DE102005048625A1

DE102005048625A1 - System zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation

Info

Publication number: DE102005048625A1
Application number: DE200510048625
Authority: DE
Inventors: Cris Dipl.-Ing. Ullmann; Stefan Prof. Dr. Dhein; Jens Dr. Garbade; Jan Fritz Prof.Dr. Gummert
Original assignee: Universitaet Leipzig
Current assignee: Universitaet Leipzig
Priority date: 2005-10-11
Filing date: 2005-10-11
Publication date: 2007-04-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein System zur Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation, bestehend aus einem Perfusionssystem und einer Perfusionslösung sowie dem Perfusionsmanagement zur ischämiefreien Explantation des Spenderherzens. Dabei werden das Langendorff- und "workung-heart"-Modell für die Konservierung des Spenderherzens in vorteilhafter Weise miteinander kombiniert. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass durch die Kombination einer aus Organhaltebeutel, Zentrifugalpumpe, Oxygenator, Filtereinheit bestehenden Apparatur in Verbindung mit einer ischämiefreien Entnahmetechnik unter Anwendung einer koaxialen zweilumigen Aortenkanüle und einer Perfusionslösung mit Zusatz von Ketonen eine deutliche Verlängerung der Konservierbarkeit von Spenderherzen erreicht wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein System zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation bestehend aus einem Perfusionssystem und einer Perfusionslösung sowie dem Perfusionsmanagement zur ischämiefreien Explantation des Spenderherzens. Dabei werden das Langendorff- und „workingheart"-Modell für die Konservierung des Spenderherzens in vorteilhafter Weise miteinander kombiniert.
Es ist bekannt, dass bei Patienten mit myogener Herzinsuffizienz im Endstadium eine Herztransplantation möglich ist, die weltweit ca. 4000 mal jährlich durchgeführt wird. In einigen Fällen ist zunächst eine Überbrückung mittels notfallmäßig implantiertem Kunstherz oder implantierbarer Linksventrikelpumpe erforderlich, bis sich ein geeignetes Spenderherz gefunden hat. In der Regel erfolgen Explantation und Implantation des geeigneten Spenderherzens nicht im selben Krankenhaus. Für die erforderliche Transportzeit erfolgt eine Konservierung durch Herzstillstand (kalte Kardioplegie) mit anschließender Lagerung in Eiswasser. Die Implantation wird unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine vorgenommen. Das kranke Herz wird explantiert und das Spenderherz implantiert. [1,4]
Primäre Nichtfunktion und Dysfunktion eines Herz-Transplantats sind noch immer wesentliche Komplikationen in der Herztransplantationschirurgie, obwohl eine unüberschaubare Zahl experimenteller und klinischer Untersuchungen sich des Problems angenommen hat. 6% aller transplantierten Patienten werden wegen primärer Nichtfunktion retransplantiert. Der Zustand des Organs vor der Entnahme, der Entnahmeprozess selbst, die Prozedur der Konservierung, die Art der Konservierungslösung, die Dauer der kalten Ischämie (Kardioplegie mit Nichtdurchblutung des Herzens), die Rezirkulationsbedingungen können Einfluss auf den Zustand des Organs nehmen. [1,4] Eine etablierte Methode zur Konservierung von Spenderherzen ist der Einsatz kalter kardioplegischer Lösung. Allgemein akzeptiert wird eine Ischämiedauer von maximal 4 Stunden. Die während der Reperfusion sich ausbildenden metabolischen, morphologischen und daraus resultierenden funktionellen Schädigungen des Spenderherzens sind der limitierende Faktor dieser Methode. Weiterhin ist am kalt ischämisch konservierten Spenderherzen keine Funktionsdiagnostik durchführbar.

Daraus ergibt sich die Suche nach einer Methodik, die eine Konservierung des Spenderherzens unter den Bedingungen der normothermen kontinuierlichen extrakorporalen Perfusion über Zeiträume bis zu 24 Stunden ermöglicht. Eine bekannte Möglichkeit bietet die Langendorff-Technik, bei deren Anwendung die Koronargefäße des Herzens druck- oder volumenkonstant mit kristalloider, oxygenierter Tyrode-Lösung perfundiert werden. Die Ernährung und Oxygenierung des Myokards mit oxygenierter kristalloider Lösung ist für große Säugetierherzen jedoch nicht ausreichend. Zusätzliche Sauerstoffträger sind erforderlich. Eine Möglichkeit besteht im Einsatz von Blutersatzstoffen (z.B. Perfluorcarbone). Ein weiterer Nachteil des Einsatzes kristalloider Lösung besteht in der Neigung zur Ödembildung im Myokard ab einer Perfusionsdauer von mehr als 2 Stunden, die durch Einstellung eines erhöhten kolloid-osmotischen Druckes der Perfusionslösung minimiert werden kann. Ein weiterer Einflussfaktor für die Ödembildung ist der Perfusionsdruck der Koronarien. Wird dieser Druck im Interesse einer verlangsamten Ödembildung verringert, verringert sich auch der Fluss durch die Koronarien und damit das Nährstoff- und Sauerstoffangebot. Gelangt man unter eine kritische Grenze, gelingt es nicht mehr, die Koronargefäße offen zu halten, und der Koronarfluss bricht ab. Erfolgt die Langendorff-Perfusion rezirkulierend, was beim Einsatz zusätzlicher Sauerstoffträger (z.B. Erythrozyten) erforderlich ist, ist das System durch Erhöhung der Konzentration von Stoffwechselendprodukten im Perfusat autotoxisch. [3] Eine weitere Konservierungsmöglichkeit findet sich im Aufbau eines s.g. „working heart"-Modells. In diesem Aufbau erfolgt die Koronardurchblutung nicht direkt durch Perfusion der Koronargefäße sondern indirekt durch die Pumpleistung des Herzens und Simulation eines Strömungswiderstandes in der Aorta. Eine Pumpe fördert Perfusionslösung druckkonstant in den linken Vorhof des Herzens. Von dort gelangt die Lösung auf physiologische Weise über die linke Herzkammer und in die Aorta.

Die Aorta ist ebenfalls mit der Versuchsapparatur verbunden. Das abfließende Blut baut aufgrund des simulierten aortalen Strömungswiderstandes einen Druck auf und durchblutet somit die Koronargefäße. Der Vorteil dieses Aufbaues liegt in der realistischeren Pumpfunktion des Herzens. Die Ödemneigung wird dadurch wesentlich verringert. Nachteilig ist, dass durch die mechanische Arbeit der Energieverbrauch höher als beim leer schlagenden Herzen ist und somit dem Myokard mehr Sauerstoff zugeführt werden muss. Weiterhin ist die Koronardurchblutung direkt von der Pumpfunktion des Herzens abhängig. Das Herz hat bei schlechter Pumpfunktion auch eine schlechte Koronardurchblutung und verschlechtert dadurch seine Pumpfunktion weiter. Die Situation verschlechtert sich immer weiter. Es kann sich bei schlechter Pumpfunktion nur „erholen", wenn die Koronardurchblutung und damit das Nährstoffangebot gewährleistet ist. [4] Deshalb ist für den Einsatz als Spenderherzkonservierung eine Kombination aus Langendorff- und „working-heart"-Modell sinnvoll. Die Koronarperfusion soll unter allen Bedingungen erhalten bleiben, die linke Herzkammer soll zur Einstellung und Messung der Pumpfunktion zu füllen und für die Erholung des Myokards auch zu drainieren sein. Zusätzlich müssen die Probleme Energieverbrauch und -versorgung, Ödembildung und Autotoxizität gelöst werden, was bisher nicht erfolgte.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Langendorff-Apparatur so zu modifizieren, dass insbesondere folgende Zielstellungen erfüllt werden:

– Minimierung der Ödemneigung
– Realisierung als rezirkulierendes System
– Vermeidung der Autotoxizität eines rezirkulierenden Systems
– Realisierung eines „Working-heart modells" mit den bekannten Vorteilen
– Realisierung einer vollständigen Koronardurchblutung auch bei schlechter Pumpleistung des Transplantats

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das im Anspruch 1 dargestellte System zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation gelöst. In weiteren Ansprüchen wird die Erfindung in einer Apparatur, einer Aortenkanüle, einer Perfusionslösung und einem Perfusionsmanagement weiter ausgestaltet.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Systems bestehen darin, dass das Spenderherz kontinuierlich extrakorporal mit einer speziellen für die Organernährung optimierten Perfusionslösung bei optimierter Druck- und Flussregelung perfundiert wird. Die Explantation des Spenderherzens erfolgt unter Verwendung einer speziellen koaxialen Aortenkanüle ischämiefrei. Über nur eine aortale Kanüle wird der Blutfluss in den Herzkranzgefäßen aufrecht erhalten und der linke Ventrikel kann wirkungsvoll entlastet werden. Gleichzeitig werden Stoffwechselendprodukte und ggf. Toxine kontinuierlich entfernt. Die Erfindung ermöglicht es, Herzen bis zu einer Größe von 500g über 24 Stunden bei voller Funktion und ohne sichtbare Schäden zu erhalten Die Gründe hierfür sind nachfolgend in den Ausführungsbeispielen erläutert.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße System in Ausführungsbeispielen näher erläutert. Die zugehörigen Zeichnungen zeigen in
1 Aufbau des Perfusionssystems
2 Schnittzeichnung durch die Aortenkanüle mit Einführhilfe
3 Schnittzeichnung durch die koaxiale Aortenkanüle
4 Schematische Darstellung der implantierten koaxialen Aortenkanüle
5 Perfusionssetup für die ischämiefreie Entnahme des Spenderherzens
6 Darstellung des Zeitverlaufes des linksventrikulären Druckes
7 Darstellung des ATP-Gehaltes im Myokard
Ausführungsbeispiel für ein Perfusionssystem
Die 1 zeigt den Aufbau des Perfusionssystems. Das Spenderorgan wird an einer koaxialen Aortenkanüle kA befestigt. Die mechanische Fixation des Organs erfolgt durch einfaches Aufhängen an der Kanüle. Dabei befindet sich das Herz in einem Organhaltebeutel OHB. Dieser Beutel OHB ist mit Perfusionslösung gefüllt. Das Spenderherz befindet sich teilweise unterhalb des Flüssigkeitsspiegels. Damit wird das Eindringen von Luft in die Herzkammern wirkungsvoll verhindert. Zusätzlich erfährt das Spenderherz in der Flüssigkeit Auftrieb. Dies führt zur Verringerung der Zugkräfte, die durch das Aufhängen an der Aortenkanüle kA verursacht werden. Der Organhaltebeutel OHB besteht aus einer dehnbaren Kunststofffolie. Er wird durch die hydrostatischen Kräfte der Perfusionslösung offen gehalten. Am unteren Rand des Beutels OHB befindet sich ein Schlauchanschluss für eine Antriebspumpe. Sollte es durch nicht näher zu bezeichnende Umstände zu einer Entleerung des Organhaltebeutels OHB kommen, fällt der Beutel OHB durch die nicht mehr vorhandenen hydrostatischen Kräfte in sich zusammen und verschließt so den Anschluss der Pumpe. Ein Eindringen von Luft in die Pumpe wird so verhindert. Die Pumpe selbst ist als Zentrifugalpumpe ZP ausgelegt. Sie pumpt die Perfusionslösung durch einen Oxygenator Oxy in eine dehnbare Kammer dK. Im Oxygenator Oxy erfolgt der Gasaustausch und die Temperierung der Perfusionslösung. In der dehnbaren Kammer dK steht oxygenierte Perfusionslösung mit einem einstellbaren Druck zur Verfügung. Aus dieser Kammer dK fließt die Lösung in Richtung Aorta und linke Herzkammer (koaxiale Aortenkanüle kA) sowie Filtereinheit HF ab. Im normalen Betriebszustand ist der Fluss in die linke Herzkammer durch eine Drosselklemme D1 verschlossen. Durch die koaxiale Aortenkanüle kA fließt die Perfusionslösung in die Aorta und weiter durch das Koronarsystem des Spenderherzens. Die Einstellung des Flusses erfolgt autoregulativ durch das Angebot eines konstanten Druckes in der dehnbaren Kammer dK und dem vom Herzen eingestellten Koronarperfusionswiderstand. Das koronarvenöse Blut sammelt sich im Sinus coronarius im rechten Vorhof des Herzens. Da dieser Vorhof chirurgisch verschlossen ist, wird es vom Herzen weiter in die rechte Herzkammer und in die Pulmonalarterie Pa gepumpt. Von dort wird die Perfusionslösung in eine Tropfkammer TK geleitet. Hier erfolgt ohne zusätzlichen Blut-Luftkontakt der Druckausgleich mit dem Druckniveau im Organhaltebeutel OHB. Weiterhin wird die Sauerstoffsättigung der venösen Perfusionslösung gemessen, um die Sauerstoffbilanz des Spenderherzens berechnen zu können. Dieser Parameter wird für das Perfusionsmanagement benötigt.
Ein weiteres Lumen der koaxialen Aortenkanüle kA befindet sich in der linken Herzkammer (Ventrikel). Dieser Anschluss wird zur definierten Füllung bzw. Drainage des Ventrikels benötigt. Zu Zwecken der Kontraktilitätsmessung kann der Ventrikel durch leichtes Öffnen der Drosselklemme D1 gefüllt werden. Der Ventrikel wirft dann Perfusionslösung durch die Aorta in die dehnbare Kammer dK aus. Meist erscheint jedoch eine gute Drainage der linken Herzkammer wünschenswert. In diesem Fall wird die Drossel D1 verschlossen und die Drossel D2 geöffnet. Dadurch wird ein Druckausgleich zwischen Organhaltebeutel OHB und linker Herzkammer hergestellt.
Die Filtereinheit HF besteht aus 2 Kammern, die mittels einer Membran voneinander getrennt sind. Die Membran ist für Wasser und niedermolekulare Stoffe durchlässig. Die eine Kammer wird von der Perfusionslösung durchflossen, die andere Kammer von der Filtrationslösung. Diese Lösung wird von 2 Rollerpumpen RP durch die entsprechende Kammer gepumpt. Über die Membran erfolgt der Austausch von Nährstoffen und Stoffwechselendprodukten. Als Reservoir für die Filtrationslösung dient der Kanister HL.
Für den Aufbau aller mit Blut in Berührung kommenden Teile wurden ausschließlich biologisch verträgliche und geprüfte Werkstoffe (z.B. PVC, Silikon, Polycarbonat) verwendet, die problemlos sterilisierbar sind. Zur Gewährleistung eines feuchten, sterilen Mikroklimas für das Spenderherz ist der Organhaltebeutel OHB mit einer Haube mit entsprechenden Durchlässen für die Zuleitungsschläuche abdeckbar.
Ausführungsbeispiel für eine koaxiale Aortenkanüle
Im Folgenden wird das Perfusionsmanagement zur ischämiefreien Explantation des Spenderherzens unter Verwendung der implantierbaren koaxialen Aortenkanüle erläutert.
Die 2 zeigt den Aufbau der Aortenkanüle als Schnittdarstellung mit der Kanüle der Aorta KAo, der Einführhilfe EH und der Wulst zum Schutz gegen Verrutschen durch Ligatur um die Aorta W. Die koaxiale Aortenkanüle besteht aus zwei Teilen, die nacheinander implantiert werden. Zunächst wird die Aorta ascendens ca. 2 cm oberhalb der Koronarebene quer eingeschnitten und die Aortenteilkanüle implantiert. Die Kanüle darf nicht die Koronarabgänge verschließen und wird in der endgültigen Lage mittels Ligatur gegen Verrutschen gesichert. Eine Einführhilfe in der Art eines Mandrins erleichtert das Einführen in die Aorta und verhindert einen massiven Blutverlust bei implantierter Kanüle. Danach wird durch diese Teilkanüle eine weitere Teilkanüle über die Aortenklappe bis in den linken Ventrikel vorgeschoben.
Die koaxiale Aortenkanüle wird in der 3 im Schnitt mit dem Schlauchanschluss Aortenlumen SAo, Schlauchanschluss Lumen linker Ventrikel SLV, Aortenlumen LAo und Lumen linker Ventrikel LLV dargestellt. Das Lumen linker Ventrikel LLV besteht aus einem rohrförmigen Gebilde, das am ventrikelseitigen Ende abgerundet ist und mehrere in die Wandung eingebrachte Öffnungen aufweist. Ein weiteres Aortenlumen ist koaxial zum Lumen linker Ventrikel SLV angeordnet. Über eine Y-förmige Verzweigung werden beide Lumen voneinander getrennt mit Schläuchen verbunden werden.
Schließlich wird in der 4 die implantierte koaxiale Aortenkanüle schematisch mit der Kanüle in der Aorta LAo, der Kanüle im linken Ventrikel LLV und der Wulst zur Sicherung gegen Verrutschen W dargestellt.
Die Perfusion des Spenderherzens mit Perfusionslösung beginnt bereits in der Brusthöhle des Spenders unmittelbar nach der Implantation der koaxialen Aortenkanüle LAo. Zu diesem Zweck wird an die dehnbare Kammer dK ein zusätzlicher Bypass B angeschlossen, der die Perfusionslösung bis ins OP-Gebiet leitet. Der Auslass der dehnbaren Kammer dK, der zum Anschluss der Aortenkanüle KA vorgesehen ist, ist noch mit der Drossel D3 verschlossen. Ebenfalls ist der entsprechende Anschluss an der Aortenkanüle KA mit der Drosselklemme D4 verschlossen.
Wie in der 5, die das Perfusionssetup für die ischämiefreie Entnahme des Spenderherzens vermittelt, dargestellt, wird unmittelbar nach der Implantation der kompletten koaxialen Kanüle zunächst die Kanüle des linken Ventrikels KLV mit dem Perfusionssystem verbunden. Die Drossel D2 ist geschlossen und Drossel D1 wird langsam geöffnet. Dadurch gelangt Pertusionslösung in den linken Ventrikel und die sich eventuell im Ventrikel befindliche Luft wird nach oben über die Aortenklappe in die Aortenkanüle KA verdrängt. Nach sorgfältiger Entlüftung der Aorta wird der Bypass B mit der Aortenkanüle KA verbunden. Gleichzeitig wir die Drossel D1 geschlossen und die Drossel D2 geöffnet. Der linke Ventrikel wird in den Organhaltebeutel OHB drainiert. Das Koronarsystem des Spenderherzens wird jetzt mit einem Druck zwischen 40 und 50 mmHg perfundiert und das Spenderherz vollständig explantiert. Danach wir die Aortenkanüle direkt an die dehnbare Kammer dK angeschlossen. Die Drossel D3 wird geöffnet und eventuell an der Konnektionsstelle befindliche Luft kann nach oben in die dehnbare Kammer dK entweichen. Da der Abgang zur Filtereinheit HF sich oberhalb des Abganges des Bypasses B befindet, entweicht die Luft über die Filtereinheit HF in den Organhaltebeutel OHB. Nach sorgfältiger Entlüftung wird ebenfalls die Drossel D4 geöffnet und der Bypass B entfernt.
Ausführungsbeispiel für eine Perfusions- und Hämofiltrationslösung
Durch die Perfusionslösung muss die kontinuierliche Ernährung sowie eine ausreichende Versorgung des Spenderherzens mit Sauerstoff gewährleistet werden.
Die Ernährung von Muskelgewebe mittels Glukose und Insulin sind allgemein bekannt, jedoch für den genannten Einsatzzweck nicht ausreichend. Eine zusätzliche Ernährung ist überraschend auch durch die Gabe von Ketonen möglich. Aus diesem Grund enthält die Perfusionslösung folgende Komponenten zur Ernährung:
Da eine alleinige Sauerstoffversorgung durch in wässriger Lösung gelösten Sauerstoff nicht ausreichend ist, muss der Perfusionslösung autologes, leukozytenarmes Blut zugegeben werden. Dieses Blut wird durch Auffangen und Aufbereitung des Organspenderblutes (also autolog zum Spenderherzen) gewonnen.
Für die Aufrechterhaltung der Herzfunktion ist eine ausgewogene Elektrolytkonzentration erforderlich. Enthalten sind:

NaCl 120 mmol/l

NaH₂PO₄ 0,42 mmol/l

NaHCO₃ 2,52 g/l

Kalium L-hydrogenaspartat 0,72 g/l

Magnesium L-hydrogenaspartat 0,652 g/l

Ca-gluconat 1,128 g/l

MgSO₄ 0,2025 mmol/l

Spurenelemente

Zink DL-aspartat 0,0032 g/l

Kupfer(II) DL-hydrogenaspartat 0,00192 g/l

Mangan(II) DL-hydrogenaspartat 0,00128 g/l

Kobalt(II) DL-hydrogenaspartat 0,00128 g/l
Zur Vermeidung inflammatorischer Reaktionen und Prävention gegen Ödembildung sind folgende Komponenten enthalten:

Methylprednisolon-2l-hydrogensuccinat 250 mg/l

Dexpanthenol 80 mg/l

Aprotinin 1Mio KIE/l

Kolloide
Gerinnungshemmung

Heparin 7500 IE/l
Die Konzentrationen können je nach Anwendung und Spezies modifiziert werden. Das angegebene Beispiel stellt eine Möglichkeit dar, die zur Anwendung bei porcinen und humanen Herzen bestimmt ist.
Zusammensetzung der Filtrationslösunq
Die Filtrationslösung entspricht hinsichtlich der Konzentrationen im Wesentlichen der Zusammensetzung der Perfusionslösung. Da der Stofftransport über die Membran der Filtereinheit von transmembranösen Konzentrationsunterschieden bestimmt wird, ist die Nährstoffkonzentration in der Filterlösung etwas höher als im Perfusat.
Elektrolyte

NaCl 120 mmol/l

NaH₂PO₄ 0,42 mmol/l

NaHCO₃ 2,52 g/l

Kalium L-hydrogenaspartat 0,72 g/l

Magnesium L-hydrogenaspartat 0,652 g/l

Ca-gluconat 1,128 g/l

MgSO₄ 0,2025 mmol/l

Spurenelemente

Zink DL-aspartat 0,0032 g/l

Kupfer(II) DL-hydrogenaspartat 0,00192 g/l

Mangan(II) DL-hydrogenaspartat 0,00128 g/l

Kobalt(II) DL-hydrogenaspartat 0,00128 g/l

Vermeidung inflammatorischer Reaktionen und Prävention gegen Ödembildung

Methylprednisolon-21-hydrogensuccinat 250 mg/l

Dexpanthenol 80 mg/l

Trasylol 1 Mio KIE/l
Experimentelle Erprobung des beschriebenen Verfahrens
Diese Erfindung wurde an 6 Schweinen erprobt. Die gesunden Schweine (Gewicht über 30kg) wurden narkotisiert. Nach der Eröffnung des Brustkorbes wurde das Herz nach der beschriebenen ischämiefreien Methodik explantiert und konserviert. Die Herzen wurden so lange konserviert, bis erste Anzeichen von Funktionsverlusten sichtbar waren. Im Vergleich dazu wurden die Herzen 6 weiterer gesunder Schweine unter Anwendung eines kardioplegischen Herzstillstandes explantiert und nach einer Stunde kalter Ischämie an einer Langendorff-Apparatur bis zu den ersten sichtbaren Funktionseinschränkungen (mindestens 4 Stunden) reperfundiert.
In regelmäßigen Abständen wurden Myokardbiopsien gewonnen und hämodynamische Messungen sowie Messungen des Myokard-ATP-Gehaltes durchgeführt, da der ATP-Gehalt Aufschluss über die Energieversorgung gibt.
Ein wesentlicher Parameter zur Beurteilung der Kontraktilität des Myokards ist die Anstiegsgeschwindigkeit des linksventrikulären Druckes bei Kontraktion. Zur Messung wurde das Spenderherz mit einem definierten enddiastolischem Druck gefüllt und aus dem Zeitverlauf des linksventrikulären Druckes der Maximalwert des Anstieges berechnet. Die 6 zeigt grafisch die ermittelten Werte.
Die ischämisch explantierten Herzen zeigen bei Aufnahme der Reperfusion eine gute Kontraktilität, die sich jedoch bereits nach wenigen Stunden verringert. Bei den ischämiefrei explantierten Herzen bleibt die Kontraktilität über einen langen Zeitraum erhalten.
Adenosin-triphosphat (ATP) ist der wichtigste Energieträger in Organismen und somit Vorraussetzung für eine gute Pumpfunktion und Überleben des Organs. In regelmäßig gewonnen Biopsien vom Myokard wurde der ATP-Gehalt bestimmt (7).
Bedingt durch die Messmethodik kann eine direkte Messung der absoluten ATP-Konzentration nur mit Hilfe einer Eichkurve durchgeführt werden. Da zur Beurteilung des Erhaltes einer bestimmten ATP-Konzentration relative Werte ausreichend sind, wurde auf die Erstellung einer Eichkurve verzichtet. Deshalb wurden die Messwerte auf die Ausgangs-ATP-Konzentration zu Beginn des Versuches normiert. Die kardioplegisch konservierten Herzen haben unmittelbar vor Ende des kardioplegischen Herzstillstands eine erhöhte ATP-Konzentration. Die ist sicher durch die Kältekonservierung und nicht vorhandene Pumpfunktion erklärbar. Diese ATP-Konzentration fällt jedoch nach Aufnahme der Reperfusion sehr schnell ab. Elektronenmikroskopisch waren schwere Veränderungen an den Mitochondrien der Myozyten erkennbar. Dies erklärt den schnellen Abfall der ATP-Konzentration. Diese Veränderungen an den Mitochondrien sind am ischämiefrei explantierten Herzen nicht erkennbar. Die Messung der ATP-Konzentration zeigt ebenfalls diesen Zusammenhang. Durch die reduzierte Pumpleistung aufgrund der konsequenten Entleerung des linken Ventrikels steigt die ATP-Konzentration in der ersten Stunde der Konservierung an und hält sich mit Beginn einer leichten Füllung konstant auf erhöhtem Niveau.
Die ischämiefrei explantierten Herzen wurden bis zum Erkennen von Funktionseinschränkungen konserviert. Es wurde eine Konservierungszeit zwischen 16 und 59 Stunden, im Mittel 36,26 Stunden erzielt. Dies ist im Vergleich zu den allgemein akzeptierten 4 Stunden Konservierungszeit mittels kardioplegischem Herzstillstand eine deutliche Verlängerung.
Insgesamt ist es durch diese Erfindung möglich, das Zeitfenster zwischen Organspende und Implantation von derzeit 4 Stunden auf 24 Stunden (oder mehr) zu verlängern.

1

ZP: Zentrifugalpumpe
Oxy: Membranoxygenator
dK: dehnbare Kammer
kA: koaxiale Aortenkanüle
D1: Drosselklemme 1
D2: Drosselklemme 2
OHB: Organhaltebeutel
HF: Filtereinheit, bestehend aus 2 Kammern
RP: Rollerpumpen
HL: Kanister mit Filtrationslösung
Pa: Pulmonalarterie
TK: Tropfkammer

2

KAo: Kanüle der Aorta
EH: Einführhilfe
W: Wulst zum Schutz gegen Verrutschen durch Ligatur um Aorta

3

SAo: Schlauchanschluss Aortenlumen
SLV: Schlauchanschluss Lumen linker Ventrikel
LAo: Aortenlumen
LLV: Lumen linker Ventrikel

4

Lao: Kanüle in Aorta
LLV: Kanüle im linken Ventrikel
W: Wulst zur Sicherung gegen Verrutschen

5

B: Bypassleitung
dK: dehnbare Kammer
Ao: Aortenstumpf des Spenderherzens
KA: Aortenteilstück der koaxialen Kanüle
KLV: Teilstück der koaxialen Kanüle für den linken Ventrikel
D1, D2, D3, D4: Drosselklemmen
OHB: Organhaltebeutel

Claims

System zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation, das die Konservierung und Perfusion sowie die Bewertung dabei ermöglicht, umfassend a) eine Apparatur zur Konservierung von Spenderherzen, gekennzeichnet dadurch, dass das Spenderherz an der koaxialen Aortenkanüle (kA) befestigt und von einem Organhaltebeutel (OHB) umschlossen ist, der mit Perfusionslösung so gefüllt ist, dass das Spenderherz darin schwimmt, und der Organhaltebeutel (OHB) und die koaxialen Aortenkanüle (kA) über Schlauchverbindungen mit einem Membranoxygenator (Oxy) zum Gasaustausch und zur Temperierung, einer dehnbaren Kammer (dK) zur Einstellung des Druckes im System und einer Filtereinheit (HF) verbunden ist, b) eine koaxiale Aortenkanüle, gekennzeichnet dadurch, die die Perfusion des Spenderherzens und gleichzeitige Entlastung des linken Ventrikels über nur eine einzeln Kanüle ermöglicht, c) ein Perfusionsmanagement zur ischämiefreien Explantation eines Spenderherzens, gekennzeichnet dadurch, dass bereits intrathorakal eine Perfusion des Spenderherzens ermöglicht und d) eine Perfusionslösung für das Spenderherz aus an sich bekannten Komponenten gekennzeichnet durch einen Zusatz an Ketonen in Verbindung mit Glukose und Insulin zur Ernährung des Spenderherzens.
Apparatur zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation, gekennzeichnet dadurch, dass der das Spenderherz aufnehmende Organhaltebeutel (OHB) und die koaxiale Aortenkanüle (kA) über Schlauchverbindungen mit einem Membranoxygenator (Oxy) zum Gasaustausch und zur Temperierung, einer dehnbaren Kammer (dK) zur Einstellung des Druckes im System und einer Filtereinheit (HF) verbunden ist.
Koaxiale Aortenkanüle zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation, dadurch gekennzeichnet, dass die zweilumige Kanüle gleichzeitig die Perfusion der Herzkranzgefäße und Entlastung des linken Ventrikels ermöglicht, indem die zweiteilige Kanüle aus einer ersten Kanüle mit einer Y-förmigen Verzweigung mit dem Schlauchanschluss Aortenlumen (Sao), dem Schlauchanschluss Lumen linker Ventrikel (SLV) und dem Aortenlumen (LAo) und aus einem zweiten rohrförmigen Gebilde verlaufend in der ersten Kanüle mit Y-förmiger Verzweigung vom Schlauchanschluss Lumen linker Ventrikel (SLV) zum Aortenlumen (LAo) besteht, wobei das zweite rohrförmige Gebilde am ventrikelseitigen Ende abgerundet ist und dort mehrere in die Wandung eingebrachte Öffnungen aufweist.
Koaxiale Aortenkanüle nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Kanüle eine äußere Wulst (W) zum Schutz gegen Verrutschen aufweist.
Perfusionslösung zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation, bestehend aus Komponenten zur Ernährung, zur Versorgung mit Sauerstoff, als Elektrolyte, zur Vermeidung inflammatorischer Reaktionen und zur Prävention gegen Ödembildung, als Kolloide sowie zur Gerinnungshemmung, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zur Ernährung des Spenderherzens neben Glukose und Insulin auch Ketone und zur Sauerstoffversorgung zusätzlich autologes, leukozytenarmes Blut enthält.
Perfusionslösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zur Sauerstoffversorgung autologes, leukozytenarmes Blut enthält.
Perfusionslösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung zur Ernährung des Spenderherzens Glukose mit einem Anteil von 3 mmol/l bis 10 mmol/l, vorzugsweise 5 mmol/l, und Insulin mit einem Anteil von 1 IE/l bis 10 IE/l, vorzugsweise 1,1 IE/l, enthält.
Perfusionslösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung Ketone mit einem Anteil von 5 mmol/l bis 15 mmol/l, vorzugsweise 10 mmol/l, enthält.
Perfusionsmanagement zur ischämiefreien Explantation eines Spenderherzens, dadurch gekennzeichnet, dass das Spenderorgan an der koaxialen Aortenkanüle (kA) mechanisch fixiert in einem aus einer dehnbaren Kunststofffolie bestehenden Organhaltebeutel (OHB) eingebracht ist, der mit Perfusionslösung gefüllt ist, wobei am unteren Rand des Organhaltebeutels (OHB) sich ein Schlauchanschluss für eine Antriebspumpe angeordnet ist, die Antriebspumpe die Perfusionslösung durch einen Oxygenator (Oxy) zum Gasaustausch und zur Temperierung der Perfusionslösung in eine dehnbare Kammer (dK) pumpt, die dehnbaren Kammer (dK) die oxygenierte Perfusionslösung mit einem sich autoregulativ durch die dehnbare Kammer (dK) und dem vom Herzen eingestellten Koronarperfusionswiderstand einstellenden Druck zur Verfügung stellt, aus der dehnbaren Kammer (dK) die Perfusionslösung in Richtung Aorta und linke Herzkammer (koaxiale Aortenkanüle (kA)) sowie Filtereinheit (HF) über Schläuche fließt, wobei im normalen Betriebszustand der Fluss in die linke Herzkammer durch eine Drosselklemme (D1) verschlossen ist, so dass die Perfusionslösung durch die koaxiale Aortenkanüle (kA) in die Aorta und weiter durch das Koronarsystem des Spenderherzens fließt und schließlich sich das koronarvenöse Blut im Sinus coronarius im rechten Vorhof des Herzens sammelt und weiter, da dieser Vorhof chirurgisch verschlossen wurde, vom Herzen in die rechte Herzkammer und in die Pulmonalarterie (Pa) gepumpt wird, von wo die Perfusionslösung in eine Tropfkammer (TK) geleitet wird, in der der Druckausgleich mit dem Druckniveau im Organhaltebeutel (OHB) erfolgt.
Perfusionsmanagement nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein weiteres Lumen der koaxialen Aortenkanüle (kA) sich zur definierten Füllung bzw. Drainage des Ventrikels in der linken Herzkammer (Ventrikel) befindet, um zum Zwecke der Kontraktilitätsmessung durch leichtes Öffnen der Drosselklemme (D1) gefüllt zu werden, worauf der Ventrikel dann Perfusionslösung durch die Aorta in die dehnbare Kammer (dK) auswirft.
Perfusionsmanagement nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass mit dem Ziel einer guten Drainage der linken Herzkammer bei verschlossener Drossel (D1) und geöffneter Drossel (D2) der Druckausgleich zwischen Organhaltebeutel (OHB) und linker Herzkammer hergestellt wird.
Perfusionsmanagement nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass zum Zwecke der Ergänzung von Nährstoffen und Entfernung von Stoffwechselendprodukten in dem Perfusionskreislauf die Filtereinheit (HF) angeordnet ist, die aus 2 Kammern besteht, die mittels einer für Wasser und niedermolekulare Stoffe durchlässigen Membran voneinander getrennt sind, wobei durch Rollerpumpen (RP) angetrieben die eine Kammer von der Perfusionslösung und die andere Kammer von der Filtrationslösung durchflossen wird.
Verfahren zur nicht-kardioplegischen Konservierung von Spenderherzen für die Transplantation unter Verwendung des Perfusionssystems nach Ansprüchen 1, unter Anwendung des Perfusionsmanagements zur ischämiefreien Explantation nach Anspruch 9 und der Perfusionslösung nach Anspruch 5.