DE69819759T2 - Zusammensetzungen, verfahren und vorrichtungen zur aufrechterhaltung eines organs - Google Patents

Zusammensetzungen, verfahren und vorrichtungen zur aufrechterhaltung eines organs Download PDF

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
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    • A01N1/0242—Apparatuses, i.e. devices used in the process of preservation of living parts, such as pumps, refrigeration devices or any other devices featuring moving parts and/or temperature controlling components
    • A01N1/0247—Apparatuses, i.e. devices used in the process of preservation of living parts, such as pumps, refrigeration devices or any other devices featuring moving parts and/or temperature controlling components for perfusion, i.e. for circulating fluid through organs, blood vessels or other living parts

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, Verfahren, Systeme/Vrrichtungen und Medien zur Aufrechterhaltung eines gewonnenen (extrakorporalen) tierischen Organs in einem funktionierenden und lebensfähigen Zustand vor der Transplantation oder Reimplantation. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, Verfahren, Systeme/Vorrichtungen und Medien zur Aufrechterhaltung eines gewonnenen humanen oder human-verträglichen Organs in einem funktionierenden und lebensfähigen Zustand. Das Organ kann auch in einem solchen Zustand bewertet oder nach dem Tod wiederbelebt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Organ-Perfusionsgerät und insbesondere ein Perfusionsgerät und ein Verfahren und chemische Zusammensetzungen zur Verlängerung der Konservierungsdauer eines Organs, das gewonnen wurde.
  • 2. Diskussion
  • Obgleich viele Ausführungsformen existieren, betrifft die vorliegende Erfindung Systeme, Vorrichtungen (Geräte), Verfahren und Medien zur Konservierung von Organen unter nahezu idealen Bedingungen und physiologischen Zuständen. Dadurch lassen sich die Organe über längere Zeiträume lagern, der Abbau von hochenergetischen Phosphaten während der Lagerung wird reduziert, Ischämie und Reperfusionsverletzung werden vermindert, und das Gesamtergebnis wird verbessert. Die Erhöhung der Konservierungsdauer im normalen oder nahezu normalen funktionierenden Zustand stellt auch bestimmte Vorteile bereit, beispielsweise können Organe über größere Entfernungen transportiert werden, und ein längerer Zeitraum zum Testen und Bewerten der Organe steht zur Verfügung.
  • Es wird davon ausgegangen, dass einer von vier Patienten, der zur Herztransplantation ansteht, stirbt, während er auf die Verfügbarkeit eines geeigneten Spenderorgans wartet. Obgleich bei der Verfügbarmachung von mehr Spenderorganen ein gewisser Fortschritt erzielt worden ist, hat die Entwicklung von erfolgreichen Techniken zur Spenderherzkonservierung nicht mit dem Bedarf für Herztransplantationen Schritt gehalten. Mit Verbesserungen des Patienten-Überlebens und der Entwicklung neuer Immunsuppressiva wurde die Herztransplantation realisierbarer, was die Probleme der Organ-Nachlieferung noch kritischer gestaltet. Trotz der annehmbaren klinischen Ergebnisse, die mit den derzeitigen Spenderorgan- und Spenderherzkonservierungstechniken erhalten werden, ist eine der bestehen bleibenden größten Herausforderungen das häufige Unvermögen, das Spenderherz für mehr als 4 h sicher zu konservieren. Das Ausdehnen der Konservierungsdauer über 4 h unter Anwendung der derzeitigen Konservierungstechniken erhöht das Risiko des Organversagens während oder nach der Transplantation wesentlich. Dieses Versagen korreliert mit der Dauer und Technik der Lagerung. Diese 4-h-Begrenzung schränkt auch den geographischen Bereich ein, von wo aus Spenderherzen zur erfolgreichen Transplantation transportiert werden können. Außerdem machen es die derzeitigen Verfahren der Lagerung und Konservierung des Herzens und anderer Organe auf Grund der Lagerung des Organs in einem nicht funktionierenden und/oder hypothermen Zustand unmöglich, das gelagerte Organ vollständig oder aussagekräftig zu testen oder zu bewerten.
  • In der Regel versuchen es die derzeitigen Spenderorgan-Konservierungsprotokolle nicht, einen in vivo-artigen physiologischen Zustand für die gewonnenen Organe zu schaffen. Stattdessen verwenden sie den hypothermen (unter 20°C und typischerweise bei etwa 4 °C) Stillstand und die hypotherme Lagerung in einem chemischen Perfusat zur Aufrechterhaltung des Herzens (nicht schlagend) oder eines anderen Organs (nicht funktionierend) für bis zu 4 h. Diese Protokolle verwenden eine Vielzahl von Kristalloid-basierenden kardioplegischen Lösungen, die das Spenderherz nicht vollständig vor einer Myokardschädigung auf Grund von Ischämie- und Reperfusionsverletzungen schützen. Die gebräuchlichsten kardioplegischen Konservierungslösungen, die verwendet werden, sind The University of Wisconsin Solution (UW), St. Thomas Solution und Stanford University Solution (SU). Zusätzlich zur Myokardschädigung können Ischämie, Reperfusion und/oder erhöhte Kaliumkonzentrationen auch koronare, vaskuläre, endotheliale und glatte Muskulatur-Schäden hervorrufen, was zu einer koronaren vasomotorischen Dysfunktion führt, von der angenommen wird, dass sie ein Hauptgrund für das späte Organversagen ist. (Ischämie ist in der Regel als eine unzureichende Blutzufuhr zum Herzmuskel definiert).
  • Es wurden bereits Techniken zur Perfusion des Herzens mit der Konservierungslösung im hypothermen Zustand entwickelt. Andere Organe (Leber, Nieren, Lungen, etc.) werden in einem ähnlichen nicht funktionierenden hypothermen Zustand gehalten. Das Herz oder die anderen Organe, die so konserviert werden, werden sodann nur für bis zu 4 h bis zur Implantation in diesem hypothermen Zustand transportiert.
  • Wie es aus der Technik gut bekannt ist, treffen für die optimale Spenderherz- oder andere Organkonservierung die folgenden Prinzipien zu, und von ihnen wird angenommen, dass sie die Minimierung von Ischämie- und/oder Reperfusionsverletzungen unterstützen: a) Minimierung von Zellquellung und Ödem; b) Verhinderung von intrazellulärer Azidose; c) Minimierung von Ischämie- und/oder Reperfusionsverletzung; und d) Bereitstellung von Substrat zur Regenerierung von hochenergetischen Phosphatverbindungen und ATP während der Reperfusion. Die derzeitigen Verfahren des hypothermen Stillstands und der Lagerungskonservierung haben gezeigt, dass sie zu Zellquellung, intrazellulärer Azidose und zu einem Abbau von hochenergetischen Phosphaten führen. Ferner haben Studien an Menschen deutlich eine signifikante Endothel-Dysfunktion nach einer Spenderherzkonservierung gezeigt, wenn ein hypothermer Stillstands- und Lagerungsprotokoll angewandt wurde. In einigen Fällen wird ein Organ, das einem hypothermen Stillstand ausgesetzt war, in den Empfänger transplantiert und kann nach der Transplantation nicht wieder gestartet oder reanimiert werden. Zusätzlich führt eine unzureichende Konservierung oftmals zu akutem Transplantat-Versagen und zur Unfähigkeit des transplantierten Organs, die normale Funktion wieder aufzunehmen und die Empfängerzirkulation aufrechtzuerhalten. Das Problem des akuten Transplantat-Versagens erfordert dann eine dauerhafte Unterstützung des Empfängerkreislaufsystems durch ventrikuläre Hilfsvorrichtungen und/oder einen kardiopulmonalen Bypass, bis ein anderes Spenderherz gefunden werden kann. In einigen Fällen kann ein geeignetes Organ nicht rechtzeitig gefunden werden, was zum Tod des Empfängers führt. Auf Grund einer Anzahl neuer klinischer Studien existiert mehr und mehr Beweismaterial dafür, dass die Konservierung der metabolischen kontraktilen und vasomotorischen Funktion mit den derzeitigen Konservierungsprotokollen nicht optimal gestaltet wird. Siehe z. B. Pearl et al., "Loss of Endothelium-Dependent Vasodilatation and Nitric Oxide Release After Myocardial Protection With University of Wisconsin Solution", Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Bd. 107, Nr. 1, Januar 1994.
  • Da es in der Technik bisher nicht möglich war, gewonnene Organe unter nahezu optimalen endogenen Bedingungen zu lagern, und da eine solche Lagerung nicht als machbar oder erwünscht erkannt worden ist, wurde bisher versucht, die obige Kombination von hypothermen Bedingungen und/oder Kristalloid-basierenden kardioplegischen Lösungen zum Schutz gegen die Organzustandsverschlechterung einzusetzen.
  • Ein weiterer, in der Technik versuchter Weg besteht in der Simulierung nahezu normaler physiologischer Zustände durch gemeinsames Gewinnen von fast sämtlichen Spenderorganen. Beispielsweise entwickelten Chien et al., "Canine Lung Transplantation After More Than Twenty-four Hours of Normothermic Preservation", The Journal of Heart and Lung Transplantation, Bd. 16, Nr. 3, März 1997, eine Autoperfusionsanordnung, in der ein Schweineherz für bis zu 24 h in einem schlagenden arbeitenden Zustand konserviert wurde, in dem es kontinuierlich mit nicht kompatiblem Blut perfundiert wurde. Obgleich dieses System gezeigt hat, dass eine sichere Verlängerung des Konservierungszeitraums für das Spenderherz machbar ist, ist dieses Verfahren zum breiten Einsatz bei weitem zu mühsam und unpraktisch, da es die Entfernung und Konservierung von Lungen, Leber, Pankreas und Nieren (en bloc) in Kombination mit dem Herzen, alle im funktionierenden Zustand und alle noch in gegenseitiger Abhängigkeit und Wechselwirkung, erfordert.
  • EP-A-376 763 offenbart ein Gerät zum Transport menschlicher Organe, wobei die Bedingungen die Konservierung des Organs/Herzens in einem schlagenden funktionierenden Zustand nicht zulassen.
  • WO-A-9629865 offenbart ein Organperfusionsgerät, durch das sich eine Organ-Lebensfähigkeit durch online Messungen der physiologischen Leistung bewerten lässt.
  • Chemical Abstracts Bd. 125, Nr. 21, 1990, Abstract Nr. 271077, betrifft die Herz-Energieregulierung.
  • In der Technik besteht der Bedarf, eine verlängerte ex vivo oder extrakoporale Konservierung des Spenderherzens oder anderer Spenderorgane, die von einem Spender gewonnen wurden, durch Bereitstellen einer kontinuierlichen sanguinösen Perfusion, während das Spenderherz oder ein anderes Spenderorgan im normalen (schlagenden oder funktionierenden) Zustand gehalten wird, zu erreichen. Eine solche Technik würde das Erfordernis ausschalten, das Herz zur Lagerung in einer hypothermen Umgebung zum Stillstand zu bringen, es würde Reperfusionsverletzungen vermindern und viele der Probleme beheben, die mit dem hypothermen Stillstand und der Lagerung einhergehen, von denen viele deutlich zeitabhängig sind.
  • In der Technik besteht ein weiterer Bedarf zur Bereitstellung eines Geräts, Verfahrens und von physiologischen Medien zur Erzeugung eines extrakorporalen Kreislaufs zum sanguinösen Perfundieren des gewonnenen Organs bei normothermen Temperaturen (etwa 20°C bis etwa 37°C; vorzugsweise etwa 25°C bis etwa 37°C) für eine verlängerte Konservierung des gewonnenen Organs für bis zu 24 h oder länger. Ein solches Gerät, Verfahren und solche Medien würden das Herz oder andere gewonnene Organe während der Konservierungsdauer optimal im schlagenden oder funktionierenden Zustand halten, um einen pulsierenden koronaren Fluss und eine homogene Verteilung des Substrats zu gewährleisten. Ein solches Gerät, System, Verfahren und Medien würden die Fähigkeit bereitstellen, die Konservierungsdauer des gewonnenen Organs über die derzeitige 4-h-Grenze hinaus zu verlängern, während eine zeitabhängige ischämische Verletzung und verlängerte Ischämie vermieden werden, wodurch die koronare endotheliale vasomotorische Funktion konserviert und der metabolische Abbau hochenergetischer Phosphate verhindert wird.
  • Zusätzlich würde es ein solches Gerät, Verfahren und solche Medien gestatten, den Organspenderpool auszuweiten, den Histokompatibilitätszeitraum zu erhöhen und potentiell die Zwischenfälle einer Herz-Homotransplantat-Vaskulopathie zu vermindern. Es wird davon ausgegangen, dass die Verlängerung der Konservierungsdauer des Spenderherzens eine dramatische Auswirkung auf die Praxis der Herztransplantation haben würde; eine weltweite Akquirierung von Organen würde möglich gemacht werden und somit den Pool an verfügbaren Organen ausweiten. Organe würden auf Grund fehlender, geeigneter in der Nähe wohnender Empfänger nicht ungenutzt sein. Ferner würde die zusätzliche Zeit in Kombination mit der Lagerung im funktionellen Zustand die Bewertung und Testung der Organe erlauben, um z. B. die immunologischen und funktionellen Merkmale eines jeden Organs zu bestimmen, wodurch eine vollständigere Bewertung des Organs und eine Verminderung des Risikos von Transplantatversagen möglich ist.
  • Zusammenfassend hat es die bisherige Technik nicht vermocht, die Machbarkeit und/oder Erwünschtheit des Einsatzes eines nahezu idealen physiologischen Zustandes ex vivo für gewonnene Organe einzuschätzen.
  • Dieser Zustand wird durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Verfahren und Systeme/Vorrichtungen bereitgestellt. Ein Fluid oder fluide Medien werden bereitgestellt, umfassend (1) Spender-kompatibles Vollblut (oder Leukozyten-verarmtes Vollblut) und (2) eine Konservierungslösung, die eine Kohlenhydratquelle, Insulin und andere Hormone, einschließlich Epinephrin, Elektrolyten und eines Puffers, wie eine Quelle für Bicarbonationen, umfasst. Dieses Fluid oder fluide Medium wird an mindestens ein Hauptgefäß und optimalerweise an die "äußeren" Teile des Organs, die das Organ im wesentlichen umgeben oder umspülen, abgegeben. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Verfahren, Systeme/Vorrichtungen und Medien können somit zur Bereitstellung idealer Lagerbedingungen bei normothermen oder im Wesentlichen normothermen Temperaturen eingesetzt werden und erlauben es, dass das Organ in Funktion bleibt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein System zur Konservierung eines humanen oder human-verträglichen gewonnenen Organs bereit, das der Konservierung oder der Wiederbelebung während einer Konservierungs- oder Bewertungsdauer vor der Implantation, einschließlich Transplantation oder Reimplantation, bedarf. Das erfindungsgemäße System erlaubt auch, dass das Organ während der Konservierungsdauer an alternative geographische Orte transportiert wird. Dieses System umfasst
    • (a) Einschlussmittel zum Aufnehmen des Organs in Kommunikation mit einem physiologischen Medium oder Fluid, welches (i) Vollblut (oder Leukozyten-armes Vollblut), das mit dem Organ kompatibel ist, und (ii) eine Konservierungslösung umfasst;
    • (b) Abgabemittel zur Abgabe des Fluids an mindestens ein Haupt-Blutgefäß des Organs;
    • (c) Mittel zum Abtransport des Fluids von dem Organ;
    • (d) Temperaturkontrollmittel zur Aufrechterhaltung der Temperatur des Perfusats und des Organs bei einer normothermen Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C;
    • (e) Druckkontrollmittel zur Kontrolle des Drucks des Fluids;
    • (f) Oxygenierungsmittel, wie ein Membran-Oxygenator, zur Oxygenierung von mindestens einem Teil des;
    • (g) Filtermittel zur Entfernung von unerwünschtem Filtrat aus dem Fluid, wobei das Filtermittel vorzugsweise zwischen dem Oxygenierungsmittel und dem Organ angeordnet ist;
    • (h) Strömungsmessmittel zum Kontrollieren der Strömung von mindestens einem Teil des Fluids;
    • (i) Mittel zum Zuführen chemischer Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mannit, Dextrose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Insulin, Calciumchlorid, Natriumbicarbonat, einbasigen Fettsäuren und Epinephrin;
    • (j) wobei das Abgabemittel, das Mittel zum Abtransport des Fluids, das Temperaturkontrollmittel, das Druckkontrollmittel, das Oxygenierungsmittel, das Filtermittel und das Strömungsmessmittel das physiologische Spendersystem zur Aufrechterhaltung des Organs in einem funktionierenden und lebensfähigen Zustand simulieren.
  • Das System umfasst gegebenenfalls Mittel zur Abgabe des Fluids an das Einschlussmittel, so dass das Äußere des Organs im wesentlichen vollständig in das Fluid eintaucht oder von ihm umspült wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Organkonservierungslösung zur Konservierung eines humanen oder human-kompatiblen gewonnenen Organs in einem funktionierenden Zustand bei einer normothermen Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C bereit, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Systemen und Verfahren besonders geeignet ist. Diese Lösungen umfassen:
    • (1) ein Kohlenhydrat oder eine andere Energiequelle;
    • (2) Natriumchlorid;
    • (3) Kalium;
    • (4) Calcium;
    • (5) Magnesium;
    • (6) Bicarbonation;
    • (7) Epinephrin; und
    • (8) Adenosin.
  • Diese Lösungen können außerdem eine Fettsäure sowie ein pharmazeutisches Mittel, ausgewählt aus Nitroglycerin, ACE-Inhibitoren, Betablockern, cytoprotektiven Mitteln, Antioxidantien, Antibiotika, antimikrobiellen Mitteln, Fungiziden, antiviralen Mitteln, Immunsuppressiva, nicht steroiden Entzündungshemmern, Steroiden und Gemischen davon, umfassen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Organkonservierungslösung im wesentlichen frei von nicht metabolisierbaren Impermeantien und besitzt einen pH von etwa 7,4 bis etwa 8,5.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Konservierung eines humanen oder human-verträglichen gewonnenen Organs in einem funktionierenden Zustand während einer Konservierungs- oder Bewertungsdauer vor der Transplantation oder Reimplantation bereit. Das Verfahren umfasst die Schritte:
    • (a) Bereitstellen eines extrakorporalen Organs, das der Konservierung bedarf;
    • (b) Bereitstellen eines Einschlussmittels für das Organ;
    • (c) Bereitstellen eines Konservierungsmediums oder Fluids, wobei das fluide Medium umfasst:
    • (i) Vollblut oder Leukozyten-verarmtes Vollblut, das mit dem Organ kompatibel ist; und
    • (ii) eine Konservierungslösung, umfassend
    • (a) ein metabolisierbares Kohlenhydrat;
    • (b) Natriumchlorid;
    • (c) Kalium;
    • (d) Calcium;
    • (e) Magnesium;
    • (f) Bicarbonat;
    • (g) Epinephrin; und
    • (h) Insulin;
    • (d) Abgabe des fluiden Mediums an mindestens ein Hauptblutgefäß des enthaltenen funktionierenden Organs, während das Organ bei einer normothermen Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C gehalten wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Fluid auch an das Äußere des Organs abgegeben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Systeme, Geräte, Verfahren und Medien zur Bereitstellung einer optimalen und verlängerten ex vivo Konservierung des Spenderorgans oder Spenderherzens durch Einsetzen eines Verfahrens bereit, das zur kontinuierlichen sanguinösen Perfusion im normalen oder nahezu normalen schlagenden oder funktionierenden Zustand in der Lage ist. Nach den Systemen, Geräten, Verfahren und Medien, die mit der vorliegenden Erfindung zusammenhängen, kann diese Konservierungsdauer bis 24 h oder länger ausgedehnt werden, wobei das Herz oder das andere Organ in einem lebensfähigen Zustand gehalten wird.
  • Demnach wird als Beispiel bei einer Ausführungsform ein Perfusionsgerät zum Erhalten eines gewonnenen Organs während einer Konservierungszeit bereitgestellt. Das Perfusionsgerät umfasst eine Konservierungskammer zum Lagern des Organs während des Konservierungszeitraums. Ein Perfusionskreislauf mit einer ersten Leitung zur Bereitstellung eines oxygenierten Fluids für das Organ wird bereitgestellt, und eine zweite Leitung zum Abtransport von verarmtem Fluid von dem Organ wird bereitgestellt. Das Perfusionsgerät umfasst auch eine Vorrichtung, die mit dem Perfusionskreislauf zur Aufrechterhaltung des Organs bei einer im wesentlichen normothermen Temperatur betriebsbereit verbunden ist. Außerdem hält das Perfusionsgerät das Organ in einem lebensfähigen Zustand.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird z. B. ein Verfahren zur Perfusion eines Organs oder eines Spenderherzens bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Bereitstellung einer Konservierungskammer zum Einschließen des Organs, und einen Perfusionskreislauf der mit der Konservierungskammer betriebsbereit verbunden ist. Der Perfusionskreislauf umfasst eine erste Leitung zur Abgabe von Fluid an das Organ und eine zweite Leitung zum Abtransport von Fluid von dem Organ. Das Verfahren umfasst auch die Bereitstellung mehrerer chemischer Lösungen für das Fluid in dem Perfusionskreislauf und die Perfusion des Organs oder Spenderherzens mit dem Fluid.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Verfahren, Systeme/Vorrichtungen und Medien halten das Spenderherz während der Konservierungsdauer in einem schlagenden Zustand, um die homogene Verteilung des Substrats zur gewährleisten. Die Aufrechterhaltung des Herzens im schlagenden Zustand dient außerdem der Beibehaltung der normalen metabolischen kontraktilen und endothelialen vasomotorischen Funktion während der 4 h des hypothermen Stillstands und über die derzeit zur Spenderherzkonservierung eingesetzte Konservierungsdauer hinaus.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die verschiedenen Vorteile der vorliegenden Erfindung werden einem Fachmann bei Durchlesen der folgenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen und unter Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen deutlich. Es zeigen:
  • 1 ein Schema des Perfusionskreislaufs und die Komponenten, die das Perfusionssystem bilden, nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
  • 2 eine Querschnittsansicht der Konservierungskammer zur Aufrechterhaltung des Spenderherzens im schlagenden Zustand nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
  • 3 eine Draufsicht auf den Deckelaufbau, der mit der erfindungsgemäßen Konservierungskammer verwendet wird;
  • 4 eine perspektivische Ansicht des Perfusionssystems, das zur Erleichterung des Transports des gewonnenen Organs auf einem fahrbaren Wagen montiert ist, ebenfalls nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
  • 5 ein schematisches Diagramm des Konservierungskreislaufs unter Verwendung eines integrierten Behälters und Reservoirs nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
  • 6 ein schematisches Diagramm des Konservierungskreislaufs in einer alternativen Konfiguration und unter Verwendung einer pulsierenden Pumpe zur Aufrechterhaltung eines Herzens im nicht arbeitenden schlagenden Zustand nach einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
  • 7 ein schematisches Diagramm des Konservierungssystems und eines weichhäutigen Behälters zur Aufrechterhaltung einer Niere nach den Lehren der vorliegenden Erfindung;
  • 8 ein schematisches Diagramm des Konservierungssystems und des weichhäutigen Behälters zur Aufrechterhaltung einer Leber nach den Lehren der vorliegenden Erfindung;
  • 9 ein schematisches Diagramm des Konservierungssystems und des weichhäutigen Behälters zur Aufrechterhaltung eines Pankreas nach den Lehren der vorliegenden Erfindung;
  • 10 ein schematisches Diagramm des Konservierungssystems und eines weichhäutigen Behälters zur Aufrechterhaltung von einer oder von beiden Lungen nach den Lehren der vorliegenden Erfindung;
  • 11 eine perspektivische Ansicht des tragbaren Konservierungssystems zur Aufrechterhaltung einer beliebigen Anzahl von Organen nach den Lehren der vorliegenden Erfindung;
  • 12 ein Flussdiagramm nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
  • Das Vorgenannte und weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden ausführlicheren Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung hervor, wie in den begleitenden Zeichnungen erläutert, wobei sich überall in den verschiedenen Ansichten gleiche Bezugszeichen auf gleiche Teile beziehen. Die Zeichnungen sind nicht notwendigerweise maßstabsgetreu, statt dessen wird die Betonung auf die Erläuterung der Prinzipien der Erfindung gelegt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Perfusionsgerät und ein Perfusionsverfahren zur Ausdehnung der Konservierungszeit von mindestens einem humanen oder human verträglichen Organ, wie ein menschliches Herz, das zur Transplantation oder Reimplantation gewonnen wurde.
  • Unter Bezugnahme auf 1 ist nun das erfindungsgemäße Perfusionssystem 10 gezeigt. Obgleich 1 ein schematisches Perfusionssystem 10 erläutert, wird davon ausgegangen, dass verschiedene Modifikationen für dieses Schema im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen. Durch die vorliegende Erfindung lässt sich das Spenderherz gegebenenfalls im schlagenden Zustand gewinnen und an das Perfusionssystem 10 anschließen, wo das Organ im schlagenden Zustand gehalten und mit einem pulsierenden physiologischen koronaren Fluß versorgt wird. Demnach muss das Spenderherz vor seinem Anschluss an das Perfusionssystem 10 nicht zum Stillstand gebracht werden. Da das Spenderherz während der Konservierungsdauer außerdem nicht im still stehenden hypothermen Zustand gelagert wird, wird die zeitabhängige ischämische Verletzung ausgeschaltet. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass das Perfusat, das zur Ausdehnung der Konservierungsdauer verwendet wird, hauptsächlich aus autologem (bevorzugtem) oder in einigen Fällen homologem Blut besteht, das durch das Perfusionssystem 10 zirkuliert wird. Somit wird das Spenderherz während der Konservierungsdauer mit Sauerstoff und wesentlichen Nährstoffe versorgt, was das Organ in einem lebensfähigen Zustand hält. Ferner wird Zellabfall von dem Organ abtransportiert und aus dem Perfusionssystem 10 herausgefiltert.
  • Perfusionssystem 10 ist dazu ausgelegt, das humane kardiovaskuläre System zur Aufrechterhaltung des Spenderherzens 12 für Zeiträume bis zu oder über 24 h im schlagenden Zustand zu simulieren. Bezüglich des menschlichen kardiovaskulären Systems umfasst Perfusionssystem 10 einen geschlossenen Perfusionskreislauf 14 zur Zirkulation eines Fluids, bestehend aus autologem Blut oder anderen chemischen Zusammensetzungen, zum Spenderherz 12. Demnach umfasst ein Perfusionskreislauf 14 eine oder mehrere arterielle Leitungen 16 zur Versorgung des Spenderherzens 12 mit oxygeniertem Perfusionsfluid und eine oder mehrere venöse Leitungen 18 zum Abtransport von verarmtem Perfusionsfluid von Spenderherz 12. Als Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die arteriellen Leitungen 16 zur Perfusion des Spenderorgans 12 sowohl im nicht arbeitenden als auch im arbeitenden Zustand verwendet. Dieses Verfahren der fortschreitenden Perfusion wird nachstehend ausführlicher besprochen.
  • Weiterhin ist unter Bezugnahme auf 1 das Spenderherz 12 angeschlossen an den Perfusionskreislauf 14 gezeigt. Spenderherz 12 ist in einer Konservierungskammer 20 eingeschlossen, die vorzugsweise aus einem klaren Hartkunststoff hergestellt ist, damit sich das konservierte Organ betrachten lässt. Obgleich es bevorzugt ist, dass die Konservierungskammer 20 aus einem Kunststoffmaterial, wie LEXANO-Kunststoff, gebildet ist, kann die Konservierungskammer 20 auch aus einem dicken und trotzdem weichen biegsamen Kunststoff in Form eines Reißverschlussbeutels (nicht gezeigt) hergestellt sein, um sich der Kontur und Form des Spenderherzens 12 anzupassen. Wenn die Konservierungskammer 20 ein Hartkunststoffbehälter ist, wird ein Kunststoff-Deckelaufbau 22 verwendet, um die Konservierungskammer 20 zu verschließen und um die Sterilität und Feuchtigkeit des Spenderorgans 12 aufrecht zu erhalten. Wenn eine Weichkunststoff-Konservierungskammer (nicht gezeigt) eingesetzt wird, wird ein Reißverschluss zum Verschließen der Konservierungskammer 20 und zum Schutz des Organs verwendet. Am untersten Teil der Konservierungskammer 20 ist ein geeigneter Abfluss 24 vorgesehen. Abfluss 24 ist über eine Abflussleitung 26 mit einem Reservoir 30 verbunden, um die Rückkehr von Blut zu ermöglichen, das während der instrumentellen Handhabungsdauer aus dem Organ 12 oder aus einer Undichtigkeit entweicht, die während der Konservierungs- und Transportzeit auftritt.
  • Wie offenbart, ist Reservoir 30 dazu ausgelegt, etwa 500–3000 ml Fluid zu enthalten. Zunächst wird Reservoir 30 mit 500–2500 ml autologem oder gekreuztem Blut gespült, das sodann durch den Perfusionskreislauf 14 gepumpt wird. Alternativ liegt ein kompatibles Blut oder ein Blutersatzstoff im Umfang der vorliegenden Erfindung. Die Reservoir-Ausgangsleitung 32 ist mit dem Eingang einer Zentrifugenpumpe 34 (bevorzugt) verbunden, die das Perfusionsfluid durch die arteriellen Leitungen 16 des Perfusionskreislaufs 14 zirkuliert. Die für diese Anwendung bevorzugte Pumpe ist die Biomedicus 550-Pumpe, hergestellt von Medtronic, die das Blut über Magnetfeld betriebene Kolben antreibt. Obgleich auch eine herkömmliche Walzenpumpe verwendet werden kann, ist der durch die Zentrifugenpumpe 34 erzeugte magnetische Antrieb bevorzugt, um die Hämolyse des Blutes möglichst gering zu halten. Wenn der pulsierende Fluss erwünscht ist, kann auch eine pulsierende Pumpe, wie eine HEARTMATE®-Pumpe, die elektrische Hilfspumpe, hergestellt von Thermo-Kardiosystems Inc. oder die linke Ventrikel-Hilfspumpe NOVACOR, hergestellt von Baxter Healthcare Corporation, eingesetzt werden. Eine beispielhafte pulsierende Pumpe ist diejenige, die in der US-Patentschrift Nr. 5 599 173 von Chen et al. offenbart ist.
  • Die Zentrifugenpumpe 34 treibt das Blut über die Pumpenausgangsleitung 36 in einen Hohlfasermembran-Oxygenator 38. Das Blut wird unter Verwendung eines bevorzugten Gemisches von 95% O2 und 5% CO2 mit einer Geschwindigkeit von 1–2 l/min durch den Membran-Oxygenator 38 oxygeniert. Der bevorzugte Oxygenator ist ein Hohlfasermembran-Oxygenator, wie Monolyth, hergestellt von Sorin Biomedical, oder MINIMAX PLUSTM, hergestellt von Medtronic. Obgleich nicht speziell in 1 gezeigt, wird der Membran-Oxygenator 38 mit dem Sauerstoff und Kohlendioxidgemisch über eine regulierte Sauerstoffflasche 178 versorgt. Der Oxygenator 38 umfasst auch eine Vielzahl von Öffnungen (nicht gezeigt), durch die sich unter Druck stehendes Perfusionsfluid anderen Vorrichtungen zuführen lässt. Ein Wasser-Erhitzer/Kühler 40 stellt über einen Wasserkreislauf 42, der das Fluid in dem Perfusionskreislauf 14 bei etwa 37°C (Normothermie) hält, erwärmtes Wasser bereit. Das erwärmte Perfusionsfluid hält dann das Spenderherz 12 bei einer normothermen Temperatur. Alternativ kann Wasserheizung 40 der Wasserzirkulation über einen Wasserkreislauf 42 Wärme entziehen, um das Konservierungsfluid innerhalb des Perfusionskreislaufs 14 zu kühlen. Die Wärme kann aus einer Vielzahl von Gründen abgeführt werden. Wenn das Gerät/System 10 beispielsweise das Organ 12 in einer übermäßig warmen Umgebung (d. h. über Normothermie) konserviert, kann die Wärme aus dem Fluid abgeführt werden, um zu verhindern, dass die Temperatur 37°C oder eine andere vorgegebene Temperatur übersteigt. Die Wärme kann auch aus dem Fluid abgeführt werden, um das Fluid unter 37°C abzukühlen, was erwünscht ist, wenn das konservierte Organ 12 in einen niedrigen normothermen und/oder mild hypothermen Zustand übergeführt wird. Dies ist auch vor dem Anhalten des Organs 12 erwünscht. Zum Absenken der Temperatur des Fluids und des Organs bis auf etwa 20°C kann genügend Wärme abgeführt werden. Die Oxygenator-Ausgangsleitung 44 überführt das oxygenierte und wiedererwärmte Fluid in ein Filter 46. Vorzugsweise wird das Fluid mit einem Leukozytenfilter, wie einem Leukozyten-Abreicherungsfilter von Pall, hergestellt von Pall Filters, filtriert.
  • Der Ausgang von Filter 46 ist über die Filterausgangsleitung 48 mit einem Selektorventil 50 verbunden. Selektorventil 50 kann in einer von mehreren Positionen angeordnet sein, um den Fluidfluss entweder zu Perfusionsanfangsleitung 52 (zur fortschreitenden Perfusion über die Aorta), linker Atrium-Zufuhrleitung 54 (zur fortschreitenden Perfusion über das linke Atrium) oder über beide Leitungen gleichzeitig (für Spülzwecke) zu leiten. Zusätzlich kann das Selektorventil 50 vollständig ausgeschaltet werden. Wie es erkannt wird, bilden die Leitungen 48, 54 und dann die Leitungen 52 und 58 die arterielle Seite 16 des Perfusionskreislaufes 14. Das gegenüberliegende Ende der Perfusionsanfangsleitung 52 ist zu einem T 56 verbunden, das sich dann zu Aortenleitung 58 und der Nachlast-Säule, Leitung 60, verzweigt. Zum Verbinden der Leitung 60 mit der Aorten-Rücklaufleitung 62 wird ein gerades Verbindungsstück 61 verwendet. Eine Luer-Öffnung 63 mit einem rückschlagshemmenden Einwegeventil, das darauf befestigt ist, ist an dem Verbindungsstück 61 befestigt, das als Einwegeventil wirkt, um zu ermöglichen, dass das über das Verbindungsstück 61 gepumpte Fluid durch die Aorten-Rücklaufleitung 62 fließt, ohne zusätzliches Fluid von der Nachlastleitung 60 abzusaugen. Die Luer-Öffnung 63 funktioniert so, dass Luft in die Aorten-Rücklaufleitung 62 einströmen gelassen wird, um das Absaugen des Fluids zu unterbrechen. Demnach wird der höchste Punkt von Nachlastsäule 60 durch Verbindungsstück 61 und Luer-Öffnung 63 gebildet.
  • Das distale Ende von Nachlastleitung 62 ist mit dem Reservoir 30 verbunden, um zu ermöglichen, dass Blut, das durch die Aorta 130 gepumpt wird, in das Reservoir 30 zurückfließt. Wie nachstehend ausführlicher besprochen, stellt die Aortenleitung 58 einen bidirektionalen Fluß zu und von einem Spenderherz 12, in Abhängigkeit davon, in welchem Modus das Perfusionssystem 10 betrieben wird, bereit. Die Höhe der Nachlastsäule 60 ist einstellbar zwischen einem Bereich von vertikalen Positionen zur selektiven Änderung des Nachlastdrucks, gegen den das Herz 12 schlägt oder pumpt.
  • Nachdem das Fluid, das durch die Nachlastsäule 60 gepumpt wird, das Verbindungsstück 61 quert, wird es über die Aorten-Rücklaufleitung 62 in das Reservoir 30 zurückgeführt. Zusätzlich ist eine rechte Ventrikel-Rücklaufleitung 64 an die Pulmonalarterie 132 angeschlossen, um den koronaren Auslauf wieder dem Reservoir 30 zuzuführen. Wie eingesehen wird, bilden die Leitungen 58, 60, 62 und 64 die venöse Seite oder die Abgabemittel des Perfusionskreislaufs 14, wenn sich das Herz im arbeitenden Zustand befindet.
  • Der Aortenfluß wird durch eine Ultraschall-Strömungssonde 66 gemessen, die Teil der Aortenleitung 58 ist. Gleichermaßen misst eine Ultraschall-Strömungssonde 68 den koronaren Blutfluss durch die rechte Ventrikel-Rücklaufleitung 64 des koronaren Ausaufs vom rechten Ventrikel zu Reservoir 30. Die aortalen und koronaren Flusssignale, die durch die Ultraschall-Strömungssonden 66 und 68 erzeugt werden, werden auf einem Zweikanalströmungsmesser 70 registriert, der die Registrierung des Zustands des konservierten Organs 12 und die Leistung des Perfusionssystems 10 unterstützt. Der bevorzugte Strömungsmesser 70 zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist der Zweikanalströmungsmesser, der von Transonic Systems hergestellt wird.
  • Der koronare Fluss wird durch Einstellen der Höhe der Nachlastsäule 60 über dem Herzen 12 und Einstellen der Fließgeschwindigkeit, die von der Pumpe 34 bereitgestellt wird, innerhalb von verträglichen physiologischen Bereichen (300–500 ml/min) gehalten. Der Nachlastdruck wird bei etwa 70 mmHg gehalten, kann allerdings, wie notwendig, eingestellt werden. Ein Mikrospitzen-Druckkatheter 72 wird zum Messen der intrakavitären Drücke des Spenderherzens 12 über das linke Atrium 134 in das linke Ventrikel eingeführt. Ein bevorzugter Druckkatheter 72 ist von dem Typ, der von Millar Instruments hergestellt wird. Sämtliche Druckmessungen, die von dem Druckkatheter 72 erzeugt werden, werden registriert und unter Verwendung eines digitalen Druck-Registriersystems 74 angezeigt, das auch die Überwachung des Zustands des konservierten Organs 12 unterstützt. Wie offenbart, ist das Druck-Registrierungssystem 74 in der Lage, mehrere Druckmessungen zu registrieren und anzuzeigen.
  • Eine der Öffnungen aus Oxygenator 38 ist an eine Versorgungsleitung 76 angeschlossen, die einen Tropfverteiler 80 mit oxygeniertem Blut versorgt. Wie offenbart, sind mit dem Tropfverteiler 80 drei IV-Beutel 82, 84, 86 verbunden, was verschiedene chemische Zusammensetzungen für das konservierte Organ bereitstellt (nachstehend ausführlicher diskutiert). Der Tropfverteiler 80 ist aus der Technik bekannt und stellt einen Mechanismus zum Aufnehmen einer geregelten Tropfgeschwindigkeit von jeder chemischen Lösung, die in den IV-Beuteln 82, 84, 86 aufbewahrt wird, bereit. Wie aus der Technik bekannt, kann die Tropfgeschwindigkeit durch eine Infusionspumpe (nicht gezeigt) reguliert werden. Eine Verteiler-Ausgangsleitung 78 befördert das mit den verschiedenen chemischen Lösungen angereicherte Blut zu Reservoir 30 zur Zirkulation zu Spenderherz 12.
  • Zur Erzeugung der verschiedenen Leitungen und Bauteile kann eine Vielzahl von Materialien des Perfusionssystems 10 verwendet werden. Da fast sämtliche Leitungen und Bauteile des Perfusionskreislaufs 14 mit dem Blut-Perfusat in konstantem Kontakt sind, ist die Unterdrückung der akuten inflammatorischen Reaktion, die durch Exposition des Bluts gegenüber extrakorporalen künstlichen Oberflächen verursacht wird, zu unterdrücken. Um dieses Problem zu lindern, können sämtliche Kontaktoberflächen innerhalb des Perfusionskreislaufs 14 mit Heparin beschichtet oder gebunden sein, um die Komplement- und Granulozyten-Aktivierung zu verringern. Als Alternative kann Heparin direkt in das Fluid, das durch die Perfusionsleitung 14 zirkuliert, eingebracht werden, oder in Kreislauf 14 können andere biokompatible Oberflächen verwendet werden.
  • Weiterhin unter Bezugnahme auf 1 wird die Betriebsweise des Perfusionssystems 10 ausführlicher beschrieben. Wie vorstehend beschrieben, wird das Spenderherz entweder im schlagenden Zustand oder im angehaltenen Zustand gewonnen und in die Konservierungskammer 20 übergeführt. Zu diesem Zeitpunkt treibt die Zentrifugenpumpe 34 oxygeniertes und wiedererwärmtes Blut durch die Leitung 48. Während des Spülens wird das Selektorventil 50 in die Position gebracht, die es gestattet, dass Blut gleichzeitig durch die Perfusionsanfangsleitung 52 und die linke Atrium-Versorgungsleitung 54 fließt. Nach ausreichendem Füllen der arteriellen Leitungen 16 von Perfusionskreislauf 14 zur Entfernung von vorhandenen Luftblasen oder Lufttaschen wird Ventil 50 in die Position zum Versorgen der Perfusionsanfangsleitung 52 mit Fluid gedreht. Sodann kann Aortenleitung 58 unter Verwendung der Aortenkanüle 120 an die Aorta 130 angeschlossen und daran befestigt werden. Dieser Vorgang ermöglicht es, dass Blut zu Aortenleitung 58 zur sofortigen Perfusion des Spenderherzens 12 über die Aorta 130 im nicht arbeitenden schlagenden Zustand fließt. Gegebenenfalls kann die Nachlastleitung 60 zur Minimierung des Blutflusses in die Aorta 130 abgeklemmt werden. Diese Verfahrensweise der fortschreitenden Perfusion über die Aorta 130 wird für etwa 10 bis 15 min durchgeführt, um die Spenderorgan-Stabilisierung zu ermöglichen und um eine Zeit zur Instrumenteneinstellung bereitzustellen. Während dieses Instrumentierungszeitraums werden die verbleibenden Flussleitungen an das Spenderherz 12 angeschlossen. Insbesondere wird die Verbindung zwischen Aortenleitung 58 und Aorta 130 vervollständigt, die Versorgungsleitung 54 wird mit dem linken Atrium 134 verbunden, und die rechte Ventrikel-Rücklaufleitung 64 wird mit der Pulmonalarterie 132 verbunden. Sodann werden die Pulmonalvenen, die Vena cavae superior und inferior unter Verwendung eines chirurgischen Nahtmaterials aus Seide Nr. 0 abgebunden. Während des anfänglichen Verbindungsprotokolls wird jeder Blut-Überlauf in der Konservierungskammer 20 aufgefangen und über die Abflussleitung 36 zu Reservoir 30 zurückgeführt.
  • Am Ende des Stabilisierungszeitraums wird der Fluss zu Aorta 130 durch Drehen des Selektorventils 50 in die normale Arbeitsposition, die gleichzeitig und nach und nach den Fluss zum linken Atrium 134 über die linke Atrium-Versorgungsleitung 54 erhöht und nach und nach den Fluss durch die Perfusionsanfangsleitung 52 abschaltet, verringert. Die Nachlastleitung 60 wird ebenfalls von Klemmen befreit. Diese Vorgehensweise schaltet sodann das Spenderherz 12 vom nicht arbeitenden Zustand auf den arbeitenden Zustand um, wobei vom Spenderherz 12 Blut durch die venösen Leitungen 18 des Perfusionskreislaufs 14 gepumpt wird. Insbesondere sollte darauf hingewiesen werden, dass das Spenderherz 12 zu allen Zeiten weiter schlägt. Der Blutfluss zu Spenderherz 12 durch die arteriellen Leitungen 16 wird durch die Zentrifugenpumpe 34 unterstützt. Spenderherz 12 wird gegen einen Nachlastdruck schlagen gelassen, der durch die vertikale Position der Nachlastsäule 60 oberhalb der Konservierungskammer 20 erzeugt wird, wodurch ein pulsierender koronarer Fluss erzeugt wird. Zusätzlich wird für das koronare vaskuläre System oxygeniertes Blut bereitgestellt, und deoxygeniertes Blut wird aus dem koronaren vaskulären System vom rechten Ventrikel in die Pulmonalarterien-Rücklaufleitung 64 gepumpt und wieder dem Reservoir 30 zugeführt. Zu diesem Zeitpunkt kann das Spenderherz 12 für die Dauer des Konservierungszeitraum im lebensfähigen schlagenden Zustand gehalten werden. Obgleich Perfusionssystem 10 insbesondere zur Konservierung eines Herzens beschrieben wurde, sind das erfindungsgemäße Gerät und Verfahren besonders geeignet, um die Konservierungsdauer für ein beliebiges festes Organ durch Ausschalten der Leitungen 52, 58, 60 und 62 und Verwendung der Leitung 54 zum Kanülieren der Organarterie und der Leitung 64 zum Kanülieren der Vene des konservierten Organs zu verlängern. Demnach können Organe, einschließlich Niere, Leber, Lunge, Pankreas und Dünndarm, durch das Perfusionssystem 10 für längere Zeiträume konserviert werden.
  • Unter Bezugnahme auf 2 sind nun die Konservierungskammer 20 und die Verbindungen zwischen den verschiedenen Kanülen und dem Spenderherz 12 ausführlicher gezeigt. Wie offenbart, ist die Konservierungskammer 20 oben offen und ist durch eine im allgemeinen zylindrische Seitenwand 90 und einen geneigten Boden 92, der den Fluss von Fluid in den Abfluss 24 zur Rückkehr in Reservoir 30 über die Leitung 26 beschleunigt, definiert. Ferner nimmt der geneigte Boden 92 das Spenderorgan 12 während des Instrumentierungs- und Konservierungszeitraums in einer anatomisch korrekteren Position auf. Der obere Teil der zylindrischen Seitenwand 90 umfasst um ihren Umfang einen nach außen abstehenden Flansch 94 zur Bereitstellung einer zusätzlichen Oberfläche zum Aufnehmen des Deckelaufbaus 22.
  • Unter Bezugnahme auf die 2 und 3 werden die Bauteile von Deckelaufbau 22 ausführlicher beschrieben. Der äußere Umfang des Deckelaufbaus 22 ist durch einen Klemmring 96 definiert, der zwei über ein Scharnier 98 verbundene Hälften umfasst. Die beiden Hälften des Klemmrings 96 können über einen Schnappverschluss 100 zuverlässig arretiert werden. Der restliche Teil von Deckelaufbau 22 wird von einem ersten Deckel 102 und einem zweiten Deckel 104 gebildet, die zusammen eine kreisförmige Abdeckplatte mit einer Öffnung in der Mitte davon zur Aufnahme von Kanülenplatte 106 bilden. Klemmring 196 weist im allgemeinen einen U-förmigen Querschnitt auf, der dazu ausgelegt ist, den Flansch 94 und den ersten und zweiten Deckel 102 und 104 zur Erzeugung eines dichten Verschlusses, wie in 2 gezeigt, aufzunehmen. Die aneinander stoßenden Kanten 105 zwischen erstem Deckel 102 und zweitem Deckel 104 umfassen eine Nut-und-Federstruktur (nicht gezeigt) zur Bereitstellung zusätzlicher Starrheit und Verschlussmöglichkeit für den Deckelaufbau 22. Auf ähnliche Weise umfasst die Kanülenplatte 106 eine ringförmige Feder 108, die in eine ringförmige Nut 110 passt, die im ersten Deckel 102 und zweiten Deckel 104 zur Befestigung der Kanülenplatte 106 im Deckelaufbau 22 ausgebildet ist. Obgleich die Nut-und-Feder-Anordnung, die mit den zusammenstoßenden Kanten 105 verbunden ist, nicht speziell gezeigt ist, erkennt ein Fachmann leicht, dass diese Anordnung im wesentlichen der Anordnung der ringförmigen Feder 108 und der ringförmigen Nut 110 entspricht.
  • Obgleich mehrere Variationen zur Anordnung des Deckelaufbaus 22 existieren, ist es bevorzugt, dass der erste Deckel 102 und der zweite Deckel 104 an ihren entsprechenden Seiten von Klemmring 96 dauerhaft befestigt sind. Auf diese Weise bleibt eine ringförmige Rille 112 längs des unteren Innenseitenumfangs des Klemmrings 96 zum Aufnehmen von Flansch 94 bestehen, wenn der Deckelaufbau 22 auf die Konservierungskammer 20 aufgelegt wird. Beim ordnungsgemäßen Ineinandergreifen von ringförmiger Rille 112 und Flansch 94 können beide Hälften von Klemmring 96 zusammengebracht werden, um den Schnappverschluss 100 sicher zu arretieren, so dass der Deckelaufbau 22 Sterilität und Feuchtigkeit des eingeschlossenen Organs ordnungsgemäß aufrechterhält.
  • Ein weiterer, durch den Deckelaufbau 22 bereitgestellter Vorteil besteht darin, dass die Kanülenplatte 106 ein getrenntes Bauteil ist, das den Verschluss zwischen erstem und zweitem Deckel 102, 104 des Deckelaufbaus 22 beim Aufbau und bei dessen Arretierung bildet. Als solche können die verschiedenen Kanülen, die in der Kanülenplatte 106 befestigt sind, an den entsprechenden Stellen auf dem Organ 12 vor dem Anbringen des Deckelaufbaus 22 angebracht werden. Die Kanülenplatte 106 positioniert auch jede Kanüle an der richtigen Stelle, während das Organ 12 mit dem Perfusionssystem 10 verbunden ist. Insbesondere umfasst die Kanülenplatte 106 eine erste Öffnung zur Aufnahme der Aortenkanüle 120, eine zweite Öffnung zur Aufnahme der Arterienkanüle 122, eine dritte Öffnung zur Aufnahme der linken atrialen Kanüle 124 und eine vierte Öffnung zur Aufnahme des Druckkatheters 72. Die Kanüle wird jeweils in die Kanülenplatte 106 einrasten gelassen, um eine sichere Verbindung bereitzustellen. Weiterhin wird davon ausgegangen, dass jede Kanüle ein oberes Rohr mit Standardgröße zum Einrasten in die Kanülenplatte 106 und ein variabel bemessenes konisch erweitertes unteres Rohr zum Einpassen in seine dazugehörige Arterie oder Vene aufweist. Wenn darum eine Kanüle mit einem kleineren oder größeren unteren Rohr erforderlich ist, kann sie ohne Entfernung der anderen Kanülen in der Kanülenplatte 106 ausgewechselt werden. Demnach stellt der Aufbau der Kanülenplatte 106 ein Modulbauteil bereit, das sich leicht und sicher in den Deckelaufbau 22 integriert.
  • Im Betrieb wird die vollständig zusammengefügte Kanülenplatte 106 in enger Nachbarschaft zu dem schlagenden Organ 12 gehalten, so dass die Aorta 130 mit der Aortenkanüle 120 verbunden werden kann, die Pulmonalarterie 12 kann mit der arteriellen Kanüle 122 verbunden werden, und die linke atriale Kanüle 124 kann entsprechend in das linke Atrium 134 eingeführt und befestigt werden. Vorzugsweise wird ein chirurgisches Kabelband (nicht gezeigt) zur Befestigung der Aorta 130 um die Aortenkanüle 120 und der Pulmonalarterie 132 um die arterielle Kanüle 122 verwendet. Die linke Atrium-Kanüle 124 wird unter Verwendung von chirurgischem Prolene-Nahtmaterial der Größe 2–0 am linken Atrium 134 befestigt. Wie offenbart, stellen die chirurgischen Kabelbänder einen lecksicheren Verschluss und eine größere spezifische Oberfläche zur Befestigung der Arterien um ihre Kanülen ohne Risiko, dass das Gewebe reißt, bereit. Dies wiederum fördert das ordnungsgemäße Abstützen von Spenderherz 12 in der Konservierungskammer 20. In einigen Fällen, wie bei einem kleineren Spenderherz 12, kann das Herz über die Aorta 130 in der Konservierungskammer 20 aufgehängt sein.
  • Nach dem ordnungsgemäßen Befestigen des Organs an den Bauteilen der Kanülenplatte 106 in der Konservierungskammer 20 kann jede Hälfte des Deckelaufbaus 22 dem Außenumfang der Kanülenplatte 106 angepasst werden, so dass der Deckelaufbau 22 auf der Konservierungskammer 20 befestigt werden kann. Deckelaufbau 22 und Kanülenplatte 106 dienen dann dem Aufhängen von Spenderherz 12 in der Konservierungskammer 20. Wie am besten in 2 gezeigt, wird die Pulmonalarterienleitung 64 an der arteriellen Kanüle 122 befestigt, die Aortenleitung 58 wird mit der Aortenkanüle 120 verbunden, und die linke Atrium-Versorgungsleitung 54 wird an die linke atriale Kanüle 124 angeschlossen. Nach dem ordnungsgemäßen Setzen sämtlicher Verbindungen (etwa 15 min) wird das Organ zur Stabilisierung etwa 10 bis 15 min im nicht arbeitenden Zustand schlagen gelassen, wie vorstehend beschrieben. Nach dem Stabilisierungs- und Instrumenten-Einstellzeitraum wird das Spenderherz dann im arbeitenden Zustand gegen die Nachlast schlagen gelassen, die durch die Nachlastsäule 60 erzeugt wird. Das konservierte Organ kann weiterhin für die Dauer des Konservierungszeitraums bis zu oder über 24 h im arbeitenden Zustand schlagen.
  • Nach den unter Verwendung von Perfusionssystem 10 zum Unterstützen von tierischen Herzen durchgeführten Studien lässt sich durch das erfindungsgemäße Gerät und Verfahren das konservierte Organ für bis zu 24 h oder länger mit minimaler oder keiner Myokardschädigung im schlagenden Zustand halten. Als Teil der Pilotstudien, wobei tierische Herzen verwendet wurden, wurden die Blutelektrolyte von Spenderherzen, die im schlagenden Zustand gehalten wurden, nach Intervallen von 1 h, 6 h, 12 h gemessen. Die Analyse der Blutelektrolyte zeigte, dass die Spiegel von Glucose, Natrium (Na), Chlor (Cl), Kalium (K), Calcium (Ca) und Bicarbonat HCO3 während der gesamten Konservierungsdauer im wesentlichen auf den Grundlinienniveaus verblieben. Demnach lässt sich durch das erfindungsgemäße Gerät und Verfahren ein Spenderherz für Zeiträume oberhalb der derzeitigen 4-h-Grenze, die mit den derzeitigen hypothermen Stillstands- und Lagerungstechniken einhergeht, im lebensfähigen, schlagenden Zustand halten.
  • Ebenfalls in Verbindung stehend mit dem erfindungsgemäßen Gerät und Verfahren sind drei getrennte chemische Lösungen, die bei der Konservierung des Organs 12 wirksam sind. Wie offenbart, führen die drei chemischen Lösungen dem konservierten Organ Energie zu, wie sie durch die Zellaktivität verbraucht wird, halten die Blutelektrolyte auf physiologischen Niveaus und stimulieren das kardiale Leitfähigkeitssystem zur Aufrechterhaltung des Spenderherzens im schlagenden Zustand während des Konservierungszeitraums. Die drei chemischen Lösungen werden dem Reservoir 30, wie bereits erläutert, über Tropfverteiler 80 zugeführt, der die Regulierung der ordnungsgemäßen Tropfgeschwindigkeit für jede chemische Lösung unterstützt. Die erste Lösung ist in IV-Beutel 82 gelagert, die zweite Lösung ist in IV-Beutel 84 gelagert, und die dritte Lösung ist in IV-Beutel 86 gelagert.
  • Vor der Perfusion des Organs 12 wird das Perfusionssystem 10 mit 100–250 ml der ersten Lösung (gelagert in IV-Beutel 82), 12,5–25 mg Mannit (ein komplexer Zucker) oder einem geeigneten Ersatzstoff und vorzugsweise mit 125–250 mg Methylprednisolonnatriumsuccinat oder einem geeigneten Ersatzstoff gespült. Mannit wirkt als Impermeans zur Erhöhung des osmotischen Drucks des Perfusats, was der Minimierung oder Verminderung der Ödembildung in dem konservierten Organ dient. Mannit wirkt auch als Sauerstoff- oder Radikalfänger, um die Perturbationen der Reperfusionsverletzung und die extrakorporale Perfusion zu dem konservierten Organ abzuschwächen. Ferner ist Mannit besonders geeignet, wenn die Perfusat-Kontaktoberflächen des Perfusionskreislaufs 14 nicht Heparin-gebunden sind. Allerdings kann Mannit immer noch in dem Perfusionskreislauf 14 verwendet werden, auch wenn alle seine Bauteile Heparin-gebundene Oberflächen aufweisen, so dass die Vorteile, die durch Mannit bereit gestellt werden, vollständig genutzt werden können. Methylprednisolonnatriumsuccinat ist ein Steroid, das als Zellmembranstabilisator zur Vermeidung der Zelllyse während der Reperfusion und auch als immunsuppressives Mittel wirkt.
  • Wie offenbart, ist die erste Lösung oder Primärlösung eine Lösung, die Zucker und verschiedene Elektrolyte umfasst. Die erste Lösung wird durch Kombinieren mehrerer chemischer Komponenten mit vorzugsweise 1 l Dextrose, 5% (mit einem bevorzugten Bereich zwischen 2,5 und 5% Dextrose) in normaler Salzlösung (0,9 molares Natriumchlorid) formuliert. Alternativ kann die Dextrose in halbnormaler Salzlösung (0,45 molares Natriumchlorid) abgegeben werden. Dextrose ist eine der Hauptkomponenten, die von dem konservierten Organ für die Zellenergie- und ATP- Produktion benötigt wird. Dextrose, eine Form der Glucose, wirkt durch Stimulierung des aeroben Wegs der Glycolyse und des Krebs-Zyklus; die primären biochemischen Prozesse zur Energieproduktion im Körper. Dieser Dextroselösung werden 4 Milliäquivalente Kaliumchlorid (mit einem bevorzugten Bereich zwischen 4 meq. und 6 meq.) zugesetzt. Der Zweck des Kaliumchlorids ist die Aufrechterhaltung normaler physiologischer Spiegel von intra- und extrazellulärem Kalium und somit die Beseitigung von Arrhythmien (abnormer Herzrhythmus). Vorzugsweise werden der Primärlösung 35 Einheiten von regulärem Insulin (mit einem bevorzugten Bereich zwischen 20 und 40 Einheiten) zugesetzt. Insulin wirkt zum Hineintreiben von Glucose in die Zellen, um es den zytoplasmatischen und mitochondrialen metabolischen Prozesse leicht verfügbar zu machen. Insulin treibt auch extrazelluläres Kalium in die Zelle hinein und verhilft zum Erreichen eines physiologischen Kaliumspiegels. Vorzugsweise werden auch 1,5 g Calciumchlorid (mit einem bevorzugten Bereich von 1 g bis 1,5 g Calciumchlorid) zugesetzt. Calciumchlorid ist das Hauptkation, das für die myokardiale Muskelkontraktion erforderlich ist, und seine Gegenwart in normalen physiologischen Konzentrationen ist zur Aufrechterhaltung des Spenderherz im schlagenden oder arbeitenden Zustand wichtig. Calciumchlorid wirkt auch als positives Ionotrop zur Steigerung der Kraft der Myokardkontraktilität, die ihrerseits für die normale Myokardfunktion während der Konservierung des Spenderherzens im schlagenden Zustand erforderlich ist. Die erste Tropflösung, die in IV-Beutel 82 gelagert wird, wird dem Tropfverteiler 80 bei einer bevorzugten Tropfgeschwindigkeit von 15 ml/h (mit einem bevorzugten Bereich zwischen 15 ml/h und 40 ml/h) bereitgestellt. Bei einer alternativen Ausführungsform für die erste Lösung werden dem Lösungsbeutel zur Aufrechterhaltung eines normalen pH zwischen 7,4 bis 7,5 vorzugsweise 5 ml Natriumbicarbonat (mit einem bevorzugten Bereich von 5 bis 10 ml) zugesetzt. Somit wirkt die Zugabe von Natriumbicarbonat als Puffer für die Lösung.
  • Die zweite offenbarte Lösung ist vorzugsweise eine Fettsäurelösung, d. h. gesättigte und/oder ungesättigte Monocarbonsäuren in Lösung. Sowohl kurzkettige als auch langkettige Fettsäuren können verwendet werden, einschließlich C3- bis C10-, C3- bis C8- und vorzugsweise C3-, C7- oder C8-Fettsäuren. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird dies mit einer 20%igen Intralipidlösung erreicht (wobei ein bevorzugter Bereich zwischen 10 und 20% eingesetzt wird). Die bevorzugten Konzentrationen der Intralipidlösung sind derzeit von handelsüblichen Herstellern als 10%ige Intralipidlösung oder als 20%ige Intralipidlösung verfügbar. Alternativ kann auch Soja verwendet werden, was Fettsäuren bereitstellt, die von einer Sojabohnen-Basis stammen. Die Intralipidlösung wird dem Tropfverteiler 80 mit einer bevorzugten Geschwindigkeit von 2 ml/h (wobei ein bevorzugter Bereich zwischen 1 ml/h und 2 ml/h liegt) bereitgestellt. Die Intralipidlösung ist zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung auf Grund ihres hohen Gehalts an Fettsäuren bevorzugt, die direkt durch die Zellen des Spenderherzens metabolisiert werden können. Die Fettsäuren sind die primären Energiequellen für die Myokardzelle. Die zweite Energiequelle für die Myokardzelle ist die Glucose, die durch die erste Tropflösung bereitgestellt wird.
  • Die dritte offenbarte Lösung wird durch Mischen von vorzugsweise 250 ml normaler Salzlösung (mit einem bevorzugten Bereich zwischen 250 und 500 ml) mit vorzugsweise 4 mg Epinephrin (mit einem bevorzugten Bereich von 4 bis 8 mg Epinephrin) erzeugt. Diese Lösung wird zur Versorgung des Spenderherzens mit einer Basiskonzentration an Katecholaminen, die für die normale Herzfrequenz und Kontraktionsfähigkeit notwendig sind, verwendet. Epinephrin wird auch zur Aufrechterhaltung der Herzfrequenz in einem normalen physiologischen Bereich verwendet. Epinephrin wirkt durch Stimulieren der Rezeptoren des sympathetischen Nervensystems im konservierten Herz. Studien, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorgenommen wurden, haben nach 2 bis 6 h Konservierung in Perfusionssystem 10 durch mehrere Messungen der Serum-Katecholaminspiegel eine deutliche Verarmung der Plasma-Katecholaminspiegel gezeigt. Die dritte Lösung wird dem Tropfverteiler 80 mit einer bevorzugten Tropfgeschwindigkeit von 4 ml/h, wobei ein bevorzugter Bereich zwischen 2 ml/h und 12 ml/h liegt, zur Aufrechterhaltung von Basiskonzentrationen an Katecholaminen bereitgestellt. Bei einer alternativen Ausführungsform der dritten Lösung oder Epinephrinlösung werden dem Lösungsbeutel vorzugsweise 2 ml Natriumbicarbonat (mit einem bevorzugten Bereich zwischen 2 ml und 5 ml) zur Aufrechterhaltung eines normalen pH von 7,4 bis 7,5 zugesetzt. Somit wirkt die Zugabe von Natriumbicarbonat als Puffer für die Lösung.
  • Da das konservierte Organ 12 im schlagenden Zustand gehalten wird, ist es wichtig, dass das Herz bei der normothermen Temperatur mit oxygeniertem Blut versorgt wird. Das konservierte Organ sollte auch mit einem ausgeglichenen Substrat, bestehend aus den drei offenbarten chemischen Lösungen, versorgt werden. Da die Konservierungsdauer bis zu 24 h oder mehr beträgt, sollte das konservierte Organ 12 zusätzlich mit nennenswerten Energiemengen versorgt und zur Aufrechterhaltung des normalen schlagenden Betriebs mit verschiedenen chemischen Verbindungen aufgefüllt werden. Als Teil der alternativen bevorzugten Ausführungsform können die Fettsäuren über den Lösungsbeutel 274 in das fluide Medium abgegeben werden, und die restlichen chemischen Zusammensetzungen können über den Lösungsbeutel 272 in das fluide Medium abgegeben werden.
  • Unter Bezugnahme auf 4 ist Perfusionssystem 10 nun als Aufbau auf einem fahrbaren Wagen 140 gezeigt. Wie offenbart, umfasst der Wagen 140 ein oberes Regal 142, ein mittleres Regal 144 und ein unteres Regal 146, die von vier Pfosten 148 getragen werden. Das untere Ende eines jeden Pfostens 148 umfasst eine arretierbare Laufrolle 150. Hinzugefügt zu zwei der Pfosten 148 sind ein Paar von einstellbaren Stangen 152, 154. Die Höhe einer jeden Stange 152, 154 kann unter Verwendung eines Arretierschraubknopfs 156 eingestellt werden. Stange 154 umfasst einen einstellbaren Arm 158, der hauptsächlich dazu ausgelegt ist, die Leitungen 60 und 62 zu stützen, um die Höhe von Nachlastsäule 60 einzustellen. Der einstellbare Arm 158 umfasst auch einen Arretierschraubknopf 160 zum Einstellen der Höhe des einstellbaren Arms 158 und einen Hakenteil 152 am Außenbordende davon zum Abstützen der Leitungen 60, 62.
  • Das obere Regal 142 von Wagen 140 umfasst eine kreisförmige Öffnung und ringförmige Klemme 170 zum Aufnehmen und Befestigen der Konservierungskammer 20. Wie offenbart, ist die Konservierungskammer 20 in einer ringförmigen Klemme 170 angeordnet und mit einer Vielzahl von Flügelschrauben 172 befestigt. Obgleich nicht besonders gezeigt, können die ringförmige Klemme 170 und die Flügelschrauben 172 durch eine kreisförmige Klemme ersetzt werden, die durch einen Lösehebel zur Befestigung der Konservierungskammer 20 betätigt wird. Das obere Regal 142 ist zudem mit einer rechteckigen Öffnung 174 versehen, die es ermöglicht, dass die verschiedenen Leitungen von der Konservierungskammer 20 zu den Komponenten, unten, nach unten verlaufen. Das mittlere Regal 144 weist ebenfalls eine rechteckige Öffnung 176 auf, die eine ähnliche Funktion bereitstellt. Wie offenbart, ist Reservoir 30 direkt unterhalb von Konservierungskammer 20 auf dem mittleren Regal 144 angeordnet. Das mittlere Regal 144 umfasst auch eine Sauerstoffflasche und einen -regler 178 zur Bereitstellung des erforderlichen Sauerstoff-und-Kohlendioxid-Gemisches für den Membran-Oxygenator 38. Das untere Regal 146 ist zum Tragen der Zentrifugenpumpe 34, des Membran-Oxygenators 38 und des Wassererhitzers 40 besonders gut geeignet. Da dies typischerweise die schwersten Bauteile sind, die dem Perfusionssystem 10 beigefügt sind, dient der Ort dieser Bauteile am Bodenregal 146 der Erniedrigung des Gesamtschwerpunkts, was den fahrbaren Wagen 140 weiter stabilisiert. Das obere Regal 142 stellt eine breite spezifische Oberfläche zum Tragen des Strömungsmessers 70 und des digitalen Druckregistriersystems 74 bereit. Allerdings könnten von dem oberen Regal 142 auch zusätzliche elektronische Registrier- und Rückkopplungsvorrichtungen zur Verwendung mit Perfusionssystem 10 getragen werden. Schließlich kann eine klare Hartkunststoff-Abdeckung 180 auf den Wagen 140 aufgesetzt werden. Abdeckung 180 gestattet die Sichtinspektion der auf dem oberen Regal 142 angeordneten Bauteile, während für Perfusionssystem 10 und Konservierungskammer 20 auch ein zusätzlicher Schutz bereitgestellt wird.
  • Wie ein Fachmann leicht erkennen kann, stellt der fahrbare Wagen 140 eine nennenswerte Verbesserung der Gesamtfunktion des Perfusionssystems 10 bereit. Insbesondere kann das Perfusionssystem 10 von einem getrennten Aufbewahrungsort in den Operationsraum gefahren werden. Zusätzlich kann der Wagen 140 im Operationsraum oder in den Operationsräumen sowohl während der Organentnahme als auch Organimplantation leicht bewegt werden. Ferner lässt sich der Wagen 140 durch die Arretierrollen 150 an einer Stelle fixieren, um eine unerwünschte Bewegung zu verhindern. Die Gesamtgröße des fahrbaren Wagens 140 ist so, dass er leicht sowohl von Landfahrzeugen, wie einem Krankenwagen, oder auch in einem Privat- oder Passagierflugzeug, wie ein Sanitätshubschrauber oder ein Düsenflugzeug, transportiert werden kann. Demnach dient der fahrbare Wagen 140 der Steigerung der Gesamteffizienz des Transportierens eines gewonnenen Organs zur Implantation in den Empfänger.
  • Unter Bezugnahme auf 5 ist nun das erfindungsgemäße Konservierungssystem 200 in Übereinstimmung mit einer anderen bevorzugten Ausführungsform gezeigt. Es sollte angemerkt werden; dass das Konservierungssystem 200 viele ähnliche Bauteile aufweist und auf ähnliche Weise wie das vorstehend offenbarte Perfusionssystem 10 arbeitet. Somit dient das Konservierungssystem 200 auch der Verminderung oder Ausschaltung zeitabhängiger Ischämie, die mit den bisherigen Techniken einhergeht, der Minimierung oder Ausschaltung von Ödem und der Abgabe chemischer Anreicherungen an das konservierte Organ auf physiologische Weise. Allerdings werden in Verbindung mit Konservierungssystem 200, das nachstehend ausführlicher beschrieben wird, mehrere Verbesserungen besprochen. Die vorliegende Konfiguration von Konservierungssystem 200 gestattet auch, dass das Spenderherz 12 entweder im schlagenden oder nicht schlagenden (angehaltenen) Zustand entnommen und mit dem Konservierungssystem 200 verbunden wird, wo das Organ im schlagenden Zustand gehalten und mit einem physiologischen koronaren Fluß des Konservierungsfluids versorgt wird.
  • Wie insbesondere in 5 gezeigt, wird der physiologische koronare Fluss auf pulsierende Weise bereitgestellt, da das Herz im arbeitenden Zustand zur Erzeugung seines eigenen pulsierenden Flusses schlägt. Wie vorstehend diskutiert, besteht ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung darin, dass das fluide Medium, das zur Verlängerung des Konservierungszeitraums verwendet wird, hauptsächlich aus autologem, homologem oder kompatiblem Blut besteht, das durch Konservierungssystem 200 zirkuliert wird. Die chemischen Anreicherungen, die hier beschrieben sind, werden dann mit dem Blut zur Erzeugung des fluiden Konservierungsmediums kombiniert. Somit wird das Spenderherz 12 mit Sauerstoff und verschiedenen chemischen Anreicherungen während des Konservierungs- und Haltezeitraums zum Aufrechterhalten des Organs in einem lebensfähigen Zustand versorgt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet lebensfähiger Zustand ein Zustand, in dem das Organ auf einem physiologischen Niveau funktioniert. Ferner werden Zellabfall und Metaboliten aus dem Organ auf normale physiologische Weise abtransportiert und aus dem Konservierungssystem 200 herausgefiltert. Alternativ können Zellabfall und Metaboliten in dem Konservierungssystem durch Transfusion des Bluts im Reservoir verdünnt oder vermindert werden. Zusätzlicher Zellabfall und Metaboliten können mit einem geeigneten Hämodialysefilter entfernt werden.
  • Das Konservierungssystem 200 ist zur Simulation des humanen, in vivo, kardiovaskulären Systems zur Aufrechterhaltung des Spenderherzens im schlagenden Zustand für Zeiträume bis zu oder über 24 h (24) ausgelegt. Die Konservierungstechnik kann bei einer normothermen Temperatur von etwa 37°C oder bei einer im wesentlichen normothermen Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C betrieben werden. Wie vorstehend offenbart, umfasst das Konservierungssystem 200 einen geschlossenen Konservierungskreislauf 202 zur Zirkulation eines fluiden Mediums, bestehend aus autologem Blut oder alternativ homologem oder kompatiblem Blut oder Blutersatzstoff oder anderen chemischen Zusammensetzungen, die eine Konservierungslösung umfassen, zum Spenderherz 12. Wie offenbart, kann das Blut entweder Vollblut oder Leukozyten-verarmtes Vollblut, das mit dem Organ kompatibel ist, sein. Wie gezeigt, umfasst der Konservierungskreislauf 202 eine oder mehrere arterielle Leitungen 16 zur Versorgung von Spenderherz 12 mit oxygeniertem Fluid und eine oder mehrere venöse Leitungen 18 zum Abtransport von verarmtem Fluid vom Spenderherz 12. Nach dieser Ausführungsform umfassen die arteriellen Leitungen 16 die Abgabemittel zum Abgeben des fluiden Mediums an mindestens ein Hauptgefäß des Organs, und die venösen Leitungen 18 umfassen das Mittel zum Abtransport des fluiden Mediums von dem Organ. Als Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die arteriellen Leitungen 16 zur Versorgung des Spenderorgans 12 mit Fluid und/oder zur Perfusion entweder im nicht arbeitenden oder arbeitenden Zustand verwendet.
  • Unter fortgesetzter Bezugnahme auf 5 ist Spenderherz 12 angeschlossen an den Konservierungskreislauf 202 gezeigt. Spenderherz 12 ist in dem Einschlussmittel 206 zum Einschluss des Spenderherzens in Kommunikation mit dem fluiden Medium eingeschlossen. Wie offenbart, ist das Einschlussmittel 206 eine Hartkunststoffkammer zum Schutz und zur möglichen Sicht auf das konservierte Organ. Es ist bevorzugt, dass das Einschlussmittel oder der Konservierungsbehälter 206 aus klarem Polycarbonat oder einem anderen geeigneten Hartkunststoffmaterial hergestellt ist. Wie offenbart, kann das Einschlussmittel 206 auch einen dicken und doch weichen biegsamen Kunststoffbehälter in Form eines Beutels mit einem einzigen oder doppelten Reißverschluss umfassen. Vorzugsweise ist der Beutel so geformt, dass er sich der Kontur und der Form des konservierten Organs, wie Spenderherz 12 oder ein beliebiges anderes festes Organ, anpasst.
  • Wie gezeigt, bildet der Konservierungsbehälter 206 Teil einer integrierten Konservierungsvorrichtung 204, die auch einen Hohlfasermembran-Oxygenator 208 und einen Wärmeaustauscher 210 einschließt. Als Teil dieser Ausführungsform umfasst der Oxygenator 208 das Oxygenierungsmittel zur Oxygenierung von mindestens einem Teil des fluiden Mediums, und Wärmeaustauscher 210 zusammen mit seiner dazugehörigen Wasser-Heiz/Kühleinheit 236 zum Bereitstellen von Temperatur-kontrolliertem Wasser umfasst das Temperaturmittel zum Halten der Temperatur des Organs bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C. Wie zu erkennen ist, ist der Konservierungsbehälter 206 im wesentlichen der vorstehend offenbarten Konservierungskammer 20 ähnlich. Allerdings ist der Konservierungsbehälter 206 als Teil der vorliegenden Erfindung zur gleichzeitigen Definition eines Fluidreservoirs 212 zur Aufbewahrung eines Vorrats an Konservierungsfluid oder fluidem Medium etwas größer. Wie gezeigt, ist es bevorzugt, dass der Konservierungsbehälter 206 zur Definition eines Fluidreservoirs 212, um etwa 500–3000 ml Fluid zu enthalten, groß genug ist. Dieses Baumerkmal gestattet es, dass das Spenderherz 12 im wesentlichen mit dem Fluid innerhalb des Konservierungsbehälters 206 eingetaucht und/oder umspült wird, falls gewünscht.
  • Konservierungsbehälter 206 besitzt ein offenes oberes Ende und ist durch eine im allgemeinen zylindrische Seitenwand 90 definiert und besitzt einen geneigten Boden 92, der den Fluss des Fluids zum oberen Reservoirauslass 222 beschleunigt. Der obere Teil der zylindrischen Seitenwand 90 umfasst um ihren Umfang auch einen nach außen abstehenden Flansch 94 zur Bereitstellung einer zusätzlichen Oberfläche zur Aufnahme des in 2 gezeigten Deckelaufbaus 22. Die restlichen Teile des Deckelaufbaus 22 sind im wesentlichen zu demjenigen ähnlich, der vorstehend offenbart ist, mit der Ausnahme des Zusatzes von mehreren Bluteinlässen oder -eingängen 292 und von einem oder mehreren Sicherheitsventilen 294.
  • Der Konservierungsbehälter 206 umfasst auch ein Paar von Filtern 214, die der Entfernung von teilchenförmiger Substanz aus dem Konservierungsfluid dienen. Jedes Filter 214 umfasst vorzugsweise einen Polyurethan-Schwamm. Demnach umfassen die Filter 214 mindestens einen Teil der Filtermittel zur Entfernung von unerwünschtem Filtrat aus dem fluiden Medium. Eine Seite von jedem Filter 214 umfasst ein Silikonentschäumungssieb 216, das die Verminderung und/oder Entfernung von Blasen und von Schaum aus dem rezirkulierenden Konservierungsfluid weiter unterstützt. Ein Silikonschaumkissen 218 ist innerhalb des unteren Teils des Konservierungsbehälters 206 zum Stützen des Spenderherzens 12 während des Konservierungszeitraums angeordnet. Silikonkissen 218 wirkt auch als Schwamm zur Stoßdämpfung. Wie gezeigt, ist auch ein zusätzlicher Eingang 224 mit einem Hahn 226 für Fälle bereitgestellt, wobei es erwünscht ist, das Konservierungsfluid innerhalb des Fluidreservoirs 212 abfließen zu lassen, während der Konservierungskreislauf 202 betrieben wird. Ein solcher Fall könnte die die Transfusion des in Reservoir 212 enthaltenen Bluts zur Entfernung unerwünschter Metaboliten umfassen.
  • Eine Auslassleitung 228 ist zur Verbindung von Reservoirauslass 222 mit einem Zentrifugenpumpenkopf 230 bereitgestellt. Ein Pumpenkopfantrieb 232 ist zur Erzeugung der Drehkraft und der für den Pumpenkopf 230 vorgesehenen Kontrolle bereitgestellt. Der bevorzugte Pumpenkopf und die Pumpe für diese Anwendung ist Biomedicus 550, hergestellt von Medtronic Inc., die das Blut über magnetfeldangetriebene Kolben vorwärts treibt und eine biokompatible Oberfläche umfasst, die die Hämolyse des Bluts möglichst gering hält. Wie es eingesehen wird, umfassen der Zentrifugenpumpenkopf 230 und der Antrieb 232 beide die Druckkontrollmittel zur Kontrolle des Drucks des fluiden Mediums und das Flusskontrollmittel zur Kontrolle des Flusses von mindestens einem Teil des fluiden Mediums.
  • Die Zentrifugenpumpe 230 treibt das Blut und das Konservierungsfluid über die Pumpenauslassleitung 230 in den integrierten Wärmeaustauscher 210, der das Konservierungsfluid auf eine vorgegebene Temperatur erwärmt oder abkühlt. Während es bevorzugt ist, dass das Spenderorgan 12 bei einer normothermen Temperatur von etwa 37°C gehalten wird, kann auch der integrierte Wärmeaustauscher 210 zur Senkung der Temperatur des Konservierungsfluids auf eine Temperatur von etwa 20°C verwendet werden. Diese Heiz- und Kühlfunktion wird durch eine Wasser-Heiz/Kühleinheit 236 durchgeführt, die Temperatur-kontrolliertes Wasser durch die Wasserseite 238 von Wärmeaustauscher 210 über die Wasserkreislaufleitungen 240 zirkuliert. Das Konservierungsfluid zirkuliert durch die zweite Fluidseite 242 des integrierten Wärmeaustauschers 210, wo es die gewünschte Temperatur erreicht.
  • Das temperaturkontrollierte Konservierungsfluid fließt dann durch die Verbindungsleitung 244 und in den integrierten Membran-Oxygenator 208. Als Teil dieser Ausführungsform wird das Blut innerhalb des Konservierungsfluids unter Verwendung eines bevorzugten Gemisches von 95 bis 97% O2 und 3 bis 5% CO2 mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 5 l/min durch den Membran-Oxygenator 208 oxygeniert. Das Gemisch wird dem Oxygenator 208 über die Eingangs/Ausgangsleitungen 246 zugeführt. Wie vorstehend ausgeführt, ist der bevorzugte Oxygenator ein Hohlfaser-Oxygenator, wie der Monolyth-Oxygenator, der von Sorin Biomedical hergestellt ist, oder der MINIMAX PLUS-Oxygenator, der von Medtronic hergestellt ist. Obgleich nicht speziell in 5 gezeigt, wird der Membran-Oxygenator 208 mit dem erforderlichen Sauerstoff-und-Kohlendioxid-Gemisch aus einer regulierten Sauerstoffflasche 178 (4) versorgt. Oxygenator 208 umfasst ferner eine Vielzahl von Auslässen, über die sich das unter Druck stehende Konservierungsfluid den anderen Vorrichtungen zuführen lässt. Es sollte selbstverständlich sein, dass mindestens einer der Auslässe aus dem Oxygenator 208 eine integrierte Temperaturregistrierungssonde (nicht gezeigt) umfasst, die zur Registrierung der Temperatur des fluiden Mediums verwendet werden kann, das den Oxygenator verlässt. Insbesondere stellt die erste Auslassleitung 248 Konservierungsfluid für ein Arterienfilter 252 bereit. Vorzugsweise ist Filter 252 ein Zwanzig(20)-Micron-Arterienfilter, wie das Pediatrics-Arterienfilter, hergestellt von Medtronic. Eine zweite Auslassleitung 250 dient als Rezirkulationsleitung und beliefert ein Leukozytenfilter 254 mit Konservierungsfluid. Vorzugsweise ist Filter 254 ein Leukozyten-Mikronfilter wie das Pall-Leukozyten-Abreicherungsfilter, hergestellt von Pall Filters. Demnach umfassen die Filter 252 und 254 die Filtermittel zur Entfernung des unerwünschten Filtrats aus dem fluiden Medium.
  • Der Ausgang des arteriellen Filters 252 ist über Filterausgangsleitung 48 an ein Selektorventil 50 angeschlossen. Selektorventil 50 ist ein Mehrwegehahn, der in einer von mehreren Positionen positioniert werden kann, um den Fluidfluss entweder zur Perfusionsanfangsleitung 52 (für die fortschreitende Perfusion über die Aorta), die linke Atrium-Versorgungsleitung 54 (zur fortschreitenden Perfusion über das linke Atrium) oder beide Leitungen gleichzeitig (für Spülzwecke) zu lenken. Zusätzlich kann das Selektorventil 50 vollständig abgeschaltet werden. Wie bereits diskutiert, bilden die Leitungen 48, 54 und dann die Leitungen 52 und 58 die arterielle Seite 16 oder die Abgabemittel des Konservierungskreislaufs 202. Das terminale Ende der Perfusionsanfangsleitung 52 ist mit einem T- oder Y-Verbindungsstück 56 verbunden, das sich dann in die Aortenleitung 58 und die Nachlastsäule/leitung 60 verzweigt. Ein Ende des T-Verbindugsstücks 56 umfasst auch einen Drucküberträger 256, durch den sich der Druck des Konservierungsfluids und insbesondere der Aorten-Wurzeldruck durch einen zentralen Signalprozessor und Regler 560 registrieren lässt. Ein gerades Verbindungsstück 258 ist zum Verbinden der Höhen-einstellbaren Nachlastsäulenleitung 60 mit der Aorten-Rücklaufleitung 62 bereitgestellt. Eine Luer-Öffnung 63 mit einem Absaugschutzventil, das an einem Hahn daran befestigt ist, ist mit dem Verbindungsstück 258 integral, das als Einwegeventil wirkt, um zu ermöglichen, dass das Fluid, das über das Verbindungsstück 258 gepumpt wird, durch die Aorten-Rücklaufleitung 62 fließt, ohne dass zusätzliches Fluid aus der Nachlastleitung 60 angesaugt wird.
  • Das distale Ende der Nachlastleitung 60 ist an einen der Verbinder an einer Dreiwegeöffnung 260 zum Zurückführen des Konservierungsfluids zu Reservoir 212 angeschlossen. Wie vorstehend diskutiert, stellt die Aortenleitung 58 einen bidirektionalen Fluss zu und von Spenderherz 12 bereit, in Abhängigkeit davon, in welchem Modus das Konservierungssystem 200 arbeitet. Zusätzlich ist die Höhe der Nachlastsäule 60 zwischen einem Bereich von vertikalen Positionen zur selektiven Änderung des Nachlastdrucks, gegen den das Spenderherz 12 schlägt oder pumpt, einstellbar. Es wird davon ausgegangen, dass die Höhe der Nachlastsäule 60 durch eine Rückkopplungs-kontrollierte elektromechanische Vorrichtung in Reaktion auf den koronaren Fluss und die Aorten- und/oder linken Ventrikel-Drucksignale, die von dem Regler 560 empfangen werden, eingestellt wird. Nachdem das Konservierungsfluid, das durch die Nachlastsäule 60 gepumpt worden ist, das Hahn-Verbindungsstück 258 und Luer-Absaugschutzöffnung 63 quert, wird es über die Aorten-Rücklaufleitung 62 durch die Schwerkraft wieder dem Fluidreservoir 212 zugeführt. Zusätzlich ist eine rechte Ventrikel-Rücklaufleitung 64 zwischen Dreiwegeöffnung 260 und Kanüle 122 der Pulmonalarterie 132 zur Rückführung des koronaren Auslaufs zu Fluidreservoir 212 angeschlossen. Demnach bilden die Leitungen 58, 60, 62 und 64 die venöse Seite 18 des Konservierungskreislaufs 202, da sie Mittel zum Abtransport des fluiden Mediums vom Herzen bereitstellen.
  • Der aortale Fluss wird durch eine Ultraschall-Strömungssonde 66 gemessen, die Teil der Aortenleitung 58 ist. Gleichermaßen misst eine Ultraschall-Strömungssonde 68 den koronaren Blutfluss durch die rechte Ventrikel-Rücklaufleitung 64 des koronaren Auslaufes aus dem rechten Ventrikel zum Fluidreservoir 212. Die durch die Strömungssonden 66, 68 erzeugten Signale werden den Eingängen 66A bzw. 68A auf der Systemregler 560 zur Verfügung gestellt. Alternativ werden die aortalen und koronaren Strömungssignale, die durch die Ultraschall-Strömungssonden 66 und 68 erzeugt werden, von einem Mehrkanaldatenrekorder/regler, wie einem Strömungsmesser 70, der in 1 gezeigt ist, oder einem Strömungsmesser 562, der in 11 gezeigt ist, mit mindestens 2 Kanälen, die die Registrierung des Zustands des Spenderherzens 12 und der Gesamtleistung des Konservierungssystems 200 unterstützen, empfangen. Wie zuvor diskutiert, ist ein bevorzugter Strömungsmesser der Zweikanalströmungsmesser, der von Transonic Systems hergestellt wird. Allerdings wird bei dieser Ausführungsform davon ausgegangen, dass ein zentraler Regler 560 die Signale empfängt, die durch die verschiedenen Überträger als Rückkopplungssignale erzeugt werden, wodurch sämtliche relevanten Signale von einer zentralen Station registriert werden. Alternativ können die Signale von Drucküberträgern 72 und 256 durch einen Mehrkanaldatenrekorder registriert und auf einem Laptop-Computer 564 angezeigt werden. Die bevorzugte Vorrichtung ist ein integriertes Hardware/Software-System, wie MacLab®, hergestellt von ADInstruments Inc. Diese Rückkopplungssignale können sodann zur Registrierung und Steuerung von Druck und Fluss, der durch die Pumpe 230 über die Kontrollleitung 580 bereitgestellt wird, sowie der Temperatur des Wärmeaustauschers 210 über die bidirektionale Kontrollleitung 582 verwendet werden. Ebenfalls gezeigt ist, dass der zentrale Prozessor oder Regler 560 ein Temperatur-Rückkopplungssignal 584 vom Temperatursondenausgang (nicht gezeigt) des Oxygenators 208 empfängt.
  • Der koronare Fluss wird durch Einstellen der Höhe der Nachlastsäule 60 oberhalb des Herzens 12 und Einstellen der durch die Pumpe 230 erzeugten Fließgeschwindigkeit innerhalb annehmbarer physiologischer Bereiche (300 bis 500 ml/min) gehalten. Der Nachlastdruck wird bei etwa 70 mmHg gehalten, allerdings kann er wie notwendig eingestellt werden. Ein Mikrospitzen-Druckkatheter 72 wird zum Messen der intrakavitären Drücke des Spenderherzens 12 über das linke Atrium 134 in den linken Ventrikel eingeführt. Ein bevorzugter Druckkatheter 72 ist der von Millar Instruments hergestellte Typ. Sämtliche Druckmessungen, die von dem Druckkatheter 72 vorgenommen werden, werden registriert und unter Verwendung eines Digitaldruck-Registriersystems 74, wie dasjenige, das von MacLab hergestellt ist, das auch die Überwachung des Zustands des konservierten Organs 12 unterstützt, angezeigt. Wie offenbart, ist das Druckaufzeichungssystem 74 in der Lage, mehrere Druckmessungen zu registrieren und anzuzeigen. Alternativ kann das Signal, das durch den Druckkatheter 72 erzeugt worden ist, von dem zentralen Regler 516 zur Speicherung oder zur Anzeige 72A online empfangen werden.
  • Als Teil der vorliegenden Erfindung wird davon ausgegangen, dass Regler 560 auch einen mechanischen Auslöser oder Arm 566 (11) betätigt, der die Höhe der Nachlastsäule 60 während des Konservierungszeitraums automatisch einzustellen vermag. Dies kann durch Registrieren der Strömungssignale, die durch die Strömungssonde 66, 68 erzeugt werden, und der Drucksignale, die durch den Drucküberträger 256 und den Druckkatheter 72 erzeugt werden, die, wie gezeigt, über die Leitungen 256A bzw. 72A von Regler 560 empfangen werden, erreicht werden.
  • Gegebenenfalls können ein Schrittmacher und ein interner Defibrillator 220 mit den Ventrikelwänden des konservierten Herzens 12 über die Schrittleitungen 221 verbunden sein, um durch einen Gleichstromschock sämtliche unerwarteten Arrhythmien während des Konservierungszeitraums zu korrigieren.
  • Eine zweite Öffnung von Oxygenator 208 versorgt die Auslassleitung 250 mit oxygeniertem Blut, das dem Leukozytenfilter 254 zugeführt wird. Die Auslassleitung 262 von Filter 254 gibt das Konservierungsfluid an ein Hämodialysefilter 264 ab, das mit der Leitung 262 zwischen einem ersten Hahn 266 und einem zweiten Hahn 268 seriell angeordnet ist. Hämodialysefilter 264 dient der Entfernung von Stoffwechsel-Abfallprodukten, die durch das konservierte Organ erzeugt werden können. Das bevorzugte Hämodialysefilter 264 für diese Anwendung ist dasjenige, das von Cobe oder Baxter hergestellt wird.
  • Der Auslass von Hahn 268 beliefert einen Zweiwege-Tropfverteiler 270, der die erste und zweite Konservierungslösung aus den Lösungsbeuteln 272 bzw. 274 aufnimmt, mit dem filtrierten Blut. Wie gezeigt, umfasst der Tropfverteiler 270 zwei Hahnventile, die die Steuerung der Abgabe der erfindungsgemäßen chemischen Lösungen an das Konservierungsfluid unterstützen, das durch den Tropfverteiler 270 fließt. Die Ausgangsleitung 276 von Tropfverteiler 270 ist mit dem Dreiwegeausgang 260 zur Abgabe des angereicherten Konservierungsfluids an das Fluidreservoir 212 angeschlossen. Obwohl nicht speziell gezeigt, sollte es selbstverständlich sein, dass zwischen jedem Lösungsbeutel 272, 274 und dem Tropfverteiler 270 eine Infusionspumpe zwischengeschaltet ist, um die Tropfgeschwindigkeit der chemischen Lösungen, die in den Tropfbeuteln 272, 274 enthalten sind, in den Tropfverteiler 270 individuell zu kontrollieren und zu regulieren, wie es aus der Technik gut bekannt ist.
  • Eine Vielzahl von Materialien kann zur Erzeugung der verschiedenen Leitungen und Bauteile des Konservierungssystems 200 verwendet werden. Da fast sämtliche Leitungen und Komponenten des Konservierungskreislaufs 202 mit dem fluiden Konservierungsmedium in konstantem Kontakt sind, ist es erwünscht, die akute inflammatorische Reaktion zu unterdrücken, die durch Exposition des Bluts innerhalb des Fluids gegenüber extrakorporalen künstlichen Oberflächen verursacht wird. Zur Linderung dieses Problems können sämtliche Kontaktoberflächen innerhalb des Perfusionskreislaufs 14 mit Heparin beschichtet oder gebunden sein, um die Komplement- und Granulozyten-Aktivierung zu vermindern. Als Alternative kann Heparin direkt in das fluide Medium eingebracht werden, das durch den Konservierungskreislauf 202 zirkuliert, oder in Kreislauf 202 können andere biokompatible Oberflächen verwendet werden. Das Einbringen von Heparin unterstützt die möglichst geringe Blutgerinnselbildung innerhalb des Systems.
  • Unter weiterer Bezugnahme auf 5 wird der Betrieb des Konservierungssystems 200 ausführlicher beschrieben. Wie vorstehend beschrieben, wird das Spenderherz entweder im schlagenden oder nicht schlagenden Zustand oder im angehaltenen Zustand entnommen und in einen Konservierungsbehälter 206 übergeführt. Zu diesem Zeitpunkt pumpt die Zentrifugenpumpe 230 oxygeniertes und wiedererwärmtes Blut durch die Leitung 248. Während des Spülens wird das Selektorventil 50 in der Position platziert, die es ermöglicht, dass das Blut gleichzeitig durch die Perfusionsanfangsleitung 52 und die linke Atrium-Versorgungsleitung 54 fließt. Nach ausreichendem Spülen der arteriellen Leitungen 16 des Konservierungskreislaufs 202 zur Entfernung aller vorhandenen Luftblasen oder Lufttaschen wird Ventil 50 in die Position zur Versorgung der Perfusionsanfangsleitung 52 mit Fluid gedreht. Die Aortenleitung 58 kann sodann mit der Aorta 130 verbunden und unter Verwendung einer Aortenkanüle 120 daran befestigt werden. Diese Vorgehensweise gestattet es, dass Blut zur sofortigen Perfusion des Spenderherzens 12 im nicht arbeitenden schlagenden Zustand über die Aorta 130 zur Aortenleitung 58 fließt.
  • Gegebenenfalls kann der Hahn auf dem Verbindungsstück 258 zur Maximierung des Blutflusses in die Aorta 130 geschlossen werden. Diese Vorgehensweise der fortschreitenden Perfusion über die Aorta 130 wird für etwa 10 bis 15 min durchgeführt, um zu ermöglichen, dass sich das Spenderorgan stabilisiert, und um eine Zeitdauer für die Instrumenten-Einstellung bereitzustellen. Während dieses Instrumenten-Einstellzeitraums werden die restlichen Flussleitungen an das Spenderherz 12 angeschlossen. Insbesondere wird die Verbindung zwischen Aortenleitung 58 und Aorta 130 vervollständigt und auf Undichtigkeiten überprüft, die Versorgungsleitung 54 wird mit dem linken Atrium 134 verbunden, und die rechte Ventrikel-Rücklaufleitung 64 ist mit der Pulmonalarterie 132 verbunden. Die Pulmonalvenen und die Vena cavae superior und inferior werden dann unter Verwendung von chirurgischem Nahtmaterial abgebunden. Während des anfänglichen Verbindungsprotokolls ist jeder Blutüberlauf in den Konservierungsbehältern 26 enthalten und wird wieder dem Reservoir 212 zugeführt.
  • Am Ende des Stabilisierungszeitraums wird der Fluss zur Aorta 130 durch Drehung des Selektorventils 50 in die normale Betriebsposition vermindert, was gleichzeitig und stufenweise den Fluss zum linken Atrium 134 über die linke Atrium-Versorgungsleitung 54 vermindert und nach und nach den Fluss durch die Perfusionsanfangsleitung 52 ausschließt. Sodann wird der Hahn von Verbindungsstück 258 geöffnet, was es ermöglicht, dass Blut durch Nachlastleitung 60 und Rücklaufleitung 62 fließt. Diese Vorgehensweise schaltet dann das Spenderherz 12 vom nicht arbeitenden Zustand in den arbeitenden Zustand um, um eine pulsierende koronare Flussabgabe zu gewährleisten, wobei vom Spenderherz 12 Blut durch die Rücklaufleitungen 18 des Konservierungskreislaufs 202 gepumpt wird.
  • Der Blutfluss zu Spenderherz 12 über die Arterien- oder Versorgungsleitungen 16 wird durch die Zentrifugenpumpe 230 unterstützt. Fließgeschwindigkeit, Druck und Temperatur werden durch den Regler 560 registriert, der die Geschwindigkeit des Pumpenkopfs 230 zur Steuerung von Druck und Fließgeschwindigkeit des Konservierungsfluids einstellt. Spenderherz 12 wird gegen einen Nachlastdruck schlagen gelassen, der durch die vertikale Position der Nachlastsäule 60 oberhalb der Konservierungskammer 20 erzeugt wird, wodurch ein pulsierender koronarer Fluss erzeugt wird. Zusätzlich wird das koronare vaskuläre System mit oxygeniertem Blut versorgt, und deoxygeniertes Blut wird aus dem koronaren vaskulären System vom rechten Ventrikel in die pulmonale arterielle Rücklaufleitung 64 gepumpt und in Reservoir 212 zurückgeführt. Zu diesem Zeitpunkt kann das Spenderherz 12 für die Dauer des Konservierungszeitraums im lebensfähigen schlagenden Zustand gehalten werden.
  • Unter Bezugnahme auf 6 ist nun eine alternative Konfiguration des Konservierungssystems 200 gezeigt. Wie es erkannt wird, umfasst das in 6 erläuterte Konservierungssystem 200 viele der in 5 erläuterten Bauteile. Allerdings besteht das Hauptunterscheidungsmerkmal darin, dass für das Spenderherz 12, im Gegensatz zu einem nicht pulsierenden oder halbkonstanten Fluss, ein pulsierender koronarer Fluss bereitgestellt wird. Als solche gestattet diese Konfiguration, dass mehrere der Fluid-führenden Leitungen weggelassen werden, da das Spenderherz 12 in einem schlagenden, nicht arbeitenden Zustand konserviert wird.
  • Bei dieser Ausführungsform umfasst das Konservierungssystem 200 eine ähnliche integrierte Konservierungsvorrichtung 204, die den integrierten Konservierungsbehälter 206 und das Reservoir 212, einen Hohlfasermembran-Oxygenator 208 und einen integrierten Wärmeaustauscher 210 einschließt. Oxygenator 208 und Wärmeaustauscher 210 werden im wesentlichen auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, betrieben. Wie zuvor erläutert, fließt das in Reservoir 212 gelagerte Konservierungsfluid durch den Reservoirauslass 222 über die Auslassleitung 228 zur Abgabe an eine pulsierende Pumpe 280. Die pulsierende Pumpe 280 wird durch eine gepulste elektrische Steuereinheit 282 angetrieben. Die bevorzugte pulsierende Pumpe für diese Anwendung ist entweder die elektrische Hilfspumpe Heartmate, hergestellt von Thermo-Kardiosystems Inc. oder die linke Ventrikel-Hilfspumpe Novacor®, die von Baxter Healthcare Corporation hergestellt wird. Alternativ existieren andere pulsierende Pumpen, die für weniger rigorose Spezifikationen ausgelegt sind, die mit dem Konservierungskreislauf 202 dieser Ausführungsform ebenfalls kompatibel sind und die die Funktion des pulsierenden Flusses bei niedrigeren Kosten bereitstellen.
  • Demnach erzeugt die pulsierende Pumpe 280 einen pulsierenden Fluss, im Gegensatz zu dem konstanten Fluss, der durch die Zentrifugenpumpe 230 erzeugt wird. Der Fluss des Konservierungsfluids durch Wärmeaustauscher 210 und Oxygenators 208 ist im wesentlichen ähnlich zu dem oben Beschriebenen. Dann führt die erste Auslassleitung 248 das Konservierungsfluid dem Arterienfilter 252 zu. Der Auslass von Filter 252 ist mit einem Hahn-Verbindungsstück 284 mit einem ähnlichen Drucküberträger 256, der als integraler Teil davon gebildet ist, verbunden. Dann fließt das Konservierungsfluid durch die Aorten-Versorgungsleitung 256 und über die aortale Kanüle 120 in die Aorta 130. Der Druck des Fluids in der Versorgungsleitung 286 kann durch den Drucküberträger 256 registriert werden. Dieses Verfahren der Abgabe von Konservierungsfluid an die Aorta 130 in umgekehrter Richtung gestattet, dass das koronare vaskläre System mit dem fluiden Medium, das oxygeniertes Blut und die verschiedenen chemischen erfindungsgemäßen Verbesserer umfasst, perfundiert wird. Der koronare Auslauf wird sodann durch die Pulmonalarterie 132 und in die Kanüle 122 gepumpt. Dieser koronare Auslauf wird sodann durch die pulmonale arterielle Rücklaufleitung 288 in das Fluidreservoir 212 zurück gepumpt. Es sollte festgestellt werden, dass die Rezirkulationsleitung 250 sowie die verschiedenen längs davon angeordneten Bauteile, einschließlich des Leukozytenfilters 254, des Hämodialysefilters 264 und des Mehrwege-Tropfhahns 270, im wesentlichen auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben arbeiten. Ebenfalls gezeigt ist, dass die Aorten-Versorgungsleitung 286 und die pulmonale arterielle Rücklaufleitung 288 jeweils eine Ultraschall-Strömungssonde 66 (bzw.) 68 zum Messen der Strömungsgeschwindigkeiten durch die Versorgungs- und Rücklaufleitungen umfassen.
  • Als Teil der alternativen Konfiguration von 6 ist der Konservierungsbehälter 206 entsprechend bemessen, um ein Spenderherz 12 zu enthalten, und definiert ein Fluidreservoir 212 zur Lagerung von etwa 500 bis 3000 ml des fluiden Mediums. Allerdings werden nur 1 Polyurethanfilter 214 und 1 Silikon-Entschäumungssieb 216 verwendet. Wie es erkannt wird, gestattet diese Modifikation des Konservierungskreislaufs 202 die Verwendung von nur einer Leitung oder von Versorgungsmitteln zum Transport von oxygeniertem Blut zu der Aorta 130 zur Versorgung der koronaren Arterien unter Verwendung der fortschreitenden Perfusionstechnik und einer Leitung oder eines Mittels, das mit der Pulmonalarterie zum Abtransport des koronaren Auslaufes (deoxygeniertes Blut) vom Spenderherz 12 verbunden ist. Demnach besteht kein Bedarf an zusätzlichen Kanülen oder Perfusionsleitungen in Kommunikation mit dem linken Atrium auf Grund des durch die pulsierende Pumpe 282 bereitgestellten pulsierenden Flusses. Dieser pulsierende Fluss stellt die physiologischen Merkmale des koronaren Flusses bereit, um koronare Spasmen und koronare Endothelschäden zu verhindern und um entsprechende Mikrozirkulation für das konservierte Organ sicherzustellen. Durch Konservieren des Spenderherzens 12 im schlagenden, nicht arbeitenden Zustand kann eine Verminderung im Sauerstoffverbrauch und der Belastung des Pumpens gegen eine Nachlastsäule erreicht werden. Dies führt weiterhin zu einer Verminderung im Zellmetabolismus und im Zellabfall, was zu einem verlängerten Konservierungszeitraum führt. Gegebenenfalls kann eine intrakardiale Belüftung im linken Ventrikel angeordnet sein, um sämtliches Blut abfließen zu lassen, das durch das Aortenventil auslecken kann.
  • Als Teil der alternativen Konfiguration ist der Konservierungsbehälter 206 entsprechend bemessen, um das Spenderherz 12 aufzunehmen, und definiert ein Fluidreservoir 212 zur Lagerung von etwa 500–3000 ml fluidem Medium. Allerdings ist ein interner Teiler vorhanden, um das fluide Medium von dem gelagerten Organ (nicht gezeigt) zu trennen. Bei dieser Konfiguration ist das Organ im oberen Teil des Reservoirs getrennt von dem fluiden Medium des Kreislaufs angeordnet. Diese Konfiguration gestattet die komplette Sicht auf das konservierte Organ während des Konservierungs- und Transportzeitraums.
  • Obgleich die Konservierung eines Spenderherzens, das zur Transplantation beabsichtigt ist, vorstehend beschrieben worden ist, liegt es im Umfang der Erfindung, dass das Konservierungssystem 200 auch zur Aufrechterhaltung eines Herzens während des rekonstruktiven oder anderer Typen von chirurgischem Eingriff verwendet werden kann. Demnach sorgt dieses Verfahren dafür, dass ein individuelles Herz entfernt und in den erfindungsgemäßen Konservierungskreislauf 202 eingebracht und außerhalb des Körpers betrieben werden kann. Bei diesem Szenario kann der Patient vorübergehend mit einem geeigneten Bypass und einer Herz/Lungenmaschine, wie sie aus der Technik gut bekannt ist, gehalten werden. Allerdings gestattet die Entnahme des Herzens oder eines anderen beliebigen Organs für einen korrektiven chirurgischen Eingriff und zum Aufrechterhalten des Organs in einem lebensfähigen Zustand Verfahrensweisen, die normalerweise als kompliziert und hoch riskant betrachtet werden, um mit dem Organ außerhalb des Körpers leicht durchgeführt zu werden. Nach Abschluss des chirurgischen Eingriffs an dem Organ wird das Organ wieder in den ursprünglichen Patienten implantiert. Eine weitere Anwendung ist die Entfernung und Aufrechterhaltung eines Organs und auch die Perfusion des Organs mit Chemotherapeutika zur Krebsbehandlung. Nach Abschluss des chemotherapeutischen Verfahrens kann das Organ reimplantiert werden. Diese Technik wäre besonders zur Behandlung von Krebs von Leber, Niere oder Pankreas geeignet. Demnach stellt das erfindungsgemäße Konservierungssystem 200 zusätzlich zur Aufrechterhaltung eines Spenderorgans zur Transplantation in einem lebensfähigen Zustand diverse Anwendungen bereit.
  • Unter Bezugnahme auf die 7–10 werden nun alternative Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Konservierungssystems offenbart. Beim Durchlesen der folgenden Beschreibung wird erkannt, dass das erfindungsgemäße Konservierungssystem auch zur Konservierung verschiedener fester Organe, einschließlich Niere, Leber, Lungen, Pankreas, Dünndarm und myokutanöser freier Hautlappen, die zur Transplantation auf schwere Verbrennungs- oder Traumapatienten verwendet werden können, jedoch nicht darauf gegrenzt, oder auch bei Krebspatienten angewandt werden kann. Das Konservierungssystem kann auch angewandt werden, um verschiedene Gefäße, wie die Aorta, Venen-Transplantate zur Transplantation oder für einen plastischen und rekonstruktiven chirurgischen Eingriff in einem lebensfähigen Zustand zu halten. Nach diesem Aspekt der Erfindung ist das feste Organ, das in einem lebensfähigen Zustand konserviert oder gehalten werden soll, in einem weichhäutigen Beutel enthalten, der speziell für das bestimmte Organ ausgelegt ist. Mindestens eine Arterie und eine Vene sind kanüliert, so dass das Konservierungsfluid, einschließlich von kompatiblem Blut, an das Organ abgegeben und von ihm abtransportiert werden kann. Demnach ist der Konservierungskreislauf der für diese alternative Konfiguration erforderlich ist, demjenigen ähnlich, der zur Konservierung eines Spenderherzens wie vorstehend beschrieben verwendet wird.
  • Unter spezieller Bezugnahme auf 7 ist das Konservierungssystem 300 zur Konservierung einer Niere 310 gezeigt. Der Nierenkonservierungskreislauf 302 wirkt zur Versorgung der Niere 312 mit oxygeniertem Fluid und zum Abtransport von verarmten Fluid von der Niere 310. Der Nierenkonservierungskreislauf 302 verwendet auch eine integrierte Konservierungsvorrichtung 204, die einen Konservierungsbehälter 206 und ein Fluidreservoir 212, einen Wärmeaustauscher 210 und einen Oxygenator 208 definiert. Das erwärmte und oxygenierte Konservierungsfluid wird von einer Öffnung des Oxygenators 208 über die Auslassleitung 312 zu einem arteriellen Filter 314 transportiert. Eine Ultraschall-Strömungssonde 316 misst die Fließgeschwindigkeit durch die Leitung 312. Leitung 312 endet am arteriellen Hahn-Anschlussstück 318. Ein Drucküberträger 320 ist am gegenüberliegenden Ende des Hahn-Verbindungsstücks 318 ausgebildet und schließt ebenfalls an das arterielle Anschlussstück 322 des weichhäutigen Beutels an. Eine arterielle Kanüle 324 wird in das arterielle Anschlussstück 322 eingeführt und verläuft in der Konservierungskammer 364 des weichhäutigen Beutels 360. Eine arterielle Kanüle 324 schließt sich dann zur Versorgung der Spenderniere 312 mit oxygeniertem Konservierungsfluid an die Nierenarterie 326 an. Auf ähnliche Weise verläuft die Rücklaufleitung 328 zwischen Deckelaufbau 22 des Fluidreservoirs 212 und venösem Hahn-Verbindungsstück 330. Eine Ultraschall-Strömungssonde 356 ist ebenfalls längs der Rücklaufleitung 328 zum Registrieren des zurückgeführten Flusses von verarmten Fluid angeordnet. Das gegenüberliegende Ende von Anschlussstück 330 umfasst auch einen Drucküberträger 332, der zur Registrierung des Drucks des verarmten fluiden Mediums verwendet wird, das von der Spenderniere 310 abtransportiert wird. Der Drucküberträger 332 schließt sich an das venöse Anschlussstück 334 an, das auch eine venöse Kanüle 336, die darin eingeführt ist, umfasst. Es ist bevorzugt, dass das venöse Anschlussstück 334 auch integral mit einem weichhäutigen Beutel 360 ausgebildet ist. Die venöse Kanüle 336 schließt sich an die Nierenvene 338 der Spenderniere 310 an. Das Ureter 340 der Niere 310 schließt sich an eine Ureterkanüle 342 an, die ebenfalls mit einem Ureter-Verbindungsstück 348 integral ist, um Urin über die Leitung 344 in das graduierte Gefäß 346 überzuführen. Ein Hahn-Verbindungsstück 348 ist längs der Leitung 344 bereitgestellt, damit das Anhalten des Flusses durch die Leitung 344 in Fällen, wobei das Gefäß 346 ausgewechselt werden muss oder wobei von dem Urin Proben genommen werden müssen, möglich ist. Zusätzlich kann Fluid aus dem Gefäß 346 über den Hahn 354 abgegeben werden. Durch die Graduierung auf Gefäß 346 lässt sich die Urinproduktion der Niere 310 während des Konservierungszeitraums registrieren.
  • Bezüglich weiterer verwandter Ausführungsformen umfasst der Oxygenator 208 eine zweite Rezirkulationsleitung 250, die temperaturkontrolliertes und oxygeniertes Konservierungsfluid an ein Leukozytenfilter 254 und ein frei wählbares Hämodialysefilter 264 abgibt. Der Auslass von Filter 264 schließt sich an einen ähnlichen Doppelauslass-Tropfverteiler 270 an, der die chemischen Lösungen mit verschiedenen Tropfgeschwindigkeiten aus den Lösungsbeuteln 272, 274 empfängt. Das verbesserte Konservierungsfluid wird über die Rücklaufleitung 276 wieder in das Reservoir 212 zurückgeführt. Die Tropfgeschwindigkeiten der chemischen Lösungen werden durch eine geeignete Infusionspumpe (nicht gezeigt), wie vorstehend beschrieben, gesteuert. Wie erkannt wird, können entweder eine Zentrifugenpumpe 230 oder eine pulsierende Pumpe 280 zur Zirkulation des fluiden Mediums durch den Kreislauf zur Konservierung eines festen Organs verwendet werden.
  • Das Einschlussmittel, das dem Nierenkonservierungskreislauf 302 beigefügt ist, umfasst im Allgemeinen den rechteckigen Kunststoffbeutel 360, der einen versiegelten Körperteil 362 und eine Konservierungskammer 364 umfasst. Ein Entschäumungsmaterial kleidet die weiche Haut (nicht gezeigt) aus, eine innere Reißverschlussöffnung 366 und eine äußere Reißverschlussöffnung 368 sind am Außenumfang der Konservierungskammer 364 angeordnet. Demnach definieren diese Öffnungen 366, 368 eine Klappe 380, die durch den Reißverschluss aufgezogen und bezüglich des versiegelten Körperteils 362 geöffnet werden kann, um zu ermöglichen, dass das Organ eingeführt und ordnungsgemäß, wie vorstehend beschrieben, kanüliert werden kann. Die Öffnungen 366, 368 werden sodann luftdicht verschlossen, so dass sie das Organ einschließen und die Konservierungskammer 364 definieren. Die Verstärkungselemente 384, die durch eine Heißsiegelung gebildet werden, sind an den terminalen Enden der Verschlüsse 366, 368 angeordnet. Zwei Reißverschluss-Öffnungen 366, 368 (im Gegensatz zu einem) sind zur verstärkten strukturellen Starrheit sowie zum Bereitstellen einer ersten Versiegelung und einer zweiten Versiegelung zur Verhinderung unerwünschter Ausleckungen aus einem in der Konservierungskammer 364 zurückbleibenden Fluid vorgesehen. Eine Belüftungsanordnung 372 ist in den Körperteil 362 integriert und verläuft unterhalb der beiden Reißverschlussöffnungen 366, 368 und in die Konservierungskammer 364. Der obere Teil der Belüftung 372 umfasst ein Hahnventil 374, durch das sich Luft extrahieren lässt, die in die Konservierungskammer 364 aus- oder eingebracht wird. Zusätzlich wird davon ausgegangen, dass die Konservierungskammer 364 mit einem biologisch kompatiblen Fluid, wie Salzlösung, oder auch einem pharmazeutisch aktiven Fluid durch die Entlüftung 372 nach dem ordnungsgemäßen Verschließen der Klappe 370 gefüllt werden könnte.
  • Der Nieren-Konservierungsbeutel 360 kann auch mit einer oder mehreren Verstärkungsrippen 346 bereitgestellt sein, die für den Konservierungsbeutel eine zusätzliche Strukturstarrheit bereitstellen und die Aufrechterhaltung einer reproduzierbaren Form unterstützen. Zusätzlich ist in jeder Ecke des Konservierungsbeutels 360 ein Loch 378 bereitgestellt, das das Aufhängen des Beutels an einem horizontalen Trägerelement 380 durch ein Paar von Beutel-Aufhänger 382 erlaubt. Ein besonderer Vorteil des weichhäutigen Beutels 360 besteht darin, dass das Ultraschalltesten durchgeführt werden kann, wenn die Niere 310 in Beutel 360 verbleibt, da die Ultraschallsonde an das Organ angelegt werden kann, während es durch den Beutel geschützt ist.
  • Unter Bezugnahme auf 8 wird nun das Konservierungssystem 300 zur Konservierung einer Leber gezeigt. Der Leber-Konservierungskreislauf 304 arbeitet zur Versorgung der Leber 390 mit oxygeniertem, fluidem Medium und zum Abtransport von verarmtem Fluid von der Leber 390. Der Leber-Konservierungskreislauf 304 verwendet auch eine integrierte Konservierungsvorrichtung 204, die einen Konservierungsbehälter 206 und ein Fluidreservoir 212, einen Wärmeaustauscher 210 und einen Oxygenator 208 definiert. Das erwärmte und oxygenierte Konservierungsfluid wird von einem Ausgang des Oxygenators 208 über die Auslassleitung 212 zu einem arteriellen Filter 314 transportiert. Eine Ultraschall-Strömungssonde 316 misst die Fließgeschwindigkeit durch die Leitung 312, wie vorstehend beschrieben. Zu diesem Zeitpunkt verzweigt sich die Leitung 312 in zwei Leitungen, wovon eine am arteriellen Hahn-Verbindungsstück 392 und die andere Abzweigung am arteriellen Hahn-Verbindungsstück 394 endet. Jedes Hahn-Verbindungsstück 392, 394 umfasst auch einen Drucküberträger 396 (bzw.) 398, der am gegenüberliegenden Ende davon ausgebildet ist. Verbindungsstück 392 schließt auch an ein arterielles Anschlussstück 400 an, das mit dem weichhäutigen Beutel integral geformt ist. Eine geeignete Kanüle 402 wird in das arterielle Anschlussstück 400 eingeführt und verläuft in der Konservierungskammer 444 des weichhäutigen Leberbeutels 440. Die Kanüle 402 schließt sich dann zur Versorgung der Spenderleber 390 mit oxygeniertem Konservierungsfluid an die Pfortader 404 an. Das arterielle Hahn-Verbindungsstück 394 schließt sich auch an das arterielle Anschlussstück 406 des weichhäutigen Beutels an. Eine arterielle Kanüle 408 wird in das arterielle Anschlussstück 406 eingeführt und verläuft in der Konservierungskammer 444 des weichhäutigen Beutels 440. Die arterielle Kanüle 408 schließt sich dann an die Leberarterie 410 an, die sich zur Versorgung des rechten und linken Lappens der Spenderleber 390 mit oxygeniertem Konservierungsfluid verzweigt. Auf ähnliche Weise verläuft eine Rücklaufleitung 412 zwischen oberem Deckelaufbau 22 des Fluidreservoirs 212 und Rücklauf-Hahnverbinder 414, der wiederum an einen Rücklaufverbinder 416 anschließt, der ebenfalls mit dem weichhäutigen Beutel 440 integral ausgebildet ist.
  • Wie gezeigt, bleibt die Vena cava inferior 418 offen und unkanüliert, so dass das verarmte Konservierungsfluid direkt von hier in die Konservierungskammer 444 fließen kann. Demnach stellt das Rücklauf-Anschlussstück 416 einen Auslass für das verarmte Fluid bereit, um von und in die Rücklaufleitung 412 zu fließen. Eine Ultraschall-Strömungssonde 420 ist zur Registrierung des Rücklaufs an verarmtem Fluid längs der Rücklaufleitung 412 angeordnet. Die Gallenblase 422, die immer noch mit der Leber 390 verbunden ist, ist mit einer geeignete Gallenblasenkanüle 424 verbunden, die ebenfalls in das Anschlussstück 426 eingeführt ist. Das Hahn-Verbindungsstück 428 ist zur Regulierung des Gallenflusses durch die Leitung 430 und in das graduierte Gefäß 346 mit Anschlussstück 426 verbunden. Auch durch das Hahnverbindungsstück 428 lässt sich der Fluss durch die Leitung 430 in Fällen anhalten, wobei das Gefäß 346 ausgetauscht werden muss, oder zur Probeentnahme von Galle. Zusätzlich kann das Fluid aus dem Gefäß 346 über den Hahn 354 freigesetzt werden. Durch die Graduierungen auf dem Gefäß 346 lässt sich die Galle-Produktion der Gallenblase 422 während des Konservierungszeitraums registrieren.
  • Bezüglich der anderen verwandten Ausführungsformen umfasst der Oxygenator 208 eine zweite Rezirkulationsleitung 250, die temperaturkontrolliertes und oxygeniertes Konservierungsfluid an ein Leukozytenfilter 254 und ein frei wählbares Hämodialysefilter 264 abgibt. Der Auslass von Filter 264 schließt sich an einen ähnlichen Doppelöffnungs-Tropfverteiler 270 an, der die chemischen Lösungen mit verschiedenen Tropfgeschwindigkeiten aus den Lösungsbeuteln 272, 274 aufnimmt. Sodann wird das verbesserte Konservierungsfluid über die Rücklaufleitung 276 wieder in das Reservoir 212 zurückgeführt. Die Tropfgeschwindigkeiten der chemischen Lösungen werden durch eine geeignete Infusionspumpe (nicht gezeigt), wie vorstehend beschrieben, kontrolliert.
  • Das Einschlussmittel, das dem Leber-Konservierungskreislauf 304 beigefügt ist, umfasst auch einen im allgemeinen rechteckigen Kunststoffbeutel 440, der ein versiegeltes Körperteil 442 einschließt, und eine Konservierungskammer 444. Es sollte festgestellt werden, dass dem Leberbeutel 440 viele der gleichen Bauteile mit dem Nierenbeutel 340 gemeinsam sind, die nachstehend beschrieben sind.
  • Eine innere Reißverschlussöffnung 366 und eine äußere Reißverschlussöffnung 368 liegen auf dem Außenumfang der Konservierungskammer 444. Demnach definieren diese Öffnungen 366, 368 eine Klappe 370, die durch den Reißverschluss und bezüglich des versiegelten Körperteils 362 geöffnet und aufgeklappt werden kann, damit es möglich ist, dass ein Organ eingebracht und ordnungsgemäß, wie vorstehend beschrieben, kanüliert werden kann. Sodann werden die Öffnungen 366, 368 zum Einschluss des Organs und zum Definieren der Konservierungskammer 364 verschlossen. Die durch Heißsiegeln geformten Verstärkungselemente 384 sind an den terminalen Enden der Verschlüsse 366, 368 angeordnet. Zwei Reißverschlussöffnungen 366, 368 (im Gegensatz zu einer) sind zur verstärkten strukturellen Starrheit sowie zur Bereitstellung eines ersten und eines zweiten Verschlusses vorgesehen, um unerwünschte Ausleckungen eines in der Konservierungskammer 364 zurückbleibenden Fluids zu verhindern. Ein Paar von Belüftungsanordungen 372 sind in den Körperteil 362 integriert und verlaufen unterhalb beider Reißverschlussöffnungen 366, 368 und in die Konservierungskammer 444. Der obere Teil einer jeden Belüftung 372 umfasst ein Hahnventil 374, durch das sich Luft aus der Konservierungskammer 444 evakuieren oder in sie einbringen lässt. Zusätzlich wird davon ausgegangen, dass die Konservierungskammer 444 mit einem biokompatiblen oder auch pharmazeutisch wirksamen Fluid über die Belüftung 372 nach dem ordnungsgemäßen Verschließen der Klappe 370 gefüllt werden kann.
  • Der Leber-Konservierungsbeutel 440 kann auch mit oder ohne Verstärkungsrippen 376 bereitgestellt werden, was dem Konservierungsbeutel zusätzliche strukturelle Starrheit verleiht und die Aufrechterhaltung einer reproduzierbaren Form unterstützt. Zusätzlich ist in jeder Ecke des Konservierungsbeutels 440 eine Öffnung 378 bereitgestellt, durch die sich der Beutel an einem horizontalen Trägerelement 380 durch ein Paar von Beutel-Aufhängern 382 aufhängen lässt.
  • Unter Bezugnahme auf 9 ist nun das Konservierungssystem 300 zur Konservierung eines Pankreas 450 gezeigt. Der Pankreas-Konservierungskreislauf 306 wirkt ebenfalls zur Abgabe von oxygeniertem fluidem Medium an den Pankreas 450 und zum Abtransport von verarmtem Fluid von Pankreas 450. Wie gezeigt, wird der Pankreas 450 zusammen mit dem Duodenum 452 gewonnen. Der Pankreas-Konservierungskreislauf 306 verwendet ebenfalls eine integrierte Konservierungsvorrichtung 204. Das erwärmte und oxygenierte fluide Medium wird von einer Öffnung des Oxygenators 208 über die Auslassleitung 312 zu einem arteriellen Filter 314 transportiert. Eine Ultraschall-Strömungssonde 316 misst die Fließgeschwindigkeit durch die arterielle Leitung 312. Leitung 312 endet am arteriellen Hahnverbindungsstück 454. Ein Drucküberträger ist am gegenüberliegenden Ende des Hahnverbindungsstücks 454 ausgebildet und schließt sich auch an das arterielle Anschlussstück 458 an, das mit dem weichhäutigen Beutel integral ausgebildet ist. Eine arterielle Kanüle 460 ist in das arterielle Anschlussstück 458 eingeführt und verläuft in der Konservierungskammer 494 des weichhäutigen Beutels 490. Die arterielle Kanüle 460 schließt sich dann zur Abgabe des oxygenierten Konservierungsfluids an Pankreas 450 an die Pankreas-Duodenalarterie 462 an. Auf ähnliche Weise verläuft die Rücklaufleitung 464 zwischen dem oberen Deckelaufbau 262 des Fluidreservoirs 212 und dem venösen Hahnverbindungsstück 466. Eine Ultraschall-Strömungssonde 465 ist entlang der Rücklaufleitung 464 angeordnet. Das gegenüberliegende Ende des Verbindungsstücks 466 umfasst auch einen Drucküberträger 468, der zur Registrierung des Drucks des verarmten fluiden Mediums, das aus dem Pankreas 450 abtransportiert wird, verwendet wird. Der Drucküberträger 468 schließt sich an das venöse Anschlussstück 470 an, das auch eine venöse Kanüle 472, die darin eingeführt ist, umfasst. Es ist bevorzugt, dass das venöse Anschlussstück 470 ebenfalls innerhalb des weichhäutigen Beutels 490 integral ausgebildet ist. Die venöse Kanüle 472 schließt sich an die Milz und/oder Pfortader 474 des Pankreas 450 an. Der Pankreas-Ductus 476 von Pankreas 450 ist an eine entsprechend bemessene Kanüle 478 angeschlossen, die zum Transport der Pankreassäfte durch die Leitung 344 und in ein ähnliches graduiertes Gefäß 346 auch in ein integriertes Kanülen-Anschlussstück 480 eingeführt ist. Ein Hahnverbindungsstück 482 ist entlang der Leitung 344, wie vorstehend beschrieben, vorgesehen, damit sich der Fluss durch die Leitung 344 in Fällen anhalten lässt, wenn das Gefäß 346 ausgetauscht werden muss. Zusätzlich kann Fluid aus Gefäß 346 über den Hahn 354 freigesetzt werden. Durch die Graduierungen auf dem Gefäß 346 lässt sich die Pankreassaftproduktion von Pankreas 450 während des Konservierungszeitraums registrieren.
  • Bezüglich weiterer verwandter Ausführungsformen umfasst der Oxygenator 208 eine zweite Rezirkulationsleitung 250, die einem Leukozytenfilter 254 und einem frei wählbaren Hämodialysefilter 264 temperaturkontrolliertes und oxygeniertes fluides Medium bereitstellt. Der Auslass von Filter 264 schließt sich ebenfalls an einen Doppelöffnungs-Tropfverteiler 270 an, der die chemischen Lösungen mit verschiedenen Tropfgeschwindigkeiten aus den Lösungsbeuteln 272, 274 aufnimmt. Die verbesserten fluiden Medien werden über die Rücklaufleitung 276 wieder in das Reservoir 212 zurückgeführt. Gleichzeitig wird die Tropfgeschwindigkeit der chemischen Lösungen durch eine geeignete Infusionspumpe (nicht gezeigt), wie vorstehend beschrieben, kontrolliert.
  • Das dem Pankreas-Konservierungskreislauf 306 beigefügte Einschlussmittel umfasst einen im Allgemeinen rechteckigen Kunststoffbeutel 490, der einen versiegelten Körperteil 492 einschließt, und eine Konservierungskammer 494. Auf dem äußeren Durchmesser der Konservierungskammer 494 sind eine innere Reißverschlussöffnung 346 und eine äußere Reißverschlussöffnung 368 angeordnet. Demnach definieren diese Öffnungen 366, 368 eine Klappe 370, die über einen Reißverschluss geöffnet und bezüglich des Körperteils 362 aufgeklappt werden kann, damit sich das Organ einführen lässt und ordnungsgemäß kanüliert wird, wie vorstehend beschrieben. Wie gezeigt, ist eine Ecke der Klappe 340 durch den Reißverschluss geöffnet, um seinen Betrieb zu zeigen. Sodann werden die Öffnungen 366, 368 verschlossen, um das Organ einzuschließen und die Konservierungskammer 494 zu definieren. Verstärkungselemente 384, die durch Heißsiegeln ausgebildet sind, sind an den terminalen Enden der Öffnungen 366, 368 angeordnet. Zwei Reißverschlussöffnungen 366, 368 (im Gegensatz zu einer) sind zur verbesserten strukturellen Starrheit sowie zur Bereitstellung eines ersten und eines zweiten Verschlusses zur Verhinderung unerwünschter Ausleckungen eines in der Konservierungskammer 464 zurückbleibenden Fluids vorgesehen. Ein besonderes Merkmal des Pankreasbeutels 490 sind die geneigten Teile 484, die dazu dienen, dass jedes zurückbleibende Fluid innerhalb des untersten Teils der Konservierungskammer 494 gesammelt wird.
  • Eine Belüftungsanordnung 372 ist in dem Körperteil 492 integriert und verläuft unterhalb beider Reißverschlussöffnungen 366, 368 und in die Konservierungskammer 494. Die obere Belüftung 372 umfasst ein Hahnventil 374, durch das sich Luft aus der Konservierungskammer 494 evakuieren oder in sie einführen lässt. Zusätzlich wird davon ausgegangen, dass die Konservierungskammer 494 mit einem biokompatiblen Fluid, wie Salzlösung, oder auch mit einem pharmazeutisch aktiven Fluid (zum Kontaktieren oder Umspülen des Organ-Äußeren) über die Belüftung 372 nach ordnungsgemäßem Verschluss der Klappe 370 gefüllt werden könnte. Der Pankreas-Konservierungsbeutel 490 kann auch mit oder ohne Verstärkungsrippen 376, die dem Konservierungsbeutel zusätzliche strukturelle Starrheit verleihen, während er aufgehängt ist, und die die Aufrechterhaltung einer reproduzierbaren Form weiter unterstützen, vorgesehen sein. Zusätzlich ist in jeder Ecke des Konservierungsbeutels 419 ein Loch 378 vorgesehen, durch das sich der Beutel ebenfalls an einem horizontalen Trägerelement 390 mit einem Paar von Beutelaufhängern 382 aushängen lässt. Ein besonderer Vorteil des weichhäutigen Beutels 490 besteht darin, dass an dem Organ, das darin konserviert ist, ein Ultraschalltest durchgeführt werden kann, da die Ultraschallsonde an das Organ angelegt werden kann, während es durch die Kunststoffwand des Beutels geschützt ist. Es sollte angemerkt werden, dass der Dünndarm auf ähnliche Weise wie der vorstehend offenbarte Pankreas konserviert werden kann.
  • Unter Bezugnahme auf 10 ist das Konservierungssystem 300 zur Konservierung von einer oder beiden Lungen 500 gezeigt. Der Lungen-Konservierungskreislauf 308 ist auch zur Versorgung der Lungen 500 mit oxygeniertem fluidem Medium und zum Abtransport von verarmtem Fluid von den Lungen 500 wirksam. Der Lungen-Konservierungskreislauf 308 verwendet ebenfalls eine integrierte Konservierungsvorrichtung 204, wie vorstehend gezeigt und beschrieben. Das erwärmte und oxygenierte fluide Konservierungsmedium wird von einem Ausgang des Oxygenators 208 über die Auslassleitung 312 zu einem arteriellen Filter 314 transportiert. Eine Ultraschall-Strömungssonde 316 misst die Fließgeschwindigkeit durch die Leitung 312. Leitung 312 endet am arteriellen Hahnverbindungsstück 508. Am gegenüberliegenden Ende von Hahnverbindungsstück 508 ist ein Drucküberträger 510 ausgebildet und schließt sich auch an das arterielle Anschlussstück 512 an, das vorzugsweise mit dem weichhäutigen Beutel geformt oder darin integriert ist. In das arterielle Anschlussstück 512 ist eine arterielle Kanüle 510 eingeführt und verläuft in der Konservierungskammer 534 des weichhäutigen Beutels 530. Dann schließt sich eine arterielle Kanüle 514 an die Pulmonalarterie 516 an, die sich zur Versorgung der Lungen 500 mit dem oxygenierten fluiden Konservierungsmedium sodann zu jeder Lunge verzweigt. Auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben, verläuft ein Paar von Rücklaufleitungen 518 zwischen der oberen Deckelanordnung 22 des Fluidreservoirs 212 und einem Paar von Hahnverbindungsstücken 520. Wie gezeigt, ist jedes Hahnverbindungsstück 520 mit dem weichhäutigen Beutel 530 integral ausgebildet und ist in fluider Kommunikation mit den innerhalb der Konservierungskammer 534 ausgebildeten Sammelteilen 522 angeordnet. Eine Ultraschall-Strömungssonde 524 ist längs jeder Rücklaufleitung 518 zur Registrierung des zurückgeführten Flusses von verarmtem Fluid angeordnet. Obgleich nicht speziell gezeigt, sind die Pulmonalvenen der Lungen 500 nicht kanüliert, sondern statt dessen wird ein direktes Abfliessen in die Konservierungskammer 534 ermöglicht. Wie speziell gezeigt, umfasst der untere Teil der Konservierungskammer 534 eine gekrümmte Oberfläche 526 zur Beschleunigung des Flusses des verarmten Fluids in die Sammelteile 522.
  • Bezüglich der weiteren verwandten Ausführungsformen umfasst der Oxygenator 208 eine zweite Rezirkulationsleitung 250, die temperaturkontrolliertes und oxygeniertes Konservierungsfluid an ein Leukozytenfilter 254 und ein frei wählbares Hämodialysefilter 264 abgibt. Der Auslass von Filter 264 schließt an einen ähnlichen Doppelöffnungs-Dreiwegetropfhahn 270 an, der die chemischen Lösungen mit den vorgegebenen Tropfgeschwindigkeiten aus den Lösungsbeuteln 272, 274 aufnimmt. Das verbesserte fluide Konservierungsmedium wird sodann über die Rücklaufleitung 276 wieder in das Reservoir 212 zurückgeführt. Die Tropfgeschwindigkeiten der chemischen Lösungen werden ebenfalls durch eine geeignete Infusionspumpe (nicht gezeigt) wie vorstehend beschrieben, gesteuert.
  • Das dem Lungen-Konservierungskreislauf 308 beigefügte Einschlussmittel umfasst ebenfalls einen in der Regel rechteckigen Kunststoffbeutel 530, der einen versiegelten Körperteil 532 einschließt, und eine Konservierungskammer 534. Eine innere Reißverschlussöffnung 366 und eine äußere Reißverschlussöffnung 368 sind auf dem äußeren Umfang der Konservierungskammer 534 angeordnet. Demnach definieren diese Öffnungen 366, 368 ebenfalls eine Klappe 370, die mit dem Reißverschluss geöffnet und bezüglich des versiegelten Körperteils 532 aufgeklappt werden kann, damit das Einbringen der Lungen und das ordnungsgemäße Kanülieren, wie vorstehend beschrieben, möglich sind. Die Verschlüsse 366, 368 werden sodann zum Einschließen der Lungen und zum Definieren der Konservierungskammer 534 verschlossen. Die durch Heißsiegeln geformten Verstärkungselemente 384 sind an den terminalen Enden der Verschlüsse 366, 368 angeordnet. Zwei Reißverschlussöffnungen 366, 368 (im Gegensatz zu einer) sind zur verbesserten strukturellen Starrheit sowie zur Bereitstellung eines ersten Verschlusses und eines zweiten Verschlusses zur Verhinderung unerwünschter Ausleckungen eines in der Konservierungskammer 534 zurückbleibenden Fluids vorgesehen. Ein Paar von Belüftungsanordnungen 372 sind in den Körperteil 532 integriert und verlaufen unterhalb der beiden Reißverschlussöffnungen 366, 368 und in die Konservierungskammer 534. Der obere Teil von jeder Belüftung 372 umfasst ein Hahnventil 374, das die bidirektionale Fluid-Kommunikation mit Konservierungskammer 534 ermöglicht. Wie gezeigt, ist die Trachea 502 mit einem Belüftungsrohr und mit Kanüle 504 verbunden, die ebenfalls mit dem Lungen-Konservierungsbeutel 530 integral geformt ist. Die Belüftungsleitung 504 wird über eine geeignete Belüftungsmaschine 506 mit einem regulierten Luftvolumen versorgt. Da die Lungen durch eine geeignete Belüftungsmaschine 506 zur Verhinderung des Zusammenklebens der Alveoli der Lunge periodisch belüftet werden müssen, erfordert dies, dass sich das durch die Konservierungskammer 534 definierte Volumen ausdehnt und kontrahiert, um sich der entsprechenden Expansion und Kontraktion der Lungen 500 anzupassen. Demnach lässt sich durch Öffnen der Belüftungen 372 die Luft in und aus der Konservierungskammer 534 bewegen. Diese Expansion und Kontraktion können durch jedes beliebige Mittel zur Beatmung der Lungen können erreicht werden.
  • Der Lungen-Konservierungsbeutel 530 kann auch mit einer oder mehreren Verstärkungsrippen 376 bereitgestellt sein, die im wesentlichen wie vorstehend beschrieben funktionieren. Zusätzlich ist in jeder Ecke des Konservierungsbeutels 530 ein Loch 378 vorgesehen, durch das sich der Beutel an einem horizontalen Trägerelement 380 mit einem Paar von Beutelaushängern 382 aufhängen lässt. Obgleich dieses Merkmal nicht speziell gezeigt ist, sollte es selbstverständlich sein, dass die Beutelaushänger 382 funktionieren, wie in den 7–9 gezeigt.
  • Unter Bezugnahme auf 11 ist das tragbare Konservierungssystem 540 nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gezeigt. Insbesondere umfasst das tragbare Konservierungssystem 540 einen Körper 542 mit vier Arretierrollen 544. Eine Seite eines tragbaren Konservierungssystems 540 umfasst einen Lagerbereich 546 zum Einschließen der Bauteile des Konservierungskreislaufes 202. Ein Deckel 548 ist zum Schutze des Konservierungskreislaufs 202 während des Transports vorgesehen. Die andere Seite des tragbaren Konservierungssystems 540 umfasst den Elektronikteil 550. Wie gezeigt, umfasst der Elektronikteil 550 eine Stromquelle 552 mit einer Batterie und einer nicht unterbrechbaren Energiezufuhr (UPS) 554 und einem Energiewandler 556. Wie gezeigt, ist die Pumpensteuerung 558 in der Nähe der Stromquelle 552 positioniert und kann entweder die Steuerung für die Zentrifugalpumpe 232 oder die Steuereinheit 282 für die pulsierende Pumpe 280 sein. Die Heiz/Kühlsteuereinheit 236 ist vorzugsweise am oberen Teil von Stromquelle 552 und Pumpensteuerung 558 angeordnet. Ebenfalls gezeigt ist, dass zwischen Wärmeaustauscher 210 und Wasser-Heiz/Kühleinheit 236 Wasserzirkulationsleitungen 240 verlaufen. Zusätzlich ist im Lagerbereich 546 ein regulierter Sauerstofftank 178 befestigt. Der System-Prozessor/Regler 560 ist am oberen Ende der Wasser-Heiz/Kühleinheit 236 angeordnet. Schließlich ist der Zweikanalströmungsmesser 562 in den oberen Teil des Elektronikteils 550 integriert. Ebenfalls gezeigt ist ein Personalcomputer 564 im Stil eines Notebooks, der am oberen Teil des tragbaren Konservierungssystems 540 befestigt oder integriert sein kann. Die Anzeige des Personalcomputers 564 ist so gezeigt, dass sie die verschiedenen Druck- und Flusssignale zeigt, die von Systemregler 560 empfangen werden. Systemregler 560 besitzt auch ein Daten-Aufzeichnungsgerät (nicht gezeigt) zur digitalen Speicherung sämtlicher Daten (Fluss, Drücke, Sauerstoffsättigung, Volumen und EKG-Aktivität), die während der Konservierungs-, Transport-, Bewertungs- oder Wiederbelebungszeitraum registriert werden.
  • Die Komponenten in Elektronikteil 550 umfassen auch verschiedene Anzeigen zum Anzeigen des Betriebs des tragbaren Konservierungssystems 540. Insbesondere umfasst die Wasser-Heiz/Kühleinheit 236 eine Temperaturanzeige 586. Der zentrale Prozessor/Regler 560 ist so gezeigt, dass er drei Anzeigen 588 umfasst, um vorzugsweise beliebige Daten, die von einem zentralen Regler 560 empfangen und/oder verarbeitet wurden, anzuzeigen. Schließlich ist ein Strömungsmesser 562 so gezeigt, dass er zwei Anzeigen 590 zum Darstellen der Fließgeschwindigkeiten des fluiden Koservierungsmediums, das durch den Konservierungskreislauf 202 fließt, umfasst. Ebenfalls gezeigt ist, dass der mechanische Steuerarm 566 von Systemregler 560 betrieben wird und vom ihm aus verläuft.
  • Ein besonderes Merkmal des tragbaren Konservierungssystems 540 ist der mit der Drehklammer 568 drehbar gekoppelte Scharnierarm 570. Eine Stange oder ein Stab 572 verläuft vertikal vom Außenbordende des Arms 570. Die Stange 572 kann daran festgeklemmt verschiedene Stützklammern aufweisen. Insbesondere trägt die Klemme 574 den Pumpenantrieb 232. Klemme 576 umfasst ein halbkreisförmiges Element 578 zum Tragen des integrierten Konservierungsbehälters 204. Schließlich ist ein horizontales Trägerelement 380 so positioniert, dass die Lösungsbeutel 272 und 274 davon herabhängen können.
  • Es sollte besonders angemerkt werden, dass das tragbare Konservierungssystem 540 das in 11 gezeigt ist, nicht notwendigerweise maßstabsgetreu gezeichnet ist und einen beispielhaften Konservierungskreislauf, der darin konfiguriert ist, einschließt. Demnach erkennt der Fachmann, dass einer der hier offenbarten Konservierungskreisläufe im Lagerbereich 546 konfiguriert und mit dem Elektronikteil 550 verbunden sein kann. Obgleich nicht speziell gezeigt, sollte es selbstverständlich sein, dass die von den Drucküberträgern 72, 256 und von den Strömungssonden 66, 68 erzeugten Signale an Prozessor/Regler 560 und Strömungsmesser 562 weiter geleitet werden. Es wird auch davon ausgegangen, dass Regler 560 auch verschiedene Signale von einem integrierten online Hämatokrit- und Sauerstoffsättigungs-Sensor, wie derjenige, der von Medtronic hergestellt ist, empfangen kann. Zusätzlich können die weichhäutigen Konservierungsbeutel 360, 440, 490, 530 zur Konservierung oder Aufrechterhaltung eines festen Organs auch im Lagerbereich 546 konfiguriert und aufgehängt sein.
  • Es wird davon ausgegangen, dass die in dem tragbaren Widergabesystem 540 enthaltenen elektrischen Bauteile durch eine spezielle Stromquelle 552 angetrieben werden. Wie offenbart, stellt Stromquelle 552 eine universelle 110/220-VAC-Energie mit einem entsprechenden Niveau von 60/50 Hz bereit, in Abhängigkeit von der darin enthaltenen elektronischen Apparatur. Stromquelle 552 ist auch in der Lage, 110/220-VAC-Energie bei 60/50 Hz sowie Gleichstrom im Bereich von 12–24 V über Empfängervorrichtungen zu empfangen. Somit umfasst Stromquelle 552 auch einen zweidirektionalen DC/AC-Stromwandler 556, der Strom aus einer Vielzahl von Quellen aufnehmen kann, die in Landfahrzeugen, Ambulanzfahrzeugen, Luftfahrzeugen, einschließlich Flugzeugen und Hubschraubern, vorkommen können. Es wird weiterhin davon ausgegangen, dass die Stromquelle 552 auch eine Form von Speicherenergievorrichtung in Form von UPS 554 zur Abgabe des notwendigen Stromniveaus an das tragbare Widergabesystem, wenn externe Energie nicht verfügbar ist, umfasst.
  • Unter Bezugnahme auf 12 sind die verschiedenen Verfahren in Verbindung mit dem Konservierungssystemen 200 und 300 zusammengefasst. Beim Durchlesen der folgenden Beschreibung erkennt ein Fachmann leicht, dass die Schritte, die das offenbarte Verfahren umfassen, durch die verschiedenen beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gestützt werden. Zusammengefasst wird das Spenderorgan, wie Spenderherz 12, in Block 600 gewonnen. Als nächstes wird das Spenderorgan an den Konservierungskreislauf, wie Konservierungskreislauf 200, angeschlossen und wird auch im Konservierungsbehälter 206 platziert, wie in Block 602 gezeigt. In Block 604 wird das erfindungsgemäße fluide Konservierungsmedium an mindestens ein Hauptgefäß, vorzugsweise eine Arterie, des Spenderorgans, abgegeben. In Block 608 wird das verarmte fluide Konservierungsmedium von dem Spenderorgan abtransportiert. In Block 606 werden die Temperatur des fluiden Mediums und/oder des Spenderorgans bei im wesentlichen einer normothermen Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 37°C gehalten. In Block 610 wird mindestens ein Teil des fluiden Konservierungsmediums durch den Oxygenator 208 oxygeniert. In Block 612 wird das fluide Konservierungsmedium wie vorstehend beschrieben filtriert. In Block 614 können Fließgeschwindigkeit und/oder Druck des fluiden Konservierungsmediums gemessen und registriert werden, wie durch den zentralen Regler 560 und den Strömungsmesser 562. In Block 612 kann das fluide Konservierungsmedium gegebenenfalls an die Außenseite des Spenderorgans entweder zum Umspülen oder zum Bereitstellen der chemischen Lösungen im fluiden Medium an das Äußere des Organs abgegeben werden. Schließlich bedeutet die Rücklaufleitung 618, dass der Konservierungszeitraum durch Wiederholen des vorliegenden Verfahrens und fortgesetzte Abgabe des Konservierungsfluids an ein Hauptgefäß des Spenderorgans in Block 604 für bis zu oder über vierundzwanzig h (24) fortgesetzt werden kann.
  • Somit umfasst das erfindungsgemäße fluide Medium Vollblut und eine Konservierungslösung. Wie vorstehend angemerkt, setzen bestimmte Zusammensetzungen die erfindungsgemäßen Verfahren und Systeme/Vorrichtungen Vollblut ein, das mit den Organ(en), die konserviert werden, kompatibel ist. Auf der Basis der experimentellen und klinischen Studien wurde gezeigt, dass Spender- oder Spender-kompatibles Blutperfusat als Alternative für die klinische Spenderherz-Konservierung mehr geeignet ist, da es eine bessere Substrat- und Sauerstoffversorgung, endogene freie Radikalfänger, potente Puffer und einen verbesserten onkotischen Druck bereitstellt. Vollblut, aus dem bestimmte Komponenten oder Bestandteile entfernt wurden, die eine nachteilige Auswirkung in dem (den) Organ(en), die zeitlich konserviert werden, haben können, kann gegebenenfalls eingesetzt werden. Beispielsweise wird bei einer Ausführungsform das Vollblut, bevor es bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, dadurch behandelt, dass es über ein Leukozyten-Abreicherungsfilter gegeben wird, was zu einem Leukozyten-verarmten Blut führt. Da eines der Ziele der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer Umgebung besteht, die sich dem Spender möglichst nahe annähert, wird davon ausgegangen, dass je kompatibler das Vollblut ist, desto besser die Gesamtwahrscheinlichkeit der erfolgreichen Konservierung ist.
  • Das Vollblut wird mit einer Konservierungslösung vermischt, um eine fluide Zusammensetzung (hier auch als Fluid oder fluides Medium bezeichnet) zu bilden. Das Fluid kann durch Mischen des Vollbluts mit den Elementen der Konservierungslösung zu jeder Zeit vor Abgabe an das gewählte Hauptgefäß(e) und/oder an das Äußere des Organs gebildet werden, derart, dass das Fluid oder das fluide Medium für die Gefäße bereitgestellt wird und es auch das Organ umspült oder im wesentlichen umgibt. Die Elemente der Konservierungslösung können mit dem Vollblut entweder einzeln oder in jeder Kombination vermischt werden. Beispielsweise wird bei einer bevorzugten Ausführungsform eine lagerstabile Konservierungslösungs-Vormischung durch Mischen eines Kohlenhydrats, Natriumchlorid, Kalium, Calcium, Magnesium, Bicarbonation, Epinephrin und Adenosin vor dem Bilden des fluiden Mediums gebildet. Das fertige fluide Medium wird dann durch Kombinieren des Vollbluts und der Vormischung, die vorstehend beschrieben ist, sowie der anderen gewünschten Fluidkomponenten, die in einer solchen Vormischung nicht lagerstabil sind, wie Insulin, genau unmittelbar vor Abgabe an das Organ gebildet.
  • Die erfindungsgemäßen Fluide und/oder die Organkonservierungslösung setzt aktive Mengen an Kohlenhydraten, Elektrolyten, Hormonen und anderen pharmazeutisch wirksamen oder förderlichen Mitteln ein, die üblicherweise zur intravenösen oder direkten Injektionsabgabe zur Verfügung stehen. Mit dem Begriff "wirksame Menge", wie hier verwendet, ist eine Menge gemeint, die ausreicht, um eine auf die Organ(e), die konserviert werden, förderliche Wirkung bereitzustellen. Ohne Einschränkung umfassen solche förderlichen Auswirkungen, die die Organfunktion aufrecht erhalten, die Organ-Lebensfähigkeit, die Implantationsfähigkeit, die Transplantationsfähigkeit oder eine Zunahme oder Verbesserung von irgendeinem des Vorgenannten im Laufe der Zeit. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden solche wirksamen Mengen eingesetzt, derart, dass das Organ zur Transplantation 24 h nach Entnahme aus dem Spender, noch mehr bevorzugt 36 h nach der Entnahme, noch mehr bevorzugt 48 h nach der Entnahme und noch mehr bevorzugt 72 h nach der Entnahme lebensfähig genug bleibt.
  • Beispiele für Bestandteile, die in dem erfindungsgemäßen fluiden Medium und/oder Konservierungslösung eingesetzt werden können, umfassen ohne Einschränkung: Kohlenhydrate (Glucose, Dextrose); Elektrolyte (Natrium, Kalium, Bicarbonate, Calcium, Magnesium); Antibiotika und mikrobizide Mittel (gram-negative und gram-positive, z. B. Penicillin bei 250000 bis 1000000 Einheiten, vorzugsweise 250000 Einheiten); Hormone (Insulin, Epinephrin); endogene Metaboliten oder Vorläufer von endogenen Metaboliten (Adenosin, L-Arginin); Fettsäuren (gesättigt und ungesättigt, kurz- und langkettig); und herkömmliche pharmazeutisch aktive Mittel (wie Heparin, Nitroglycerin, ACE-Inhibitoren, Betablocker, Calciumkanalblocker, cytoprotektive Mittel, Antioxidantien, Komplemente, Antikomplemente, Immunsuppressiva, nicht steroide Entzündungshemmer, fungizide Medikamente, antivirale Medikamente, Steroide, Vitamine, Enzyme, Coenzyme und dergleichen); und andere Materialien, die herkömmlicherweise zur intravenösen Verabreichung oder zur direkten Injektion eingesetzt werden, um die Abgabe, Bioverfügbarkeit oder Stabilität der Lösung zu unterstützen. Es können auch andere Bestandteile verwendet werden (wie es der Fachmann erkennt), die den pH-Wert kontrollieren, die Lösung stabilisieren, die Viskosität kontrollieren, etc.
  • Die folgenden Tabellen führen in näheren Einzelheiten verschiedene Bestandteile auf, die entweder allein oder in Kombination in den Fluiden und/oder in der Organkonservierungslösung in einer oder in mehreren der angegebenen Konzentrationen verwendet werden können. Es sollte angemerkt werden, dass die angegebenen Konzentrationen die bevorzugten Konzentrationen sind, wobei die Konzentration, die als P= bezeichnet ist, die am wenigsten bevorzugte ist.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
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  • Figure 00680001
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  • Da es die vorliegende Erfindung ermöglicht, Organe unter normothermen Bedingungen und in einem normalen oder nahezu normalen funktionierenden Zustand zu lagern, sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren vorzugsweise im wesentlichen frei von Mitteln, die in hypothermen Kaltlager-Konservierungslösungen verwendet werden, wie nichtmetabolisierbare Impermeantien, wie Lactobionate, Pentafraktion und dergleichen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Konservierungslösung und/oder das fluide Konservierungsmedium bei einem pH von etwa 7,35 bis etwa 8,5, mehr bevorzugt bei etwa 7,4 bis etwa 7,6; und noch mehr bevorzugt bei etwa 7,4 bis etwa 7,5 gehalten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Verfahren und Systeme/Vorrichtung sind insofern besonders geeignet, da sie die Organe für nennenswerte Zeiträume in einem normalen oder nahezu normalen Funktionszustand konservieren können. Sie können dies bei normothermen oder im wesentlichen normothermen Temperaturen erreichen. Wie hier verwendet, bedeutet normotherm oder im wesentlichen normotherm einen Temperaturbereich von vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 37°C und noch mehr bevorzugt von etwa 25°C bis etwa 37°C. Es sollte angemerkt werden, dass normotherm außerhalb der Transplantationstechnik typischerweise etwa 37°C bedeutet, da allerdings die Organlagerungstechnik typischerweise normotherm so verwendet, dass es weniger als 20°C und noch typischer etwa 4°C bedeutet, erkennt der Fachmann, dass normotherm oder im wesentlichen normotherm, wie es auf ein Organ, das als Transplantat vorbereitet wird, angewandt wird, in einigen eine leicht unterschiedliche Bedeutung Zusammenhängen trägt.
  • Zusätzlich zu dem wesentlichen Vorteil in der Lage zu sein, Organe im ausgezeichneten Zustand für wesentlich längere Zeiträume zu konservieren, besteht ein weiterer nennenswerter Vorteil der vorliegenden Erfindung darin, dass, da das Organ in der Lage ist, in einem funktionierenden Zustand gelagert zu werden, das Organ viel leichter und vollständiger vor der Implantation getestet und bewertet werden kann. Beispielsweise können die folgenden Tests am konservierten Organ zur Bewertung seiner Lebensfähigkeit und Funktion vor der Transplantation durchgeführt werden:
  • Herz, kontinuierliche -EKG-Registrieren zur Bewertung von Herzfrequenz, Herzrhythmus und Lebensfähigkeit des Leitsystems des Organs; Echokardiogramm zur Bewertung der Wandbewegung, Herzklappen-Kompetenz und Myokardfunktion (Ejektionsfraktion EF, etc.); Messung von Drücken, Herzleistung und koronarem Fluss; metabolische Bewertung durch Berechnung von Sauerstoffabgabe, Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffbedarf Messen der Blutchemie (Elektrolyte, etc.), Creatininphosphorkinase (CPK), vollständige Blutkörperchenzählung (CBC); und Bewertung der Myokardfunktion als Antwort auf inotrope Mittel und metabolische Anreicherungen.
  • Niere, kontinuierliche Messung der Urinleistung der Niere; Messung der Urin-Exkretion von Natrium als funktionelle Bewertung der Niere; Messen der Urin-Osmolarität zur Bewertung der Konzentrierungsfunktion der Niere; Messung von Serum- und Urin-Blutharnstoff-Stickstoff (BUN) und Creatinin 3; Ultraschallanalyse zur Bewertung der strukturellen Integrität der Niere; metabolische Bewertung des konservierten Organs durch Berechnung von Sauerstoffabgabe, Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffbedarf; und Messung der Blutchemie (Elektrolyte, etc.), vollständige Blutkörperchenzählung (CBC).
  • Leber, kontinuierliche Messung der Gallenproduktion (Zeichen der Leberzellen-Lebensfähigkeit); Messen der Leberfunktionsbluttest(LFTs)-Niveaus (AST, ALT, alkalische Phosphatasen, Albumin, Bilirubin (direkt und indirekt)); Messen der Fibrinogen-Blutkonzentration (Anzeichen der Leberzellen-Fähigkeit zur Produktion von Gerinnungsfaktoren); Ultraschallanalyse der Leber zur Bewertung von Leberparenchym, intra- und extra-hepatischem Gallengangsystem; und metabolische Bewertung der Leber durch Berechnung von Sauerstoffabgabe, Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffbedarf.
  • Pankreas, kontinuierliche Messung des Pankreassaftvolumen und chemische Analyse; Messen von Serumamylase und Lipasekonzentrationen zur Bewertung der Lebensfähigkeit des Pankreas; Ultraschallanalyse zur Bewertung der strukturellen Architektur und der Pankreasgang-Integrität, Durchmesser und Patience; Messen von Serum-Insulinspiegeln und Glucose zur Bewertung der endokrinen Funktion des Pankreas; und metabolische Bewertung des Pankreas durch Berechnung von Sauerstoffabgabe, Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffbedarf.
  • Dünndarm, Sichtinspektion der peristaltischen Bewegung des Darms, der die lebensfähige Darmmuskulatur und die Nervenleitung anzeigt; Sichtinspektion der Darmfarbe zur Bewertung der Darm-Blutversorgung und -Lebensfähigkeit; metabolische Bewertung durch Berechnung von Sauerstoffabgabe, Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffbedarf; und Messen der Blutchemie (Elektrolyte, etc.), vollständige Blutkörperchenzählung (CBC).
  • Durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Verfahren und Systeme/Vorrichtungen kann das Organ auch entfernt und im funktionierenden Zustand behandelt werden. Beispielsweise könnten cytotoxische Therapeutika, wie antineoplastische Mittel oder Vektoren, an das Organ in isoliert abgegeben werden. Zusätzlich können andere therapeutische Protokolle, die in der Fachwelt anerkannt sind, z. B. Gentherapie, auf das Organ vor der Implantation angewandt werden. Zusätzlich kann ein gewonnenes Leichen-Organ wiederbelebt werden (in der Regel innerhalb von 10 bis 60 min nach dem Tod), und die Lebensfähigkeit des Organs kann analysiert werden, z. B. durch die oben beschriebenen Verfahren.
  • Die vorgenannte Diskussion offenbart und beschreibt beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Ein Fachmann erkennt anhand einer solchen Diskussion und aus den beigefügten Zeichnungen und Ansprüchen leicht die verschiedene Änderungen, Modifikationen und Variationen und ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, wie in den folgenden Ansprüchen definiert, daran vorgenommen werden können.

Claims (18)

  1. System zur Konservierung eines humanen oder humanverträglichen gewonnenen Organs, das der Konservierung, Wiederbelebung oder Bewertung während eines Konservierungszeitraums vor der Implantation bedarf, umfassend: (a) Einschlussmittel zum Aufnehmen des Organs in Kommunikation mit einem fluiden Medium, welches (i) Vollblut oder Leukozyten-armes Vollblut, das mit dem Organ kompatibel ist, und (ii) eine Konservierungslösung umfasst; (b) Abgabemittel zur Abgabe des fluiden Mediums an mindestens ein Haupt-Blutgefäß des Organs; (c) Mittel zum Abtransport des fluiden Mediums von dem Organ; (d) Temperaturkontrollmittel zur Aufrechterhaltung der Temperatur des Organs bei einer normothermen Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C; (e) Druckkontrollmittel zur Kontrolle des Drucks des fluiden Mediums; (f) Oxygenierungsmittel, wie ein Membran-Oxygenator, zur Oxygenierung von mindestens einem Teil des fluiden Mediums mit Sauerstoff und Kohlendioxid; (g) Filtermittel zur Entfernung von unerwünschtem Filtrat aus dem fluiden Medium; (h) Strömungsmessmittel zum Kontrollieren der Strömung von mindestens einem Teil des fluiden Mediums; und (i) Mittel zum Zuführen chemischer Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mannit, Dextrose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Insulin, Calci umchlorid, Natriumbicarbonat, einbasigen Fettsäuren und Epinephrin. (j) wobei das Abgabemittel, das Mittel zum Abtransport des Fluids, das Temperaturkontrollmittel, das Druckkontrollmittel, das Oxygenierungsmittel, das Filtermittel und das Strömungsmessmittel, das physiologische Donorsystem zur Aufrechterhaltung des Organs in einem funktionierenden und lebensfähigem Zustand simulieren.
  2. System nach Anspruch 1, wobei das fluide Medium das Äußere des Organs umgibt.
  3. System nach Anspruch 1, wobei das System außerdem einen Teiler zum Trennen des fluiden Mediums von dem Organ umfasst.
  4. System nach Anspruch 1, wobei das fluide Medium-Abgabemittel eine Zentrifugenpumpe oder eine pulsierende Pumpe einschließen.
  5. System nach Anspruch 1, wobei das System außerdem einen tragbaren Energiespeicher und ein Zuführmittel einschließt und wobei das System z. B. in sich abgeschlossen und tragbar ist.
  6. System nach Anspruch 1, das außerdem eine wiederaufladbare Stromversorgung zum Betreiben des Systems einschließt.
  7. System nach Anspruch 1, wobei das gewonnene Organ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Herz, Niere, Leber, Pankreas, Lunge, Dünndarm, blutführendem Gefäß und freien myocutanen Gewebelappen, und wobei das Organ vorzugsweise während des Konservierungszeitraums in einem funktionierenden Zustand gehalten wird, und, falls das Organ ein Herz ist, es vorzugsweise in einem schlagenden Zustand gehalten wird.
  8. System nach Anspruch 1, wobei das Einschlussmittel außerdem folgendes umfaßt: (a) Filter zur Entfernung von teilchenförmiger Substanz aus dem fluiden Medium; und (b) ein Entschäumungssieb zur Entfernung von Blasen aus umlaufendem fluiden Medium.
  9. System nach Anspruch 1, wobei das Einschlussmittel eine weichhäutiger Beutel ist und der weichhäutige Beutel z. B. folgendes enthält: (a) mindestens ein arterielles Anschlussstück; (b) mindestens ein venöses Anschlussstück; (c) einen inneren Reißverschluss; (d) einen äußeren Reißverschluss; (e) einen Belüftungsaufbau, der sich vom Innenbereich des weichhäutigen Beutels, der das Organ enthält, zur Außenseite des weichhäutigen Beutels erstreckt; und (f) Mittel zum Aufhängen des weichhäutigen Beutels auf eine starre Trägerstruktur.
  10. Organkonservierungslösung zur Konservierung eines humanen oder human-verträglichen gewonnenen Organs in einem funktionierenden Zustand, umfassend: (1) ein metabolisierbares Kohlenhydrat, z. B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dextrose, Glucose und Gemischen hiervon; (2) Natriumchlorid; (3) Kalium; (4) Calcium; (5) Magnesium; (6) Bicarbonat-Ion; (7) Epinephrin; und (8) Adenosin; wobei die Lösung im wesentlichen frei ist von nicht metabolisierbaren Impermeantien; und wobei die Lösung außerdem einen pH von etwa 7,4 bis etwa 8,5 aufweist.
  11. Lösung nach Anspruch 10, wobei die Lösung außerdem einen pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heparin, Nitroglycerin, einem ACE-Inhibitor, einem Betablocker, einem Calciumkanalblocker, einem cytoprotektiven Mittel, einem Antioxidans, einem fungiziden Mittel, einem antiviralen Mittel, einem antibakteriellen Mittel, einem immunsuppressiven Mittel, einem nicht steroiden antiinflammatorischen Mittel, einem Steroid, Vitaminen und Gemischen hiervon.
  12. Lösung nach Anspruch 11, wobei die Lösung außerdem Insulin und/oder ein Komplement-Neutralisationsmittel und/oder mindestens eine Fettsäure umfasst.
  13. Verfahren zur Konservierung eines humanen oder humanverträglichen gewonnenen Organs in einem funktionierenden Zustand während eines Konservierungszeitraums vor der Implantation, umfassend: (a) Bereitstellen eines Organs, das der Konservierung bedarf; (b) Bereitstellen von Einschlussmitteln für das Organ; (c) Bereitstellen eines fluiden Konservierungsmediums, wobei das fluide Medium umfasst: (i) Vollblut oder Leukozyten-armes Vollblut, das mit dem Organ kompatibel ist; und (ii) eine Konservierungslösung, umfassend: (a) ein metabolisierbares Kohlenhydrat; (b) Natriumchlorid; (c) Kalium; (d) Calcium; (e) Magnesium; (f) Bicarbonat; Epinephrin; und Insulin; (d) Abgabe des fluiden Mediums an mindestens ein Haupt-Blutgefäß des enthaltenen funktionierenden Organs, während das Organ bei einer normothermen Temperatur von etwa 20°C bis etwa 37°C gehalten wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Medium Heparin umfasst.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Medium außerdem (i) einen pharmazeutischen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitroglycerin, einem ACE-Inhibitor, einem Betablocker, einem Calciumkanalblocker, einem cytoprotektiven Mittel, einem Antioxidans, einem fungiziden Mittel, einem antiviralen Mittel, einem antibakteriellen Mittel, einem immunsuppressiven Mittel, einem nicht steroiden antiinflammatorischen Mittel, einem Steroid und Gemischen hiervon und/oder (ii) mindestens eine Fettsäure umfasst.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Verfahren den weiteren Schritt der Abgabe des fluiden Mediums an das Äußere des Organs umfasst.
  17. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Verfahren einen oder mehrere der weiteren Schritte der Filtration des fluiden Mediums, da sich Stoffwechselprodukte aus dem Organ in dem fluiden Medium ansammeln, der Oxygenierung von mindestens einem Teil des fluiden Mediums und des Messens der Strömung oder des Drucks des fluiden Mediums umfasst.
  18. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das gewonnene Organ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Herz, Niere, Leber, Lunge, Pankreas, Dünndarm, blutführendem Gefäß und freiem myocutanem Gewebelappen.
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