CN101677526B - 灌注调节 - Google Patents

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Abstract

一种用来合作地调节诸如肝脏门静脉和肝动脉两者那样的输入血管的压力和流量的系统和方法。本发明通过在器官保存装置上实施诸输入，例如门静脉和肝动脉泵送系统之间的合作的调节，解决了灌注保存期间小于治疗的门静脉流量的问题。该系统包括一算法，该算法适合于门静脉已经达到最小流量和最大压力的情形。合作的调节算法检测门静脉的问题，并通过调整肝动脉流动状态来解决该问题。

Description

灌注调节
技术领域
本发明涉及以规定和控制方式灌注一个或多个器官、组织等(以下称之为“器官”)的方法和系统，以维持、保持或提高器官的生活力。
背景技术
科学和专利文献中描述了用于可移植器官的灌注装置。例如，美国专利No.6,977,140描述了如此的装置，该专利转让给器官恢复系统有限公司(OrganRecovery Systems，Inc.)，本文以引用的方式包含其全部内容。然而，美国专利No.6,977,140没有表述灌注诸如人体肝脏那样多入流器官的某些方面。
理想地是，采集器官应以限制其热局部缺血时间的方式进行。遗憾的是，许多器官，尤其是来自心跳停止后的捐赠者的器官是在很长的热局部缺血时间，例如45分钟或更长时间之后才采集的。这些器官在低温下的机器灌注是最佳的(移植国际组织(Transpl Int)1996 Daemen)。此外，最好还在低压下进行低温的机器灌注(移植国际组织(Transpl.Int)1996 Yland)。滚子泵或隔膜泵常用来以有控制的压力输送灌注液。许多控制回路和泵送结构用来达到较佳的灌注状态。例如可见以下的专利：授予Sadri的美国专利Nos.5,338,662和5,494,822；授予Bauer等人的美国专利No.4,745,759；授予Fahy等人的美国专利Nos.5,217,860和5,472,876；授予Martindale等人的美国专利No.5,051,352；授予Clark等人的美国专利No.3,995,444；授予Gruenberg的美国专利No.4,629,686；授予Thorne等人的美国专利Nos.3,738,914和3,892,628；授予Bacchi等人的美国专利Nos.5,285,657和5,476,763；授予McGhee等人的美国专利No.5,157,930；以及授予Sugimachi等人的美国专利No.5,141,847。
然而，使用上述泵来对器官进行机器灌注可能带来器官的压力不足或过压的风险。例如，高于约60mm汞柱的高压灌注会冲洗掉器官血管的内皮衬里层并损伤器官组织。尤其是，体温过低时，器官不再具有神经或内分泌连接以通过高压下扩张其血管来保护自身。低压灌注可能对器官提供不充分的灌注液而导致器官衰竭。
在多入流的器官中，精确控制是特别尖锐的问题。在活体肝脏中，血液通过门静脉和肝动脉流入器官内。血液在肝脏的窦状腺内混合，然后通过肝静脉流出。在体内，肝动脉接受相对较高压力的动脉血(约100mm汞柱)，而门静脉接受相对较低压力的静脉血(约18mm汞柱)。血管张力和括约肌的系统调节通过门静脉和肝动脉的血液相对阻力，虽然初始的压力不均匀，但仍可管理好从各个入流端口到窦状腺内的合适的流动。
在器官灌注保存期间，目标是通过体外肝脏血管灌注流体，且(1)以足够量来灌注，即，能够合适地稀释废物和合适地提供营养素的流量；以及(2)以足够的压力保持血管的张开，同时限制最大的流量和压力以避免损伤。例如，在一像肾脏那样单入流器官内，这常常简单地通过将流入该单根流入动脉的压力和流量调节在很好规定的最小和最大压力和流量治疗窗内得以实现。单入流器官所用的调节方法是众所周知的。
传统上，流入肝脏内的流量调节正如肾脏那样地处理。门静脉压力和肝动脉压力以及相应的流量分开和独立地保持在最大和最小水平之间的很好规定的治疗窗内，并被调节到恒定水平的压力或流量，或两者的组合。门静脉和肝动脉压力以及流量的分开和独立调节方法是众所周知的。
发明内容
需要有一种以规定和/或受控制的压力灌注器官的方法和系统，该压力可考虑到器官的阻力，即，压力/流量，以避免损伤器官并可保持器官的生活力。
本发明涉及合作地调节器官不同输入血管，诸如肝脏的门静脉和肝动脉的压力和流量的方法和系统。研究发现隔绝的肝脏灌注中一个现象：在恒定灌注压力的情况下，即调节的压力的情况下，增加通过肝动脉的流量与跟着发生的流过门静脉的流量减小相关联。这些研究揭示了随着肝动脉流量的增加门静脉的流量可减小到低于最小治疗窗的水平。
所揭示的方法和系统在众多其它目标中尤其寻求解决器官灌注保存期间的小于治疗的门静脉流量的问题，这个问题通过在一器官灌注保存装置上实施各输入，例如，门静脉和肝动脉泵送系统之间的合作的调节来加以解决。这些方法和系统可包括一种控制算法，当探测到门静脉中的状态达到作为测量参数的最小流量和最大压力时，该控制算法就会作出响应。在如此的情形中，通过增加压力不能增加流量，而通过减小流量也不能减小压力。这些状态可通过执行一合作的控制算法来解决，将门静脉内的问题状态传感器输入提供到该控制算法，然后该控制算法合作地调节肝动脉的流动状态。例如，该控制算法可减小肝动脉流量，将它保持在肝动脉治疗窗之内，使门静脉的流量能返回到治疗窗之内。
在一器官灌注装置中，通过由计算机控制的气动加压的医用流体贮存器可提供粗略的器官灌注压力。计算机可进行编程以响应于来自传感器或类似装置的输入，例如，传感器或类似装置设置在诸如灌注器官血管中的管道一端内的一流动路径内。计算机可组合步进电动机/凸轮阀或节流阀一起使用，以便(1)能够进行灌注压力精细调节，(2)防止过压，和/或(3)对血管提供紧急流动切断。或者，器官可由计算机控制的泵直接进行灌注，例如，滚子泵或蠕动泵，且有合适的泵控制和/或足够的故障安全控制器来防止对器官作用过压，尤其是因系统故障引起的过压。基本上消除过压的潜在可能性可降低随之发生损坏血管内皮衬里层以及一般来说是器官组织的可能性，并减轻低压血管中竞流和失流的影响。
控制算法的其它实施例可包括误差识别和对异常情况的报警响应。如此的情况可包括：当门静脉流量和肝动脉压力都减小到低于对应治疗窗口时，或当门静脉或肝静脉被堵塞时。
其它的实施例可识别出：血管括约肌可以开关方式进行操作并在其开关(或打开-关闭)的压力阈值中显示滞后现象。其结果，建立门静脉流动对肝动脉流动的先后顺序会变得很重要。例如，如果首先建立较高压力的肝动脉灌注，则控制流入窦状腺的门静脉流动的括约肌可变得关闭，并需要一高于门静脉压力的打开压力。如果发生这样的情况的话，则该特殊括约肌下游处门静脉流动会停止，通过该血管馈送的组织会被合适地得到灌注。
实施例可识别出括约肌的作用并实施一建立门静脉在肝动脉之前流动顺序的控制算法。该顺序识别出：器官灌注装置可能经受许多次流动的起始和停止，以适应气泡清除、故障恢复、药物计量、器官调整和其它的效应。这些事件中的一些已在上述专利文献中描述过。
还可提供一个器官诊断装置，来形成诸如器官生活力指数的诊断数据。器官诊断装置可包括器官灌注装置的各种特征，诸如传感器和温度控制器以及盒子接口特征等。器官诊断装置可提供灌注系统中输入和输出流体的分析。通常地，器官诊断装置是在单次通过的在线灌注中提供诊断数据的一简化的灌注装置。
所揭示的实施例还可提供一器官盒子，其允许器官在灌注、储存、分析和/或运输器官的诸装置之间容易地和安全地移动。器官盒子可构造成在运输、恢复、分析和储存期间，包括在运送器、灌注装置和/或器官诊断装置和/或其它装置之间的过渡期间，提供不中断的消毒状态和有效的传热。
所揭示的实施例还可提供一种器官运送器，其允许运输一器官，特别是长距离的运输。器官运送器可包括器官灌注装置的各种特征，诸如传感器和温度控制器以及器官盒子接口特征等。
所揭示的灌注装置、运送器、盒子和器官诊断装置的实施例可以网络化，以便遥控管理、跟踪和监视正被储存或运输的器官的位置以及治疗的和诊断的参数等。可使用信息系统来编辑器官运输和储存的历史数据，并提供与有关捐赠器官和器官接受者的医院和器官共享联合网络(UNOS)数据的相互参照。信息系统还可提供结果数据，以允许有灌注参数和移植结果的准备好的研究。
所揭示方法和系统的上述的和其它的特征和优点在下面各种示范实施例的详细描述中予以介绍，并从中可以明白到这些特征和优点。
附图说明
现将参照附图详细地描述实施控制算法的所揭示的用于灌注装置的方法和系统的各种示范实施例，附图中：
图1示出根据本发明的器官灌注装置；
图2是图1装置的示意图；
图3是一微处理器控制器的图表，该控制器可与图2的装置、图4D的器官盒和/或图9的器官运送器集成在一起；
图4A-4D是根据本发明的器官盒的各种实施例的立体图；
图5是构造成同时灌注多个器官的一器官灌注装置的示意图；
图6A和6B示出根据本发明的器官盒的另一替代实施例；
图7示出根据本发明的器官运送器的外部立体图；
图8是图7的器官运送器的剖视图；
图9是图7器官运送器的另一替代剖视图；
图10是肝脏的肝动脉和门静脉内流体的压力和流量之间关系的示意图；
图11示出适于执行所揭示的控制算法的灌注装置；以及
图12是执行所揭示的控制算法的方法的流程图。
具体实施方式
为了总体理解本发明的特征，可参照附图。在附图中，全篇中已经使用相同的附记标号来表示相同的元件。
所揭示的系统和方法包括器官的运输、储存、灌注和诊断。然而，所揭示的系统和方法可具有其它的应用，因此不应认为局限于特殊的使用环境。各种揭示的特征可特别地适合于以下文献中揭示的装置和方法的环境中，并可结合和/或联系于这些装置和方法的特征：美国专利申请No.09/162,128(现已放弃)、美国专利No.6,977,140和6,673,594、以及美国专利申请公报No.2004-0248281、2004-0221719和2004-0111104，这里以引用方式包含其全部内容。
图1示出一器官灌注装置1。图2是图1装置的示意图。装置1可以至少部分地由微处理器控制，并用气动方式致动。与装置1的传感器、阀门、热电单元和泵相连接的微处理器150示意地示于图3中。微处理器150和装置1可构造成进一步连接到计算机网络，以提供数据共享，例如，跨越局域网或互联网。
装置1在正常体温和低体温下都能同时灌注一个或多个器官。所有医用流体接触表面可用与所用医用流体相容的材料形成，或覆层有这样的材料，较佳地是，采用不形成血栓的材料。如图1所示，装置1可包括一外壳2，外壳包括可以是半透明的前盖4和贮存器进入门3。装置1可包括用于监视和控制灌注的一个或多个控制和显示区域5a、5b、5c、5d。
如图2示意地所示，包封在外壳2内的有贮存器10，其可包括诸如所示的三个贮存罐15a、15b、17那样多个贮存罐。显示为15a、15b的贮存罐可以是标准一升的注入袋，各带有相应的压力封套16a、16b。可以设置压力源20以对压力封套161、16b进行加压。压力源20可以是气动的，并可包括一随带的压缩机单元21，如图2所示，该压缩机单元通过气体管子26、26a、26b提供外部的封套启动。然而，所揭示的实施例不局限于使用随带的压缩机单元，因为可使用任何合适的压力源。其它可用的压力源可包括压缩气体(例如，空气、CO2、氧气、氮气等)罐(未示出)。或者，可使用内部加压的贮存罐(未示出)。实施例中的贮存罐15a、15b、17可以是瓶子或其它合适的刚性容器，其可通过重力供应灌注液或可由压缩气体进行加压。
气体阀22和23可设置在气体管子26上，以允许控制由随带的压缩机单元21提供的压力。止回阀24a、24b可分别设置在气体管子26a、26b上。可设置压力传感器P1、P2、P3、P4、P5和P6，将探测到的压力状态转送到微处理器150，如图3所示。也可设置对应的流量传感器(未示出)。灌注、诊断和/或运送装置可设置有传感器，以监视特定装置中的灌注流体的压力和流量，从而探测特殊装置中的故障，例如，压力升高到超过维护器官的合适水平。可提供气体阀GV1和GV2以便从封套16a、16b中释放压力。气体阀GV1和GV2中一个或两者可排出到大气中。可设置通过管道18a、18b与贮存罐15a、15b连通的气体阀GV4，以便通过管道18从贮存罐15a、15b中排出空气。管道18、18a、18b、26、26a和/或26b可构造有过滤器和/或止回阀，以阻止生物材料进入管道或沿着流体路径前进。在多器官灌注结构中，止回阀和/或过滤器可用来防止生物材料离开一个器官灌注管组并防止转移到下一器官的管组。万一在装置使用后诸如细菌和病毒之类的生物材料仍留在灌注装置内，则在灌注装置其后的使用中，止回阀和/或过滤器还可用来防止这样的生物材料在器官之间转移。可设置止回阀和/或过滤器来防止与气体和/或通气管线中逆流相关的污染问题。例如，阀可构造成防逆流的阀以防止逆流。第三贮存罐17最好由从一个压力封套通过气体阀GV2释放的压力进行加压。
医用流体可以是诸如血液的天然流体，或是合成流体，例如，合成流体可以是简单结晶溶液，或可以是用合适的氧载体增强。氧载体例如可以是冲洗的稳定的红血球、交联的血红蛋白、矿化的血红蛋白或碳氟化合物基的乳状液。医用流体还可包含在生理学环境中减小过氧化反应或自由基破坏的已知抗氧化剂或已知有助于器官的保护的特殊试剂。氧合的例如交联的血红蛋白基的碳酸氢盐溶液对于体温正常模式可能是较佳的，而非氧合的例如简单结晶的溶液且最好用抗氧化剂增强的溶液对于体温过低的模式可能是较佳的。用于正常体温和体温过低模式中的特殊医用流体可以被设计或选择，以减小或其它方式防止冲洗走或损伤器官血管内皮衬里层。对于体温过低的灌注模式，以及对于冲洗和/或静态储存，较佳的溶液揭示在美国专利No.6,492,103中，这里以引用方式包含其全部内容。可用于灌注溶液中的添加剂实例也被揭示在授予Hassanein的美国专利No.6,046,046中，这里以引用方式包含其全部内容。还可使用其它合适的溶液和材料。
贮存器10内的医用流体可通过一个与贮存器10传热上连通的第一热电单元30a加热到预定的温度。温度传感器T3可将贮存器10内的温度转送到微处理器150，微处理器150又稍许调整热电单元30a以保持贮存器10内的要求温度，和/或在诸如5a的控制和显示区域上显示温度以便于手工调整。替换地或附加地，特别在器官灌注装置将要被运输时，可利用诸如美国专利No.6,014,864所揭示的低温流体热交换器装置来冷却贮存器10内的医用流体，这里以引用方式包含其全部内容。
可设置一个器官腔室40，其支承盒子65，如图2所示。该盒子65可以构造成装下一个待灌注的器官。另外，该器官腔室40可支承多个盒子65，如图5所示，诸盒子可一个与另一个相邻地设置。盒子65的各种实施例显示在图4A-4D中。盒子65可由轻但耐用的材料形成，以使盒子65可容易地携带。该材料也可以是透明的以便用肉眼检查器官。
图4A示出一个装有待灌注的器官60的盒子65。盒子65可包括侧壁67a、底壁67b和器官支承表面66。器官支承表面66可由多孔的、打孔的或筛网材料形成，以允许流体通过。盒子65还可包括一顶盖67d并可设置有一个或多个用于接管道的开口63(例如可见图4D)。诸开口63可包括密封件63a，例如，隔膜密封件或O形环密封件以及可选地设有塞头(未示出)，以防止器官60污染并保持一消毒的环境。还有，盒子65可设置有一可关闭的和/或通气孔61(例如可见图4D)。此外，盒子65可设置有用于连接到器官60和/或从器官槽中除去医学上的流体的管道，以及一个或多个连接装置64，用来将管道例如连接到器官储存、运输、灌注和/或诊断装置的管道50c、81、82、91和/或132(例如可见图4D)。
通气孔61可包括一过滤器装置，用于控制和/或平衡盒子65内压力而不污染盒子65的内含物。例如，器官常用飞机进行运输，其中，压力变化是有规定的。即使在地面上，运输也会涉及到压力变化，例如，汽车通过隧道或越过高山等时。此外，盒子65的一个或多个盖子410和420可与盒子65形成气密的密封。该气密的密封可在盒子65的内外之间形成压差。在这样的情况下可能需要提供盒子65的压力平衡。然而，用空气自由流动来达到压力平衡会将污染物引入盒子65内。因此，可设置一包括过滤器的通气孔61来允许空气流动而不将污染物引入盒子65内。
过滤器可便于清洁空气沿两个方向通过，而限制脏物、灰尘、液体和其它污染物通过。可选择好过滤器孔眼大小来防止细菌通过。
一压力控制阀(未示出)也可选地与通气孔61相关联。如此的阀门可构造和控制成限制外压变化传递到盒子65内部的速率，或甚至按照需要来防止压力的增高和/或降低。
盒子65和/或器官支承表面66、开口63、管道和/或连接装置64可特别地根据所要灌注的器官的类型和/或器官的大小专门定制。侧支承壁67a的凸缘67c可用来支承设置在器官储存、运输、灌注和/或诊断装置内的盒子65。例如，在图4C和4D中，该盒子65还可包括一手柄68，如图所示，手柄使得盒子65可容易地被拿起。每个盒子65也可设置有其自己的机构，例如，步进电动机/凸轮阀75(例如，如图4C所示，在手柄部分68内)，用于微调灌注到器官60内的医用流体的压力，这将在下文中详细地讨论。替代地或附加地，在某些实施例中，压力可借助于微处理器150进行控制，如图3所示，微处理器可接收来自于压力传感器P1的压力传感器数据。同样地，可以同样方式控制流量传感器。
图6A-6B示出盒子65的一个替代实施例。在图6A中，盒子65显示有管组400。管组400可连接到灌注装置1(其它细节显示在图1中)，或连接到器官运输或器官诊断装置。这样，盒子65可在各种装置之间移动，而不危害到盒子65内的消毒状态。盒子65可用能抵挡穿透和激烈冲击的充分耐用材料制造。盒子65可设置有一个或多个盖子，如图6A所示，是内盖410和外盖420。如图6A所示，管组可连接到一气泡捕获装置BT。如此的气泡捕获装置在美国专利申请出版物No.US 2004-0221719内有详细描述，本文以引用方式包含其全部内容。
盒子65是一便携式装置。这样，一个或多个盖子410、420可与盒子65形成基本气密的密封。该气密的密封可在盒子65内外之间形成压差。控制器官灌注的压力传感器可参照大气压。在如此的实施例中，希望的是盒子65内围绕器官的空气空间保持在大气压下。因此，盒子65也可包括一个或多个用来控制压力的装置。控制压力的装置可以是诸如阀门或薄膜那样的主动或被动的装置。例如，薄膜415、425可分别位于内盖410和外盖420内。应该认识到，盒子65内，包括盒盖410、420可定位任何数量的薄膜。薄膜415、425最好是疏水的薄膜，其有助于在盒子65内外之间保持相等的压力。薄膜415、425如果有足够的柔性，则薄膜对于坍瘪可保持不渗透或基本上不渗透。或者，薄膜415、425可包括让清洁空气从两个方向通过的过滤器。在如此情形中，薄膜415、425不允许脏物、灰尘、液体和其它污染物通过。可选择好薄膜415、425过滤器孔眼大小来防止细菌通过。薄膜415、425和相应过滤器的存在有助于保持系统的无菌性。
盖410、420可拆卸地或可铰接地或以其它方式连接到盒子65本体上。例如扣子405可提供将盖410、420固定到盒子65顶部的机构。扣子405可另外地构造有一锁，以提供进一步的安全性和稳定性。内盖410或内盖410和外盖420可包括一活组织检查和/或通气孔口430。孔口430可提供通向器官60的通路，以对器官60最小的干扰允许对器官60附加地作诊断。盒子65还可具有一溢流槽440(在图6B中示为存在于盒子65顶部的沟槽)。当盖410、420固定在盒子65上时，溢流漕40可提供一区域用来检查以确定内密封是否泄漏。灌注液可倾注到盒子65内并可流出盒子65，并可通过一旋塞或可移去的塞子从盒子65中排出。
盒子65和/或盖410、420可用光学上透明的材料构造，以便观察盒子65内部和监视器官60，并允许对器官60摄像或拍照。灌注装置或盒子65可接线和配有一摄像机或照相机，用数字方式或其它方式记录器官60的进展和状态。摄取的图像可通过诸如局域网或互联网那样的计算机网络获得，以提供附加的数据分析和远程监控。盒子65还可设置有标签，例如，其可以例如通过条形码、磁性、射频或其它手段以信号告知盒子65的位置、即盒子在装置1内和/或器官60对于灌注、储存、诊断和/或运输装置的标识。盒子65可以是消毒好的包装和/或可以是作为单次使用的一次性盒子来包装和销售，例如，可剥开的袋子。含有盒子65的单次使用的包装也可包括管组400和/或管框架200，将在下文中进一步讨论。
盒子65可以构造成：它可从器官灌注装置中移去，并在一便携式运送器装置内运输到另一器官灌注和/或诊断装置，便携式运送器例如可以是本文中所描述的运送器，或诸如授予Fahy的美国专利No.6,209,343或美国专利No.5,586,438中所揭示的传统的冷却器或便携式容器，本文以引用方式包含上述专利的全部内容。
在各种示范实施例中，当在运输时，器官60可放置在器官支承表面66上，而盒子65可封闭在一消毒袋69内，例如，如图4A所示。当器官用医用流体进行灌注时，流出的医用流体收集在袋子69内，以形成一器官槽。或者，盒子65可形成有一流体液密的下部，其中，可收集流出的医用流体，或流出的医用流体可被收集在器官储存、运送、灌注和/或诊断装置的另一隔室内，以形成一器官槽。袋子69最好在将盒子65插入器官储存、运送、灌注和/或诊断装置之前先移出。此外，在多个器官60被灌注的情况下，可提供多个器官隔室。
图7示出运送器1900实施例的外部视图。图7的运送器1900具有一便于保持一竖直位置的稳定基底和携带运送器1900的手柄1910。运送器1900也可配有一个台肩带和/或轮以有助于携带运送器1900。可设置一个控制面板1920。控制面板1920可显示各种特征，诸如(但不限于)灌输压力、管子框架的附连、电源开/关、误差或故障状态、流率、流阻、灌输温度、槽温度、泵送时间、电池充电、温度曲线(最大和最小)、盖子打开或关闭、历史日志或图表、以及附加的状态细节和消息，某些特征或全部的特征还可传送到远程位置用于数据储存和/或分析。运送器1900内可设置流量和压力传感器或换能器，以监视各种器官特征，包括泵压和器官的血管阻力，它们可储存在计算机的存储器内以便分析例如血管阻力历史，以及探测装置中的故障，例如压力的升高。
运送器1900可包括需主动的使用者动作才能打开的闭锁件1930，因此避免运输过程中运送器1900不留心被打开的可能性。闭锁件1930可将顶盖1940固定在图7中的运送器1900上的合适位置内。顶盖1940或其一部分可用光学上透明的材料来构造，以能观看盒子和器官灌注的状态。运送器1900可构造有监测和显示盖子是否被打开或关闭的盖子打开探测器。运送器1900可构造有不同厚度的绝缘外部，允许使用者对运输的变化的范围和距离构造或选择合适的运送器1900。在各种实施例中，可提供隔室1950来保持病人和器官的数据，诸如图表、试验用品、附加的电池、手持计算装置，和/或构造有用来显示UNOS标签和/或标识和返回的运输信息的装置。
图8是运送器1900的剖视图。运送器1900可配有相一致的盒子65，并包括泵2010。盒子65最好可放入运送器1900内或从中取出，无需拆卸管组400与盒子65的连接，因此，可保持器官的无菌状态。在有些实施例中，运送器1900中的传感器可探测运送器1900中的盒子65是否存在，并且依据传感器可从条形码或射频或从可附连到盒子65或与盒子一体的其它“智能”标签中读取器官的身份。这可允许自动地识别和跟踪盒子65内的器官，并帮助监视和控制保管链。全球定位系统接收器可添加到运送器1900和/或盒子65上，以便于器官的跟踪。运送器1900可通过连接到局域网的硬线连接或用无线通讯与计算机网络接口，例如，正在运送中时。该接口可允许跟踪和实时地显示或采集用于将来分析之用的数据，诸如灌注参数、血管阻力和器官识别以及运送器1900和盒子65的位置等。
运送器1900可含有一过滤器2020以从灌注液中去除沉淀物和其它颗粒物质，防止装置或器官堵塞。运送器1900还可含有电池2030，电池可位于运送器1900底部或在泵2010下方，或在可提供更换电池2030方便通路的任何其它位置处。运送器1900还可提供用于电源软线、电池以及其它附件的附加的储存空间2040，例如，在运送器1900的底部处。运送器1900还可包括一用于DC联接的电源端口，例如，联接到诸如汽车或飞机之类交通工具上，和/或包括一用于AC联接的电源端口。
如图8所示，盒子65的盒子壁CW较佳地构造成与运送器1900的内壁TW的对应构造相匹配，以使接触面为最大并便于传热，这将在下文中详细讨论。
图9是运送器1900的另一替代的剖视图。在图9中，运送器1900可具有一壳体2310，其例如可用可抵抗穿透和冲击的强度足够高的金属、塑料或合成树脂来构造。运送器1900可含有保温层2320，诸如玻璃棉或膨胀的聚苯乙烯制成的绝热层。保温层2320可以是不同的厚度。运送器1900可用冷却剂2110冷却，例如，冷却剂可以是冰水浴槽或低温材料。在使用低温材料的各种实施例中，设计应做到防止器官被冻住。运送器1900可构造成保有不同量的冷却剂。冰水浴槽是较佳的选择，因为其廉价而且通常不会冷到足以冻住器官。冷冻剂2110的液位可通过运送器1900的透明区域观察到，或可用传感器自动地探测和监视。冷却剂2110可以更换，不需停止灌注或从运送器1900中取出盒子65。冷却剂2110可保持在运送器1900的液密的隔室2115内。如图8所示的运送器内壁TW可插入在图9装置中的冷却剂2110和盒子壁CW之间。在运送器1900倾斜或倒置的情况下，隔室2115最好能防止冷却剂2110的流失。热从盒子65的壁传导到冷却剂2110，从而能控制在理想的温度范围之内。冷却剂2110可提供一个故障保护冷却机构，在失电或电气故障或计算机故障情况下，运送器1900可自动地回复到冷储存。运送器1900还可构造有升高灌注液温度的加热器。
一电子模块2335还可设置在运送器1900内。电子模块2335可通过通风的空气对流2370进行冷却，还可用风扇进行冷却。较佳地，电子模块2335的位置与灌注管子分开，以防止灌注液弄湿电子模块2335，并避免电子模块2335对灌注液添加额外的热量。运送器1900可包括泵2010，其向灌注管道2360(例如，管组400)提供压力，以向器官60输送灌注液2340。压力传感器P1可设置在灌注管道2360上，以向微处理器150中转送其中的状态，如图3所示。运送器1900可用来灌注诸如肾脏、心脏、肝脏、小肠和肺等各种器官。运送器1900和盒子65可容纳不同量的灌注液2340。
盒子65和运送器1900可构造成适配或匹配成能达到有效的传热。运送器1900可依赖于热传导将热量从盒子65中传递到装在隔室2115内的冷却剂2110。该热量的移动使得运送器1900可保持灌注溶液的理想温度。盒子65和运送器1900的几何元素可这样进行构造：当盒子65放置在运送器1900内时，盒子65和运送器1900之间的接触面积尽可能地大，且它们可以可靠地进行运输。
泵2010可以是蠕动泵或任何类型可控制的泵，泵2010可用来使流体流过整个灌注回路而进入到器官60内，灌注回路例如由图2的器官灌注装置、图6a的器官盒子65和/或图8的器官运送器1900组成。
应该认识到，器官60可以是任何类型的器官，例如，肾脏、肝脏或胰腺，以及器官可取自诸如人类或其它动物的任何物种。
在灌注液的流动路径(灌注回路)中，就在器官60前面或器官60内可放置一压力传感器P1，其可探测流体进入或分散在器官60内之前位置处的流体流动压力。当流体流过整个灌注回路时，器官60提供流阻。压力传感器P1探测当流体流过器官时器官60由该流阻产生的压力。在器官60之后的位置处，几乎没有压力，因为流体通常自由地流出器官60并流入器官槽内。
肝脏是三个终端的装置，其中，流动分开地流入门静脉和肝动脉，并组合地流出肝静脉。图10是肝脏灌注装置的一个示范实施例中的肝动脉和门静脉内流体压力和流量之间的关系的示意图。在图10中，Fv是肝静脉中流出肝脏的流体流量。Fpv是门静脉内流体的流量。Fha是肝动脉内流体的流量。在示范实施例中，这些值满足关系式Fv＝Fpv+Fha。Ppv是门静脉中流体的压力。Pha是肝动脉中流体的压力。
在肝脏灌注装置中，一机器(包括泵、阀门、传感器、管道等)可向门静脉供应流体，而一分开的或相关的或组合的机器可对肝动脉供应流体(为简化起见，但无限制意义，将在本文中提到该机器或多个机器就像它们是分开的“机器”那样)。
随着Pha增加，达到阈值，此时，Fpv开始下降(f(Ppv，Pha))。此点之后，如果Pha继续增加，则Fpv将对此响应而下降。该现象称之为“竞流”。在竞流期间Fpv可下降到零，导致门静脉中流动消失的状态。减小Pha将趋于使该效应反过来，但存在一定量的滞后。
图11示出一用于操作诸如上述的器官灌注机的示范的控制算法单元3000的示意图，该单元特别适合于对流入诸如肝脏那样多输入血管的器官内的多个血管的流体流量提供合作的控制。控制算法单元3000可包括传感器接口3100、压力/确定单元3200、控制器3300、一个或多个存储单元3400、数据接口3500、以及用户接口3600，它们都通过一数据/控制总线3700连接起来。应该理解到，控制算法单元3000合适地可含有其它的单元，以便控制上述的灌注方法。此外，控制算法单元3000可适合本文中所揭示的任何机构或装置并与它们一起工作，这些机构或装置包括但不局限于器官盒子、器官灌注装置或器官储存装置和/或器官运送器。
传感器接口3100可提供一路径，用来检测器官60血管内的流体流量的参数的传感器(未示出)可通过该路径将有关检测到参数的测量数据发送到控制算法单元3000。如此的参数例如可包括在一个或多个灌注该器官的血管中流动的流体压力和流量。此外，传感器接口3100可以是例如呈微处理器形式的装置，其对接在安装有控制算法单元3000或利用其进行操作的装置的传感器和确定单元3200之间，或可在单元3100本身内包括一体的传感器用来探测一个或多个参数。
在示范实施例中，传感器接口3100既可直接地也可间接地检测在肝脏的肝动脉和门静脉中流动的流体压力和流量。传感器接口3100还可检测通过肝静脉流出肝脏的流体的压力和流量。例如确定单元3200可使用数据来比较由治疗窗规定的数据，或可与生活力的其它参数相关连。涉及治疗窗或检测参数或其它方式的比较参数数据，例如可存储在一个或多个存储单元3400中，或经由存储单元、经由用于连接到外部数据源的数据接口3500、或经由设置在例如可构造为一用户图形接口的用户接口3600处的某些用户输入来访问。
控制算法单元3000可包括一确定单元3200。确定单元3200可比较由可用传感器接口3100访问的传感器检测到的参数度量与可从上述几个数据源中获得的治疗窗的预设边界。确定单元3200可比较检测到的数值与治疗窗，并确定检测到的参数是否在治疗窗内。确定单元3200例如可以是一微处理器。
在示范实施例中，确定单元3200可比较肝脏肝动脉和门静脉中流动的流体的压力和流量。应该理解到，确定单元可进行数值与预设数值的比较，但也可根据需要进行更高级的评估，例如，比较器官复杂程度或参数的数目。
基于比较，确定单元3200可确定与单元3000相关联的灌注装置是否应对于控制器官内多个血管中流动的流体流量以个别的或合作的能力进行操作。例如，确定单元3200可确定门静脉中流动的流体流动落在治疗窗之外。在此情形中，确定单元3200可指示控制器3300，灌注装置应以合作的模式进行操作，以管理肝动脉和门静脉内流动的流体的流体压力和流量，以致力于控制肝动脉中的参数，以影响门静脉中流动的流体的流量使其返回到治疗窗内。
控制算法单元3000可包括一分离的或一体的控制器3300或控制算法，以执行控制算法单元3000的控制功能。控制器3300可根据确定单元3200所作的确定实施一算法。控制器3300可控制与单元3000相关联的灌注装置，或它可控制该装置内的个别的单元或装置。控制器3300可执行控制来操纵装置的各种功能以改变血管中流动的流体的参数。例如，在肝脏中，控制器3300可降低灌注肝脏的装置通过肝动脉所灌注流体的压力，以便合作地影响门静脉中流动的流体的流量。在此示范方式中，控制器3300能够管理通过多个血管来灌注诸如肝脏那样器官的装置中的单个或多个单元，该管理通过以下中的任何一个或它们的组合来进行：开始、停止、增加或减少由灌注装置输送的流过血管的流体的参数的函数。
控制算法单元3000可包括一个或多个存储单元3400。该一个或多个存储单元3400可在控制算法单元3000内或单元3000外以几种容量进行操作，其呈辅助存储介质的形式，例如具有一兼容的读取装置的计算机可读储存介质。如图11所示，在示范实施例中，一个或多个储存单元3400可储存由传感器接口3100检测到的数值，以便以后提供给确定单元3200或控制器3300。储存单元还可从确定单元3200中接收输入，该输入例如涉及已作出但不需立即应用却需储存一段时间然后才送到控制器3300的确定。
现将描述一种控制算法，其用来协调诸如肝灌注装置那样单个灌注装置内的各个机器的控制。
血管内的流量和压力的组合一般描述出器官灌注的治疗窗。如果流量或压力过高，那么，可能损伤器官；如果流量或压力过低，那么，可能根本达不到灌注的治疗效果，或达不到所要求那样的充分。治疗窗是经验数据，可由使用者或制造商在器官灌注装置内建立。例如，使用者可设定一个目标值，每个机器可试图保持该目标值，同时根据预设的治疗值来保持一参数。例如，每个机器可试图保持目标压力，同时保持高于治疗最小值的流量。器官灌注装置旨在将压力和流量保持在治疗窗内。
对于比较基准，诸如肾脏那样的器官一般地认为是两终端的装置。在肾脏中，流体流入肾动脉并从肾静脉流出。通过增加或减小流入肾动脉的流体压力可增加或减小通过肾脏的流量。在灌注过程中，通向肾动脉入口处的较高流体压力提供较高的通向肾动脉的流量。因为灌注过程中压力和流量之间的关系随着血管的紧缩和松弛而变化，肾脏灌注装置内的一个自动控制器连续地进行测量，并上下调整压力和流量，以维持在治疗窗内。该控制器的操作模式可认为是线性模式。
在相对低的流量状况下，例如，可在灌注起始时当肝脏内血管收缩时所遇到的状况，流入肝脏的门静脉和肝动脉内的流量可使用线性模式(如上对于肾脏所描述的)独立地进行控制。每个血管压力和流量可独立地提高和下降，以维持在合适的治疗窗内的操作。
当流入肝动脉内的流量增加时，达到阈值(可随肝脏不同而变化)，此时进一步增加肝动脉流量可能导致门静脉流量的减小。这是竞流现象。竞流可提高到一定的程度：即使门静脉压力已经达到治疗的最大值，流动也可驱动门静脉内流动的流体的参数低于治疗最小值。此时，通过仅调整门静脉机器不能保持使门静脉在治疗窗内门的进一步控制。包括根据本发明的系统和方法的灌注装置可探测如此的状况，并可确定控制器应指示灌注装置进入合作操作模式，其目的是将肝动脉和门静脉的压力和流量合作地保持在合适的治疗窗内。
在合作操作模式中，控制器3300可控制肝动脉的流量并首先减小该流量，直到探测到门静脉流量以便提高回到治疗窗内。一旦在治疗窗内重新建立起压力和流量状况的设定，则控制器3300可设定修改的参数，修改的参数以在治疗窗之内且对每个参数为一足够的值，以试图保持装置和器官内稳定的灌注。当建立了的新参数，控制器3300可返回到线性模式的操作中，例如，新参数的设置可储存在一个或多个储存单元3400内。此外，可通知使用者有关合作操作模式的建立并显示该新的参数设置。
在探测到竞流的状态中，竞流可能会很严重以致妨碍例如门静脉中的流动并将其减小到零。在如此的情形中，可操作控制器3300，以即刻完全地中断肝动脉中的流动，以允许重新建立起门静脉流动，并且一旦探测到门静脉流量，则可继续进行重新启动线性模式或合作模式的操作，其中，肝动脉流动重新开始，在大多数情况下最好在启动门静脉流动之后(例如，在清除气泡或故障恢复或使用者指示启动流动之后)重新启动肝动脉流动。
应该认识到，流体回路内的泄漏、阻塞的血管、不合适地在血管内插入导管、以及对装置的冲击力都可能改变流量和压力使其达到位于治疗窗之外的程度。这些故障状态一般导致治疗窗之外的极端瞬态，使故障状态可区别于竞流状态。控制器3300可利用这种区别来确定是否实施合作模式，包括从门静脉失流中恢复，或误差处理、以及合适地进行纠正。
参照图12，提供以下实例的控制算法。
在步骤4100中，根据使用者的设定、装置中的预设、储存的参数和/或它们的组合，建立起治疗窗的压力和流量。使用者或计算机设定理想的心脏收缩压力和/或流量，它是在压力传感器P1处进入器官之前的流体供应的压力和流量，如上所述。例如，蠕动泵或任何其它类型的可控制泵可在步骤4100处开始操作。
在步骤4200中，灌注装置启动，并开始操作。例如，使用者按下灌注(INFUSE)按钮来启动灌注过程。在步骤4300中，灌注装置以初始的、可能是线性模式操作门静脉和肝动脉流动的灌注。在示范实施例中，最好顺序地进行门静脉供应机器或泵的动作，以在肝动脉供应机器或泵之前启动，从而减小因起动时的竞流引起的流动消失的风险。
在步骤4400、4425、4450和4475中，压力传感器P1和对应的流量传感器被问询以确定肝动脉和门静脉内流动的流体的压力和流量是否在相应的治疗窗内。如果肝动脉或门静脉的压力或流量不能保持在相应的治疗窗内，则在步骤4500中分析压力和流量环境，以识别因果条件的严重性，从而确定灌注装置是否进入到例如合作模式(步骤4600)、误差处理模式(步骤4700)、或流动消失恢复模式(步骤4800)。
在步骤4600中，灌注装置进入到合作模式。在合作模式中，控制器可减小肝动脉的流量，直到门静脉流量返回到治疗窗之内为止。然后，在步骤4650中，控制器建立起新的肝动脉目标压力，对于所有的参数，该目标压力很好地位于治疗窗之内。在灌注装置稳定在治疗窗内的参数内之后，控制器可在步骤4300中使装置返回到线性模式操作。
在步骤4700中，控制器可将灌注装置驱动到误差处理模式。在误差处理模式中，控制器可确定诸状态是否表示如下的故障状态，例如，闭塞、泄漏、过压或压力不足，然后，启动报警器，与实施一储存的或以其它方式指示的误差处理和/或恢复算法相一致。基于探测到的误差，控制器可合适地重设灌注装置，例如，在步骤4750中由使用者设定或自动地设定，以及指示控制方法返回到步骤4200以便重新启动。
在步骤4800中，控制器可探测门静脉中实际零流量或迫近的零流量的状况，并根据流动消失模式来驱动灌注装置。在一示范的流动消失模式中，在步骤4850中控制器停止肝动脉供应机器，或两个机器都停止。然后，在步骤4200中，控制器操作而开始门静脉流动，达到治疗窗内的设定水平。在门静脉流动启动之后，控制器重新启动肝动脉流动。控制器然后将灌注装置返回到线性模式(步骤4200)，或最终返回到合作模式(步骤4600)，视压力和流量环境相对于治疗窗的状况而定。
所有专利、专利申请、科学文章和其它来源和参考文献都被明白地通过引用方式以其揭示的全部内容纳入本文，就如同其在本申请中完整地明白地阐述了一样。
应该理解到上述揭示强调本发明某些具体的实施例，而其修改或等价的替代方式都落入本发明的精神和范围之内。

Claims (30)

1.一种控制灌注装置中的至少一个泵的方法，所述泵通过多个血管对至少一个器官输送流体，以保持所述至少一个器官的生活力，所述方法包括：
对器官的第一血管和器官的第二血管供应流体；
测量在所述第一血管中流动的流体的第一参数和在所述第二血管中流动的流体的第二参数；以及
对在所述第二血管中流动的流体的所述第二参数执行直接控制，以影响在所述第一血管中流动的流体的所述第一参数从而落入器官灌注的治疗窗内。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：
探测到在所述第一血管中流动的流体的所述第一参数落到所述第一参数预定范围之外，
其中，执行对在所述第二血管中流动的流体的所述第二参数的直接控制，以便合作地将所述第一参数返回到所述预定范围之内。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括：
当在所述第一血管中的流体的所述第一参数在所述第一参数的预定范围之内时，独立地执行对在所述第一血管中流动的流体的所述第一参数的直接控制。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括在预定范围内设定所述第一和第二参数的操作目标。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，当在所述第一血管中流动的流体的所述参数返回到所述预定范围内时，重设所述操作目标。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述预定范围是从使用者接收到的、从储存单元中恢复的或预设在所述装置中的这三者中的至少一个。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：
探测到流体已经停止在所述第一血管中的流动，
其中，所述执行对在所述第二血管中流动的流体的所述第二参数的直接控制包括停止流体在所述第二血管中的流动，以便能重新启动流体在所述第一血管内的流动。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括：
执行对在所述第一血管中流动的流体的直接控制以重新启动流动；以及
探测流体在所述第一血管中的流动，
其中，所述执行对在所述第二血管中流动的流体的所述第二参数的直接控制包括重新启动流体在所述第二血管中的流动。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，仅在探测到在所述第一血管中的流动之后才重新启动流体在所述第二血管中的流动。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一参数和所述第二参数中的至少一个是在相应血管中流动的流体的压力或流体的流量的至少一个。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对所述第二参数执行直接控制包括调整在所述第二血管中流动的流体的压力。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，减小在所述第二血管中流动的流体的压力增加了在所述第一血管中流动的流体的流量。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述器官是肝脏。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述第一血管是肝脏的门静脉，而所述第二血管是肝脏的肝动脉。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在刚好在流体流入器官中的相应血管内的入口的上游处的位置确定所述第一参数和所述第二参数中的至少一个。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用来控制流体供应泵，所述泵连接到以下中的至少一个：器官灌注和储存装置、器官运输装置、或可在器官灌注和储存装置与器官运输装置之间转移的器官盒子。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述泵是蠕动泵或滚子泵中的至少一个。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二参数保持在其治疗窗内。
19.一种用于在灌注装置中输送流体的至少一个泵的控制系统，所述泵通过多个血管对至少一个器官输送流体，以保持所述至少一个器官的生活力，所述系统包括：
将流体供应到器官的第一血管和器官的第二血管的泵；
接收传感器输入的传感器接口，所述传感器测量在所述第一血管中流动的流体的第一参数和在所述第二血管中流动的流体的第二参数；以及
控制器，所述控制器直接控制在所述第二血管中流动的流体的所述第二参数，以影响在所述第一血管中流动的流体的所述第一参数从而落入器官灌注的治疗窗内。
20.如权利要求19所述的系统，其特征在于，还包括确定单元，所述确定单元将所述测得的第一参数与所述测得的第一参数的预定范围进行比较，以确定所述测得的第一参数是否落在所述预定范围之外，所述确定单元致使所述控制器控制在所述第二血管中流动的流体的所述第二参数，以便合作地将所述第一参数返回到所述预定范围内。
21.如权利要求20所述的系统，其特征在于，当在所述第一血管中的流体的所述第一参数在所述预定范围内时，所述控制器独立地直接控制在所述第一血管中流动的流体的所述第一参数。
22.如权利要求21所述的系统，其特征在于，所述控制器在预定范围内设定所述第一和第二参数的操作目标。
23.如权利要求22所述的系统，其特征在于，当在所述第一血管中流动的流体的所述参数返回到所述预定范围内时，所述控制器重新设定所述操作目标。
24.如权利要求20所述的系统，其特征在于，还包括用来储存所述预定范围的储存单元，
其中，所述预定范围是通过用户接口从使用者接收到的、通过数据接口接收的或预设在所述系统内的这三者中的至少一个。
25.如权利要求20所述的系统，其特征在于，所述确定单元探测到流体已经停止在所述第一血管中的流动，并致使所述控制器停止流体在所述第二血管中的流动，以便能重新启动流体在所述第一血管中的流动。
26.如权利要求25所述的系统，其特征在于，
所述控制器直接控制在所述第一血管中的流体以重启动流动，
所述确定单元探测流体在所述第一血管中的流动，以及
所述控制器重启动流体在所述第二血管中的流动。
27.如权利要求26所述的系统，其特征在于，仅在探测到在所述第一血管中的流动之后才重启动在所述第二血管中的流体流动。
28.如权利要求19所述的系统，其特征在于，所述第一参数和所述第二参数中的至少一个参数是在相应血管中流动的流体的压力或流体的流量中的至少一个。
29.如权利要求23所述的系统，其特征在于，向所述使用者显示所述操作目标，并通过用户接口用声音或视觉方式通告所述操作目标的改变。
30.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述第二参数保持在其治疗窗内。
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