de la periferia de la envoltura para apretar los bordes de la envoltura. En otro ejemplo de un sistema de presión por contacto, se puede usar una vejiga extraíble (no mostrada). En esta realización, se puede colocar una vejiga inflable entre el hígado y la superficie superior (o alguna otra porción) de la cámara de órganos 104. A continuación, se puede usar una bomba para inflar/desinflar la vejiga. A medida que la vejiga se infla, puede presionar contra la superficie superior (u otra porción) de la cámara de órganos 104 ejerciendo de este modo presión sobre el hígado contenido en la misma. Al igual que con el sistema sin contacto descrito anteriormente, la presión aplicada al hígado se puede aplicar periódicamente para imitar la presión natural proporcionada por el diafragma. En algunas realizaciones, la presión aplicada al hígado se puede variar de una manera que imite la frecuencia respiratoria humana (por ejemplo, 12-15 veces por minuto), o a otras velocidades (por ejemplo, de 0,5 a 50 veces por minuto). Independientemente de si la presión se aplica al hígado usando una envoltura o una vejiga, la presión puede controlarse por el controlador 150. En algunas realizaciones, pueden incluirse uno o más sensores que miden la presión aplicada al hígado en la cámara de órganos 104 como parte de un bucle de control de retroalimentación. También son posibles otros procedimientos para proporcionar presión por contacto al hígado.

14. Canulación

Desde el punto de vista operativo, en una realización, se puede extraer un hígado de un donante y conectarlo al sistema 600 mediante un proceso de canulación. Por ejemplo, la interfaz 162 puede canularse al tejido vascular de la arteria hepática a través de un conducto ubicado dentro del conjunto de cámara de órganos. La interfaz 166 se puede canular al tejido vascular de la vena porta a través de un conducto ubicado dentro del conjunto de cámara de órganos. El hígado emite el perfundido a través de la vena cava inferior (VCI). En algunas realizaciones, la VCI puede canularse mediante la interfaz 170 (no mostrada) de modo que el flujo se pueda dirigir a un conducto en el que se puedan medir la presión, el flujo y la saturación de oxígeno de la VCI. En otra realización, la VCI puede canularse mediante la interfaz 170 para dirigir el flujo dentro de la cámara de órganos. En otra realización más, la VCI no está canulada y la cámara de órganos proporciona un medio para dirigir el flujo de perfundido para una recogida eficaz en el depósito.

Cada una de las interfaces 162, 166 y 170 se puede canular al hígado tirando del tejido vascular sobre el extremo de la interfaz, a continuación, atando o asegurando de otro modo el tejido a la interfaz. El tejido vascular es preferentemente un segmento corto de un vaso sanguíneo que permanece conectado al hígado después de que el hígado se corta y se explanta del donante. En algunas realizaciones, los segmentos cortos del vaso pueden ser de 0,64 - 12,7 cm (0,25 - 5 pulgadas), aunque son posibles otras longitudes.

Con referencia a las figuras 21A-21D, se muestra una realización ejemplar de una cánula de arteria hepática 2600. La cánula 2600 es generalmente de forma tubular e incluye una primera porción 2604 que está configurada para insertarse en los tubos utilizados en el sistema 100 e incluye un primer orificio 2612. La primera porción 2604 también puede incluir un anillo 2602 que puede usarse para ayudar a asegurar la primera porción 2604 dentro de los tubos del sistema 100 por fricción. La cánula 2600 también puede incluir una segunda porción 2608 que puede tener un diámetro menor que la primera porción 2604 y que forma un segundo orificio 2614. La segunda porción 2608 también puede incluir un canal 2610 que está rebajado desde la superficie de la segunda porción 2608. En algunas realizaciones, cuando el usuario ata la arteria hepática a la segunda porción 2608, el usuario puede colocar la sutura en el canal 2610 para ayudar a asegurar la arteria hepática. Entre la primera y segunda porciones puede haber un collar 2606. El diámetro exterior del collar puede tener un diámetro ligeramente mayor que la primera porción 2604 para evitar que los tubos del sistema 100 se extiendan sobre la segunda porción 2608 cuando se inserta. Viendo la sección transversal mostrada en la figura 21D, el diámetro interior de la cánula 2600 puede variar, con un ahusamiento 2616 entre los mismos. La cánula 2600 se puede formar en diversos tamaños, longitudes, diámetros interiores y diámetros exteriores. En algunas realizaciones del sistema 600, puede ser ventajoso tener un diámetro interno sustancialmente grande en la primera porción 2604 y un diámetro interno mucho más pequeño en la segunda porción 2608 para compensar los cambios de presión y flujo provocados por la cánula 2600.

Con referencia a las figuras 21H-21K, en una realización alternativa, la cánula 2600 tiene un extremo de corte biselado 2618.

El diámetro exterior de la primera porción 2604 puede configurarse para ajustarse a presión dentro de los tubos de silicona o poliuretano. Por lo tanto, mientras que el diámetro exterior de la primera porción 2604 puede variar, un intervalo ejemplar de diámetros posibles es 0,280 - 0,380''. El diámetro exterior de la segunda porción 2608 puede variar entre 4 - 50 Fr, pero más específicamente entre 12-20 Fr. Además, la cánula 2600 se puede fabricar de diversos materiales biocompatibles, tales como acero inoxidable, titanio y/o plástico (las dimensiones de la cánula 2600 se pueden adaptar para que se pueda fabricar con diferentes materiales).

Además, el 10-20 % de la población tiene una variación genética en la que el hígado incluye una arteria hepática accesoria. Para estos casos, la cánula de la arteria hepática descrita anteriormente puede ser una cánula de dos cabezas (por ejemplo, en forma de Y). En las figuras 21E-21G se muestra una realización ejemplar de una cánula de arteria hepática en forma de Y 2642, donde se utilizan números similares para representar las características correspondientes en la cánula 2600. El diseño bifurcado de la cánula de arteria hepática 2642 puede permitir que el sistema 100 trate ambos vasos como una entrada para el flujo de la arteria hepática sin cambiar la configuración del sistema 100 y/o el controlador 150.

En una realización alternativa, cuando el hígado incluye una arteria hepática accesoria, se pueden unir dos cánulas de arteria hepática 2600 a una sección de tubo en forma de Y en un extremo, y el otro extremo se puede conectar a la cámara de órganos.

Con referencia a las figuras 22A-22D, se muestra una realización ejemplar de una cánula de vena porta 2650. La cánula 2650 es generalmente de forma tubular e incluye una primera porción 2654 que está configurada para insertarse en los tubos utilizados en el sistema 100 e incluye un primer orificio 2660. La primera porción 2654 también puede incluir un anillo 2652 que puede usarse para ayudar a asegurar la primera porción 2654 dentro de los tubos del sistema 100 por fricción. La cánula 2650 también puede incluir una segunda porción 2656 que puede tener un diámetro mayor que la primera porción 2654 y que forma un segundo orificio 2662. La segunda porción 2656 también puede incluir un canal 2658 que está rebajado desde la superficie de la segunda porción 2656. En algunas realizaciones, cuando el usuario ata la vena porta a la segunda porción 5626, el usuario puede colocar la sutura en el canal 2658 para ayudar a asegurar la vena porta. Viendo la sección transversal mostrada en la figura 22D, el diámetro interior de la cánula 2600 puede variar, con un ahusamiento 2664 entre los mismos. La cánula 2650 se puede formar en diversos tamaños, longitudes, diámetros interiores y diámetros exteriores. En algunas realizaciones del sistema 600, puede ser ventajoso tener un diámetro interno sustancialmente grande en la primera porción 2654 y un diámetro interno incluso mayor en la segunda porción 2656 para compensar los cambios de presión y flujo provocados por la cánula 2650.

Con referencia a las figuras 22E-22G, en una realización alternativa, la cánula 2650 tiene un collar 2666 entre la primera y segunda porciones. El diámetro exterior del collar puede tener un diámetro ligeramente mayor que la primera porción 2654 para evitar que los tubos del sistema 100 se extiendan sobre la segunda porción 2656 cuando se inserta. La cánula 2650 también puede tener un extremo de corte biselado 2668.

El diámetro exterior de la primera porción 2654 puede configurarse para ajustarse a presión dentro de los tubos de silicona o poliuretano. Por lo tanto, mientras que el diámetro exterior de la primera porción 2654 puede variar, un intervalo ejemplar de diámetros posibles es 0,410 - 0,510''. El diámetro exterior de la segunda porción 2656 puede variar entre 25-75 Fr, pero más específicamente entre 40-48 Fr. Además, la cánula 2650 se puede fabricar de diversos materiales biocompatibles, tales como acero inoxidable, titanio y/o plástico (las dimensiones de la cánula 2600 se pueden adaptar para que se pueda fabricar con diferentes materiales).

Con referencia a las figuras 23A-23N, se muestra un conector de arteria hepática ejemplar 3000. El conector 3000 puede ser parte de la ramificación 315 que conduce a la arteria hepática del hígado. Por ejemplo, el conector 3000 puede insertarse y asegurarse a la pared de la cámara de órganos 104. El conector 3000 puede incluir una primera porción 3006 que incluye un canal circunferencial 3007 y define una abertura 3008. En algunas realizaciones, el diámetro exterior de la primera porción 3006 está dimensionado para acoplarse a tubos de 1/4'', aunque son posibles otros diámetros. En algunas realizaciones, el tubo acoplado a la primera porción 3006 se puede acoplar usando fricción y/o un cierre de cremallera común (u otra sujeción similar) se puede atar alrededor del canal 3007 para asegurar el tubo conectado a la misma. El conector 3000 también puede incluir una segunda porción 3002 que define una abertura 3003. En algunas realizaciones, el diámetro exterior de la segunda porción 3002 puede configurarse para acoplarse a tubos de 1/4'' usando una conexión de presión/fricción, aunque son posibles otros tamaños. En algunas realizaciones, el fluido de perfusión fluye desde la abertura 3008 hacia la abertura 3003.

El conector 3000 puede incluir una interfaz que está configurada para acoplarse con una abertura en una pared de la cámara de órganos 104. Por ejemplo, el conector 3000 puede incluir un reborde 3003 que está dimensionado para encajar dentro de una abertura correspondiente en una pared de la cámara de órganos 104. Un tope de detención 3004 puede ser más grande que la abertura para evitar que el conector se inserte demasiado, y también puede proporcionar una superficie sobre la cual se puede aplicar adhesivo para unir el conector 3000 a la cámara de órganos 104. En algunas realizaciones, el reborde 3003 puede incluir una protuberancia 3011 que está configurada para alinear rotacionalmente el conector 3000 dentro de la cámara de órganos 104. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la protuberancia 3011 y la abertura correspondiente en la cámara de órganos 104 pueden configurarse de manera que el conector 3000 gira en torno a un eje longitudinal de la segunda porción 3003. En algunas realizaciones, la rotación se puede optimizar para evitar burbujas de aire.

El conector 3010 también puede incluir un alojamiento 3010 que está configurado para alojar el sensor de presión 130b. En esta realización, los dos sensores de presión constituyen el sensor de presión 130b. En tal realización, los sensores de presión se pueden montar en las aberturas 3009, que pueden proporcionar acceso directo al fluido dentro del conector 3000. Además, algunas realizaciones del conector 3000 pueden incluir un respiradero 3005 que se puede conectar a una válvula que se puede abrir para ventilar las burbujas de aire atrapadas dentro del conector 3000. Durante el funcionamiento, un usuario puede conectar un extremo de un tubo a la segunda porción 3002 y el otro extremo del tubo a la cánula de arteria hepática 2600 (que se puede conectar a la arteria hepática). En algunas realizaciones, el usuario puede colocar un hígado en la cámara de órganos 104, conectar una cánula 2600 a un extremo de un trozo de tubo, que puede conectarse a la arteria hepática mediante una sutura. A continuación, debido a que el tamaño del hígado puede variar, el usuario puede entonces recortar el tubo a la longitud adecuada y conectarlo a la segunda porción 3003.

Con referencia a las figuras 24A-23L, se muestra un conector de vena porta ejemplar 3050. En algunas realizaciones, el conector de vena porta 3050 está configurado y funciona de la misma manera que el conector 3000, excepto que la primera y segunda porciones se pueden acoplar para conectarse a un tubo de 3/8'' o 1/2'' en lugar de 1/4'', aunque también se puede configurar para funcionar con tubos de otros tamaños. Además, como debe quedar claro por el nombre, el conector de vena porta se puede configurar para acoplar la ramificación 313 a la vena porta del hígado.

Aunque se han proporcionado algunas dimensiones anteriormente, estas dimensiones son solo ejemplares y cada uno de los componentes anteriores puede dimensionarse según sea necesario para lograr las características de flujo deseadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, puede ser beneficioso utilizar la cánula de mayor diámetro para evitar introducir cambios de flujo o presión no deseados. Además, en la práctica, el cirujano puede elegir el diámetro de la cánula de modo que se utilice la cánula más grande que encaje físicamente en el vaso.

Se observa en esta invención que algunos consideran que la escala "Fr" termina en "34". Por lo tanto, en la medida en que se identifique un tamaño de Fr mayor de 34 (o un número de Fr que no exista en la escala Fr tradicional), el tamaño en mm se puede calcular dividiendo el número Fr identificado por 3.

15. Pinza de flujo

Con referencia a las figuras 25A-25B, se muestra una realización ejemplar de la pinza de flujo 190. La pinza de flujo 190 se puede usar para controlar el flujo y/o la presión del fluido de perfusión a la vena porta del hígado. La pinza de flujo 190 puede incluir una cubierta 4001, una perilla 4002, un pivote 4003, un pasador 4004, un tornillo 4005, un cojinete 4006, un cursor 4007, un eje 4008 y un cuerpo 4009. El cursor 4007 puede incluir una acanaladura 4010 y un retén 4012 y puede configurarse para moverse hacia arriba y hacia abajo dentro del cuerpo 4009. En algunas realizaciones, se coloca un tubo que transporta fluido de perfusión dentro del cuerpo 4009 debajo del cursor 4007. Las figuras 25C-25D muestran la pinza de flujo 190 con componentes moldeados.

La pinza de flujo 190 puede configurarse para permitir al usuario bloquear y liberar rápidamente la pinza 190, mientras que todavía tiene un control preciso sobre la cantidad de fuerza de sujeción aplicada. En esta realización, la cubierta 4001, la perilla 4002, el pivote 4003, el pasador 4004, el tornillo 4005 y el cojinete 4006 forman una unidad de interruptor 4011. El pivote 4003 de la unidad de interruptor 4011 puede girar en torno a un eje longitudinal formado por el eje 4008 (que puede estar constituido por dos tornillos separados). De esta manera, cuando la unidad de interruptor 4011 está acoplada (por ejemplo, el tornillo 4005 es vertical), como se muestra en la figura 25A, el cojinete 4006 fuerza el cursor 4007 hacia abajo en el cuerpo 4009 (que puede comprimir el tubo que lleva el fluido de perfusión, si está presente, y restringe el flujo en el mismo). La profundidad del cursor va en función de la extensión del tornillo 4005 con respecto al pivote 4003. Cuando la unidad de interruptor 4011 se desacopla, se gira lateralmente para que el tornillo ya no esté vertical y no restrinja el movimiento del cursor 4007. Cuando la unidad de interruptor 4011 pivota, el cojinete puede deslizarse a lo largo de la acanaladura 4010. En algunas realizaciones, la unidad de interruptor 4011 puede "bloquearse" en su lugar cuando el cojinete 4006 se detiene en el retén 4012. El usuario puede ajustar la cantidad de restricción de flujo que impone la pinza de flujo 190 cuando se bloquea girando la perilla 4002, extendiendo/retrayendo así el tornillo 4005. En algunas realizaciones, el paso del tornillo puede ser de 4-40 roscas, aunque pueden usarse otros pasos para ajustar la precisión de la pinza de flujo 190.

16. Cebado

En algunas realizaciones, el fluido de perfusión incluye glóbulos rojos empaquetados también conocidos como "sangre de banco". Como alternativa, el fluido de perfusión incluye sangre extraída del donante mediante un proceso de exanguinación durante la extracción del hígado. Inicialmente, la sangre se carga en el depósito 160 y las ubicaciones de canulación en el conjunto de cámara de órganos se conectan con un conducto de derivación para permitir el flujo de fluido de perfusión en modo normal a través del sistema sin un hígado presente, también conocido como "tubo de cebado". Antes de canular el hígado extraído, el sistema se puede cebar haciendo circular la sangre del donante exanguinado a través del sistema para calentarla, oxigenarla y/o filtrarla. También se pueden proporcionar nutrientes, conservantes y/u otros productos terapéuticos durante el cebado a través de la bomba de infusión del subsistema nutricional. Durante el cebado, también se pueden inicializar y calibrar diversos parámetros a través de la interfaz de operador durante el cebado. Una vez cebado y funcionando adecuadamente, el flujo de la bomba puede reducirse o desconectarse, el conducto de derivación se retira del conjunto de cámara de órganos, y el hígado puede canularse en el conjunto de cámara de órganos. A continuación, el flujo de la bomba se puede restaurar o aumentar, según sea el caso. El proceso de cebado se describe con más detalle a continuación.

17. Canulación de la VCI

En algunas realizaciones, la vena cava inferior (VCI) puede canularse, aunque no es necesario. En estas realizaciones, se pueden usar sensores de presión y/o flujo adicionales para determinar la presión y/o el flujo del fluido de perfusión que fluye desde el hígado. En algunas realizaciones, la VCI canulada se puede acoplar directamente al sensor 140 y/o al depósito. En otras realizaciones, la VCI puede canularse con el fin de dirigir el drenaje del fluido de perfusión (por ejemplo, drenaje libre dirigido). Por ejemplo, el extremo no canulado de un tubo corto conectado a la VCI se puede mantener en su lugar mediante un clip para que el fluido de perfusión drene directamente sobre el drenaje de medición 2804. En otras realizaciones, la VCI no está canulada y el fluido de perfusión puede drenar libremente desde la misma. Aún en otras realizaciones, la VCI se puede atar parcialmente.

En las realizaciones donde la VCI está canulada y conectada a un tubo, puede ser deseable mantener la longitud del tubo lo más corta posible para lograr el resultado deseado. Es decir, debido a que la presión fisiológica de la VCI es baja, incluso un tramo de tubo estrecho puede dar como resultado una presión de la VCI elevada. En realizaciones del sistema 600 que incluyen el ejercicio de presión sobre el hígado para estimular el drenaje (por ejemplo, presurizando la cámara 104 como se ha analizado anteriormente), el hígado puede tolerar una cánula/tubo más largo.

18. Canulación del conducto biliar

En algunas realizaciones del sistema 600, el conducto biliar del hígado se puede canular usando una cánula genérica y/o personalizada. Por ejemplo, se puede utilizar una cánula del conducto biliar de 14 Fr. Además, la bolsa biliar 187 se puede configurar para recoger la bilis producida por el hígado. En algunas realizaciones, la bolsa 187 es transparente para que el usuario pueda observar visualmente el color de la bilis. En algunas realizaciones, la bolsa 187 puede recoger hasta 0,5 l de bilis, aunque son posibles otras cantidades. En algunas realizaciones, la bolsa 187 puede incluir graduaciones que indiquen cuánta bilis se ha recogido. Aunque se describe que el sistema 600 incluye un armazón blando (por ejemplo, la bolsa 187) para recolectar bilis, también se puede usar un recipiente de armazón duro. Algunas realizaciones del sistema 600 pueden incluir un sensor (por ejemplo, de caudal capacitivo, ultrasónico y/o acumulativo) para medir el volumen de bilis recogido. Esta información puede mostrarse al usuario y/o enviarse a la nube.

19. Extracción de sangre/filtro

Algunas realizaciones del sistema 600 que utilizan sangre entera de un donante pueden incluir un filtro de leucocitos (no mostrado). En estas realizaciones, el filtro de leucocitos se puede usar cuando se ceba el sistema para filtrar la sangre recibida del cuerpo de un donante a través de una línea de extracción de sangre conectada a la arteria y/o la vena de un donante. En algunas realizaciones, el filtro de leucocitos se puede configurar para filtrar al menos 1500 ml de sangre en 6 minutos o menos (aunque son posibles otras velocidades). En algunas realizaciones, el filtro de leucocitos se puede configurar para eliminar el 30 % o más de todos los leucocitos en hasta 1500 ml de sangre entera.

20. Kit de administración de lavado final

En ocasiones, durante el funcionamiento, puede ser deseable eliminar toda la solución de perfusión de la vasculatura hepática (por ejemplo, antes de que el hígado se implante en un receptor) sin desconectar el hígado del sistema 100. Por lo tanto, las realizaciones del sistema 600 se pueden utilizar con un kit de administración de lavado final. El kit puede incluir una bolsa (u otro recipiente) para recoger un volumen de líquido (por ejemplo, solución de lavado y/o perfundido) de modo que cuando la solución de lavado se administre al hígado (por ejemplo, a través de los puertos 4301, 4302), el sistema 100 no se vea desbordado por el volumen adicional de fluido. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el sistema 100 puede incluir una línea de drenaje (no mostrada) que puede usarse para drenar fluido del depósito 160 y/o en cualquier otro lugar del sistema 100 de tal manera que el hígado no necesite desconectarse del sistema 100 antes de añadir fluido adicional. En algunas realizaciones, el sistema también se puede configurar en una operación de derivación donde el hígado se aísla temporalmente del sistema 100 usando una o más válvulas. Por ejemplo, en esta realización, se pueden usar válvulas antes de los puertos 4301, 4302 para detener el flujo de fluido dentro del sistema 100. A continuación, se pueden incluir puertos de drenaje adicionales entre los drenajes 2804, 2806 y las válvulas. En esta realización, la solución de lavado (o cualquier otra solución) se puede proporcionar a través de los puertos 4301, 4302 y drenar fuera de los puertos de drenaje adicionales sin circular en el resto del sistema 100. En algunas realizaciones, la línea de drenaje puede contener al menos 3 l de líquido, aunque no es necesario.

D. Interfaz entre módulos de uso único/múltiple

Como se muestra en la figura 3G y se describe con más detalle a continuación, el módulo de uso múltiple 650 puede incluir una placa de circuito de interfaz frontal 636 para interactuar con una placa de circuito frontal (mostrada en la figura 13J en 637) del módulo desechable 634. Como se describe más completamente a continuación, las conexiones de señal de alimentación e impulso entre el módulo de uso múltiple 650 y el módulo desechable 634 se pueden hacer mediante los correspondientes conectores electromecánicos 640 y 647 en la placa de circuito de interfaz frontal 636 y la placa de circuito frontal 637, respectivamente. A modo de ejemplo, la placa de circuito frontal 637 puede recibir energía para el módulo desechable 634 desde la placa de circuito de interfaz frontal 636 a través de los conectores electromecánicos 640 y 647. La placa de circuito frontal 637 también puede recibir señales de impulso para diversos componentes (por ejemplo, el conjunto de calentador 110, la pinza de flujo 190 y el oxigenador 114) desde el controlador 150 a través de la placa de circuito de interfaz frontal 636 y los conectores electromecánicos 640 y 647. La placa de circuito frontal 637 y la placa de circuito de interfaz frontal 636 puede intercambiar señales de control y de datos (por ejemplo, entre el controlador 150 y el módulo de uso único 634) por medio de conectores ópticos (mostrados en la figura 20B en 648). Como se describe con más detalle a continuación, la configuración del conector empleada entre las placas de circuito frontal 637 y de interfaz frontal 636 puede garantizar que las interconexiones de alimentación y datos críticas entre los módulos de uso único y múltiple 634 y 650, respectivamente, continúen funcionando incluso durante el transporte por terreno accidentado, tal como puede ocurrir durante el transporte de órganos.

Pasando ahora a la instalación del módulo de uso único 634 en el módulo de uso múltiple 650, la figura 3H muestra una vista detallada del conjunto de soporte 638 mencionado anteriormente ubicado en el módulo de uso múltiple 650 para recibir y bloquear en su lugar el módulo de uso único 634. La figura 3F muestra una vista en perspectiva lateral del módulo de uso único 634 que se instala en el conjunto de soporte 638 y en el módulo de uso múltiple 650, y la figura 3C muestra una vista lateral del módulo de uso único 634 instalado dentro del módulo de uso múltiple 650. El conjunto de soporte 638 incluye dos soportes de montaje 642a y 642b, que pueden montarse en un lado interno de un panel posterior del alojamiento 602 a través de los orificios de montaje 644a-644d y 646a-646d, respectivamente. Una barra transversal 641 se extiende entre los soportes de montaje 642a y 642b y se une de forma giratoria a los mismos. Los brazos de bloqueo 643 y 645 están separados a lo largo de y se extienden radialmente desde la barra transversal 641. Cada brazo de bloqueo 643 y 645 incluye una proyección de bloqueo que se extiende hacia abajo respectiva 643a y 645b. Una palanca 639 se une y se extiende radialmente hacia arriba desde la barra transversal 641. El accionamiento de la palanca 639 en la dirección de la flecha 651 gira los brazos de bloqueo 643 y 645 hacia la parte posterior 606b del alojamiento 602. El accionamiento de la palanca 639 en la dirección de la flecha 653 gira los brazos de bloqueo 643 y 645 hacia la parte delantera del alojamiento 602.

Como se ha descrito anteriormente con respecto a la figura 6E, el conjunto de interfaz de bomba de perfusión 300 incluye cuatro puntos de encastrado térmico salientes 321a-321d. Durante el ensamblaje, las proyecciones 321a-321d se alinean con las aberturas correspondientes (por ejemplo, 657a, 657b en la figura 13B) y se encastran térmicamente a través de las aberturas para montar rígidamente el lado exterior 304 del conjunto de interfaz de bomba 300 en el soporte en forma de C 656 del chasis de módulo de uso único 635.

Durante la instalación, en una primera etapa, el módulo de uso único 634 se baja al módulo de uso múltiple 650 mientras se inclina el módulo de uso único 634 hacia delante (mostrado en la figura 3F). Este proceso desliza la proyección 662 en la ranura 660. Como se muestra en la figura 6E, también posiciona la brida 328 del conjunto de interfaz de bomba 300 dentro del puerto de acoplamiento 342 del conjunto de bomba de perfusión 106, y las proyecciones ahusadas 323a y 323b del conjunto de interfaz de bomba 300 en el lado en sentido horario de las correspondientes de las formas 344a y 344b del soporte de conjunto de bomba 346. En una segunda etapa, el módulo de uso único 634 se gira hacia atrás hasta que los bastidores del brazo de bloqueo del chasis de módulo de uso único 635 se acoplan a las proyecciones 643 y 645 del brazo de bloqueo cargado con resorte 638, forzando las proyecciones 643 y 645 a girar hacia arriba, hasta que las proyecciones de bloqueo 643a y 645a despejen la altura de los bastidores del brazo de bloqueo, en cuyo punto los resortes hacen que el brazo de bloqueo 638 gire hacia abajo, permitiendo que las proyecciones de bloqueo 643a y 645a se bloqueen de forma liberable con los bastidores del brazo de bloqueo del chasis de módulo desechable 635. Este movimiento hace que la superficie curvada 668 de la proyección de módulo de uso único 662 de la figura 13B gire y se acople con un lado plano 670 de la ranura de cuenco 660 de la figura 20B. La palanca 639 se puede utilizar para girar el brazo de bloqueo 638 hacia arriba para liberar el módulo de uso único 635.

Como se muestra en la figura 6E, este movimiento también hace que el conjunto de interfaz de bomba 300 gire en sentido antihorario con respecto al conjunto de bomba 106 para deslizar la brida 328 hasta la ranura 332 del puerto de acoplamiento 342, y al mismo tiempo, deslizar las proyecciones ahusadas 323a y 323b por debajo de las formas de soporte respectivas 344a y 344b. A medida que las proyecciones ahusadas 323a y 323b se deslizan bajo las respectivas formas de soporte 344a y 344b, las superficies interiores de las formas de soporte 344a y 344b se acoplan con las superficies exteriores ahusadas de las proyecciones ahusadas 323a y 323b para extraer el lado interior 306 del conjunto de interfaz de bomba 300 hacia el impulsor de bomba 334 para formar el sello estanco a los fluidos entre el conjunto de interfaz de bomba 300 y el conjunto de bomba 106. La palanca 639 puede bloquearse en su lugar para sujetar el módulo desechable 634 de forma segura dentro del módulo de uso múltiple 650.

El enclavamiento del módulo de uso único 374 en el módulo de uso múltiple 650 puede formar interconexiones tanto eléctricas como ópticas entre la placa de circuito de interfaz frontal 636 en el módulo de uso múltiple 650 y la placa de circuito frontal 637 en el módulo de uso único 634. Las conexiones eléctricas y ópticas permiten que el módulo de uso múltiple 650 alimente, controle y recopile información del módulo único 634. La figura 20A es un dibujo conceptual ejemplar que muestra diversos acopladores ópticos y conectores electromecánicos en la placa de circuito frontal 637 del módulo desechable de uso único 634 utilizado para comunicarse con los correspondientes acopladores ópticos y conectores electromecánicos en la placa de circuito de interfaz frontal 636 del módulo de uso múltiple 650. Dado que esta correspondencia es de uno por uno, los diversos acopladores ópticos y conectores electromecánicos se describen solo con referencia a la placa de circuito frontal 637, en lugar de representar también la placa de circuito frontal 650.

Según la realización ejemplar, la placa de circuito frontal 637 recibe señales de la placa de circuito de interfaz frontal 636 a través tanto de acopladores ópticos como conectores electromecánicos. Por ejemplo, la placa de circuito frontal 637 recibe energía 358 de la placa de circuito de interfaz frontal 636 a través de los conectores electromecánicos 712 y 714. La placa de circuito frontal 637 aplica la energía a los componentes del módulo de uso único 634, tal como los diversos sensores y transductores del módulo de uso único 634. Opcionalmente, la placa de circuito frontal 637 convierte la energía a niveles adecuados antes de la distribución. La placa de circuito de interfaz frontal 636 también puede proporcionar las señales de impulso de calentador 281a y 281b a las conexiones aplicables 282a en el calentador 246 de la figura 6E a través de los conectores electromecánicos 704 y 706. De manera similar, los conectores electromecánicos 708 y 710 pueden acoplar las señales de impulso de calentador 283a y 283b a las conexiones aplicables en 282b del calentador 248.

Según la realización ejemplar, la placa de circuito frontal 637 puede recibir señales de sensores de temperatura, presión, caudal de fluido y oxigenación/hematocrito, amplificar las señales, convertir las señales en un formato digital, y proporcionarlas a la placa de circuito de interfaz frontal 636 por medio de acopladores eléctricos y/u ópticos. Por ejemplo, la placa de circuito frontal 637 puede proporcionar la señal de temperatura 121 desde el sensor 120 en la placa calentadora 250 a la placa de circuito de interfaz frontal 636 por medio del acoplador óptico 676. De manera similar, la placa de circuito frontal 637 puede proporcionar la señal de temperatura 123 desde el sensor 122 en la placa calentadora 252 a la placa de circuito de interfaz frontal 636 por medio del acoplador óptico 678. La placa de circuito frontal 637 también puede proporcionar las señales de temperatura de fluido de perfusión 125 y 127 desde el sensor de termistor 124 a la placa de circuito de interfaz frontal 636 a través de los respectivos acopladores ópticos 680 y 682. Las señales de presión de fluido de perfusión 129, 131 y 133 se pueden proporcionar desde los respectivos transductores de presión 126, 128 y 130 a la placa de circuito de interfaz frontal 636 a través de los respectivos acopladores ópticos 688, 690 y 692. La placa de circuito frontal 637 también puede proporcionar señales de caudal de fluido de perfusión 135, 137 y 139 desde los respectivos sensores de caudal 134, 136 y 138 a la placa de circuito de interfaz frontal 636 por medio de los respectivos acopladores ópticos 694, 696 y 698. Además, la placa de circuito frontal 637 puede proporcionar las señales de saturación de oxígeno 141 y hematocrito 145 desde el sensor 140 a la placa de circuito de interfaz frontal 636 por medio de los respectivos acopladores ópticos 700 y 702. En otra implementación, el circuito frontal recibe señales de sondas de análisis de gas en sangre integradas. En otra implementación, la placa frontal pasa señales de control a un limitador de trayectoria de fluido para facilitar el control en tiempo real de la división del flujo de perfundido entre los conductos de la vena porta y la arteria hepática. El controlador 150 puede emplear las señales proporcionadas a la placa de circuito de interfaz frontal 636, junto con otras señales, para transmitir datos y controlar de otro modo el funcionamiento del sistema 600.

Si bien la placa de circuito frontal 637 se describe con los acopladores anteriores, se pueden usar más o menos acopladores en función del número de conexiones necesarias.

En algunas realizaciones ejemplares, uno o más de los sensores anteriores se pueden conectar directamente a la placa principal de sistema 718 para su procesamiento y análisis, evitando así la placa de interfaz frontal 636 y la placa frontal 637 por completo. Dichas realizaciones pueden ser deseables cuando el usuario prefiere reutilizar uno o más de los sensores antes de desecharlos. En uno de tales ejemplos, los sensores de caudal 134, 136 y 138 y el sensor de oxígeno y hematocrito 140 están acoplados eléctricamente directamente a la placa principal de sistema 718 a través del acoplador eléctrico 611 mostrado en la figura 23C, evitando así cualquier conexión con las placas de circuito 636 y 637.

La figura 20B ilustra el funcionamiento de un par de conectores electromecánicos ejemplar del tipo empleado para las interconexiones eléctricas entre las placas de circuito 636 y 637. De manera similar, la figura 20^c ilustra el funcionamiento de un par de acopladores ópticos del tipo empleado para las interconexiones acopladas ópticamente entre las placas de circuito 636 y 637. Una ventaja tanto de los conectores eléctricos como de los acopladores ópticos empleados es que garantizan la integridad de la conexión, incluso cuando el sistema 600 se está transportando sobre terreno accidentado, por ejemplo, tal como al ser transportado con ruedas por una pista en un aeropuerto, al ser transportado en una aeronave en condiciones climáticas adversas, o al transportarse en una ambulancia por carreteras en mal estado. La alimentación de la placa frontal 637 está aislada en una fuente de alimentación de CC ubicada en la placa de interfaz frontal 636.

Como se muestra en la figura 20B, los conectores electromecánicos, tales como el conector 704, incluyen una porción, tal como la porción 703, ubicada en la placa de circuito de interfaz frontal 636, y una porción, tal como la porción 705, ubicada en la placa de circuito frontal 637. La porción 703 incluye una cabeza agrandada 703a montada sobre un vástago sustancialmente recto y rígido 703b. La cabeza 703 incluye una superficie sustancialmente plana orientada hacia fuera 708. La porción 705 incluye un pasador sustancialmente recto y rígido 705 que incluye un extremo 705a para entrar en contacto con la superficie 708 y un extremo cargado con resorte 705b. El pasador 705 puede moverse axialmente hacia dentro y hacia fuera como se muestra por la flecha direccional 721 mientras todavía mantiene contacto eléctrico con la superficie 708 de la cabeza agrandada 703a. Esta característica permite que el módulo de uso único 634 mantenga un contacto eléctrico con el módulo de uso múltiple 650 incluso cuando se experimentan perturbaciones mecánicas asociadas con el transporte sobre terreno accidentado. Una ventaja de la superficie plana 708 es que permite una fácil limpieza de la superficie interior del módulo de uso múltiple 650. Según la realización ilustrativa, el sistema 600 emplea un conector para la interconexión eléctrica entre el módulo desechable de uso único 634 y el módulo de uso múltiple 650. Un conector ejemplar es la pieza n.° 101342 fabricada por Interconnect Devices. Sin embargo, se puede utilizar cualquier conector adecuado.

Se utilizan acopladores ópticos, tales como los acopladores ópticos 684 y 687 de la placa de circuito frontal 637, e incluyen los homólogos correspondientes, tales como los acopladores ópticos 683 y 685 de la placa de circuito de interfaz frontal 636. Los transmisores ópticos y las porciones de receptor óptico de los acopladores ópticos pueden ubicarse en la placa de circuito 636 o 637.

Como en el caso de los conectores electromecánicos empleados, la tolerancia permisible en la alineación óptica entre los transmisores ópticos y los receptores ópticos correspondientes permite que las placas de circuito 636 y 637 permanezcan en comunicación óptica incluso durante el transporte sobre terreno accidentado. Según la realización ilustrativa, el sistema 100 usa acopladores ópticos fabricados con los n.° de pieza 5FH485P y/o 5FH203 PFA de Osram. Sin embargo, se puede utilizar cualquier acoplador adecuado.

Los acopladores y conectores pueden facilitar la transmisión de datos dentro del sistema 600. La placa de circuito de interfaz frontal 636 y la placa frontal 637 transmiten datos pertenecientes al sistema 600 de forma escalonada. Como se muestra en la figura 20C, la placa de circuito 636 transmite a la placa frontal 637 una señal de reloj que está sincronizada con el reloj del controlador 150. La placa de circuito frontal 637 recibe esta señal de reloj y la utiliza para sincronizar su transmisión de datos del sistema (tal como temperaturas, presiones u otra información deseada) con el ciclo de reloj del controlador 150. Estos datos son digitalizados por un procesador en la placa de circuito frontal 637 según la señal de reloj y una secuencia preestablecida del tipo de datos y la dirección de origen (es decir, tipo y ubicación del sensor que proporciona los datos). La placa de circuito de interfaz frontal 636 recibe los datos de la placa frontal 637 y transmite el conjunto de datos a la placa principal 618 para su uso por el controlador 150 en la evaluación, visualización y control del sistema. Se pueden añadir acopladores ópticos adicionales entre el módulo de uso múltiple y el módulo de uso único para la transmisión de datos de control desde el módulo de uso múltiple al módulo de uso único, incluyendo dichos datos señales de control del calentador o controles de restricción de la pinza/flujo.

IV. Descripción del funcionamiento del sistema ejemplar

A. General

Como se describe a continuación, el sistema 600 se puede configurar para operar en múltiples modos tales como: modo de cebado del circuito de perfusión, modo de estabilización de órganos, modo de mantenimiento, modo de enfriamiento y modo de autocomprobación/diagnóstico. Durante cada modo, el sistema (frente al controlador 150) puede configurarse para operar de diferentes maneras. Por ejemplo, como se describe en más detalle a continuación, durante los diferentes modos de funcionamiento, las características de, por ejemplo, los caudales del fluido de perfusión, la presión del fluido de perfusión, la temperatura del fluido de perfusión, etc. pueden variar. Además, algunas realizaciones del sistema 600 pueden incluir un modo de autocomprobación en el que se pueden realizar diagnósticos. Por ejemplo, el sistema 600 puede probar automáticamente circuitos y sensores en los módulos de uso único y de uso múltiple antes de que el órgano se instrumente en el sistema. El sistema 600 también puede hacer comprobaciones para asegurarse de que el módulo de uso único está instalado correctamente en el módulo de uso múltiple (por ejemplo, todas las conexiones son seguras y funcionan). En caso de un fallo, el sistema puede informar al usuario e inhibir el funcionamiento adicional del sistema hasta que se resuelva el problema.

B. Monitorización y control de la temperatura

En general, la temperatura de un órgano contenido en el sistema 600 se puede controlar haciendo circular fluido de perfusión caliente o frío a través del mismo. Por lo tanto, el propio fluido de perfusión se puede utilizar para controlar la temperatura del órgano sin utilizar un calentador/enfriador dedicado dentro de la cámara de órganos 104.

En algunas realizaciones del sistema 600, el controlador 150 puede configurarse para recibir señales de uno o más sensores de temperatura tales como los sensores de temperatura 120, 122, 124. Si bien estos sensores se describen como ubicados en o cerca del calentador 110, esto no es necesario. Por ejemplo, los sensores de temperatura que miden la temperatura del fluido de perfusión se pueden colocar en todo el sistema 100, tal como en las ramificaciones 313, 315, en el drenaje de medición 2804, en el drenaje 2806, y/o en el depósito 160. También se pueden incluir sensores de temperatura adicionales para medir otros aspectos de temperatura del sistema 600. Por ejemplo, el sistema 600 puede incluir sensores de temperatura del aire ambiente que miden la temperatura del ambiente alrededor del sistema 600, sensores de temperatura que miden la temperatura del ambiente dentro de la cámara de órganos 104, y/o sensores que miden la temperatura de una superficie y/o porción interna del órgano contenido en la misma.

El controlador 150 puede usar información de los diversos sensores de temperatura en el sistema 600 para controlar la temperatura del ambiente y/o el fluido de perfusión en el mismo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el controlador 150 puede mantener el fluido de perfusión que sale del calentador a una temperatura deseada. En algunas realizaciones, el controlador 150 puede determinar una diferencia de temperatura entre el fluido de perfusión que fluye hasta dentro y fuera del órgano. Si la diferencia de temperatura es grande, el controlador 150 puede determinar indirectamente la temperatura del órgano y ajustar la temperatura del fluido de perfusión que fluye hacia el órgano para lograr la temperatura deseada del órgano. Además, en algunas realizaciones, la cámara de órganos 104 puede incluir un calentador/enfriador que calienta/enfría el ambiente dentro de la cámara de órganos 104, tal como un calentador resistivo o un enfriador termoeléctrico. Tal calentador/enfriador puede controlarse por el controlador 150.

Aunque gran parte de la descripción en esta invención se centra en calentar un órgano a una temperatura deseada, esto no pretende ser limitante. En algunas realizaciones, el sistema 600 puede incluir una unidad de enfriamiento (no mostrada) además y/o en lugar del calentador 110. En dichas realizaciones, la unidad de enfriamiento puede usarse para enfriar el fluido de perfusión y finalmente enfriar el propio órgano. Esto puede resultar útil, por ejemplo, durante los procedimientos de enfriamiento posteriores a la conservación utilizados con un corazón, pulmón, riñón y/o hígado. En algunas realizaciones, la unidad de enfriamiento puede estar compuesta por un intercambiador de gas con una característica de enfriamiento por agua integrada, aunque son posibles otras configuraciones.

C. Monitorización y control del flujo sanguíneo

Muchos órganos en el cuerpo humano reciben un suministro de sangre con un único conjunto de características de presión y flujo (por ejemplo, riñón, pulmón). En la medida en que estos órganos se mantengan ex vivo en un sistema de cuidado de órganos, se puede usar una sola bomba y una sola línea de suministro para proporcionar fluido de perfusión a los mismos. Sin embargo, el hígado se diferencia de otros órganos en que tiene dos suministros de sangre, cada uno con diferentes características de presión y flujo. Como se ha señalado anteriormente, el hígado recibe aproximadamente 1/3 de su suministro de sangre de la arteria hepática y aproximadamente 2/3 de su suministro de sangre de la vena porta. La arteria hepática proporciona un flujo sanguíneo pulsátil a una presión relativamente alta, pero a un caudal bajo. Por el contrario, la vena porta proporciona un flujo sanguíneo sustancialmente no pulsátil a una presión relativamente baja, pero a un caudal elevado. Debido a estas diferentes características de flujo, proporcionar fluido de perfusión a un hígado ex vivo puede presentar desafíos cuando se usa una sola bomba. Por lo tanto, algunas realizaciones del sistema de cuidado de órganos 600 incluyen un sistema que está configurado para proporcionar un flujo doble de fluido de perfusión de una manera que imita el cuerpo humano. Específicamente, la ramificación 315 del sistema 100 puede proporcionar fluido de perfusión a la arteria hepática de una manera pulsátil, con alta presión y a un flujo bajo. La ramificación 313 del sistema 100 puede proporcionar fluido de perfusión a la vena porta de una manera no pulsátil, con baja presión y a un flujo alto.

Como se ha señalado anteriormente, la bomba 106 puede proporcionar un flujo de fluido de perfusión a un caudal predeterminado, que puede dividirse en el divisor 105. En algunas realizaciones, el flujo de fluido puede dividirse entre la arteria hepática y la vena porta en una relación de entre 1:2 y 1:3. En algunas realizaciones, el divisor está configurado de tal manera que la ramificación 313 usa un tubo de 3/8'' y la ramificación 315 usa un tubo de 1/4''. En algunas realizaciones, se puede usar una pinza de la vena porta para ayudar a lograr esta relación de división y/o se puede usar para restringir el flujo resultante en el tramo de vena porta del circuito (por ejemplo, la ramificación 313) para crear un flujo de presión más alto en el tramo de arteria hepática del circuito (por ejemplo, la ramificación 315) y un flujo de presión inferior en el tramo de vena porta paralelo del circuito. En algunas realizaciones, un usuario puede ajustar manualmente la pinza de la vena porta (por ejemplo, tal como la pinza de flujo 190) para efectuar una presión hepática en el intervalo aceptable y ajustar el caudal de la bomba para proporcionar un caudal de la arteria hepática aceptable. La combinación de estos dos ajustes (pinza de la vena porta y caudal de bomba) puede dar como resultado un flujo y una presión de la arteria hepática aceptables y una presión y un caudal de la vena porta correspondientemente aceptables.

En algunas realizaciones, la pinza de la vena porta puede implementarse como un mecanismo controlado por el sistema, tal como una pinza controlada electromecánica o neumáticamente. El sistema puede ajustar el flujo de la bomba y la pinza de la vena porta en respuesta a los valores de presión y flujo medidos en las ramificaciones de la arteria hepática y la vena porta para efectuar presiones y flujos en intervalos aceptables para estas rutas. Por ejemplo, en realizaciones que utilizan una pinza de vena porta automatizada, si el controlador 150 detecta que el flujo en la ramificación de arteria hepática 315 es demasiado bajo, el controlador 150 puede aumentar el caudal proporcionado por la bomba 106. Asimismo, si el controlador detecta que la presión en la ramificación de arteria hepática 315 es demasiado baja, el controlador 150 puede hacer que la pinza de la vena porta se cierre ligeramente para aumentar la presión en la ramificación de arteria hepática 315.

En algunas realizaciones, el controlador 150 puede monitorizar el nivel de fluido de perfusión en el sistema 600. En el caso de que la cantidad de fluido de perfusión esté por debajo de los niveles recomendados, el controlador 150 puede alertar al usuario de este hecho para que pueda tomar las medidas recomendadas, tal como ajustar el flujo de la bomba y/o añadir fluido de perfusión adicional al sistema. Además, si el nivel está por debajo de un nivel crítico, el controlador 150 puede reducir automáticamente el flujo de la bomba a un nivel reducido o mínimo mientras alerta al usuario.

D. Monitorización y control de gas

En algunas realizaciones, el sistema 600 se puede configurar para controlar automáticamente la presión dentro del sistema variando el caudal de la bomba 106 y/o controlando la infusión de un vasodilatador. Por ejemplo, una de las infusiones proporcionadas por la bomba de solución 631 puede ser, o puede contener, un vasodilatador. Cuando se administra un vasodilatador, la presión del fluido de perfusión para un caudal determinado dentro del sistema 100 puede caer (debido a la dilatación de la vasculatura en el hígado). Por lo tanto, por ejemplo, reducir la velocidad de infusión de un vasodilatador puede dar como resultado un aumento de la presión de perfundido. Se puede lograr un equilibrio óptimo con la menor cantidad de vasodilatador que dé como resultado una perfusión hepática adecuada. El sistema 600 se puede configurar para controlar el contenido de gas en el fluido de perfusión de tal manera que imite al cuerpo humano. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el sistema 600 incluye un intercambiador de gas (por ejemplo, intercambiador de gas 114) que está configurado para proporcionar O2 y/u otros gases deseables al fluido de perfusión. En principio, un intercambiador de gas funciona facilitando el flujo de una alta concentración de gas a un área de baja concentración de gas. De esta manera, el O2 en el gas de mantenimiento (por ejemplo, el gas proporcionado al intercambiador de gas) se puede difundir al fluido de perfusión con agotamiento de O2 y el nivel relativamente alto de CO2 en el fluido de perfusión se puede difundir al gas de mantenimiento antes de que salga del intercambiador de gas. El gas de mantenimiento proporcionado al intercambiador de gas puede estar compuesto por la mezcla apropiada de O2, N2, y CO2, donde la concentración de O2 es mayor, y la concentración de CO2 es menor que la de la solución de perfusión que sale de un hígado metabólicamente activo. En algunos casos, el gas está compuesto únicamente por O2 y N2.

Algunas realizaciones del sistema 600 incluyen un sensor de oxigenación (por ejemplo, el sensor 140) que puede usarse para proporcionar información sobre la oxigenación del fluido de perfusión. Si el nivel de oxigenación es demasiado bajo, la tasa de gas suministrada al intercambiador de gas puede aumentarse para elevar el nivel de oxígeno en el fluido de perfusión. Asimismo, si el nivel es demasiado alto, se puede reducir la tasa de gas suministrado al intercambiador de gas. El control del suministro de gas al intercambiador de gas puede realizarse manualmente por el usuario (por ejemplo, a través del módulo de interfaz de operador 146) y/o automáticamente. En una realización automatizada, el controlador 150 puede aumentar o disminuir automáticamente el flujo de gas del suministro de gas a bordo al intercambiador de gas para efectuar el cambio deseado en el nivel de oxigenación. Sin embargo, el hígado puede presentar un desafío adicional al proporcionar el contenido de gas de fluido de perfusión adecuado. Debido a su metabolismo inherente, el hígado produce CO2 que reemplaza al O2 contenido en el perfundido. En algunas realizaciones, la medición de los niveles de O2 en solitario no es suficiente para determinar la cantidad de CO2 presente en el fluido de perfusión. Por lo tanto, algunas realizaciones del sistema 600 pueden configurarse para monitorizar por separado el nivel de CO2 en el fluido de perfusión para asegurar que permanece dentro de un intervalo aceptable. En estas realizaciones, el intercambiador de gas también se puede usar para reducir o incluso eliminar el CO2 del fluido de perfusión cuando pasa a través del mismo.

Para determinar el nivel de dióxido de carbono en el perfundido, algunas realizaciones del sistema 600 incorporan puertos de muestra de sangre para que el usuario pueda extraer muestras de sangre para evaluar los niveles de dióxido de carbono en el perfundido a través de un analizador de gas en sangre de terceros. Basándose en este análisis, el usuario puede asignar un caudal de gas al intercambiador de gas para lograr un nivel aceptable de dióxido de carbono en el perfundido. Por ejemplo, niveles de dióxido de carbono superiores a los aceptables pueden requerir un caudal de gas superior al intercambiador de gas para reducir el nivel resultante de dióxido de carbono. Sin embargo, puede ser ventajoso mantener el flujo de gas al intercambiador de gas lo más bajo posible para maximizar la vida útil del suministro de gas a bordo, un factor importante en escenarios de transporte extendidos. Algunas realizaciones del sistema 600 pueden incorporar un sistema de análisis de gas en sangre (no mostrado). En estas realizaciones, el sistema de análisis de gas en sangre puede configurarse para muestrear el fluido de perfusión que fluye dentro del sistema 100. Por ejemplo, el sistema de análisis de gas en sangre puede configurarse para tomar muestras de fluido de perfusión en una o más ubicaciones en el sistema 100, tales como en las ramificaciones 313, 315, en el drenaje de medición 2804 y/o en el drenaje principal 2806. Al medir la concentración de oxígeno y/o dióxido de carbono en el perfundido, el controlador 150 puede aumentar o disminuir automáticamente, según sea el caso, el flujo de gas al intercambiador de gas para obtener los niveles de gas deseados en el fluido de perfusión.

E. Administración y control de solución

Como se ha señalado anteriormente, algunas realizaciones del sistema 600 pueden incluir una bomba de solución que está configurada para proporcionar una o más soluciones. En algunas realizaciones específicas, la solución de perfusión en tiempo de ejecución comprende tres soluciones. La primera solución puede comprender uno o más componentes ricos en energía (por ejemplo, uno o más hidratos de carbono); y/o uno o más aminoácidos; y/o uno o más electrolitos; y/o uno o más agentes tamponantes (por ejemplo, bicarbonato). En algunas realizaciones particulares, la primera solución puede comprender TPN (Clinimix E), agentes tamponantes (por ejemplo, bicarbonato de sodio y fosfatos), heparina e insulina. La segunda solución puede comprender uno o más vasodilatadores. En algunas realizaciones particulares, el vasodilatador utilizado es Flolan®. La tercera solución puede comprender ácido o sales biliares (por ejemplo, sal Na del ácido taurocólico). En algunas realizaciones, las tres soluciones se mantienen separadas entre sí y se administran por separado (por ejemplo, usando los tres canales de la bomba de solución 631). En otras realizaciones, las tres soluciones, opcionalmente todas las soluciones acuosas, se pueden mezclar juntas para formar las soluciones de perfusión en tiempo de ejecución. En determinadas realizaciones, se puede proporcionar una cantidad suficiente de heparina (por ejemplo, cantidad suficiente para mantener el tiempo de coagulación activado (ACT) durante aproximadamente o más de 400 segundos de ACT).

V. Soluciones

Se describen ahora soluciones ejemplares que pueden usarse en el sistema de cuidado de órganos 600 según una o más realizaciones. Se pueden utilizar diversas soluciones en diferentes momentos del proceso de conservación/tratamiento.

A. Lavado del donante

Si el órgano que se extrae es un órgano abdominal, el cirujano que realiza la extracción puede realizar un lavado del donante in vivo o ex vivo para eliminar la sangre del donante y/u otra materia del órgano. El lavado utilizado durante el lavado del donante puede ser una solución intracelular o extracelular, tal como la solución de la Universidad de Wisconsin, una solución modificada de la Universidad de Wisconsin, o una solución de histidina-triptófanocetoglutarato (HTK).

B. Solución de lavado inicial

En algunas realizaciones, después del lavado del donante (independientemente de si el lavado del donante se realizó in vivo o ex vivo) y antes de que se coloque en la cámara de conservación del sistema de cuidado de órganos 600, se puede usar una solución de lavado inicial para lavar el hígado in vivo o ex vivo para eliminar la sangre residual y cualquier solución utilizada en el lavado del donante. Esta solución de lavado se denomina en esta invención solución de lavado inicial, que es opcionalmente una solución estéril. En algunas realizaciones, los componentes principales de la solución de lavado inicial pueden incluir una solución de electrolitos isotónica tamponada, tal como Plasmalyte, y un antiinflamatorio, tal como SoluMedrol. En algunas realizaciones, el lavado inicial puede usarse para eliminar el fluido usado durante el lavado del donante. En algunas realizaciones, los componentes principales de la solución de lavado inicial pueden incluir electrolitos y agentes tamponantes. Los ejemplos no limitantes de los electrolitos incluyen diversas sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro, hidrogenofosfato e hidrogenocarbonato. Una combinación adecuada de electrolitos en concentraciones adecuadas puede ayudar a mantener la presión osmótica fisiológica del entorno intracelular y extracelular en el hígado. Los ejemplos no limitantes de agentes tamponantes incluyen iones bicarbonato. Los agentes tamponantes en la solución de lavado inicial pueden servir para mantener el valor del pH dentro del órgano hepático en el estado fisiológico o cercano al mismo, por ejemplo, aproximadamente de 7,3 a 7,6, de 7,4 a 7,6, o de 7,4 a 7,5. Preferentemente, después de que el hígado se someta al lavado inicial y se enfríe según una o más de las realizaciones descritas en esta invención, el hígado extraído puede colocarse en el sistema de cuidado de órganos 600 según una o más de las realizaciones.

C. Solución de cebado y aditivos

En determinadas realizaciones, antes de la colocación del hígado en el sistema de cuidado de órganos 600, el sistema de cuidado de órganos 600 puede cebarse con una solución de cebado. La solución de cebado puede ser estéril y se puede utilizar para evaluar la integridad física del sistema y/o para ayudar a eliminar el aire del sistema. La composición de la solución de cebado puede ser similar o idéntica a la de la solución de perfusión en tiempo de ejecución, descrita con más detalle a continuación. La solución de imprimación puede incluir determinados aditivos para hacer que el sistema sea compatible con la conservación del hígado. Por ejemplo, el hígado produce regularmente factores de coagulación que promueven la coagulación de la sangre. Para evitar que la sangre (por ejemplo, la sangre del donante utilizada como parte del fluido de perfusión para conservar el hígado en el sistema de cuidado de órganos 600) se coagule durante la conservación, se pueden añadir agentes anticoagulantes a la solución de cebado como aditivos. Los ejemplos no limitantes de agentes anticoagulantes incluyen heparina. Se puede administrar heparina durante toda la sesión de conservación para mantener el ACT (tiempo de coagulación activado) de >400 segundos, aunque se pueden utilizar otros valores de ACT. Dependiendo del hígado que se mantenga, la cantidad de heparina necesaria para lograr el ACT deseado puede variar. En algunas realizaciones, la heparina se puede proporcionar de forma continua o a intervalos tales como 0, 3 y 6 horas después de la instrumentación en el sistema 600. En determinadas realizaciones, el sistema de cuidado de órganos 600 se puede cebar con un producto sanguíneo (por ejemplo, sangre del donante) o un producto sanguíneo sintético antes de la colocación del hígado en el sistema de cuidado de órganos 600. En determinadas realizaciones, el sistema 600 puede cebarse por la solución de cebado y/o la sangre o producto sanguíneo sintético. El sistema 600 puede cebarse mediante la mezcla de la solución de cebado y la sangre o el producto sanguíneo sintético, o mediante la solución de cebado y la sangre o el producto sanguíneo sintético secuencialmente. En algunas realizaciones, el sistema de cuidado de órganos 600 se ceba con el fluido de perfusión descrito en esta invención (por ejemplo, el fluido de perfusión utilizado para conservar el órgano). Como alternativa, o adicionalmente, también se puede usar cualquiera de los siguientes en combinación con albúmina o dextrano: sangre del donante, glóbulos rojos (RBC) o RBC más plasma fresco congelado más

La Tabla 1 expone los componentes que pueden usarse en una solución de cebado ejemplar.

TABLA 1. Com osición de la solución de cebado eem lar

La solución de cebado ejemplar se puede añadir al sistema de cuidado de órganos 600 a través de la etapa de cebado 5024, como se describe en más detalle con referencia a la figura 29 (descrita en más detalle a continuación).

D. Solución de perfusión en tiempo de ejecución

Durante la conservación del hígado extraído en el sistema de cuidado de órganos 600 (por ejemplo, durante el transporte), se puede usar un fluido de perfusión o perfundido para perfundir el hígado y mantener la función hepática en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas. En determinadas realizaciones, el fluido de perfusión comprende una solución de perfusión en tiempo de ejecución (también denominada solución de mantenimiento) y/o un producto sanguíneo, por ejemplo, sangre de un donante, sangre compatible de otro individuo, o sangre sintética. El fluido de perfusión se puede infundir de forma periódica/continua mediante, por ejemplo, la bomba de solución 631 para proporcionar nutrientes que puedan mantener el hígado durante la conservación. En algunas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución y/o el producto sanguíneo son estériles.

Las composiciones de la solución de perfusión en tiempo de ejecución y la solución de cebado se describen ahora con más detalle. Según determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución con solutos y concentraciones particulares se selecciona y se proporciona para permitir que el órgano funcione en condiciones fisiológicas o casi fisiológicas. Por ejemplo, dichas condiciones incluyen mantener la función del órgano a una temperatura fisiológica o casi fisiológica y/o conservar el hígado en un estado que permita un metabolismo celular normal, tal como síntesis de proteínas, almacenamiento de glucosa, metabolismo de lípidos, y producción de bilis. En algunas realizaciones, la solución de cebado y la solución en tiempo de ejecución pueden seleccionarse para que sean similares o incluso idénticas entre sí.

En determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución se forma a partir de composiciones combinando componentes con un fluido, a partir de soluciones más concentradas por dilución, o a partir de soluciones más diluidas por concentración. En realizaciones ejemplares, las soluciones de perfusión en tiempo de ejecución adecuadas incluyen una fuente de energía y/o uno o más estimulantes para ayudar al órgano a continuar con su función fisiológica normal antes y durante el trasplante, y/o uno o más aminoácidos seleccionados y proporcionados de manera que el órgano continúe su metabolismo celular durante la perfusión. La solución de perfusión en tiempo de ejecución puede incluir cualquier agente terapéutico descrito con más detalle a continuación. El metabolismo celular incluye, por ejemplo, realizar la síntesis de proteínas mientras funciona durante la perfusión. Algunas soluciones ilustrativas tienen una base acuosa, mientras que otras soluciones ilustrativas no son acuosas, por ejemplo, son a base de disolvente orgánico, a base de líquido iónico, o a base de ácido graso.

La solución de perfusión en tiempo de ejecución puede incluir uno o más componentes ricos en energía para ayudar al hígado a realizar su función fisiológica normal. Estos componentes pueden incluir materiales ricos en energía que son metabolizables, y/o componentes de dichos materiales que un órgano, por ejemplo, el hígado, puede usar para sintetizar fuentes de energía durante la perfusión. Las fuentes ejemplares de moléculas ricas en energía incluyen, por ejemplo, uno o más hidratos de carbono. Los ejemplos de hidratos de carbono incluyen monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o combinaciones de los mismos, o precursores o metabolitos de los mismos. Aunque no se pretende que sean limitativos, los ejemplos de monosacáridos adecuados para las soluciones incluyen octosas; heptosos; hexosas, tales como fructosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa y talosa; pentosas tales como ribosa, arabinosa, xilosa y lixosa; tetrosas tales como eritrosa y treosa; y triosas tal como gliceraldehído. Aunque no se pretende que sean limitativos, los ejemplos de disacáridos adecuados para las soluciones incluyen (+)-maltosa (4-O-(a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranosa), (+)-celobiosa (4-O-(p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa), (+)-lactosa (4-O-(p-D-galactopiranosil)-p-D-glucopiranosa), sacarosa (2-O-(a-D-glucopiranosil)-p-D-fructofuranósido). Aunque no se pretende que sean limitativos, los ejemplos de polisacáridos adecuados para las soluciones incluyen celulosa, almidón, amilosa, amilopectina, sulfomucopolisacáridos (tales como sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulodexida, mesoglicanos, heparán sulfatos, idosanos, heparinas y heparinoides), dextrina, y glucógeno. En algunas realizaciones, se utilizan monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tanto de aldosas, cetosas, o como una combinación de las mismas. Uno o más isómeros, incluidos enantiómeros, diastereómeros y/o tautómeros de monosacáridos, disacáridos y/o polisacáridos, incluidos los descritos y no descritos en esta invención, se pueden emplear en la solución de perfusión en tiempo de ejecución descrita en esta invención. En algunas realizaciones, uno o más monosacáridos, disacáridos y/o polisacáridos pueden haber sido modificados químicamente, por ejemplo, mediante derivatización y/o protección (con grupos protectores) de uno o más grupos funcionales. En determinadas realizaciones, se prefieren los hidratos de carbono, tal como dextrosa u otras formas de glucosa.

Otras posibles fuentes de energía incluyen coenzima A, piruvato, flavina adenina dinucleótido (FAD), cloruro de tiamina pirofosfato (co-carboxilasa), p-nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), y derivados de fosfato de nucleósidos, es decir, nucleótidos, incluidos mono, di y trifosfatos (por ejemplo, UTP, GTP, GDF y UDP), coenzimas, u otras biomoléculas que tienen funciones metabólicas celulares similares, y/o metabolitos o precursores de los mismos. Por ejemplo, se contemplan derivados de fosfato de adenosina, guanosina, timidina (5-Me-uridina), citidina y uridina, así como otros nucleósidos de origen natural y modificados químicamente.

En determinadas realizaciones, se pueden proporcionar uno o más hidratos de carbono junto con una fuente de fosfato, tal como un nucleótido. Los hidratos de carbono pueden ayudar a que el órgano produzca ATP u otras fuentes de energía durante la perfusión. La fuente de fosfato se puede proporcionar directamente a través de ATP, ADP, AMP u otras fuentes. En otras realizaciones ilustrativas, se proporciona un fosfato a través de una sal de fosfato, tal como glicerofosfato, fosfato de sodio u otros iones fosfato. Un fosfato puede incluir cualquier forma del mismo en cualquier estado iónico, incluyendo formas protonadas y formas con uno o más contraiones. La fuente de energía utilizada puede depender del tipo de órgano que se está perfundiendo (por ejemplo, se puede omitir la adenosina al perfundir un hígado).

Una de las funciones importantes del hígado es producir líquido biliar. En algunas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución comprende uno o más compuestos que fomentan la producción de bilis por el hígado. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen colesterol, ácidos biliares primarios, ácidos biliares secundarios, glicina, taurina y ácidos biliares (sales biliares) para promover la producción de bilis por el hígado ex vivo, todos los cuales pueden utilizarse por el hígado para producir bilis. En algunas realizaciones específicas, la sal biliar es la sal Na del ácido taurocólico.

Debido a la función del hígado como el motor del metabolismo del cuerpo, típicamente tiene una necesidad constante de fuente de energía y oxígeno. Por lo tanto, además de mantener la concentración adecuada de los compuestos de fuente de energía en el fluido de perfusión, el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención también puede configurarse para proporcionar un suministro constante de oxígeno al hígado conservado. En algunas realizaciones, el oxígeno se proporciona difundiendo un flujo de oxígeno gaseoso a través del fluido de perfusión (por ejemplo, en el intercambiador de gas 114) o el producto sanguíneo para disolver o saturar el oxígeno en el medio líquido, por ejemplo, uniendo oxígeno a la hemoglobina en el producto sanguíneo. En determinadas realizaciones, el fluido de perfusión suministrado al hígado contiene O2 en PaO22200 mmHg (perfundido arterial).

En determinadas realizaciones, el fluido de perfusión suministrado al hígado contiene menos de PaCO2 <40 mmHg de dióxido de carbono, promoviendo y manteniendo así las funciones metabólicas oxidativas del hígado. En determinadas realizaciones, el fluido de perfusión contiene menos de 30 mmHg <PACO2 de dióxido de carbono, manteniendo así el valor de pH en el hígado para mantener sus funciones biológicas.

La solución de perfusión en tiempo de ejecución descrita en esta invención puede incluir uno o más aminoácidos, preferentemente una pluralidad de aminoácidos, para apoyar la síntesis de proteínas por las células del órgano. Los aminoácidos adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los aminoácidos de origen natural. Los aminoácidos pueden estar en diversas formas enantioméricas o diastereoméricas. Por ejemplo, las soluciones pueden emplear D o L-aminoácidos, o una combinación de los mismos, es decir, soluciones enriquecidas enantioméricamente en más del isómero D o L o soluciones racémicas. Los aminoácidos adecuados también pueden ser aminoácidos no naturales o modificados, tales como citrulina, ornitina, homocisteína, homoserina, p-aminoácidos tales como palanina, ácido aminocaproico o combinaciones de los mismos.

Determinadas soluciones de perfusión en tiempo de ejecución ejemplares incluyen algunos, pero no todos, los aminoácidos de origen natural. En algunas realizaciones, las soluciones de perfusión en tiempo de ejecución incluyen aminoácidos esenciales. Por ejemplo, se puede preparar una solución de perfusión en tiempo de ejecución con uno o más o todos los siguientes aminoácidos: glicina, alanina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina y acetato de lisina.

En determinadas realizaciones, los aminoácidos no esenciales y/o semiesenciales no se incluyen en la solución de perfusión en tiempo de ejecución. Por ejemplo, en algunas realizaciones, no se incluyen asparagina, glutamina y/o cisteína. En otras realizaciones, la solución contiene uno o más aminoácidos no esenciales y/o semiesenciales. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se incluyen asparagina, glutamina y/o cisteína.

La solución de perfusión en tiempo de ejecución también puede contener electrolitos, particularmente iones calcio para facilitar reacciones enzimáticas y/o mantener la presión osmótica en el hígado. Se pueden usar otros electrolitos, tales como sodio, potasio, cloruro, sulfato, magnesio y otras especies con carga orgánica e inorgánica, o combinaciones de los mismos. Cabe señalar que se puede proporcionar cualquier componente proporcionado a continuación, cuando la valencia y la estabilidad lo permitan, en forma iónica, en forma protonada o no protonada, en forma de sal o base libre, o como sustituyentes iónicos o covalentes en combinación con otros componentes que hidrolizan y hacen que el componente esté disponible en soluciones acuosas, según convenga y o sea apropiado. En determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución contiene componentes tamponantes. Por ejemplo, los sistemas tampón adecuados incluyen ácido 2-morfolinoetanosulfónico monohidrato (MES), ácido cacodílico, H2CO3/NaHCO3 (pKa1), ácido cítrico (pKa3), bis(2-hidroxietil)-imino-tris-(hidroximetil)-metano (Bis-Tris), ácido N-carbamoilmetilimidino acético (ADA), 3-bis[tris(hidroximetil)metilamino]propano (Bis-Tris Propano) (pKa1), piperazin-1,4-bis(ácido 2-etanosulfónico) (PIPES), ácido N-(2-Acetamido)-2-aminoetanosulfónico (ACES), imidazol, ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (BES), ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS), NaH2PO4/Na2HPO4 (pKa2), ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico (TES), ácido N-(2-hidroxietil)-piperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES), N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-hidroxipropanosulfónico) (HEPPSO), trietanolamina, N-[tris(hidroximetil)metil]glicina (Tricina), tris hidroximetilaminoetano (Tris), glicineamida, N,N-bis(2-hidroxietil) glicina (Bicina), glicilglicina (pKa2), ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS), o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, las soluciones contienen bicarbonato de sodio, fosfato de potasio o tampón TRIS.

La solución de perfusión en tiempo de ejecución puede incluir otros componentes para ayudar a mantener el hígado y protegerlo contra isquemia, lesión por reperfusión y otros efectos perjudiciales durante la perfusión. En determinadas realizaciones ejemplares, estos componentes pueden incluir hormonas (por ejemplo, insulina), vitaminas (por ejemplo, una multivitamínico para adultos, tal como multivitamínico MVI-Adultos), y/o esteroides (por ejemplo, dexametasona y SoluMedrol).

En otro aspecto, se puede proporcionar un producto sanguíneo con la solución de perfusión en tiempo de ejecución para apoyar al hígado durante la conservación. Los productos sanguíneos adecuados ejemplares pueden incluir sangre entera y/o uno o más componentes de la misma tales como suero sanguíneo, plasma, albúmina y glóbulos rojos. En realizaciones donde se usa sangre entera, la sangre se puede pasar a través de un filtro de agotamiento de leucocitos y plaquetas para reducir pirógenos, anticuerpos y/u otros elementos que pueden causar inflamación en el órgano. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el fluido de perfusión emplea sangre entera que se ha agotado, al menos parcialmente, en leucocitos y/o sangre entera que se ha agotado, al menos parcialmente, en plaquetas. El fluido de perfusión que comprende el producto sanguíneo y la solución de perfusión en tiempo de ejecución pueden proporcionarse a una temperatura fisiológica y mantenerse aproximadamente a la misma durante la perfusión y recirculación. Como se usa en esta invención, "temperatura fisiológica" se refiere a temperaturas entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 37 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 37 °C, tal como entre aproximadamente 34 °C y aproximadamente 37 °C.

Se pueden añadir otros componentes o aditivos a la solución de perfusión en tiempo de ejecución, incluyendo, por ejemplo, adenosina, magnesio, fosfato, calcio y/o fuentes de los mismos. En algunas realizaciones, se proporcionan componentes adicionales para ayudar al hígado a realizar su metabolismo durante la perfusión. Estos componentes incluyen, por ejemplo, formas de adenosina, que se pueden utilizar para la síntesis de ATP, para mantener la función endotelial, y/o para atenuar la isquemia y/o la lesión por reperfusión. Los componentes también pueden incluir otros nucleósidos, tales como guanosina, timidina (5-Me-uridina), citidina y uridina, así como otros nucleósidos de origen natural y químicamente modificados, incluidos los nucleótidos de los mismos. Según algunas realizaciones, se proporciona una fuente de iones magnesio con una fuente de fosfato y, en determinadas realizaciones, con adenosina para mejorar aún más la síntesis de ATP dentro de las células del hígado perfundido. También se puede añadir una pluralidad de aminoácidos para apoyar la síntesis de proteínas por parte de las células hepáticas. Los aminoácidos aplicables pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los aminoácidos de origen natural, así como los mencionados anteriormente.

En algunas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución comprende además uno o más vasodilatadores (por ejemplo, se puede usar un vasodilatador para aumentar o disminuir el tono vascular y, de este modo, la presión dentro del vaso). En algunas realizaciones particulares, el vasodilatador usado es Flolan®, aunque también se pueden usar otros vasodilatadores.

La Tabla 2 expone los componentes que pueden usarse en una solución de perfusión en tiempo de ejecución para conservar un hígado como se describe en esta invención. La solución de perfusión en tiempo de ejecución puede incluir uno o más de los componentes descritos en la Tabla 2.

TABLA 2. m n n l m i i n m l r r l l i n rf i n n i m i n

La Tabla 3 expone los componentes que pueden usarse en una solución de perfusión en tiempo de ejecución ejemplar. Las cantidades proporcionadas en la Tabla 3 describen cantidades preferidas en relación con otros componentes de la tabla y se pueden aumentar para proporcionar composiciones en cantidad suficiente. En algunas realizaciones, las cantidades enumeradas en la Tabla 3 pueden variar en ± aproximadamente un 10 % y aún pueden usarse en las soluciones descritas en esta invención.

TABLA . m n n n l i n rf i n n i m i n m l r

En la realización ejemplar de una solución de perfusión en tiempo de ejecución, los componentes de la Tabla 3 se pueden combinar en las cantidades relativas enumeradas en la misma por aproximadamente 1 l de fluido acuoso para formar la solución de perfusión en tiempo de ejecución. En algunas realizaciones, la cantidad de fluido acuoso en la solución de perfusión durante el tiempo de ejecución puede variar ± aproximadamente un 10 %. El pH de la solución de perfusión en tiempo de ejecución se puede ajustar para que esté entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 8,0, por ejemplo, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 7,6. La solución de perfusión en tiempo de ejecución se puede esterilizar, por ejemplo, mediante autoclave, para proporcionar una pureza mejorada. La Tabla 4 expone otra solución de perfusión en tiempo de ejecución ejemplar, que comprende un medio de cultivo tisular que tiene los componentes identificados en la Tabla 4 y combinados con un fluido acuoso, que puede usarse en el fluido de perfusión como se describe en esta invención. Las cantidades de componentes enumeradas en la Tabla 4 son relativas entre sí y con respecto a la cantidad de solución acuosa utilizada. En algunas realizaciones, se utilizan aproximadamente 500 ml de fluido acuoso. En algunas realizaciones, la cantidad de solución acuosa puede variar ± aproximadamente un 10 %. Las cantidades de los componentes y la cantidad de solución acuosa se pueden aumentar según sea apropiado para su uso. El pH de la solución de perfusión en tiempo de ejecución, en esta realización, se puede ajustar para que sea de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0, por ejemplo, de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,6.

TABLA 4. Composición de otra solución de perfusión en tiempo de ejecución ejemplar (aproximadamente 500 ml de solución acuosa

Dado que los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas, las características únicas de cada aminoácido imparten determinadas propiedades importantes a una proteína, tal como la capacidad de proporcionar estructura y catalizar reacciones bioquímicas. La selección y concentraciones de los aminoácidos proporcionados en las soluciones de perfusión en tiempo de ejecución pueden proporcionar soporte a las funciones fisiológicas normales, tal como el metabolismo de los azúcares para proporcionar o almacenar energía, la regulación del metabolismo de proteínas, el transporte de minerales, la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN), la regulación del azúcar en sangre y soporte de la actividad eléctrica, además de proporcionar estructura proteica. Además, las concentraciones de aminoácidos específicos que se encuentran en la solución de perfusión en tiempo de ejecución se pueden usar para estabilizar de manera predecible el pH de la solución de perfusión en tiempo de ejecución. En determinadas realizaciones, para evitar que la sangre utilizada como parte del fluido de perfusión para conservar el hígado en el sistema de cuidado de órganos 600 se coagule durante la conservación, se pueden añadir agentes anticoagulantes a la solución de perfusión en tiempo de ejecución como aditivos. Los ejemplos no limitantes de agentes anticoagulantes incluyen heparina. En algunas realizaciones, se puede incluir heparina en una cantidad suficiente para evitar la coagulación durante 500-600 segundos, aunque son posibles otros tiempos.

En determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución incluye una pluralidad de aminoácidos. En determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución incluye electrolitos, tales como calcio y magnesio.

En una realización, una solución de perfusión en tiempo de ejecución incluye uno o más aminoácidos, y uno o más hidratos de carbono, tales como glucosa o dextrosa. La solución de perfusión en tiempo de ejecución también puede tener aditivos, tales como los descritos en esta invención, administrados en el punto de uso justo antes de la infusión en el sistema de perfusión hepática. Por ejemplo, los aditivos adicionales que pueden incluirse con la solución o añadirse en el punto de uso por parte del usuario incluyen hormonas y esteroides, tales como dexametasona e insulina, así como vitaminas, tal como un multivitamínico para adultos, por ejemplo, multivitamínicos para adultos para infusión, tal como MVI-Adultos. También pueden incluirse moléculas pequeñas y biomoléculas grandes adicionales con la solución de perfusión en tiempo de ejecución o añadirse en el punto de uso por el usuario, incluyendo agentes terapéuticos y/o componentes típicamente asociados con la sangre o el plasma sanguíneo, tal como albúmina.

En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos se pueden añadir antes o durante la perfusión del hígado. Los agentes terapéuticos también se pueden añadir directamente al sistema independientemente de la solución de perfusión en tiempo de ejecución, antes o durante la perfusión del órgano.

Con referencia adicional a la Tabla 3 o 4, determinados componentes usados en la solución de perfusión en tiempo de ejecución ejemplar son moléculas, tales como moléculas orgánicas pequeñas o biomoléculas grandes, que serían inactivadas, por ejemplo, mediante descomposición o desnaturalización, si pasaran a través de esterilización. Por lo tanto, estos componentes se pueden preparar por separado de los componentes restantes de la solución de perfusión en tiempo de ejecución. La preparación separada implica purificar por separado cada componente mediante técnicas conocidas. Los componentes restantes de la solución de perfusión en tiempo de ejecución se esterilizan, por ejemplo, a través de un autoclave, a continuación se combinan con los componentes biológicos. La Tabla 5 enumera determinados componentes biológicos que se pueden purificar por separado y añadir a las soluciones (solución de perfusión en tiempo de ejecución y/o solución de cebado) descritas en esta invención después de la esterilización, según este proceso de dos etapas. Estos componentes adicionales o complementarios se pueden añadir a la solución de perfusión en tiempo de ejecución, la solución de cebado, o una combinación de las mismas individualmente, en diversas combinaciones, todas a la vez como una composición, o como una solución combinada. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la insulina y el MVI-Adultos, enumerados en la Tabla 5, se añaden a la solución de perfusión en tiempo de ejecución. En otro ejemplo, se añaden SoluMedrol y el bicarbonato de sodio, enumerados en la Tabla 5, a la solución de cebado. Los componentes adicionales también pueden combinarse en una o más combinaciones o todos juntos y colocarse en solución antes de añadirse a la solución de perfusión en tiempo de ejecución, y/o la solución de cebado. En algunas realizaciones, los componentes adicionales se añaden directamente al fluido de perfusión. Las cantidades de componentes enumeradas en la Tabla 5 son relativas entre sí y/o con respecto a las cantidades de componentes enumeradas en una o más de las Tablas 1-4, así como la cantidad de solución acuosa utilizada para preparar la solución de perfusión en tiempo de ejecución, y/o la solución de imprimación y se pueden aumentan según sea apropiado para la cantidad de solución requerida.

TABLA . m n n i l i m l r ñ i l i n n

En una realización, se proporciona una composición para su uso en una solución de perfusión en tiempo de ejecución que comprende uno o más hidratos de carbono, uno o más estimulantes de órganos, y una pluralidad de aminoácidos. La composición también puede incluir otras sustancias, tales como las utilizadas en las soluciones descritas en esta invención.

En otra realización, que no forma parte de la invención, se proporciona un sistema para perfundir un hígado que comprende un hígado y una composición sustancialmente libre de células, que comprende uno o más hidratos de carbono, uno o más estimulantes de órganos, y una pluralidad de aminoácidos. La composición sustancialmente libre de células puede incluir sistemas que están sustancialmente libres de materia celular; en particular, sistemas que no se derivan de células. Por ejemplo, una composición sustancialmente libre de células puede incluir composiciones y soluciones preparadas a partir de fuentes no celulares.

La solución de perfusión en tiempo de ejecución y/o la solución de cebado se pueden proporcionar en forma de un kit que incluye una o más soluciones de mantenimiento de órganos. Una solución de perfusión en tiempo de ejecución ejemplar puede incluir componentes identificados anteriormente en una o más soluciones de fluido para su uso en un fluido de perfusión hepática. En determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución puede incluir múltiples soluciones que, en diversas combinaciones, proporcionan la solución de perfusión en tiempo de ejecución. Como alternativa, el kit puede incluir componentes secos que se pueden regenerar en un fluido para formar una o más soluciones de perfusión en tiempo de ejecución o de cebado. El kit también puede comprender componentes de la solución de perfusión en tiempo de ejecución o la solución de cebado en una o más soluciones concentradas que, al diluirse, proporcionan una solución de conservación, nutricional y/o complementaria como se describe en esta invención. El kit también puede incluir una solución de cebado.

En determinadas realizaciones, el kit se proporciona en un solo envase, donde el kit incluye una o más soluciones (o componentes necesarios para formular una o más soluciones mezclándolas con un fluido apropiado), e instrucciones para la esterilización, control de flujo y temperatura durante la perfusión y uso y otra información necesaria o apropiada para aplicar el kit a la perfusión de órganos. En determinadas realizaciones, un kit se proporciona con una única solución de perfusión en tiempo de ejecución (o un conjunto de componentes secos para su uso en una solución tras la mezcla con un fluido apropiado), y junto con un conjunto de instrucciones y otra información o materiales necesarios o útiles para operar la solución de perfusión en tiempo de ejecución o la solución de cebado.

En determinadas realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución es una solución singular. En otras realizaciones, la solución de perfusión en tiempo de ejecución puede incluir una solución de perfusión en tiempo de ejecución principal y una o más soluciones de complementos nutricionales. La solución de complemento nutricional puede contener cualquier compuesto o componente biológico adecuado para la perfusión en tiempo de ejecución descrita anteriormente. Por ejemplo, la solución de complemento nutricional puede contener uno o más componentes ilustrados en las Tablas 1-5 anteriores. Además, la Tabla 6 expone los componentes que se utilizan en una solución de complemento nutricional ejemplar. En algunas realizaciones, la solución nutricional incluye además glicerol fosfato de sodio. La cantidad de componentes en la Tabla 6 es relativa a la cantidad de disolvente acuoso empleado en la solución (aproximadamente 500 ml) y se puede aumentar según sea apropiado. En algunas realizaciones, la cantidad de disolvente acuoso varía ±aproximadamente un 10 %. En estas realizaciones, cuando se utilizan una solución de tiempo de ejecución principal y una o más soluciones nutricionales, estas soluciones pueden conectarse por separado al sistema de circulación del sistema de cuidado de órganos 600 y controlarse por separado. Por lo tanto, cuando uno o más componentes en una solución nutricional han de ajustarse, el operador puede rehacer esta solución nutricional particular con diferente concentración para estos componentes o ajustar solo el caudal y/o la presión para esta solución nutricional sin afectar al caudal y/o la presión para la solución de perfusión en tiempo de ejecución principal y otras soluciones nutricionales.

TABLA 6. Com onentes de una solución nutricional eem lar a roximadamente 500 ml

En una realización, la solución de perfusión en tiempo de ejecución y la solución de cebado tienen la composición idéntica que se describe en cualquiera de las Tablas 1-6 o una combinación de las mismas.

En algunas realizaciones, el líquido de perfusión comprende 1200-1500 ml de pRBC, 400 ml de albúmina al 25 %, 700 ml de PlasmaLyte, antibiótico (grampositivo y gramnegativo), 1 g de cefazolina (o antibiótico equivalente), y 100 mg de Cipro (o antibiótico equivalente), 500 mg de Solu-Medrol (o antiinflamatorio equivalente), 50 mmol de Hco3, multivitamínico, y 10000 unidades de heparina administradas 3 h y 6 h PT.

En determinadas realizaciones específicas, el fluido de perfusión comprende la sangre del donante de hígado, o glóbulos rojos (RBC) empaquetados, o RBC empaquetados con plasma fresco congelado, y la solución de perfusión en tiempo de ejecución que contiene uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en albúmina humana o dextrano. En determinadas realizaciones específicas, el fluido de perfusión comprende la sangre del donante de hígado, o RBC empaquetados, o RBC empaquetados con plasma fresco congelado, y la solución de perfusión en tiempo de ejecución que contiene uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en albúmina humana, dextrano, y uno o más electrólitos.

E. Solución de lavado final

Una vez identificado el receptor adecuado del trasplante de hígado y antes de que se extraiga el hígado del sistema de cuidado de órganos 600, el órgano hepático puede someterse a otro proceso de lavado mediante una solución de lavado. Esta solución de lavado tiene una función similar a la solución de lavado inicial, que consiste en eliminar la sangre residual en el mismo y estabilizar el hígado. Esta solución de lavado se denomina en esta invención solución de lavado final. En algunas realizaciones, la solución de lavado final tiene composiciones similares o idénticas a la solución de lavado inicial descrita anteriormente. Los componentes principales de la solución de lavado final pueden incluir electrolitos (por ejemplo, plasmalyte) y agentes tamponantes descritos en esta invención. En determinadas realizaciones, se utilizan una o más soluciones de conservación disponibles comercialmente utilizadas en el trasplante de órganos hipotérmicos como solución de lavado final. Después de que el hígado se somete al lavado final y se enfría según una o más de las realizaciones descritas en esta invención, el hígado se puede extraer del sistema de cuidado de órganos 600 para su implantación en un receptor.

VI. Procedimientos

Los procedimientos ejemplares para usar el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención se describen ahora con más detalle, pero no forman parte de la presente invención. La figura 29 es un diagrama de flujo 5000 que representa metodologías ejemplares y no limitantes para extraer el hígado del donante y canularlo en el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención. El proceso 5000 mostrado en la figura 29 es solo a modo de ejemplo y puede modificarse. Por ejemplo, las etapas descritas en el mismo pueden modificarse, cambiarse, reorganizarse y/u omitirse.

A. Extracción del órgano

Como se muestra en la figura 29, el proceso de obtención y preparación del hígado para la canulación y el transporte puede comenzar proporcionando un donante de hígado adecuado (Etapa 5004). El sistema 600 se puede llevar a la ubicación de un donante, después de lo cual el proceso de recepción y preparación del hígado del donante para la canulación y la conservación puede continuar por las rutas 5006 y 5008. La ruta 5006 implica principalmente la preparación del hígado del donante para la conservación, mientras que la ruta 5008 implica principalmente preparar el sistema para recibir y conservar el hígado, y a continuación transportar el hígado a través del sistema de cuidado de órganos 600 al sitio del receptor.

Como se muestra en la figura 29, la primera ruta 5006 puede incluir exanguinar la sangre del donante (Etapa 5010), explantar el hígado (Etapa 5014), lavar el hígado con la solución de lavado inicial (Etapa 5016), y preparar y enfriar el hígado para el sistema (Etapa 5018). En particular, en la etapa de exanguinación 5010, la sangre del donante se puede extraer parcial y/o totalmente y apartar para que pueda usarse como producto sanguíneo en el fluido de perfusión para perfundir el hígado durante la conservación en el sistema. Esta etapa se puede realizar insertando un catéter en la vasculatura arterial o venosa del donante para permitir que la sangre del donante fluya fuera del donante y se recoja en una bolsa de recogida de sangre. Se deja que la sangre del donante fluya hasta que se recoja la cantidad necesaria de sangre, típicamente 1,0-2,5 litros, después de lo cual se retira el catéter. A continuación, la sangre extraída mediante exanguinación se filtra opcionalmente y se añade a un depósito de fluido del sistema en preparación para su uso con el sistema. Como alternativa, la sangre se puede extraer del donante y filtrarse en busca de leucocitos y plaquetas en una sola etapa que utiliza un aparato que tiene un filtro integrado con la cánula y la bolsa de recogida de sangre. Un ejemplo de tal filtro es un filtro Pall BC2B. Como alternativa, se puede usar un producto sanguíneo en lugar de la sangre del donante en el fluido de perfusión (no mostrado en la figura 29).

Después de extraer la sangre del donante, se puede extraer el hígado del donante (Etapa 5014). Puede usarse cualquier procedimiento estándar de extracción hepática conocido en la técnica. Durante la extracción del hígado, los vasos hepáticos, incluida la arteria hepática, la vena porta, la vena cava inferior (VCI) y el conducto biliar, se preparan adecuadamente y se cortan, quedando suficiente longitud del vaso para la canulación (por ejemplo, práctica estándar, adecuada para trasplantes en seres humanos o animales). En determinadas realizaciones, la vesícula biliar se extrae durante la extracción del hígado y se tiene cuidado de conservar el conducto biliar común intacto para mantener un flujo de líquido biliar estable durante la conservación del hígado. Después de extraer el hígado en entornos hospitalarios, a menudo se lava (por ejemplo, lavado del donante) o se coloca en soluciones salinas. En la etapa 5016, el hígado extraído se puede lavar a continuación con una solución de lavado inicial para eliminar cualquier sangre residual y/o solución de lavado del donante para mejorar la estabilidad del hígado. Una composición ejemplar de la solución de lavado inicial se ha descrito anteriormente en detalle.

Después de la extracción del hígado y antes de su colocación en el sistema de cuidado de órganos 600, el hígado se puede enfriar (Etapa 5018) para reducir o detener sus funciones metabólicas con el fin evitar daños en el hígado que de otra manera pueden producirse durante el transporte o la colocación del hígado en el sistema de cuidado de órganos 600. En determinadas realizaciones, el hígado se enfría de aproximadamente 4 °C a 10 °C, de 5 °C a 9 °C, de 5 °C a 8 °C, 4 °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C o 10 °C, o una temperatura dentro de cualquier intervalo limitado por el valor descrito en esta invención. El hígado se puede enfriar con hielo o con refrigeración. También son posibles otros intervalos de temperatura por debajo de 4 °C y por encima de 10 °C. Como alternativa, la solución de lavado inicial puede enfriarse en primer lugar y a continuación usarse para lavar el hígado y enfriarlo. Por lo tanto, en estas realizaciones alternativas, las etapas 5016 y 5018 se pueden realizar simultáneamente. Una vez que el hígado está preparado y enfriado a una temperatura adecuada, puede estar listo para colocarse en el sistema de cuidado hepático 600.

Continuando con la referencia a la figura 29, durante la preparación del hígado a través de la ruta 5006, el sistema se puede preparar a través de las etapas de la ruta 5008 para que esté cebado y esperando a recibir el hígado para su canulación y conservación tan pronto como el hígado esté preparado y enfriado. Al transferir rápidamente el hígado del donante al sistema y posteriormente perfundir el hígado con el fluido de perfusión, un operador médico puede minimizar la cantidad de tiempo que el hígado está privado de oxígeno y otros nutrientes, y reducir así la isquemia y otros efectos perjudiciales que surgen durante las técnicas actuales de cuidado de órganos. En determinadas realizaciones, la cantidad de tiempo entre la infusión del hígado con la solución de lavado inicial y el comienzo del flujo del fluido de perfusión a través del hígado a través del sistema de cuidado de órganos 600 es menor de aproximadamente 15 minutos. En otras realizaciones ilustrativas, el tiempo entre medias es menor de aproximadamente 1/2 hora, menor de aproximadamente 1 hora, menor de aproximadamente 2 horas, o incluso menor de aproximadamente 3 horas. De manera similar, el tiempo entre el trasplante del hígado al sistema de cuidado de órganos 600 y llevar el hígado a una temperatura casi fisiológica (por ejemplo, entre aproximadamente 34 °C y aproximadamente 37 °C) puede producirse dentro de un breve periodo de tiempo para reducir la isquemia dentro de los tejidos del hígado. En algunas realizaciones ilustrativas, el periodo de tiempo es menor de aproximadamente 5 minutos, mientras que en otras aplicaciones, puede ser menor de aproximadamente 1/2 hora, menor de aproximadamente 1 hora, menor de aproximadamente 2 horas o incluso menor de aproximadamente 3 horas. Dicho de otra manera, cuando el hígado enfriado se coloca por primera vez en el sistema de cuidado de órganos 600, la temperatura del hígado se puede elevar gradualmente a la temperatura deseada durante un periodo de tiempo predeterminado para reducir cualquier daño potencial que podría ser resultado de un cambio repentino de temperatura.

Como se muestra en la figura 29, el sistema se puede preparar en la ruta 5008 a través de una serie de etapas, que incluyen preparar el módulo de uso único (etapa 5022), cebar el sistema con una solución de cebado (etapa 5024), filtrar la sangre del donante y añadirla al sistema, por ejemplo, en un depósito del sistema (etapa 5012), cebar opcionalmente el sistema con sangre y/o fluidos de perfusión, y conectar el hígado al sistema (etapa 5020). En particular, la etapa 5022 de preparación del módulo de uso único incluye ensamblar el módulo desechable de uso único descrito en esta invención (por ejemplo, el módulo de uso único 634). Después de que el módulo de uso único se ensambla, o se proporciona en el ensamblaje apropiado, a continuación se inserta y se conecta al módulo de uso múltiple (por ejemplo, módulo de uso múltiple 650) a través del proceso descrito en esta invención.

Específicamente, en la etapa 5024, el sistema de cuidado hepático 600 se puede cebar en primer lugar con una solución de cebado, cuya composición se describe con más detalle anteriormente. En determinadas realizaciones, para facilitar el cebado, el sistema puede proporcionar un conducto de derivación de órganos instalado en el conjunto de cámara de órganos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones específicas, el conducto de derivación incluye tres segmentos unidos a la interfaz de canulación de arteria hepática, la interfaz de canulación de vena porta, y la interfaz de canulación de vena cava inferior (VCI) (si está presente). Usando el conducto de derivación conectado/canulado en el conjunto de cámara hepática, un operador puede hacer que el sistema haga circular el fluido de perfusión a través de todas las rutas utilizadas durante la operación real. Esto puede permitir que el sistema se pruebe y se cebe a fondo antes de canular el hígado en su lugar.

En la etapa 5012, la sangre del donante se puede filtrar y añadir al sistema, por ejemplo, en el depósito 160. El proceso de filtrado puede ayudar a reducir el proceso inflamatorio mediante la eliminación total o parcial de leucocitos y plaquetas. Además, la sangre del donante puede usarse para cebar opcionalmente el sistema como se ha descrito anteriormente y/o mezclarse con una o más de la solución de cebado o solución de perfusión en tiempo de ejecución para cebar adicionalmente el sistema como se ha descrito anteriormente. Además, la sangre y la solución de perfusión en tiempo de ejecución se pueden mezclar para formar el fluido de perfusión que se utilizará posteriormente para infundir y conservar el hígado. En la etapa 5026, el sistema se puede cebar con sangre y/o fluido de perfusión activando la bomba y bombeando la sangre y/o el fluido de perfusión a través del sistema con el conducto de derivación (descrito anteriormente) en su lugar. A medida que el fluido de perfusión circula a través del sistema en la etapa de cebado 5026, opcionalmente se puede calentar a la temperatura deseada (por ejemplo, normotérmica) a medida que pasa a través de un conjunto de calentador del sistema. Por lo tanto, antes de canular el hígado extraído, el sistema se puede cebar haciendo circular la solución de cebado, la sangre del donante extraída, y/o la mezcla de las dos (por ejemplo, el fluido de perfusión) a través del sistema para calentarlo, oxigenarlo y/o filtrarlo. También se pueden proporcionar nutrientes, conservantes y/u otros agentes terapéuticos durante el cebado mediante la adición de los componentes a la solución de cebado. Durante el cebado, también se pueden inicializar y calibrar diversos parámetros a través de la interfaz de operador durante el cebado. Una vez cebado y funcionando adecuadamente, el flujo de la bomba puede reducirse o desconectarse, el conducto de derivación puede retirarse del conjunto de cámara de órganos y, a continuación, el hígado puede canularse en el conjunto de cámara de órganos.

1. Canulación

En la etapa 5020, el hígado, mientras se enfría como se ha descrito anteriormente, puede canularse y colocarse en el sistema de cuidado de órganos 600. Durante la conservación del hígado, el fluido de perfusión puede fluir hacia el hígado a través de la arteria hepática y la vena porta y salir del hígado a través de la vena cava inferior (VCI). Por lo tanto, la arteria hepática, la vena cava inferior (VCI) y la vena porta pueden canularse correspondientemente y conectarse con la ruta de flujo relevante del sistema de cuidado hepático 600 para asegurar una perfusión adecuada a través del hígado (como se ha descrito anteriormente). En algunas realizaciones, la VCI no está canulada y se drena libremente. El conducto biliar también puede canularse y conectarse a un depósito para recoger la bilis producida por el hígado (por ejemplo, la bolsa biliar 187).

El sistema 600 descrito en esta invención puede diseñarse para que sea compatible con la anatomía de la arteria hepática humana. En la mayoría de los pacientes, la arteria hepática es la única arteria principal del hígado y, por lo tanto, el sistema de cuidado de órganos 600 puede conectarse con una cánula de un solo puerto con la arteria hepática. En determinados casos (es decir, aproximadamente el 10-20 % de la población de pacientes con diferencia genética), sin embargo, el donante del hígado también tiene una arteria hepática accesoria además de la arteria hepática principal. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, el sistema de cuidado hepático 600 proporciona una configuración de cánula de doble puerto (por ejemplo, la cánula 2642) de modo que tanto la arteria hepática principal como la accesoria se pueden canular y conectar a la misma ruta de flujo de fluido de perfusión. En determinadas realizaciones específicas, la cánula de doble puerto tiene forma de Y. Se contemplan otras formas o diseños adecuados para la cánula de doble puerto.

En determinadas realizaciones, la cánula puede diseñarse para que sea recta para reducir la caída de presión de flujo innecesaria a lo largo de la ruta de flujo de la cánula. En otras realizaciones, la cánula se puede diseñar para que esté curvada o forma un ángulo según lo requiera la forma, tamaño o geometría de los otros componentes del sistema de cuidado de órganos 600. En algunas realizaciones específicas, la cánula se diseña con una forma adecuada, por ejemplo, recta, en ángulo, o una combinación de las mismas, de modo que la presión de flujo global dentro de la cánula se mantenga en un nivel deseado que imita las condiciones fisiológicas.

2. Instrumentación

A continuación, el hígado puede instrumentarse en el sistema de cuidado de órganos 600 (etapa 5020) y más específicamente, en la cámara de órganos 104. Se debe tener cuidado para evitar el movimiento excesivo del hígado durante la instrumentación para reducir las lesiones en el hígado. Como se ha descrito anteriormente con mayor detalle, la cámara hepática puede diseñarse especialmente para mantener el hígado en una posición estable que reduce su movimiento.

B. Conservación/transporte

1. Perfusión temprana controlada y recalentamiento

En determinadas realizaciones, una vez que el hígado se instrumenta en el sistema de cuidado de órganos 600 con la canulación adecuada de los vasos, el hígado puede someterse a una perfusión temprana y/o un proceso de recalentamiento para restaurar el hígado a una temperatura normotérmica (34-37 °C) (etapa 5021). En algunas realizaciones, la cámara de órganos puede contener un circuito de calentamiento para calentar el hígado previamente enfriado a temperatura normotérmica gradualmente durante un periodo de tiempo predeterminado. En otras realizaciones, el fluido de perfusión inicial (para perfusión temprana) se puede calentar hasta casi o a la temperatura normotérmica (por ejemplo, 34-37 °C) y perfundir y calentar el hígado al mismo tiempo. Como se describe en esta invención, el hígado conservado en el sistema de cuidado de órganos 600 puede mantenerse en condiciones cercanas al estado fisiológico, que incluye temperaturas normotérmicas, para mantener las funciones biológicas normales del hígado.

Después de que el hígado se instrumenta en el sistema y se calienta a temperatura normotérmica, la bomba dentro del sistema de cuidado de órganos 600 (por ejemplo, la bomba 106) se puede ajustar para bombear fluido de perfusión a través del hígado, por ejemplo, en la arteria hepática y la vena porta. El fluido de perfusión que sale de la VCI (o las venas hepáticas, dependiendo de cómo se extrajo el hígado) se puede recoger y someter a diversos tratamientos, incluida la reoxigenación y la eliminación de dióxido de carbono. Se pueden añadir diversos nutrientes al fluido de perfusión gastado para aumentar las concentraciones de nutrientes al valor requerido para su recirculación.

En algunas realizaciones, durante la perfusión hepática en el sistema de cuidado de órganos 600, las presiones de flujo de entrada dentro de la arteria hepática y la vena porta se controlan cuidadosamente para asegurar la entrega adecuada de nutrientes al hígado para mantener sus funciones. En algunas realizaciones, la presión de flujo dentro de la arteria hepática puede ser, por ejemplo, de 50 - 120 mmHg, y la presión de flujo en la vena porta puede ser de 5 - 15 mmHg, aunque son posibles presiones fuera de estos intervalos tales como 1, 2, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 mmHg, o una presión en cualquier intervalo limitado por los valores aquí indicados. En algunas realizaciones, el caudal dentro de la arteria hepática y la vena porta se puede mantener a aproximadamente o más de 0,25 - 1,0 l/min y 0,75 - 2,0 l/min, respectivamente, o a cualquier intervalo limitado por cualquiera de los valores aquí indicados. En algunas realizaciones, el caudal dentro de la arteria hepática y la vena porta se puede mantener a aproximadamente 0,25, 0,30, 0,35, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,10, 1,20, 1,30, 1,40, 1,50, 1,60, 1,70, 1,80, 1,90, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5 l/min o una velocidad en cualquier intervalo limitado por los valores aquí indicados.

En algunas realizaciones, el flujo de fluido, por ejemplo, el caudal y/o la presión de flujo, dentro del sistema de cuidado de órganos 600 y la arteria hepática y la vena porta, pueden controlarse química y/o mecánicamente. El control mecánico o químico del flujo se puede lograr de forma automática o manual.

2. Control manual/automático

Se describe en primer lugar el control mecánico del flujo de fluido dentro del sistema de cuidado de órganos 600 y la arteria hepática y la vena porta. En algunas realizaciones, la presión del fluido o caudal dentro de la ruta de flujo del sistema de cuidado de órganos 600 puede medirse mediante sensores de presión o sensores de caudal incorporados en la ruta de flujo o en otras ubicaciones de los sistemas. De manera similar, se pueden ubicar sensores de presión o caudal en las cánulas para la arteria hepática y/o la vena porta, o en los conectores que conectan las cánulas a estos vasos. Los sensores de presión o caudal pueden proporcionar al operador lecturas con respecto al flujo dentro de la ruta de flujo y/o dentro de la arteria hepática y/o la vena porta. Se contempla cualquier otro procedimiento o técnica de control de la presión conocidos en la técnica. Si la lectura de presión o caudal se desvía de los valores deseados, el operador puede ajustar manualmente la bomba de flujo para aumentar o disminuir la presión de bombeo y, por lo tanto, el caudal del fluido de perfusión. Como alternativa, el sistema de cuidado de órganos 600 puede contener un módulo de control de flujo que tiene un valor deseado programable para el caudal y/o la presión de flujo y ajusta automáticamente la presión de bombeo del fluido de perfusión y, por lo tanto, también ajustar el caudal cuando la presión de flujo y/o el caudal se desvían de los valores deseados. El control manual y/o automático se ha descrito con más detalle anteriormente.

3. Control químico

En otras realizaciones, la presión y/o el flujo de fluido dentro del sistema de cuidado de órganos 600 y la arteria hepática y la vena porta pueden controlarse químicamente. En algunas realizaciones específicas, la presión puede controlarse o aumentarse usando uno o más vasodilatadores (por ejemplo, puede usarse un vasodilatador para aumentar o disminuir el tono vascular y, por lo tanto, la presión dentro del vaso). La vasodilatación se refiere al ensanchamiento de los vasos sanguíneos como resultado de la relajación de las células del músculo liso dentro de las paredes de los vasos. Cuando los vasos sanguíneos se dilatan, el flujo del fluido de perfusión aumenta debido a una disminución de la resistencia vascular. Se puede usar cualquier vasodilatador conocido en la técnica para dilatar la arteria hepática y/o la vena porta para aumentar el caudal de fluido en las mismas. En algunas realizaciones particulares, el vasodilatador utilizado es Flolan®. En particular, cuando el flujo de fluido es insuficiente según lo indicado por una baja presión de fluido o caudal, y/o por cualquiera de las técnicas de evaluación de la viabilidad hepática descritas con mayor detalle a continuación, el operador puede añadir manualmente un vasodilatador en el módulo de flujo del sistema o en el fluido de perfusión para aumentar el caudal de fluido. Como alternativa, el sistema de cuidado de órganos 600 puede contener un módulo de control de flujo que añade automáticamente uno o más vasodilatadores en la ruta de flujo o fluido de perfusión para aumentar el caudal. La cantidad de vasodilatador proporcionada puede estar entre, por ejemplo, 1-100 microgramos/h, y más específicamente, entre 1-5 microgramos/h. Estos intervalos son solo ejemplares y se puede usar cualquier intervalo que se encuentre dentro de 0-100 microgramos por hora.

Algunas realizaciones de lo anterior se pueden adaptar para su uso con un hígado que se está conservando en el sistema 600. Por ejemplo, en esta realización, se puede usar un algoritmo para permitir el control de bucle cerrado de la presión de la arteria hepática (PAH). El algoritmo utilizado puede ser un controlador proporcional-integralderivativo (controlador PID). Un controlador PID puede calcular a qué distancia está la PAH del punto de ajuste deseado e intentar minimizar el error aumentando o disminuyendo el caudal del vasodilatador (por ejemplo, Flolan®).

Por consiguiente, en algunas realizaciones, el controlador 150 (u otra parte del sistema) puede determinar el error (por ejemplo, a qué distancia está la PAH del punto de ajuste del usuario) y ajustar el caudal del vasodilatador en un intento de hacer el error 0. En realizaciones donde el algoritmo se ejecuta una vez por segundo, los ajustes pueden ser muy pequeños. Los ajustes pequeños y frecuentes pueden ayudar a estabilizar el control al garantizar que ningún ruido en el sistema produzca cambios drásticos en el caudal del vasodilatador. El algoritmo puede intentar llevar la PAH al punto de ajuste del usuario. Esto significa que cuando la PAH está por encima del punto de ajuste, el algoritmo puede aumentar el caudal de la solución vasodilatadora hasta que la ^pA^h alcance el punto de ajuste del usuario. Si la PAH está por debajo del punto de ajuste del usuario, el algoritmo puede disminuir el caudal de la solución vasodilatadora hasta que la PAH alcance el punto de ajuste del usuario.

En algunas realizaciones, el algoritmo de control de PID no disminuye el caudal de vasodilatador hasta que ha pasado por debajo del punto de ajuste. Esto puede dar como resultado una reducción de la presión objetivo. Para ayudar a compensar esto, algunas realizaciones pueden usar un punto de ajuste virtual, que es 3 mmHg (u otro valor) por encima del punto de ajuste del usuario. Esto puede definirse por el usuario o programarse. Cuando la PAH es superior a 7 mmHg por encima del punto de ajuste del usuario, el software puede habilitar el punto de ajuste virtual e intentar regular la PAH a 3 mmHg por encima del punto de ajuste del usuario. Esto puede permitir cierto subimpulso del punto de ajuste virtual. Una vez que la PAH se ha estabilizado en el punto de ajuste virtual, el software puede regular a continuación la PAH con respecto al punto de ajuste del usuario. Este enfoque puede ayudar a "alcanzar" la PAH a medida que cae sin incurrir en un subimpulso tan drástico.

Con referencia a la figura 28, se muestra una representación gráfica de lo anterior con respecto a la presión aórtica ascendente en un sistema cardíaco. En la figura 28, se muestra un gráfico ejemplar 9500 de lo anterior. La imagen muestra la PAO (por ejemplo, 9505) bajando a un punto de ajuste virtual (9510), por debajo del punto de ajuste virtual y a continuación bajando suavemente al punto de ajuste del usuario (50 mmHg).

Debido a que algunas realizaciones usan un fármaco para controlar la PAH, puede ser beneficioso asegurar que el sistema no inunde el hígado con vasodilatador cuando no sea necesario. Para lograr esto, el sistema puede analizar a qué distancia está la PAH del punto de ajuste, y cuando la PAH está por encima del punto de ajuste, el sistema (por ejemplo, la bomba de solución 631) puede añadir un vasodilatador a la velocidad estándar. Si la PAH está por debajo del punto de ajuste, el sistema 600 puede disminuir el caudal 4 veces más rápido que si estuviera añadiendo un vasodilatador. Esto puede ayudar al sistema a permanecer justo por encima del punto de ajuste de la PAH (por ejemplo, aproximadamente 0,5 a 1 mmHg) en el área de "gestión activa", así como ayudar potencialmente a minimizar el subimpulso pero disminuir la velocidad de vasodilatación más rápidamente.

Si bien la descripción anterior se ha centrado en el hígado, la misma técnica se puede adaptar para su uso con el corazón sustituyendo la PAO por la PAH.

4. Evaluación

Durante las etapas 5028 y 5030, el operador puede evaluar las funciones hepáticas para determinar la viabilidad del hígado para el trasplante (viabilidad actual o probable futura). De manera ilustrativa, la etapa 5028 implica evaluar las funciones hepáticas utilizando cualquiera de las técnicas de evaluación descritas con más detalle a continuación. Por ejemplo, el operador puede monitorizar los flujos de fluido, las presiones y las temperaturas del sistema mientras se canula el hígado. El operador también puede monitorizar uno o más biomarcadores de ka función hepática para evaluar el estado del hígado. Durante la etapa de evaluación 5030, basándose en los datos y otra información obtenida durante la prueba 5028, el operador puede determinar si ajustar las propiedades del sistema y cómo (por ejemplo, flujos de fluido, presiones, concentraciones de nutrientes, concentraciones de oxígeno, y temperaturas), y si proporcionar modos adicionales de tratamiento al hígado (por ejemplo, cirugías, medicamentos como se describe con más detalle a continuación). El operador puede realizar tales ajustes en la etapa 5032, a continuación puede repetir las etapas 5028 y 5030 volver a probar y reevaluar el hígado y el sistema. En determinadas realizaciones, el operador también puede optar por realizar procedimientos quirúrgicos, terapéuticos o de otro tipo en el hígado (descritos con más detalle a continuación) durante la etapa de ajuste 5032 (o en otro momento). Por ejemplo, el operador puede realizar una evaluación de las funciones hepáticas, tal como, por ejemplo, realizar una prueba de ultrasonido u otra prueba de imagen en el hígado, medir los niveles de gas en sangre arterial y venosa, y otras pruebas de evaluación.

Por lo tanto, después o mientras el hígado se conserva en el sistema, el operador puede realizar una cirugía en el hígado o proporcionar un tratamiento terapéutico o de otro tipo, tal como tratamientos inmunosupresores, quimioterapia, pruebas y terapias genéticas, o terapia de irradiación. Debido a que el sistema permite que el hígado sea perfundido a una temperatura casi fisiológica, a un caudal de fluido, y a niveles de saturación de oxígeno, el hígado se puede mantener durante un largo periodo de tiempo (por ejemplo, durante un periodo de al menos 3 días o más, más de al menos 1 semana, al menos 3 semanas, o un mes o más) para permitir la repetición de la evaluación y el tratamiento.

En algunas realizaciones, el sistema permite que un operador médico evalúe la compatibilidad del hígado con un receptor previsto identificando el receptor adecuado (Etapa 5034). Por ejemplo, el operador puede realizar una prueba de compatibilidad de antígeno leucocitario humano (HLA) en el hígado mientras el hígado está canulado en el sistema. Dichas pruebas pueden requerir 12 horas o más y se realizan para asegurar la compatibilidad del hígado con el receptor previsto. La conservación de un hígado usando el sistema descrito en esta invención puede permitir tiempos de conservación superiores al tiempo necesario para completar una compatibilidad de HLA, lo que podría dar como resultado una mejora en los resultados posteriores al trasplante. En el ejemplo de la prueba de compatibilidad de HLA, la prueba de HLA se puede realizar en el hígado mientras se bombea una solución de conservación al hígado. Se contempla cualquier otra prueba de compatibilidad conocida en la técnica.

Según la realización ilustrativa, las etapas de prueba 5028, evaluación 5030 y ajuste 5032 pueden realizarse con el sistema funcionando en modo de flujo normal. En el modo de flujo normal, el operador puede probar la función del hígado en condiciones de flujo sanguíneo fisiológicas normales o casi normales. Basándose en la evaluación 5030, la configuración del sistema se puede ajustar en la etapa 5032, si es necesario, para modificar el flujo, el calentamiento y/u otras características para estabilizar el hígado en preparación para el transporte al sitio del receptor en la etapa 5036. El sistema con el hígado conservado se puede transportar al sitio del receptor en la etapa 5036.

C. Preparación para el trasplante

1. Lavado final/enfriamiento del hígado

En determinadas realizaciones, antes de extraer el hígado del sistema 600 y/o implantarlo en un receptor, el hígado puede lavarse con una solución de lavado final para, por ejemplo, eliminar cualquier sangre residual y/o solución de perfusión en tiempo de ejecución. La composición de la solución de lavado final se ha descrito en detalle anteriormente.

En determinadas realizaciones, antes de la extracción del hígado del sistema de cuidado de órganos 600, el hígado puede enfriarse de nuevo a una temperatura de aproximadamente 4 °C a 10 °C, de 5 °C a 9 °C, de 5 °C a 8 °C, 4 °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C o 10 °C, o una temperatura dentro de cualquier intervalo limitado por el valor descrito en esta invención. El hígado se puede enfriar por contacto con hielo o con refrigeración de la cámara de conservación hepática. En algunas realizaciones, el sistema 600 puede incluir una unidad de enfriamiento que está configurada para enfriar el hígado directamente y/o enfriar el fluido que circula en el sistema 100. La solución de lavado final también puede enfriarse primero y usarse a continuación para lavar el hígado para enfriarlo. Por lo tanto, en estas realizaciones, el hígado puede finalmente lavarse y enfriarse simultáneamente. Una vez que el hígado está preparado y enfriado a una temperatura adecuada, puede estar listo para ser trasplantado a un receptor adecuado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el hígado se enfría y se lava mientras está en el sistema 600. El usuario puede conectar una bolsa de un litro de solución de lavado refrigerada al puerto de lavado de la arteria hepática (por ejemplo, puerto 4301) pero deja el puerto cerrado. El usuario conecta dos bolsas de un litro de solución de lavado refrigerada al puerto de lavado de la vena porta (por ejemplo, puerto 4302) pero deja el puerto cerrado. El usuario conecta una bolsa de recogida de lavado al módulo de perfusión y al puerto de recogida de perfundido ubicado justo después de la cámara de distensibilidad de la bomba del módulo de perfusión (por ejemplo, puerto 4309). A continuación, el usuario puede aplicar una pinza quirúrgica estándar al tubo del módulo de perfusión justo antes de la división de la arteria hepática y la vena porta simultáneamente con el apagado de la bomba circulatoria 106. Los puertos de lavado de la arteria hepática y la vena porta se pueden abrir para que la solución de lavado entre en la arteria hepática y la vena porta. La bolsa de recogida de perfundido se puede liberar para que la mezcla de perfundido y solución de lavado llene la bolsa en lugar de llenar la cámara de órganos.

En el caso de que se tome la decisión de enfriar el hígado al final de la conservación, se puede utilizar entonces el siguiente procedimiento ejemplar:

1. Obtener y configurar una unidad de calentador-enfriador de agua (colocada cerca del OCS, línea eléctrica enchufada, alimentación encendida, controles del circuito de agua encendidos, válvula del circuito de agua apagada). No conectar aún las líneas de agua del calentador-enfriador a las líneas de agua del intercambiador de gas del módulo de perfusión hepática.

2. Ajustar la temperatura del circuito de agua del calentador-enfriador cerca de la temperatura actual del hígado (por ejemplo, aproximadamente 37 °C) y dejar que alcance la temperatura.

3. Conectar las líneas de agua del calentador-enfriador equipado con conexión rápida Hansen a las líneas de agua del oxigenador del módulo de perfusión hepática.

4. Apagar el calentador 100.

5. Ajustar la temperatura del circuito de agua del calentador-enfriador a una temperatura más baja que la del hígado pero no más de 10 °C por debajo, y abrir la válvula de las líneas de agua para permitir el flujo al intercambiador de gas 114 del módulo de perfusión hepática. Dado que la temperatura real del fluido de perfusión, como se refleja en la interfaz de usuario, se acerca al punto de ajuste de la temperatura del agua del calentador-enfriador, ajustar el punto de ajuste de la temperatura del agua del calentador-enfriador más bajo, pero no más de 10 °C por debajo de la temperatura del perfundido/hígado, en aumentos y seguir repitiendo hasta la sangre/hígado haya alcanzado la temperatura deseada.

6. Cuando la temperatura del hígado haya alcanzado la temperatura deseada, retirar el hígado del sistema 600.

Aunque lo anterior se ha centrado en el lavado final y el enfriamiento de un hígado, se puede usar un procedimiento similar o idéntico cuando se conservan otros órganos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la técnica de lavado final/enfriamiento anterior se puede aplicar a un corazón y/o pulmón que está siendo conservado por el sistema 600.

VII. Evaluación

En algunas realizaciones de la materia objeto descrita, se proporcionan diversas técnicas o procedimientos para evaluar la viabilidad del hígado mientras el hígado se conserva en el sistema de cuidado de órganos 600 (por ejemplo, viabilidad para el trasplante). Generalmente, se pueden usar biomarcadores conocidos en la técnica para evaluar las funciones hepáticas, por ejemplo, enzimas hepáticas, y técnicas de formación de imágenes conocidas para evaluar las funciones biológicas y el estado del hígado. Además, debido a que el hígado conservado en el sistema de cuidado de órganos 600 es fácilmente accesible para el operador, también se pueden usar técnicas que no están fácilmente disponibles para los profesionales de la salud ^{in vivo,} por ejemplo, observación visual del hígado o palpación del hígado. Basándose en los resultados de la evaluación, se pueden ajustar uno o más parámetros del sistema de cuidado de órganos 600, por ejemplo, el contenido de nutrientes o oxígeno en el fluido de perfusión o el caudal y la presión de flujo del fluido de perfusión, para mejorar la viabilidad del hígado.

En algunas realizaciones, los parámetros de perfusión del sistema de cuidado de órganos 600 pueden usarse para evaluar la viabilidad del hígado. Específicamente, en determinadas realizaciones, las presiones de flujo del fluido de perfusión en la arteria hepática y/o la vena porta canuladas pueden medirse como un indicador de la viabilidad del hígado. En algunas realizaciones, una presión de flujo estable en el intervalo de 50 - 120 mmHg en la línea de la arteria hepática puede indicar que el hígado conservado está recibiendo suficiente suministro de nutrientes esenciales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una presión de flujo estable de aproximadamente 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 mmHg, o una presión en cualquier intervalo limitado por los valores aquí indicados puede indicar que el hígado conservado está recibiendo suficiente suministro de nutrientes esenciales. Una presión de flujo fuera de este intervalo puede indicar una fuga o un bloqueo en el sistema, o sugerir al operador que ajuste la presión de flujo para asegurar el suministro adecuado de nutrientes al hígado. En otras realizaciones, el caudal de líquido de perfusión en la arteria hepática y/o la vena porta canuladas se puede medir como un indicador de la viabilidad del hígado. En otras realizaciones, un caudal en el intervalo de 0,25 - 1 l/min para la arteria hepática puede indicar que el hígado conservado está recibiendo suficiente suministro de nutrientes esenciales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un caudal de aproximadamente 0,25, 0,30, 0,35, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00 l/min o un caudal en cualquier intervalo limitado por los valores aquí indicados para la arteria hepática puede indicar que el hígado conservado está recibiendo suficiente suministro de nutrientes esenciales. Un caudal fuera de este intervalo puede indicar una fuga o un bloqueo en el sistema, o sugerir al operador que ajuste el caudal para asegurar el suministro adecuado de nutrientes al hígado. El caudal y la presión se pueden medir usando los sensores de presión y/o flujo descritos en esta invención.

En algunas realizaciones, se puede usar la observación o el examen visual del hígado para evaluar la viabilidad del hígado. Por ejemplo, un color rosado o rojo del hígado puede indicar que el hígado está funcionando normalmente, mientras que un color oscuro o azulado del hígado puede indicar que el hígado está funcionando de manera anormal o se está deteriorando (por ejemplo, está siendo hipoperfundido). En otras realizaciones, se usa la palpación del hígado para evaluar su viabilidad. Cuando el hígado se nota blando y elástico, es probable que esté funcionando normalmente. Por otro lado, si el hígado se nota tenso o rígido, es probable que el hígado funcione de manera anormal o se esté deteriorando (por ejemplo, está siendo hipoperfundido).

A. Producción de bilis

En algunas realizaciones, debido a que el conducto biliar está canulado y conectado a un depósito del sistema de cuidado de órganos 600, el color y la cantidad de bilis producida por el hígado se pueden examinar fácilmente para evaluar la viabilidad del hígado. En determinadas realizaciones, la bilis de color negro o verde oscuro puede indicar una función hepática normal, mientras que un color claro o transparente de la bilis puede indicar que el hígado no está funcionando correctamente o se está deteriorando. Aún en otras realizaciones, la cantidad de producción de bilis puede usarse para evaluar también la viabilidad del hígado (y/o la determinación de que el hígado está produciendo bilis puede ser un buen indicador). Si bien cualquier producción de bilis puede ser un signo de un hígado sano, generalmente, cuanta más bilis se produce, mejor funciona el hígado. En determinadas realizaciones, una producción de bilis de aproximadamente 250 ml a 1 l, de 500 ml a 1 l, de 500 ml a 750 ml, 500 ml, 750, o 1 l al día o en cualquier intervalo limitado por los valores indicados en esta invención, sugiere que el hígado conservado en el sistema de cuidado de órganos 600 funciona con normalidad y es viable.

B. Mediciones/tendencias de gases en sangre, enzimas hepáticas, y lactato

En algunas realizaciones, se pueden usar diversos biomarcadores o compuestos en el fluido de perfusión para evaluar la viabilidad del hígado. Por ejemplo, la evaluación metabólica del hígado se puede realizar calculando el suministro de oxígeno, el consumo de oxígeno, y la demanda de oxígeno. Específicamente, la cantidad de oxígeno y dióxido de carbono disueltos en el fluido de perfusión se puede monitorizar como indicadores de la función hepática. Se pueden medir y comparar las concentraciones de estos gases en el fluido de perfusión (o el producto sanguíneo) antes y después de la perfusión hepática. En determinadas realizaciones específicas, las concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono pueden medirse mediante diversos sensores dentro del módulo o subsistema de flujo del sistema de cuidado de órganos 600.

En algunas realizaciones, el fluido de perfusión antes y después de la perfusión hepática (por ejemplo, el fluido de perfusión que entra en la arteria hepática y sale de la VCI) se puede muestrear usando sensores de concentración de oxígeno respectivos (u otros), y se pueden medir las concentraciones relevantes de oxígeno y dióxido de carbono. Un aumento significativo de la concentración de dióxido de carbono en el fluido de perfusión después de la perfusión hepática, y/o una disminución significativa de la concentración de oxígeno después de la perfusión hepática, pueden indicar que el hígado está realizando bien sus funciones metabólicas oxidativas. Por otro lado, un aumento menor o nulo de la concentración de dióxido de carbono en el fluido de perfusión después de la perfusión hepática, y/o una disminución menor o nula de la concentración de oxígeno después de la perfusión hepática, pueden indicar que el hígado no está realizando sus funciones metabólicas oxidativas correctamente. La diferencia de PvO2 y PaO2 puede indicar un metabolismo metabólicamente activo, aeróbicamente activo, consumo de oxígeno.

En algunas realizaciones, se puede realizar un análisis de sangre de la función hepática (LEFT) para evaluar la viabilidad del hígado. Específicamente, en algunas realizaciones, se pueden medir la aspartato aminotransferasa (AST), la alanina aminotransferasa (ALT), los fosfatos alcalinos, la albúmina, la bilirrubina (directa e indirecta) para evaluar las funciones hepáticas. En otras realizaciones, se puede medir el nivel de fibrinógeno en sangre, así como una indicación de la capacidad de las células hepáticas para producir factores de coagulación.

La AST y la ALT son enzimas hepáticas y son biomarcadores hepáticos clínicos bien aceptados que se utilizan para evaluar las funciones hepáticas y/o la idoneidad para el trasplante. Sin embargo, las mediciones de AST y ALT suelen ser complicadas y requieren mucho tiempo, y típicamente se realizan en entornos hospitalarios o de laboratorio. Por lo tanto, existe la necesidad de un indicador sensible y sencillo para determinar el estado del hígado conservado. El lactato, también llamado ácido láctico, es un subproducto/producto final del metabolismo anaerobio en células/tejidos/órganos vivos. El lactato se genera cuando no hay oxígeno o hay poco oxígeno en la célula para metabolizar la glucosa para la producción de energía básica a través de la ruta de la glucólisis. El solicitante ha descubierto que el nivel de lactato en el fluido de perfusión, por ejemplo, el fluido de perfusión que sale de la VCI, puede medirse como un sustituto para medir los niveles de AST. La concentración de lactato se puede medir de forma rápida y sencilla, lo que proporciona ventajas significativas sobre la medición prolongada de las enzimas hepáticas. Basándose en la retroalimentación rápida proporcionada por las mediciones de lactato, uno o más parámetros del sistema de cuidado de órganos 600, por ejemplo, caudal, presión y concentraciones de nutrientes, se pueden ajustar para conservar o mejorar la viabilidad del hígado rápidamente. Dicho de otra manera, los valores de lactato (por ejemplo, tendencias de lactato arterial) pueden correlacionarse y ser indicativos de los niveles de AST. Por ejemplo, una serie (en el tiempo) de mediciones de lactato con una tendencia descendente puede correlacionarse y/o ser indicativa de una tendencia de AST descendente. En algunas realizaciones, las mediciones de lactato se pueden tomar en el drenaje de medición 2804, aunque esto no es necesario y puede producirse en cualquier otra ubicación del sistema 100. Además, en algunas realizaciones, el sistema 600 se puede configurar para obtener mediciones de lactato en el tiempo desde una única ubicación, una diferencia entre un valor de lactato que entra y sale del hígado, y con el tiempo en múltiples ubicaciones.

C. Imagenología

Aún en otras realizaciones, se pueden usar diversos otros procedimientos conocidos en la técnica para evaluar la viabilidad del hígado. En algunas realizaciones específicas, se puede realizar un análisis de ultrasonidos del hígado para evaluar el parénquima hepático, el árbol biliar intra y extrahepático. Otros ejemplos no limitantes de técnicas de imagen incluyen resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET), fluoroscopia, derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS), todas las cuales pueden usarse para evaluar el hígado y detectar anomalías. Por ejemplo, cuando se examina una ecografía del hígado, el médico puede examinar las dimensiones sinusoidales, las posibles obstrucciones en el conducto biliar, y/o el flujo sanguíneo generalizado.

D. Patología/biopsia

En aún otras realizaciones, se puede usar una biopsia hepática para evaluar la viabilidad del hígado. En la biopsia hepática, se extrae un pequeño trozo de tejido hepático para examinarlo con un microscopio en busca de signos de daño o enfermedad. Debido a que el hígado se conserva ^{e x v ivo} en el sistema de cuidado de órganos 600, es fácilmente accesible y la biopsia se puede realizar fácilmente.

VIII. La nube

Durante el funcionamiento, el sistema 600 genera información sobre el propio sistema y/o el órgano que está manteniendo. En algunas realizaciones del sistema 600, esta información puede almacenarse en una memoria interna, tal como una RAM o ROM. En algunas realizaciones, la información generada por el sistema 600 también puede transmitirse a una ubicación de almacenamiento remota, tal como en la nube. La nube puede ser, por ejemplo, una serie de ordenadores remotos interconectados que están configurados para proporcionar datos y/o servicios a través de Internet. La nube puede almacenar la información, realizar un análisis de la información, y/o proporcionar la información a un tercero o más y/o partes interesadas.

En algunas realizaciones del sistema 600, el sistema puede incluir un enlace de comunicación multimodal entre él mismo y una o más ubicaciones, tales como servidores en la nube. Este enlace de comunicación puede controlarse por el controlador 150 (por ejemplo, a través del subsistema de gestión de datos 151), aunque esto no es necesario y se pueden usar otros componentes para controlar la comunicación. El controlador 150 puede configurarse para proporcionar información en tiempo real sobre el sistema 600 y/o el órgano contenido en el mismo a una o más ubicaciones remotas mientras el sistema está en el hospital del donante, está en tránsito, y/o está en el hospital del receptor. En algunas realizaciones, la comunicación se puede lograr utilizando un enlace de comunicación tal como una conexión de red cableada (por ejemplo, Ethernet), una conexión de red inalámbrica (por ejemplo, IEEE 802.11), una conexión celular (por ejemplo, LTE), una conexión Bluetooth (por ejemplo, IEEE 802.15), una conexión por infrarrojos, y/o una conexión de red por satélite. En algunas realizaciones, el controlador 150 puede mantener una lista de prioridad de conexiones favoreciendo aquellas conexiones que son más fiables, tales como una conexión a Internet cableada y/o Wi-Fi sobre conexiones celulares y/o satelitales menos fiables. En otras realizaciones, la lista de prioridad se puede generar con preferencia por medios de transmisión de menor coste, tal como Wi-Fi.

El sistema 600 se puede configurar para comunicarse con la nube y, en última instancia, partes remotas a través de una o más técnicas. Por ejemplo, el sistema 600 se puede configurar para comunicarse con un servidor en la nube y/o directamente con uno o más ordenadores remotos. En algunas realizaciones, el sistema 600 se puede configurar para: i) enviar comunicaciones tales como correos electrónicos y/o mensajes de texto a direcciones predeterminadas, ii) cargar archivos de datos a ubicaciones de almacenamiento remotas usando, por ejemplo, FTP, iii) comunicarse con un servidor remoto para proporcionar información en un formato propietario, y iv) recibir información descargada de la nube y/u otros ordenadores remotos. En algunas realizaciones, el controlador 150 puede transmitir/recibir la información en una programación, que puede variar dependiendo de la fase de operación en la que se encuentre el sistema. Por ejemplo, el controlador 150 puede configurarse para proporcionar actualizaciones cada cinco minutos mientras el sistema 600 está ubicado en el hospital del donante, cada 15 segundos durante el transporte, y/o cada 15 segundos mientras el sistema 600 está ubicado en el hospital del receptor. El controlador 150 también se puede configurar para transmitir/recibir información de manera segura, tal como mediante cifrado y/o con una marca de tiempo.

El controlador 150 se puede configurar para proporcionar diversos tipos de información a la nube y/o ubicación remota tal como: una oferta para un órgano, información de disponibilidad del sistema, nivel de carga de la batería, nivel del tanque de gas, estado de la bomba de infusión de solución, caudales, tasas de presión, tasas de oxigenación, niveles de hematocrito, niveles de lactato, niveles de temperatura, el caudal al que se ajusta la bomba 106, la temperatura a la que se ajusta el calentador 110, la posición de la pinza de flujo 190, parte o toda la información que se muestra en la interfaz de usuario (por ejemplo, caudales circulatorios y de infusión, presiones, niveles de oxigenación, niveles de hematocrito), ubicación geográfica, altitud, una copia de la propia interfaz mostrada, formas de onda mostradas en la interfaz de usuario, límites de alarma, alarmas activas, capturas de pantalla de la interfaz de usuario, fotografías (por ejemplo, capturadas con una cámara integrada), tendencias de PAH/FAH/lactato, información histórica de uso sobre el sistema 600 (por ejemplo, la cantidad de horas que se ha utilizado), y/o información del donante. En realizaciones para corazón/pulmón, se puede proporcionar información adicional tal como PAO y/o PEEP. Esencialmente, cualquier información recopilada, generada y/o almacenada por el sistema 600 puede transmitirse a la nube y/o un ordenador remoto.

El controlador 150 se puede configurar para recibir diversos tipos de información desde la nube y/o una ubicación remota, tal como: instrucciones de un usuario remoto, una demanda de "extracción" de datos desde una ubicación remota, entradas de control, información sobre el receptor del órgano, y/o actualizaciones del sistema.

En algunas realizaciones, utilizando la información proporcionada por el sistema 600, un usuario que se encuentra alejado del sistema 600 puede ver de forma remota de manera eficaz la misma interfaz de usuario que se muestra en el sistema 600. Además, en algunas realizaciones, un usuario que está alejado del sistema 600 también puede controlar de forma remota el sistema 600 como si estuviera allí en persona. En algunas realizaciones, la vista remota puede ser una versión mejorada de lo que ve el usuario a cargo. Por ejemplo, la interfaz de usuario puede presentarse en un formato similar para que el usuario remoto pueda visualizar lo que ve el usuario a cargo, pero la vista remota se puede mejorar para que también muestre información adicional para proporcionar contexto al espectador remoto. Por ejemplo, también se pueden mostrar los datos demográficos de los donantes, la ubicación geográfica, las tendencias y/o los resultados de la evaluación. A un usuario remoto también se le pueden proporcionar botones y/o controles virtuales, que coincidan con los que se encuentran en el sistema 600, que pueden usarse para controlar de forma remota el funcionamiento del sistema 600.

En algunas realizaciones, uno o más técnicos pueden conectarse de forma remota y acceder al sistema 600 para realizar diagnósticos, actualizar el sistema, y/o solucionar problemas de forma remota. En algunas realizaciones, la asistencia técnica remota puede limitarse a momentos en los que el sistema 600 no se está utilizando para conservar un órgano.

En algunas realizaciones, la información proporcionada por el sistema 600 se puede presentar a un usuario remoto a través de un portal web, una aplicación móvil y/u otra interfaz.

En algunas realizaciones, el acceso a la información proporcionada por el sistema 600 puede limitarse a uno o más usuarios registrados, tales como personal quirúrgico en el hospital del receptor, un equipo de soporte técnico, y/o administradores. En algunas realizaciones, el acceso a la información proporcionada por el sistema 600 se puede vincular a un archivo médico electrónico del receptor. Por ejemplo, el servidor basado en la nube puede acceder a uno o más archivos médicos electrónicos del receptor para determinar, por ejemplo: partes identificadas expresamente como aptas de tener acceso a los datos de salud del receptor, partes asociadas con organizaciones identificadas como aptas de tener acceso a los datos de salud del receptor, y/o las personas que trabajan en instalaciones médicas que se encuentran dentro de una cierta distancia geográfica del receptor.

Como se describe en esta invención, a veces, durante el transporte, se pueden extraer muestras del fluido de perfusión para un análisis externo. En estos casos, sin embargo, los datos obtenidos a través del análisis externo se disocian con la información contenida dentro del sistema 600. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la interfaz de usuario proporcionada por el sistema 600 se puede configurar para permitir que un usuario introduzca y almacene externamente datos generados sobre el órgano. Por ejemplo, si el usuario a cargo extrae una muestra del fluido de perfusión para realizar una medición de lactato en un analizador externo, el usuario a cargo puede introducir y almacenar el resultado en el sistema 600 junto con los datos generados por el propio sistema 600. Junto con el propio resultado, el usuario también puede proporcionar información de marca de tiempo y una descripción de la información. La información introducida por el usuario puede almacenarse, procesarse, descargarse, y/o transmitirse por el sistema 600 como si fuera generada internamente. De esta manera, el sistema 600 puede mantener un registro completo de toda la información relacionada con el órgano mientras estuvo ex vivo independientemente de si la información se generó internamente en o externamente al sistema 600.

Durante el funcionamiento, con referencia a la figura 26, un proceso 6600 describe una realización ejemplar de cómo se puede usar el sistema 600 con un sistema de comunicación/almacenamiento basado en la nube. El proceso 6600 es solo ejemplar y no limitante. Por ejemplo, las etapas descritas en el mismo pueden modificarse, cambiarse, reorganizarse y/u omitirse. El proceso 6600 asume que el sistema 600 está en comunicación con un servidor remoto basado en la nube y que el sistema se está utilizando para transportar un órgano, aunque esto no es necesario. Este proceso puede adaptarse para usarse, por ejemplo, mientras un órgano se trata ex vivo para su implantación de nuevo en el paciente original en lugar de trasplantarlo a un nuevo receptor.

En la etapa 6605, la organización que controla la asignación de órganos (por ejemplo, una organización de obtención de órganos) puede presentar una oferta por un órgano al hospital de recuperación. A través de un portal web al sistema 600, el personal del hospital de recuperación puede consultar la disponibilidad (por ejemplo, nivel de carga de la batería, nivel de gas) del sistema 600 y puede introducir información sobre el donante. La información se puede transferir al sistema 600 a través del servidor.

En la etapa 6610, el soporte clínico que se ha registrado en el servidor como personal de guardia puede ser alertado de la próxima sesión de transporte mediante un correo electrónico, un mensaje de texto, una llamada telefónica automatizada, y/o cualquier otro medio de comunicación. El personal de apoyo clínico puede ser, por ejemplo, personal empleado por el fabricante del sistema 600.

En la etapa 6615, que típicamente se produce durante el transporte, el sistema 600 puede transmitir información de estado del sistema/órgano a un servidor basado en la nube a través de un enlace de comunicación. La información transmitida al servidor puede ser revisada en un portal en línea por terceros, tal como el cirujano de trasplantes, el personal de apoyo, y/o cualquier otra parte autorizada (todos los cuales pueden estar en diferentes ubicaciones geográficas). En algunas realizaciones, el servidor puede realizar un procesamiento adicional de la información recibida del sistema 600 para generar nueva información, que a continuación puede presentarse de nuevo al sistema 600 y/o a terceros. La información que se muestra al usuario en el sistema 600 se puede transmitir (por ejemplo, los datos subyacentes y/o la propia imagen) al servidor, por ejemplo, no solicitada una vez cada 2 minutos. A continuación, los datos se pueden almacenar con una marca de tiempo en el servidor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada vez que el servidor recibe información del sistema 600, esta se puede colocar en una fila de una hoja de cálculo de Excel. Además, durante la etapa 6615, los usuarios remotos que están viendo la información a través del portal pueden "extraer" (solicitar) una actualización de pantalla/instantánea de los datos del OCS en lugar de esperar a que se "fuerce" la siguiente muestra en 2 minutos. Además, en algunas realizaciones, las partes remotas pueden controlar de forma remota el funcionamiento del sistema 600 a través de una interfaz remota.

La vista remota puede ser una versión mejorada de lo que se muestra en el monitor del sistema 600. Puede presentarse en un formato similar para que el usuario remoto pueda visualizar lo que ve el usuario a cargo. En algunas realizaciones, sin embargo, la vista remota también se puede mejorar para que también muestre información adicional para proporcionar contexto para el espectador remoto, tal como datos demográficos, tendencias y resultados de evaluación del donante.

El sistema 600 puede formular alertas a través del servidor a terceros remotos, tales como el cirujano de trasplantes y/o el equipo de apoyo clínico. El usuario a cargo puede activar el contacto de uno o más terceros remotos a través de una acción del menú del monitor. Por ejemplo, el usuario a cargo puede enviar una solicitud de asistencia al soporte técnico que puede recibir una alerta a través de, por ejemplo, un mensaje de texto y/o un correo electrónico y llamar o entrar en contacto de otro modo con el usuario a cargo.

El sistema 600 puede formular automáticamente alertas en determinadas condiciones críticas (por ejemplo, PAH >120 o PVP >20 mmHg). El usuario a cargo también puede tomar una fotografía usando una cámara que está integrada en el sistema 600 (por ejemplo, integrada en el módulo de interfaz de operador 146). El sistema 600 puede enviar automáticamente la imagen al servidor.

Durante la etapa 6615, el sistema 600 puede proporcionar automáticamente información al servidor y/u otro ordenador remoto a intervalos regulares, tal como cada 15 segundos, cada dos minutos, cada cinco minutos o cada 10 minutos. En algunas realizaciones, la información transmitida entre el sistema 600, el servidor, y/o el tercero puede producirse en tiempo real para que la parte remota pueda tener acceso y/o control en tiempo real sobre el sistema 600 como si estuviera allí en persona. En algunas realizaciones, el usuario a cargo y/o cualquier otra parte remota puede iniciar una transferencia de información no programada. En algunas realizaciones, si el enlace de comunicación del sistema 600 se ha deshabilitado o no funciona (por ejemplo, durante un transporte aéreo), el controlador 150 puede configurarse para continuar generando actualizaciones de estado regulares y almacenarlas para su transmisión una vez que el enlace de comunicación se ha restablecido.

En la etapa 6620, que típicamente se produce al final de la sesión de transporte, los archivos de sesión del sistema 600 pueden ser enviados al servidor. La información proporcionada al servidor puede incluir, por ejemplo, los archivos de tendencias, errores, muestras de sangre y eventos. Se puede dar preferencia a la WiFi antes que al enlace celular para la transmisión de datos, para minimizar el coste.

IX. Posibles beneficios

Algunas realizaciones del sistema 600 descrito en esta invención pueden proporcionar uno o más beneficios. Por ejemplo:

Dependiendo del tipo de procedimiento que se realice, el control manual de un sistema de conservación de órganos puede ser un proceso laborioso que puede requerir capacitación especializada. Además, como ocurre con cualquier procedimiento médico, el control manual también puede ser propenso a errores por parte de quienes controlan el sistema. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el sistema 600 puede controlarse automáticamente a sí mismo en tiempo real. Por ejemplo, el controlador 150 se puede configurar para controlar automáticamente el caudal de la bomba 106, el funcionamiento del intercambiador de gas 114, la temperatura del calentador 110, el funcionamiento de la pinza de flujo 190 (cuando se usa una pinza automatizada), y/o la transmisión de información a la nube. El controlador 150 puede configurarse para controlar el funcionamiento del sistema 600 basándose en información de retroalimentación de, por ejemplo, los sensores contenidos en el mismo.

Proporcionar un control automatizado del sistema 600 puede dar como resultado una usabilidad mejorada, puede reducir la posibilidad de errores, y puede reducir la intensidad del trabajo de transporte de un órgano. Por ejemplo, la automatización del proceso de control puede compensar la variabilidad de usuarios que puede existir cuando diferentes personas controlan el sistema. Por ejemplo, incluso si dos usuarios reciben la misma capacitación, el criterio de un usuario puede diferir de otro, lo que puede dar como resultado niveles inconsistentes de atención entre los dos usuarios. Al automatizar el proceso de control, se puede lograr un nivel de coherencia entre los operadores de una manera que de otro modo sería difícil de lograr. Además, proporcionar un control automatizado también puede proporcionar un mejor cuidado del órgano mientras está ex vivo al actualizar los parámetros operativos del sistema 600 más rápidamente de lo que es posible con el control manual.

Las técnicas descritas en esta invención también pueden mejorar la utilización de órganos de donantes que actualmente no se utilizan debido a las limitaciones de los procedimientos de almacenamiento en frío. En los procedimientos de almacenamiento en frío existentes, muchos órganos se desperdician porque el órgano no se puede transportar a un receptor antes de que sufra daños como resultado del almacenamiento en frío. Esto da como resultado que muchos órganos, que de otro modo serían aptos para trasplante, se desperdicien cada año. Usando las técnicas descritas en esta invención, la cantidad de tiempo que un órgano puede mantenerse en un estado sano ex vivo se puede extender en gran medida, aumentando así el grupo potencial de donantes y receptores.

Las técnicas descritas en esta invención también pueden ayudar a mejorar la evaluación de si un órgano es adecuado para su trasplante en un receptor. Por ejemplo, usando un ejemplo de hígado, se puede usar la observación visual o el examen del hígado para evaluar la viabilidad del hígado. Por ejemplo, un color rosado o rojo del hígado puede indicar que el hígado está funcionando normalmente, mientras que un color gris u oscuro del hígado puede indicar que el hígado está funcionando anormalmente o se está deteriorando. En otras realizaciones, se puede usar la palpación del hígado para evaluar su viabilidad. Cuando el hígado se nota blando y elástico, es probable que esté funcionando normalmente. Por otro lado, si el hígado se nota tenso o rígido, es probable que el hígado funcione de manera anormal o se esté deteriorando.

Aún en otras realizaciones, debido a que el conducto biliar está canulado y conectado a un depósito del sistema 600, el color y la cantidad de bilis producida por el hígado se pueden examinar fácilmente para evaluar la viabilidad del hígado. En determinadas realizaciones, la bilis de color negro o verde oscuro indica una función hepática normal, mientras que un color claro o transparente de la bilis indica que el hígado no está funcionando correctamente o se está deteriorando. En aún otras realizaciones, la cantidad de producción de bilis también puede usarse para evaluar la viabilidad del hígado. Generalmente, cuanta más bilis se produce, mejor funciona el hígado. En determinadas realizaciones, una producción de bilis de aproximadamente 250 ml a 1 l, de 500 ml a 1 l, de 500 ml a 750 ml, 500 ml, 750, o 1 l al día o en cualquier intervalo limitado por los valores indicados en esta invención, sugiere que el hígado conservado en el sistema de cuidado de órganos 600 funciona con normalidad y es viable. Muchas de las técnicas anteriores pueden ser difíciles, si no imposibles, cuando el órgano está in vivo.

X. Ejemplos

Las pruebas experimentales y los resultados relacionados con algunas realizaciones se describen a continuación, pero no forman parte de la presente invención. Como se describe a continuación, las pruebas experimentales incluyeron múltiples estudios y fases. La Fase I incluyó estudios de 27 muestras de hígado que incluían dos grupos de órganos en el sistema OCS anterior durante hasta 12 horas. La Fase II incluyó reproducir las etapas clínicas de recuperación del hígado, conservación y procesos de trasplante simulado para múltiples muestras de hígado durante 4 horas de trasplante simulado. La Fase III incluyó reproducir las etapas clínicas de recuperación del hígado, conservación y procesos de trasplante simulado para múltiples muestras de hígado durante 24 horas de trasplante simulado.

A. Fase I

Los grupos A y B de órganos se usaron para la Fase I. Los objetivos para la Fase I incluyen: (1) Perfundir y conservar de manera óptima hígados en el sistema OCS durante hasta 12 horas usando perfundido enriquecido con nutrientes a base de glóbulos rojos ("RBC") ajustados oncóticos; (2) mantener una hemodinámica casi fisiológica estable (presión y flujo) tanto para la circulación portal como arterial hepática; (3) permitir la monitorización de la funcionalidad y estabilidad del órgano en el OCS monitorizando la velocidad de producción de bilis, las tendencias de las enzimas hepáticas, el pH estable y los niveles de lactato arterial; y (4) evaluar la histopatología del órgano después del OCS.

El modelo animal usado para la prueba fue el modelo porcino, que incluía cerdos Yorkshire de 70-95 kg. El cerdo Yorkshire se utilizó como modelo debido a su similitud con la anatomía humana y el tamaño en relación con el tamaño del órgano adulto humano. El perfundido para la prueba se basó en glóbulos rojos. Dado que el hígado es un órgano muy activo metabólicamente, un perfundido con una capacidad de transporte de oxígeno y enriquecido con nutrientes sería ideal para el órgano, imitando su entorno in vivo y satisfaciendo la alta demanda metabólica del órgano.

El hígado es único por su doble suministro de sangre. Como se ha descrito anteriormente, el hígado obtiene su suministro de sangre a través de la vena porta (VP) y la arteria hepática (AH). La circulación portal es una circulación de baja presión (5-10 mmHg) y la circulación arterial hepática proporciona un flujo sanguíneo pulsátil de alta presión (70-120 mmHg). Los parámetros de perfusión estables y la hemodinámica indican una perfusión estable. Los niveles de lactato se utilizaron como un marcador de perfusión adecuada porque el lactato es uno de los parámetros fisiológicos más sensibles y, por lo tanto, es un buen indicador de la adecuación de la perfusión. El lactato se produce en condiciones anaerobias que representan una perfusión inadecuada, y la tendencia del nivel de lactato es un marcador sensible para la evaluación de la adecuación de la perfusión. La aspartato aminotransferasa ("AST") es un marcador estándar que se utiliza clínicamente para evaluar los hígados, y también se utilizó como marcador de viabilidad. La tendencia del nivel de AST es otro marcador e indicador de la viabilidad del órgano. La producción de bilis es una función única del hígado. La monitorización de la producción de bilis es otro marcador de la viabilidad y funcionalidad del órgano.

La fase I incluyó estudios de 27 muestras de hígado. De ellos, el Grupo A incluyó 21 muestras que se conservaron en el OCS durante 8 horas usando perfundido celular. El Grupo B incluyó 6 muestras que se conservaron en el OCS durante 12 horas utilizando perfundido celular.

Se aplicó el siguiente protocolo para las pruebas de los Grupos A y B de la Fase I.

En primer lugar, se describe la preparación de animales, la recuperación de órganos, la canulación y el lavado pre-OCS. Cada cerdo Yorkshire de 70-95 kg fue sedado en su jaula inyectando una combinación de telazol y xilazina por vía intramuscular según la siguiente dosis: 6,6 mg/kg de telazol y 2,2 mg/kg de xilazina. A continuación, se intubó al animal, se estableció una línea IV, después se transfirió al animal a la mesa de quirófano en posición supina, a continuación se conectó al respirador y a la máquina de anestesia. Se expuso el hígado a través de una incisión subcostal derecha y el corazón a través de una incisión de esternotomía media. Se aislaron la arteria hepática (AH), la vena porta (VP) y el conducto biliar común. A continuación, se aislaron y se canularon la aurícula derecha y la vena cava superior para la extracción de sangre. A continuación, se extrajeron 2-3 litros de sangre del animal utilizando una cánula venosa de 40 Fr a través de la aurícula derecha. Después, la sangre extraída se procesó a través de una máquina recuperadora de células (Haemonetics Cell Saver 5+) para extraer glóbulos rojos lavados. Se aplicó enfriamiento tópico al hígado durante el tiempo de extracción de sangre. A continuación se extrajo el hígado. Después de extraer el hígado, la arteria hepática (AH), la vena porta (VP), el conducto biliar común, la cava suprahepática y la cava infrahepática se aislaron y se canularon usando el tamaño apropiado para cada una. Las cánulas de tamaño ejemplar incluyen 14 Fr, 16 Fr, 18 Fr para la cánula de la arteria hepática, 40 Fr y 44 Fr para la cánula de la vena porta, 12 Fr y 14 Fr para la cánula del conducto biliar común, 40 Fr para la vena cava suprahepática, y 40 Fr para la cava infrahepática.

A continuación, se lavó el hígado utilizando 3 l de solución fría PlasmaLyte®, cada litro se complementó con bicarbonato de sodio (NHCO3) a 10 mml/l, epoprostenol sódico a 2 mcg/l, metilprednisolona a 160 mg/l. Se administró un litro a través de la arteria hepática presurizada -50-70 mmHg. Se administraron dos litros a través de la vena porta por gravedad.

Después de la canulación, el órgano se conservó en el OCS a 34 °C durante 12 horas usando perfundido a base de RBC ajustados oncóticos. El perfundido de cebado primario del sistema hepático en OCS incluía glóbulos rojos lavados, albúmina al 25 %, solución PlasmaLyte®, dexametasona, bicarbonato de sodio (NaHCO3) al 8,4 %, multivitamínicos para adultos para infusión (INFUVITE®), gluconato de calcio al 10 % a (100 mg/ml), un antibiótico grampositivo tal como cefazolina, y un antibiótico gramnegativo tal como ciprofloxacino. La Tabla 7 a continuación resume la composición y la dosis del perfundido de cebado hepático.

TABLA 7. Composición y dosis del perfundido de cebado hepático en OCS

Además del perfundido en circulación hepático en OCS mencionado anteriormente, se administró lo siguiente al perfundido como infusión continua utilizando una bomba de infusión Alaris integrada: Nutrición parenteral total (TPN): CLINIMIX E (aminoácido al 4,25 %/dextrosa al 10 %); MÁS insulina (30 UI), glucosa (25 g) y 40.000 unidades de heparina; infusión de prostaciclina según sea necesario: (epoprostenol sódico) para optimizar la presión de la arteria hepática; sales biliares (ácido taurocólico sódico): según sea necesario para el complemento de sales biliares. La Tabla 8 a continuación ilustra las infusiones y la velocidad del perfundido hepático.

TABLA 8. Infusiones y velocidad del perfundido hepático en OCS

El hígado se perfundió en el OCS administrando perfundido a base de sangre, caliente, oxigenado y enriquecido con nutrientes a través de la arteria hepática y la vena porta. Una vez que se instrumentó el hígado en el OCS y se conectaron todas las cánulas, el flujo de la bomba se aumentó gradualmente y muy lentamente para lograr el flujo objetivo durante 10-20 minutos. Mientras el hígado se calentaba hasta el punto de ajuste de temperatura, la pinza de control de flujo se ajustó para mantener una relación de flujo de 1:1 a 1:2 entre la A^h y la VP. El caudal del agente vasodilatador se ajustó según fuera necesario para gestionar la presión de la arteria hepática. Se recogió una muestra de sangre arterial en los primeros 15-20 minutos.

Los siguientes parámetros de perfusión se mantuvieron durante la perfusión en el dispositivo hepático OCS: Presión arterial hepática (PAH media): 75 - 100 mmHg; Flujo de la arteria hepática (FAH): 300 - 700 ml/min; Presión de la vena porta (PVP media): 4-8 mmHg; Flujo de la vena porta (FVP): 500 - 900 ml/min; Temperatura de perfundido (Temp.): 34 °C; Flujo de gas oxígeno 400 - 700 ml/min.

Los niveles de lactato en la perfusión hepática en OCS se recogieron según el siguiente esquema de muestreo. Se recogió una muestra de la arteria hepática en OCS en los 10-20 minutos desde el inicio de la perfusión en el dispositivo hepático OCS. Se siguieron recogiendo muestras del dispositivo a intervalos de aproximadamente una hora hasta que el nivel de lactato descendió, momento en el que se tomaron las muestras de lactato cada 2 horas o después de cualquier ajuste activo de FAH o PAH. Se midió la enzima hepática inicial del animal. Se recogió la enzima hepática y se evaluó en el OCS cada dos horas a partir de la segunda hora.

Muestreo de histopatología post-OCS.

Al final del tiempo de conservación, se terminó la perfusión en OCS. Se desconectó el hígado del dispositivo y se retiraron todas las cánulas. Se recogieron especímenes del hígado y se guardaron en formalina al 10 % para la evaluación histopatológica. Se recogió una sección del hígado para determinar la relación húmedo/seco. El peso de la sección se registró antes y después de 48 horas en un horno caliente a 80 °C. A continuación, la relación húmedo/seco se calculó según la siguiente fórmula: C o n ten ido d e ag ua (re lac ió n H /S ) = 1 -(P eso fin a l/P e so in ic ia l). Se consideró aceptable un hígado si cumplía los criterios de aceptación, incluyendo: parámetros de perfusión estables durante la conservación en el OCS para FAH, PAH, FVP y PVP; lactato arterial estable o con tendencia descendente; producción continua de bilis con una velocidad de >10 ml/h; enzimas hepáticas estables o con tendencia descendente (AST); y pH del perfundido normal y estable.

Las 21 muestras del Grupo A de Fase I, cumplieron satisfactoriamente los criterios de aceptación identificados anteriormente. Los datos del flujo de la arteria hepática durante 8 horas de perfusión hepática en OCS mostrados en el gráfico de la figura 31 demuestran que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una perfusión estable, como lo demuestra la tendencia del flujo de la arteria hepática (FAH) a lo largo del transcurso de una conservación de 8 horas en OCS. Los datos del flujo de la vena porta durante 8 horas de perfusión hepática en OCS mostrados en el gráfico de la figura 32, que muestra una tendencia de FVP a lo largo del transcurso de la conservación de 8 horas en OCS, demostró una perfusión estable, como lo demuestra la tendencia estable del flujo de la vena porta (FVP) durante el transcurso de una conservación de 8 horas en OCS. La figura 33 muestra una representación gráfica de la presión de la arteria hepática frente a la presión de la vena porta durante perfusión hepática de 8 horas en OCS. La figura 33 ilustra que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una presión de perfusión estable, como lo demuestra la presión estable de la vena porta y la presión de la arteria hepática durante el transcurso de la conservación de 8 horas.

La figura 34 es una representación gráfica de los niveles de lactato arterial durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. La figura 34 muestra que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una excelente función metabólica, como lo demuestra su capacidad para eliminar el lactato y la tendencia descendente del lactato durante el transcurso de una conservación de 8 horas en OCS. La figura 35 es una representación gráfica de la producción de bilis total durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. La figura 35 muestra que los hígados perfundidos en OCS continuaron produciendo bilis a una velocidad de >10 ml/h durante el transcurso de la conservación de 8 horas en OCS, lo que indica la funcionalidad del órgano conservado. La figura 36 es una representación gráfica del nivel de AST durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. La aspartato aminotransferasa (AST) es un marcador estándar que se utiliza clínicamente para evaluar los hígados. El gráfico de la figura 36 demuestra que los hígados perfundidos en OCS mostraron una tendencia descendente de los niveles de AST durante el transcurso de una perfusión de 8 horas en el OCS, lo que indica una buena funcionalidad hepática. La figura 37 es una representación gráfica del nivel de ACT durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. Como se muestra en la figura 37, el tiempo de coagulación activado (ACT) se mantuvo por encima de 300 segundos durante el transcurso de 8 horas de perfusión en el OCS. La figura 38 es una representación gráfica de la presión oncótica durante el transcurso de una conservación de 8 horas en OCS. Como se muestra en la figura 38, la presión oncótica se mantuvo estable en el OCS.

La figura 39 es una representación gráfica de los niveles de bicarbonato durante la perfusión hepática de 8 horas en OCS. Como se muestra en la figura 39, los niveles de bicarbonato (HCO3) se mantuvieron dentro de los intervalos fisiológicos normales durante el transcurso de una perfusión de 8 horas en el OCS con dosis mínimas requeridas de HCO3 para la corrección, lo que indica un perfil metabólico hepático estable. La figura 40 es una representación de los niveles de pH detectados durante el transcurso de una conservación de 8 horas en OCS. Como se muestra en la figura 40, el pH estable y normal se mantuvo durante el transcurso de una perfusión de 8 horas en el OCS sin añadir o añadiendo una cantidad mínima de HCO3 para la corrección, lo que indica un buen funcionamiento y un órgano adecuadamente perfundido.

La figura 41 muestra imágenes de tejidos tomadas de muestras en la Fase I, Grupo A. El examen histológico del tejido parenquimatoso y del conducto biliar muestra una estructura sinusoidal hepática normal sin evidencia de necrosis o isquemia y células epiteliales del conducto biliar normales que indican una perfusión adecuada y ausencia de lesión isquémica.

Los resultados observados para órganos del Grupo B de Fase I, mantenidos durante 12 horas, mostraron resultados aceptables similares a los del Grupo A.

Como en el Grupo A anterior, en la Fase I del Grupo B, un hígado se consideró aceptable un hígado si cumplía los criterios de aceptación, incluyendo: parámetros de perfusión estables durante la conservación en el OCS para FAH, PAH, FVP y PVP; lactato arterial estable o con tendencia descendente; producción continua de bilis con una velocidad de >10 ml/h; enzimas hepáticas estables o con tendencia descendente (AST); y pH del perfundido normal y estable.

La figura 42 representa el flujo de la arteria hepática de una perfusión hepática de 12 h en OCS. Como se ilustra, el gráfico de la figura 42 muestra que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una perfusión estable, como lo demuestra la tendencia del flujo de la arteria hepática (FAH) a lo largo del transcurso de una conservación de 8 horas en OCS.

La figura 43 representa el flujo de la vena porta de una perfusión hepática de 12 horas en OCS. Como se ilustra, el gráfico de la figura 43 ilustra que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una perfusión estable, como lo demuestra la tendencia estable del flujo de la vena porta (FVP) durante el transcurso de una conservación de 12 horas en OCS.

La figura 44 representa la presión de la arteria hepática frente a la presión de la vena porta en una perfusión hepática de 12 h en OCS. El gráfico de la figura 44 demuestra que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una presión de perfusión estable, como lo demuestra el flujo de la vena porta (PVP) estable y la tendencia de la presión de la arteria hepática (PAH) durante el transcurso de una conservación de 12 horas en OCS. La figura 45 representa el lactato arterial en una perfusión hepática de 12 h en OCS. El gráfico de figura 45 muestra que los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una excelente función metabólica, como lo demuestra su capacidad para eliminar el lactato y la tendencia descendente de los niveles de lactato durante el transcurso de una conservación de 12 horas en OCS.

La figura 46 representa la producción de bilis en una perfusión hepática de 12 h en OCS. El gráfico de la figura 46 demuestra que los hígados perfundidos en OCS continuaron produciendo bilis a una velocidad de >10 ml/h durante el transcurso de una conservación de 12 horas en OCS, lo que indica una buena función del órgano conservado. La figura 47 representa el nivel de AST de una perfusión hepática de 12 h en OCS. La aspartato aminotransferasa (AST) es un marcador estándar que se utiliza clínicamente para evaluar los hígados. El gráfico de la figura 47 demuestra que los hígados perfundidos en OCS mostraron una tendencia descendente de los niveles de AST durante el transcurso de una perfusión de 12 horas en el OCS. Esto indica buenas funciones hepáticas.

La figura 48 representa los niveles de ACT en una perfusión hepática de 12 h en OCS. El tiempo de coagulación activado (ACT) se mantuvo por encima de 300 segundos durante el transcurso de una perfusión de 12 horas en el OCS, como se ilustra en la figura 48.

B. Fase II

La Fase II, o Grupo C, incluyó estudios de 12 muestras de hígado. De ellas, 6 muestras se conservaron en el OCS durante 8 horas utilizando perfundido de base celular, y a continuación se sometieron a un trasplante simulado en el OCS durante 4 horas de conservación utilizando sangre entera como perfundido. Las otras 6 muestras se conservaron durante 8 horas usando conservación estática en frío en solución UW, y a continuación se sometieron a trasplante simulado en el OCS durante 4 horas de conservación utilizando sangre entera como perfundido.

Los objetivos para la Fase II incluyen conservar el hígado con OCS usando perfusión caliente durante 8 horas usando un perfundido a base de RBC, seguido de 45 minutos de isquemia fría, a continuación 4 horas más de perfusión caliente hepática en OCS usando sangre entera, (a) para perfundir y conservar de manera óptima los hígados en el sistema OCS durante 8 horas utilizando perfundido enriquecido con nutrientes a base de RBC ajustados oncóticos, (b) mantener una hemodinámica casi fisiológica estable (presión y flujo) tanto para la circulación portal como arterial hepática, (c) permitir la monitorización de la funcionalidad y estabilidad del órgano en el OCS mediante la monitorización de la velocidad de producción de bilis, las tendencias de las enzimas hepáticas, el pH estable y los niveles de lactato arterial, (d) someter el órgano a 45 minutos de isquemia fría después de las primeras 8 horas en el OCS, (e) seguido de 4 horas de trasplante simulado en el OCS utilizando sangre entera, mientras se monitorizan y se evalúan los parámetros hemodinámicos y de perfusión del órgano y se monitoriza la funcionalidad del órgano.

Se usó un trasplante simulado en el OCS para minimizar las variables de confusión asociadas con el trasplante ortotópico y para aislar las variables solo a los efectos de isquemia/reperfusión.

Este grupo (C) de pruebas preclínicas de trasplante simulado se amplió para incluir un brazo de control de hígados de cerdo almacenados en frío usando una solución de conservación hepática en frío de estándar de cuidado.

Excepto por la fase de conservación en frío, el protocolo para este brazo del grupo fue idéntico al brazo de trasplante simulado en OCS del mismo grupo (C). El protocolo detallado y los resultados se describen a continuación.

Como en la Fase I, se utilizaron cerdos Yorkshire de 70-95 kg como sujetos de prueba para la Fase II. Para esta fase, se utilizaron dos animales para cada estudio, con el primer animal como donante de órganos, y un segundo animal como donante de sangre para la fase simulada de perfusión en el OCS.

En este modelo de trasplante animal simulado, el órgano donante se expuso a las mismas condiciones de recuperación, conservación y enfriamiento terminal del órgano para el trasplante que en el trasplante ortotópico. La única diferencia fue que en la fase de trasplante, el órgano se reperfundió con sangre entera no modificada de otro animal en un sistema de perfusión en OCS ex vivo para controlar todas las variables de confusión de los trasplantes ortotópicos que pueden ensombrecer el verdadero impacto de la lesión por conservación en el órgano donante. La función del órgano donante y los marcadores de lesión monitorizados durante la fase de trasplante simulado eran idénticos a los que se monitorizarán durante el trasplante ortotópico. Los criterios de aceptación para las muestras de la Fase II fueron los mismos que los descritos anteriormente, y se midieron durante las 4 horas de trasplante simulado.

Fase II, brazo en OCS de trasplante simulado, 6 muestras (N = 6).

Este conjunto se logró reproduciendo todas las etapas clínicas clave de los procesos de recuperación, conservación y trasplante simulado del hígado en la siguiente secuencia:

Recuperación del órgano del donante (30 - 45 minutos): Durante esta fase, se recuperó el órgano del donante y se lavó en frío durante 30 - 45 minutos para reproducir la condición clínica de la recuperación del hígado del donante y la instrumentación en el sistema hepático OCS. Se realizaron la misma preparación, recuperación del órgano, canulación y lavado pre-OCS que se describen en la Fase I.

Conservación del hígado donante en OCS (8 horas): Durante esta fase, el órgano donante se sometió a perfusión ex vivo y evaluación usando el sistema hepático OCS. Durante esta fase, el hígado se monitorizó y se evaluó cada hora en busca de un marcador de daño hepático (nivel de AST), un marcador de la función metabólica (nivel de lactato) y la velocidad de producción de bilis como marcador de la función/viabilidad hepática. Se realizó la misma conservación de órganos para este grupo que para las muestras de conservación de 8 horas descritas en la Fase I.

Isquemia en frío de conservación post-OCS (45 minutos): Durante esta fase, el hígado donante se lavó con una solución de lavado en frío como se especifica en el protocolo clínico propuesto para reproducir el enfriamiento final del hígado donante requerido para la reimplantación. Los hígados donantes se mantuvieron fríos durante 45 minutos para reproducir el tiempo necesario para realizar el procedimiento de reimplantación en el receptor. Utilizando la línea de lavado final incluida en el conjunto de terminación de perfusión hepática en OCS, el hígado se lavó y se enfrió en el OCS utilizando 3 l de solución PlasmaLyte fría complementada con lavado de 10 mml/l de bicarbonato de sodio (NHCO3), 2 mcg/l de poprostenol sódico y 160 mg/l de metilprednisolona, suministrando 1 litro a -50-70 mmHg a la arteria hepática, y un drenaje por gravedad de 2 litros a la vena porta. A continuación, se desconectó el hígado del OCS y se colocó en un baño de solución salina fría durante 45 minutos.

Reperfusión final del hígado donante (4 horas): El trasplante se reprodujo/simuló mediante el siguiente proceso para aislar los marcadores de evaluación de isquemia y reperfusión del injerto debido a la técnica de conservación de otras variables de confusión asociadas con el modelo de trasplante (descrito anteriormente). El injerto de hígado se reperfundió ex vivo en un nuevo módulo de perfusión hepática en OCS utilizando sangre entera fresca normotérmica de un cerdo diferente a 37 °C durante 4 horas. Para la fase de trasplante simulado, se utilizó un nuevo módulo de perfusión para perfundir el órgano en el OCS. Las presiones/flujos de perfusión se controlaron a niveles cercanos a los fisiológicos y la temperatura se mantuvo a 37 °C. El hígado se monitorizó cada hora para los mismos marcadores que en el periodo de conservación. Además, las muestras de tejido hepático se evaluaron histológicamente para evaluar la arquitectura del tejido hepático y cualquier signo de lesión de la misma manera que se ha descrito anteriormente en la Fase I.

Fase II, brazo de control de conservación en frío de trasplante simulado (N = 6).

Esto se logró reproduciendo todas las etapas clínicas clave de los procesos de recuperación, conservación y trasplante simulado del hígado en la siguiente secuencia:

Recuperación de órganos del donante (30-45 minutos): Durante esta fase, se recuperó el órgano del donante durante 30-45 minutos para reproducir la condición clínica de la recuperación del hígado donante. Se realizaron la misma preparación, recuperación del órgano, canulación y lavado pre-OCS que se describen en la Fase I.

Conservación en frío del hígado donante: Durante esta fase, el hígado donante se conservó durante 8 horas utilizando una solución de almacenamiento en frío de estándar de cuidado Belzer UW® (solución UW) para lavado hepático y almacenamiento a 2-5 °C para imitar el estándar de cuidado para la conservación hepática en frío.

Conservación posterior al frío, lavado de órganos y preparación (45 minutos): Durante esta fase, el hígado donante se lavó con una solución de lavado en frío utilizando la línea de lavado final incluida en el conjunto de terminación de perfusión hepática en OCS. El hígado se lavó utilizando 3 l de solución PlasmaLyte fría complementada con lavado de 10 mml/l de bicarbonato de sodio (NaHCO3), 2 mcg/l de poprostenol sódico y 160 mg/l de metilprednisolona, suministrando 1 litro a -50-70 mmHg a la arteria hepática, y un drenaje por gravedad de 2 litros a la vena porta. A continuación, se desconectó el hígado del OCS y se colocó en un baño de solución salina fría durante 45 minutos.

Reperfusión final del hígado donante (4 horas): El trasplante se reprodujo/simuló mediante el siguiente proceso para aislar los marcadores de evaluación de isquemia y reperfusión del injerto debido a la técnica de conservación de otras variables de confusión asociadas con el modelo de trasplante (descrito anteriormente). El injerto de hígado se reperfundió ex vivo en un nuevo módulo de perfusión hepática en OCS utilizando sangre entera fresca normotérmica de un cerdo diferente durante 4 horas. Las presiones/flujos de perfusión se controlaron a niveles cercanos a los fisiológicos y la temperatura se mantuvo a 37 °C. El hígado se monitorizó cada hora para los mismos marcadores que en el periodo de conservación. Además, las muestras de tejido hepático se evaluaron histológicamente para evaluar la arquitectura del tejido hepático y cualquier signo de lesión de la misma manera que se ha descrito anteriormente en la Fase I.

Los resultados observados para la Fase II, indican que las muestras que se perfundieron usando el sistema OCS lograron mejores resultados después de la perfusión que las muestras que se sometieron a almacenamiento en frío. Las muestras que se sometieron a almacenamiento en frío, no cumplieron los criterios de aceptación descritos anteriormente durante las 4 horas de trasplante simulado, en comparación con el brazo en OCS del grupo.

En el brazo de control de almacenamiento en frío, las funciones hepáticas metabólicas demostraron un perfil inestable y de empeoramiento durante el transcurso de las 4 horas del trasplante simulado, como lo demuestra la tendencia de lactato más alta e inestable, en comparación con el brazo en OCS del grupo, que demostró una función metabólica mucho mejor, como lo demuestra la tendencia descendente del lactato arterial. Esto indica que los hígados del brazo en OCS tenían una función metabólica significativamente mejor en comparación con el brazo de control de almacenamiento en frío. En el brazo de control de almacenamiento en frío, el perfil de enzimas hepáticas (AST), que es un marcador sensible de daño hepático, era inestable y tenía una tendencia ascendente a niveles mucho más altos que el brazo en OCS del grupo. Esto indica funciones hepáticas comprometidas para los injertos de hígado en el brazo de control, en comparación con los injertos de hígado bien conservados y con buen funcionamiento en el brazo en OCS, lo que se demostró por un nivel mucho menor de la tendencia de la enzima hepática (AST) en el brazo en OCS. En el brazo de control de almacenamiento en frío, la tendencia del pH requirió dosis mucho más altas de HCO3 para lograr y mantener un perfil metabólico estable, que las dosis requeridas para el brazo en OCS del grupo. Esto indica que el brazo en OCS pudo mantener un perfil metabólico mucho mejor que el brazo de control de almacenamiento en frío. La velocidad de producción de bilis fue menor en el brazo de control de almacenamiento en frío que en el brazo en OCS. Esto indica mejores funciones del injerto de hígado en el brazo en OCS en comparación con el brazo de control de almacenamiento en frío. Los parámetros de perfusión fueron comparables para ambos brazos del grupo. Según los resultados de la comparación anterior, el brazo en OCS cumplió con éxito los criterios de aceptación preespecificados del protocolo, mientras que el brazo de control de almacenamiento en frío no cumplió los mismos criterios de aceptación.

La figura 49 representa el flujo de la arteria hepática en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. Como se ilustra, el gráfico de la figura 49 representa un flujo de la arteria hepática (FAH) estable durante el transcurso de 4 horas de perfusión en el OCS durante el periodo de trasplante simulado.

La figura 50 representa el flujo de la vena porta en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. Como se ilustra en la figura 50, el gráfico demuestra un flujo de la vena porta (FVP) estable durante el transcurso de una perfusión de 4 horas en el OCS durante el periodo de trasplante simulado.

La figura 51 representa la presión de la arteria hepática frente a la presión de la vena porta en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. El gráfico de la figura 51 demuestra una tendencia estable de la presión de la arteria hepática (PAH) y la presión de la vena porta (PVP) durante el transcurso de una perfusión de 4 horas en el OCS.

La figura 52 representa el lactato arterial en un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. El gráfico de la figura 52 demuestra que los hígados perfundidos del brazo en OCS tenían una función metabólica mucho mejor, como lo demuestra la tendencia descendente del lactato arterial. Esto indica que los hígados del brazo en OCS tenían una función metabólica significativamente mejor en comparación con el brazo almacenado en frío.

La figura 53 representa la producción de bilis de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. El gráfico de la figura 53 demuestra que los hígados perfundidos del brazo en OCS tenían una velocidad de producción de bilis más alta en comparación con los hígados almacenados en frío. Esto indica una mejor función del injerto de hígado en el grupo en OCS frente a un grupo almacenado en frío.

La figura 54 representa un nivel de AST del brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. El gráfico de la figura 54 demuestra que los hígados perfundidos en OCS tenían niveles de AST significativamente más bajos durante el periodo de trasplante simulado de 4 horas. Esto indica una lesión hepática significativamente menor al injerto en el grupo en OCS en comparación con el grupo almacenado en frío.

La figura 55 representa los niveles de ACT de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. El tiempo de coagulación activado (ACT) se mantuvo por encima de 300 segundos durante el transcurso de una perfusión de 8 horas en el OCS.

La figura 56 representa la presión oncótica de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. Como se muestra en la figura 56, hubo una presión oncótica estable en el brazo de conservación hepática en OCS.

La figura 57 representa el nivel de bicarbonato de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado.

La figura 58 representa los niveles de pH de un brazo de conservación hepática en OCS de trasplante simulado frente a un brazo de conservación en frío de control de trasplante simulado. El gráfico de la figura 58 demuestra que un hígado perfundido en OCS tenía mejores valores de pH durante el transcurso de una perfusión de 4 horas en el OCS en comparación con los hígados almacenados en frío. Los hígados perfundidos en OCS necesitaron una corrección mínima de HCO3 en comparación con el grupo almacenado en frío, esto es una indicación de un mejor funcionamiento de los injertos de hígado en el brazo en OCS en comparación con el brazo de control.

Como se ilustra en la figura 59, el examen histológico del tejido parenquimatoso y del tejido del conducto biliar muestra una estructura sinusoidal hepática normal sin evidencia de necrosis o isquemia y células epiteliales del conducto biliar normales, lo que indica una perfusión adecuada y ausencia de lesión isquémica.

Como se ilustra en la figura 60, el examen histológico del tejido parenquimatoso y del tejido del conducto biliar muestra hemorragia y congestión significativas dentro del parénquima, hemorragia interlobular, hemorragia interlobular multifocal de diseminación amplia, y congestión lobular.

C. Fase III

Este grupo de pruebas preclínicas de trasplante simulado se realizó para comparar hígados conservados en OCS (3 muestras) durante 12 horas frente a hígados del brazo de control conservados en frío (3 muestras) utilizando la solución de conservación hepática en frío de estándar de cuidado Belzer UW® (solución UW) durante 12 horas. A continuación, tanto el brazo en OCS como el brazo de almacenamiento en frío se evaluaron durante 24 horas en un modelo de trasplante simulado en el OCS utilizando sangre con leucocitos reducidos de un animal diferente. Excepto por la fase de conservación en frío, el protocolo para ambos brazos del grupo fue idéntico. Durante la fase de trasplante simulado, la función y la estabilidad del órgano se evaluaron monitorizando y midiendo los parámetros de perfusión estables mantenidos en intervalos preestablecidos, la producción de bilis, los biomarcadores hepáticos, incluyendo AST, ALT, ALP, GGT y bilirrubina total, los niveles de pH y los niveles de lactato arterial. Después de la fase de trasplante simulado, se muestrearon los hígados para su evaluación histopatológica. Los criterios de aceptación para esta fase fueron los mismos que los criterios de aceptación descritos en la fase I.

Brazo en OCS:

Recuperación del órgano del donante: Durante esta fase, se recuperó el órgano del donante y se lavó en frío para reproducir la condición clínica de la recuperación e instrumentación del hígado donante en el sistema hepático OCS.

Se realizaron la misma preparación, recuperación del órgano, canulación y lavado pre-OCS que se describen en la Fase I.

Conservación del hígado donante en OCS (12 horas): Durante esta fase, el órgano donante se sometió a perfusión ex vivo y evaluación usando el sistema hepático OCS. Para este grupo se realizó una conservación del órgano similar a la de las muestras de conservación de 8 horas descritas en la fase 1. El perfundido primario estaba compuesto por 1500-2000 ml de RBC (Haemonetics Cell Saver), 400 ml de albúmina al 25 %, 700 ml de PlasmaLyte, antibiótico (grampositivo y gramnegativo), 1 g de cefazolina y 100 mg de levofloxacina, 500 mg de Solu-Medrol, 20 mg de dexametasona, 50 mmol de Hco3, 1 vial de multivitamínico, y 10 ml de gluconato de Ca (4,65 mEquiv.)

Durante la conservación, se utilizó el 80 % de O2 partiendo de una velocidad de 450 ml/min comenzando justo antes de la instrumentación del órgano y se ajustó según la pCO2 y la pO2 arterial. La temperatura se mantuvo a 34 °C.

Se administró infusión continua utilizando el OCS-SDS integrado. Se añadió Flolan al flujo de entrada de la AH a 0­ 20 mcg/h (0-20 ml/h), según fue necesario (0,05 mg de Flolan en 50 ml de diluyente Flolan "1 mcg/ml"). Se infundió continuamente CLINIMIX E TPN con 30 UI de insulina, 25 g de glucosa y 40000 U de heparina a la VP a una velocidad de 30 ml/h comenzando con el cebado. Se infundió sal de Na taurocólica, sal biliar esterilizada con Gama, a una velocidad de 3 ml/h (concentración 1 g/50 ml de agua estéril) comenzando con el cebado.

Las presiones y los flujos objetivo fueron: presión de la vena porta 1-8 mmHg; flujo de la vena porta 0,7-1,7 l/min; presión de la arteria hepática 85-110 mmHg; y flujo de la arteria hepática 0,3-0,7 l/min.

Utilizando la línea de lavado final incluida en el conjunto de terminación de perfusión hepática en OCS, el hígado se lavó y se enfrió en el OCS utilizando 3 l de solución PlasmaLyte fría, suministrando 1 litro a -50-70 mmHg a la arteria hepática, y un drenaje por gravedad de 2 litros a la vena porta. A continuación, se desconectó el hígado del OCS y se colocó en un baño de solución salina fría durante 45 minutos.

Brazo de almacenamiento de conservación de estática en frío:

Se realizaron la misma preparación, recuperación del órgano, canulación y lavado pre-OCS que se describen en la Fase I.

Después de lavar el órgano con 3 litros de UW, se almacenó frío en una solución UW a una temperatura de ~5 grados durante 12 horas. Utilizando la línea de lavado final incluida en el conjunto de terminación de perfusión hepática en OCS, el hígado se lavó y se enfrió en el OCS utilizando 3 l de solución PlasmaLyte fría, suministrando 1 litro a -50-70 mmHg a la arteria hepática, y un drenaje por gravedad de 2 litros a la vena porta. A continuación, se desconectó el hígado del OCS y se colocó en un baño de solución salina fría durante 45 minutos.

Ambos conjuntos de hígados se sometieron a la fase postrasplante durante 24 horas, donde se instrumentaron en una máquina OCS y se les suministró una solución de posperfundido que comprendía 1500-3000 ml de sangre con leucocitos reducidos, 100 ml de albúmina al 25 %, antibiótico (grampositivo y gramnegativo), 1 g de cefazolina y 100 mg de levofloxacino, 500 mg de Solu-Medrol, 20 mg de dexametasona, 50 mmol de HCO3, 1 vial de multivitamínico, y 10 ml de gluconato de Ca (4,65 mEquiv.). Durante el trasplante simulado, se utilizó el 80 % de O2 partiendo de una velocidad de 450 ml/min comenzando justo antes de la instrumentación del órgano y se ajustó según la pCO2 y la pO2 arterial. La temperatura se mantuvo a 37°C.

Se administró infusión continua utilizando el OCS-SDS integrado. Se añadió Flolan al flujo de entrada de la AH a 0­ 20 mcg/h (0-20 ml/h), según fue necesario (0,05 mg de Flolan en 50 ml de diluyente Flolan "1 mcg/ml"). Se infundió continuamente CLINIMIX E TPN con 30 UI de insulina, 25 g de glucosa y 40000 U de heparina a la VP a una velocidad de 30 ml/h comenzando con el cebado. Se infundió sal de Na taurocólica, sal biliar esterilizada con Gama, a una velocidad de 3 ml/h (concentración 1 g/50 ml de agua estéril) comenzando con el cebado.

Las presiones y los flujos objetivo fueron: presión de la vena porta 1-8 mmHg; flujo de la vena porta 0,7-1,7 l/min; presión de la arteria hepática 85-110 mmHg; y flujo de la arteria hepática 0,3-0,7 l/min.

Utilizando la línea de lavado final incluida en el conjunto de terminación de perfusión hepática en OCS, el hígado se lavó y se enfrió en el OCS utilizando 3 l de solución PlasmaLyte fría, suministrando 1 litro a -50-70 mmHg a la arteria hepática, y un drenaje por gravedad de 2 litros a la vena porta. Cada litro se complementará con 10 mmol de HCO3 y 150 mg de Solu-Medrol. A continuación, se desconectó el hígado del OCS y se colocó en un baño de solución salina fría durante 45 minutos. La Tabla 9 a continuación ilustra las infusiones y la velocidad del perfundido hepático.

TABLA 9. Infusiones y velocidad del perfundido hepático en OCS

NaHC03 al 8,4 % para corregir la acidosis metabólica , t o

de exceso

La figura 61 es un diagrama de ubicación de muestras que ilustra las ubicaciones de muestras de un hígado de cerdo.

Se siguió el siguiente protocolo de muestreo histopatológico hepático para evaluar las muestras de hígado.

Tiempo de extracción de muestras: Al finalizar el experimento (al final de la fase de trasplante simulado de 24 h).

Procedimiento y muestras extraídas:

1. ^{Im age n ge n e ra l:} Fotografías de la superficie capsular y bajo la superficie de los hígados en OCS y CS al comienzo del estudio posterior al examen general.

2. ^{C o nd uc to b ilia r:} Conducto biliar extrahepático completo y la mayor cantidad de tejido circundante adherente (no disecado quirúrgicamente del tejido circundante) en un frasco de formalina tamponada neutra.

3. ^{M ic ro sco p ía e le c tró n ica (E M ):} Fragmento de 0,1 cm (1 mm) de tejido hepático de la cara periférica y profunda del lóbulo lateral izquierdo y el lóbulo medial derecho. Colocar el espécimen de tejido en un fijador para microscopía electrónica.

4. ^{P a ré n q u im a h e p á tico (LM ):} Secciones de 1 x 1 cm obtenidas de la cara periférica y profunda de cada lóbulo (total de 8), y conservados en formalina. Secciones de espesor no superior a 3-5 mm y volumen de fijación 15 -20 veces mayor que el volumen del espécimen. Se muestreó cualquier defecto evidente.

Ubicación de las muestras:

Se extrajeron dos muestras de cada lóbulo según la figura 61 para acceder al parénquima hepático, cada muestra se conservará en frascos separados llenos de formalina al 10 % y se etiquetará en consecuencia.

1. Ló bu lo la te ra l izq u ie rd o p e rifé r ic o ( L e ft La te ra l Lo b e Pe rip h e ra l--LM ( LLLP--LM ))

2. Ló bu lo la te ra l izq u ie rd o p e rifé r ico ( L e ft La te ra l Lo b e Pe rip h e ra l- -EM ( LLLP--EM ))

3. Ló bu lo la te ra l izq u ie rd o p ro fu n d o ( L e ft La te ra l Lo b e De e p - -LM ( LLLD--LM ))

4. Ló bu lo la te ra l izq u ie rd o p ro fu n d o ( L e ft La te ra l Lo b e De e p - EM ( LLLP--EM ))

5. Ló bu lo m e d ia l izq u ie rd o p e rifé r ic o ( L e ft Me d ia l Lobe Pe rip h e ra l- -LM ( LMLP--LM ))

6. Ló bu lo m e d ia l izq u ie rd o p ro fu n d o ( L e ft Me d ia l Lo b e De e p - -LM ( LMLD-LM ))

7. Ló bu lo m e d ia l d e re ch o p e rifé r ic o ( R ig h t Me d ia l Lobe Pe rip h e ra l—LM ( RMLP--LM ))

8. Ló bu lo m e d ia l d e re ch o p e rifé r ic o ( R ig h t Me d ia l Lobe Pe rip h e ra l—EM ( RMLP--EM ))

9. Ló bu lo m e d ia l d e re ch o p ro fu n d o ( R ig h t Me d ia l Lo b e De e p -LM ( RMLD--LM ))

10. Ló bu lo m e d ia l d e re ch o p ro fu n d o ( R ig h t Me d ia l Lob e De e p - -EM ( RMLD- -EM))

11. Ló bu lo la te ra l de re ch o p e rifé r ic o ( R ig h t La te ra l Lo b e Pe rip h e ra l- -LM ( RLLP- -LM))

12. Ló bu lo la te ra l de re ch o p ro fu n d o ( R ig h t La te ra l Lo b e De e p - -LM ( RLLD--LM ))

13. C o nd uc to b ilia r e x tra h e p á tico ( E x tra - -He p a tic Bile Du c t ( EHBD ))

Recopilación y análisis de datos

L o s d a to s d e c o n s e rv a c ió n s e re s u m ie ro n e n fo rm a d e ta b la y d e fo rm a g rá f ic a , d e p e n d ie n d o d e la v a r ia b le . A c o n tin u a c ió n , s e a n a liz a ro n la s v a r ia b le s c o n t in u a s c o n m e d ia s , m e d ia n a s , d e s v ia c io n e s e s tá n d a r y v a lo re s m ín im o s y m á x im o s . P o s te r io rm e n te , se re c o p ila ro n , s e re g is tra ro n y a d ju n ta ro n lo s re s u lta d o s d e la s p ru e b a s d e A S T , A L T , G G T y A L P . A c o n tin u a c ió n , s e re c o g ió , se re g is tró y s e a d ju n tó e l la c ta to a rte r ia l. A c o n t in u a c ió n , s e m id ió , se re g is tró y s e a d ju n tó e l pH . A c o n t in u a c ió n , se m id ie ro n , se re g is tra ro n y s e a d ju n ta ro n lo s n iv e le s d e H C O 3. P o r ú lt im o , s e re c o g ió y s e re g is tró e l v o lu m e n to ta l d e b ilis p ro d u c id o .

Resultados de la Fase III.

E l b ra z o en O C S (N = 3 ) d e e s te g ru p o c u m p lió c o n é x ito to d o s lo s c r ite r io s d e a c e p ta c ió n , q u e e s ta b a n p re e s p e c if ic a d o s e n e l p ro to c o lo , a l d e m o s tra r lo s ig u ie n te d u ra n te la s 24 h o ra s d e la fa s e d e tra s p la n te s im u la d o : P a rá m e tro s d e p e rfu s ió n e s ta b le s d u ra n te la c o n s e rv a c ió n e n e l O C S p a ra F A H , P A H , F V P y P V P , la c ta to a r te r ia l e s ta b le o c o n te n d e n c ia d e s c e n d e n te , p ro d u c c ió n c o n t in u a d e b ilis co n u n a v e lo c id a d d e > 10 m l/h , e n z im a s h e p á t ic a s (A S T ) e s ta b le s o c o n te n d e n c ia d e s c e n d e n te , y pH d e l p e r fu n d id o n o rm a l y e s ta b le . P o r e je m p lo , la f ig u ra 62 ilu s tra la te n d e n c ia d e la p re s ió n d e la a r te r ia h e p á t ic a (P A H ) d u ra n te e l t ra n s c u rs o d e u n a p e rfu s ió n d e 24 h o ra s e n e l O C S .

L a f ig u ra 63 ilu s tra la p re s ió n d e la v e n a p o rta e n un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n h e p á t ic a en O C S f re n te a l b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n fr ío d e c o n tro l. L a f ig u ra 63 d e m u e s tra la te n d e n c ia d e la p re s ió n d e la v e n a p o rta (P V P ) d u ra n te e l t ra n s c u rs o d e u n a p e rfu s ió n d e 24 h o ra s en e l O C S ; e l b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n fr ío d e m o s tró un a u m e n to d e la P V P e n e l t ie m p o e n c o m p a ra c ió n co n la P V P e s ta b le p a ra e l b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n O C S .

L a f ig u ra 64 ilu s tra un f lu jo d e la a r te r ia h e p á t ic a en un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n h e p á tic a e n O C S f re n te a l b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n fr ío d e c o n tro l. L a f ig u ra 64 d e m u e s tra u n a te n d e n c ia e s ta b le d e l f lu jo d e la a r te r ia h e p á t ic a (F A H ) e n e l t ra n s c u rs o d e u n a p e rfu s ió n d e 24 h o ra s en e l O C S .

L a f ig u ra 65 ilu s tra un f lu jo d e la v e n a p o rta e n un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n h e p á t ic a e n O C S f re n te a l b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n fr ío d e c o n tro l. La f ig u ra 65 d e m u e s tra u n a te n d e n c ia e s ta b le d e l f lu jo d e la v e n a p o rta (F V P ) d u ra n te e l t ra n s c u rs o d e u n a p e rfu s ió n d e 24 h o ra s e n e l O C S .

E n c o m p a ra c ió n , e l b ra z o e n O C S d e tra s p la n te s im u la d o (N = 3 ) s e c o m p o r tó m e jo r q u e e l b ra z o d e c o n tro l. Los p a rá m e tro s d e p e rfu s ió n fu e ro n c o m p a ra b le s p a ra a m b o s b ra z o s d e l g ru p o , s in e m b a rg o , la re s is te n c ia v a s c u la r de l b ra z o d e c o n tro l fu e m a y o r e n c o m p a ra c ió n co n e l b ra z o e n O C S . E l b ra z o d e c o n tro l tu v o un p ic o m u c h o m á s a lto d e l n iv e l d e la c ta to a 7 ,8 m m o l/ l e n c o m p a ra c ió n c o n 2 ,4 m m o l/ l p a ra e l b ra z o e n O C S . A m b o s b ra z o s c o n t in u a ro n p ro d u c ie n d o b ilis d u ra n te la fa s e d e t ra s p la n te s im u la d o a u n a v e lo c id a d > 10 m l/h . P o r e je m p lo , la f ig u ra 66 re p re s e n ta e l la c ta to a r te r ia l e n un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n h e p á t ic a e n O C S f re n te a un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n fr ío d e c o n tro l. L a f ig u ra 66 d e m u e s tra e l la c ta to a r te r ia l e n un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n h e p á t ic a e n O C S f re n te a un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n en fr ío d e c o n tro l. E s to in d ic a q u e lo s h íg a d o s d e l b ra z o e n O C S te n ía n u n a fu n c ió n m e ta b ó lic a s ig n if ic a t iv a m e n te m e jo r e n c o m p a ra c ió n c o n e l b ra z o a lm a c e n a d o e n frío .

L a s e n z im a s h e p á tic a s , q u e so n un b io m a rc a d o r s e n s ib le d e d a ñ o h e p á t ic o (A S T , A L T y G G T ), m o s tra ro n p ic o s m u c h o m á s a lto s e n c o m p a ra c ió n co n e l b ra z o e n O C S d e l g ru p o . E l p ic o d e A S T p ro m e d io fu e d e 88 ,7 e n e l b ra z o e n O C S e n c o m p a ra c ió n c o n 1188 p a ra e l b ra z o d e c o n tro l. L o s n iv e le s d e A L T p ro m e d io a lc a n z a ro n un m á x im o d e 31 ,3 p a ra e l b ra z o e n O C S e n c o m p a ra c ió n c o n un p ic o d e 82 p a ra e l b ra z o d e c o n tro l. L o s n iv e le s d e G G T p ro m e d io a lc a n z a ro n un m á x im o d e 28 ,7 p a ra e l b ra z o e n O C S e n c o m p a ra c ió n co n 97 p a ra e l b ra z o d e c o n tro l. E s to in d ic a h íg a d o s b ie n c o n s e rv a d o s y m e n o s d a ñ o c e lu la r p a ra lo s in je r to s d e h íg a d o c o n s e rv a d o s en e l b ra z o en O C S e n c o m p a ra c ió n co n e l b ra z o d e c o n tro l. P o r e je m p lo , la f ig u ra 67 ilu s tra un n iv e l d e A S T d e un b ra z o de c o n s e rv a c ió n h e p á t ic a e n O C S f re n te a un b ra z o d e c o n s e rv a c ió n e n fr ío d e c o n tro l. L a f ig u ra 67 d e m u e s tra q u e los h íg a d o s p e r fu n d id o s en O C S te n ía n n iv e le s d e A S T s ig n if ic a t iv a m e n te m á s b a jo s d u ra n te e l p e r io d o d e t ra s p la n te s im u la d o d e 24 h o ra s . E s to in d ic a u n a le s ió n h e p á t ic a s ig n if ic a t iv a m e n te m e n o r a l in je r to e n e l g ru p o e n o C s en c o m p a ra c ió n co n e l g ru p o a lm a c e n a d o en frío .

La figura 68 ilustra un nivel de ALT de un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control. La figura 68 demuestra que los hígados perfundidos en OCS tenían niveles de ALT más bajos con un pico promedio de 31,3 en comparación con el pico promedio de 82 para el grupo de control. Esto indica menos daño hepático al injerto en el brazo en OCS en comparación con el brazo de control almacenado en frío.

La figura 69 representa un nivel de GGT de un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control. La figura 69 demuestra que los hígados perfundidos en OCS tenían niveles de GGT mucho más bajos durante el periodo de 24 h. Esto indica una mejor protección hepatobiliar del injerto en el brazo en OCS en comparación con el brazo de control almacenado en frío.

El brazo en OCS demostró un mejor perfil metabólico en comparación con el brazo de control, según lo manifestado por los niveles de pH normales y estables en comparación con un pH inferior para el brazo de control. Esto indica que el brazo en OCS pudo mantener un perfil metabólico mucho mejor que el brazo de control. Por ejemplo, la figura 70 representa un nivel de pH de un brazo de conservación hepática en OCS frente a un brazo de conservación en frío de control. Como se demuestra por la figura 70, los hígados perfundidos en OCS tenían valores de pH normales y estables durante el transcurso de 24 horas de perfusión en comparación con los hígados del brazo de conservación en frío de control.

Además, el brazo en OCS demostró mejores funciones hepáticas metabólicas como se muestra por los niveles de HCO3 más altos durante el transcurso de las 24 horas del trasplante simulado, en comparación con el brazo de control del grupo, que demostró un HCO3 inferior durante la fase de trasplante simulado. Esto indica que los hígados del brazo en OCS tenían una mejor función metabólica en comparación con el brazo de control. Por ejemplo, la figura 71 representa un nivel de HCO3 en un brazo de conservación hepática en OCS frente a un brazo de conservación en frío de control. Como se ilustra en la figura 71, los hígados perfundidos en OCS tenían niveles de HCO3 más altos durante el transcurso de 24 horas de perfusión en comparación con los hígados del brazo de conservación en frío de control.

La figura 72 representa una producción de bilis de un brazo de conservación hepática en OCS frente al brazo de conservación en frío de control. La figura 72 demuestra que ambos brazos mantuvieron una velocidad de producción de bilis de >10 ml/h. Basándose en los datos presentados anteriormente, el OCS ha demostrado una perfusión estable y un perfil metabólico con funciones de injerto de hígado bien conservadas durante hasta 12 horas de conservación en OCS. Además, en comparación con el brazo de control de conservación estática en frío, en el modelo de trasplante simulado, los hígados de cerdo perfundidos en OCS demostraron una función metabólica significativamente mejor, como lo demuestra su capacidad para metabolizar el lactato a niveles iniciales en comparación con los hígados almacenados en frío donde el lactato siguió aumentando a niveles significativamente más altos. Además, los hígados de cerdo perfundidos en OCS tenían niveles de AST significativamente más bajos en comparación con el nivel mucho más alto de AST en el brazo de control de trasplante simulado, lo que indica mejores funciones del injerto de hígado en el brazo en OCS en comparación con el brazo de control almacenado en frío. Los resultados de esta prueba preclínica del dispositivo hepático OCS demostraron que el dispositivo OCS es seguro y eficaz en la conservación de hígados de cerdo, como lo demuestra el cumplimiento de los criterios de aceptación especificados. Las diferencias observadas entre el brazo de control y el brazo en OCS en la Fase III fueron similares a las diferencias observadas en la Fase II, lo que indica que el brazo en OCS tuvo mejores resultados. Usos adicionales

Aunque se ha descrito anteriormente la conservación de un órgano de donante que está destinado a trasplante, algunas realizaciones del sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención pueden usarse para otros fines. Por ejemplo, el sistema 600 también puede usarse para mantener un órgano durante una cirugía reconstructiva u otros tipos de cirugía, terapia y/o tratamiento (por ejemplo, cirugías y/o tratamientos complicados y de alto riesgo). Es decir, algunas cirugías, terapias y/o tratamientos pueden ser dañinos para el cuerpo humano, si el procedimiento se realiza en un órgano ^{in vivo.} Por lo tanto, puede ser beneficioso extraer el órgano del cuerpo del paciente, realizar una cirugía y/o tratar el órgano ^{e x vivo,} y a continuación volver a implantar el órgano en el cuerpo del paciente. Por ejemplo, determinadas radioterapias pueden dañar el tejido que rodea el órgano. Por lo tanto, al extraer el órgano, se puede realizar una radioterapia intensiva en el órgano sin daño colateral al cuerpo del paciente. Son posibles otras realizaciones.

D. Tratamiento ex vivo de hígados enfermos, incluyendo cáncer, hígados grasos, infecciones, mediante la administración de agentes terapéuticos al órgano.

En algunas realizaciones, que no forman parte de la presente invención, el hígado conservado en el sistema de cuidado de órganos 600 puede someterse a un tratamiento terapéutico ex vivo de enfermedades hepáticas. Los ejemplos no limitantes de enfermedades hepáticas incluyen cáncer, hígados grasos e infección hepática. La terapia se puede realizar añadiendo agentes terapéuticos al fluido de perfusión que circula a través del sistema de cuidado de órganos 600, proporcionándolo así al propio hígado. Como alternativa, los agentes terapéuticos se pueden añadir directamente a una o más soluciones nutricionales descritas en esta invención. En algunas realizaciones, la temperatura del fluido de perfusión y/o del hígado se puede mantener a 40 °C o 42 °C, lo que puede acelerar la velocidad de descomposición y disolución de las células grasas en el hígado.

Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos anticancerosos adecuados para el tratamiento terapéutico ex vivo del cáncer de hígado incluyen agentes de unión a microtúbulos, intercaladores o reticuladores de ADN, inhibidores de la síntesis de ADN, inhibidores de la transcripción de ADN y/o ARN, anticuerpos, enzimas, inhibidores de enzimas, reguladores de genes, y/o inhibidores de la angiogénesis. "Agente de unión a microtúbulos" anticanceroso se refiere a un agente que interactúa con la tubulina para estabilizar o desestabilizar la formación de microtúbulos, lo que inhibe la división celular. Los ejemplos de agentes de a microtúbulos incluyen, sin limitación, paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vindesina, vinorelbina (navelbina), las epotilonas, colchicina, dolastatina 15, nocodazol, podofilotoxina y rizoxina. Los análogos y derivados de dichos compuestos también se pueden usar y se conocerán por los expertos en la técnica.

Los reguladores de transcripción de ADN y/o ARN anticancerosos incluyen, sin limitación, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina y derivados y análogos de los mismos. Los intercaladores de ADN y los agentes de reticulación incluyen, sin limitación, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mitomicinas, tales como mitomicina C, bleomicina, clorambucilo, ciclofosfamida y derivados y análogos de los mismos. Los inhibidores de la síntesis de ADN incluyen, sin limitación, metotrexato, 5-fluoro-5'-desoxiuridina, 5-fluorouracilo y análogos de los mismos. Los ejemplos de inhibidores enzimáticos adecuados incluyen, sin limitación, camptotecina, etopósido, formestano, tricostatina y derivados y análogos de los mismos. Otros agentes antitumorales pueden incluir adriamicina, apigenina, rapamicina, zebularina, cimetidina y derivados y análogos de los mismos. Se contempla cualquier otro agente terapéutico contra el cáncer de hígado adecuado conocido en la técnica.

Una ventaja adicional de la quimioterapia descrita anteriormente es su especificidad: el agente anticanceroso se administra específicamente al órgano enfermo, el hígado, sin ninguna toxicidad no deseada para otros órganos o tejidos sanos.

Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento terapéutico ^{e x v ivo} de la enfermedad del hígado graso incluyen pioglitazona, rosiglitazona, orlistat, ursodiol y betaína. Se contempla cualquier otro agente terapéutico adecuado para hígado graso conocido en la técnica.

Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento terapéutico ex vivo de la infección hepática incluyen interferón alfa-2b, interferón alfa-2a, ribavirina, telaprevir, boceprevir, simeprevir y sofobuvir. Se contempla cualquier otro agente terapéutico adecuado para infección hepática conocido en la técnica.

E. Enfoques regenerativos que incluyen la administración de células madre o genes

En otras realizaciones, que no forman parte de la presente invención, el órgano conservado por el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención puede someterse a tratamientos regenerativos. Los ejemplos no limitantes de los tratamientos regenerativos de órganos incluyen la terapia con células madre o la terapia de administración de genes. Las células madre son células biológicas indiferenciadas que pueden diferenciarse en células especializadas, por ejemplo, hepatocitos. Las células madre adultas se pueden extraer de la sangre, el tejido adiposo y la médula ósea del donante de hígado con diversos tipos de enfermedades hepáticas, o de otro adulto con células madre compatibles (trasplante de células madre). Las células madre aisladas, por ejemplo, células de la médula ósea, pueden usarse para infundir el hígado dañado o enfermo conservado en el sistema de cuidado de órganos 600 para reparar el hígado a un estado más sano. Por ejemplo, las células madre aisladas pueden aislarse del donante e incluirse en el producto sanguíneo en el fluido de perfusión.

En algunas realizaciones diferentes, el hígado conservado por el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención puede someterse a una terapia de administración de genes. La administración de genes es el proceso de introducir ADN extraño en las células huésped, por ejemplo, células de hígado, para realizar el tratamiento de enfermedades. En determinadas realizaciones, la terapia de administración de genes es la administración de genes mediada por virus que utiliza un virus para inyectar su ADN dentro de las células del hígado. Los ejemplos no limitantes de virus adecuados incluyen retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados y virus del herpes simple. En algunas realizaciones, un gen que se usa para tratar determinadas enfermedades hepáticas se empaqueta en un vector (virus u otro) y se incluye como parte del fluido de perfusión para perfundir el hígado o se añade directamente a la circulación del sistema de cuidado de órganos 600.

F. Modulación inmunitaria ex vivo

En otras realizaciones, que no forman parte de la presente invención, el hígado del donante conservado por el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención puede someterse a regulaciones inmunitarias. Las respuestas inmunitarias y su modulación dentro del hígado pueden afectar el resultado del trasplante de hígado. Más importante aún, una enfermedad hepática puede tratarse induciendo, mejorando o suprimiendo una respuesta inmunitaria del hígado. Por ejemplo, el sistema inmunitario del hígado puede activarse para atacar tejidos maliciosos para tratar el cáncer de hígado. Por otro lado, el sistema inmunitario del hígado puede suprimirse para tratar una enfermedad hepática autoinmune, tal como hepatitis autoinmune. Se puede usar cualquier agente inmunosupresor o agente activador inmune conocido en la técnica para tratar el hígado conservado con el fin de lograr el efecto deseable.

G. Tratamiento quirúrgico ex vivo de los hígados

En aún otras realizaciones, que no forman parte de la presente invención, el hígado del donante conservado por el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención puede someterse a un tratamiento quirúrgico tal como la resección de un tumor hepático o un trasplante dividido donde el hígado se divide entre dos pacientes receptores. En aún otras realizaciones, el hígado del donante conservado por el sistema de cuidado de órganos 600 descrito en esta invención puede someterse a terapia de irradiación para tratar determinadas enfermedades del hígado, tal como cáncer de hígado.

XI. Conclusión

La presente invención proporciona un circuito de perfusión como se define en la reivindicación 1.

En determinadas realizaciones, la segunda ramificación de un circuito de perfusión comprende una pluralidad de cámaras de distensibilidad. En determinadas realizaciones, una cámara de distensibilidad en un circuito de perfusión se encuentra entre el divisor y la interfaz de vena porta. En determinadas realizaciones, una interfaz de vena porta de un circuito de perfusión tiene un área de sección transversal mayor que una interfaz de arteria hepática. En determinadas realizaciones, un circuito de perfusión incluye al menos un sensor de caudal en una segunda ramificación y al menos un sensor de presión. En determinadas realizaciones, una bomba comprende un impulsor de bomba, y la posición del impulsor de bomba puede ajustarse para controlar el patrón de flujo pulsátil a un hígado. En algunas realizaciones, una pinza comprende una posición bloqueada y una posición liberada, la pinza puede ajustarse para seleccionar la fuerza de sujeción deseada y el caudal correspondiente cuando la pinza está en la posición liberada, la pinza puede moverse a la posición bloqueada para aplicar el fuerza de sujeción seleccionada sin ajuste adicional cuando se encuentra en la posición bloqueada, de modo que un usuario pueda bloquear y liberar rápidamente la pinza sin dejar de tener un control preciso sobre la cantidad de fuerza de sujeción aplicada al circuito de perfusión.

La presente descripción también proporciona un sistema para perfundir un hígado ex vivo en condiciones casi fisiológicas, sin formar parte el sistema de la presente invención, comprendiendo el sistema un circuito de perfusión que comprende una bomba para bombear fluido de perfusión a través del circuito, la bomba en comunicación de fluido con una interfaz de arteria hepática y una interfaz de vena porta, donde la bomba proporciona fluido de perfusión a una arteria hepática del hígado a alta presión y caudal bajo a través de la interfaz de arteria hepática; y donde la bomba proporciona fluido de perfusión a la vena porta del hígado a baja presión y caudal alto a través de la interfaz de vena porta, un intercambiador de gas, un subsistema de calentamiento para mantener la temperatura del fluido de perfusión a una temperatura normotérmica, un drenaje configurado para recibir el fluido de perfusión de una vena cava inferior del hígado, un depósito configurado para recibir fluido de perfusión del drenaje y almacenar un volumen de fluido. En algunas realizaciones, se configura un subsistema de calentamiento para mantener el fluido de perfusión a una temperatura entre 34-37 °C. El circuito de perfusión puede comprender una cánula de vena cava inferior. Un sistema de control para controlar el funcionamiento del sistema puede comprender un sistema informático a bordo conectado a uno o más de los componentes del sistema, un subsistema de adquisición de datos que comprende al menos un sensor para obtener datos relacionados con el órgano, y un subsistema de gestión de datos para almacenar y mantener datos relacionados con el funcionamiento del sistema y con respecto al hígado. Un subsistema de calentamiento puede comprender un bucle de retroalimentación dual para controlar la temperatura del fluido de perfusión dentro del sistema.

En algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención, se describe un sistema para conservar un hígado ex vivo en condiciones fisiológicas, que comprende un módulo de uso múltiple que comprende una bomba pulsátil, un módulo de uso único que comprende un circuito de perfusión configurado para proporcionar fluido de perfusión al hígado, un conjunto de interfaz de bomba para trasladar el bombeo pulsátil desde la bomba al fluido de perfusión, una interfaz de arteria hepática configurada para administrar fluido de perfusión a una arteria hepática del hígado, una interfaz de vena porta configurada para administrar fluido de perfusión a un vena porta del hígado, un divisor para suministrar flujo de fluido de perfusión desde el conjunto de interfaz de bomba a la interfaz de arteria hepática a una presión alta y un caudal bajo y a la interfaz de vena porta a una presión baja y un caudal alto, un conjunto de cámara de órganos configurado para contener un órgano ex vivo, incluyendo el conjunto de cámara de órganos un alojamiento, una superficie de soporte flexible suspendida dentro del conjunto de cámara de órganos, y un recipiente de bilis configurado para recoger la bilis producida por el hígado.

En algunas realizaciones que no forman parte de la presente invención, una superficie de soporte flexible está configurada para adaptarse a órganos de diferentes tamaños, y comprende además proyecciones para estabilizar el hígado en el conjunto de cámara de órganos. La superficie de soporte flexible puede comprender una capa superior, una capa inferior y un sustrato metálico deformable posicionado entre la capa superior y la capa inferior. Se puede configurar una superficie de soporte flexible para acunar y sostener de manera controlable un hígado sin aplicar demasiada presión al hígado. Un módulo de uso único puede comprender una envoltura configurada para cubrir el hígado en el conjunto de cámara de órganos. Un módulo de uso único puede comprender un sensor para medir el volumen de bilis recogido en el recipiente de bilis. Un módulo uso único se puede dimensionar y conformar para enclavarse con un chasis portátil del módulo de uso múltiple para una interoperación eléctrica, mecánica, gaseosa y fluida con el módulo de uso múltiple. Los módulos de uso múltiple y único pueden comunicarse entre sí a través de una interfaz óptica, que entra en alineación óptica automáticamente cuando el módulo desechable de uso único se instala en el módulo portátil de uso múltiple.

Algunos aspectos de la materia objeto descrita en esta invención pueden implementarse usando circuitos electrónicos digitales, o en software informático, firmware o hardware, incluyendo los medios estructurales descritos en esta memoria descriptiva. Algunos aspectos de la materia objeto descrita en esta invención se pueden implementar como uno o más productos de programas informáticos, tal como uno o más programas informáticos incorporados de forma tangible en un soporte de información (por ejemplo, en un dispositivo de almacenamiento legible por máquina), o incorporados en una señal propagada, para su ejecución por, o para controlar el funcionamiento de, un aparato de procesamiento de datos (por ejemplo, un procesador programable, un ordenador, o múltiples ordenadores). Un programa informático (también conocido como programa, software, aplicación de software, o código) puede escribirse en cualquier tipo de lenguaje de programación, incluidos los lenguajes compilados o interpretados, y puede implementarse de cualquier forma, incluso como un programa independiente o como un módulo, componente, subrutina, u otra unidad adecuada para su uso en un entorno informático. Un programa informático no se corresponde necesariamente con un archivo. Un programa puede almacenarse en una porción de un archivo que contiene otros programas o datos, en un único archivo dedicado al programa en cuestión o en múltiples archivos coordinados (por ejemplo, archivos que almacenan uno o más módulos, subprogramas o porciones de código). Se puede implementar un programa informático para que se ejecute en un ordenador o en múltiples ordenadores en un sitio o distribuidos en varios sitios e interconectados por una red de comunicación.

Los procesos y flujos lógicos descritos en esta memoria descriptiva pueden realizarse por uno o más procesadores programables que ejecutan uno o más programas informáticos para realizar funciones de la materia objeto descrita en esta invención operando con datos de entrada y generando salida. Los procesos y flujos lógicos también se pueden realizar mediante circuitos lógicos de propósito especial, por ejemplo, una FPGa (matriz de puertas programables en campo), o un ASIC (circuito integrado específico de aplicación).

Los procesadores adecuados para la ejecución de un programa informático incluyen, a modo de ejemplo, microprocesadores de uso tanto general como especial, y uno cualquiera o más procesadores de cualquier tipo de ordenador digital. Generalmente, un procesador recibirá instrucciones y datos de una memoria de solo lectura o una memoria de acceso aleatorio, o ambas. Los elementos esenciales de un ordenador son un procesador para ejecutar instrucciones y uno o más dispositivos de memoria para almacenar instrucciones y datos. Generalmente, un ordenador también incluirá, o estará acoplado operativamente para recibir o transferir datos, o ambos, a uno o más dispositivos de almacenamiento masivo para almacenar datos, por ejemplo, discos magnéticos, magneto-ópticos o discos ópticos. Los soportes de información adecuados para incorporar instrucciones y datos de programas informáticos incluyen todas las formas de memoria no volátil, incluyendo, a modo de ejemplo, dispositivos de memoria semiconductores (por ejemplo, EPROM, EEPROM y dispositivos de memoria flash); discos magnéticos (por ejemplo, discos duros internos o discos extraíbles); discos magneto-ópticos; y discos ópticos (por ejemplo, discos CD y DVD). El procesador y la memoria pueden complementarse o incorporarse en circuitos lógicos de propósito especial.

Para proporcionar interacción con un usuario, la materia objeto descrita en esta invención se puede implementar en un ordenador que tenga un dispositivo de visualización, por ejemplo, un monitor de CRT (tubo de rayos catódicos) o LCD (pantalla de cristal líquido), para mostrar información al usuario y un teclado y un dispositivo señalador (por ejemplo, un ratón o una bola de seguimiento), mediante los cuales el usuario puede proporcionar entrada al ordenador. Se pueden utilizar también otros tipos de dispositivos para proporcionar interacción con un usuario. Por ejemplo, la retroalimentación proporcionada al usuario puede ser cualquier forma de retroalimentación sensorial (por ejemplo, retroalimentación visual, retroalimentación auditiva o retroalimentación táctil); y la entrada del usuario se puede recibir de cualquier forma, incluida la entrada acústica, de voz o táctil.

Las técnicas descritas en esta invención se pueden implementar usando uno o más módulos. Como se usa en esta invención, el término "módulo" se refiere a software informático, firmware, hardware y/o diversas combinaciones de los mismos. Sin embargo, como mínimo, los módulos no deben interpretarse como software que no está implementado en hardware, firmware o grabado en un medio de almacenamiento grabable legible por procesador no transitorio (es decir, los módulos no son software ^{p e r se).} De hecho, se debe interpretar que "módulo" incluye siempre al menos algún hardware físico no transitorio, tal como una parte de un procesador o un ordenador. Dos módulos diferentes pueden compartir el mismo hardware físico (por ejemplo, dos módulos diferentes pueden usar el mismo procesador e interfaz de red). Los módulos descritos en esta invención se pueden combinar, integrar, separar y/o duplicar para soportar diversas aplicaciones. Además, una función descrita en esta invención como realizada en un módulo particular se puede realizar en uno o más módulos diferentes y/o por uno o más dispositivos diferentes en lugar de o además de la función realizada en el módulo particular. Además, los módulos se pueden implementar en múltiples dispositivos y/u otros componentes locales o remotos entre sí. Además, los módulos se pueden mover de un dispositivo y añadir a otro dispositivo, y/o se pueden incluir en ambos dispositivos.

Algunos aspectos de la materia objeto descrita en esta invención se pueden implementar en un sistema informático que incluye un componente de software de atención indirecta (por ejemplo, un servidor de datos), un componente de software de atención intermedia (por ejemplo, un servidor de aplicaciones), o un componente de software de atención directa (por ejemplo, un ordenador de cliente que tiene una interfaz gráfica de usuario o un navegador web a través del cual un usuario puede interactuar con una implementación de la materia objeto descrita en esta invención), o cualquier combinación de dichos componentes de software de atención indirecta, intermedia o directa. Los componentes del sistema pueden estar interconectados por cualquier forma o medio de comunicación de datos digitales, por ejemplo, una red de comunicación. Los ejemplos de redes de comunicación incluyen una red de área local ("LAN") y una red de área amplia ("WAN"), por ejemplo, Internet.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un circuito de perfusión para perfundir un hígado ex vivo que comprende:

una bomba (106) para proporcionar un flujo de fluido pulsátil de un fluido de perfusión a través del circuito de perfusión (100);

un intercambiador de gas (114);

un divisor (105) en comunicación de fluido con la bomba (106), estando el divisor configurado para dividir el flujo de fluido pulsátil en una primera ramificación (315) y una segunda ramificación (313);

donde la primera ramificación (315) comprende una interfaz de arteria hepática (162);

donde la primera ramificación (315) está configurada para proporcionar una primera porción del fluido de perfusión a una arteria hepática del hígado a una presión alta entre 25-150 mmHg y un caudal bajo entre 0,25-1 l/min a través de la interfaz de arteria hepática (162);

donde la primera ramificación (315) está en comunicación de presión de fluido con la bomba (106);

donde la segunda ramificación (313) comprende una interfaz de vena porta (166);

donde la segunda ramificación (313) está configurada para proporcionar una segunda porción del fluido de perfusión a una vena porta del hígado a una presión baja entre 1 -25 mmHg y un caudal alto entre 0,75 y 2 l/min a través de la interfaz de vena porta (166);

comprendiendo además la segunda ramificación (313) una pinza (190) ubicada entre el divisor (105) y la interfaz de vena porta (166), controlando selectivamente la pinza (190) el caudal del fluido de perfusión a la vena porta; comprendiendo además la segunda ramificación (313) una cámara de distensibilidad (186) configurada para reducir las características de flujo pulsátil del fluido de perfusión desde la bomba (106) a la vena porta; donde la bomba (106) está configurada para proporcionar el flujo de fluido pulsátil del fluido de perfusión y el circuito de perfusión está configurado para proporcionar:

el flujo de fluido pulsátil del fluido de perfusión a través de la primera ramificación (315), incluida la interfaz de arteria hepática (162), para proporcionar la primera porción del fluido de perfusión a la arteria hepática del hígado a una presión alta entre 25-150 mmHg y un caudal bajo entre 0,25-1 l/min, y

un flujo con una naturaleza pulsátil reducida a través de la segunda ramificación (313), incluida la interfaz de vena porta (166), para proporcionar la segunda porción del fluido de perfusión a la vena porta del hígado a una presión baja entre 1-25 mmHg y un caudal alto entre 0,75 y 2 l/min;

un drenaje (2806) configurado para recibir el fluido de perfusión de una vena cava inferior del hígado; y un depósito (160) posicionado para que esté por debajo del hígado cuando está en uso, estando el depósito situado entre el drenaje (2806) y la bomba (106), estando el depósito (160) configurado para recibir el fluido de perfusión del drenaje (2806) y almacenar un volumen del fluido de perfusión.

2. El circuito de perfusión de la reivindicación 1, donde la segunda ramificación (313) comprende una pluralidad de cámaras de distensibilidad (186).

3. El circuito de perfusión de la reivindicación 1, donde la cámara de distensibilidad (186) está ubicada entre el divisor (105) y la pinza (190).

4. El circuito de perfusión de la reivindicación 1, donde la interfaz de vena porta (166) tiene un área de sección transversal mayor que la interfaz de arteria hepática (162).

5. El circuito de perfusión de la reivindicación 1, que comprende además al menos un sensor de caudal (138a) en la segunda ramificación (313) y al menos un sensor de presión (130a).

6. El circuito de perfusión de la reivindicación 1, donde la bomba (106) comprende un impulsor de bomba (107), y donde una posición del impulsor de bomba (107) puede ajustarse para controlar un patrón del flujo de fluido pulsátil al hígado.

7. El circuito de perfusión de la reivindicación 1, donde la pinza (190) comprende una posición bloqueada y una posición liberada;

donde la pinza (190) puede ajustarse para seleccionar una fuerza de sujeción deseada y el caudal correspondiente cuando la pinza (190) está en la posición liberada;

donde la pinza (190) puede moverse a la posición bloqueada para aplicar la fuerza de sujeción seleccionada sin más ajustes cuando está en la posición bloqueada, de modo que un usuario pueda bloquear y liberar rápidamente la pinza (190) sin dejar de tener un control preciso sobre una cantidad de fuerza de sujeción aplicada al circuito de perfusión (100).