ES2636456T3 - Procedimiento para la producción de mentol ópticamente activo y racémico - Google Patents

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Christoph JÄKEL
Marko Friedrich
Eike Johannes Bergner
Nawid Kashani-Shirazi
Rocco Paciello
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Abstract

Procedimiento para la producción de mentol, que comprende las etapas de procedimiento a.1) hidrogenación catalítica de neral y/o geranial para dar citronelal, b.1) ciclación de citronelal para dar isopulegol en presencia de un catalizador ácido, c.1) purificación de isopulegol mediante cristalización y d.1) hidrogenación catalítica de isopulegol para dar mentol

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la produccion de mentol opticamente activo y racemico
La presente invencion se refiere a un procedimiento general particularmente economico para la produccion de mentol, en especial para la produccion de L-mentol y mentol racemico esencialmente enantiomerico y diastereomericamente puros opticamente activos partiendo del material de partida citral que esta disponible de manera no costosa a escala industrial. En especial, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de mentol opticamente activo, esencialmente enantiomericamente puro y mentol racemico mientras que evita en gran parte el gasto no deseado y productos secundarios.
El mentol, en especial el enantiomero levogiro L-(-)-mentol, debido a sus propiedades de enfriamiento bien conocidas, representa uno de los compuestos qmmicos de aroma de mayor importancia economica. La demanda de mentol opticamente activo, mundialmente estimada en aproximadamente 16500 t, se cubre ahora como anteriormente en gran parte de fuentes naturales tales como, por ejemplo, mediante cristalizacion del L-mentol de aceites naturales, en especial del aceite prensado de Mentha arvensis a baja temperatura. La disponibilidad y calidad del mentol asf disponible por lo tanto dependen en gran medida de las fluctuaciones de los rendimientos de cosecha anuales y por lo tanto de factores climaticos que son diffcil de predecir, lo que puede tener un efecto no ventajoso sobre la estabilidad de precios de la materia prima mencionada. Ademas, hay una alta demanda a nivel mundial de mentol racemico de buena calidad, que se emplea habitualmente debido a su menor precio cuando esto es adecuado para la aplicacion respectiva.
Los procedimientos para la smtesis de mentol racemico u opticamente activo se conocen desde hace tiempo por los expertos en la tecnica y se describen en detalle, por ejemplo, en “Mint: the genus mentha” por R. Hopp y B. M. Lawrence, CRC Press, Taylor & Francis Group, 2007, paginas 371 - 397. Los procedimientos conocidos para la produccion de mentol conducen o bien a racemico o a mentol opticamente activo, obteniendose el mentol opticamente activo de manera parcialmente sintetica partiendo de los materiales de partida disponibles en forma opticamente activa de fuentes naturales. Ademas, existe un procedimiento para la produccion de L-mentol partiendo de mirceno, que en primer lugar se convierte a una enamina y a continuacion se somete a una isomerizacion asimetrica, como se describe por ejemplo, en “Catalytic Asymemetric Synthesis”, por S. Akutagawa, K. Tani, Wiley- VCH, 2000, capitulo 3, pags. 145-l6l y S. Otsuka, K. Tani, Synthesis 1992, 665-680.
Un objetivo de la smtesis enantioselectiva de L-mentol consiste en proporcionar el compuesto mencionado en alta pureza enantiomerica. A este respecto, en el caso de procedimientos totalmente sinteticos enantioselectivos para la produccion de mentol, el grado en el que se obtiene un enantiomero con preferencia frente al otro se determina por la induccion asimetrica de la reaccion durante la que se genera el primer atomo de carbono asimetrico, el denominado estado quirogenico.
En el caso de smtesis que se llevan a cabo a escala industrial, se prefieren aquellas etapas criogenicas o reacciones en las que se emplean catalizadores enantioselectivos. Habitualmente son considerablemente superiores desde un punto de vista economico sobre las reacciones igualmente posibles con el uso de cantidades estequiometricas de adyuvantes quirales. El grado de induccion asimetrica en el caso de reacciones enantioselectivamente catalizadas se llevaran a cabo con preferencia se determinan por la eficiencia del sistema de catalizador quiral y por lo tanto se fija para un catalizador respectivo y las condiciones de reaccion seleccionadas en cada caso. Como resultado, la relacion a la que, en un procedimiento llevado a cabo a escala industrial, se forma mentol opticamente activo ademas del mentol racemico formado como resultado de una induccion asimetrica incompleta tambien se fija y unicamente puede ajustarse intercambiando el sistema de catalizador, que es complejo, o adaptando las condiciones de reaccion. Ambos unicamente pueden efectuarse un coste considerable, especialmente en el caso de reacciones a escala industrial.
Contra este antecedente, el objeto de la presente invencion consistfa en proporcionar un procedimiento que permite producir mentol opticamente activo, preferentemente L-mentol y mentol racemico en cantidades a demanda, variables, sin intercambiar el sistema de catalizador enantioselectivo y/o sin necesitar cambiar las condiciones de reaccion y uno de los productos siendo obtenido asf en exceso. El procedimiento debera ser adecuado para reacciones a escala industrial y permite el uso de materiales de partida no costosos facilmente disponibles. Ademas, el procedimiento debera producir un rendimiento general alto en un pequeno numero de etapas totales. Ademas, en el marco de la etapa de reaccion quirogenica, se debera utilizar un sistema de catalizador enantioselectivo no costoso y facilmente disponible.
El objetivo se consiguio de acuerdo con la invencion mediante la provision de un procedimiento para la produccion de mentol, que comprende las etapas de procedimiento
a. 1) hidrogenacion catalftica de neral y/o geranial para dar citronelal,
b. 1) ciclacion de citronelal para dar isopulegol en presencia de un catalizador acido,
c. 1) purificacion de isopulegol mediante cristalizacion y
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d.1) hidrogenacion catalftica de isopulegol para dar mentol.
Como materiales de partida para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion sirven aldehndos a,p,- insaturados neral de Formula (II)
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y/o geranial de Formula (III)
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en cada caso en forma pura o preferentemente en forma de mezclas entre sr Las mezclas preferidas de geranial y neral son aquellas que contienen mas del 90 % en peso, preferentemente del 95 al 99,5 % en peso y de manera especialmente preferente hasta el 96 y lo mas preferentemente del 97 al 99,5 % en peso de geranial y neral, pudiendo estar contenidas aun pequenas cantidades de componentes secundarios, por ejemplo, agua o restos de disolvente y refiriendose los datos en % en peso en este caso, como en el marco de toda la divulgacion, a la cantidad total de las mezclas respectivas.
La composicion de las mezclas de sustancias que contienen neral y geranial que pueden emplearse de acuerdo con la invencion puede variar dentro de amplios lfmites. De acuerdo con la invencion, se prefieren aquellas mezclas que contienen de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20% en peso, preferentemente del 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso, de manera especialmente preferente del 0,5 a aproximadamente el 5 % en peso y de manera muy especialmente preferente de aproximadamente el 0,5 al 3 % en peso, de geranial y de aproximadamente el 80 % en peso a aproximadamente el 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 90 % en peso a aproximadamente el 99,9 % en peso, de manera especialmente preferente de aproximadamente el 95 % en peso a aproximadamente el 99,5 % en peso y de manera muy especialmente preferente de aproximadamente del 96 al 99 % en peso, de neral, refiriendose todos los datos en % en peso a la cantidad total de las mezclas de sustancias respectivas.
Como material de partida para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion tambien es posible utilizar mezclas que contienen geranial y neral que comprenden geranial en una fraccion mayor a la descrita previamente, tal como por ejemplo, la mezcla de geranial y neral conocida como citral. El citral consiste en equilibrio en aproximadamente el 50 % en peso de geranial y aproximadamente el 50 % en peso de neral y esta facilmente disponible a escala industrial, por ejemplo, por separacion termica de 3-metil-2-buten-1-al-diprenilacetal con eliminacion de prenol para dar cis/trans-prenil(3-metil-butadienil)-eter, transposicion de Claisen del mismo para dar 2,4,4-trimetil-3-formil-1,5-hexadieno y transposicion de Cope posterior del mismo, tal como se describe, por ejemplo, en el documento EP 0 992 477, al que se hace referencia en la presente en su totalidad y que por lo tanto es parte de la presente divulgacion, asf como las referencias citadas en la misma.
Etapa de procedimiento 0): Separacion destilativa de mezclas de sustancias que contienen neral y geranial
Cuando se usan mezclas que contienen geranial y neral, por ejemplo, cuando se usa el citral descrito anteriormente, se ha probado que es ventajoso que los dos compuestos isomericos, que difieren unicamente en la configuracion del doble enlace en la posicion a,p pueden separarse, purificare y/o enriquecerse por procedimientos destilativos. Esto hace posible, por ejemplo, partiendo del citral como se describio anteriormente, proporcionar mezclas de neral y geranial practicamente en cualquier relacion de mezclado deseada. De esta manera, el geranial o neral enriquecido o puro, preferentemente neral, es accesible partiendo de mezclas que contienen neral y geranial, preferentemente partiendo de citral como se describio anteriormente.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, el procedimiento de acuerdo con la invencion para la produccion de mentol consecuentemente de manera adicional comprende, como etapa de procedimiento opcional 0), la separacion destilativa de mezclas que contienen geranial y neral para dar geranial o neral puro, preferentemente neral.
Ademas, se ha encontrado que la separacion destilativa de mezclas que contiene geranial y neral puede llevarse a
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cabo particularmente de manera ventajosa por medio de una columna de pared de separacion o una interconexion de columnas acopladas termicamente. De esta manera, en particular neral es accesible en forma pura o enriquecida a traves de separacion destilativa de mezclas de sustancias que contienen geranial y neral.
Dicha separacion destilativa de mezclas que contienen geranial y neral se lleva a cabo ventajosamente continuamente. En el contexto de una forma de realizacion preferida, para la separacion destilativa de mezclas que contienen geranial y neral, se introduce un procedimiento continuo para la produccion de neral de Formula (II) en la forma pura o enriquecida mediante separacion destilativa de neral de mezclas de sustancias que comprenden neral y geranial de Formula (III), llevandose a cabo la separacion destilativa en una columna de pared de separacion o en una interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico teniendo de 80 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 200 mbar.
Los materiales de alimentacion adecuados para llevar a cabo esta forma de realizacion preferida del procedimiento de separacion destilativa de mezclas que contienen neral y geranial son mezclas de sustancias que contienen neral y geranial, preferentemente aquellas que consisten predominantemente en los isomeros de doble enlace neral y geranial. Entre estos, se prefieren las mezclas de sustancias que comprenden al menos del 90 % en peso al 100 % en peso, de manera especialmente preferente de al menos el 95 al 98 % en peso (en cada caso con respecto a la cantidad total de la mezcla de sustancias respectiva) de geranial y neral o que consisten en los mismos en las fracciones espedficas y ademas pueden contener en pequena medida, es decir, en una fraccion de hasta el 10 % en peso, preferentemente hasta el 5 % en peso (en cada caso con respecto a la cantidad total de la mezcla de sustancias respectiva) tambien los componentes adicionales tales como, por ejemplo, isomeros, productos secundarios o impurezas. Un material de alimentacion preferido es citral producido sinteticamente, especialmente aquel que se ha obtenido por separacion termica de 3-metil-2-buten-1-al-diprenilacetal con eliminacion de prenol para dar eter cis/trans-prenilo (3-metilbutadienilo), transposicion de Claisen del mismo para dar 2,4,4-trimetil-3- formil-1,5-hexadieno y transposicion de Cope posterior del mismo, como se describio, por ejemplo, en el documento EP 0 992 477. Este contiene normalmente de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 55 % en peso de neral ademas de aproximadamente el 55 a aproximadamente el 45 % en peso y de aproximadamente el 1 al 5 % en peso de compuestos y/o impurezas adicionales.
En el contexto de una forma de realizacion particular, el procedimiento de acuerdo con la invencion comprende, como etapa de procedimiento adicional previa, el procedimiento de produccion mencionado anteriormente de citral partiendo de 3-metil-2-buten-1-al-diprenilacetal.
En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de separacion de mezclas que contiene geranial y neral que pueden usarse de acuerdo con la invencion, se usa una mezcla de sustancias que consiste en del 30 al 70 % en peso, preferentemente del 40 a 60 % en peso, de neral, del 70 al 30 % en peso, preferentemente del 60 al 40 % en peso, de geranial y del 0 al 5 % en peso de componentes adicionales, complementandose los porcentajes hasta el 100 % en peso.
La separacion destilativa que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion habitualmente se lleva a cabo separando la mezcla de sustancias que contiene neral y geranial usada en, en cada caso, una o varias fraccion o fracciones de bajo punto de ebullicion, de punto de ebullicion medio y de alto punto de ebullicion y retirando neral en forma pura o enriquecida como fraccion de componentes de punto de ebullicion medio en el punto de derivacion lateral de la columna de pared de separacion usada o la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico en forma lfquida o gaseosa.
Consecuentemente, el procedimiento de separacion destilativa que puede usarse preferentemente en el contexto de la etapa de procedimiento opcional 0) para separar mezclas de sustancias que contienen neral y geranial y tambien un procedimiento continuo para aislar neral, preferentemente un procedimiento continuo para aislar neral en forma pura o enriquecida mediante separacion destilativa de neral a partir de mezclas de sustancias que contienen neral y geranial, la separacion destilativa siendo llevada a cabo en una columna de pared de separacion en una interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico con de 80 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta, es decir, a presion absoluta en la columna de pared de separacion o la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico de 5 a 200 mbar.
La columna de pared de separacion que se usara preferentemente para la separacion destilativa en el contexto de la etapa de procedimiento opcional 0) para la separacion de mezclas de sustancias que contienen neral y geranial y/o la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico tiene o tienen de 80 a 200, preferentemente de 100 a 180, etapas de separacion teoricas y uno o mas, preferentemente de 1a 3, de manera especialmente preferente 1 o 2, puntos de derivacion laterales. Se prefiere el uso de una columna de pared de separacion como se describio anteriormente.
El procedimiento para la produccion de neral puro o enriquecido que se llevara a cabo preferentemente en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo a una presion de funcionamiento absoluta en la columna de pared de separacion o en la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un
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acoplamiento termico de 5 a 200 mbar, preferentemente de 5 a 100 mbar, de manera especialmente preferente de 5 a 70 mbar y de manera muy especialmente preferente de 10 a 50 mbar y de manera especialmente preferente de 10 a 40 mbar. Preferentemente, la columna de pared de separacion o en la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico se hace funcionar a este respecto de manera que la presion de cabeza absoluta es de 10 a 50 mbar, preferentemente de 10 a 40 mbar. Asf mismo, preferentemente la columna de pared de separacion o la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico se hacen funcionar a este respecto de manera que la presion inferior absoluta es de 5 a 200 mbar, preferentemente de 10 a 100 y de manera especialmente preferente de 20 a 50 mbar.
La relacion de flujo de retorno cuando se lleva a cabo el procedimiento de la separacion destilativa de geranial y neral puede variar dentro de amplios lfmites y habitualmente es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2000:1, preferentemente de aproximadamente 20:1 a 1000:1. Tambien es ventajoso un procedimiento de deflector, es decir, la corriente de retorno se condensa solo en el condensador de cabeza de la columna y se alimenta de nuevo a la columna. En tal caso energeticamente favorable de condensacion parcial, el producto de cabeza que sera descargado se produce exclusivamente en el refrigerador, el cual puede hacerse funcionar a una temperatura mas baja.
Por el termino “neral en forma enriquecida” se entenderan mezclas de sustancias que contiene neral que tienen un contenido superior de neral que la mezcla de sustancias que contiene neral o geranial usada en cada caso de acuerdo con la invencion. Preferentemente, por el termino neral en forma enriquecida se entendera neral que tiene una pureza, es decir, un contenido neral, del 80 al 95 % en peso, preferentemente del 85 al 95 % en peso y de manera muy especialmente preferente del 90 al 95 % en peso. El procedimiento de acuerdo con la invencion permite tambien la produccion de neral (cis-citral) en forma pura. Por el termino “neral en forma pura” se entendera neral con un contenido mayor o igual al 95, 96 o 97 % en peso, preferentemente, mayor o igual al 98 % en peso y de manera especialmente preferente del 98 al 99,5% en peso. De manera especialmente preferente, por el termino “neral en forma pura” se entendera neral que tiene un contenido de geranial de hasta el 1 % en peso, preferentemente del 0,05 al 0,5 % en peso y de manera especialmente preferente del 0,1 al 0,3 % en peso. Asf mismo preferentemente, el neral en forma pura accesible de acuerdo con la invencion tiene un contenido de iso-citrales de las Formulas (IV), (V) y (VI)
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de hasta el 2 % en peso, preferentemente del 0,1 al 1 % en peso, refiriendose todos los datos en el contexto de la presente invencion a la cantidad total de las mezclas de sustancias respectivas.
La alimentacion, es decir, la mezcla de sustancias que se usara, puede alimentarse en forma lfquida o gaseosa en la columna de pared de separacion o la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico, preferentemente en la columna de pared de separacion y que se separara en la misma en una fraccion superior e inferior y tambien uno mas, preferentemente en dos o mas, derivaciones laterales como se describio anteriormente. En una derivacion lateral, el producto neral de valor se produce en la pureza deseada. En una forma de realizacion particular, un postcondensador se conecta aguas abajo del condensador de cabeza de la columna y se enfna con lfquido refrigerante (por ejemplo salmuera), y una fraccion de bajo punto de ebullicion con bajo contenido de neral tambien se produce.
Para la descomposicion destilativa continua de mezclas de sustancias multiples, de acuerdo con la tecnica anterior, se pueden usar diferentes variantes de procedimiento. En el caso mas simple, la mezcla de alimentacion se fracciona en dos fracciones, una fraccion de cabeza de componentes de bajo punto de ebullicion y una fraccion de cola de componentes de alto punto de ebullicion. Cuando se separan las mezclas de alimentacion en mas de dos fracciones, es necesario utilizar una pluralidad de columnas de destilacion de acuerdo con esta variante de procedimiento. Con el fin de limitar la complejidad del aparato, las columnas con salidas laterales de lfquidos o vapores se usan si es posible en la separacion de mezclas de multiples sustancias. Sin embargo, el uso posible de columnas de destilacion con salidas laterales se restringe severamente por el hecho de que los productos retirados en los puntos de salidas laterales nunca son completamente puros. En el caso de retiradas laterales en la seccion de rectificacion que habitualmente tienen forma lfquida, el producto lateral contiene aun fracciones de componentes con bajo punto de ebullicion que deberan retirarse a traves de la parte superior. Lo mismo se aplica para retiradas laterales en la seccion de separacion, que en su mayor parte tienen lugar en forma de vapor, en la cual el producto aun tiene fracciones de alto punto de ebullicion. El uso de columnas de derivacion laterales convencionales por lo tanto se restringe a casos en donde son permisibles los productos laterales contaminados.
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Una posibilidad auxiliar la ofrecen las columnas de pared de separacion. Este tipo de columnas se describe por ejemplo, en los documentos US 2.471.134; US 4.230.533; EP 0 122 367; EP 0 126 288; EP 0 133 510; Chem. Eng. Technol. 10 (1987) 92 - 98; Chem.-Ing.-Tech. 61 (1989) n.° 1, 16 - 25; Gas Separation and Purification 4 (1990) 109 - 114; Process Engineering 2 (1993) 33 - 34; Trans IChemE 72 (1994) Parte A 639 - 644 y Chemical Engineering 7 (1997) 72 - 76.
En el caso de este diseno, es posible retirar productos laterales asf mismo en forma pura. En la region central, por encima y por debajo del punto de alimentacion y la separacion lateral, se monta una pared de separacion que sella la seccion de alimentacion de la seccion de separacion y evita el mezclado cruzado de corriente de lfquido y vapor en esta seccion de columna. Como resultado, el numero de columnas de destilacion requerido en total se reduce cuando se separan mezclas de sustancias multiples. Dado que este tipo de columnas constituye una simplificacion el aparato de columnas de destilacion acopladas termicamente, ademas tambien tiene un consumo de energfa particularmente bajo. Una descripcion de las columnas de destilacion acopladas termicamente, que se pueden disenar en varias configuraciones de aparatos, asf mismo pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente en la bibliograffa especializada. Las columnas de pared de separacion y las columnas acopladas termicamente ofrecen ventajas sobre la disposicion de columnas de destilacion convencionales tanto con respecto al requerimiento de energfa como tambien los costes de inversion y por lo tanto se han usado crecientemente en la industria.
La Figura 1 muestra, en forma esquematica, una forma de realizacion preferida de la separacion opcional preferida de acuerdo con la invencion de la mezcla de sustancias que contiene neral y geranial que se usara en una fraccion de cabeza con contenido de neral bajo (j), una fraccion lateral rica en neral (f) y una fraccion de cola con bajo contenido de neral (g). La alimentacion que contiene neral y geranial para la columna de pared de separacion puede tener lugar en forma lfquida (b), en forma gaseosa (c), o en forma gaseosa y lfquida.
La Figura 2 muestra, en forma esquematica, una forma de realizacion particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion para la produccion de neral en forma pura o enriquecida, en la cual, ademas de los aspectos especificados bajo la Figura 1, incluyendo la derivacion lateral (f), se proveen los puntos de derivacion lateral (n) y (o).
El procedimiento para la separacion destilativa de las mezclas de sustancias que contienen geranial y neral que se llevaran a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion se lleva a cabo continuamente. En consecuencia, las mezclas de sustancias que contienen neral y geranial que se usaran como material de partida se alimentan continuamente a la columna de pared de separacion o a la interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico y los productos (fracciones) o productos secundarios obtenidos de acuerdo con la invencion se descargan continuamente.
Habitualmente conectados aguas abajo de la columna hay un condensador adicional, la temperatura de trabajo de la cual es de 10 a 40 k, preferentemente de 20 a 30 k, por debajo de la temperatura de trabajo del condensador de cabeza de la columna de pared de separacion. Con la ayuda de esto, una gran parte de los componentes de bajo punto de ebullicion aun contenidos en la corriente de cabeza (k) puede precipitarse.
Las columnas de pared de separacion se pueden reemplazar en cada caso por dos columnas acopladas termicamente. Esto es particularmente favorable cuando las columnas estan presentes o las columnas se haran funcionar a diferentes presiones. En el caso de columnas termicamente acopladas, puede ser ventajoso evaporar parcial o completamente la corriente de cola de la primera columna en un evaporador adicional y a continuacion alimentarlo a la segunda columna. Esta evaporacion previa es particularmente apropiada cuando la corriente de cola de la primera columna contiene cantidades relativamente grandes de componentes de punto de ebullicion medio. En este caso, la evaporacion previa puede tener lugar a un nivel de temperatura relativamente bajo y el evaporador en la segunda columna puede ser descargado. Ademas, como resultado de esta medida, la seccion de separacion de la segunda columna puede ser descargada significativamente. La corriente previamente evaporada puede alimentarse a la segunda columna en forma bifasica o en forma de dos corrientes separadas.
Ademas, tanto en el caso de columnas de pared de separacion como en el caso de columnas acopladas termicamente, puede ser ventajoso someter la corriente de alimentacion a una evaporacion previa y a continuacion alimentarla a la columna en forma bifasica o en forma de dos corrientes. Esta evaporacion previa es particularmente apropiada cuando la corriente de alimentacion contiene cantidades relativamente grandes de componentes de bajo punto de ebullicion. Como resultado de la evaporacion previa, la seccion de separacion de la columna puede descargarse significativamente.
Las columnas de pared de separacion y columnas termicamente acopladas pueden disenarse como columnas empaquetadas con empaquetamientos aleatorios o empaquetamientos estructurados, o como columnas de platos. En el procedimiento de acuerdo con la invencion para la produccion de neral en forma pura o enriquecida, se prefiere el uso de columnas empaquetadas. A este respecto, el metal laminado estructurado o los empaquetamientos de telas con un area superficial espedfica de aproximadamente 100 a 750 m2/m3, preferentemente de aproximadamente 350 a 500 m2/m3, son particularmente adecuados.
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Si, como en el caso de la presente invencion, se plantean requerimientos particularmente altos en cuanto a las purezas de los productos, es conveniente equipar la pared de separacion con aislamiento termico. Una descripcion de las diferentes opciones para el aislamiento termico de la pared de separacion se puede encontrar en el documento EP-A 0 640 367. Un diseno de doble pared con un espacio de gas estrecho entre ellas es particularmente favorable.
Para la regulacion de las columnas de pared de separacion y columnas acopladas termicamente, se han descrito varias estrategias de regulacion. Se pueden encontrar descripciones en los documentos US 4.230.533; DE 35 22 234; EP 0 780 147; Process Engineering 2 (1993) 33-34 en Ind. Eng. Chem. Res. 34 (1995), 2094 - 2103.
En el caso de separacion de mezclas de sustancias multiples en una fraccion de bajo punto de ebullicion, punto de ebullicion medio y alto punto de ebullicion, habitualmente existen especificaciones que se refieren a la fraccion maxima permisible de componentes de bajo punto de ebullicion y componentes de bajo punto de ebullicion en la fraccion de componentes de punto de ebullicion medio. A este respecto, cualquier componente individual que son cnticos para el problema de separacion, los componentes clave asf llamados, o la suma de varios componentes clave, se especifican. Estos componentes clave en el contexto de esta etapa de procedimiento opcional de la presente invencion son geranial como componente secundario de alto punto de ebullicion e isocitral o una mezcla de iso-citrales isomericos como componente secundario de bajo punto de ebullicion.
El cumplimiento con la especificacion para los componentes de alto punto de ebullicion en la fraccion de componentes de punto de ebullicion medio pueden regularse, por ejemplo, a traves de la relacion de division del lfquido en el extremo superior de la pared de separacion. A este respecto, la relacion de division del lfquido en el extremo superior de la pared de separacion se ajusta preferentemente de manera que la concentracion de los componentes clave para la fraccion de alto punto de ebullicion en el lfquido en el extremo superior de la pared de separacion constituye del 10 al 80 %, preferentemente del 30 al 50 %, del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La division de lfquidos preferentemente se ajusta al efecto de que mas lfquido se alimenta a la seccion de alimentacion en el caso de contenidos superiores de los componentes clave en la fraccion de alto punto de ebullicion y menor en el caso de contenidos inferiores de los componentes clave en la fraccion de alto punto de ebullicion.
Consecuentemente, la especificacion para los componentes de bajo punto de ebullicion en la fraccion de componentes de punto de ebullicion medio puede regularse por la potencia de caldeo. En este sentido, por ejemplo, la potencia de caldeo en el evaporador se ajusta de manera que la concentracion de los componentes clave en la fraccion de componentes de bajo punto de ebullicion en el lfquido en el extremo inferior de la pared de separacion constituye del 10 al 80, preferentemente del 30 al 50 %, o el valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La potencia de caldeo preferentemente se ajusta al efecto de que se incrementa la potencia de caldeo en el caso de un contenido superior de componentes clave en la fraccion de componentes de bajo punto de ebullicion y la potencia de caldeo se reduce en el caso de un contenido inferior de componentes clave en la fraccion de componentes de bajo punto de ebullicion.
Para compensar las alteraciones de la cantidad de alimentacion o la concentracion de alimentacion, ha demostrado ser ventajoso, a traves de un mecanismo de regulacion correspondiente (por ejemplo, por medio de especificaciones de regulacion en el sistema de control del procedimiento) garantizar que las corrientes cuantitativas de los lfquidos a las secciones de columna (2), es decir, la seccion de rectificacion de la seccion de alimentacion y (5), es decir, la seccion de separacion de la seccion de separacion, no puedan bajar mas del 30 % de su valor normal.
Para la extraccion y division de los lfquidos en el extremo superior de la pared de separacion y en los puntos de separacion laterales, ambos espacios de recoleccion internos como tambien los dispuestos fuera de la columna son adecuados para el lfquido, suponiendo la funcion de un deposito de bomba o proporcionando un nivel de lfquido estatico suficientemente alto, que permite la alimentacion adicional controlada de lfquido por medio de elementos de ajuste, ejemplo valvulas. Cuando se utilizan columnas empaquetadas, el lfquido se captura primero en colectores y se pasa del mismo a un espacio de recoleccion interno o externo.
En lugar de una columna de pared de separacion, que se prefiere para una nueva construccion con respecto a costes de inversion, tambien es posible interconectar dos columnas de destilacion en un tipo de acoplamiento termico de manera que corresponden a una columna de pared de separacion en terminos de requerimiento de energfa. Pueden ser una alternativa util para dividir columnas de pared en donde estan disponibles las columnas existentes. Las formas apropiadas de la interconexion pueden seleccionarse dependiendo del numero de placas en las columnas existentes.
Si, en el contexto de esta forma de realizacion de la etapa de procedimiento 0), que se llevara a cabo si se desea, para separar mezclas de sustancias que contienen geranial y neral, dos columnas de destilacion se utilizan en una interconexion en forma de un acoplamiento termico, se ha probado que es ventajoso equipar ambas columnas de destilacion acopladas termicamente de esta manera cada una con su propio evaporador y condensador. Ademas, las dos columnas acopladas termicamente pueden hacerse funcionar a diferentes presiones y unicamente se pueden transportar lfquidos en las corrientes de conexion entre las dos columnas. En el contexto de una forma de realizacion preferida, la corriente de cola de la primera columna se evapora parcial o completamente en un
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evaporador adicional y a continuacion pasa a la segunda columna en forma bifasica o en forma de una corriente gaseosa y una corriente Ifquida.
En el contexto de una forma de realizacion particularmente preferida, el procedimiento de separacion preferido de acuerdo con la invencion de acuerdo con la etapa de procedimiento opcional 0) se lleva a cabo en una planta como se muestra esquematicamente en la Figura 1. La forma de realizacion preferida se caracteriza porque se utiliza una columna de pared de separacion (TK) la cual tiene una pared de separacion (T) en la direccion longitudinal de la columna para formar una region de columna comun superior (1), una region de columna comun inferior (6), una seccion de alimentacion (2, 4) con seccion de rectificacion (2) y seccion de separacion (4), y una seccion de separacion (3, 5) con seccion de separacion (3) y seccion de rectificacion (5).
De acuerdo con la invencion, la mezcla de sustancias que contienen neral y geranial (a) que sirve como un material de alimentacion preferentemente se alimenta en la seccion media de la seccion de alimentacion (2, 4), el neral, en forma pura o enriquecida, se obtiene como derivacion lateral (f) de la region central de la seccion de separacion (3, 5) y una o mas fracciones de bajo punto de ebullicion se retiran de la region de columna comun superior (1) y una o mas fracciones de alto punto de ebullicion de la region de columna comun inferior (6).
La corriente de alimentacion (a) puede introducirse en la columna (TK) a traves del precalentador (VH) como una corriente lfquida (b), gaseosa (c) o parcialmente lfquida y gaseosa. La corriente de cabeza de la columna se condensa completa o parcialmente en el condensador (K). En el caso de condensacion parcial (operacion de deflegmador), la corriente sin gas (k) del condensador de cabeza (K) habitualmente contiene aun cantidades notables de componentes de bajo punto de ebullicion condensables, que pueden precipitarse en un postcondensador operado a baja temperatura.
El producto de cabeza precipitado en el condensador (K) puede regularse en el recipiente destilado (DB) y se alimenta de nuevo a la columna como corriente de retorno de columna (i) a traves de la bomba de retorno (RP). Si se requiere, una fraccion destilada (j) puede obtenerse tambien de lo mismo. En el caso de integracion del condensador en la parte superior de la columna, es posible dispensarla con el recipiente de destilado (DB) y la bomba de retorno (RP).
La corriente de cola se alimenta ventajosamente al evaporador de cola (SV) a traves de la bomba de circulacion (UP), que preferentemente esta disenada como un evaporador de pelfcula de separacion. La descarga inferior (g) de la columna (TK) tambien puede retirarse de esta corriente de circulacion bombeada.
El producto neral de valor en forma pura o enriquecida preferentemente se retira como corriente de derivacion lateral lfquida (f), de la seccion de separacion de la columna de pared de separacion (TK). Tambien siempre es posible, si se requiere, retirar el producto de corriente de valor (f) como una salida de gases, aunque habitualmente se requiere un condensador adicional.
La subregion comun superior (1) de la columna habitualmente tiene del 5 al 50 %, la seccion de rectificacion (2) de la seccion de alimentacion de la columna del 5 al 50 %, la seccion de separacion (4) de la seccion de alimentacion de la columna del 2 al 50 %, la seccion de separacion (2) de la seccion de separacion de la columna del 5 al 50 %, la seccion de rectificacion (5) de la seccion de separacion del 2 al 50 %, y la seccion inferior comun (6) de la columna del 5 al 50 %, del numero total de etapas de separacion teoricas de la columna, completandose los porcentajes seleccionados hasta el 100 %.
Preferentemente, la subregion comun superior (1) de la columna tiene del 10 al 25 %, la seccion de rectificacion (2) de la seccion de alimentacion de la columna del 15 al 30%, la seccion de separacion (4) de la seccion de alimentacion de la columna del 5 al 20 %, la seccion de separacion (3) de la seccion de separacion de la columna del 15 al 30 %, la seccion de rectificacion (5) de la seccion de separacion del 5 al 20 %, y la seccion inferior comun (6) de la columna del 10 al 25 %, del numero total de las etapas de separacion teoricas de la columna, sumando los porcentajes seleccionados el 100 %.
La suma del numero de placas teoricas de subregiones (2) y (4) en la seccion de alimentacion preferentemente es del 80 al 110%, particularmente de preferencia del 95 al 105%, de la suma del numero de placas de las subregiones (3) y (5) en la seccion de separacion.
Ventajosamente, el punto de alimentacion y el punto de derivacion lateral, con respecto a la posicion de las etapas de separacion teoricas, se disponen a diferentes alturas en la columna, en virtud del punto de alimentacion que se dispone de 1 a 50, preferentemente de 30 a 45, etapas de separacion teoricas superiores o inferiores al punto de derivacion lateral.
Ademas se ha probado que es ventajoso cundo la subseccion de la columna que se divide por la pared de separacion y consiste en las subregiones (2), (3), (4) y (5) o secciones de la misma se equipa con empaquetamientos estructurados o empaquetamientos aleatorios (por ejemplo) empaquetamientos de telas tales como Montz A3-500, Sulzer BX o CY). Ademas, se ha probado que es ventajoso cuando la pared de separacion en esas subregiones se afsla termicamente.
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La corriente de vapor en el extremo inferior de la pared de separacion puede ajustarse a traves de la seleccion y/o dimensionando las partes internas de separacion y/o la incorporacion de los dispositivos que generan una perdida de presion, por ejemplo, de restrictores, tales como la relacion de la corriente de vapor en la seccion de alimentacion de manera que la seccion de separacion es de 0,8 a 1,2, preferentemente de 0,9 a 1,1.
El lfquido que sale de la subregion comun superior (1) de la columna se recopila ventajosamente en un espacio de recoleccion dispuesto en la columna o fuera de la columna y se divide en una forma dirigida por un sistema de ajuste fijo o regulacion en el extremo superior de la pared de separacion de manera que la relacion de la corriente lfquida a la seccion de alimentacion de manera que la seccion de separacion es de 0,1 a 2,0 en el caso de una alimentacion de lfquidos predominantemente y de 1,0 a 2 en el caso de una alimentacion gaseosa. A este respecto, la alimentacion lfquida se prefiere de acuerdo con la invencion.
El lfquido que sale de la subregion comun superior (1) a la seccion de alimentacion puede transportarse a traves de una bomba o introducirse bajo control cuantitativo a traves de una altura de alimentacion estatica de al menos 1 m, preferentemente a traves de una regulacion de cascadas junto con la regulacion de nivel de lfquido del espacio de recoleccion. La regulacion preferentemente se ajusta de manera que la cantidad de lfquido introducida a la seccion de alimentacion no puede estar por debajo del 30 % del valor normal deseado. Ademas, la division del eflujo lfquido de la subregion (3) en la seccion de separacion de la columna a la derivacion lateral y la subregion (5) en la seccion de separacion de la columna se ajusta ventajosamente por medio de una regulacion de manera que la cantidad de lfquido introducida a la subregion (5) no puede estar por debajo del nivel de 30 % del valor normal deseado. Los valores normales a este respecto se asumen ventajosamente por ser el doble de cuatro veces la cantidad de alimentacion de la mezcla geranial/neral.
La columna de pared de separacion que se usara preferentemente en el contexto de la etapa de procedimiento opcional 0) tiene preferentemente, en los extremos superior e inferior de la pared de separacion, opciones de muestreo de las cuales se pueden tomar muestras en forma lfquida o gaseosa de la columna, continuamente o en intervalos de tiempo y pueden investigarse con respecto a su composicion, preferentemente por cromatograffa de gases.
La relacion de division del lfquido en el extremo superior de la pared de separacion preferentemente se ajusta de manera que la concentracion de los componentes de la fraccion de alta ebullicion para los cuales el lfmite de concentracion particular se lograra en la derivacion lateral (en especial geranial) en el lfquido en el extremo superior de la pared de separacion constituye del 10 al 80 %, preferentemente del 30 al 50 %, del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La division de lfquidos debera justarse preferentemente al efecto de que mas lfquido se pasa a la seccion de alimentacion en el caso de contenidos de componentes superiores de la fraccion de alto punto de ebullicion y menos en el caso de contenidos inferiores de componentes de la fraccion de alto punto de ebullicion.
La potencia de caldeo en el evaporador (SV) preferentemente se ajusta de manera que la concentracion de los componentes de la fraccion de bajo punto de ebullicion para la cual un lfmite de concentracion particular se lograra en la derivacion lateral (en especial isocitratos) en el extremo inferior de la pared de separacion constituye del 10 al 80 %, preferentemente del 30 al 50 % del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La potencia de caldeo se ajusta ventajosamente al efecto que la potencia de caldeo se incrementa en el caso de un contenido superior de componentes de la fraccion de bajo punto de ebullicion y la potencia de caldeo se reduce en el caso de un contenido inferior de componentes de la fraccion de bajo punto de ebullicion.
La separacion del destilado, es decir, la separacion de los productos secundarios de bajo punto de ebullicion, preferentemente tiene lugar en una forma controlada por temperatura. La temperatura de regulacion usada ventajosamente es un sitio de medicion en la subregion (1) de la columna que se dispone de 3 a 8, preferentemente de 4 a 6, las etapas de separacion teoricas debajo del extremo superior de la columna.
La separacion del producto de cola preferentemente tiene lugar en una forma regulada cuantitativamente, preferentemente como una funcion de la cantidad de alimentacion.
La separacion de neral obtenida como producto lateral en forma pura o enriquecida preferentemente tiene lugar en una forma regulada a nivel, la variable controlada usada preferentemente siendo el nivel de lfquidos en la parte inferior de la columna.
La corriente de alimentacion (a) preferentemente es se evapora previamente parcial o completamente y la alimentacion a la columna en forma bifasica o en forma de una corriente gaseosa o una lfquida.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, se usa una columna de pared de separacion, la pared de separacion que no se suelda en la columna pero se configura en forma de segmentos colocados de manera suelta y sellados adecuadamente.
La division de lfquidos en las subregiones individuales de la columna preferentemente pueden ajustarse de manera no uniforme en una forma dirigida, en cuyo caso el lfquido se agrega un grado incrementado en la region de pared, especialmente en las subregiones (2) y (5) y se agrega a un grado reducido en la region de pared en las
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subregiones (3) y (4).
La relacion de division del Ifquido de retorno entre el lado de separacion y el lado de alimentacion de la pared de separacion preferentemente es de 1:1 a 3:1, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1.
La posicion de la pared de separacion en las subregiones individuales de la columna puede ajustarse ventajosamente de manera que las secciones cruzadas de alimentacion y las secciones de separacion tienen diferentes areas.
Una forma de realizacion particularmente preferida del procedimiento, que se llevara a cabo preferentemente en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion de acuerdo con la etapa de procedimiento opcional 0), para la produccion de neral puro o enriquecido se caracteriza porque al menos una fraccion de bajo punto de ebullicion se obtiene como un lfquido o gas, preferentemente como una derivacion lateral lfquida (n) en la seccion superior(1) de la columna, preferentemente de 4 a 10 etapas de separacion teoricas por debajo de la cabeza de la columna (vease Figura 2). En este caso, es conveniente dividir la seccion de columna superior (1) en dos secciones ((1 a) y (1 b)). Entre estas secciones, el eflujo de lfquidos de la seccion (1a) puede capturarse por un colector adecuado y sera distribuido de nuevo en la seccion subyacente (1b) (vease la Figura 2). Es posible retirar una fraccion con un bajo contenido de componentes de bajo punto de ebullicion y neral que contiene sobre todo citrales isomericos particulares del colector.
Esta fraccion de productos secundarios ricos en isocitral a traves de la derivacion lateral adicional (n) puede volverse a utilizar adecuadamente, por ejemplo, puede someterse a una hidrogenacion completa o a una hidrogenacion parcial para dar tetrahidrogeraniol, como resultado de lo cual es posible evitar productos de desecho y/o productos secundarios que requieren ser desechados.
En el contexto de una forma de realizacion que es particularmente preferida de acuerdo con la invencion, la etapa de procedimiento opcional 0) por lo tanto se refiere a un procedimiento continuo para la produccion de neral de Formula (I) en forma pura o enriquecida a traves de separacion destilativa de neral de mezclas sustancialmente que comprenden neral y geranial de Formula (II)
- llevandose a cabo la separacion destilativa en una columna de pared de separacion (TK) que tiene una pared de separacion (T) en la direccion longitudinal de la columna para formar una region de columna comun superior (1), una region de columna comun inferior (6), una seccion de alimentacion (2, 4) con seccion de rectificacion (2) y seccion de separacion (4) y una seccion de separacion (3, 5) con seccion de separacion (3) y seccion de rectificacion (5), teniendo de 80 a 200 etapas de separacion teoricas y una pluralidad, preferentemente de 2 a 4, de manera especialmente preferente de 2 o 3, puntos de salidas laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 200 mbary
- obteniendose neral en forma pura o enriquecida como derivacion lateral (f) de la region central de la seccion de separacion (3, 5) y
- una fraccion de bajo punto de ebullicion (n) se obtiene como un lfquido o gas, preferentemente como una derivacion lateral lfquida de la region de columna comun superior (1).
Una forma de realizacion preferida adicional del procedimiento de separacion que se puede usar de acuerdo con la invencion se caracteriza porque al menos se obtiene una fraccion de alto punto de ebullicion como derivacion lateral gaseosa (o) en la subregion inferior comun de la columna (6), preferentemente de 1 a 5 etapas de separacion teoricas por encima de la parte inferior de la columna (vease la Figura 2). Como resultado, se puede obtener un producto rico en geranial con un contenido particularmente bajo de componentes de alto punto de ebullicion. En este caso, puede ser conveniente dividir la seccion de columna inferior (6) en dos secciones (6a y 6b). Entre estas secciones, el eflujo de lfquidos de la seccion (6a) puede capturarse por un colector adecuado y distribuido de nuevo en la seccion subyacente (6b) (vease la Figura 2), y tambien se puede retirar la corriente de gas para la derivacion lateral.
El evaporador de cola (SV) usado para la columna de pared de separacion puede ser ventajosamente un aparato de capa fina, por ejemplo, un evaporador de pelfcula de precipitacion.
El condensador de cabeza (K) puede configurarse por ejemplo como un aparto de placa e integrarse en la camisa de columna.
El neral en forma pura o enriquecida accesible por el procedimiento de separacion destilativa descrita de acuerdo con la etapa de procedimiento opcional 0) se obtiene continuamente a traves de la derivacion lateral o en el caso en donde se proveen salidas laterales adicionales, a traves de la derivacion lateral media (f) y en el contexto de una forma de realizacion preferida, tiene un contenido de neral de mas del 98% en peso, preferentemente del 98,5 al 99,5 % en peso, un contenido de geranial de menos del 0,3 % en peso y un contenido de otros isomeros (isomeros citrales de las Formulas (IV), (V) y (VI)) menor al 1 % en peso (en cada caso con respecto a la cantidad total de la mezcla obtenida), si es apropiado en cantidades pequenas de impurezas adicionales.
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Si se provee una derivacion lateral superior (n) como se describio anteriormente, una mezcla de productos secundarios puede obtenerse la cual habitualmente tiene un contenido de neral inferior al 80 % en peso, un contenido de geranial inferior al 0,1 % en peso y un contenido de otros isomeros, en particular de isomeros citrales de las Formulas (IV), (V) y/o (VI) de mas del 20 % en peso, preferentemente de mas del 30 % en peso. Ademas, en una derivacion lateral inferior (o), si se desea, se provee exactamente como en la fraccion inferior (g), una mezcla de productos con un contenido de neral inferior al 20 % en peso y un contenido de geranial de mas del 70 % en peso puede obtenerse. La fraccion superior (j) habitualmente tiene un contenido de neral inferior al 30 % en peso. La fraccion de bajo punto de ebullicion (k) separada de la misma habitualmente tiene un contenido de neral inferior al 5 % en peso ademas de isocitrales como componentes principales.
Un aspecto adicional de la subetapa opcional 0) de la presente invencion se refiere al uso de una columna de pared de separacion como se describio anteriormente o de una interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico, preferentemente de una columna de pared de separacion que tiene de 80 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de salidas laterales para producir continuamente neral de Formula (I) en forma pura o enriquecida mediante separacion destilativa de neral de mezclas sustanciales que contiene neral y geranial de Formula (II) o el uso de los mismos para aislar neral. Un aspecto adicional de la subetapa opcional 0) de la presente invencion se refiere a una columna de pared de separacion como se describio anteriormente o una interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico, preferentemente una columna de pared de separacion que tiene de 80 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales, que es adecuado para producir continuamente neral de Formula (I) en forma pura o enriquecida mediante separacion destilativa de neral de las mezclas de sustancias que contienen neral y geranial de Formula (II).
Etapa de procedimiento a): Hidrogenacion catalftica de neral y/o geranial para dar citronelal.
De acuerdo con la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invencion para la produccion de mentol, una hidrogenacion catalftica de un neral y/o geranial se lleva a cabo para dar citronelal de Formula (XIII)
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preferentemente una hidrogenacion catalftica de neral como se describio anteriormente o de neral producido como se describio anteriormente por separacion destilativa de mezclas de sustancias que contiene geranial y neral, en forma pura o enriquecida.
Los procedimientos de hidrogenacion catalftica de los materiales de partida espedficos para dar citronelal racemica se conocen por el experto en la materia y descrito, por ejemplo, en W. J. Houlihan, J. Org. Chem. 1958, 23, 689-690; R. Giannandrea, P. Mastrorilli, G. Zaccaria, C. F. Nobile, J. Mol. Cat. A. 1996, 109, 113-117; U. K. Singh, M. A. Vannice, J. Catal. 2000, 191, 165-180; documento WO 2004/007414 A1. Ademas, un procedimiento enantioselectivo para producir citronelal opticamente activo mediante hidrogenacion de geranial o neral en presencia de un catalizador de rodio-fosfina se conoce de EP 0 000 315.
Un procedimiento mejorado y uno que puede usarse preferentemente en el contexto de la presente invencion, para producir compuestos de carbonilo opticamente activos mediante hidrogenacion asimetrica de compuestos de carbonilo a,p-insaturados en presencia de catalizadores de metales de transicion opticamente activos que son solubles en la mezcla de reaccion y que al menos tienen un ligando de monoxido de carbono se conoce del documento WO 2006/040096, a la cual se hace referencia en la presente en su totalidad y que, incluyendo todas las formas de realizacion preferidas, debera considerarse parte de la presente descripcion. Los catalizadores que seran usados ventajosamente en el procedimiento o ligandos adecuados para la produccion de los mismos, tambien puede encontrarse en la descripcion citada. Dicho procedimiento de hidrogenacion se caracteriza porque el catalizador se trata previamente con una mezcla de gases que contiene monoxido de carbono e hidrogeno y/o la hidrogenacion asimetrica se lleva a cabo en presencia de monoxido de carbono alimentado adicionalmente a la mezcla de reaccion.
En el contexto de una forma de realizacion particularmente preferida del procedimiento de hidrogenacion que puede llevarse a cabo preferentemente en el contexto de la etapa a), neral o geranilo, preferentemente neral, a su vez preferentemente que contiene aproximadamente el 5 % en moles, de manera especialmente preferente hasta aproximadamente el 2 % en moles del otro isomero de doble enlace respectivo, se hace reaccionar para dar citronelal opticamente activo.
Para formar el catalizador que se usara en el transcurso de hidrogenacion catalftica asimetrica de la etapa a) que preferentemente se llevara a cabo, se prefiere el uso de un compuesto de rodio que es soluble en la mezcla de reaccion, en particular Rh(OAc)3, [Rh(cod)Cl]2, Rh(CO)2acac, [Rh(cod)OH]2, [Rh(cod)OMe]2, Rh4(CO)12 o Rh6(CO)16y como ligandos quirales (R,R)-Chiraphos de Formula (R-VII) o (s,S)-Chiraphos de Formula (S-VII)
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((2R, 3R)-(+)-2,3-bis(difenilfosfino)butano o (2S,3S)-(-)-2,3-bis(difenil-fosfino)butano) en la relacion molar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4. En una forma de realizacion particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, neral que contiene hasta aproximadamente el 5 % en moles, preferentemente hasta aproximadamente el 2 % en moles de geranial, se hace reaccionar en presencia Rh(OAc)3, [Rh(cod)Cl]2, Rh(CO)2acac, [Rh(cod)OH]2, [Rh(cod)OMe]2, Rh4(CO)12 o Rh6(CO)16 y (R,R)-Chiraphos para dar D- citronelal de Formula (R-XII)
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Ademas de los ligandos quirales espedficos, para llevar a cabo el procedimiento de hidrogenacion dentro del transcurso de la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invencion, tambien los ligandos espedficos en el documento WO 2006/040096 son adecuados, en particular los ligandos de las Formulas generales (VIII), (IX) y (X), preferentemente aquellos de Formula general (VIII),
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R31, R32: en cada caso independientemente entre sf son restos alquilo no ramificado, ramificado o
dclico que tienen de 1 a 20 atomos de carbono que opcionalmente pueden llevar a cabo uno o mas, generalmente 1 a aproximadamente 4, dobles enlaces etilenicos y/o uno o mas, generalmente de 1 a aproximadamente 4, sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo de los sustituyentes OR39, NR40R41, halogeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3-C9 y R31 y R32 juntos pueden formar un anillo de 4 a 20 miembros que pueden incluir uno mas, generalmente 1 o 2, atomos 0, y
R33, R34:
en cada caso independientemente entre sf son hidrogeno o alquilo C1 a C4 de cadena lineal o ramificada y
R35, R36, R37, R38: son en cada caso arilo C6 a C10, que opcionalmente pueden portar uno o mas,
generalmente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo C1 a C4, arilo C6 a C10, alcoxi C1 a C4 y amino, y
R39, R40, R41: en cada caso independientemente entre sf son hidrogeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o
aralquilo C7-C12 o alquilarilo C7-C12, en donde
R40, R41:
juntos pueden ser una cadena de alquileno que tiene de 2 a 5 atomos de carbono, que pueden interrumpirse por N u O.
A este respecto, a los restos espedficos pueden atribuirse los significados especificados a modo de ejemplo en el documento WO 2006/040096.
Preferentemente, el catalizador que se usara para la hidrogenacion se lleva a cabo en las condiciones dadas en el documento WO 2006/040096 y a continuacion la hidrogenacion asimetrica se lleva a cabo en presencia de
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hidrogeno que contiene de aproximadamente 600 a aproximadamente 3000 ppm de monoxido de carbono. En el contexto de la forma de realizacion preferida, la adicion de disolventes se dispensa ventajosamente con y las reacciones espedficas se llevan a cabo en el sustrato que sera hecho reaccionar y/o el producto y opcionalmente en productos secundarios de alta ebullicion como medio de disolucion. De manera especialmente preferente, el procedimiento de reaccion continua es con la reutilizacion y/o reciclado del catalizador homogeneo estabilizado de acuerdo con la invencion.
Una forma de realizacion adicional preferida en el contexto de la hidrogenacion de acuerdo con la etapa de procedimiento a) del procedimiento de acuerdo con la invencion para la produccion de mentol se refiere a un procedimiento para producir compuestos de carbonilo opticamente activos mediante hidrogenacion asimetrica de compuestos de carbonilo a,p-insaturados en presencia de catalizadores de metal de transicion opticamente activas que son solubles en la mezcla de reaccion y que tienen al menos un ligando de monoxido de carbono, en donde, para producir el catalizador opticamente activo que tiene al menos un ligando de monoxido de carbono que se usara en cada caso, un precursor de catalizador se trata previamente con mezcla de gases que contiene monoxido de carbono e hidrogeno y la hidrogenacion asimetrica se lleva a cabo en presencia de monoxido de carbono alimentado adicionalmente a la mezcla de reaccion, que se caracteriza porque
i) el pretratamiento del precursor de catalizador se lleva a cabo con una mezcla de gases que contiene del 20 al
90 % en volumen de monoxido de carbono, del 10 al 80 % en volumen de hidrogeno del 0 al 5 % en volumen de
gases adicionales, en donde las fracciones de volumen espedfico suman el 100 % en volumen a una presion de
5 a 100 bar,
ii) el monoxido de carbono en exceso se separa del catalizador obtenido de esta manera anteriormente de
usarse en la hidrogenacion asimetrica y
iii) la hidrogenacion asimetrica se lleva a cabo en presencia de hidrogeno con un contenido de monoxido de
carbono de 10 a 1200 ppm.
Siguiendo la preformacion, que puede llevarse a cabo como se describio en el documento WO 2006/040096, del catalizador de metal de transicion que se usara o de su precursor de acuerdo con la etapa i), se separa el monoxido de carbono en exceso del catalizador obtenido llevando a cabo o el pretratamiento con mezcla de gases, de acuerdo con la etapa ii) del procedimiento de hidrogenacion preferido, anteriormente de que el catalizador se use en la hidrogenacion asimetrica.
Por el termino monoxido de carbono en exceso se entendera a este respecto el monoxido de carbono que esta presente en forma de gas o disuelta en la mezcla de reaccion obtenida de acuerdo con la etapa i) preformando y no se une al catalizador de metal de transicion o su precursor. Consecuentemente, el monoxido de carbono en exceso no unido al catalizador se retira al menos en gran parte, es decir, a un grado de manera que cualquier cantidad residual de monoxido de carbono disuelto no sera problema en la hidrogenacion posterior. Esto se asegura habitualmente si aproximadamente 90 %, preferentemente aproximadamente 95 % o mas, del monoxido de carbono usado para la preformacion se separa de acuerdo con la etapa ii) de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de hidrogenacion. Preferentemente, de acuerdo con la etapa ii), el monoxido de carbono en exceso se retira completamente del catalizador obtenido por la preformacion.
La separacion del monoxido de carbono en exceso del catalizador obtenido de acuerdo con la etapa i) o de la mezcla de reaccion que comprende el catalizador de acuerdo con la etapa ii) de la forma de realizacion preferida del procedimiento de hidrogenacion puede tener lugar en varias formas. Preferentemente, el catalizador o la mezcla que comprende el catalizador obtenida llevandose a cabo de acuerdo con la etapa i) se descompresiona a una presion de hasta aproximadamente 5 bar (absoluto). Preferentemente a una presion en el intervalo de aproximadamente 1 bar a aproximadamente 5 bar, de manera que el monoxido de carbono no unido gaseoso se escapa del producto de la preformacion.
La descompresion mencionada anteriormente del catalizador preformado puede tener lugar, por ejemplo, usando un separador de alta presion, como se conoce por si mismos para el experto en la materia. Los separadores de este tipo, en el cual el lfquido en la fase continua, se describen, por ejemplo, en: Perry's Chemical Engineers' Handbook, 1997, 7a edicion, McGraw-Hill, pags. 14.95 y 14.96; la prevencion de entrada por goteo posible se describio en las paginas 14.87 a 14.90. La descompresion del catalizador preformado puede tener lugar en una etapa o dos etapas hasta que alcanza la presion deseada en el intervalo de 1 bar a aproximadamente 5 bar, durante el cual la temperatura habitualmente disminuye de 10 a 40 °C.
Alternativamente, la separacion de monoxido de carbono en exceso de acuerdo con la etapa ii) tambien puede lograrse por la separacion asf llamada del catalizador o la mezcla que contiene el catalizador con un gas, ventajosamente usando un gas que es inerte en las condiciones de reaccion. El termino separacion se entiende por la persona experta en la materia como significando la introduccion de un gas en el catalizador o la mezcla de reaccion que contiene el catalizador, como se describio por ejemplo, en W.R.A. Vauck, H.A. Muller, Grundoperationen chemischer Verfahrenstechnik, Deutscher Verlag Fur Grundstoffchemie Leipzig, Stuttgart, 10a edicion, 1984, pagina 800. Los gases inertes adecuados que pueden mencionarse para ello a modo de ejemplo son:
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hidrogeno, helio, neon, argon, xenon, nitrogeno y/o CO2, preferentemente hidrogeno, nitrogeno, argon.
Despues de rectificar de acuerdo con la etapa i) y de liberar el catalizador del monoxido de carbono en exceso de acuerdo con la etapa ii), de acuerdo con la etapa iii) de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de hidrogenacion que se puede usar de acuerdo con la invencion, la hidrogenacion asimetrica di sustrato seleccionado se lleva a cabo en presencia de hidrogeno con un contenido de monoxido de carbono de 100 a 1200 ppm.
La adicion de monoxido de carbono adicional a la mezcla de reaccion de la hidrogenacion asimetrica puede llevarse a cabo de diferentes formas: por ejemplo, se puede mezclar monoxido de carbono, por ejemplo, con el hidrogeno usado para la hidrogenacion asimetrica, o medida directamente en la solucion de reaccion en forma gaseosa. Una opcion adicional consiste por ejemplo, en agregar los compuestos de mezcla de reaccion que liberan facilmente monoxido de carbono, tal como, por ejemplo, formiatos o compuestos de oxalilo.
La fraccion de monoxido de carbono en el hidrogeno usado, en el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, es de aproximadamente 300 a 1000 ppm, de manera especialmente preferente de 400 a 800 ppm.
La hidrogenacion asimetrica descrita anteriormente se lleva a cabo ventajosamente a una presion de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 bar, preferentemente de aproximadamente 10 aproximadamente 100 bar, en particular de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 bar y a una temperatura generalmente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, en particular de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.
La seleccion del disolvente que se usara para llevar a cabo la hidrogenacion asimetrica no es cntica. Los disolventes adecuados, por ejemplo, son aquellos especificados para llevar a cabo el desempeno de acuerdo con la invencion. La hidrogenacion asimetrica se lleva a cabo ventajosamente en el mismo disolvente que la realizacion opcional llevada a cabo anteriormente.
Los recipientes de reaccion adecuados para llevar a cabo la hidrogenacion asimetrica descrita anteriormente en principio son aquellos que permiten reacciones en las condiciones establecidas, en particular dentro de los rangos de presion y temperatura establecidos y son adecuados para las reacciones de hidrogenacion, tales como, por ejemplo, autoclaves, reactores tubulares, columnas de burbuja y mas.
Si la hidrogenacion de acuerdo con la etapa iii) del procedimiento de hidrogenacion preferido en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo usando disolventes generalmente viscosos de alta ebullicion, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2006/040096 para usarse en el transcurso del pretratamiento del catalizador de acuerdo con la etapa i) del procedimiento de acuerdo con la invencion (por ejemplo, los disolventes espedficos octadecanol, bifenil eter, texanol, Martotherm®, Oxool 9N) o si la hidrogenacion se lleva a cabo sin el uso adicional de disolventes, pero con acumulacion de componentes de alto punto de ebullicion que forman como productos secundarios a un pequeno grado (tal como, por ejemplo, dfmeros o tnmeros que se forman por reacciones de los materiales de partida o productos y reacciones secundarias posteriores). Puede ser ventajoso asegurar buena alimentacion de gas y buen mezclado uniforme de fase gaseosa y fase condensada. Es posible, por ejemplo, llevando a cabo la etapa de hidrogenacion del procedimiento en un reactor de circulacion de gas. Los reactores de circulacion de gas se conocen por sf mismos por el experto en la materia y se describen, por ejemplo, en P. Trambuouze, J. P. Euzen, Chemical Reactors, Ed. Technnip, 2004, pags. 280- 283 y P. Zehner, R. Benfer, Chem. Eng. Sci. 1996, 51, 1735- 1744 y tambien por ejemplo, en el documento EP 1 140 349.
Cuando se usa un reactor de circulacion de gas como se especifico anteriormente, se ha probado que es particularmente ventajoso introducir el gas o la mezcla de gases que se usara (hidrogeno que contiene monoxido de carbono) en el reactor de circulacion de gas en paralelo con los materiales de partida introducidos en el reactor y/o la mezcla de reaccion circulante o el catalizador por medio de una sola boquilla o una boquilla de dos materiales. A este respecto, la boquilla de dos materiales se caracteriza porque el lfquido y gas que seran introducidos en el reactor pasaran a traves de dos tubos separados, uno con el otro, bajo presion a la boca de la boquilla, en donde se combinan uno con el otro.
El procedimiento de hidrogenacion preferido de acuerdo con la invencion se puede llevar a cabo exitosamente con y sin la adicion de aminas terciarias. Preferentemente, el procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en ausencia, es decir, sin la adicion de aminas terciarias adicionales o en presencia unicamente de cantidades catalfticas de aminas terciaras adicionales. La cantidad de amina usada puede estar entre 0,5 y 500 equivalentes molares, basado en la cantidad de metal usado, pero preferentemente es de 1 a 100 equivalentes molares, basado en la cantidad de metal usada. La eleccion de amina terciaria no es cntica. Ademas, las alquilaminas de cadena corta, tales como, por ejemplo, trietilamina, tambien es posible para usar alquilaminas de cadena larga, tal como, por ejemplo, tridodecilamina. En el contexto de una forma de realizacion preferida, el procedimiento de hidrogenacion de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria, preferentemente tridodecilamina, en una cantidad de aproximadamente 2 a 30 equivalentes molares, preferentemente aproximadamente 5 a 20 equivalentes molares y de manera especialmente preferente de 5 a 15 equivalentes molares, basado en la cantidad de metal de transicion usado.
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El procedimiento de hidrogenacion asimetrica que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los catalizadores homogeneos usados se estabilizan por el monoxido de carbono introducido adicionalmente en el sistema de reaccion, como resultado de lo cual, en primer lugar, la vida de servicio de los catalizadores se incrementa significativamente y, en segundo lugar, se facilita el reutilizacion de los catalizadores homogeneos.
Por lo tanto, por ejemplo, el producto de reaccion obtenido puede retirarse de la mezcla de reaccion por procedimientos conocidos por sf mismos por el experto en la materia, tal como por ejemplo, por destilacion, por ejemplo, pero medio de un evaporador de pelfcula fina, Sambays o similares, y el catalizador que permanece, si es apropiado despues de la realizacion repetida como se describio anteriormente, se puede usar en el transcurso de reacciones adicionales.
Consecuentemente, el procedimiento de hidrogenacion que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa a) puede operarse ya sea discontinuamente o semicontinuamente y tambien continuamente y es adecuado en particular para reacciones en un escala industrial. Se prefiere llevar a cabo el procedimiento continuamente.
El pretratamiento del precursor de catalizador (preformacion) de acuerdo con la etapa i) que se llevara cabo en el transcurso de la hidrogenacion asimetrica preferida de acuerdo con la invencion y la hidrogenacion asimetrica real de acuerdo con la etapa iii) se llevan a cabo ventajosamente en recipientes de reaccion separados. Cuando se transfiere el catalizador llevado a cabo al reactor de hidrogenacion real, preferentemente el reactor de circulacion de gas como se describio anteriormente, el monoxido de carbono en exceso entonces puede removerse del catalizador, por ejemplo, liberando la presion usada para la realizacion.
La hidrogenacion tambien puede tener lugar en dos o mas, preferentemente en dos o tres, de manera especialmente preferente en dos, reactores de hidrogenacion conectados en serie. A este respecto, es posible el uso de diferentes tipos de reactores o tipos de reactores similares. En una forma de realizacion preferida, la hidrogenacion asimetrica se lleva a cabo, por ejemplo, en una cascada de dos reactores de circulacion, en donde uno funciona como reactor principal y el segundo como postreactor. Para transferir la mezcla de reaccion del rector principal al postreactor es posible usar a este respecto, por ejemplo, un gradiente de presion que sera ajustado segun se desea.
El citronelal racemico y opticamente activo accesible de esta manera habitualmente se produce con alto rendimiento y en particular alta pureza qmmica y optica. Dependiendo de los requerimientos colocados en la pureza qmmica del citronelal obtenido que ademas se hara reaccionar en el transcurso de la etapa de procedimiento adicional b), preferentemente D-citronelal, puede purificarse ademas por los procedimientos de separacion Y/o purificacion conocidos por si mismos por el experto en la materia, tal como, por ejemplo, procedimientos cromatograficos o destilativos. Se ah probado que es ventajoso purificar ademas el citronelal obtenido por destilacion, siendo posible, en principio usar todos los procedimientos de destilacion y equipo que parecen ser adecuados para el experto en la materia, tal como, por ejemplo, columnas de destilacion (empaquetadas o no empaquetadas), evaporadores de pelfcula de separacion evaporadores de capa fina, y similares. Dichos procedimientos tambien pueden llevarse a cabo juntos, es decir, en sucesion. Por lo tanto, una prepurificacion de la mezcla de productos que contiene citronelal obtenida por la hidrogenacion presentada por medio de un evaporador de pelfcula de separacion y despues de destilacion fina del citronelal ha probado ser ventajoso.
Para la purificacion destilativa y/o separacion del citronelal opticamente activo o racemico obtenido, se prefiere llevar a cabo una destilacion por medio de una columna de pared de separacion como las que esta revelada, por ejemplo, en el documento DE 103 30 934 A1. Usando una columna de pared de separacion con aproximadamente 30 a aproximadamente 100, preferentemente aproximadamente 45 a aproximadamente 85, etapas de separacion teoricas, es posible, por seleccion adecuada de presion y temperatura de destilacion, para aislar habitualmente citronelal con alta pureza, con frecuencia con una pureza del 98 % en peso y mas, preferentemente del 99 % en peso y mas.
Etapa de procedimiento b). Ciclacion de citronelal para dar isopulegol
De acuerdo con la etapa de procedimiento b) del procedimiento de acuerdo con la invencion, una ciclacion de citronelal que se obtuvo por la etapa de procedimiento a) descrita anteriormente mediante hidrogenacion catalttica de mezclas de sustancias que contienen neral y/o geranial, para dar isopulegol se lleva a cabo en presencia de un catalizador acido.
La ciclacion de citronelal para dar isopulegol en condiciones acidas se ha conocido durante largo tiempo. Una revision general del acidos reactivos o acidos de Lewis disponibles o catalizadores se pueden encontrar, por ejemplo, bajo E. J. Lenardao, G. V. Botteselle, F. de Azambuja, G. Perin, R. G. Jacob Tetrahedron 2007, 63, 66716712.
Una amplia diversidad de sistemas se conoce como catalizadores y reactivos comunes, tales como por ejemplo, gel de sflice u oxido de aluminio o mezclas de los mismos, como se describe por ejemplo, en el documento WO 2004/101480. Los catalizadores acidos o acidos de Lewis comunes son, por ejemplo, bromuro de zinc, como se describio por ejemplo, en Synthesis 1978, 147-148 y en el documento eP 1053974 A1 o tambien en acidos que
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contienen tungsteno como se describio en el documento BR 2005002489 A.
Ademas, el documento EP-A 1 225 163 describe la ciclacion de citronelal para dar isopulegol en presencia de catalizadores de tris(2,6-difenilfenol)aluminio. Tris(2,6-difenilfenol) - aluminio se conoce en la bibliograffa y como catalizador para 1,4-funcionalizaciones selectivas de compuestos de carbonilo a,p-insaturados y para transposiciones de Claisen espedficas, por ejemplo en Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 994. El sistema de catalizador espedfico tambien es adecuado para usarse en el contexto de la etapa de procedimiento b) del procedimiento de acuerdo con la invencion.
El documento WO 2007/039342 y el documento WO 2007/039366 divulgan asf mismo catalizadores homogeneos que contiene aluminio, en especial aquellos que tienen uno o mas ligandos de siloxido en el aluminio. Los compuestos de aluminio siloxido descritos son adecuados como catalizadores para reacciones de Prins intramoleculares, incluyendo la ciclacion de citronelal para dar isopulegol.
De acuerdo con la invencion, preferentemente, la ciclacion de citronelal para dar isopulegol se lleva a cabo de acuerdo con la etapa de procedimiento b) en presencia de un catalizador que contiene aluminio, en especial en presencia de un catalizador que contiene aluminio acido de Lewis.
Un procedimiento para la cristalizacion de citronelal para dar isopulegol que se prefiere particularmente en el contexto de la etapa de procedimiento b) del procedimiento de acuerdo con la invencion se describio en el documento WO 2006/092433, al que se hace referencia en la presente en su totalidad y la descripcion de la cual, incluyendo todas las preferencias y formas de realizacion, deberan considerarse parte de la presente descripcion. La solicitud de patente citada describe compuestos de diarilfenol oxialuminio espedficos que se pueden obtener por la reaccion de un ligando de bis(diarilfenol) de Formula (I)
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en la que
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 son iguales o distintos y en cada caso son independientemente entre sf un resto arilo con 6
a 15 atomos de carbono o un resto heteroarilo que tiene de 2 a 15 atomos de carbono que opcionalmente pueden portar en cada caso de 1 a 7 sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, aralquilo C7 a C12, halogeno, -SiR5aR6aR7a, arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, - NR8aR9a, -SR10a y -NO2,
R1, R2, R3, R4 son iguales o distintos y cada uno en cada caso es independientemente entre si hidrogeno,
alquilo Ci a C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, aralquilo C7 a C12, halogeno, - SiR5bR6bR7b, arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, -NR8bR9b, -SR10b y/o -NO2 y R1 o R2 y/o R3 o R4, junto con A pueden formar un ciclo aromatico o no aromatico y
A (1) es un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificado y/o dclico con de 1 a 25 atomos
de carbono que puede ser saturado o mono o poliinsaturado y/o parcialmente aromatico y opcionalmente puede tener uno o varios heteroatomos iguales o distintos seleccionados del grupo de los heteroatomos O, S y NR11 y/o uno o varios grupos funcionales iguales o distintos seleccionados del grupo de los grupos funcionales C(O), S(O) y S(O)2 y opcionalmente puede portar uno o varios sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo de sustituyentes de alquilo de alquilo C1 a C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, aralquilo C7 a C12, halogeno, -SiR5cR6cR7c, arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, hetarilo C2 a C10 sustituido o no sustituido, -NR8cR9c, -SR10c o -NO2, acilo C1 a C12 y carboxilo C1 a C10, o
(2) es un resto arilo con 6 a 15 atomos de carbono o un resto heteroarilo con 2 a 15 atomos de carbono que opcionalmente pueden portar en cada caso de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes de alquilo C1 a C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, alralquilo C7 a C12, halogeno, -SiR5dR6dR7d, arilo C6 a C10 sustituido o no
sustituido, - NR8dR9d, -SR10d y -NO2, o
(3) es un grupo funcional o un heteroatomo seleccionado del grupo -O-, -S-, -N(R11)-, -S(O)-
, -C(O)-, - S(O)2-, -P(R11)-, -(R11)P(O)-y -S(R12R13),
en donde los restos R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a a R5d, R6d, R7d, R8d, R9d, R10d y R11 a R13 son en cada caso independientemente entre s^ alquilo Ci a C10, aralquilo C7 a C12 y/o arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, y los restos R8a y R9a, R8b y R9b, R8c y R9c, R8d y R9d pueden independientemente entre si en cada caso formar tambien un resto hidrocarburo dclico con 2 a 8 atomos de carbono que tiene uno o varios heteroatomos iguales o distintos 5 seleccionados del grupo O, S y NR11a, y R11a puede tener el significado dado para R11,
con un compuesto de aluminio de Formula (XIV)
(R14)3-pAlHp (XIV),
en la que
Al es aluminio y
10 R14 es un resto alquilo ramificado o no ramificado con de 1 a 5 atomos de carbono y
p es 0 o un numero entero de 1 a 3,
y/o
con un compuesto de aluminio de Formula (XV)
MAlH4 (XV)
15 en la que
Al es aluminio y
M es litio, sodio o potasio.
Los ligandos de bis(diaquilenilo) de Formula (I) que seran usados para producir los compuestos de diarilfenoxi- aluminio que seran usados preferentemente en el transcurso de la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la 20 invencion tienen dos sistemas de fenol que en cada caso se sustituyen en ambas posiciones orto en relacion con el grupo hidroxi fenolico por aromaticos o heteroaromaticos (Ar1 a Ar4) y se ligan juntos a traves de un elemento estructural A y opcionalmente tambien portan sustituyentes adicionales (R1 a R4). Los compuestos de diarilfenoxi- aluminio espedficos se obtienen como productos de reaccion o mezclas de productos de la reaccion de los ligandos de bis(darilfenol) mencionados anteriormente de Formula (I) con los compuestos de aluminio (XIV) o (XV).
25 Los compuestos de diarilfenoxi-aluminio que seran usados preferentemente en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion son aquellos que pueden obtenerse por la reaccion mencionada anteriormente de ligandos de las Formulas generales (la)
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Los ligandos de Formula (la) asf mismo tienen dos sistemas de fenol que en cada caso son sustituidos en ambas 30 posiciones orto en relacion con el grupo hidroxi fenolico por aromaticos o heteroaromaticos (Ar1 a Ar4) y se ligan juntos a traves de un elemento estructural A y opcionalmente tambien pueden portar sustituyentes adicionales (R1 a R4), en donde el elemento estructural A se liga a dos sistemas fenol en cada caso en la posicion para en relacion con el grupo hidroxi fenolico. A este respecto, los restos Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, los restos R1, R2, R3, R4 y el elemento estructural A pueden atribuirse a los mismos significados como se especifico anteriormente para la Formula (I).
35 Los ligandos de bis(diarilfenol) particularmente preferidos para producir el compuesto de diarilfenoxi-aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion en el contexto de la etapa b) son aquellos que pueden obtenerse haciendo reaccionar los ligandos de las Formulas (Ia1), (Ia2) o (Ia3) como se describio en el documento WO 2006/092433. Un compuesto de diarilfenoxi-aluminio que se usara en particular en el contexto de la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la invencion es uno que puede obtenerse haciendo reaccionar un ligando de 40 bis(diarilfenol) de Formula (XI)
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en donde el resto
R30 es alquilo Ci a C6 o perfluoroalquilo Ci a C6
con un compuesto de aluminio de Formula (XIV) y/o (XV) preferentemente con trimetil y/o trietilaluminio y de manera 5 especialmente preferente con trietilaluminio, como se describio en el documento WO 2006/092433 mencionado anteriormente.
A este respecto, se entendera que alquilo Ci a C6 como restos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n- pentilo o n-hexilo, preferentemente metilo, etilo, isopropilo.
10 El termino perfluoroalquilo Ci a C6 se entendera a este respecto como restos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono en los cuales todos los atomos de hidrogeno se sustituyen por atomos de fluor, tal como por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, nonafluorobutilo, preferentemente trifluorometilo.
Un compuesto de diarilfenoxi-aluminio que particularmente se prefiere en el contexto de la presente invencion es 15 uno que se puede obtener haciendo reaccionar el ligando de bis(diarilfenol) de Formula (Ia2-3)
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con trimetil- o trietilaluminio, preferentemente trietilaluminio en las condiciones establecidas en el documento WO 20067092433 mencionado anteriormente, incluyendo todas las formas de realizacion y combinaciones de los mismos descritas en el mismo.
20 Un ligando de bis(diarilfenol) adicional preferido de acuerdo con la invencion es el ligando de Formula (Ia2-1) que tiene dos grupos trifluorometilo
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En el contexto de una forma de realizacion preferida, la etapa de procedimiento b) que se llevara a cabo de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en forma de un procedimiento para producir isopulegol de Formula (XII)
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que comprende la ciclacion de citronelal de Formula (XIII)
(XIII)
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en presencia de un catalizador que puede obtenerse haciendo reaccionar un ligando de bis(diarilfenol) de Formula
(I)
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en donde Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R1, R2, R3, R4 y A tienen los significados indicado anteriormente para la Formula (I) con un compuesto de aluminio de Formula (XIV)
(R14)3-pAIHp (XIV),
en la que
Al es aluminio y
R14 es un resto alquilo ramificado o no ramificado con de 1 a 5 atomos de carbono y
p es 0 o un numero entero de 1 a 3,
y/o
con un compuesto de aluminio de Formula (XV)
MAlH4 (XV)
en la que
Al es aluminio y
M es litio, sodio o potasio.
Los detalles para llevar a cabo esta forma de realizacion preferida del procedimiento de ciclacion que se llevara a cabo de acuerdo con la invencion se puede encontrar en el documento WO 2006/092433 ya citado, al que se hace referencia en su totalidad a este respecto.
Los compuestos de bis(diarilfenoxi)aluminio usados preferentemente de acuerdo con la invencion para la ciclacion de acuerdo con la etapa de procedimiento b) se obtienen, por ejemplo, haciendo reaccionar los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formula (I) o (la) descritos anteriormente con un compuesto de aluminio de Formula (XIV)
(R14)3-pAlHp (XIV)
A este respecto, R14 es un resto alquilo ramificado o no ramificado con de 1 a 5 atomos de carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo o neopentilo. El mdice p es 0 o un numero entero de 1 a 3. Preferentemente, el mdice p es 1 o 0, de manera especialmente preferente 0. Los compuestos preferidos de Formula (XIV) son, por ejemplo hidruro de trimetilaluminio, trietilaluminio, diisobutilaluminio, de manera especialmente preferente trimetilaluminio y trietilaluminio.
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Alternativamente, los compuestos de bis(diarilfenoxi)aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion tambien se obtienen haciendo reaccionar los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formula (I) o (la) como se describio anteriormente con un compuesto de aluminio de Formula (XV)
MAlH4 (XV),
en la que M es litio, sodio o potasio. Consecuentemente o adecuadamente para producir los compuestos de bis(diarilfenoxi)aluminio que seran usados preferentemente de acuerdo con la invencion haciendo reaccionar los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formulas (I) o (la) como se describio anteriormente tambien son hidruro de aluminio y litio, hidruro de aluminio de sodio e hidruro de potasio y aluminio y tambien mezclas de los mismos. Ademas, las mezclas de dichos compuestos de las Formulas (XIV) y (XV) tambien son adecuadas para producir compuestos de bis(diarilfenoxi)aluminio usados de acuerdo con la invencion por reaccion con los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formula (I) o (la) como se describio anteriormente.
La reaccion se lleva a cabo ventajosamente de manera que uno de los ligandos de bis (diarilfenol) de las Formulas (I) o (la), particularmente preferentemente el ligando de Formula (Ia2-3), como se describio anteriormente se pone en contacto con un compuesto de Formula (XIV) o (XV). Ventajosamente, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico inerte, tal como, por ejemplo, tolueno, ciclohexano, diclorometano, xileno, etilbenceno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dietil eter, metil terc-butil eter, acetato de etilo, pentano, hexano, dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO) y similares, con el uso de disolventes previamente secos o anhidros siendo considerados por ser particularmente ventajosos. Habitualmente, la reaccion tiene lugar a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 50 °C, de manera especialmente preferente a aproximadamente -30 °C a aproximadamente 30 °C.
Durante la produccion de compuestos bis(diarilfenoxi)aluminio que seran usados preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa b), los grupos hidroxi fenolicos de los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formulas (I) o (la) reaccionan con los compuestos de las Formulas (XIV) y (XV). Teoricamente, cada atomo de aluminio puede reaccionar con 1 a 3 grupos hidroxi fenolicos. Teniendo en cuenta las propiedades estericas o requerimientos de los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formulas (I) o (la) usados, el resultado puede ser la formacion de estructuras de peso molecular relativamente alto, tal como estructuras o redes lineales.
Ventajosamente, a este respecto, la relacion molar de los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formulas (I) o (la) de los compuestos de Formula (XIV) y/o (XV) empleados se elige de manera que la cantidad de los compuestos de las Formulas (XIV) y/o (XV) que no se han hecho reaccionar completamente sea tan baja como sea posible. Preferentemente, dicha relacion se selecciona de manera que, despues de poner a los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formulas (I) o (la) en contacto con los compuestos de las Formulas (XIV) y (XV), ya no esta presente el compuesto sin reaccionar de las Formulas (XIV) y/o (XV). Teniendo en cuenta el aspecto economico, se puede prever que se mantiene el exceso de los ligandos de las Formulas (I) o (la) usadas de manera baja. De manera especialmente preferente, los ligandos de bis(diarilfenol) de las Formulas (I) o (la) y los compuestos de Formula
(XIV) y/o (XV) se usan en una relacion molar de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de manera muy especialmente preferente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1,5:1 y mas preferentemente en una relacion molar de aproximadamente 1,5:1.
Para producir los compuestos de bis (diarilfenoxi)aluminio que seran usados preferentemente de acuerdo con la invencion, en el contexto de una forma de realizacion preferida de la presente invencion, el procedimiento implica introducir como carga inicial, dependiendo de la solubilidad, una solucion aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 molar del ligando seleccionado de Formula (I) o (la) en un disolvente organico adecuado, proe ejemplo tolueno, a una temperatura de aproximadamente -10 a aproximadamente 30 °C y agregar un compuesto de aluminio de Formula (XIV) y/o (XV), preferentemente en forma de una solucion, por ejemplo, una solucion de trimetil o trietilaluminio en tolueno.
La reaccion entre los ligandos de Formula (I) o (la) usados y los compuestos de aluminio de las Formulas (XIV) y/o
(XV) generalmente tiene lugar rapidamente y en la mayona de los casos es mas completo despues de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, con frecuencia despues de aproximadamente 1 h, dependiendo de las condiciones de reaccion elegidas. Cuando se usan reactivos menos reactivos, puede ser ventajoso incrementar la temperatura de la mezcla de reaccion durante corto tiempo.
Dependiendo de las condiciones de reaccion elegidas, en particular con respecto a la solubilidad de ligandos de Formula (I) o (la) que se hara reaccionar y el compuesto de aluminio de Formula (XIV) y/o (XV) en los disolventes seleccionados, las concentraciones y tambien las temperaturas de reaccion, los compuestos de bis (diarilfenoxi)aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa b) se obtienen en forma de un solido, una suspension o una solucion en el disolvente o mezcla de disolvente usada. Los compuestos bis(diarilfenoxi)aluminio obtenidos usados preferentemente de acuerdo con la invencion se pueden usar ademas o separar en forma obtenida en cada caso y liberarse de los disolventes usados.
El aislamiento puede tener lugar a este respecto por procedimientos que se conocen por el experto en la materia y
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parecen ser ventajosos. Preferentemente, el aislamiento, almacenamiento y/o tratamiento adicional de los compuestos bis(diarilfenoxi)aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion se lleva a cabo con exclusion extensa de oxfgeno y humedad.
Para llevar a cabo el procedimiento para producir isopulegol preferido de acuerdo con la invencion, el procedimiento implica ventajosamente en primer lugar proveer una solucion de los compuestos de bis(diarilfenoxi)aluminio usados de acuerdo con la invencion en un disolvente adecuado, como se describio anteriormente. De acuerdo con la invencion, el citronelal racemico o no racemico que sera ciclado y a continuacion agregado a esta solucion. El citronelal puede agregarse a este respecto como tal o en forma de una solucion, ventajosamente en uno de los disolventes adecuados mencionados anteriormente. En el contexto de la forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, una solucion del ligando seleccionado de las Formulas (I) o (la) en tolueno se prepara principalmente y a continuacion, ventajosamente con agitacion, el compuesto de aluminio seleccionado de Formula (XIV) y/o (XV), preferentemente se agrega trimetil o trietilaluminio en solucion toluenica.
Adecuado en principio como material de partida para llevar a cabo el procedimiento de ciclacion preferida de acuerdo con la invencion es citronelal, que puede prepararse por cualquier procedimiento. Sin embargo, en el contexto de la presente invencion, se prefiere el uso de citronelal opticamente activo como puede obtenerse de acuerdo a la etapa descrita anteriormente a) mediante hidrogenacion asimetrica de geranial y/o neral. Se prefiere el uso de citronelal que tiene una pureza de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 99,9 % en peso, de manera especialmente preferente de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 99,9 % en peso.
La adicion de citronelal que sera ciclado ventajosamente tiene lugar a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 40 °C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 20 °C. Para esto, la solucion preparada del compuesto de bis(diarilfenoxi)aluminio usado de acuerdo con la invencion se enfna ventajosamente a una temperatura dentro de esta escala, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 10 °C, y citronelal previamente enfriado o se agrega una solucion previamente enfriada de citronelal.
La adicion del citronelal o de la solucion del mismo puede llevarse a cabo de manera que la cantidad total se agrega en uno o se agrega a la solucion de catalizador preparada en porciones o continuamente. Los disolventes adecuados a su vez son los disolventes mencionados anteriormente, en particular tolueno. Se prefiere el uso de citronelal que sera ciclado como tal, es decir, sin la adicion adicional de disolventes. Cuando se usa un disolvente, la cantidad total de disolvente (para produccion de catalizador y para llevar a cabo la reaccion de ciclacion) se seleccion ventajosamente de manera que la relacion basada en volumen de citronelal que se hara reaccionar con el disolvente es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:20, preferentemente de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:10.
La relacion de cantidades entre el citronelal que se hara reaccionar y la cantidad usada al compuesto bis(diarilfenoxi)aluminio usado de acuerdo con la invencion o se determina por la cantidad de los compuestos de
Formula (I) o (la) y la Formula (XIV) y/o (XV) usada para la produccion del mismo, es decir, por la relacion
cuantitativa de ligando usada para el compuesto de aluminio de la Formula (XIV) y/o (XV) usada.
De acuerdo con la invencion, la cantidad de citronelal que se hara reaccionar en relacion con la cantidad de
compuesto de aluminio de Formula (XIV) y/o (XV) usada se elige de manera que la relacion molar es de
aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1000:1, preferentemente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 500:1, de manera especialmente preferente de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 200:1.
Independientemente de esto, la relacion entre el ligando de Formula (I) o (la) usado y el compuesto de aluminio de Formula (XIV) y/o (XV) usado puede variar dentro de los lfmites especificados anteriormente para producir el compuesto de bis (diarilfenoxi)aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion.
Dependiendo de la eleccion de componentes de reaccion y condiciones de reaccion, la ciclacion de citronelal para dar isopulegol generalmente tiene lugar rapidamente y habitualmente se completa en mayor parte despues de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 h, con frecuencia despues de aproximadamente 5 h. El progreso de reaccion se puede monitorear facilmente por procedimientos conocidos por si mismos a la persona experta en la materia, por ejemplo, por procedimientos cromatograficos, en especial cromatograficos de gas, o cualquier procedimiento de HPLC.
En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de ciclacion preferido de acuerdo con la invencion, la ciclacion de citronelal para dar isopulegol se lleva a cabo en presencia de un auxiliar (iv), por ejemplo, un acido, preferentemente un acido organico. A modo de ejemplo, los acidos organicos que seran usados ventajosamente son: acido acetico, acido propionico, acido benzoico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico, preferentemente acido acetico. Los acidos se usan ventajosamente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 10 % en peso, con respecto a la cantidad de citronelal que se hara reaccionar. Ventajosamente, se agregan a la mezcla de reaccion junto con el citronelal, por ejemplo, en forma de una mezcla.
En una forma de realizacion particularmente preferida, el procedimiento preferido de acuerdo con la invencion para producir isopulegol por ciclacion de citronelal se lleva a cabo en presencia de al menos un auxiliar (IV) que se
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selecciona de antndridos carboxflicos, aldetndos, cetonas y vinil eteres.
Los adyuvantes (iv) de dichas clases de sustancias pueden usarse en cada caso individualmente o en forma de mezclas uno con otro. En el caso de mezclas, se prefiere el uso de aquellos que consisten en compuestos de una clase de sustancia. De manera especialmente preferente, se una compuestos individuales. El uso de dichos compuestos, como se describe mas adelante, generalmente es posible para suprimir en gran parte la formacion de productos secundarios indeseados.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, la ciclacion descrita anteriormente de citronelal se lleva a cabo en presencia de compuestos de bis(diarilfenoxi)aluminio en presencia de un antndrido carboxflico de Formula (XVI)
R20-. ,(X
Y Y <XVI>
o o
en la que los restos R20 y R20’ pueden ser iguales o distintos, preferentemente identicos, y son un resto alquilo C1-C12 ramificado o no ramificado o resto aralquilo C7-C12 o un resto arilo C6-C10, en donde los restos mencionados pueden tener en cada caso uno o mas, generalmente 1 a aproximadamente 3, sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo OR10e, SR10f, NR8eR9e y halogeno y en donde R20 y R20’ pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros que puede tener uno o mas dobles enlaces etilenicos y uno o varios heteroatomos iguales o distintos seleccionados del grupo O, S y NR11b y en donde R10e, R10f, R9e y R11b pueden tener el significado dado anteriormente para R11.
En el contexto de una forma de realizacion preferida adicional, la ciclacion de citronelal se lleva a cabo en presencia de un aldetndo (diferente de citronelal) de Formula (XVII)
O
21A <xvn)
R H
en la que el resto R21 es un resto alquilo C1-C12 ramificado o no ramificado o resto aralquilo C7-C12 o un resto arilo C6-C10, en donde los restos espedficos en cada caso puede tener uno o mas, preferentemente 1 a 3, sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo OR10e, SR10f, NR8eR9e y halogeno y en donde R10e, R10f, R8e y R9e pueden tener los significados dados anteriormente para R11.
En el contexto de una forma de realizacion preferida adicional, la ciclacion de citronelal se lleva a cabo en presencia de una cetona de la Formula (XVIII)
0
1 (XVIII)
R22 \ R2S
en donde los restos R22 y R23 en cada caso pueden ser iguales o distintos y son un resto alquilo C1-C12 ramificado o no ramificado o resto aralquilo C7-C12 o un resto arilo C6-C10 o un resto alcoxicarbonilo C1-C6, en donde los restos en cada caso pueden tener uno o mas, preferentemente 1 a 3, sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo OR10e, SR10f, NR8eR9e y halogeno y en donde R22 y R23 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros que puede tener uno o mas dobles enlaces etilenicos y uno o varios heteroatomos iguales o distintos seleccionados del grupo O, S y NR11b y en donde R10e, R10f, R8e, R9e y R11b pueden tener el significado dado anteriormente para R11.
Alternativamente a los compuestos de carbonilo mencionados anteriormente, tambien es posible usar vinil eteres de Formula general (XIX)
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en el contexto del procedimiento de ciclacion preferido de acuerdo con la invencion, en donde los restos R24, R25, R26 y R27 en cada caso pueden ser iguales o distintos y son resto alquilo C1-C12 ramificado o no ramificado o resto aralquilo C7-C12 o un resto arilo C6-C10, en donde los restos en cada caso pueden tener uno o mas, preferentemente 1 a 3, sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo oxo, OR10e, SR10f, NR8eR9e y halogeno y en donde en donde R25 y R26 pueden formar juntos tambien un anillo de 5 a 8 miembros que puede tener uno o mas dobles
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enlaces etilenicos y uno o varios, habitualmente 1 o 2 heteroatomos iguales o distintos seleccionados del grupo O, S y NR11b y en donde R10e, R10f, R8e, R9e y R11b pueden tener el significado dado anteriormente para R11.
Alquilo C1-C12 a este respecto es alquilo C1-C6 como se describio anteriormente y, ademas, por ejemplo heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. En los casos en los que los restos alquilo juntos forman un anillo, los restos alquilo tambien seran entendidos significando restos alquenilo. Los restos aralquilo C7-C12 o un resto arilo C6-C10 pueden tener los significados dados anteriormente para R11. A modo de ejemplo se mencionan como resto alcoxicarbonilo C1-C6: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo, preferentemente metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de ciclacion preferido de acuerdo con la invencion, la ciclacion de citronelal se lleva a cabo en presencia de un anhndrido carboxflico de la formula (XVI), en la que los restos Reste R20 y R20’ son identicosy son un resto alquilo C1-C12 ramificado o no ramificado o resto aralquilo C7-C12 o un resto arilo C6-C10, y en la que R20 y R20’juntos pueden formar tambien un anillo de 5 a 8 miembros, que puede tener uno o varios dobles enlaces etilenicos y uno o varios heteroatomos iguales o distintos, seleccionados del grupo OR10e, SR10f, NR11b y R10e, R10f y R11b pueden tener independientemente entre sf los significados indicados anteriormente para R11.
Se da preferencia particular al uso de los anhndridos carboxflicos en los cuales los restos R20 y R20’ son identicos y son un resto alquilo C1-C12 ramificado o no ramificado o un resto arilo C6-C10. A modo de ejemplo, los antndridos carboxflicos que seran usados de manera especialmente preferente de acuerdo con la invencion son: anhndrido acetico, anhndrido propionico, anhndrido pivalico y anhndrido benzoico.
Los aldehndos de Formula (XVII) que asf mismo preferentemente pueden usarse de acuerdo con la invencion, son por ejemplo, acetaldehndo, propionaldehndo y cloral (tricloroacetaldehndo).
Si la ciclacion de citronelal preferida de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en el contexto de una forma de realizacion adicional preferida en presencia de una cetona de Formula (XVII), las cetonas con una funcion carbonilo activada, es decir, con bajo contenido electronico, se usan ventajosamente. A modo de ejemplo, se puede hacer mencion de las siguientes cetonas, que son adecuadas a un grado particular para usarse en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion; 1,1,1,-trifluoroacetona, 1,1,1-trifluoroacetofenona, hexafluoroacetona, piruvato de metilo y piruvato de etilo.
Ejemplos de vinil eteres de Formula (XIX) que asf mismos se pueden usar preferentemente de acuerdo con la invencion en el contexto de esta forma de realizacion de la etapa b) son: metil vinil eter, etil vinil eter, isobutil vinil eter y 3,4-dihidro-2H-pirano.
Dichas clases de compuestos se pueden usar con exito adecuado igualmente en el contexto de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion. Con respecto a los aspectos practicos, tales como, por ejemplo, velocidad de reaccion superior, el uso de aldehndos y/o cetonas con bajo contenido electronico ha proado ser ventajoso.
La cantidad de anhndrido carboxflico, aldehndo, cetona y/o vinil eter que se usara preferentemente puede variar dentro de amplios lfmites y se regula por el tipo de sustancia usada y el grado de pureza o la presencia de impurezas aun no identificadas mas en especial. Habitualmente, dichos compuestos o mezclas de los mismos se usan en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % en moles a aproximadamente el 5 % en moles, preferentemente de aproximadamente el 0,1 % en moles a aproximadamente el 2 % en moles, con respecto a la cantidad de citronelal usado.
El tipo y procedimiento del procedimiento de reaccion, por ejemplo, se asegura la configuracion de reactores ola secuencia de la adicion de pares de reaccion individuales no se someten a los requerimientos particulares que proveen un procedimiento de reaccion con exclusion extensa de oxfgeno y agua.
Para llevar a cabo esta forma de realizacion preferida del procedimiento de ciclacion que se llevara a cabo de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento b), el procedimiento implica ventajosamente preparar primero una solucion del compuesto bis(diarilfenoxi)aluminio que se usara de acuerdo con la invencion en un disolvente adecuado como se describio anteriormente. Una mezcla del citronelal opticamente activo, racemico o no racemico, preferentemente no racemico, con el anhndrido carboxflico seleccionado, el aldehndo, la acetona activada y/o el vinil eter se agrega preferentemente a esta solucion. Alternativamente a esto, tambien es posible, por ejemplo, mezclar principalmente la solucion del compuesto bis(diarilfenoxi)aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion con el anhndrido carboxflico, el aldehndo, la cetona y/o el vinil eter seleccionado opcionalmente en cada caso y a continuacion agregar el citronelal racemico u opticamente activo que sera ciclado.
Se ha provisto que es ventajoso medir en el citronelal o la mezcla de citronelal con el compuesto seleccionado a la solucion de catalizador o la mezcla de reaccion dentro de un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 h, preferentemente dentro de aproximadamente 2 h a aproximadamente 4h. El citronelal puede agregarse a este respecto como tal o en forma de una solucion, ventajosamente en uno de los disolventes adecuados mencionados anteriormente. En el transcurso de una forma de realizacion adicional preferida del
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procedimiento preferido de acuerdo con la invencion, principalmente una solucion del ligando seleccionado de las Formulas (I) o (la) en tolueno se prepara y a continuacion, convenientemente con agitacion, se agrega el compuesto de aluminio seleccionado de Formula (XIV) y/o (XV), preferentemente trimetil trietilalumino en solucion toluenica.
En el contexto de esta forma de realizacion, la adicion del citronelal que sera ciclado o de la mezcla de citronelal con el anhndrido carboxflico seleccionado, aldehndo, cetona activada y/o el vinil eter tiene lugar ventajosamente a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 40 °C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 20 °C. Para esto, la solucion o suspension del compuesto bis(diarilfenoxi)aluminio que se usara preferentemente de acuerdo con la invencion se enfna ventajosamente a una temperatura dentro de esta escala, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 10 °C, y los reactivos adicionales se agregan en forma previamente enfriada.
La adicion de la mezcla de citronelal y del compuesto adicional seleccionado puede llevarse a cabo de manera que la cantidad total de citronelal se agrega todo a la vez o se agrega a la solucion ,de catalizador preparada en porciones o continuamente. Los disolventes adecuados a su vez son los disolventes mencionados anteriormente, en particular tolueno. Preferentemente, el citronelal que sera ciclado se usa en forma de una mezcla con el anhndrido carboxflico seleccionado, aldehndo, cetona activada y/o vinil eter sin la adicion adicional de disolventes. Cuando se usa un disolvente, la cantidad total de disolvente se selecciona ventajosamente de manera que la relacion basada en columna de citronelal que se haga reaccionar en relacion con el disolvente es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.
Se ha encontrado que algun complejo de catalizador habitualmente se desactiva durante la reaccion en el contexto del procedimiento de ciclacion preferido descrito anteriormente. Se puede atribuir entre otras cosas a los procedimientos de intercambio de ligandos entre los bis(diarilfenol)ligandos de Formula usada en cada caso de los compuestos bis (diarilfenoxi)aluminio usados y el isopulegol que se forma por ciclacion. La forma desactivada del catalizador es soluble en la mezcla de reaccion, dependiendo de la eleccion de disolventes usados, habitualmente en contraste con el catalizador polimerico activo.
En una forma de realizacion, los procedimientos de separacion ffsicos simples (por ejemplo, filtracion o centrifugacion del catalizador aun activo) se puede sur para separar la parte desactivada del catalizador junto con la mezcla de reaccion restante. La parte activa estatica retenida del catalizador, si se desea, puede suplementarse con catalizador fresco y reusarse sin perderse notoriamente actividad, preferentemente en el transcurso de una reaccion de ciclacion adicional de acuerdo con la invencion de citronelal para dar isopulegol.
Alternativamente, la cantidad de catalizador usado puede seleccionarse de manera que el complejo de catalizador total usado en el transcurso de y/o despues del final de la reaccion de ciclacion de acuerdo con la invencion se desactiva y por lo tanto es soluble, lo cual puede observarse desde una mezcla de reaccion transparente. En esta conexion, es ventajosamente notorio que en este caso, teniendo en cuenta de los procedimientos de intercambio de ligandos descritos anteriormente, el ligando de bis(diarilfenol) de Formula (I) usado en cada caso se libera sin llevar a cabo por separado la hidrolisis.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el isopulegol puede destilarse en purezas altas de los productos de reaccion que contienen aluminio de la ciclacion de citronelal sin hidrolisis previas de los compuestos de diarilfenoxi- aluminio usadas en cada caso como catalizador (si es apropiado siguiendo la separacion destilativa de un disolvente usado y/o adyuvantes adicionalmente usados). En relacion con esto, como una regla se forman productos secundarios indeseables problematicos no reconocibles en el fondo de destilacion. En una forma de realizacion espedfica, la adicion de un disolvente de alta ebullicion inerte adecuada tiene lugar anteriormente o durante de la separacion destilativa en la etapa I). Esto da una solucion del ligando de Formula (I) en los componentes de alto punto de ebullicion calentados en cada caso en la cola de destilacion.
El procedimiento de ciclacion que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento b) es igualmente adecuado, como se menciono anteriormente, para la ciclacion de citronelal racemico y/o tambien no racemico, es decir, opticamente activo, para dar isopulegol racemico y no racemico.
Por lo tanto, en una forma de realizacion preferida, el procedimiento de acuerdo con la invencion sirve para producir el isopulegol opticamente activo mediante ciclacion de citronelal activo.
En particular, el procedimiento de ciclacion preferido de acuerdo con la invencion sirve para producir L-(-)- isopulegol partiendo de D-(+)-citronelal.
Dichos ligandos de bis(diarilfenol), siguiendo el uso de compuestos de diarilfenoxi-aluminio que pueden obtenerse de los mismos como catalizadores para la ciclacion de citronelal para dar isopulegol, teniendo en cuenta su buen comportamiento de cristalizacion, sera recuperado en una forma particularmente ventajosa discontinuamente o de preferencia semicontinuamente o por completo continuamente y por lo tanto se vuelven utiles para reacciones adicionales. Una forma de realizacion particularmente preferida de la ciclacion que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento b) comprende por lo tanto un procedimiento de tratamiento de un producto de reaccion que contiene aluminio de la produccion de
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isopulegol por ciclacion de citronelal, que contiene
i) isopulegol,
ii) al menos un ligando de Formula (I),
en la que los restos anteriormente,
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Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, R1, R2, R3, R4 y A pueden tener los significados mencionados
en la forma libre y/o unida en complejo, en el que
I) el producto de reaccion que contiene aluminio se somete a separacion destilativa para dar un producto de cabeza enriquecido con isopulegol y un producto de cola empobrecido en isopulegol,
II) el producto de cola empobrecido en isopulegol se pone en contacto estrecho con una base acuosa para dar una fase acuosa que contiene aluminio y una fase organica que comprende la mayona de los ligandos de Formula (I),
III) el ligando de Formula (I) se separa de la fase organica.
En una forma de realizacion preferida de la ciclacion preferida de acuerdo con la invencion y se llevara a cabo en el transcurso de la etapa b), en presencia de los compuestos de diarilfenoxi-aluminio mencionados anteriormente trabajados para llevarse a cabo preferentemente, el ligando de Formula (I) se separa de la fase organica mediante cristalizacion.
Los ligandos de bis(diarilfenol) de Formula (I) obtenidos por el procedimiento de ciclacion preferido de acuerdo con la invencion habitualmente pueden hacerse reaccionar sin pasos de purificacion adicional en el transcurso de un nuevo lote con los compuestos de aluminio correspondientes de las Formulas (XIV) o (XV) como se define mas adelante, para dar el complejo de catalizador reactivo, sin debilitar o debilitando insignificantemente en la reactividad estabilizada para complejos de catalizador hechos reaccionar de tal manera.
En el contexto de la ciclacion que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento b) en presencia de los compuestos de diaril fenoxialuminio espedficos y su trabajo preferido, el termino “ligando en forma libre o complejada” comprende la forma libre del ligando y tambien todas las formas concebibles pueden convertirse en la forma libre en las condiciones del procedimiento. A modo de ejemplo, se puede hacer mencion de alcoholatos del ligando que se convierten a la forma libre del ligando por hidrolisis basica.
En el contexto de la presente invencion, la expresion “base acuosa” generalmente comprende soluciones acuosas, el pH de las cuales es mayor a 7. En particular, estas son soluciones acuosas de hidroxidos de metal alcalino y metal alcalinoterreo, en especial soluciones acuosas de KOH y NaOH.
En el contexto del procedimiento de ciclacion o trabajo preferido de acuerdo con la invencion, la expresion “producto de reaccion que contiene aluminio” describe un producto de reaccion que comprende al menos un compuesto que comprende aluminio en forma ionica, forma covalente o forma unida a complejo. Estos compuestos de aluminio como resultado en las condiciones del procedimiento de acuerdo con la invencion de los compuestos de Formula (R14)3-pAlHp (XIV) o MAlH4 (XV) usado en la ciclacion de citronelal, como se definio anteriormente.
Dentro el contexto del presente procedimiento de ciclacion o tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, la expresion “cantidad principal” debera entenderse como un porcentaje de fraccion de la cantidad total de un compuesto presente que es superior al 50 %, preferentemente superior al 80 % y de manera especialmente preferente superior al 90 %.
Etapa I):
En la etapa I) del procedimiento de tratamiento de acuerdo con la invencion, el producto de reaccion que contiene aluminio de la produccion de isopulegol por ciclacion de citronelal se somete a una separacion destilativa para dar un producto de cabeza enriquecido con isopulegol y un producto de cola empobrecido en isopulegol.
En una forma de realizacion espedfica, en la etapa I), se utiliza un disolvente que tiene un punto de ebullicion
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superior que isopulegol. Consecuentemente, la tension termica no deseada de los ingredientes inferiores puede evitarse. En particular, los ligandos de Formula (I) presentes en esto no estan presentes en una forma libre de disolvente durante la separacion del isopulegol. El disolvente de mayor punto de ebullicion puede agregarse al producto de reaccion que contiene aluminio anteriormente y/o durante la separacion destilativa. Preferentemente, se utiliza un disolvente con alta ebullicion, el punto de ebullicion de la cual esta por encima del punto de ebullicion de isopulegol en las condiciones de destilacion. Preferentemente, el punto de ebullicion del disolvente introducido en las condiciones de destilacion al menos es de 5 °C, preferentemente al menos 10 °C y en particular al menos 20 °C, por encima del punto de ebullicion del isopulegol.
Los disolventes de punto de ebullicion superior preferidos que tienen dicho punto de ebullicion, por ejemplo, son hidrocarburos, tales como fenilciclohexano, benciltolueno, dibenciltolueno, 1-metilnaftaleno y tridecano, 1-decanol, carbonado de 1,2-propileno, eteres, tales como dietilenglicol dibutil eter, tetraetilenglicol dimetil eter y dibencil eter y tambien mezclas de grado tecnico de estos disolventes. Se da preferencia particular a mezclas que contienen fenilciclohexano como constituyente principal.
Cuando se usa al menos un disolvente con alta ebullicion, el producto de cola empobrecido en isopulegol obtenido en la etapa I) es una fase organica que comprende el disolvente de mayor punto de ebullicion, la cantidad principal de los ligandos de Formula (I), y opcionalmente al menos un compuesto que contiene aluminio.
Preferentemente, la separacion destilativa de isopulegol en la etapa I) tiene lugar a una temperatura de cola preferentemente como maximo 250 °C, preferentemente como maximo 150 °C y particularmente como maximo 100 °C. La temperatura de cola generalmente no es cntica y generalmente al menos es de 0 °C, preferentemente al menos 20 °C. Con el fin de mantener la temperatura maxima, la destilacion, si se desea, se puede llevar a cabo bajo un vacio adecuado.
La presion en la etapa I) del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, se refiere a la forma de realizacion particular, generalmente en una escala de 0,1 a 1500 mbar, preferentemente en una escala de 1 a 500 mbary de manera especialmente preferente en una escala de 5 a 100 mbar.
Independientemente de la composicion del producto de reaccion que contiene aluminio de la ciclacion de citronelal y del uso de un disolvente de mayor punto de ebullicion, la separacion destilativa del isopulegol puede tener lugar continuamente o discontinuamente, de referencia continuamente. En un procedimiento adecuado, el disolvente de mayor punto de ebullicion se agrega al producto de reaccion de la ciclacion de citronelal anteriormente de la separacion destilativa y, en el transcurso de la destilacion, la cantidad de disolvente con alta ebullicion presente en la parte inferior a continuacion se mantiene constante.
Para la separacion destilativa en la etapa I), se puede usar el equipo comun conocido por el experto en la materia (ver por ejemplo, Sattler, Thermische Trennverfahren, 2a edicion 1995, Weinheim, pag. 135 y siguientes; Perry's Chemical Engineers Handbook, 7a edicion 1997, Nueva York, seccion 13). Estos incluyen columnas de destilacion que pueden proveerse con empaquetamientos, partes internas, etc. Las columnas de destilacion usadas pueden contener partes internas de separacion, tales como charolas de separacion, por ejemplo, charolas perforadas, charolas de tapa de burbuja o charolas de valvula, empaquetamientos estructurados, por ejemplo metal laminado o empaquetamientos de tela, o lechos aleatorios de empaquetamientos. El numero de placas requerido en las columnas usadas y la relacion de flujo de retorno depende sustancialmente de los requerimientos de purificacion y el punto de ebullicion relativo de los constituyentes del producto de reaccion que contiene aluminio de la produccion de isopulegol por ciclacion de citronelal y el disolvente de mayor punto de ebullicion, siendo posible para el experto en la materia determinar el diseno espedfico y datos de operacion por procedimientos conocidos. La separacion destilativa puede tener lugar, por ejemplo, en una o mas columnas de destilacion acopladas.
Tambien es adecuado para la separacion destilativa en la etapa I) del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion son los evaporadores comunes, preferentemente los evaporadores con circulacion forzada, particularmente de referencia los que estan dentro de evaporadores de pelfculas.
Dependiendo de cualquier componente adicional puede estar presente en el producto de reaccion que contiene aluminio de la ciclacion de citronelal, la composicion del producto de cabeza obtenida durante la separacion destilativa puede hacer que en algunos casos sea necesario someter este producto de cabeza a una etapa de tratamiento adicional.
En una forma de realizacion especial del procedimiento preferido de acuerdo con la invencion en el contexto de la etapa b), para el tratamiento de un producto de reaccion que contiene aluminio de la produccion de isopulegol por ciclacion de citronelal, el producto de reaccion contiene adicionalmente un disolvente de menor punto de ebullicion
(iii).
En el contexto de la presente invencion, la expresion “disolvente de menor punto de ebullicion (iii)” se refiere al punto de ebullicion del isopulegol. Adecuadamente particularmente a esto son los disolventes o mezclas de disolventes que, en las condiciones de la separacion destilativa tiene un punto de fusion que al menos es de 5 °C, preferentemente 10 °C y en particular 20 °C, por debajo del de isopulegol en condiciones particulares.
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En el contexto del procedimiento de tratamiento preferido, los disolventes preferidos con un punto de ebullicion tal son disolventes organicos inertes o mezclas del mismos, tales como, por ejemplo, disolventes aromaticos, por ejemplo, tolueno, etilbenceno o xileno, disolventes halogenados, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano o clorobenceno, disolventes alifaticos, por ejemplo, pentano, hexano o ciclohexano, eteres, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil eter, terbutil metil eter, esteres, por ejemplo, acetato de etilo, o dimetilformamida (dMf), dimetilsulfoxido (DMSO) y similares. Particularmente se prefiere el tolueno.
Si el producto de reaccion que contiene aluminio que sera trabajado contiene un disolvente de menor punto de ebullicion, a continuacion se retira al menos parcialmente del producto de reaccion en una forma de realizacion adecuada anteriormente de la separacion destilativa del isopulegol. La separacion del disolvente de menor punto de ebullicion asf mismo preferentemente tiene lugar por destilacion. Dependiendo del punto de ebullicion del disolvente de menor punto de ebullicion, es posible usar los dispositivos de destilacion mencionados anteriormente.
En una forma de realizacion adicional adecuada, la separacion destilativa del producto de reaccion que contiene aluminio tiene lugar en la etapa I) para dar un producto de cabeza enriquecido con isopulegol que contiene simultaneamente al menos algunos, preferentemente la cantidad principal, del disolvente de menor punto de ebullicion. En este caso, el producto de cabeza se puede someter a una separacion adicional, asimismo preferentemente por destilacion.
El disolvente de menor punto de ebullicion separado se devuelve ventajosamente a la ciclacion del citronelal, en donde se usa como disolvente. De esta manera, el procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion requiere, aparte de los suplementos que se requieren como resultado de perdida inevitables, la una provision de una cantidad del disolvente de menor punto de ebullicion.
En una forma de realizacion especial del procedimiento que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion para la ciclacion de citronelal e isopulegol y tambien para el tratamiento de un producto de reaccion que contiene aluminio de la produccion de isopulegol por ciclacion de citronelal, el producto de reaccion contiene adicionalmente un adyuvante (iv).
En el contexto de la etapa de procedimiento b) de la presente invencion, el termino “adyuvante (iv)” se refiere a los compuestos que se agregan durante la ciclacion de citronelal con el fin de suprimir reacciones secundarias indeseadas. Se da preferencia de los adyuvantes (iv) seleccionados de acidos organicos, anlddridos carboxflicos, aldehfdos (con excepcion de citronelal), cetonas y vinil eteres como se describio en el documento WO 2006/092433, a la cual se hace referencia en su totalidad a este respecto y tambien como se describio anteriormente.
En una forma de realizacion adicional espedfica de la presente ciclacion de procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, los adyuvantes (iv), como se describio anteriormente, se seleccionan de anhfdridos carboxflicos, aldehfdos (con excepcion de citronelal), cetonas y vinil eteres.
Los adyuvantes (iv) de las clases de sustancia espedfica en cada caso pueden estar presentes individualmente o en forma de mezclas en el producto de reaccion que sera trabajada. Las mezclas preferidas son aquellas que consisten en compuestos de una clase de sustancia. De manera especialmente preferente, el producto de reaccion comprende un solo auxiliar.
Preferentemente, los adyuvantes (iv) presentes en el producto de reaccion de ciclacion de citronelal asf mismo al menos se retiran parcialmente y se devuelven tan pronto como sea posible a la ciclacion de citronelal.
Si, ademas de las condiciones de la destilacion, los adyuvantes (iv) tienen un punto de ebullicion que esta mas adelante, o solo ligeramente arriba, es decir, menos de 30 °C, el punto de ebullicion del isopulegol, estos se pueden recubrir de la mezcla que reacciona completamente por destilacion a un alto grado y un grado al cual no pueden hacerse reaccionar por si mismos opcionalmente. Dependiendo del punto de ebullicion del auxiliar, se pueden usar los dispositivos de destilacion mencionados anteriormente comunes.
Si, en las condiciones de la destilacion, los adyuvantes (iv) tienen un punto de ebullicion que esta significativamente por encima, es decir, al menos 30 °C, por encima del punto de ebullicion de isopulegol, estos permanecen en el producto de cola y, si es necesario, se retiran en la etapa II) del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, si sus propiedades ffsicas lo permiten,
En una forma de realizacion adecuada adicional, la preparacion destilativa del producto de reaccion tiene lugar en la etapa I) para dar un producto de cabeza enriquecido con isopulegol que contiene simultaneamente al menos algunos, preferentemente la mayona, del auxiliar (iv), si es necesario, este producto principal puede contener un disolvente de menor punto de ebullicion, como se detallo previamente. En este caso, el producto de cabeza puede someterse a una separacion adicional, preferentemente asf mismo por destilacion. El auxiliar separado (iv), opcionalmente junto con el disolvente de menor punto de ebullicion, se regresa ventajosamente a la ciclacion del citronelal, que se usa, por ejemplo, suprimiendo reacciones secundarias no deseadas. De esta manera, el procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, con excepcion de suplementos que se requieren como resultado de una perdida inevitable, requiere la unica provision de una cantidad del auxiliar (iv).
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La separacion de isopulegol, la introduccion del disolvente de mayor punto de ebullicion y opcionalmente la separacion de compuestos de bajo punto de ebullicion, es decir, la separacion de disolventes opcionalmente presentes y adyuvantes volatiles de la ciclacion de citronelal pueden combinarse en diferentes maneras:
En una forma de realizacion adecuada, la columna de pared de separacion asf llamada se usa para la destilacion, es decir, punto de alimentacion y una absorcion lateral se localizan en lados opuestos de una pared de separacion que se extiende sobre una seccion de la expansion longitudinal de la columna. Las columnas de destilacion de este tipo que comprenden una pared de separacion se reconocen por sf mismos por el experto en la materia. Si la absorcion y alimentacion lateral se localizan en la region de la pared de separacion, un sistema analogo al sistema de Brugma o Petlyuk es el resultado. Las destilaciones de este tipo usando columnas de pared de separacion se describen en el documento DE-A-33 02 525 y el documento EP-A-0 804 951, a las cuales se hace referencia en la presente en su totalidad. En este caso, el producto de cabeza extrafdo puede ser por ejemplo, una fraccion enriquecida en componentes de bajo punto de ebullicion, y la absorcion lateral puede ser una corriente que comprende la cantidad principal de isopulegol. El disolvente de mayor punto de ebullicion se suministra por debajo del punto de alimentacion, preferentemente en la parte inferior de la columna y solo por encima de la parte inferior. Una solucion de la cantidad principal del ligando de Formula (I) en el disolvente de mayor punto de ebullicion se produce como un producto de cola. En una forma de realizacion alternativa, las columnas acopladas se usan para la destilacion. Esta forma de realizacion puede ser ventajosa si el producto de reaccion de la ciclacion de citronelal comprende un disolvente y/o un auxiliar volatil, como se explica en mayor detalle mas adelante.
En este caso, las mezclas de isopulegol y disolventes con un punto de ebullicion inferior, o ligeramente superior y/o auxiliar (iv) puede formar el producto de cabeza de la primera columna y, en la segundo columna, pueden someterse a una separacion para dar una corriente que comprende al menos la cantidad principal del isopulegol y una corriente empobrecida en isopulegol que comprende los disolventes de ebullicion inferior y/o adyuvantes de ciclacion.
Las corrientes que contienen disolventes de menor punto de ebullicion (iii) y auxiliar (IV) de la ciclacion preferida de acuerdo con la invencion generalmente pueden devolverse a la ciclacion sin separacion adicional.
Los ligandos de Formula (I) se producen, opcionalmente en forma de sus complejos u otros derivados, como producto de cola de la primera columna.
Etapa II):
En la etapa II) del procedimiento de tratamiento que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento b), el producto de cola empobrecido en isopulegol se pone en contacto estrecho con una base acuosa para dar una fase acuosa que contiene aluminio y una fase organica que comprende la cantidad principal de los ligandos de Formula (I). Las bases acuosas preferidas son aquellas especificadas anteriormente.
Ademas del ligando de Formula (I) en forma unida libre o compleja, el producto de cola reducido con isopulegol obtenido en la etapa i) puede contener al menos un componente escasamente volatil adicional. Estos incluyen, por ejemplo, disolventes de mayor punto de ebullicion en la etapa I), los productos de reaccion de los compuestos que contienen aluminio usados preferentemente para la ciclacion de citronelal para dar isopulegol y cualesquiera adyuvantes (iv) no separados en la etapa I). Dado que los componentes que comprenden aluminio y/o los adyuvantes (IV) se acumulan especialmente en el caso de un procedimiento continuo y tienen un efecto adverso en especial en el rendimiento y pureza de la separacion en la etapa III), es ventajoso retirar estos compuestos tan completamente como sea posible. Esto es en especial cierto para los compuestos que contienen aluminio.
En la etapa II) el contacto preferentemente tiene lugar por extraccion. El numero de etapas de extraccion preferentemente esta en un intervalo de 1 a 20 etapas.
Los agentes de extraccion usados son bases acuosas mencionadas anteriormente. Consecuentemente, estas expresiones se usan sinonimamente en el contexto de la presente invencion.
Para la extraccion, el producto de cola empobrecido en isopulegol de la etapa I) se pone en contacto estrecho con una base acuosa. La separacion de fases da una fase que contiene la cantidad principal del ligando de Formula (I) y una fase acuosa enriquecida en compuestos que contienen aluminio. La fase acuosa se retira a continuacion. El ponerla en contacto puede ser continua o discontinuamente.
Para la realizacion discontinua, el producto de cola empobrecido en isopulegol de la etapa I) y el agente de extraccion acuoso se ponen en contacto en un recipiente adecuado con agitacion mecanica, por ejemplo, agitacion, la mezcla se deja reposar para separacion de fase y una de las fases se retira por extraccion conveniente de la fase mas densa en la parte inferior del recipiente.
Una pluralidad de operaciones de separacion discontinuas puede llevarse a cabo en sucesion en un tipo de cascada, en cuyo caso la fase separada de la fase acuosa y que contiene la cantidad principal del ligando de Formula (I) en cada caso se pone en contacto con una porcion fresca del agente de extraccion acuoso y/o el agente
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de extraccion acuoso se transporta contra corriente.
Preferentemente, la extraccion tiene lugar continuamente. Para el procedimiento continuo de la extraccion, el agente de extraccion acuoso y la corriente de producto de cola empobrecido en isopulegol de la etapa I) se pasan continuamente a los aparatos adecuados en una forma analoga a la variante discontinua. Al mismo tiempo, una descarga de la fase que contiene la cantidad principal del ligando de Formula (I) y una descarga de la fase acuosa enriquecida en compuestos que contienen aluminio se retiran continuamente del aparato en la cual tiene lugar la separacion de fases.
La extraccion tiene lugar en al menos una etapa, por ejemplo, en una combinacion de mezclador/separador. Las mezcladoras adecuadas son mezclas dinamicas o estaticas. Una extraccion en una o mas etapas tiene lugar, por ejemplo, en una pluralidad de mezcladores/separadores o columnas de extraccion.
En una forma de realizacion adecuada, al menos se utiliza un dispositivo coalescente para mejorar la separacion de fases. Esto se selecciona preferentemente de los filtros coalescentes, electrocoalescentes y combinaciones de los mismos. Cuando se utilizan dispositivos mezcladores/separadores para la extraccion, el uso de filtros de coalescencia, tales como filtros de velas o filtros de arena, han probado ser ventajosos para mejorar la separacion de fase. El filtro puede instalarse a este respecto directamente despues de la mezcladora (recipiente agitador) y/o en la descarga organica del separador. Tambien para mejorar la separacion de fases se utilizan electrocoalescentes. Estos han probado ser adecuados para separar fases extranas acuosas de hasta 5 % en masa. El uso de dispositivos de coalescencia en el procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion tambien es ventajosamente adecuado para separar fase acuosa dispersada finamente de la descarga organica de una columna de extraccion que contiene la cantidad principal del ligando de Formula (I).
En una configuracion adecuada, la extraccion tiene lugar en al menos una combinacion de mezcladora/separador para la extraccion de componentes que contienen aluminio del producto de fondo empobrecido en isopulegol de la etapa I). El uso de una combinacion de mezclador/separador adicional es particularmente ventajoso para re-extraer a continuacion y por lo tanto regresarlo a las fracciones de procedimiento del ligando de Formula (I) o, si es apropiado, del disolvente de mayor punto de ebullicion que, si es apropiado, como los compuestos que contienen aluminio seran separados, pasaran parcialmente en el agente de extraccion.
Bajo ciertas circunstancias, puede ser ventajoso someter la fase organica que contiene la cantidad principal de los ligadnos de Formula (I) a una etapa de secado anteriormente de separar el ligando en la etapa III) o despues de la separacion. Los procedimientos de secado adecuados son los comunes conocidos para la persona experta en la materia, en particular la adsorcion a agentes de deshidratacion, por ejemplo, usando un tamiz molecular zeolttico.
En una forma de realizacion alternativa del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento b), despues de poner al producto de cola empobrecido en isopulegol en contacto con la base acuosa, el agua se retira completa o al menos parcialmente por destilacion.
Con el fin de evitar una separacion prematura del ligando de Formula (I), en especial mediante cristalizacion, en ningun punto durante la etapa II) se excedera la solubilidad del ligando en la fase organica. Esta puede tener lugar mediante la seccion apropiada de la temperatura y/o la cantidad y tipo de cualquier disolvente agregado.
Consecuentemente, en una forma de realizacion preferida del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, una descarga del producto de cola caliente de la etapa I) se pone en contacto estrecho con una base acuosa caliente.
En el contexto del procedimiento de tratamiento presente, la expresion “calentado” se refiere a una temperatura por encima de la temperatura ambiente y por debajo de las temperaturas del punto de ebullicion respectivas de las soluciones acuosas u organicas en las condiciones de reaccion en cuestion. En particular, la expresion “caliente” se refiere a una temperatura en el intervalo de 25 °Ca 150 °C en especial en el intervalo de 70° a 100 °C.
Dependiendo de los adyuvantes usados, si es apropiado, en la ciclacion, preferida de acuerdo con la invencion, de citronelal en presencia de compuestos de diarilfenoxi-aluminio, el producto de cola empobrecido en isopulegol, si es apropiado, puede contener componentes adicionales no separados en la etapa I). Estos se separan referiblemente en la etapa II). En este caso, la fase acuosa obtenida se puede someter a un procedimiento de separacion adecuado con el fin de recuperar estos componentes, por ejemplo, un auxiliar (iv).
Etapa III)
En la etapa III) del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa b), el ligando de Formula (I) se separa de la fase organica que comprende la cantidad principal del ligando obtenido en la etapa II) mediante cristalizacion, en donde la etapa III) puede llevarse a cao continua o discontinuamente. Las formas de realizacion adecuadas de este etapa, son, por ejemplo, cristalizacion y/o separacion destilacion completa y/o al menos parcial de constituyentes volatiles.
En una forma de realizacion preferida de la ciclacion o procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la
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invencion, el ligando de Formula (I) se separa mediante cristalizacion.
Para la cristalizacion del ligando de Formula (I), la solubilidad del ligando de Formula (I) en la fase organica de la etapa II) en primer lugar podna excederse. Esto puede tener lugar, por ejemplo, por un procedimiento de enfriamiento de la fase organica o por separacion destilativa (parcial) del disolvente. Los procedimientos para este proposito son conocidos para el experto en la materia. Para la configuracion tecnica de la cristalizacion preferida de acuerdo con la invencion en el contexto del procedimiento de tratamiento preferido, por ejemplo son adecuados los cristalizadores de enfriamiento comunes, cristalizadores de evaporacion, cristalizadores de vado, pasajes de cristalizacion o cristalizadores de rociado.
En una forma de realizacion preferida, la cristalizacion que se llevara a cabo preferentemente del ligando de Formula (I) tiene lugar por enfriamiento de la fase organica de la etapa II) del procedimiento. En general, la cristalizacion tiene lugar a una temperatura -50 °Ca 100 °C, preferentemente en el intervalo de -20 °C a 50 °C y en especial en un intervalo de 10 °C a 40 °C.
Este procedimiento puede acelerarse agregando cristales de inoculacion.
El ligando cristalino de Formula (I) puede aislarse de la solucion, por ejemplo, por filtracion, flotacion, centrifugacion o tamizado.
El ligando de Formula (I) retenido de esta manera, si es apropiado, puede secarse por procedimientos de secado adecuados. Los procedimientos para esto son conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, para la configuracion tecnica del secado, son adecuados los secadores de rodillo comunes, secadores de disco, secadores de camara, secadores de lecho fluidizado o secadores de radiacion.
La fase organica empobrecida en ligando de la Formula (I) de nuevo puede agregarse al procedimiento de nuevo antes o durante la etapa I).
En una forma de realizacion adecuada del procedimiento de tratamiento preferido de acuerdo con la invencion, la cristalizacion tiene lugar mediante enfriamiento a temperatura ambiente de una fase organica saturada calentada obtenida en la etapa II).
El procedimiento es adecuado a un grado particular para producir isopulegol racemico partiendo de citronelal racemico y tambien para producir isopulegol opticamente activo, preferentemente L-isopulegol, por ciclacion de citronelal opticamente activo correspondiente. La ciclacion en las condiciones establecidas en presencia de compuestos de diarilfenoxi-aluminio, como se describio anteriormente y preferidos en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion, procede generalmente en una manera altamente diaestereoselectiva y en gran parte con la retencion de la informacion estereoqmmica, es decir, del exceso enantiomerico del citronelal usado, preferentemente del D-citronelal usado.
El isopulegol que se puede obtener de esta manera por la ciclacion de citronelal como se explico anteriormente puede purificarse ademas por procedimientos de separacion y/o purificacion adecuados, en particular por destilacion y al menos se pueden liberar en gran parte de las impurezas o productos secundarios indeseados. Particularmente adecuada para llevar a cabo dicha purificacion destilativa es una columna de pared de separacion o una interconexion de dos columnas acopladas termicamente con derivacion lateral, en donde el isopulegol puede obtenerse en forma purificada y/o enriquecida en la derivacion lateral en forma lfquida. Usando una columna de pared de separacion con un numero total de aproximadamente 30 a aproximadamente 200; preferentemente de aproximadamente 45 a aproximadamente 90, etapas de separacion teoricas y uno o mas, preferentemente uno o dos puntos de derivacion laterales, es posible, por seleccion apropiada de presion y temperatura de la destilacion, habitualmente aislar isopulegol con alta pureza, con frecuencia con una pureza de 97 % en peso y mas, preferentemente de 98 % en peso y mas. Es ventajoso a este respecto trabajar a presiones absolutas en la columna de 10 a 500 mbar, preferentemente de 50 a 200 mbar. En el contexto de una forma de realizacion preferida, el isopulegol obtenido por ciclacion de citronelal se purifica por destilacion, en cuyo caso la purificacion se lleva a cabo en una columna de pared de separacion que tiene de 30 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o mas puntos de derivacion lateral a una presion de funcionamiento absoluta de 10 a 500 mbar.
Las formas de configuracion especiales de dichas separaciones de material por destilacion por medio de una columna de pared de separacion se pueden encontrar en la descripcion anterior de la separacion destilativa de mezclas de sustancias que contienen geranial y neral y tambien la destilacion fina de mentol descrita mas adelante. Teniendo en cuenta el punto de fusion de isopulegol por debajo de 14 °C (corresponde aproximadamente al punto de fusion de L-isopulegol puro), en donde es apropiado, se emplearan medidas conocidas por el experto en la materia con el fin de evitar una solidificacion indeseada de las descargas de la columna de pared de separacion a temperaturas ambiente relativamente bajas, por ejemplo, en una epoca mas fna del ano.
Etapa de procedimiento c): Purificacion de isopulegol por cristalizacion
De acuerdo con la etapa de procedimiento c) del procedimiento de acuerdo con la invencion, se lleva a cabo una purificacion de isopulegol que puede obtenerse como se describio anteriormente de acuerdo con la etapa b) del
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procedimiento de acuerdo con la invencion mediante cristalizacion.
La cristalizacion de isopulegol se conoce por el experto en la materia y se describe, por ejemplo, en el documento US 5.663.460. La patente describe la purificacion de (-)-n-isopulegol mediante cristalizacion de eter de petroleo o ventajosamente de acetona a temperatures de -20 °C a -60 °C. A este respecto, tambien se puede lograr un incremento en la pureza optica.
Ademas, el documento US 3.218.361 describe un procedimiento para la cristalizacion de isopulegol de las mezclas de sustancias que contienen isopulegol y diastereomeros de isopulegol. La cristalizacion se lleva a cabo a este respecto a temperaturas por debajo de 0 °C, preferentemente por debajo de -30 °C y por ejemplo a -65 °C y puede llevarse a cabo ya sea en disolucion o en fundido.
El documento WO 2007/023109, al que se hace referencia en la presente en su totalidad y la descripcion de la cual incluyendo todas las preferencias y formas de realizacion que sera considerada parte de la presente descripcion, describe un procedimiento para producir isopulegol enriquecido, especialmente L- isopulegol enriquecido de Formula (XX)
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mediante cristalizacion de una masa fundida que contiene L-isopulegol de Formula (XX).
Dicho procedimiento para la purificacion de isopulegol, en especial de L-isopulegol opticamente activo, mediante cristalizacion en fundido constituye un procedimiento preferido para la purificacion de isopulegol mediante cristalizacion de acuerdo con la etapa de procedimiento c) del procedimiento de acuerdo con la invencion.
Los materiales de partida adecuados para llevar a cabo la cristalizacion de acuerdo con la etapa de procedimiento c) son masas fundidas que contienen isopulegol racemico y opticamente activo, preferentemente opticamente activo, de Formula (XX), preferentemente en la forma de su L-enantiomero, L-isopulegol, como se muestra en la Formula (XX) en su configuracion absoluta.
La etapa de procedimiento c) de la presente invencion consecuentemente se refiere a un procedimiento para la purificacion de isopulegol mediante cristalizacion de una masa fundida, que, ademas de isopulegol, tambien contiene otras impurezas o compuestos indeseados, por ejemplo, productos secundarios que se han producido en la produccion del isopulegol usado, pero esencialmente esta libre de disolventes.
El termino “isopulegol enriquecido” en el contexto de la cristalizacion que se llevara a cabo de acuerdo con la etapa de procedimiento c) de la presente invencion se entendera como el isopulegol que tiene un contenido superior de L- isopulegol que el material que sirve como material de partida para llevar a cabo la cristalizacion, preferentemente la cristalizacion en fundido. En particular, en el contexto de la etapa de procedimiento c) el termino “isopulegol enriquecido” se entendera como el que tiene una pureza qmmica de al menos aproximadamente 90 % en peso, preferentemente al menos 95 % en peso y de manera especialmente preferente aproximadamente 95 a aproximadamente 99,95 % en peso. En relacion con esto, el isopulegol de Formula (XX), tambien denominado mas adelante como n-isopulegol, a saber iso-isopulegol de Formula (XXI), neo-isopulegol de Formula (XII) y neoiso- isopulegol de la Formula (XXIII).
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Un material de partida adecuado para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion es isopulegol de cualquier origen, es decir, isopulegol aislado de fuentes naturales o isopulegol producido sinteticamente, pero preferentemente isopulegol producido sinteticamente, en particular aquel que puede obtenerse de acuerdo con la invencion consiste preferentemente en al menos aproximadamente el 70 % en peso, de manera especialmente preferente al menos aproximadamente el 75 % en peso, de manera muy especialmente preferente de aproximadamente el 80 a aproximadamente al 100% en peso y de manera especialmente preferente de
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aproximadamente el 85 a aproximadamente el 100 % en peso de isopulegol y sus diastereomeros iso-isopulegol de Formula (XXI), neo-isopulegol de Formula (XXII) y neoiso-isopulegol de Formula (XXII) y neoiso-isopulegol de Formula (XXIII).
Una forma de realizacion preferida de cristalizacion de acuerdo con la etapa de c) del procedimiento de acuerdo con la invencion se refiere a un procedimiento para producir n-isopulegol enantiomerica y/o diastereomericamente enriquecido de Formula (XX) mediante cristalizacion de una masa fundida que contiene n-isopulegol de la Formula (XX) y opcionalmente diastereomeros de isopulegol adicionales.
El n-isopulegol de Formula (XX) que puede obtenerse de la masa fundida por la cristalizacion de acuerdo con la etapa c) del procedimiento de acuerdo con la invencion habitualmente se produce en forma diastereomericamente enriquecida. El termino “diastereomericamente enriquecido” se entendera en la presente que significa que los productos pueden obtenerse en el transcurso de cristalizacion tienen un contenido superior del n- isopulegol de diastereomero deseado en relacion con los otros diastereomero especificados anteriormente que la masa fundida usada preferentemente de acuerdo con la invencion. En particular, el termino isopulegol diastereomericamente enriquecido se entendera como uno que comprende al menos del 80 al 99,9 % en peso, preferentemente del 90 al 99,8 % en peso y de manera especialmente preferente del 95 al 99,5 % en peso, de n-isopulegol de Formula (XX) asf como juntos hasta el 20% en peso, preferentemente hasta el 10% en peso, de manera especialmente preferente del 5 al 0,5 % en peso, de los diastereomeros adicionales de las Formulas (XXI), (XXII) y/o (XXIII).
Cuando se usan los materiales de partida opticamente activos, es decir, los materiales de partida en los cuales los dos enantiomeros del n-isopulegol no estan presentes en la misma relacion, en el contexto de una forma de realizacion preferida del n-isopulegol y no estan presentes en la misma relacion, en el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de cristalizacion de acuerdo con la etapa c), se obtiene n-isopulegol enantiomericamente enriquecido. El termino enantiomericamente enriquecido se entendera en la presente como los productos que pueden obtenerse de acuerdo con la invencion tienen un contenido superior de un enantiomero de n- isopulegol en relacion con otro enantiomero, es decir, tiene un exceso enantiomerico superior (ee), que la masa fundida usada de acuerdo con la invencion.
El procedimiento de cristalizacion que se llevara a cabo de acuerdo con la invencion de acuerdo con la etapa c) consecuentemente tambien permite la produccion de n- isopulegol enantiomericamente enriquecido y diastereomero mediante cristalizacion de una masa fundida que comprende n-isopulegol opticamente activo con un ligero exceso enantiomerico.
Los materiales de partida preferidos de acuerdo con la invencion, o fusiones de los mismos, comprende n- isopulegol con un exceso enantiomerico de al menos aproximadamente 75 %, de manera especialmente preferente al menos 80 % de ee, de manera muy especialmente preferente de aproximadamente 8 a aproximadamente 95 % de ee y de manera especialmente preferente del 85 al 90 % de ee.
Cuando se usan materiales de partica opticamente activos como se describio anteriormente, en el contexto del procedimiento de cristalizacion de acuerdo con la etapa c) del procedimiento de acuerdo con la invencion, por seleccion apropiada de los parametros del procedimiento, habitualmente n-isopulegol enantiomericamente enriquecidos de Formula (XX) se obtienen con un exceso enantiomerico de al menos aproximadamente 851, preferentemente de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 100% de ee, de manera especialmente preferente de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 99,9 % de ee y de manera muy especialmente preferente de aproximadamente el 97 a aproximadamente el 99,9 % de ee.
Ademas, cuando se usan materiales de partida opticamente activos como se describio anteriormente, ademas del isopulegol enantiomericamente enriquecido descrito anteriormente, tambien se obtiene isopulegol reducido con enantiomero, el termino isopulegol reducido de enantiomero siendo entendido como isopulegol que tiene un exceso enantiomerico inferior que isopulegol usado en la cristalizacion de acuerdo con la etapa de procedimiento c). El isopulegol reducido de enantiomero obtenido en la forma habitualmente tiene un exceso enantiomerico bajo de hasta aproximadamente 20 %, correspondiendo a una relacion molar de los enantiomeros L-isopulegol a D-isopulegol de aproximadamente 60:40. Preferentemente, el isopulegol reducido de enantiomero de esta manera tiene un exceso enantiomerico de hasta 15 % de ee, preferentemente de hasta 10 % de ee, de manera especialmente preferente de hasta 7 % de ee y de manera muy especialmente preferente hasta 5 % de ee.
La cristalizacion en fundido que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la etapa de procedimiento c) del metanol de acuerdo con la invencion puede llevarse a cabo, por ejemplo, en forma de una cristalizacion en capas o en forma de una cristalizacion en suspension. Para llevar a cabo una cristalizacion en capas, una superficie enfriada habitualmente ese introduce en la masa fundida del isopulegol opcionalmente opticamente activo y/o isopulegol diastereomericamente enriquecido se forma en la superficie enfriada introducida y entonces se puede separar de la funcion restante. El isopulegol enriquecido cristalizado no tenido de esta manera puede fundirse de nuevo en pasos de purificacion libres de asistentes adicionales (por ejemplo, lavando con producto puro, “humectando” solo por debajo del punto de fusion). Esta operacion entonces puede repetirse tan frecuente como es deseado para incrementar la pureza y el rendimiento en el cristalizado fundio y en la masa fundida madre. En general, durante la cristalizacion en capas puede llevarse a cabo ventajosamente en el transcurso de la etapa de procedimiento c) del
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procedimiento de acuerdo con la invencion, se deberan diferenciar los procedimientos dinamicos de procedimientos estaticos. En los procedimientos dinamicos, la fase madre, es decir, el material de partida fundido, habitualmente se mueve activa o pasivamente a lo largo del cristalizado o la superficie de enfriamiento. En el transcurso de procedimientos estaticos, la cristalizacion en fundido que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en la masa fundida restante.
La cristalizacion en fundido de acuerdo con la etapa c) que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion tambien puede llevarse a cabo en la forma de una cristalizacion en capas dinamica. En el contexto de una forma de realizacion de nuevo preferida, esa variante se lleva a cabo en intercambiadores de calor de haz de tubo como se describio en G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (capftulo 6.2). A este respecto, la masa fundida y el refrigerante, por ejemplo, en la forma de una pelfcula fragil, se llevan a cabo a lo largo de las paredes interna y externa de los intercambiadores de calor. Dicho aparato permite la separacion mas facil del isopulegol cristalino obtenido de la masa fundida madre y cualquier fraccion de humectacion obtenida por el eflujo sencillo bajo el efecto de gravedad y aparte de una bomba de circulacion, no requiere ningun elemento de agitacion adicional.
Para llevar a cabo una cristalizacion en capas dinamica, el isopulegol opticamente activo de manera opcional que sirve como material de partida, habitualmente teniendo una temperatura que esta por encima de su punto de fusion y puede leerse del diagrama de fusion, se introduce en el cristalizador de fusion como se describio anteriormente y se lleva a cabo a traves del intercambiador de calor del haz del tubo enfriado por circulacion bombeada. Para lograr un resultado de cristalizacion ventajoso, la disminucion de la temperatura de veldculo de enfriamiento preferentemente se selecciona de manera que una capa cristalina del grosor de aproximadamente 1 ni a aproximadamente 50 mm, preferentemente de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 20 mm, se forma dentro de un periodo de tiempo de aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 10 h, preferentemente dentro de aproximadamente 1 h a aproximadamente 4 h. Las temperaturas de refrigerante requeridas con este fin generalmente son de aproximadamente 1 K a aproximadamente 40 K, preferentemente de aproximadamente 5 K a aproximadamente 20 K, por debajo de la temperatura de fusion particular.
Despues de llevar a cabo la cristalizacion en capas dinamica, la masa fundida madre restante habitualmente se descarga. Elevando la temperatura del medio de calentamiento enfriamiento del intercambiador de calor, es posible fundir cualquier residuo de masa fundida madre adherente o cualquier impureza incorporada, o removerlos por drenaje. Las temperaturas de vehfculo de calor ventajoso estan en el intervalo de aproximadamente 15°C a aproximadamente SO0C particularmente ventajoso de aproximadamente 20 a aproximadamente 300C. Durante este procedimiento, denominado como “humectacion”, de acuerdo con los requerimientos de pureza, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % en peso, con frecuencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 % en peso, del isopulegol cristalizado pueden fundirse de nuevo. Finalmente, la capa cristalina enantiomerica o diastereomericamente enriquecida que permanece se funde ventajosamente y cualquier alimentacion a su uso adicional o de nuevo cristalizado para purificacion adicional o se incrementa en el exceso enantiomerico o diastereomero. La masa fundida madre, separada como se describio, y la fraccion liberada por “humectacion” puede regresarse al procedimiento de acuerdo con la invencion para incrementar el rendimiento. Alternativamente, hay la opcion, anteriormente de la “humectacion” de la capa cristalina, para lavarlo poniendolo en contacto con el producto puro fundido, es decir, para liberarlo cae cualquier licor madre firmemente adherente. Cuando se usan materiales de partida opticamente activos, el isopulegol reducido de enantiomero y/o racemico puede obtenerse del licor madre que puede obtenerse de esta manera.
La cristalizacion, preferida en el contexto de la etapa de procedimiento c) del procedimiento de acuerdo con la invencion, de isopulegol o n-isopulegol de la masa fundida se lleva a cabo ventajosamente a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 15 °C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C y de manera especialmente preferente en el intervalo de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 14 °C. La posicion precisa de la escala de temperatura depende a este respecto de la pureza de partida optica y qmmica del material de partida y el rendimiento deseado y se puede leer por el experto en la materia del diagrama de fusion del isopulegol usado en cada caso.
En el caso del procedimiento de produccion de la invencion que sera lleva do a cabo en el transcurso de la etapa de procedimiento c) para isopulegol enriquecido, preferentemente enantiomerica o diastereomericamente enriquecido, todos los procedimientos espedficos pueden usarse con buen exito. En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, la cristalizacion se lleva a cabo en forma de una cristalizacion en capas estatica, es decir, en un cristalizador de capa estatica con superficies de intercambiador de calor.
La disposicion de dichas superficie de intercambiador de calor no se somete a este respecto a ningun requerimiento particular. Habitualmente, el isopulegol que sirve como sustancia de partida se introduce en el cristalizador de fusion con una temperatura que puede leerse del diagrama de fusion y esta por encima de su punto de fusion y el contenido del cristalizador se enfna, dependiendo de la pureza del material de partida, a temperaturas de hasta aproximadamente -20 °C a aproximadamente 15 °C preferentemente de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C, dentro de un tiempo de aproximadamente 5h a aproximadamente 30 h, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 h. Para lograr un resultado de cristalizacion ventajoso, se prefieren los
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regfmenes de enfriamiento de seleccion de aproximadamente 0,1 k/h a aproximadamente 20 k/h, de manera especialmente preferente 0,5 k/h a aproximadamente 5 k/h.
Tras la cristalizacion de la cantidad deseada de material de partida se deja ir ventajosamente la masa fundida madre restante. Mediante el aumento lento de la temperatura del medio de calentamiento/refrigeracion del intercambiador de calor pueden retirarse restos de masa fundida madre opcionalmente adheridos o impurezas opcionalmente incluidas fundirse o eliminarse por drenaje. Velocidades de calentamiento ventajosas se encuentran en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 K/h, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 K/h. En este procedimiento, que se denomina como “humectacion”, dependiendo de los requerimientos de pureza, de aproximadamente 3 a aproximadamente 60 % en peso, con frecuencia de aproximadamente l0 a aproximadamente 30% en peso, del isopulegol cristalizado pueden fundirse de nuevo. Finalmente, la capa cristalina enantiomericamente enriquecida que permanece puede fundirse ventajosamente y alimentarse para su uso adicional o cristalizarse de nuevo para fundirse ventajosamente y alimentarse a su uso adicional o cristalizarse de nuevo para purificacion adicional o incrementarse en el exceso enantiomerico. La masa fundida madre separada como se describio y la fraccion libera por la “humectacion” se puede regresar el procedimiento de cristalizacion preferido de acuerdo con la invencion para incrementar el rendimiento.
La cristalizacion en fundido que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de c) tambien se puede llevar a cabo alternativamente en forma de una cristalizacion en suspension. En este caso, los cristales habitualmente se producen en forma suspendida en su masa fundida madre sin ninguna necesidad de que se forme una capa cristalina. A este respecto, es posible un procedimiento continuo a temperatura constante y un procedimiento discontinuo con temperatura gradualmente disminuida. Las superficies de enfriamiento adecuadas a este respecto, por ejemplo, las paredes de un recipiente agitado equipado con un agitador de eliminacion de manera que los refrigerantes de raspado asf llamados o las superficies limpias en un cristalizador de disco de enfriamiento. Alternativamente, la masa fundida tambien puede enfriarse aplicando un vado y evaporacion adiabatica de la sustancia del valor (o menos preferentemente; de un disolvente agregado como un auxiliar). Los cristales suspendidos entonces pueden separarse en una forma conocida por si misma a una persona experta en la materia, por ejemplo, usando cualquier elemento de filtro deseado, por ejemplo, un filtro de succion, una centrifuga o un filtro de banda. Debido a la accion de purificacion extremadamente alta que puede lograrse en principio, la separacion tambien se puede llevar a cabo por medio de una columna de barrido en cuyo caso la suspension de producto puro fundido en la parte inferior que se ha conducido de la parte superior hacia un filtro se transporta a contracorriente como un medio de barrido.
El isopulegol, en particular el isopulegol reducido de enantiomero o racemico como se describio anteriormente, obtenido mediante cristalizacion como se describio anteriormente de acuerdo con la etapa c) del procedimiento de acuerdo con la invencion tambien puede purificarse por procedimientos de separacion adicionales, preferentemente pro destilacion. En relacion con esto, el uso de columnas de pared de separacion o interconexiones de columnas en la forma de un acoplamiento termico han probado ser ventajosos desde el punto de vista del procedimiento y costes.
Etapa d): Hidrogenacion catalttica de isopulegol para dar mentol
De acuerdo con la etapa de procedimiento d) del procedimiento de acuerdo con la invencion, se porta una hidrogenacion catalttica de isopulegol obtenido de acuerdo con la etapa de procedimiento c) al mentol. Los materiales de partida adecuados para llevar a cabo la hidrogenacion catalttica son el isopulegol enantiomerica o diastereomericamente enriquecido obtenido de acuerdo con la etapa de procedimiento c) el isopulegol reducido con enantiomero y racemico separado como subproducto en el contexto de cristalizacion.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, la hidrogenacion catalttica de isopulegol racemico u opticamente activo de acuerdo con la etapa de procedimiento d) del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en presencia de un catalizador que contiene mquel heterogeneo. Cuando se usa isopulegol enantiomericamente enriquecido enantiomericamente puro, preferentemente L-isopulegol, la hidrogenacion catalftica a la etapa de procedimiento d) preferentemente se lleva a cabo en presencia de un catalizador que contiene mquel y cobre heterogeneo.
El documento DE 577 036 describe un procedimiento para la produccion de mentol sintetico mediante hidrogenacion de timol. Los catalizadores de mquel, mquel/cobre y cobalto se describen como catalizadores adecuados.
Los catalizadores de mquel espedficos tambien se han usado para la hidrogenacion catalftica de pirenal para dar mentol, como se describio en el documento GB 1.503.723.
El documento EP 1 532 091 describe un procedimiento para la produccion de mentol racemico mediante hidrogenacion catalftica de isopulegol que se ha usado en la forma de una mezcla de diastereomeros del 70,1 % de isopulegol, el 18,1 % de neo-isopulegol, el 6,8 % de iso-isopulegol y el 2,6 % neoiso-isopulegol. El catalizador usado fue mquel Raney combinado con hierro y cromo. Esto dio mentol en forma de una mezcla de los diastereomeros posibles que consistieron al 61,4 % de mentol y el 35,6 % de los diastereomeros adicionales del mentol.
Una ruta adicional de mentol es que los procedimientos para la ciclacion diaestereoselectiva de citronelal para dar isopulegol, como se describio, por ejemplo, en el documento EP 1 226 163 o el documento WO 2006/092433
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mencionadas anteriormente. El isopulegol obtenido de esta manera entonces puede hidrogenarse a mentol en una etapa adicional.
R. H. Pickard et al. describen en J. Chem. Soc. 1920, 1248-1263, la produccion de L-mentol mediante hidrogenacion catalttica de L-isopulegol en presencia de paladio coloidal.
B. Dudley Sully et al. describen, en P. & E.O.R. 1068, 235-366, la produccion de L-mentol mediante hidrogenacion de L-isopulegol en presencia de mquel Raney a una temperatura de 120 °C.
El documento EP 1 053 974 describe un procedimiento para la hidrogenacion catalttica de isopulegol a mentol en presencia de un catalizador de paladio al 5 % en carbono a una presion de hidrogeno de 5 bar.
El documento EP 0 394 842 se refiere a catalizadores para la hidrogenacion de compuestos insaturados alifaticos, que comprende mquel y cobre y se caracteriza por un contenido de 20 a 75 % en peso de oxido de mquel, de 10 a 75 % en peso de dioxido de circonio y de 5 a 50 % en peso de oxido de cobre, en cada caso basado en el catalizador oxfdico no reducido. Ejemplos del sustrato espedfico son: butin-2-diol-1,4, buten-2-diol-1,4 y 2-etilhexen- 2-al.
De acuerdo con una forma de realizacion particularmente preferida en el contexto de la etapa de procedimiento d) del procedimiento de acuerdo con la invencion, se lleva a cabo un procedimiento para la produccion de mentol racemico u opticamente activo de Formula (XXIV)
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mediante hidrogenacion catalttica de isopulegol racemico u opticamente activo de Formula (XX)
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en presencia de hidrogeno y un catalizador que comprende
- del 30 al 70 % en peso de compuestos de mquel que contienen oxfgeno, calculado como NiO,
-del 15 al 45 % en peso de compuestos de circonio que contienen oxfgeno, calculado como ZrO2,
- del 5 al 30 % en peso de compuestos de cobre que contienen oxfgeno, calculado como CuO y
- del 0,1 al 10 % en peso de compuestos de molibdeno que contienen oxfgeno, calculado como MoO3,
en donde los datos en % en peso se refieren al catalizador seco, no reducido.
Un material de partida adecuado para llevar a cabo el procedimiento de hidrogenacion preferido de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa d) en presencia de dichos catalizadores que contienen mquel y cobre es isopulegol racemico u opticamente activo de Formula (XX), aunque es posible en principio usar isopulegol de cualquier pureza. Sin embargo, el procedimiento de acuerdo con la invencion es adecuad preferentemente para convertir isopulegol de alta pureza, es decir, de isopulegol con una pureza del 80 % en peso o superior, preferentemente de 901 en peso o superior. Especialmente adecuado como material de partida para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion es el isopulegol que tiene una pureza qmmica del 97 % en peso o superior, preferentemente de 98 a 100 % en peso, de manera especialmente preferente de 98,5 a 99,9 % en peso, de manera muy especialmente preferente de al menos 99 a 99,9 % en peso. A este respecto, el termino pureza qmmica tambien comprende la pureza de diastereomero del isopulegol usado con respecto a los diastereomeros iso- isopulegol de Formula (XXI), neo- isopulegol de la Formula (XXII) y neoiso-isopulegol de Formula (XXIII).
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Consecuentemente, un isopulegol que es particularmente preferido como material de partida para llevar a cabo la hidrogenacion catalftica de acuerdo con la etapa d) del procedimiento de acuerdo con la invencion tiene una pureza de diastereomero, como se describio anteriormente, de 971 en peso o superior, preferentemente de 98 a 100 % en peso, de manera especialmente preferente de 98,5 a 99,9 % en peso y de manera muy especialmente preferente de al menos 99 a 99,9% en peso. A este respecto las Formulas espedficas, como todas las Formulas descritas en el contexto de la presente invencion, pueden representar en cada caso enantiomeros (o mezclas de los mismos) y servir para ilustrar la configuracion relativa de los centros estereogenicos.
De acuerdo con la invencion, el isopulegol puede usarse en forma racemico o no racemica, es decir, opticamente activa, en el transcurso de la etapa d). Cuando se utiliza isopulegol racemico de Formula (XX), de acuerdo con la invencion, se obtiene el mentol racemico de Formula (XXIV). Cuando se usa isopulegol opticamente puro, preferentemente enantiomero enriquecido y particularmente enantiomericamente puro de Formula (XX), consecuentemente se obtiene mentol opticamente activo de Formula (XXIV). Si se usa isopulegol en forma opticamente activa, se da preferencia de acuerdo con la invencion a las mezclas que comprenden predominantemente el enantiomero L-isopulegol, como se reproduce en su configuracion absoluta, por ejemplo en la Formula (XX).
En el transcurso de la etapa de procedimiento d) del procedimiento de acuerdo con la invencion, se hace uso en el caso de la reaccion de isopulegol enantiomericamente enriquecido, es decir, D- o preferentemente L-isopulegol con un exceso enantiomerico (ee) de 80 % o superior, preferentemente de 85 o menor 90 % de ee o superior, de manera especialmente preferente de 95 a 100% de ee, de manera muy especialmente preferente 96 a 99,9% de ee, ademas preferentemente de 97 a 99,8 % de ee, aun mas preferentemente de 98 a 99,7 % de ee y de manera especialmente preferente de 98,5 a 99,6 % de ee. Partiendo de L-isopulegol en forma opticamente activa produce, en la forma de acuerdo con la invencion, L-mentol, como se reproduce en su configuracion absoluto en la Formula (XXIV), en forma opticamente activa.
El procedimiento de hidrogenacion catalftica preferida de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en presencia de hidrogeno y en presencia de un catalizador heterogeneo, el catalizador heterogeneo que se usara que comprende del 30 al 70 % en peso, preferentemente de 40 a 60 % en peso, de compuestos que contienen oxfgeno de mquel, calculado como NiO, del 15 al 45 % en peso, preferentemente de 20 a 40 % en peso, de compuestos que contienen oxfgeno de circonio, calculado como ZrO2, del 5 al 30% en peso, preferentemente de 10 a 25% en peso, de compuestos de cobre que contiene oxfgeno, calculado como CuO y del 0,1 al 10 % en peso, preferentemente de 0,5 a 5 % en peso de compuestos que contiene oxfgeno de molibdeno, calculado como MoO3, si es apropiado asf como componentes adicionales en una cantidad de 0 a 10 % en peso, preferentemente de 0 a 5 % en peso, tal como, por ejemplo, grafito. A este respecto, los datos en % en peso se refieren a catalizador no reducido seco.
Dado que los datos de concentracion en cada caso, a menos que se establezca de otra manera, se basan en la masa catalfticamente activa del catalizador, la masa catalfticamente activa del catalizador se define mas adelante como la suma de las masas del circonio catalfticamente activo, mquel, cobre y molibdeno en el catalizador, en cada caso calculado como ZrO2, NiO, CuO y MoO3, respectivamente, despues del ultimo tratamiento de calor del mismo por lo tanto la reduccion del mismo con hidrogeno.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, para llevar a cabo el procedimiento de hidrogenacion de
acuerdo con la etapa de procedimiento d) preferido de acuerdo con la invencion, se utilizan los catalizadores que
comprenden
- del 45 al 55 % en peso de compuestos de mquel que contienen oxfgeno, calculado como NiO,
- del 25 al 35 % en peso de compuestos de circonio que contienen oxfgeno, calculado como ZrO2,
- del 5 al 20 % en peso de compuestos de cobre que contienen oxfgeno, calculado como CuO,
- del 1 al 3 % en peso de compuesto de molibdeno que contienen oxfgeno, calculado como MoO3, y
- del 0 al 5 % en peso de componentes adicionales,
en donde los datos en % en peso se agregan a 100 % en peso y se basan en el catalizador seco, no reducido. De acuerdo con la invencion, se da preferencia particular a los catalizadores que consisten en los componentes mencionados entes en las fracciones de peso especificados de esta manera anteriormente.
Un catalizador que es particularmente preferido para usarse en el transcurso de la etapa d) del procedimiento de
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acuerdo con la invencion consiste en 49 a 53 % en peso de NiO, a 15 a 19% en peso de CuO, de 28 a 32 % en peso de ZrO2 y de 1 a 2 % en peso de MoO3 y opcionalmente de 0 a 3 % en peso de componentes adicionales tales como, proe ejemplo, grafito, las fracciones en peso de los componentes individuales seleccionados en cada caso de acuerdo con el 100 % en peso. Los catalizadores de este tipo se conocen y pueden producirse, por ejemplo, como se describio en el documento EP 0 696 572, a los cuales se hace referencia a este respecto en su totalidad.
Los catalizadores que seran usados preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa de procedimiento d) pueden producirse, por ejemplo, usando los procedimientos de preparacion. Por lo tanto, por ejemplo pueden obtenerse por una coprecipitacion de los componentes de mquel y cobre de una solucion de sal acuosa que comprende estos elementos por medio de bases minerales en presencia de una lechada de un compuesto de circonio que contiene oxfgeno, ligeramente soluble, y lavado, secado y calcinacion posterior del precipitado resultante. Los compuestos de circonio que contienen oxfgeno ligeramente soluble que se pueden usar, por ejemplo, son dioxido de circonio, hidrato de oxido de circonio, fosfato de circonio, boratos y silicatos. Las lechadas de los compuestos de circonio ligeramente solubles pueden prepararse suspendiendo polvos en partfculas finas de estos compuestos en agua con agitacion vigorosa. Estas lechadas se obtienen ventajosamente precipitando los compuestos de circonio ligeramente solubles de soluciones de sales de circonio acuosas por medio de base minerales.
Se prefiere la produccion de los catalizadores que pueden usarse en el transcurso de la etapa d) del procedimiento de acuerdo con la invencion a traves de una coprecipitacion de todos sus componentes. Para esto, una solucion de sal acuosa que comprende los componentes de catalizadores se mezclan convenientemente a temperatura levada y con agitacion con base mineral acuosa, en particular, una base de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, hidroxido de sodio, carbonato de potasio o hidroxido de potasio, hasta que se complete la precipitacion. El tipo de sales usadas generalmente no es importante, dado que el factor principal en este procedimiento es la solubilidad en agua de las sales, un criterio es su buena solubilidad en agua requerida para producir estas soluciones de sales relativamente con alta concentracion. Se considera evidente que cuando se seleccionan las sales de los componentes individuales, naturalmente solo se seleccionan las sales con los aniones que no conduce a alteraciones, ocasionando precipitaciones indeseadas o complicando o previniendo la precipitacion a traves de la formacion de complejos.
Los catalizadores que se pueden utilizar de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa d) y teniendo propiedades particularmente ventajosas se pueden obtener precipitando algo del componente de circonio del catalizador, convenientemente de una solucion de sal de circonio acuosa, por separado en un aparato de precipitacion agregando bases minerales acuosas. El resto del componente de circonio del catalizador puede precipitarse en el hidrato de oxido de circonio obtenido preferentemente recien precipitado junto con otros componentes catalfticamente activos en una coprecipitacion, como se describio anteriormente. En relacion con esto, se ha probado generalmente que es particularmente conveniente precipitar preliminarmente de 10 a 80 % en peso, preferentemente del 30 al 70 % en peso y en particular de 40 a 60 % en peso, de la cantidad total de circonio de la masa catalfticamente activa.
Los precipitados obtenidos en estas reacciones de precipitacion generalmente son qmmicamente no uniformes y consistentes, entre otras coas, de las mezclas de los oxidos, hidratos de oxidos, hidroxidos, carbonatos y sales insolubles y basicas de dichos metales. Para la capacidad de filtrado de los precipitados, se puede encontrar conveniente si son envejecidas, es decir, si se dejan solas durante cierto tiempo despues de la precipitacion, si es apropiado a temperatura elevada o mientras pasa aire a traves de los mismos.
Los precipitados obtenidos por estos procedimientos de precipitacion pueden procesarse ademas como es usual para dar los catalizadores terminados que pueden usarse preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa d). Despues del lavado, generalmente se secan de 80 a 200 °C, preferentemente de 100 a 150 °C y a continuacion se calcinan. La calcinacion se lleva a cabo generalmente a temperatura entre 300 y 800 °C, preferentemente de 400 a 600 °C, en particular de 450 a 550 °C.
Despues de la calcinacion, el catalizador se condicione convenientemente, mientras que se ajusta al mismo a un tamano particular mediante molido, o mediante molido y despues mezclandolo con adyuvantes de configuracion tales como grafitos o acido estearico, prensando a pellas por medio de prensa de formacion de tabletas y tratamiento con calor. Las temperaturas corresponden a este respecto en general a las temperaturas durante la calcinacion.
Los catalizadores producidos de esta manera comprenden los metales catalfticamente activos en forma de una mezcla de sus compuestos que contiene oxfgeno, es decir, en particular como oxidos y oxidos mixtos.
Los catalizadores producidos de esta manera pueden almacenarse y usarse como tal. Anteriormente que se usen como catalizadores en el transcurso de la etapa d) del procedimiento de acuerdo con la invencion, habitualmente se reducen de manera previa. Sin embargo, tambien se pueden usar sin reduccion previa, en cuyo caso se reducen por el hidrogeno presente en el reactor ajo las condiciones de hidrogenacion que se llevaran a cabo de acuerdo con la invencion. Para la reduccion previa, los catalizadores generalmente se exponen a una atmosfera de nitrogeno- hidrogeno principalmente de 150 a 200 °C durante un periodo de tiempo de 12 a 20 horas y a continuacion se tratan
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en una atmosfera de hidrogeno de 200 a 300 °C durante hasta aproximadamente 24 horas. Durante esta reduccion previa, algunos de los compuestos de metales que contiene ox^geno presentes en los catalizadores habitualmente se reducen a los metales correspondientes, de manera que estan presentes en la forma activa del catalizador junto con diferentes tipos de compuestos de oxfgeno.
En general, los catalizadores que seran usados en el transcurso de la etapa d) del procedimiento de hidrogenacion de acuerdo con la invencion se usan preferentemente en forma de catalizadores son soportados. El termino “catalizador no soportado” se refiere a un catalizador que, en contraste con un catalizador soportado, consiste unicamente de masa catalfticamente activa. Los catalizadores son soportados pueden usarse de tal manera que la masa catalfticamente reactiva conectada a la potencia se introduce en el recipiente de reaccion, o de tal manera que la mas catalfticamente activa, despues del molido, mezclado con adyuvantes de configuracion, configuracion y tratamiento de calor se disponen en el reactor en la manera de modelos de catalizador, por ejemplo, como esferas, cilindros, tabletas, anillos, espirales, hebras y similares.
En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de hidrogenacion catalftica que se llevara a cabo de acuerdo con la etapa d), el catalizador heterogeneo seleccionado se usa en forma de un catalizador de lecho fijo.
Para llevar a cabo la hidrogenacion catalftica de acuerdo con la etapa de procedimiento d) del procedimiento de acuerdo con la invencion, el material de partida de isopulegol como se describio anteriormente se pone en contacto con hidrogeno y el catalizador seleccionado. El hidrogeno puede usarse en forma no diluida, habitualmente en una pureza de aproximadamente 99,91 en volumen o en forma diluida, es decir, en forma de mezclas con gases inertes, tales como, por ejemplo, nitrogeno o argon. Se da preferencia usando hidrogeno en forma no diluida.
La hidrogenacion de isopulegol puede llevarse a cabo con exito sin la adicion de disolvente o en preferencia de disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaccion, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, hexano, heptano, ciclohexano y similares. Preferentemente, la hidrogenacion de acuerdo con la etapa de procedimiento d) del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo sin la adicion de disolvente.
La hidrogenacion catalftica de isopulegol de acuerdo con la etapa de procedimiento d) puede llevarse a cabo a una presion de hidrogeno (absoluta) en el intervalo de 1 a 200 bar, preferentemente de 2 o mejor de 3 a 200 bar, de manera especialmente preferente de 4 o 5 a 150 bar, de manera especialmente preferente de 5 a 100 bar y de
manera muy especialmente preferente en el intervalo de 5 a 50 bar. La temperatura de reaccion se lleva a cabo a
una presion de hidrogeno (absoluta) en el intervalo de 1 a 200 bar, preferentemente de 2 o menor de 3 a 200 bar, de
manera especialmente preferente de 4 o 5 a 150 bar, de manera especialmente preferente de 5 a 100 bar y de
manera muy especialmente preferente en el intervalo de 5 a 50 bar. La temperatura de reaccion seleccionada para llevar, a cabo la hidrogenacion de acuerdo con la invencion es ventajosamente una temperatura en el intervalo de 20 a 150 °C, preferentemente de 40 a 130 °C, de manera especialmente preferente de 60 a 110 °C y de manera muy especialmente preferente de 70 a 100 °C.
En la practica, cuando se lleva a cabo la hidrogenacion de isopulegol de acuerdo con la etapa de procedimiento d), el procedimiento generalmente implica la alimentacion de isopulegol que sera convertido al catalizador, que habitualmente se localiza en un reactor de lecho fijo calentado externamente de preferencia, tal como, proe ejemplo, un reactor tubular, autoclave o reactor de haz de tubo, a la temperatura de reaccion deseada y a la presion deseada. A este respecto, en catalizador generalmente se carga con 0,1 a 1,0, preferentemente de 0,1 a 0,6 de manera especialmente preferente con 0,2 a 0,4 kg de isopulegol por kg de catalizador y por hora. Puede ser conveniente a este respecto calentar el isopulegol que se usara anteriormente de que se alimente al recipiente de reaccion o el reactor, en especial preferentemente a la temperatura de reaccion.
El reactor puede operarse ya sea en modo de fase ftquida o en el modo por goteo, es decir, los materiales de partida pueden pasar a traves del reactor ya sea de la parte inferior hacia arriba o desde la parte superior hacia abajo. El procedimiento de hidrogenacion de acuerdo con la invencion se puede llevar a cabo ya sea discontinuamente o continuamente. En ambos casos, el material de partida sin reaccionar puede circularse junto con el hidrogeno.
La hidrogenacion que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa d) tambien se puede llevar a cabo por pasos en una cascada de una pluralidad de, es decir, 2 a generalmente 4, preferentemente 2 o 3 y de manera especialmente preferente en dos reactores conectados en serie, preferentemente reactores en lecho fijo. A este respecto, la conversion principal de la reaccion se logra en el primer reactor, y el producto crudo resultante se alimenta a un segundo reactor, habitualmente denominado como el postreactor, en el cual el material de partida aun sin reaccionar se convierte en la forma de acuerdo con la invencion al menos en gran parte al mentol o en el caso del uso, preferido de acuerdo con la invencion, de L-isopulegol enantiomericamente enriquecido o L-isopulegol enantiomericamente puro, a L-mentol. A este respecto, las condiciones de reaccion preferentemente se pueden seleccionar independientemente entre sf dentro de las escalas mencionadas anteriormente.
El procedimiento de hidrogenacion descrito anteriormente puede llevarse a cabo discontinuamente, semicontinuamente, o continuamente de manera completa., en cuyo caso los materiales de partida se introducen
continuamente en el reactor y la mezcla de reaccion resultante o el producto de reaccion se descarga continuamente del reactor. Ademas se ha probado que es ventajoso, teniendo en cuenta la posicion del punto de fusion del producto de reaccion de mentol de acuerdo con la invencion, en especial L-mentol, para proveer el calentamiento de las lmeas de transporte usadas.
5 El procedimiento de hidrogenacion descrito que se llevara a cabo preferentemente en el transcurso de la etapa d) permite la produccion de, segun se desea, mentol racemico u opticamente activo mediante hidrogenacion catalttica de isopulegol racemico u opticamente activo correspondiente, dando como resultado habitualmente la formacion de diastereomeros no deseados de mentol unicamente a un bajo grado. El procedimiento de acuerdo con la invencion produce consecuentemente, cuando se usa isopulegol con una pureza correspondiente, mentol de Formula (XXIV) 10 en una pureza qmmica de 97% en peso o superior, preferentemente de 98 a 100% en peso, de manera especialmente preferente de 98,5 a 99,9 % en peso, de manera muy especialmente preferente de al menos 99 a 99,9 % en peso. A este respecto, el termino “pureza qmmica” tambien comprende la pureza de diastereomero del mentol resultante con respecto a los diastereomeros neoiso-mentol de Formula (XXV), neo-mentol de Formula (XXVI) es mentol de Formula (XXVII). Consecuentemente, el procedimiento de acuerdo con la invencion en el marco 15 produce preferentemente mentol de Formula (XXIV) con una pureza de diastereomero del 97 % en peso o superior, preferentemente de 98 a 100% en peso, de manera especialmente preferente de 98,5 a 99,9% en peso y de manera muy especialmente preferente de al menos 99 a 99,9 % en peso.
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Cuando se usa isopulegol en forma opticamente activa, de acuerdo con la invencion, preferentemente las mezclas 20 que comprenden predominantemente el enantiomero L- isopulegol, el producto del procedimiento obtenido de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa d) generalmente es mentol en forma opticamente activa, preferentemente en forma de (-)- o L-mentol.
La hidrogenacion catalttica explicada preferida de acuerdo con la invencion en presencia de los catalizadores que contienen mquel y cobre descritos anteriormente procede generalmente en mayor parte sin racemizacion notoria del 25 material usado. Consecuentemente, dependiendo del exceso enantiomerico del isopulegol opticamente activo usado, L-mentol opticamente activo, preferentemente cuando L- isopulegol se usa, se obtiene con un excedo de enantiomero (ee) de 80 % o superior, preferentemente de 85 o 90 % de ee o superior, de manera especialmente preferente de 95 a 100% de ee, de manera especialmente preferente de 96 a 99,9% de ee, de manera muy especialmente preferente de 97 a 98,9% de ee, aun mas preferentemente de 98 a 99,7% de ee y de manera 30 especialmente preferente de 908,5 a 99,6 %.
El procedimiento obtenido de acuerdo con la invencion, en particular elemento opticamente activo obtenido, ademas es notorio para un contenido particularmente bajo de los productos secundarios indeseados mentona de Formula (XXVIlI) e isomentona de Formula (XXIX) y neoiso-mentol de Formula (XXV).
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35 Estos productos secundarios generalmente se obtienen en el contexto del procedimiento de hidrogenacion preferido de acuerdo con la invencion unicamente en una fraccion, basada en la cantidad de mentol obtenida, de hasta 0,5 % en peso, preferentemente de 0,4 % en peso, de manera especialmente preferente de 0,3 % en peso, en particular de 0,2 % en peso y de manera muy especialmente preferente de 0,1 a 0 % en peso.
Como se describio anteriormente, en la cristalizacion que se llevara a cabo de acuerdo con la invencion de acuerdo 40 con la etapa de procedimiento c), preferentemente la cristalizacion en fundido descrita usando mezclas de sustancias que comprenden isopulegol opticamente activos, asf como isopulegol enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro, como se describio bajo la etapa de procedimiento c), se produce isopulegol racemico o reducido de enantiomero. Este isopulegol racemico reducido con enantiomero puede hidrogenarse en el transcurso
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de hidrogenacion catalttica de acuerdo con la etapa de procedimiento d) en una forma ventajosa por medio de los catalizadores preferidos para dar el mentol racemico o reducido de enantiomero. Ademas, es posible tambien hidrogenar isopulegol racemico o reducido de enantiomero de este tipo por procedimientos de la tecnica anterior por ejemplo, mediante hidrogenacion catalftica en presencia de hidrogeno y mquel Raney como catalizador para dar mentol racemico o reducido de enantiomero.
e) Destilacion fina de mentol
El procedimiento descrito anteriormente para la hidrogenacion catalftica de isopulegol purificada anteriormente de la cristalizacion, preferentemente mediante cristalizacion en fundido, produce generalmente mentol racemico y opticamente activo, preferentemente mentol racemico o reducido de enantiomero y L-mentol de palta pureza qmmica, tambien con respecto a diastereomeros no deseados de mentol y, en el caso de mentol opticamente activo enantiomericamente enriquecido, de alta pureza de enantiomero. Para garantizar las normas de calidad superior, especialmente con respecto a la propiedades sensoriales, en especial olfatorias del mentol resultante y tambien con respecto a los requerimiento de pureza en la farmacopea, se ha probado que es ventajoso someter el procedimiento opticamente activo enantiomericamente enriquecido obtenido de acuerdo con la etapa de procedimiento d) o mentol racemico o reducido de enantiomero a una destilacion final. El procedimiento de acuerdo con la invencion por lo tanto comprende, en el contexto de una forma de realizacion preferida como etapa opcional adicional e), la purificacion destilativa del mentol racemico y/o opticamente activo obtenido de acuerdo con las etapas a) a d) o de mentol racemico y/o opticamente activo obtenido de acuerdo con los etapa de procedimiento 0) a d), preferentemente por medio de una columna de pared de separacion.
Varios procedimientos de purificacion de mentol se describen en la bibliograffa. Por ejemplo, el experto en la materia estan consciente, ademas de la destilacion fraccionan con y sin vapor, como se describio, por ejemplo, en los documentos DE 568 085 o DE 1 189 073 y US 1,930,411, JP 27003884 o JP 32009869, de procedimientos de extraccion y procedimientos de cristalizacion.
Estos procedimientos algunas veces tambien se usan en combinacion, por ejemplo, como combinaciones de cristalizacion y destilacion fraccional, o ya sea en combinacion con reacciones o derivatizaciones qmmicas.
El documento GB 285,394 se refiere a un procedimiento para la produccion de mentol racemico mediante hidrogenacion de timol, destilacion fraccional de las mezclas obtenidas del mismo y congelacion posterior de neomentol de las fracciones de mentol.
El documento GB 285,833 describe un procedimiento para producir timol por destilacion fraccional de mezclas que se han obtenido de la condensacion de cresol con acetona y ademas timol, comprende fenoles metil isopropilo isomericos.
El documento US 2.827.497 describe un procedimiento en el cual las mezclas de diastereomeros del mentol obtenido por destilacion fraccional y cristalizacion fraccional se someten a una oxidacion y a continuacion se purifican por otra destilacion fracciona.
El documento EP 0 242 778 escribe un procedimiento para separar mezclas de diastereomeros, incluyendo mezclas de mentol, isomentol, neomentol y neoisomentol, por destilacion extractiva, es decir, por destilacion con adicion de adyuvantes espedficos, tales como, por ejemplo, succinamida.
Los procedimientos descritos en su mayor parte tienen la desventaja de que se usan adyuvantes (vapor o destilacion extractiva) o se producen solidos. Las destilaciones de lote fraccional en la mayona de los casos son desventajosos con respecto a su rendimiento de producto de valor dado que el producto se tensiona termicamente durante un largo periodo de tiempo.
El documento EP 1 514 955 se refiere un procedimiento para el trabajo destilativo de la descarga de electrolisis de la oxidacion electroqmmica de 1,1,2,2-tetrametoxietano con metanol para dar ortoformiato de trimetilo en un electrolito lfquido, en donde se usa una columna de pared de separacion con de 30 a 150 etapas de separacion teoricas.
El documento DE 103 30 934 describe un procedimiento para el aislamiento continuo de citronelal o citronelal de una mezcla cruda que comprende al menos uno de estos compuestos por rectificacion. Se da preferencia a este respecto al uso de mezclas de partida que se obtienen mediante hidrogenacion parcial de citral o citronelal.
El documento DE 102 23974 se refiere a un procedimiento para el aislamiento continuo de dos alcoholes esteroisomericos de isoprenoide, en especial nerol y geraniol, de una mezcla cruda por rectificacion, en donde la mezcla cruda se introduce lateralmente en una columna de alimentacion, al menos se provee una columna de salida acoplada a la columna de alimentacion, y se extrae un primero y segundo alcohol isoprenoide de la columna de salida. A este respecto, las columnas de alimentacion y salida se acoplan de manera que no hay mezclado transversal de vapores y se condensan al menos en la region de la salida de los alcoholes de isoprenoide.
La purificacion destilativa de mentol, en especial de L-mentol de sus diastereomeros neoisomentol e isomentol habitualmente son muy complejos especialmente teniendo en cuenta la diferencia del punto de ebullicion muy
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pequena de aproximadamente 20 °C a presion ambiental.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, la etapa opcional e) del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo en la forma de un procedimiento continuo para la produccion de mentol racemico y opticamente activo de Formula (XXIV)
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en forma pura o enriquecida por separacion destilativa de mentol racemico y opticamente activo de las mezclas de sustancias que comprenden mentol racemica u opticamente activa y diastereomeros de mentol, en donde la separacion destilativa se lleva a cabo en una columna de pared de separacion que tiene de 50 a 300 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 500 mbar.
Los materiales de partida usados para llevar a cabo el procedimiento de separacion para llevarse a cabo preferentemente en el transcurso de la etapa opcional e) son mezclas de sustancias que comprenden mentol racemico y opticamente activo, preferentemente mentol opticamente activo, de manera especialmente preferente L- mentol y diastereomeros de mentol.
Los diastereomeros de mentol que pueden mencionarse son los compuestos descritos anteriormente de neoisomentol de Formula (XXV), neomentol de Formula (XXVI) e isomentol de Formula (XXVII), que, dependiendo de la naturaleza de la mezcla que sirve como material de partida, pueden estar presentes en forma racemica o no racemica, es decir, opticamente activa. Los diastereomeros pueden estar presentes en las mezclas de sustancias que se usaran de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa e) individualmente o en forma de mezclas una con la otra. Las mezclas de sustancias que se usaran como material de partida en el contexto del procedimiento de separacion preferido de acuerdo con la invencion comprenden, ademas de mentol de Formula (XXIV) en forma racemica y opticamente activa, al menos uno de los diastereomeros de las Formulas (XXV), (XXVI) o (XXVII), por habitualmente una mezcla de dos o tres diastereomeros.
En el contexto del procedimiento que se llevara a cabo si se desea de acuerdo con la etapa e) se da preferencia tambien el uso de las mezclas de sustancias, que, ademas de los diastereomeros mencionados anteriormente de mentol, tambien comprenden, isopulegol de Formula (XX)
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y/o diastereomeros del mismo y tambien, si es apropiado, mentona de Formula (XXVIII) y/o isomentona de Formula (XXIX) descrito anteriormente.
Los compuestos espedficos pueden estar presentes, dependiendo del tipo, origen o procedimiento de produccion de la mezcla de sustancias usada en cada caso, en forma racemica y opticamente activa.
Los diaesteromeros de isopulegol de Formula (XX), en particular L-isopulegol, que pueden mencionarse asf mismo son compuestos descritos anteriormente iso-isopulegol de Formula (XXI), neo-isopulegol de Formula (XXII), neoiso- isopulegol de Formula (XXIII), que asf mismo puede estar presente en forma racemico o no racemica dependiendo del tipo de la mezcla que sirve como material de partida.
Una forma de realizacion preferida del procedimiento que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la etapa opcional e) se refiere a la produccion de L-mentol en forma pura o enriquecida por L-mentol de separacion destilativa de las mezclas de sustancias que comprenden L-mentol y diaesteromeros del mentol de las Formulas (XXV), (XXVI) y/o (XXVII) y opcionalmente isopulegol de Formula (XX) y/o diastereomeros del mismo de las Formulas (XXI), (XXII) y/o (XXIII) y, si es apropiado, mentona de Formula (XXVIIl) o isomentona de Formula (XXIX).
Los materiales de alimentacion adecuados para llevar a cabo el procedimiento que se llevara a cabo en el transcurso de la etapa opcional e) son mezclas de sustancias que comprenden mentol racemico y opticamente
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activo, preferentemente L-mentol en forma opticamente activa, preferentemente aquellos que consisten predominantemente de mentol racemico u opticamente activo, preferentemente L-mentol. Entre otros, se prefieren las mezclas de sustancias que comprenden al menos 80 % en peso o mejor 85 o aun mejor 90 % en etapa a 99,9 % en peso, de manera especialmente preferente de 95 a 99,8 % en peso y de manera muy especialmente preferente al menos 96 % en peso, 97 % en peso o mas preferentemente al menos 98 % en peso a 99,7 % en peso, 99,6 % en peso o mas preferentemente hasta 99,5% en peso, de mentol racemico y opticamente activo, preferentemente L- mentol y, ademas, en una pequena cantidad, es decir, en una fraccion de hasta 201 en peso, preferentemente de 0,1 hasta 10 % en peso y de manera especialmente preferente de 0,2 hasta 5 % en peso, de manera especialmente preferente de 0,3 o mejor 0,4 % en peso hasta 2,5 % en peso, aun mas preferentemente hasta 1,5 % en peso, mejor hasta 1 % en peso y mas preferentemente hasta 0,5% en peso, de componentes adicionales tales como, por ejemplo, diastereomeros de mentol, productos secundarios tales como isopulegol o diastereomeros de los mismos, o mentona o isomentona u otras impurezas, tales como, por ejemplo, residuos de disolventes o agua.
Cuando se usan mezclas de sustancias que comprenden mentol en forma opticamente activa, preferentemente L- mentol, habitualmente esta presente en un exceso enantiomerico de 90 % de ee o superior, preferentemente 95 % de ee, particularmente de referencia 97 % de ee o aun mas preferentemente 98 % de ee o superior, es decir hasta 100% de ee o preferentemente hasta 99,9% de ee. Correspondientemente mentol opticamente activo, preferentemente L-mentol, en forma pura o enriquecida se obtiene de esas mezclas de sustancias en el contexto del procedimiento de separacion que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion, el exceso enantiomerico del producto obtenido que corresponde generalmente, al menos sustancialmente, al exceso enantiomerico del mentol en la mezcla de sustancias usada. Cuando se usan mezclas de sustancias que comprenden mentol racemico, en el mentol racemico de Formula (I) en forma pura o enriquecida se obtiene de acuerdo con la invencion.
En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento que se llevara a cabo de acuerdo con la etapa opcional e), el material de partida usado es una mezcla de sustancias que tiene un exceso enantiomericos de mas de 99,4 %. En el contexto de una forma de realizacion particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, el material de partida usado es una mezcla de sustancias que consiste en al menos 98 % en peso de mentol (L- o D-mentol, preferentemente L-mentol) y en total hasta 2 % en peso (en cada caso basado en el mezcla) de diastereomeros de mentol y/o isopulegol y diastereomeros de los mismos (en cada caso en forma D o L) y/o isomentona o mentona y/o otros componentes tales como alcoholes, cetonas, aldehfdos, hidrocarburo o agua, en donde el contenido de mentona y/o isomentona y el contenido de otros componentes en cada cao es inferior a 1 % en peso (basado en la mezcla).
La separacion destilativa que se llevara a cabo si se desea en el transcurso de la etapa e) habitualmente se lleva a cabo separando el mentol usado, preferentemente L-mentol que comprende la mezcla de sustancias, en cada caso, en una o mas fracciones de bajo punto de ebullicion, punto de ebullicion medio y alto punto de ebullicion y removiendo el mentol, preferentemente L-mentol en forma apura o enriquecida, en forma lfquida o gaseosa como una reaccion de punto de ebullicion medio en el punto de derivacion lateral de la columna de pared de separacion usada.
El procedimiento que se llevara a cabo si se desea en el transcurso de la etapa e) consecuentemente tambien es un procedimiento continuo para aislar el mentol, preferentemente L-mentol, preferentemente un procedimiento continuo para aislar mentol en forma apura o enriquecida por separacion destilativa de mentol de mezclas de sustancias que comprende mentol y sus diastereomeros como se describio anteriormente, en donde ese lleva a cabo la separacion destilativa en una columna de pared de separacion que tiene de 50 a 300 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion lateral a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 500 mbar.
La columna de pared de separacion que se usara para esto tiene un numero total de placas de 50 a 300, preferentemente de 100 a 200 y de manera muy especialmente preferente de 120 a 180 etapas de separacion teoricas, y uno o mas, preferentemente de 1 a 3, en particular de 1 o 2 y de manera muy especialmente preferente 1 punto de derivacion lateral o puntos de derivacion laterales.
El procedimiento que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la etapa opcional e) se lleva a cabo a una presion de funcionamiento absoluta en la columna de pared de separacion de 5 a 500 mbar, preferentemente de 10 a 200 mbar, de manera especialmente preferente de 20 a 120 mbar y de manera muy especialmente preferente de 20 a 100 mbar y de manera especialmente preferente a una presion de funcionamiento absoluta de 40 a 100 mbar. Preferentemente, la columna de pared de separacion se opera de manera que la presion de cabeza absoluta es de 10 a 100 mbar, de manera especialmente preferente de 10 a 80 mbar, de manera muy especialmente preferente de 10 a 60 mbar, aun mas preferentemente de 20 a 60 mbar y de manera especialmente preferente de 40 a 60 mbar. Asf mismo preferentemente, la columna de pared de separacion se opera de manera que la presion inferior absoluta es de 20 a 500 mbar, de manera especialmente preferente de 30 a 200 mbar o menor hasta 100 mbar, aun mas preferentemente de 40 a 200 mbar o mejor hasta 100 mbar y de manera muy especialmente preferente de 50 a 100 mbar.
La relacion de flujo de retorno cuando se lleva a cabo el procedimiento de separacion preferido de acuerdo con la etapa e) puede variar dentro de amplios lfmites y habitualmente es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente
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2000:1, preferentemente de aproximadamente 20:1 a 1000:1 y de manera especialmente preferente de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 500:1. Tambien es ventajoso un procedimiento de deflegmador, es decir, unicamente la corriente de retorno se condensa en el condensador de cabeza de la columna y regresarse a la columna. En tal caso energeticamente favorable de condensacion parcial, el producto de cabeza que sera descargado se produce exclusivamente en el refrigerador, que puede operarse a una temperatura de cola. Es ventajoso proveer a este respecto un sistema de circulacion de portador de calor de manera que la temperatura del medio de enfriamiento en el refrigerador puede controlarse dentro de un rango de 5 °C a aproximadamente 50 °C, con el fin de que, si es apropiado, sea capaz de volver a fundir los solidos formados por des-sublimacion de vez en cuando.
Por esta razon, tambien es ventajoso proveer un medio para alimentar el condensador principal y/o el postcondensador de la columna con un medio portador de calor (medio de enfriamiento) cuya temperatura puede controlarse de O0C a 60 °C, preferentemente de 20 a 60 °C. Con este fin, por ejemplo, se puede bombear agua en circulacion a traves del intercambiador de calor con la ayuda de una bomba centnfuga, y si se requiere se puede usar un sistema de control de temperatura si se requiere para alimentar agua fna o caliente en este sistema de circulacion bombeado. Desde a continuacion, el calentamiento electrico de este circuito con una caldera de flujo incorporado en el circuito, o tambien es posible el calentamiento convencional con vapor.
En virtud del procedimiento de separacion preferido de acuerdo con la invencion de acuerdo con la etapa opcional e), el mentol, preferentemente se puede obtener L-mentol en forma pura o enriquecida. El por el termino “mentol en forma enriquecida” se entiende mentol, preferentemente mezclas de sustancias que contienen L-mentol que tienen un contenido superior de mentol o L-mentol que la mezcla de sustancias que comprende mentol o preferentemente L-mentol_ que se usara en cada caso de acuerdo con la invencion. Preferentemente, el termino “mentol en forma enriquecida” se entiende como mentol, preferentemente L-mentol, que tiene una pureza, es decir, un contenido de mas de 80 a 99,5 % en peso, preferentemente de 85 a 99,5 % en peso, de manera especialmente preferente de 90 % en peso o aun mas, preferentemente de 95 % en peso a 99,5 % en peso. El procedimiento preferido en el transcurso de la etapa e) tambien permite la produccion de mentol, preferentemente L-mentol en forma pura. El termino “mentol en forma pura” se entiende como mentol, preferentemente L-mentol, con un contenido mayor a o igual a 99 % en peso, preferentemente mayor a o igual a 99,1 % en peso, preferentemente de al menos 99,2 % en peso, ademas preferentemente de al menos 99,3 % en peso, aun mas preferentemente de al menos 99,4 % en peso y especialmente preferentemente de al menos 99,5% en peso, de nuevo preferentemente de al menos 99,61 en peso ademas preferentemente de al menos 99,71 en peso y todavfa mas preferentemente de 99,8% en peso a 99,99 % en peso, preferentemente hasta 99,98 % en peso, de manera especialmente preferente hasta 99,97 % en peso, aun mas preferentemente hasta 99,96 % en peso y todavfa mas preferentemente hasta 99,95 % en peso. A este respecto, los datos en % en peso, como todos los datos en % en peso en el contexto de la presente invencion, se basan en la cantidad total de la mezcla respectiva.
La alimentacion, es decir, la mezcla de sustancias que se usara puede alimentarse en forma lfquida o gaseosa a la columna de pared de separacion y separarse en una fraccion superior e inferior y tambien una o mas descargas laterales, preferentemente una descarga lateral. En una descarga lateral, el producto del mentol de valor, preferentemente L-mentol, se produce en la pureza desead, es decir, en forma enriquecida o pura. En una forma de realizacion particular del procedimiento preferido para la produccion de mentol puro o enriquecido, un postcondensador se conecta aguas abajo del condensador de cabeza de la columna y, como se explico anteriormente, se enfna con un lfquido de enfilamiento cuya temperatura puede controlarse dentro del rango de temperatura de 0 a 60 °C preferentemente de 20 a 60 °C (por ejemplo con agua que contiene glicol) y una fraccion de bajo punto de ebullicion con bajo contenido de mentol tambien se produce a este respecto.
Las variantes del procedimiento para el fraccionamiento destilativo continuo de mezclas de sustancias multiples se explicaron anteriormente en el contexto del procedimiento para la produccion de neral en forma pura o enriquecida por separacion destilativa de neral de las mezclas de sustancias que comprenden neral y geranial.
La Figura 1 muestra una forma de realizacion preferida de la separacion, que se llevara a cabo preferentemente de acuerdo con la invencion en el transcurso de la etapa e), de la mezcla de sustancias que comprende mentol que se usara en una fraccion superior con bajo contenido de mentol (j), una fraccion lateral rica en mentol (f) y una fraccion inferior (g). La alimentacion que contiene mentol a la columna de pared de separacion puede tener lugar en forma lfquida (b) en forma gaseosa (c) o en forma gaseosa y lfquida.
El procedimiento preferido de acuerdo con la invencion de acuerdo con la etapa opcional e) preferentemente se lleva a cabo continuamente. Consecuentemente, las mezclas de sustancias que comprenden mentol, preferentemente L- mentol, y se usaran como el material de partida se alimentan preferentemente de manera continua a la columna de pared de separacion y los productos (fracciones) obtenidos de acuerdo con la invencion o productos secundarios se descargan preferentemente de forma continua.
Aguas abajo de columna que se usara para ello se conecta habitualmente un condensador adicional cuya temperatura de trabajo es de 10 K a 40 K, preferentemente de 20 K a 30 K bajo la temperatura de trabajo del condensador de cabeza de la columna de pared de separacion. Con la ayuda de esto, se pueden precipitar una mayona de las fracciones de bajo punto de ebullicion aun presentes en la corriente de cabeza (k).
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Ademas, en el caso de columnas de pared de separacion, puede ser ventajoso someter la corriente de alimentacion a una evaporacion preliminar y a continuacion para alimentarlo a la columna en forma bifasica o en forma de dos corrientes. Esta evaporacion preliminar es apropiada particularmente cuando la corriente de alimentacion comprende cantidades relativamente grandes de fracciones de alto punto de ebullicion. Como resultado de la evaporacion preliminar, la seccion de separacion de la columna puede descargarse significativamente.
Las columnas de pared de separacion que se usaran preferentemente en el transcurso de la etapa e) pueden disenarse como columnas empacas con empaquetamientos aleatorios o empaquetamientos estructurados o como columnas de charola, en el procedimiento preferido de acuerdo con la invencion para la produccion de mentol en forma pura o enriquecida, se puede prever el uso de columnas empaquetadas. En este contexto, el metal en laminas estructurado de empaquetamientos de tela con un area superficial espedfica de aproximadamente 100 a 750 m2/m3, preferentemente de aproximadamente 350 a 500 m2/m3, son particularmente adecuados.
Si, como en el caso de la presente separacion, se colocan particularmente altas demandas en las purezas de los productos, es favorable equipar la pared de separacion con aislamiento termico. Una descripcion de los diferentes significados de aislamiento termico de la pared de separacion puede encontrarse en el documento EP-A 0 640 367. Un diseno de doble pared con una separacion de gas estrecha intermedia es particularmente ventajoso.
Cuando se separan las mezclas de multiples sustancias en una fraccion de caldera inferior, fraccion de componentes de punto de ebullicion medio y fraccion de alto punto de ebullicion, habitualmente existen especificaciones que se refieren a la proporcion permisible maxima de fracciones de bajo punto de ebullicion, fraccion de alto punto de ebullicion en la fraccion de componentes de punto de ebullicion medio. En relacion, con esto, los componentes individuales que son cnticos para el problema de separacion, se especifican los componentes clave asf llamados la suma de una pluralidad de componentes clave. Estos componentes clave en el contexto de la presente invencion son isomentol como componente secundario de alta ebullicion y neomentol o una mezcla de neoisomentol como componente secundario de bajo punto de ebullicion.
El cumplimiento con la especificacion para los componentes de alto punto de ebullicion en la fraccion de componentes de punto de ebullicion medio se puede controlar, por ejemplo, a traves de la relacion de division del lfquido en el extremo superior de la pared de separacion. En relacion con esto, la relacion de division del lfquido en el extremo superior de la pared de separacion se ajusta preferentemente de manera que la concentracion de los componentes clave para la fraccion de alto punto de ebullicion en el lfquido en el extremo superior de la pared de separacion constituye de 10 a 80 %, preferentemente de 30 a 50 %, del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La division de lfquidos preferentemente se ajusta el efecto de que en el caso de contenidos superiores de los componentes clave en la fraccion de alto punto de ebullicion, se pasa mas lfquido a la seccion de alimentacion y en el caso de contenidos inferiores de los componentes clave en la fraccion de alto punto de ebullicion, se pasa menos lfquido a la seccion de alimentacion.
Consecuentemente, la especificacion para los componentes de bajo punto de ebullicion en la fraccion de componentes de punto de ebullicion medio puede controlarse por la potencia de caldeo. En relacion con esto, por ejemplo, la potencia de caldeo del evaporador se ajusta de manera que la concentracion de los componentes clave en la fraccion de bajo punto de ebullicion en el lfquido en el extremo inferior de la pared de separacion constituye de 10 a 80, preferentemente de 30 a 50 % del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral y la potencia de caldeo preferentemente se ajusta al efecto de que en caso de un contenido superior de los componentes clave en la fraccion de bajo punto de ebullicion, la potencia de caldeo en el evaporador se incrementa y en el caso de un contenido inferior de componentes clave en la fraccion de bajo punto de ebullicion se reduce la potencia de caldeo.
Para compensar las alteraciones en la cantidad de alimentacion o en la concentracion de alimentacion, ademas se ha probado que es ventajoso por medio de un mecanismo de control correspondiente, por ejemplo, por medio de especificaciones de controla adecuadas, en el sistema de control del procedimiento, para asegurar que los regfmenes de flujo de los lfquidos los cuales las secciones de columna (2), es decir, la seccion de rectificacion de la seccion de alimentacion y (5) es decir, la seccion de separacion de la seccion de separacion, no puede disminuir a menos del 30 % de su valor normal.
Para la separacion y division de los lfquidos en el extremo superior de la pared de separacion y en el punto de separacion lateral, tanto las separaciones de recopilacion internas como las dispuestas fuera de la columna son adecuadas para el lfquido, asumiendo la funcion de un deposito de bomba o asegurando una altura del lfquido estatico suficientemente elata, que permite la conduccion adicional controlada de lfquido por medio de elementos de control, por ejemplo valvulas. Cuando se usan columnas empaquetadas, primero se captura el lfquido en colectores y se pasan del mismo en un espacio de recoleccion interno o externo.
En el contexto de una forma de realizacion particularmente preferida, el procedimiento de separacion preferido de acuerdo con la invencion de acuerdo con la etapa opcional e) se lleva a cabo en una planta como se muestra graficamente en la Figura 1. La forma de realizacion preferida se caracteriza porque la columna de pared de separacion (TK) se usa la cual tiene una pared de separacion (T) en la direccion longitudinal de la columna para formar una region de columna comun superior (1), una region de columna comun inferior (6), una seccion de alimentacion (2, 4) con la seccion de rectificacion (2) y la seccion de separacion (4) y tambien una seccion de
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separacion (3, 5) con seccion de separacion (3) y seccion de rectificacion (5).
La mezcla de sustancias que comprende mentol (a) que sirve como material de alimentacion preferentemente se alimenta a la region central de la seccion de alimentacion (2, 4), el mentol, preferentemente L-mentol, en forma pura o enriquecida se obtiene como derivacion lateral de la region central de la seccion de separacion (3,5) y una o mas de las fracciones de bajo punto de ebullicion se retiran de la region de columna comun (1) y una o mas fracciones de alto punto de ebullicion se retiran de la region de columna comun inferior (6).
La corriente de alimentacion (a) puede introducirse en la columna (TK) a traves de un precalentador (VH) como una corriente lfquido (b), gaseoso (c) o parcialmente lfquido y gaseoso. La corriente de cabeza de la columna se condensa completa o parcialmente en el condensador (K). En el caso de condensacion parcial (operacion de deflegmador), la corriente de desgasificacion (k) del condensador de cabeza (K) habitualmente comprende aun cantidades notorias de componentes de bajo punto de ebullicion condensables, que pueden precipitarse en un postcondensador operado a bajas temperaturas.
El condensador de cabeza (K) y/o el postcondensador, por ejemplo, se puede disenar como un aparato de placas e integrarse en la camisa de la columna, preferentemente en la cabeza de la columna. Para prever la formacion de solidos, puede ser ventajoso controlar la temperatura del condensador de la columna, por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C.
El producto de cabeza precipitado en el condensador (KI) se regula en el recipiente de destilacion (DB) y se vuelve a alimentar a la columna a medida que la corriente regresa a la columna (i) por medio de la bomba de retorno (RP). Si se requiere, una fraccion de destilado (j) tambien puede obtenerse del mismo. En el caso de integracion del condensador en la cabeza de la columna, es posible dispensarlo con el recipiente de destilacion (DB) y la bomba de retorno (RP).
La corriente de cola se alimenta ventajosamente al evaporador de cola (V) a traves de la bomba de circulacion (UP), que preferentemente se configura como un evaporador de pelmula de separacion. La descarga inferior (g) de la columna (IK) tambien puede extraerse de su corriente de circulacion bombeada. Ventajosamente, la corriente de cola (fraccion de alto punto de ebullicion) de la columna se retira como corriente de lfquidos (h) aguas abajo del evaporador de cola, opcionalmente con la ayuda de una bomba pequena (SP).
El evaporador de cola usado para la columna de pared de separacion puede ser ventajosamente un aparato de capa fina, por ejemplo, un evaporador de pelmula de separacion.
El producto de valor, es decir, mentol o L-mentol en forma pura o enriquecida puede extraerse como corriente de derivacion lateral lfquida (f), de la seccion de mocion de la columna de pared de separacion (TK). Es posible tambien, si se requiere, retirar el producto de corriente de valor (f) como una desviacion lateral gaseosa, aunque habitualmente a continuacion se requiere un condensador adicional. Teniendo en cuenta el punto de fusion del L- mentol en forma pura o enriquecida entre 41 y 44 °C, es ventajoso aislar todos los aparatos conductores de productos (ademas de la columna, tambien todos los recipientes y bombas) y lmeas y tambien preferentemente todos las partes y lmeas del sistema de vado, es decir, aislarlos termicamente con materiales adecuados y proveerlos con calentamiento traza. En relacion con esto, por ejemplo, las lmeas de calentamiento electrico dentro de las tubenas, que se controlan usando instrumentos adecuados a temperaturas de hasta 70 °C, preferentemente de 45 a IO0Cf aun mas preferentemente a temperaturas hasta 60 °C, de manera especialmente preferente de 45 a 60 °C son ventajosas. Alternativamente, tambien es posible usar sistemas de calentamiento traza convencionales, tal como, por ejemplo, tubos en camisas con agua caliente que fluye a traves de la camisa.
La subregion comun superior (1) de la columna habitualmente tiene de 5 a 50 %, la seccion de rectificacion (2) de la seccion de alimentacion de la columna de 5 a 50 %, la seccion de separacion (4) de la seccion de alimentacion de la columna de 2 a 50 %, la seccion de separacion (2) de la seccion de separacion de la columna de 5 a 50 %, la seccion de rectificacion (5) de la seccion de separacion de 2 a 50 % y la seccion inferior comun (6) de la columna de 5 a 50 % del numero total de etapas de separacion teoricas de la columna, en donde los porcentajes seleccionados sumen el 100 %.
Preferentemente, la subregion comun superior (1) de la columna tiene de 10 a 25 %, la seccion de rectificacion (2) de la seccion de alimentacion de la columna 15 a 30 %, la seccion de separacion (4) de la seccion de alimentacion de la columna 15 a 30 %, la seccion de separacion (2) de la seccion de separacion de la columna de 15 a 30 %, la seccion de rectificacion (5) de la seccion de separacion 15 a 30 %, y la seccion inferior comun (6) de la columna 10 a 25 %, del numero total de etapas de separacion teoricas de la columna, en donde los porcentajes seleccionados se suman a 100 %.
La suma del numero de etapas de separacion teoricas de las subregiones (2) y (4) en la seccion de alimentacion preferentemente es de 80 a 110 %, de manera especialmente preferente de 95 a 105 %, de la suma del numero de placas de subregiones (3) a (5) en la seccion de separacion.
En el contexto de una forma de realizacion preferida del procedimiento de separacion preferido de acuerdo con la etapa e), el punto de alimentacion y el punto de derivacion lateral se disponen con respecto a la posicion de las
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etapas de separacion teoricas, a diferentes alturas en la columna, en el punto de alimentacion que se dispone de 1 a 40, preferentemente de 5 a 20, etapas de separacion teoricas superior e inferior al punto de derivacion lateral.
Se ha probado ademas que es ventajoso si la subregion de la columna que se divide por la pared de separacion y consiste en las subregiones (2), (3), (4) y (5) o secciones del mismo se equipan con empaquetamiento estructurados de empaquetamientos aleatorios (por ejemplo empaquetamientos de tela tales como Montz A3-500, Sulzer BX o CY o empaquetamientos de metal de laminas tales como Montz Bl-500 (Montz) o Mellapak (Sulzer).
La corriente de vapor en el extremo inferior de la pared de separacion puede ajustarse a traves de la seleccion /o dimension de las partes internas de separacion y/o la incorporacion de dispositivos que generan una disminucion de presion, por ejemplo restrictores, de manera que la relacion de la corriente de vapor en la seccion de alimentacion de manera que la seccion de separacion es de 0,8:1,2, preferentemente de 09:1,1.
El eflujo de lfquidos de la seccion comun superior (1) de la columna se recopila ventajosamente en un espacio de recoleccion dispuesto dentro de la columna o fuera de la columna y se divide en una forma dirigida por un ajuste o sistema de control en el extremo superior de la pared de separacion de manera que la relacion de la corriente de lfquidos a la seccion de alimentacion de manera que la seccion de separacion es de 0,1:2,0 en el caso de una alimentacion de lfquidos predominantemente y de 1,0:2 en el caso de una alimentacion gaseosa. A este respecto, la alimentacion de lfquidos se prefiere de acuerdo con la invencion.
El eflujo de lfquido de la subregion comun superior (1) a la seccion de alimentacion puede transportarse por medio de una bomba o se introduce con control cuantitativo a traves de una altura de alimentacion estatica de al menos 1 m, preferentemente por medio de un sistema de control de cascada junto con el sistema de control a nivel de lfquidos del espacio de recopilacion. El sistema de control se ajusta preferentemente de manera que la cantidad de lfquido se introducen a la seccion de alimentacion no pueden disminuir por debajo de 30 % del valor normal deseado. Ademas, la division del eflujo de lfquido de la subregion (3) en la seccion de separacion de la columna a la derivacion lateral y la subregion (5) en la seccion de separacion de la columna se ajusta ventajosamente por medio de un sistema de control de manera que la cantidad de lfquido introducido a la subregion (5) no puede disminuir por debajo de un nivel de 30 % del valor normal deseado. Los valores normales se asumen ventajosamente para duplicar a cuatro veces la cantidad, basado en la cantidad de alimentacion.
La columna de pared de separacion preferentemente tiene, en los extremos superior a inferior de la pared de separacion, medios de muestreo; las muestras pueden tomarse en forma lfquida o gaseosa de la columna, continuamente o en intervalos de tiempo y pueden examinarse con respecto a su composicion, preferentemente por cromatograffa de gases.
La relacion de division del lfquido en el extremo superior de la pared de separacion preferentemente se ajusta de manera que la concentracion de los componentes de la fraccion de alto punto de ebullicion para la cual se lograra un lfmite de concentracion particular en la derivacion lateral (especialmente isomentol) en el lfquido en el extremo superior de la pared de separacion constituye de 10 a 80 % del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La division de lfquidos preferentemente sera ajustada con el efecto de que en el caso de que los contenidos superiores de componentes de la fraccion de alto punto de ebullicion, se pasa mas lfquido a la seccion de alimentacion, y en el caso de contenidos inferiores de los componentes de la fraccion de alto punto de ebullicion, se pasa menos lfquido a la seccion de alimentacion.
La potencia de caldeo en el evaporador (SV) preferentemente se ajusta de manera que la concentracion de los componentes de la fraccion de bajo punto de ebullicion para la cual un lfmite de concentracion se lograra en la derivacion lateral (en especial neoisomentol) en el lfquido en el extremo inferior de la pared de separacion constituye de 10 a 80% del valor que se lograra en el producto de derivacion lateral. La potencia de caldeo se ajusta ventajosamente al efecto que en el caso de un contenido superior de componentes de fraccion de bajo punto de ebullicion la potencia de caldeo se incrementa y en el caso de un contenido inferior de componentes de la fraccion de bajo punto de ebullicion, se reduce la potencia de caldeo.
La separacion de destilacion, es decir, la separacion de los productos secundarios de ebullicion inferior tiene lugar preferentemente con control de temperatura o con control cuantitativo, dependiendo de la cantidad de componentes secundarios de ebullicion inferior estan presentes en la mezcla de alimentacion y seran separados. La temperatura de control usada es ventajosamente un sitio de medicion en la subregion (1) de la columna que se dispone de 3 a 10, preferentemente de 4 a 6, etapas de separacion teoricas por debajo del extremo superior de la columna.
El producto de cola preferentemente se retira con control de temperatura o con control cuantitativo, dependiendo del regimen de alimentacion.
La separacion del mentol, preferentemente L-mentol, el producto de procedimiento obtenido como producto lateral en forma pura o enriquecida preferentemente tiene lugar con control de nivel, la variable controlada usada preferentemente son el nivel de lfquidos en la parte inferior de la columna.
La corriente de alimentacion de la mezcla de sustancias que contiene mentol se usara de acuerdo con la invencion es parcialmente de preferencia o completamente preevaporado y se alimenta a la columna en la forma bifasica o en
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forma de una corriente gaseosa y de una corriente de Kquidos.
En el contexto de una forma de realizacion preferida, en el contexto de la etapa opcional e) del procedimiento de acuerdo con la invencion, se usa una columna de pared de separacion, la pared de separacion de la cual no se suelda en la columna, pero se configura en forma de subsegmentos insertados y adecuadamente sellados.
La division de lfquidos de las subregiones individuales de la columna preferentemente pueden ajustarse no homogeneamente en una forma dirigida, el lfquido siendo introducido aun grado incrementado en la region de pared especialmente en las subregiones (2) y (5), y siendo introducidos a un grado reducido en la region de pared en las subregiones (3) y (4).
La relacion de division del lfquido de retorno entre el lado de separacion y lado de alimentacion de la pared de separacion preferentemente es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1.
La posicion de la pared de separacion en las subregiones individuales de la columna puede ajustarse ventajosamente de manera que las secciones transversales de las secciones de alimentacion y separacion tienen diferentes areas.
El L-mentol en forma pura o enriquecida que puede obtenerse de acuerdo con la invencion se puede obtener continuamente de preferencia a traves de la derivacion lateral, o en el caso que se proveen derivaciones laterales adicionales, a traves de la derivacion lateral media (f) y en el contexto de una forma de realizacion preferida, un contenido de mentol de mas de 99,5 % en peso, preferentemente de 99,5 a 99,95 % en peso y un contenido de los diastereomeros de mentol como se describio anteriormente de hasta 0,3% en peso (en cada caso con base en el producto obtenido), posiblemente ademas de cantidades muy pequenas de impurezas adicionales.
En el contexto de una forma de realizacion preferida adicional, el mentol obtenido de acuerdo con la invencion, preferentemente L-mentol en forma pura o enriquecida, preferentemente en forma pura, tiene un contenido de isopulegol y los diastereomeros del mismo como se describio anteriormente de hasta 0,5 % en peso, preferentemente de hasta 0,3 y de manera especialmente preferente a 0,1 % en peso (con respecto a la cantidad total del producto obtenido). En el contexto de una forma de realizacion preferida adicional el mentol obtenido de acuerdo con la invencion, preferentemente L-mentol en forma apura o enriqueda, preferentemente en forma pura, tiene un contenido de mentona e isomentona de hasta 0,5 % en peso, preferentemente hasta 0,3 y de manera especialmente preferente hasta 0,1 % en peso (con respecto a la cantidad total del producto obtenido).
Un aspecto adicional de esta etapa opcional e) de la presente invencion se refiere a un dispositivo para llevar a cabo el procedimiento de destilacion continua como se describio anteriormente para la produccion de mentol racemico u opticamente activo en forma pura o enriquecida.
El dispositivo de acuerdo con la invencion se muestra en la Figura 1 y comprende una columna de pared de separacion (TK) con 50 a 300 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales, que tienen una pared de separacion (T) en la direccion longitudinal de la columna para formar una region de columna comun superior (1), una region de columna comun inferior (6), una seccion de alimentacion (2, 4) con seccion de rectificacion (3) y seccion de rectificacion (5), en donde todos los constituyentes que conducen al producto del dispositivo (ademas de la columna, tambien todos los recipientes, bombas y lmeas) y tambien preferentemente todos los aparatos y lmeas del sistema de vacio se afslan termicamente con materiales adecuados y se proveen con calentamiento traza.
A este respecto, como se describio anteriormente, las lmeas de calentamiento electrico dentro de los tubos, por ejemplo, son ventajosas, las cuales se controlan con instrumentos adecuados a temperaturas de hasta 70 °C, preferentemente de 45 a 70 °C, aun mas preferentemente a temperaturas de hasta 60 °C, de manera especialmente preferente de 45 a 60 °C. Alternativamente, tambien es posible usar sistemas de calentamiento convencionales, tales como, por ejemplo, tubos de camisa con agua calienta efluyendo a traves de la camisa.
Las etapas de procedimiento descritas anteriormente a) a d) tambien son opcionales, es decir, adicionalmente llevadas a cabo si se desea, las etapas de procedimiento 0) a e) abren, desde el punto de vista de coste y procedimiento, una ruta muy ventajosa a mentol de alta pureza. Si se desea, se puede producir el mentol opticamente activo o racemico. Consecuentemente, en una forma de realizacion preferida, la presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la produccion de mentol opticamente activo, que comprende las etapas de procedimiento
a. 2) hidrogenacion catalttica asimetrica de neral y/o geranial para dar citronelal opticamente activo,
b. 2) ciclacion de citronelal opticamente activo obtenido de acuerdo con la etapa a.2) para dar isopulegol opticamente activo en presencia de un catalizador acido,
c. 2) purificacion de isopulegol opticamente activo obtenido de acuerdo con la etapa b.2) mediante cristalizacion y
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d.2) hidrogenacion catalftica de isopulegol opticamente activo obtenido de acuerdo con la etapa c.2) para dar el mentol opticamente activo.
De acuerdo con la etapa de procedimiento a.2), se realiza una hidrogenacion asimetrica de neral y/o geranial, es decir, de neral de Formula (II) de geranial de Formula (III) o mezclas de sustancias que comprenden neral y geranial como se describio anteriormente. Preferentemente, se lleva a cabo una hidrogenacion catalftica simetrica, como se describio anteriormente bajo la etapa a), de neral puro enriquecido. En una forma de realizacion de nuevo preferida, esta hidrogenacion catalftica asimetrica de acuerdo en la etapa a.2) se lleva a cabo despues de la etapa opcional 0) para la produccion de neral puro o enriquecido por separacion destilativa de neral de las mezclas de sustancias que comprenden geranial y neral. De esta manera, el citronelal opticamente activo es accesible, si se desea, dependiendo de la configuracion de la hidrogenacion catalftica asimetrica, en forma de uno de los dos enantiomeros, preferentemente en forma de D-citronelal.
El citronelal opticamente activo que puede obtenerse de acuerdo con la etapa a.2) puede ciclarse de acuerdo con la etapa b.2) para dar isopulegol opticamente activo en presencia de un catalizador acido. Los catalizadores acidos adecuados que pueden mencionarse son los catalizadores acidos o acidos de Lewis descritos anteriormente en la etapa de procedimiento b), en particular los catalizadores acidos de Lewis que contienen aluminio espedficos, tales como los compuestos de diarilfenoxi-aluminio preferidos de acuerdo con la invencion que pueden obtenerse haciendo reaccionar los ligandos mencionados anteriormente de la Formula (I) con compuestos de aluminio espedficos, tales como, por ejemplo, trimetil o trietilaluminio.
El isopulegol opticamente activo de esta manera, de acuerdo en la etapa c.2) en el contexto de esta forma de realizacion preferida, purificada mediante cristalizacion. En relacion con esto, en principio es posible usar los procedimientos de cristalizacion de la solucion y tambien de la funcion que se conocen por sf mismos para el experto en la materia. Se da preferencia para llevar a cabo una cristalizacion de la masa fundida como se describio bajo la etapa de procedimiento c), de manera especialmente preferente una cristalizacion en fundido estatica y de manera muy especialmente preferente una cristalizacion en capa estatica como se describio anteriormente. En el contexto de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, purificado, es decir, se obtiene isopulegol enantiomericamente enriquecido y diastereomero preferentemente L-isopulegol, como se describio anteriormente.
En el contexto de esta forma de realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, de acuerdo con la etapa d.2) el isopulegol opticamente activo que puede obtenerse de esta manera a continuacion se hidrogena catalfticamente para dar mentol opticamente activo. La hidrogenacion catalftica de isopulegol a mentol se conoce por el experto en la materia y puede llevarse a cabo usando una amplia variedad de catalizadores de hidrogenacion heterogeneas comunes. Se ha probado que ventajosamente se lleva a cabo la hidrogenacion catalftica en presencia de catalizadores que contienen mquel, cobre, circonio y molibdeno descritos ante bajo la etapa d), dado que en este caso los productos secundarios indeseados, tales como los diastereomeros descritos anteriormente de mentol o las mentonas se forman unicamente al grado mas pequeno posible, que tiene importancia particular para las propiedades de olor y sabor del producto obtenido de esta manera.
De acuerdo con una forma de realizacion preferida, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de mentol opticamente activo enantiomericamente enriquecido y mentol racemico o reducido de enantiomero, que comprende las etapas de procedimiento
a. 3) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral y/o geranial para dar citronelal opticamente activo con un exceso enantiomerico en el intervalo del 70 a 99 %.
b. 3) ciclacion de citronelal opticamente activo de acuerdo con la etapa a. 3) para dar isopulegol opticamente activo en presencia de un catalizador acido.
c. 3) purificacion de isopulegol opticamente activo obtenido de acuerdo con la etapa b.3) mediante cristalizacion para dar isopulegol enantiomericamente enriquecido isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido y
d. 3) hidrogenacion catalftica de isopulegol opticamente activo enantiomericamente enriquecido obtenido de acuerdo con la etapa c,3) para dar mentol opticamente activo de hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido para dar mentol racemico o enantiomericamente empobrecido.
De acuerdo con la etapa a.3) de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, se lleva a cabo una hidrogenacion asimetrica catalftica, como se describio por ejemplo anteriormente bajo la etapa a), de neral o geranial para dar citronelal opticamente activo con un exceso enantiomerico en el intervalo del 70 a 99 %, preferentemente de 80 a 99 % de ee y de manera especialmente preferente de 85 a 95 % de ee. Para esto, se prefiere el uso de neral, de manera especialmente preferente neral accesible como se describio anteriormente bajo la etapa opcional 0) en forma enriquecida o pura. Un sistema de catalizador adecuado para llevar a cabo la hidrogenacion asimetrica, es decir enantioselectiva, se ha probado que en particular es el catalizador descrito anteriormente formado de un compuesto de rodio soluble en la mezcla de reaccion y en particular los ligandos quirales (R,R)-Chiraphos o (S,S)- Chiraphos, preferentemente (R,R)-Chiraphos. Preferentemente, el catalizador que se usara se pretrata con una mezcla de gases que comprende monoxido de carbono e hidrogeno y/o la
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hidrogenacion se lleva a cabo en presencia de monoxido de carbono adicionalmente alimentado a la mezcla de reaccion, como se describio en el documento WO 2006/040096. Ademas, como se describio bajo la etapa a), s eh probado que es ventajoso separar el monoxido de carbon en exceso siguiendo el pretratamiento del catalizador y llevar a cabo la hidrogenacion asimetrica en presencia de hidrogeno con un contenido de monoxido de carbono de 100 a 1200 ppm.
El exceso enantiomerico del citronelal que puede obtenerse de eta manera puede controlarse a traves de la pureza del neral usado, en particular a traves del contenido de geranial en el neral que se usara dado que, en las condiciones de reaccion seleccionadas, por ejemplo, durante la hidrogenacion asimetrica, como se describio anteriormente bajo la etapa a) de neral en presencia de un catalizador formado de un compuesto de rodio y (R,R)- Chiraphos, el neral se convierte al D-citronelal deseado con induccion asimetrica alta, mientras que el otro enantiomero L-citronelal se forma del geranial posiblemente presente.
El citronelal opticamente activo que puede obtenerse de esta manera con un exceso enantiomerico de 70 a 99 %, preferentemente de 80 a 99 % de ee y de manera especialmente preferente 85 a 95 % de ee a continuacion se cicla de acuerdo con la etapa b.3) para dar isopulegol opticamente activo en presencia de un catalizador acido, preferentemente por el procedimiento descrito anteriormente bajo la etapa de procedimiento b) y tambien en el documento WO 2006/092433, en presencia de compuestos de diarilfenoxi-aluminio. Esto da generalmente, en gran parte sin perder la informacion estereoqmmica absoluta en el citronelal opticamente activo usado, isopulegol opticamente activo que es habitualmente notorio para un diastereomero de alta pureza.
De acuerdo con la etapa c.3) de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo en la invencion, una purificacion del isopulegol opticamente activo obtenido de esta manera se lleva a cabo mediante cristalizacion para dar isopulegol enantiomericamente enriquecido e isopulegol racemico o reducido de enantiomero. La cristalizacion se puede llevar a cabo a este respecto por procedimientos conocidos por el experto en la materia por ejemplo, como cristalizacion de solucion. Sin embargo, se prefiere llevar a cabo una cristalizacion en fundido como se describio anteriormente bajo la etapa de procedimiento b), de manera especialmente preferente en forma de una cristalizacion en capas estatica. A este respecto, es posible purificar ademas el isopulegol opticamente activo obtenido de acuerdo con la etapa b.3), particularmente con respecto a la pureza del enantiomero y diastereomero. Ademas de isopulegol enantiomericamente enriquecido opticamente activo de pureza de enantiomero, el isopulegol reducido de enantiomero o racemico como se describio anteriormente bajo la etapa de procedimiento b) tambien puede obtenerse. Ambos productos obtenidos de esa manea pueden pasar a tratamiento adicional separado.
De acuerdo con la etapa d.3) de esta forma de realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, se lleva a cabo una hidrogenacion catalftica del isopulegol opticamente activo enantiomericamente enriquecido al mentol opticamente activo enantiomericamente enriquecido y una hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico o empobrecida en enantiomero para dar mentol racemico o reducido de enantiomero. Las dos hidrogenaciones se llevan a cabo por separado de manera que evitan cualquier mezclado posterior de las corrientes enantiomericamente enriquecidas y racemicas o enantiomericamente empobrecidas separadas por la cristalizacion precedente. En relacion con esto, tambien estan disponibles varios sistemas de catalizadores al experto en la materia para la hidrogenacion catalftica del doble enlace etilenico de isopulegol, como se describio bajo la etapa d). Sin embargo, como se menciono anteriormente bajo la etapa d); se ha probado que es ventajoso llevar a cabo la hidrogenacion catalftica en presencia de los catalizadores de mquel, cobre, circonio y molibdeno descritos anteriormente bajo la etapa d), particularmente si se desea una pureza de enantiomero y diastereomero alta.
Una forma de realizacion que es particularmente preferida en el contexto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de L-(-)-mentol, que comprende las etapas de procedimiento
a. 4) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral para dar D-(+)-citronelal,
b. 4) ciclacion de D-(+)-citronelal obtenido de acuerdo con la etapa a.4) para dar L-(-)-isopulegol en presencia de
un catalizador acido.
c. 4) purificacion de L-(-)-isopulegol obtenido de acuerdo con la etapa b.4) mediante cristalizacion y
d. 4) hidrogenacion catalftica de L-(~)-isopulegol obtenido de acuerdo con la etapa c.4) para dar L-(-)-mentol.
El material de partida usado para llevar a cabo esta forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion es neral, preferentemente en forma pura o enriquecida, como se puede producir, por ejemplo, por la etapa opcional 0) descrito anteriormente de las mezclas que contienen neral y geranial. Una variante de nuevo preferida de esta forma de realizacion comprende adicionalmente por consecuencia la etapa de procedimiento 0) para la produccion de neral en forma pura o enriquecida por separacion destilativa de mezclas de sustancias que contiene neral y geranial.
De acuerdo con la etapa a. 4), en neral se convierte mediante hidrogenacion asimetrica catalftica a D-(+)-citronelal, es decir, (R)-citronelal, preferentemente por el procedimiento descrito anteriormente bajo la etapa de procedimiento b) usando (R,R)-Chiraphos como ligando quiral y de manera especialmente preferente en presencia ad monoxido de carbono. A traves del procedimiento de ciclacion como se describio bajo la etapa de procedimiento b) en presencia
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de un acido, preferentemente acido de Lewis, catalizadores que contienen aluminio, tales como, por ejemplo, los descritos en el documento EP-A-1 225 163, o los compuestos de diarilfenoxi-aluminio preferidos de acuerdo con la etapa b.4) L-(-)-isopulegol se obtiene de D- (+)-citronelal. Este, como se describio anteriormente, se puede purificar mediante cristalizacion, preferentemente mediante cristalizacion en fundido de acuerdo con la etapa c.4) y a continuacion, de acuerdo con la etapa d.4) convertirse a L-(-)-mentol mediante hidrogenacion catalftica como se describio anteriormente.
Una forma de realizacion que es muy particularmente preferida en el contexto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de L-(-)-mentol y mentol racemico o enantiomericamente empobrecido, que comprende las etapas de procedimiento
a. 5) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral para dar D-(+)-citronelal con un exceso enantiomerico de 70 a 99 %,
b. 5) ciclacion de D-(+)-citronelal obtenido de acuerdo con la etapa a.5) para dar L-(-)-isopulegol en presencia de un catalizador acido,
c. 5) purificacion de L-(-)-isopulegol obtenido de acuerdo con la etapa b.5) mediante cristalizacion para dar L-(-)- isopulegol enantiomericamente enriquecido e isopulegol racemico y enantiomericamente empobrecido y
d. 5) hidrogenacion catalftica de L-(-)-isopulegol enantiomericamente enriquecido obtenido de acuerdo con la etapa c.5) para dar L-(-)-mentol e hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico o reducido de enantiomero obtenido de acuerdo con la etapa c.5) para dar mentol racemico o enantiomericamente empobrecido.
El procedimiento de acuerdo con esta forma de realizacion permite la produccion de L-mentol opticamente activo enantiomericamente enriquecido y de mentol racemico o reducido de enantiomero que se obtienen unos y otros como productos del procedimiento con alta pureza qmmica. El material de partida usado a su vez es neral, preferentemente el que puede obtenerse por la etapa adicional opcional 0). En el contexto de una forma de realizacion de nuevo preferida, el procedimiento para la produccion de L-(-)-mentol y mentol racemico o reducido de enantiomero consecuentemente tambien comprende la etapa de procedimiento 0) como se describio anteriormente con referencia a la produccion de neral en forma pura o enriquecida por separacion destilativa de neral de mezclas que contienen neral y geranial, preferentemente usando una columna de pared de separacion como se describio anteriormente teniendo de 80 a 200 etapas de separacion teoricas a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 200 mbar.
De acuerdo con la etapa a.5) de esta forma de realizacion, una hidrogenacion catalftica asimetrica, como se describio anteriormente, de neral a D-(+)-citronelal con un exceso enantiomerico de 70 a 99 %, preferentemente de 80 a 99 % de ee y de manera especialmente preferente de 85 a 95 % de ee, se lleva a cabo. El D-(+)- citronelal obtenido de esta manera se cicla, de acuerdo con la etapa b.5), para dar L-(-)-isopulegol en presencia de un catalizador acido como se describio anteriormente, preferentemente en presencia de un catalizador acido de Lewis que contiene aluminio.
A continuacion, para la purificacion de L-(-)-isopulegol de acuerdo con la etapa c.5), la cristalizacion ya descrita, preferentemente cristalizacion en fundido, se lleva a cabo, dando junto con otros, L-(-)-isopulegol enantiomericamente enriquecido e isopulegol racemico o reducido en enantiomero, es decir, isopulegol con un exceso enantiomerico de hasta 15 %, preferentemente de hasta el 10 % ee, de manera especialmente preferente de hasta 7 % de ee y de manera muy especialmente preferente de hasta 5 % de ee.
Finalmente, de acuerdo con la etapa d.5) de esta forma de realizacion particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, se lleva a cabo una hidrogenacion catalftica de L-(-)-isopulegol enantiomericamente enriquecida obtenida e acuerdo con la etapa c.5) para dar L-(-)-mentol y una hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido asf mismo obtenido de acuerdo con la etapa c.5) para dar mentol racemico o enantiomericamente empobrecido, como se describio anteriormente.
El mentol racemico o enantiomericamente empobrecido que puede obtenerse de esa manera, correspondiendo al exceso enantiomerico del isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido, usado como se definio anteriormente, puede tener asf mismo un exceso enantiomerico de hasta 15 %, preferentemente de hasta 10 % de ee, de manera especialmente preferente de hasta 7 % de ee y de manera muy especialmente preferente de hasta 5 % de ee.
El mentol racemico u opticamente activo, en especial L-mentol, obtenido en el transcurso de esta forma de realizacion preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, entonces, si se desea, puede purificarse ademas con el fin de incrementar ademas la pureza de los productos del procedimiento obtenido. Consecuentemente, las formas de realizacion descritas anteriormente en cada caso pueden comprender como una etapa adicional la etapa opcional e), que se refiere a un procedimiento continuo para la produccion de mentol opticamente activo o racemico en forma pura o enriquecida por separacion destilativa u opticamente activa o mentol racemico de mezclas de sustancias, que comprende mentol racemico u opticamente activo y diastereomeros de mentol, la separacion siendo llevada a cabo en una columna de pared de separacion que tiene de 50 a 300 etapas
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de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 500 mbar.
El procedimiento de acuerdo con la invencion produce, en una forma de realizacion preferida, L-(-)-mentol con una pureza qmmica de al menos 99 % en peso, preferentemente de 99,5 a 99,99 % en peso, de manera especialmente preferente de 99,5 a 99,9% en peso y un exceso enantiomerico de al menos 99%, preferentemente de 99,5 a 99,9 % de ee.
El mentol racemico opticamente activo, preferentemente L-mentol, que puede obtenerse por el procedimiento de acuerdo con la invencion ademas puede utilizarse o venderse en todas las formas conocidas para el experto en la materia, generalmente en la forma de fusiones parcial o completamente solidificadas o en forma compacta, por ejemplo, como hojuelas, artfculos prensados, pellas, gotas y similares. Los procedimientos para compactar el mentol se conocen por el experto en la materia. Por ejemplo, la formacion de hojuelas simple en un rodillo de formacion de hojuelas se describe, por ejemplo, en el documento US 3.023.253.
El documento WO 2003/101924 describe artfculos prensados con mentol con un contenido de alfa-mentol de al menos 701 en peso y tambien un procedimiento para la produccion del mismo.
Un procedimiento de granulacion para producir partfculas de mentol esfericas se conoce, por ejemplo, del documento WO 2007/071512. A este respecto, el mentol fundido se introduce directamente en agua a una temperatura de 0 a 120C.
En el caso de mentol racemico o reducido en enantiomero como se describio anteriormente, la masa fundida se ha probado especialmente util como la forma manejada mas comunmente teniendo en cuenta el punto de fusion inferior en el intervalo de 28 a 30 °C.
Por el contrario, el mentol opticamente activo, preferentemente L-mentol como se describio anteriormente en forma pura preferentemente se usa ademas o se vende en forma compacta teniendo en cuenta mejores propiedades de manejo.
El procedimiento de acuerdo con la invencion abre una ruta particularmente efectiva en costes al mentol opticamente activo y racemico o reducido en enantiomero, en donde los productos obtenidos en el procedimiento son accesibles en un numero total pequeno de etapas, alto rendimiento y alta calidad que corresponden a los requerimientos de calidad de mucha farmacopea. El material de partida presente es geranial o neral o preferentemente son mezclas de geranial y neral. Un material de partida que es particularmente preferido de acuerdo con la invencion es citral, el cual esta facilmente disponible a escala industrial y que, para esta parte, puede producirse de los qmmicos basicos isobuteno o isoprenol y prenol practicamente a cualquier escala e independientemente de fuentes naturales.
Una ventaja particular del procedimiento de acuerdo con la invencion que debera enfatizarse es que abre la ruta del L-mentol opticamente activo, de preferencia practicamente enantiomerica y diaestereomericamente puro y a mentol racemico o reducido en enantiomero. La relacion cuantitativa de los productos opticamente activos o racemicos o reducidos en enantiomero que se obtienen de acuerdo con la invencion se pueden controlar a este respecto, si se desea, a traves de la composicion de la mezcla de sustancias que contiene neral y geranial. Por lo tanto, un contenido superior de neral en la hidrogenacion asimetrica conduce a un exceso enantiomerico superior del citronelal opticamente activo formado, mientras que se incrementa el rendimiento de isopulegol opticamente activo durante la cristalizacion en fundido posterior, durante la cual se separa el isopulegol opticamente activo de isopulegol racemico.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitarla en modo alguno:
Separacion destilativa de mezclas que contienen neral y geranial Ejemplo 1:
La columna de pared de separacion usada para los siguientes ejemplos se construyo a partir cinco secciones de vidrio, cada una con longitud de 1,2 m, con un diametro interno de 64 mm. En las tres secciones centrales se inserto una pared de separacion de chapa de metal. Por encima y por debajo de la region de pared de separacion, se instalaron empaquetaduras de laboratorio (Sulzer CY) y en la region de pared de separacion se instalaron anillos de tela metalica de acero fino con un diametro de 5 mm. En las mediciones del poder de separacion, que se llevaron a cabo con la mezcla isomerica de xileno a una presion de cabeza de 60 mbar, pudo medirse un poder de separacion total de 100 etapas de separacion teoricas a lo largo de toda la columna y aproximadamente 55 etapas de separacion teoricas en la region de pared de separacion. El numero total de etapas de separacion teoricas presentes por lo tanto ascendio a aproximadamente 155. La columna se equipo con un evaporador de capa fina calentado con aceite (0,1 m2) y un condensador enfriado con agua fna.
Las temperaturas a distintas alturas en la columna asf como la presion de cabeza y la perdida de presion a lo largo de la columna se midieron por medio de un sistema de registro de valores de medicion. La columna dispoma de mediciones de flujo en las entradas y salidas asf como de una medicion de cantidades del flujo de retorno, que sirvio
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como la variable controlada para la temperatura de entrada del termostato de aceite. Mediante esta regulacion se garantizo una cantidad de flujo de retorno constante, mediante lo cual se ajusto tambien una diferencia de presion constante. La division de la cantidad de ffquido por encima de la pared de separacion en la seccion de alimentacion y seccion de extraccion de la pared divisoria se realizo por medio de un embudo de balanceo en un ciclo de tiempo.
Se alimentaron a la columna, a una altura de 136 cm con respecto a la seccion de alimentacion de la pared de separacion, 461 g/h de una mezcla ffquida, precalentada a 110 °C, de 48,7 % de area segun CG de neral, 47,8 % de area segun de geranial y 1,4 % de area segun CG de otros isomeros de citral. La columna se hizo funcionar a una presion de cabeza de 10 mbary un flujo de retorno de 2,5 kg/h. A este respecto, se ajusto una perdida de presion de aproximadamente 34 mbar (± 1 mbar). En la cabeza de la columna se midio una temperatura de 82,3 °C, y en la cola una temperatura de 128,4 °C (± 0,5 K). Por medio de un sistema de control de pesaje, la derivacion de cola se fijo a 240 g/h y la derivacion de destilado a 20 g/h (± 1 g/h). La relacion de flujo de retorno ascendio por lo tanto a aproximadamente 125:1. El ffquido se dividio por encima de la pared de separacion en una relacion de 1:1,1 (seccion de alimentacion:seccion de extraccion). A una altura de 490 cm en la seccion de separacion de la pared de separacion, se extrajo una derivacion lateral gaseosa (f) y se condenso en un refrigerador de vidrio, del cual, dependiendo del nivel de llenado de cola, se extrajeron aproximadamente 200 g/h de producto puro por medio de una bomba.
Las fracciones obtenidas se analizaron por cromatograffa de gases con la ayuda de una CG convencional. Los analisis de cromatograffa de gases se llevaron a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
25 m OV-1, ID.: 0,32 mm, FD.: 0,31 pm; 50 °C/2 min -10 °C/min hasta 150 °C, 5 min -20 °C/min hasta 280 °C/15 min; tR (isomero de citral III): 10,4 min; tR (isomero de citral IV): 10,7 min; tR (isomero de citral V): 11,0 min; tR (neral I): 12,3 min; tR (geranial II): 12,6 min
El producto puro obtenido en la derivacion lateral contema, ademas del 98,5 % de area segun CG de neral, tambien el 0,3 % de area segun CG de geranial y el 0,65 % de area segun CG de otros isomeros de citral. En la derivacion de cola, se determinaron por analisis de CG el 92,5 % de area segun CG de geranial y el 6,8 % de area segun CG de neral, el destilado contema el 32,1 % de area segun CG de neral y el 39,6% de area segun CG de otros isomeros de citral.
Ejemplo 2:
La columna descrita en el Ejemplo 1 se complemento por una derivacion lateral gaseosa adicional (n) en la seccion de columna comun superior (1) a una altura de aproximadamente 590 cm, que a su vez se provisiono con un condensador lateral. Por medio de un control de pesaje se ajusto alff una cantidad de extraccion de 15 g/h (± 1 g/h).
A la columna se alimento a una altura de 136 cm con respecto a la seccion de alimentacion de la pared de separacion, 460 g/h de una mezcla ffquida, precalentada a 110 °C, del 50,2 % de area segun CG de neral, el 47,2 % de area segun CG de geranial y 0,9 % de area segun CG de otros isomeros de citral. La columna se hizo funcionar a una presion de cabeza de 10 mbar y un flujo de retorno de 2,5 kg/h. A este respecto se ajusto una perdida de presion de aproximadamente 37 mbar (± 1 mbar) se establecio. En la cabeza de la columna, se midio una temperatura de 68,8 °C y en la cola una temperatura de 130,1 °C (± 0,5 K). Por medio de un control de pesaje, la derivacion de cola se fijo a 240 g/h y la derivacion de destilado a aproximadamente 3 g/h (± 1 g/h). La relacion de flujo de retorno ascendio por lo tanto a de aproximadamente 600 a 1200:1. El ffquido se dividio por encima de la pared de separacion en una relacion de 1:1,1 (seccion de alimentacion : seccion de extraccion). A una altura de 490 cm en la seccion de separacion de la pared de separacion, se extrajo a su vez una derivacion lateral gaseosa (f) y se condenso en un refrigerador de vidrio, del cual, dependiendo del nivel de llenado de cola, se extrajeron aproximadamente 200 g/h de producto puro por medio de una bomba.
El producto puro obtenido en la derivacion lateral (f) contema, ademas del 98,5 % de area segun CG de neral, tambien el 0,3% de area segun CG de geranial y el 0,5% de area segun CG de otros isomeros de citral. La derivacion lateral superior contema, ademas del 55,5 % de area segun CG de neral, el 29,5 % de area segun CG de otros de citral. En la derivacion de cola se determinaron por analisis de CG el 90,3 % de area segun CG de geranial y el 8,9 % de area segun CG de neral, el destilado contema unicamente trazas de neral y el 48,5 % de area segun CG de otros isomeros de citral.
Ejemplo 3:
En una columna de laboratorio de vidrio simple equipada con 6 m de empaquetadura de Sulzer CY sin pared de separacion y sin derivacion lateral (numero teorico de etapas de aproximadamente 90) con un diametro interno de 50 mm, una mezcla del 50,2 % de area segun CG de neral, el 47 % de area segun CG de geranial y el 1,3 % de area segun CG de otros isomeros de citral se destilo continuamente a una presion de cabeza de 5 mbar. La cantidad de alimentacion ascendio a 500 g/h, en la cola se descargaron 250 g/h. La perdida de presion a lo largo de la columna ascendio, a una relacion de flujo de retorno de 11:1, a aproximadamente 28 mbar, la temperatura de cola a 121 °C y la temperatura de cabeza a 81 °C.
En el condensador de cabeza se obtuvieron, a aproximadamente 20 °C, aproximadamente 250 g/h de un destilado
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Ifquido con un contenido de neral del 88,1 % de area segun CG y un contenido de geranial del 2,7 % de area segun CG, el contenido de otros isomeros de citral en el destilado ascendio en total al 7,0 % de area segun CG, que sugiere una formacion notoria de estos isomeros en condiciones de destilacion.
Ejemplos Etapa de procedimiento a): Hidrogenacion catalftica de neral y/o geranial para dar citronelal
Ejemplo 4: Hidrogenacion asimetrica de cis-citral en presencia de monoxido de carbono
Se disolvieron 17,9 mg de Rh(CO)2acac y 38,5 mg de (R,R)-Chiraphos en 20 g de tolueno bajo atmosfera de gas protector y se transfirieron a un autoclave de 100 ml que se lavo previamente 3 veces con una mezcla de monoxido de carbono e hidrogeno (1:1, vol/vol). Se agito a una presion de 8 bar de CO/H2 1:1 y 60 °C durante 3 h y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. Por medio de un cierre de presion se inyectaron entonces 10,94 g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 99,1:0,9; relacion de sustrato/catalizador = 1000) con 15 bar de H2. La presion de reaccion se ajusto a 80 bar inyectando hidrogeno. Para reducir la presion parcial de CO, la presion se bajo tres veces y, despues de 3 h una vez mas hasta 8 bar y se restauro a 80 bar por inyeccion de hidrogeno. Despues de 18 h, se determino por cromatograffa de gases una conversion del 99,9 % y un rendimiento de D-citronelal del 99,8 % con una pureza optica del 90 % de ee.
Ejemplo 5: Hidrogenacion asimetrica de neral en presencia de monoxido de carbono
Se disolvieron 17,0 mg de Rh(CO)2acac y 43,8 mg de (R,R)-Chiraphos en 0,8 ml de THF y se agito en un autoclave a 80 bar de gas de smtesis (H2/CO = 1:1, vol/vol) y 60 °C durante 8 h. A continuacion, se disolvieron 39,00 g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 95,2:4,8; relacion de substrato/catalizador = 4000) y, junto con la solucion de catalizador, se colocaron en un autoclave de 100 ml que se lavo previamente tres veces con CO/H2 1:1 (vol/vol). La presion de reaccion se ajusto a 80 bar por inyeccion de gas hidrogeno que contema 1000 ppm de monoxido de carbono. Despues de 144 h, se determino por cromatograffa de gases una conversion del 84,3 % y un rendimiento del 80,9 % de D-citronelal con una pureza optica del 64 % de ee.
Ejemplo 6: Hidrogenacion asimetrica de neral con el uso del catalizador
Se disolvieron 23,7 mg de Rh(CO)2acac y 55,7 mg de (R,R)-Chiraphos en 24 g de THF bajo atmosfera de gas protector y se coloco en un autoclave de 100 ml que se lavo previamente 3 veces con CO/H21:1 (vol/vol). Se agito a una presion de 80 bar CO/H2 1:1 y 60 °C durante 3 horas. A continuacion se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se descomprimio a una presion de 8 bar de CO/H21:1. Por medio de un cierre de presion, se inyectaron 13,2 g) de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 99,4:0,6) con 15 bar de H2. La presion de reaccion se ajusto a 80 bar inyectando hidrogeno. Para reducir la presion parcial de CO, la presion se bajo 5 veces a 8 bar y se restauro a 80 bar por inyeccion de hidrogeno. El contenido, determinado por cromatograffa de gases, de CO en el espacio superior ascendio a 510 ppm. Despues en cada caso 20 h y 40 h, se agregan 13,20 g o 19,80 g adicionales, respectivamente, de neral. Despues de 66 h, se determino por cromatograffa de gases una conversion del 75,8 % y un rendimiento del 72,8 % de D-citronelal con una pureza optica del 87 % de ee.
El numero de cambio total con respecto al rendimiento de D-citronelal ascendio a 1030.
Ejemplo 7: Hidrogenacion simetrica de cis-citral con separacion por destilacion del producto y reutilizacion del catalizador
Se disolvieron 8,4 mg de Rh(CO)2acac y 21,6 mg de (R,R)-Chiraphos en 0,8 ml de THF y se agito en un autoclave a 80 bar de gas de smtesis (H2/CO = 1:1, vol/vol), y 60 °C durante 8 h. Despues, se introdujeron 9 g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 95,2:4,8) en el autoclave. La presion de reaccion se ajusto a 80 bar inyectando gas hidrogeno que contema 100 ppm de monoxido de carbono. Despues de 24 h, se habfa logrado una conversion del 99 %, el ee de D-citronelal obtenido ascendio al 83 %.
Despues de la separacion por destilacion del producto, se agregan 8,5 g adicionales de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 95,2:4,8), y se hidrogena a 80 bar de gas hidrogeno que contema 1000 ppm de monoxido de carbono durante 48 h. La conversion ascendio al 36 %, el ee del D-citronelal obtenido ascendio al 54 %.
Despues de la separacion por destilacion reiterada del producto, se agregan 6,8 g adicionales de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 95,2:4,8), y se hidrogena a 80 bar de gas hidrogeno que contema 1000 ppm de monoxido de carbono durante 72 h. La conversion ascendio al 13 %, el ee del D-citronelal obtenido ascendio al 30 %.
El numero de cambio total con respecto al rendimiento de D-citronelal ascendio a 2312.
Ejemplo 8: Hidrogenacion asimetrica de neral con preformacion, separacion del producto y reutilizacion del catalizador
Se disolvieron 30 mg de Rh(CO)2acac y 75 mg de (R,R)-Chiraphos en 3 ml de THF y se agito en un autoclave a 60 °C en presencia de 80 bar de gas de smtesis (H2/CO = 1:1, vol/vol) durante 20 h. A continuacion, se agregaron 37
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g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 96,6:3,4) y la solucion se introdujo en un autoclave de 100 ml que se lavo previamente tres veces con CO/H2 1:1 (vol/vol). La presion de reaccion se ajusto a 80 bar inyectando gas hidrogeno que contiene 1000 ppm de monoxido de carbono. Despues de 24 h, se ha^a logrado una conversion de >99 %; el ee de D-citronelal obtenido ascendio al 85 %.
Despues de la separacion por destilacion del producto, el residuo de destilacion se diluyo con THF y se agito en un autoclave a 60 °C en presencia de gas de smtesis (H2/CO = 1:1) a una presion de 80 bar durante 20 h. Despues, se agregaron 32 g adicionales de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 96,6:3,4), y se hidrogeno a una presion de 80 bar de gas hidrogeno que contema 1000 ppm de monoxido de carbono durante 24 h. La conversion ascendio al > 99 %, el ee de D-citronelal obtenido ascendio al 87 %.
Despues de la separacion por destilacion reiterada del producto, se diluyo el residuo de destilacion con THF y se agito en un autoclave a 60 °C en presencia de 80 bar de gas de smtesis (H2/CO = 1:1) durante 20 h. Despues, se agregaron 32,96 g adicionales de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 96,6:3,4) y se hidrogeno a una presion de 80 bar de gas hidrogeno que contema 1000 ppm de monoxido de carbono durante 24 h. La conversion ascendio al 90 %, la pureza optica de D-citronelal obtenido ascendio al 88 % de ee.
El experimento se repitio de nuevo con la adicion de 33 g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 96,6:3,4). A una conversion del 17 %, se obtuvo D-citronelal con una pureza optica de 89 % de ee.
El numero de cambio total con respecto al rendimiento total de D-citronelal ascendio a 4975.
Ejemplo 9: Hidrogenacion asimetrica operada de funcionamiento continuo de neral
En una instalacion de laboratorio de funcionamiento continuo, se introdujeron una solucion de 2,13 g de Rh(CO)2acac y 6,00 g de (R,R)-Chiraphos en 70 g de THF y 60 g de aceite Oxo 9N (BASF Sociedad Anonima) que se habfa agitado previamente durante 20 h a 60 °C y una presion de 80 bar de CO/H2 1:1 (vol/vol), y 170 g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial aproximadamente 95:5) y a continuacion la mezcla de gases en el reactor de preformacion de la instalacion se ajusto a 10000 ppm de monoxido de carbono en hidrogeno (80 bar), la temperatura a 60 °C. En el reactor de hidrogenacion, se ajusto una mezcla de gases de 1000 ppm de monoxido de carbono en hidrogeno (80 bar) y una temperatura de 25 °C.
La alimentacion del educto reciente se ajusto a 6 g/h. Una fraccion que contiene producto se separo por destilacion continuamente a vacm de manera que el contenido de la instalacion permanecio practicamente constante. En el plazo de 19 dfas, se obtuvieron 6,01 moles (927,7 g) de D-citronelal. El numero de cambio total con respecto al rendimiento de D-citronelal ascendio a 10914.
Ejemplo 10: Hidrogenacion asimetrica de neral
Se disolvieron 12,3 mg de Rh4(CO)12 y 31,5 mg de (S,S)-Chiraphos en 15 g de tolueno bajo atmosfera de gas protector y se transfirio a un autoclave de 100 ml que se habfa lavado previamente 3 veces con H2. Se agito a
I, 5 bar de H2 durante 1,5 h y se descomprimio a presion normal y se agrego 1 g de neral (relacion de isomeros de doble enlace de neral/geranial = 98,7:1:3; relacion de sustrato/catalizador = 100) disuelto en 15 g de tolueno por medio de una jeringa. La presion de reaccion se ajusto a 90 bar inyectando hidrogeno. El control de la reaccion de cromatograffa de gases mostro una conversion completa despues de 15 h y un rendimiento, determinado por cromatograffa de gases, del 98 % de L-citronelal con una pureza optica del 86 % de ee.
Ejemplos Etapa de procedimiento b): Ciclacion de citronelal e isopulegol en presencia de un catalizador acido
Ejemplo 11: Ciclacion de citronelal para dar isopulegol con recuperacion de 1,1-bis(2,6-difenilfenol)-1- trifluorometiletano (Ia2-3)
Se llevaron a cabo analisis de cromatograffa de gases (CG) de acuerdo con el siguiente procedimiento: 50 m (CP- WAX, ID.; 0,32 mm, FD.:1,2 pm; 80 °C, 3 °C/min - 200 °C, 15 °C/min hasta 250 °C; tR (fenilciclohexano): 30,7; tR (isopulegol): 26,3; tR (citronelal): 21,8.
Se uso el siguiente procedimiento de HPLC: CC250/4 Nucleodur C18 Gravity, 5 pm; C: agua - 0,05 % de H3PO4; D: acetonitrilo 20:80; salida: 93 bar, 25 °C; tR (isopulegol): 3,3; tR (fenilciclohexano): 10,5; tR (ligando (Ia2-3)): 14,0. Las concentraciones de los productos de reaccion obtenidos en la cola de destilacion y en las aguas madre (en cada caso en % en peso) se determinaron analfticamente por CG por medio de un patron interno.
II. a) Ciclacion de citronelal
Se dispuso en un reactor de vidrio de doble camisa con agitador 1,1-bis(2,6-difenilfenol)-1 -trifluorometiletano (Ia2-3) (461 g, 0,785 moles) en tolueno anhidro (7,2 kg). A temperatura ambiente, una solucion de trietilaluminio en tolueno (445 ml, 400 mmoles, 12 % de AlEt3 en tolueno) se agrego a la solucion transparente del ligando. La solucion se agito durante 1 h a 25 °C. La suspension de catalizador resultante se enfrio a 0 °C y se mezclo durante un periodo de tiempo de 3 h con una mezcla de citronelal (6697 g, 43 moles) y piruvato de metilo (33,6 g, 329 mmoles). Cuando la adicion fue completa, la mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a 0 °C y durante 2 h mas a 10 °C. Se separo
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tolueno a presion reducida. Un producto bruto de isopulegol a continuacion se separo por destilacion como producto de cabeza con la adicion de fenilciclohexano (277 g). A este respecto, se obtuvieron 3584 g de un producto de cola.
11. b) Aislamiento del ligando (Ia2-3)
En un reactor de vidrio de doble camisa con agitador y refrigerador de reflujo se dispusieron 3564 g del producto de cola de la ciclacion de citronelal en presencia de un catalizador de bis(diarilfenoxi)aluminio que contiene fenilciclohexano (69,9 % en peso), isopulegol (3,05 % en peso), citronelal (0,16 % en peso) y citronelol (3,05 % en peso), a una temperatura de 90 °C. A la solucion calentada se agregaron 1792 g de una solucion de NaOH al 2 % calentado. Despues de agitar durante una hora a 90 °C, se separaron 1777 g de la fase acuosa se separo de la fase organica. El agua restante de la fase organica se separo por destilacion a 120 °C y 10 mbar. El producto de cola hidrolizado se enfrio a 25 °C en el plazo de 12 horas. La suspension obtenida del ligando de Formula (Ia2-3) se filtro y el ligando de Formula (Ia2-3) asf obtenido se libero de constituyentes volatiles a 3 mbar y 95 °C. El ligando de Formula (Ia2-3) se aislo como solido blanco con un rendimiento de 282 g y una pureza del 95 %. De acuerdo con el analisis de HPLC, las aguas madre (3130 g) conteman fenilciclohexano (72,3% en peso), isopulegol (6,8% en peso) y ligando de Formula (Ia2-3) (4,9 % en peso). Esto demuestra que los ligandos usados de acuerdo con la invencion son adecuados de manera ventajosa para un tratamiento continuo. Por el contrario, cuando se usan los ligandos descritos en el documento EP-A 1 225 163, no esta garantizada una separacion de las fases en cada caso, dado que estos tienden en mayor medida a la formacion de emulsiones estables.
Ejemplo 12: Ciclacion de citronelal para dar isopulegol con recuperacion continua de 1,1-bis(2,6- difenilfenol)-1-trifluorometiletano (Ia2-3)
Analftica
Los analisis de cromatograffa de gases se llevaron a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento: 50 m CP- WAX, ID.: 0,32 mm, FD.: 1,2 pm; 80 °C, 3 °C/min - 200 °C, 15°C/min hasta 250 °C; tR (citronelal): 20,7; tR (isopulegol) 24,7; tR (fenilciclohexano): 29,3; tR (citronelol); 31,7; tR (citronelato de citronelal): 48,2; tR (citronelato de isopulegilo): 49,5.
12. a) Ciclacion de citronelal con tratamiento continuo
En un reactor de vidrio de doble camisa con agitador, se agrego una solucion de trietilaluminio en tolueno (al 15 % de, 85 ml, 0,096 moles) a 20 °C en el plazo de aproximadamente 10 min a una solucion clara de 1,1 -bis(2,6- difenilfenol)-1-trifluorometiletano (Ia2-3) (114 g, 0,195 moles) en tolueno (anhidro, 1800 g). A continuacion la solucion se agito durante 1 hora a 20 °C. La suspension de catalizador resultante se transfirio a un reactor de vidrio de doble camisa con agitador, se enfrio a 0°C y se mezclo durante un periodo de tiempo de 3 h con una mezcla de D- citronelal (1620 g, 10,3 moles) y piruvato de metilo (8,1 g). Cuando se completo la adicion, la solucion de reaccion se agito a 0 °C hasta que se alcanzo un contenido de < 10 de area segun CG de D-citronelal, se calento hasta 10 °C y se agito durante 2 h mas a esta temperatura. A continuacion, la solucion de reaccion se transfirio en primer lugar a un recipiente de tampon.
La solucion de reaccion se alimento a una columna de platos (15 platos, DN 50) continuamente con una velocidad de alimentacion de 300 g/h. Se extrajo tolueno de la columna a una presion de cabeza de aproximadamente 100 mbar en una derivacion lateral en el 10° plato en la seccion de rectificacion, ascendiendo la temperatura de cola a aproximadamente 120 °C y la temperatura de la derivacion lateral y de la cabeza de la columna a 45 °C. En la cabeza de esta columna, se eliminaron los componentes de bajo punto de ebullicion de la solucion de reaccion.
Una descarga del producto de cola de la columna de platos se alimento continuamente (de 120 a 140 g/h) en el centro de una columna empaquetada (DN 50 x 120 cm, empaquetamiento de tela de laboratorio, Sulzer DX). Con la adicion continua de fenilciclohexano (de 70 a 90 g/h) en la cola de esta columna empaquetada, se separo por destilacion L-isopulegol como producto de cabeza a una temperatura de cola de 110 °C y una presion de cabeza de 10 mbar. L-isopulegol se aislo con un rendimiento de 1625 g y una pureza del 93 %.
12.b) Aislamiento del ligando (Ia2-3) con modo de proceder continuo
Una descarga de la cola de destilacion de la columna empaquetada se alimento continuamente (de 100 a 120 g/h) a una instalacion estabilizador-mezcladora atemperada a 95 °C que se compoma de dos recipientes agitadores de 250 ml en cascada y un separador de fases de 150 ml. En el primer recipiente agitador de 250 ml, la descarga de la cola de destilacion de la columna empaquetada se mezclo costinamente con una alimentacion de solucion de hidroxido de sodio al 2 % (de 50 a 60 g/h). Una descarga (de 150 a 180 g/h) de la fase mixta agitador se transfirio del primer recipiente al separador de fases de 150 ml a traves del otro recipiente agitador de 250 ml. En el separador de fases, tuvo lugar la separacion continua de las fases a una temperatura de 90 a 95 °C. La altura de la capa de separacion de fases se regulo a este respecto con ayuda de mediciones de conductividad.
La descarga de la fase organica a partir del separador de fases de recogio continuamente (de 100 a 120 g/h) en un recipiente agitador adicional atemperado a de 40 a 50 °C y se dejo cristalizar anteriormente del aislamiento del ligando (Ia2-3). Una descara de la fase acuosa del separador de fases se bombeo continuamente.
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El ligando cristalizado (Ia2-3) se filtro por lotes a traves de un filtro de presion a una presion de nitrogeno de 4 bar. A continuacion la torta de filtro se lavo con fenilciclohexano. El ligando lavado (106 g; % en peso segun HPLC: ligando 77 %; fenilciclohexano 22 %) se disolvio en tolueno y se uso ademas para producir el catalizador en la etapa 2.a). El filtrado (919 g; % en peso de acuerdo con CG: fenilciclohexano 66 %; L-isopulegol 5 %; citronelol 6,1 %; citronelato de isopulegilo 4,3 %; citronelato de citronelilo 3,6 %; % en peso de acuerdo con HPLC: ligando 3,1 %) se devolvio a la columna empaquetada descrita en 11.a).
Ejemplo 13: Purificacion continua de isopulegol en una columna de pared de separacion
Una columna de pared de separacion de laboratorio se construyo a partir de tres secciones de vidrio con un diametro interno de 43 mm. La seccion de columna central con una longitud total de 105 cm se doto de una pared de separacion de virio con un grosor de aproximadamente 1 mm que se ha fusionado en una forma fija. En la region de la pared de separacion, la columna esta equipada con 1 m de empaquetamiento Sulzer DX en el lado de la alimentacion y 0,9 m de empaquetamiento DX en el lado de la extraccion. Por encima y por debajo de la pared de separacion, se emplearon secciones de vidrio de 50 mm de longitud, cada una de las cuales se equipo con 33 cm de empaquetamientos Sulzer DX.
En las mediciones de poder de separacion que se llevaron a cabo con la mezcla isomerica de xileno a una presion de cabeza de 60 mbar, pudo medirse un poder de separacion total de aproximadamente 32 etapas de separacion teoricas a lo largo de toda la columna y aproximadamente 18 etapas de separacion teoricas en la region de pared de separacion. El numero total de etapas de separacion teoricas presentes ascendio tambien a aproximadamente 50. La columna se equipo con un evaporador de capa fina calentado con aceite (0,1 m2) y con un condensador enfriado con agua de refrigeracion atemperable a 10 °C. La entrada y salida se encontraban en cada caso en la parte central en la seccion de pared de separacion.
Las temperaturas a distintas alturas en la columna asf como la presion de cabeza y la perdida de presion a lo largo de la columna se midieron por medio de un sistema de registro de valores de medicion. La columna dispoma de mediciones de flujo en las entradas y salidas asf como de una medicion de flujo con regulacion del flujo de retorno. Mediante esta regulacion se garantizo una cantidad de flujo de retorno constante, mediante lo cual se ajusto tambien una diferencia de presion constante. La division de la cantidad de lfquido por encima de la pared de separacion en la seccion de alimentacion y seccion de extraccion de la pared de separacion se realizo por medio de un embudo de balanceo en un ciclo de tiempo.
En el centro de la columna con respecto a la seccion de alimentacion de la pared de separacion, se alimentaron 250 g/h de una mezcla de isopulegol precalentada a 80 °C, que se obtuvo por ciclacion de citronelal, como se describio en el Ejemplo 12, se alimento a la columna de pared de separacion. La mezcla de isopulegol contema, ademas del 93 % en peso de isopulegol, el 3,6 % en peso de fenilciclohexano, el 0,3 % en peso de citronelal, el 0,1 % en peso de citronelol y el 1,3 % de area segun CG de tolueno.
Las fracciones obtenidas se analizaron por cromatograffa de gases con ayuda de una CG convencional. Como patron interno para la determinacion del % en peso se uso 1-nonanol (pesada aproximadamente el 10% de la cantidad de muestra total).
Se llevaron a cabo analisis de cromatograffa de gases de acuerdo con el siguiente procedimiento: 50 m CP-WAX 52 CB, ID.: 0,32 mm, FD.: 1,2 pm; inyector: 200 °C; detector: 250 °C; 80 °C, 3 °C/min - 200 °C, 15 °C/min hasta 250 °C; tR (citronelal): 20,7; tR (isopulegol): 24,7; tR (fenilciclohexano): 29,3; tR (citronelol): 31,7.
La columna se hizo funcionar a una presion de cabeza de 100 mbar y un flujo de retorno de 1000 g/h. A este respecto se ajusto una perdida de presion de aproximadamente 1 mbar se establecio. En la cabeza de la columna se midio una temperatura de 109 °C y en la cola una temperatura de 139 °C (± 0,5 K). La columna se hizo funcionar con 16 g/h (± 2 g/h) de derivacion de cola y la separacion de destilado se justo por medio de un control de pesaje a 4 g/h (± 1 g/h). La relacion de flujo de retorno por lo tanto ascendio a aproximadamente 200:1. El condensador de la columna se atempero a de 10 °C.
El lfquido se dividio por encima de la pared de separacion en una relacion de 1:2,4 (seccion de alimentacion: seccion de extraccion). En el centro de la seccion separacion de la pared de separacion, se extrajo una derivacion lateral lfquida (f) de aproximadamente 230 g/h (± 5 g/h) con ayuda de una bomba de membrana.
El producto puro obtenido en la derivacion lateral contema, ademas del 98,6 % en peso de isopulegol, tambien el 0,3 en peso de fenilciclohexano. El rendimiento de destilacion de isopulegol fue a este respecto del 97,5 %. El destilado contema, ademas del 50 % de area segun CG de tolueno, el 47 % en peso segun CG de isopulegol y el 1,0 % en peso segun CG de citronelal. En la cola se analizaron ademas del 55 % en peso de fenilciclohexano tambien el 39,6 % en peso de isopulegol y el 1 % de citronelol.
Ejemplos Etapa de procedimiento c): Purificacion de isopulegol mediante cristalizacion Ejemplo 14: Cristalizacion de capa estatica de una masa fundida de isopulegol
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En un tubo de vidrio de doble camisa como cristalizador se dispusieron 205 g de isopulegol de la composicion el 95% de (-)-n-isopulegol y el 5% de (+)-n-isopulegol (80% de ee) con un punto de fusion de 13 °C a una temperature de l5 °C. El cristalizador se enfrio a 9°C en el plazo de 30 h. El producto inicialmente ffquido estuvo presente en la mayor parte en forma solidificada al final del experimento. A continuacion, la temperature de camisa se elevo de 13 °C a 25 °C en el plazo de 10 h. A este respecto, ademas de 70 g de aguas madre y 50 g de fracciones de humectacion, se obtuvieron 85 g de la capa cristalina fundida. Este producto final presentaba una pureza optica del 99,9 % de ee con respecto a (-)-n-isopulegol.
Ejemplo 15: Cristalizacion de capa dinamica de una masa fundida de isopulegol
Un aparato agitador con un fondo plano enfriado por medio de una camisa (como se describio en G.F. Arkenbout, Melt Crystallization Technology, Lancater/PA, Technomic Publ. Co., 1995 (capffulo 10.4.1)) se dispusieron 1003 g de isopulegol de la composicion del 94,7 % de (-)-n-isopulegol y el 5,3 % de (+)-n-isopulegol (89,4 % de ee) con un punto de fusion de 10 °C a una temperatura de 12 °C. La camisa de refrigeracion del fondo del cristalizador se enfrio a -14 °C en el transcurso de 2 h. A este respecto se formo una capa de cristal de 12 mm de grosor con un peso de 124 g. A continuacion se giro el aparato 180° y la temperatura de la camisa se elevo de 8 °C a 13 °C en el plazo de 10 h. A este respecto se obtuvieron 52 g de fracciones de humectacion y 124 g de capa de cristal fundido. Este producto final presentaba una pureza optica del 99 % con respecto a (-)-n-isopulegol.
Ejemplo 16: Cristalizacion en suspension de una masa fundida de isopulegol
En un cristalizador agitador de 1 l (como se describio en Arkenbout, cap. 10.4.2) se dispusieron 860 g de una mezcla isomerica de isopulegol con una pureza optica con respecto a (-)-n-isopulegol: el 95,2 % (90,4 % de ee) como masa fundida. La temperatura de fusion de la mezcla ascendio a aproximadamente 10 °C. Como agitador sirvio un agitador helicoidal de espacio cerrado. Una inoculacion in situ de la masa fundida se logro mediante breve sobreenfriamiento hasta 3 °C y posterior calentamiento a 9 °C. A continuacion se enfrio el aparato a 7 °C con agitacion en el plazo de 1,5 h. De este modo se ajusto un contenido de solidos de la suspension de aproximadamente el 35 % en peso. Una muestra se tomo de esta suspension y se libero mediante centrifugacion de la solucion madre adherida. Despues de centrifugar durante un minuto, los cristales ternan una pureza del 99 % de ee con respecto a (-)-n- isopulegol, tras cinco minutos de centrifugacion del 99,4 %.
Ejemplo Comparativo 1: Cristalizacion en disolucion de mentol
En un cristalizador agitador de 1 l, se disolvieron 560 g de una mezcla isomerica de mentol (80 % de ee, pureza con respecto a (-)-mentol: 90 %) en 240 g de acetona. La temperatura de saturacion de la mezcla ascendio a 5,8 °C. Despues de enfriar a 5,7 °C, se inoculo la solucion sobresaturada con 14 g de cristales de semilla de (-)-mentol puro y se enfrio adicionalmente a una velocidad de 0,5 a 1 k/h. Al alcanzarse una temperatura de -6,9 °C y un contenido de solido del 22,4 % en peso en la suspension, se tomo una muestra, y se libero mediante centrifugacion la solucion madre adherida. Los cristales presentaban una pureza del 98,2 % (96,4 % de ee).
Ejemplo Comparativo 2: Cristalizacion en fundido de mentol
En un tubo de vidrio de doble camisa como cristalizador se dispusieron 324 g de mentol de la composicion el 95 % de (-)-mentol y el 5 % de (+)-mentol (90 % de ee). El punto de fusion de la mezcla fue de 38 °C. El cristalizador se enfrio de 38,4 °C a 37,4 °C en el transcurso de 15 h. El producto inicialmente ffquido estuvo presente casi completamente en forma solidificada al final del experimento. A continuacion la temperatura de camisa se elevo de 38 °C a 39 °C en el plazo de 5 h. A este respecto se obtuvieron dos fracciones de humectacion (51 g y 198 g) asf como 75 g de capa de cristal fundida. Un analisis mostro que la solucion de partida, ambas fracciones de humectacion y la capa de cristal presentaban valores de ee practicamente identicos alrededor del 90 %.
Ejemplos Etapa d): Hidrogenacion catafftica de isopulegol para dar mentol
Los analisis de cromatograffa de gases se llevaron a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento: 50 m CP- WAX, ID.: 0,32 mm, FD.: 1,2 pm; 80 °C, 3 °C/min -200 °C, 10°C/min hasta 230 °C; tR (mentona): 26,9; tR (mentona): 28,1; tR (isopulegol): 30,7; tR (neomentol): 31,2; tR (neoisomentol): 32,6; tR (mentol): 32,7; tR (isomentol): 34,1.
El isopulegol usado se analizo por cromatograffa de gases como sigue: 50 m CP-WAX, ID.:0,32 mm, FD.: 1,2 pm: 80 °C, 3 °C/min - 200 °C, 15°C/min hasta 250 °C; tR (citronelal): 21,6: tR (isomero de isopulegol): 25,4; tR (isopulegol): 25,9; tR (citronelol): 32,7.
Ejemplo 17:
Se empleo un aparato de hidrogenacion que consiste en un reactor principal (HR) y un postreactor (NR). El reactor principal presentaba 5 tubos, conectados en serie, con un diametro interno de 5 mm y una longitud de 1,3 m, que se habfan cargado con 61 g (127 ml) de un catalizador de lecho fijo que contiene el 50 % en peso de NiO, el 17 % en peso de CuO, el 30,5 % en peso de ZrO2, el 1,5 % en peso de MoO3 y el 1 % en peso de grafito en la forma de comprimidos con un diametro y una altura en cada caso de 3 mm. El postreactor (doble camisa) consisffa en un tubo con un diametro interno de 5 mm y una longitud de 2,05 m, que se habfa cargado con 19 g del mismo catalizador.
El catalizador de lecho fijo instalado en el reactor principal y postreactor, que contema el 50 % en peso de NiO, el 17 % en peso de CuO, el 30,5 % en peso de ZrO2, el 1,5 % en peso de MoO3 y el 1 % en peso de grafito, se activo segun las siguientes instrucciones. Los reactores se calentaron a 180 °C sin presion con 42 Nl/h de nitrogeno y 1,2 Nl/h de hidrogeno y se mantuvo en estas condiciones durante 19 h. El hidrogeno se aumento de 1,2 a 6,5 Nl/h, y se 5 mantuvo a una temperatura de 180 °C durante 7,5 h mas. La alimentacion de nitrogeno se apago y la activacion continuo con 6,5 Nl/h de hidrogeno a 180 °C durante 12 h. A continuacion la alimentacion de hidrogeno se apago y la alimentacion de nitrogeno se ajusto a 6 Nl/h. Los reactores se enfriaron a una temperatura de 60 °C. La alimentacion de hidrogeno se redujo a 1,6 Nl/h y se inicio la alimentacion de isopulegol.
Por medio de una bomba centnfuga, se bombeo una circulacion a traves del reactor principal con una velocidad de 10 aproximadamente 500 g/h con una alimentacion de L-isopulegol de 24,5 g/h (cantidad total de 588 g) con una pureza del 99,9 % en peso y el 99,8 % de ee. La presion de hidrogeno se mantuvo constante a 40 bar. El reactor principal se hizo funcionar a una temperatura de 85 °C y el postreactor a 75 °C. Todas las tubenas se dotaron de calentamiento adicional electrico para evitar la cristalizacion del L-mentol enantiomericamente puro (p.f. 44 °C). Se obtuvo L-mentol en una cantidad de 597 g, correspondiendo a una velocidad de 24,9 g/h. El L-mentol asf obtenido 15 (99,8 % de ee) se analizo por cromatograffa de gases. La pureza qmmica de la descarga de L-mentol esta recogida
en la Tabla 1.
Tabla 1: Analitica de CG de la descarga de L-mentol (% de area segun CG)
Mentona / isomentona
L-mentol Neomentol Neoisomentol lsomentol L-isopulegol
0
99,6 0,19 0 0 0,19
Ejemplo 18:
20 El Ejemplo 17 se repitio usando L-isopulegol con una pureza del 99,9 % en peso y el 99,8 % de ee, que se introdujo en el reactor con una velocidad de 12,6 g/h (cantidad total 303 g) a una presion de hidrogeno de 40 bar. El reactor principal se atempero a 80 °C, el postreactor a 75 °C. Se obtuvo L-mentol (99,8 % de ee) en una cantidad de 306 g, correspondiendo a una velocidad de 12,8 g/h. La pureza qmmica de la descarga de L-mentol esta recogida en la Tabla 2.
25 _______Tabla 2: Analitica de CG de la descarga de L-mentol (% de area segun CG)_______
Mentona / isomentona
L-mentol Neomentol Neoisomentol lsomentol L-isopulegol
0
99,7 0,25
0
0
0
Ejemplo 19:
El Ejemplo 17 se repitio usando L-isopulegol con una pureza del 97,1 % y el 84 % de ee, que se introdujo en el rector con una velocidad de 24,5 g/h (cantidad total de 466 g) a una presion de hidrogeno de 40 bar. El reactor 30 principal se atempero a 80 °C, el postreactor a 70 °C. El L-isopulegol empleado presentaba la siguiente composicion: L-isopulegol: 97,1 % en peso segun CG, citronelol: 0,05 % en peso segun CG, citronelal: 0,40 % en peso segun CG, isomero de isopulegol 0,45 % en peso segun CG, componente secundario: 0,34 % en peso segun CG: Se obtuvo L- mentol (84 % de ee) en una cantidad de 468 g, correspondiendo a una velocidad de 24,6 g/h. La pureza qmmica de la descarga de L-mentol esta representada en la Tabla 3.
35 _______________Tabla 3: Analitica de CG de la ^ descarga de L-mentol (% de ^ area segun CG)_______________
Mentona / isomentona
L-mentol Neomentol Neoisomentol lsomentol L-isopulegol Comp. secundario
0,08
97,3 1,0 0,29 0,20 0,29 0,33
Ejemplo 20:
Se empleo un aparato de hidrogenacion que consiste en un reactor principal (HR) y un postreactor (NR). El reactor principal presentaba 5 tubos, conectados en serie, con un diametro interno de 55 mm y una longitud de 1,3 m, que 40 se habfan cargado con 104 g (127 ml) de un catalizador de lecho fijo que consistfa en el 0,47 % en peso de paladio en un soporte de Y-A^O3 en forma de hebras con una longitud de 4 mm. El postreactor (doble camisa) consistfa en un tubo con un diametro interno de 5 mm y una longitud de 1,9 m, que se habfa cargado con 27 g (35 ml) del mismo catalizador.
Por medio de una bomba centnfuga, se hizo funcionar una circulacion a traves del reactor principal con una 45 velocidad de aproximadamente 500 g/h con una alimentacion de L-isopulegol de 24,5 g/h (cantidad total 588 g) con una pureza del 99,8 % y el 99,8 % de ee a una presion de hidrogeno constante de 30 bar. El reactor principal se hizo funcionar con una temperatura de 50 °C y el postreactor con 60 °C. Todas las tubenas se dotaron de calentamiento adicional electrico para evitar la cristalizacion del L-mentol enantiomericamente puro (p.f. 44 °C). Se obtuvo L-mentol (99,8 % de ee) en una cantidad de 597 g, correspondiendo a una velocidad de 24,9 g/h. El producto asf obtenido se 50 analizo por cromatograffa de gases. Los resultados estan recogidos en la Tabla 4.
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10
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45
50
55
Tabla 4: Analitica de CG del L-mentol obtenido (% de area segun CG)
Mentona / isomentona
L-mentol Neomentol Neoisomentol Isomentol L-isopulegol Comp. secundario
0,64 / 0,56
97,5 0 0,66 0 0,29 0,10
Ejemplos Etapa e): Destilacion fina de mentol Ejemplo 21:
Una columna de pared de separacion de laboratorio se construyo a partir de cinco secciones de vidrio, cada una de 12 m de longitud, con un diametro interno de 64 mm. Una pared de separacion hecha chapa de metal se inserto en las tres secciones centrales. Por encima y por debajo de la region de pared de separacion, se instalaron empaquetamientos de laboratorio (Sulzer CY) y, en la region de pared de separacion, anillos de tela metalica de acero fino con un diametro de 5 mm. En mediciones del poder de separacion que se llevaron a cabo con la mezcla isomerica de xileno a una presion de cabeza de 60 mbar, pudo medirse un poder de separacion total de 100 etapas de separacion teoricas a lo largo de toda la columna y aproximadamente 5 etapas de separacion teoricas en la region de pared de separacion. El numero total de etapas de separacion teoricas presente ascendio tambien a aproximadamente 155. La columna se equipo con un evaporador de capa fina calentada con aceite (0,1 m2) y un condensador enfriado con agua de refrigeracion.
Las temperaturas a distintas alturas en la columna asf como la presion de cabeza y la perdida de presion a lo largo de la columna se midieron por medio de un sistema de registro de valores de medicion. La columna dispoma de mediciones de flujo en las entradas y salidas asf como de una medicion de cantidad de flujo de retorno, que sirvio como la variable controlada para la temperatura de entrada del termostato de aceite. Mediante esta regulacion se garantizo una cantidad de flujo de retorno constante, mediante lo cual tambien se ajusto una diferencia de presion constante. La division de la cantidad de ffquido por encima de la pared de separacion en la seccion de alimentacion y la seccion de extraccion de la pared de separacion se realizo por medio de un embudo de balanceo en un ciclo de tiempo.
En el centro de la columna a una altura de 331 cm con respecto a la seccion de alimentacion de la pared de separacion, se alimentaron a la columna 1000 g/h de un mentol ffquido del origen vegetal precalentado a 90 °C, que contema el 99,58 % de area segun CG de mentol, el 0,22 % de area segun CG de isopulegol, el 0,11 % de area segun CG de otros neomentoles y el 0,03 % de area segun CG de isomentol asf como el 0,02 % de area segun CG de neoisomentol. La columna se hizo funcionar a una presion de cabeza de 50 mbar y un flujo de retorno de 3,0 kg/h. A este respecto se ajusto una perdida de presion de aproximadamente 34 mbar (± 1 mbar). En la cabeza de la columna se midio una temperatura de 121 °C y en la cola una temperatura de 135 °C (± 0,5 K). Por medio de un control de pesaje, se ajusto la derivacion de cola a 2 g/h (± 1 g/h) y la separacion de destilado a 4 g/h (± 1 g/h). La relacion de flujo de retorno ascendio por lo tanto a aproximadamente 750:1. El condensador de la columna se atempero a 25 °C para evitar la formacion de solidos.
El ffquido se dividio por encima de la pared de separacion en una relacion de 1:1 (seccion de alimentacion: seccion de extraccion). A una altura de 300 cm en la seccion de separacion de la pared de separacion, se extrajo una derivacion lateral gaseosa (f) y se condenso en un refrigerador de vidrio del cual, dependiendo del nivel de llenado de cola, se extrajeron aproximadamente de 992 a 995 g/h de producto puro por medio de una bomba.
Las fracciones obtenidas se analizaron por cromatograffa de gases con la ayuda de una CG convencional. Preparacion de muestras: la muestra (solidificada) se calento a aproximadamente 50 °C con fusion y se disolvio en tolueno. La solucion toluenica se inyecto en el cromatografo de gases, durante la integracion, el pico de tolueno se excluyo correspondientemente.
Los analisis de cromatograffa de gases se llevaron a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento: 50 m CP-WAX 52 CB, ID.: 0,32 mm, FD.: 1,2 pm; inyector: 200 °C; detector: 250 °C; 80 °C - 3°/min hasta 200 °C, -10 °C/min hasta 230 °C/15 min; tR (isopulegol): 30,07 min; tR (neomentol): 31,08 min; tR (neoisomentol): 32,5 min; tR (mentol): 32,8 min; tR (isomentol):, 33,8 min.
El producto puro obtenido en la derivacion lateral contema ademas del 99,94 % de area segun CG de mentol, tambien el 0,02 % de area segun CG de isomentol y trazas de otros diastereomeros de mentol. En la derivacion de cola, se determino mediante analisis de CG el 96,12 % de area segun CG de L-mentol: el destilado contema 44,7 % de area segun CG de L-mentol, el 33,9% de area segun CG de isopulegol, el 12,9% de area segun CG de neomentol y el 2,02 % de area segun CG de neoisomentol. El rendimiento de destilacion en la derivacion lateral por lo tanto estuvo por encima del 99 %.
Ejemplo 22:
En el centro de la columna a una altura de 331 cm con respecto a la seccion de alimentacion de la pared de separacion, se alimentaron a la columna de pared de separacion del Ejemplo 21 900 g/h de un L-mentol ffquido de origen sintetico precalentado a 105 °C, que se obtuvo por hidrogenacion catafftica de L-isopulegol sobre un catalizador que contiene mquel, que contema el 99,39 % de area segun CG de L-mentol, el 0,29 % de area segun CG de isopulegol, el 0,25 % de area segun CG de neomentol y el 0,011 % de area segun CG de isomentol asf como
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el 0,044 % de area segun CG de neoisomentol. La columna se hizo funcionar a una presion de cabeza de 50 mbar y un flujo de retorno de 3,0 kg/h. A este respecto se ajusto una perdida de presion de aproximadamente 35 mbar (± 1 mbar). En la cabeza de la columna se midio una temperature de 120 °C y en la cola una temperature de 135 °C (± 0,5 K). La columna se hizo funcionar sin derivacion de cola y la separacion de destilado se ajusto por medio de un control de pesaje a 15 g/h (± 1 g/h). La relacion de flujo de retorno ascendio por lo tanto a aproximadamente 200:1. El condensador de la columna se atempero a 40 °C, para evitar la formacion de solidos.
El lfquido se dividio por encima de la pared de separacion en una relacion de 1:1 (seccion de alimentacion:seccion de extraccion). A una altura de 300 cm en la seccion de separacion de la pared de separacion, se extrajo una derivacion lateral gaseosa (f) y se condenso en un refrigerador de vidrio, del que dependiendo del nivel de llenado de cola, se extrajeron aproximadamente de 885 a 890 g/h de producto puro por medio de una bomba.
El producto puro obtenido en la derivacion lateral conterna, ademas del 99,93 % de area segun CG de L-mentol, tambien el 0,027 % de area segun CG de neomentol y trazas de otros diastereomeros de mentol. El destilado, tambien lfquido a temperatura ambiente, conterna el 73,1 % de area segun CG de L-mentol, el 13,5 % de area segun CG de isopulegol, el 10,9 % de area segun CG de neomentol y el 1,79 % de area segun CG de neoisomentol. La columna que se hizo funcionar continuamente se alimento con 22,05 kg de alimentacion en el plazo de 24,5 h, y se extrajeron 21,6 kg de producto puro en la derivacion lateral. El rendimiento de destilacion en la derivacion lateral por lo tanto estuvo por encima del 98,5 %.
Ejemplo 23:
En una columna de laboratorio de vidrio (el numero teorico de placas de aproximadamente 20) equipada con 1 m de empaquetamiento Sulzer DX, con un diametro interno de 500 mm, que estaba equipada con una caldera y un evaporador de capa fina (0,05 m2) en un sistema de circulacion de bombeo, se destilaron 614 g de un L-mentol producido sinteticamente con el 98,0 % de area segun CG de L-mentol, el 1,69 % de area segun CG de isopulegol y el 0,33 % de area segun CG de neomentol por lotes a una presion de cabeza de 50 mbar. El condensador de la columna se hizo funcionar con agua atemperada a 40 °C
Las temperaturas en la cabeza de la columna estuvieron entre 122 y 123 °C y la temperatura de cola entre 124 °C al inicio y 125 °C hacia el final de la destilacion. El recipiente del destilado se calento a este respecto electricamente a aproximadamente 60 °C para evitar una solidificacion de la fraccion. A una relacion de flujo de retorno de 15:1, se obtuvieron 3 fracciones (31,45 y 138 g) asf como a una relacion de flujo de retorno de 10:1 una fraccion de destilado adicional de 116 g. La primera fraccion obtenida conterna el 75,5 % de area segun CG de L-mentol, el 19,6 % de area segun CG de isopulegol y el 3,01 % de area segun CG de neomentol y tambien permanecio lfquido a temperatura ambiente. La segunda fraccion conterna el 90,6 % de area segun CG de mentol, el 7,03 % de area segun CG de isopulegol y el 1,49 % de area segun CG de neomentol, el tercero correspondiendo al 98,09 % de area segun CG de L-mentol, el 0,98 % de area segun CG de isopulegol y el 0,3 % de area segun CG de neomentol. En la cuarta fraccion se logro finalmente una pureza de mentol del 99,52 % de area segun CG. De la caldera se aislaron 197 g de residuo, con el 98,5 % de area segun CG de L-mentol.
Ejemplo 24:
Una columna de pared de separacion de laboratorio adicional se construyo a partir de tres secciones de vidrio con un diametro interno de 43 mm. La seccion de columna central con una longitud total de 105 cm se doto de una pared de separacion de vidrio con un grosor de aproximadamente 1 mm que se fusiono en una forma fija. En la region de la pared de separacion, la columna esta equipada con 1 m de empaquetamiento DX de Sulzer en el lado de la alimentacion y 0,9 m de empaquetamiento de Dx en el lado de separacion. Por encima y por debajo de la pared de separacion, se emplearon secciones de vidrio de longitud de 50 mm, cada una de las cuales se equiparon con 33 m de empaquetamientos Sulzer DX.
En las mediciones de poder de separacion que se llevaron a cabo con la mezcla isomerica de xileno a una presion de cabeza de 60 mbar, pudo medirse un poder de separacion total de aproximadamente 32 etapas de separacion teoricas a lo largo de toda la columna y de aproximadamente 18 etapas de separacion teoricas en la region de pared de separacion. El numero total de etapas de separacion teoricas presentes ascendio por lo tanto a aproximadamente 50. La columna se equipo con un evaporador de capa fina calentado con aceite (0,1 m2) y un condensador enfriado con agua de refrigeracion atemperada a 25 °C. La entrada y salida se encontraban en cada caso en el centro en la pared de separacion y estaban realizadas en cada caso con calentamiento. Las lmeas de flujo retorno y descarga de cola se dotaron de calentamiento adicional electrico.
Las temperaturas a distintas alturas en la columna asf como la presion de cabeza y la perdida de presion a lo largo de la columna se midieron por medio de un sistema de registro de valores de medicion. La columna disporna de mediciones de flujo en las entradas y salidas asf como de una medicion de cantidad con regulacion del flujo de retorno. Mediante esta regulacion se garantizo una cantidad de flujo de retorno constante, mediante lo cual se ajusto una diferencia de presion constante. La division de la cantidad de lfquido por encima de la pared de separacion en la seccion de alimentacion y seccion de extraccion de la pared de separacion se realizo por medio de un embudo de balanceo en un ciclo de tiempo.
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En el centro de la columna con respecto a la seccion de alimentacion de la pared de separacion, se alimentaron continuamente a la columna de pared de separacion 120 g/h de un mentol Kquido, practicamente racemico, de origen sintetico, precalentado a 80 °C, que se obtuvo mediante hidrogenacion catalffica de isopulegol en un catalizador que contiene mquel, que contema el 85,1 % en peso de mentol, el 0,2 % en peso de isopulegol, el 3,4 % en peso de neomentol y el 0,98 % en peso de isomentol, asf como el 1,25 % de area segun CG de neoisomentol. Ademas, estaba contenido el 1,5 % en peso segun CG del hidrocarburo fenilciclohexano.
Las fracciones obtenidas se analizaron por cromatograffa de gases con ayuda de un CG convencional. Preparacion de muestra: la muestra (en algunos casos solidificada) se calento hasta aproximadamente 50 °C con fusion y se disolvio en tolueno. La solucion toluenica se inyecto en el cromatografo de gases; durante la integracion, el pico de tolueno se excluyo correspondientemente. Como patron interno para la determinacion del % en peso se uso dietilenglicol dietil eter (pesada aprox. 10 % de cantidad de muestra total).
Los analisis de cromatograffa de gases se llevaron a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento: 50 m CP-Wax 52 CB, ID.: 0,32 mm, FD.: 1,2 pm; inyector. 200 °C; detector: 250 °C; 80 °C-3 °C/min hasta 200 °C, -10 °C/min hasta 230 °C/15 min; tR (dietilenglicol dietil eter): 23,0 min, tR (isopulegol): 30,07 min; tR (neomentol): 31,08 min; tR (neoisomentol): 32,5 min; tR (mentol): 32,8 min; tR (isomentol): 33,8 min, tR (fenilciclohexano): 35,2 min.
La columna se hizo funcionar a una presion de cabeza de 18 mbar y un flujo de retorno de 850 g/h. A este respecto, se ajusto una perdida de presion de aproximadamente 3 mbar. En la cabeza de la columna, se midio una temperatura de 101 °C y en la cola una temperatura de 105 °C (± 0,5 K). La columna se hizo funcionar con 15 g/h (± 2 g/h) de derivacion de cola y la extraccion de destilado se ajusto por medio de un sistema de control de pesaje hasta 50 g/h (± 5 g/h). La relacion de flujo de retorno ascendio por lo tanto a aproximadamente 17:1. El condensador de la columna se atempero a 25 °C con el fin de evitar formacion de solidos.
El lfquido se dividio por encima de la pared de separacion en una relacion de 3:4 (seccion de alimentacion: seccion de extraccion). En la parte central de la seccion de separacion de la pared de separacion, una derivacion lateral de lfquida (f) de aproximadamente 55 g/h (± 5 g/h) se extrajo con la ayuda de una bomba de membrana.
El producto puro obtenido en la derivacion lateral contema, ademas del 98,2 % en peso de mentol, tambien el 0,14 % en peso de neomentol y el 0,92 % en peso segun CG de isomentol asf como el 0,25 % de area segun CG de neoisomentol y aproximadamente el 0,45 % en peso de fenilciclohexano. El producto puro presentaba una rotacion espedfica de -0,9 grd/(ml*g) (determinacion de acuerdo con USP30/NF25 “mentol”).
El destilado, tambien lfquido a temperatura ambiente, contema el 79,6 % en peso de mentol, el 0,67 % en peso segun CG de isopulegol, el 6,9 % en peso segun CG de neomentol y 2,5 % de area segun CG de neoisomentol asf como el 3,0 % en peso de fenilciclohexano. En la cola se midio ademas del 85,7 % en peso de mentol, tambien el 2,9 % en peso de isomentol.

Claims (18)

  1. 5
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    35
    40
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    50
    1. Procedimiento para la produccion de mentol, que comprende las etapas de procedimiento
    a. 1) hidrogenacion catalftica de neral y/o geranial para dar citronelal,
    b. 1) ciclacion de citronelal para dar isopulegol en presencia de un catalizador acido,
    c. l) purificacion de isopulegol mediante cristalizacion y
    d. 1) hidrogenacion catalftica de isopulegol para dar mentol.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, para la produccion de mentol opticamente activo, que comprende las etapas de procedimiento
    a. 2) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral y/o geranial para dar citronelal opticamente activo,
    b. 2) ciclacion de citronelal opticamente activo para dar isopulegol opticamente activo en presencia de un catalizador acido,
    c. 2) purificacion de isopulegol opticamente activo mediante cristalizacion y
    d. 2) hidrogenacion catalftica de isopulegol opticamente activo para dar mentol opticamente activo.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, para la produccion de mentol opticamente activo y mentol racemico o enantiomericamente empobrecido, que comprende las etapas de procedimiento
    a. 3) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral y/o geranial para dar citronelal opticamente activo con un exceso enantiomerico en el intervalo del 70 al 99 %,
    b. 3) ciclacion de citronelal opticamente activo para dar isopulegol opticamente activo en presencia de un catalizador acido,
    c. 3) purificacion de isopulegol opticamente activo mediante cristalizacion con la obtencion de isopulegol enantiomericamente enriquecido e isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido y
    d. 3) hidrogenacion catalftica de isopulegol opticamente activo enantiomericamente enriquecido para dar mentol opticamente activo e hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido para dar mentol racemico o enantiomericamente empobrecido.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo una de las reivindicaciones 1 a 3, para la produccion de L-(-)-mentol, que comprende las etapas de procedimiento
    a. 4) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral para dar D-(+)-citronelal,
    b. 4) ciclacion de D-(+)-citronelal para dar L-(-)-isopulegol en presencia de un catalizador acido,
    c. 4) purificacion de L-(-)-isopulegol mediante cristalizacion y
    d. 4) hidrogenacion catalftica de L-(-)-isopulegol para dar L-(-)-mentol.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para la produccion de L-(-)-mentol enantiomericamente enriquecido y mentol racemico o enantiomericamente empobrecido, que comprende las etapas de procedimiento
    a. 5) hidrogenacion catalftica asimetrica de neral para dar D-(+)-citronelal con un exceso enantiomerico del 80 al 99 %,
    b. 5) ciclacion de D-(+)-citronelal para dar L-(-)-isopulegol en presencia de un catalizador acido,
    c. 5) purificacion de L-(-)-isopulegol mediante cristalizacion con la obtencion de L-(-)-isopulegol enantiomericamente enriquecido e isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido y
    d. 5) hidrogenacion catalftica de L-(-)-isopulegol enantiomericamente enriquecido para dar L-(-)-mentol enantiomericamente enriquecido e hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico o enantiomericamente empobrecido para dar mentol racemico o enantiomericamente empobrecido.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente como etapa de procedimiento 0) la separacion destilativa de mezclas que contienen geranial y neral con la obtencion de geranial o neral enriquecidos o puros.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado porque la separacion destilativa de mezclas que contienen geranial y neral se lleva a cabo en forma de un procedimiento continuo para la produccion de neral en forma pura o enriquecida mediante separacion destilativa de neral de mezclas de sustancias que contienen neral y geranial, llevandose a cabo la separacion destilativa en una columna de pared de separacion o en una interconexion de dos columnas de destilacion en forma de un acoplamiento termico con de 80 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 200 mbar.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado porque como mezcla que contiene geranial y neral se emplea citral. 9
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque de acuerdo con la etapa de procedimiento a), se lleva a cabo una hidrogenacion catalftica asimetrica de neral y/o geranial en presencia de
    5
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    20
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    45
    hidrogeno y un catalizador de metal de transicion quiral que presenta al menos un ligando de fosfina opticamente activo.
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque la hidrogenacion catalftica asimetrica de acuerdo con la etapa de procedimiento a) se lleva a cabo en presencia de catalizadores de metal de transicion opticamente activos, solubles en la mezcla de reaccion, que presentan al menos un ligando de monoxido de carbono, tratandose previamente el catalizador con una mezcla de gases que contiene monoxido de carbono e hidrogeno y/o llevandose a cabo la hidrogenacion asimetrica en presencia de monoxido de carbono alimentado adicionalmente a la mezcla de reaccion.
  11. 11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la ciclacion de acuerdo con la etapa de procedimiento b) se lleva a cabo en presencia de un catalizador que contiene aluminio acido de Lewis.
  12. 12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la ciclacion de acuerdo con la etapa de procedimiento b) se lleva a cabo en presencia de compuestos de diarilfenoxi-aluminio como catalizador que pueden obtenerse haciendo reaccionar un ligando de bis(diarilfenol) de Formula (I)
    imagen1
    en la que
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 son iguales o distintos y en cada caso significan independientemente entre sf un resto arilo con 6 a 15 atomos de carbono o un resto heteroarilo con 2 a 15 atomos de carbono que eventualmente pueden portar en cada caso de 1 a 7 sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1 a C6, aralquilo C7 a C12, halogeno, -SiR5aR6aR7a, arilo C6 a C10
    sustituido o no sustituido, - NR8aR9a, -SR10a y -NO2,
    R1, R2, R3, R4 son iguales o distintos y en cada caso significan independientemente entre sf hidrogeno, alquilo C1 a C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, aralquilo C7 a C12, halogeno, -SiR5bR6bR7b, arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, -NR8bR9b, -SR10b y/o -NO2 y R1 o R2 y/o R3 o R4, junto con A pueden formar un ciclo aromatico o no aromatico y A
    (1) representa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificado y/o ciclico con de 1 a 25 atomos de
    carbono que puede ser saturado o mono o poliinsaturado y/o parcialmente aromatico y eventualmente puede presentar uno o varios heteroatomos iguales o distintos seleccionados del grupo de los heteroatomos O, S y NR11 y/o uno o varios grupos funcionales iguales o distintos seleccionados del grupo de los grupos funcionales C(O), S(O) y S(O)2 y eventualmente puede portar uno o varios sustituyentes iguales o distintos seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo C1 a C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, aciloxi C1 a C10, aralquilo C7 a C12, halogeno, -SiR5cR6cR7c, arilo C6 a C10 sustituido o no
    sustituido, hetarilo C2 a C10 sustituido o no sustituido, -NR8cR9c, -SR10c, -NO2, acilo C1 a C12 y carboxilo C1 a C10, o
    (2) representa un resto arilo con 6 a 15 atomos de carbono o un resto heteroarilo con 2 a 15 atomos de
    carbono que eventualmente pueden portar en cada caso de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo de los sustituyentes alquilo C1 a C6, perfluoroalquilo C1 a C6, alcoxi C1 a C6, aralquilo C7 a C12, halogeno,
    -SiR5dR6dR7d, arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, -NR8dR9d, -SR10d y/o -NO2 o
    (3) representa un grupo funcional o un heteroatomo seleccionado del grupo de -O-, -S-, -N(R11)-, -S(O)-, - C(O)-, - S(O)2-, -P(R11)-, -(R11)P(O)- y -Si(R12R13),
    en donde los restos R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a a R5d, R6d, R7d, R8d, R9d, R10d y R11 a R13 representan en cada caso
    independientemente entre sf alquilo C1 a C6, aralquilo C7 a C12 y/o arilo C6 a C10 sustituido o no sustituido, y los restos R8a y R9a, R8b y R9b, R8c y R9c, R8d a R9d pueden formar independientemente entre sf en cada caso tambien un resto hidrocarburo ciclico con 2 a 8 atomos de carbono que presenta uno o varios heteroatomos iguales o distintos seleccionados del grupo de O, S y NR11a y R11a puede tener los significados indicados para R11, con un compuesto de aluminio de Formula (XIV)
    (R14)3-pAlHp (XIV),
    5
    10
    15
    20
    25
    en la que
    Al significa aluminio y
    R14 significa un resto alquilo ramificado o no ramificado con de 1 a 5 atomos de carbono y p significa 0 o un numero entero de 1 a 3,
    y/o
    con un compuesto de aluminio de Formula (XV) MAIH4 (XV)
    en la que
    Al significa aluminio y M significa litio, sodio o potasio.
  13. 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizado porque la ciclacion de acuerdo con la etapa de procedimiento b) se lleva a cabo en presencia de un compuesto de diarilfenoxi-aluminio como catalizador que puede obtenerse haciendo reaccionar un ligando de bis(diarilfenol) de Formula (Ia2-3)
    imagen2
    con un compuesto de aluminio de Formula (XIV) y/o con un compuesto de aluminio de Formula (XV).
  14. 14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el isopulegol obtenido se purifica por destilacion, llevandose a cabo la purificacion en una columna de pared de separacion con de 30 a 200 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 10 a 500 mbar.
  15. 15. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la purificacion de isopulegol de acuerdo con la etapa de procedimiento c) se lleva a cabo en forma de una cristalizacion en fundido.
  16. 16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 15, caracterizado porque la cristalizacion en fundido se lleva a cabo en forma de una cristalizacion en capas estatica.
  17. 17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la hidrogenacion catalftica de acuerdo con la etapa de procedimiento d) se lleva a cabo en forma de un procedimiento para la produccion de mentol racemico u opticamente activo de Formula (XXIV)
    imagen3
    mediante hidrogenacion catalftica de isopulegol racemico u opticamente activo de Formula (XX)
    imagen4
    en presencia de hidrogeno y un catalizador, que comprende
    - del 30 al 70 % en peso de compuestos de mquel que contienen oxfgeno, calculado como NiO,
    - del 15 al 45 % en peso de compuestos de circonio que contienen oxfgeno, calculado como ZrO2,
    5 - del 5 al 30 % en peso de compuestos de cobre que contienen oxfgeno, calculado como CuO y
    - del 0,1 al 10 % en peso de compuestos de molibdeno que contienen oxfgeno, calculado como MoO3,
    en donde los datos en % en peso se refieren al catalizador seco, no reducido.
  18. 18. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el mentol opticamente activo y/o racemico obtenido se purifica por destilacion en el marco de una etapa de procedimiento e) adicional.
    10 19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, caracterizado porque la purificacion destilativa de mentol
    racemico y/o opticamente activo se lleva a cabo mediante separacion destilativa de mentol opticamente activo o racemico de las mezclas de sustancias que contienen mentol racemico u opticamente activo y diastereomeros de mentol, llevandose a cabo la separacion en una columna de pared de separacion con de 50 a 300 etapas de separacion teoricas y uno o varios puntos de derivacion laterales a una presion de funcionamiento absoluta de 5 a 15 500 mbar.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8002952B2 (en) * 2007-11-02 2011-08-23 Uop Llc Heat pump distillation
JP5352593B2 (ja) 2007-12-17 2013-11-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ４，４’−［１−（トリフルオロメチル）アルキリデン］ビス（２，６−ジフェニルフェノール）の調製方法
DE102008015773A1 (de) * 2008-03-26 2009-10-01 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Verfahren zur decarboxylativen Hydroformylierung alpha,beta-ungesättigter Carbonsäuren
EP2543437A4 (en) * 2010-03-04 2014-09-03 Takasago Perfumery Co Ltd HOMOGENEOUS ASYMMETRIC HYDROGENATION CATALYST
EP2635544B1 (de) * 2010-11-02 2014-12-17 Basf Se Verfahren zur herstellung eines phenylcyclohexans
JP5780933B2 (ja) * 2010-12-01 2015-09-16 高砂香料工業株式会社 光学活性メントールの製造方法
US20150329452A1 (en) 2012-11-15 2015-11-19 Takasago International Corporation Method for producing optically active isopulegol and optically active menthol
CN103044204A (zh) * 2012-12-24 2013-04-17 广东省食品工业研究所 一种不对称合成左旋薄荷醇的方法
CN103446948A (zh) * 2013-08-27 2013-12-18 梧州市松桦化学品有限公司 反应塔
JP6544237B2 (ja) * 2013-10-23 2019-07-17 荒川化学工業株式会社 リサイクル可能な工業用共沸洗浄剤、物品の洗浄方法、工業用共沸洗浄剤の再生方法、当該再生方法により再生された工業用共沸洗浄剤、並びに洗浄再生装置
ES2981044T3 (es) 2014-03-19 2024-10-07 Basf Se Dispositivo para separar una sustancia de una solución
RU2579122C1 (ru) * 2015-03-25 2016-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Способ получения гераниаля
CN105218335B (zh) * 2015-10-20 2017-06-16 万华化学集团股份有限公司 一种由柠檬醛不对称催化氢化制备手性香茅醛的方法
CN106622091B (zh) * 2016-12-09 2018-09-14 中国化学赛鼎宁波工程有限公司 多级循环对称喷射式环氧化合物聚合反应系统及方法
US10894223B2 (en) * 2016-12-21 2021-01-19 Basf Se Process for isolating pure 2-ethylhexyl acrylate or pure 2-propylheptyl acrylate from the corresponding crude alkyl acrylate by distillation
KR102519200B1 (ko) * 2016-12-21 2023-04-06 바스프 에스이 조질 t-부틸 (메트)아크릴레이트로부터 증류에 의해 순수 t-부틸 (메트)아크릴레이트를 단리하는 방법
US10906862B2 (en) * 2016-12-21 2021-02-02 Basf Se Process for isolating pure butyl acrylate from crude butyl acrylate by distillation, where butyl is n-butyl or isobutyl
EP3388411A1 (en) * 2017-04-13 2018-10-17 Sulzer Chemtech AG A process for purifying a crude composition including a monoterpene compound, such as a monocyclic monoterpene alcohol, by layer melt crystallization
US10492522B2 (en) 2017-05-03 2019-12-03 R.J. Reynolds Tobacco Company Flavored menthol-containing objects for application to smoking article components
WO2021114021A1 (zh) * 2019-12-09 2021-06-17 万华化学集团股份有限公司 一种光学活性的香茅醛的制备方法
CN110872217A (zh) * 2019-12-09 2020-03-10 万华化学集团股份有限公司 一种光学活性的香茅醛的制备方法
CN111056932A (zh) * 2019-12-09 2020-04-24 万华化学集团股份有限公司 一种制备光学活性香茅醛的方法
CN111004102B (zh) * 2019-12-23 2022-11-04 万华化学集团股份有限公司 一种制备光学活性香茅醛的方法及用于该方法的催化剂
CN111056933B (zh) * 2019-12-24 2022-11-08 万华化学集团股份有限公司 一种制备光学活性香茅醛的方法及用于该方法的催化剂体系
CN111269103A (zh) * 2020-02-24 2020-06-12 万华化学集团股份有限公司 一种高效制备r-香茅醛的方法
CN114011463B (zh) * 2021-11-24 2023-07-14 万华化学集团股份有限公司 一种催化剂及制备高纯度l-薄荷醇的方法
CN114349600B (zh) * 2022-01-06 2023-05-30 万华化学集团股份有限公司 一种富集l-异胡薄荷醇的制备方法
WO2023222895A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Basf Se Purification of an ethylenically unsaturated alcohol stream, preparation of an ethylenically unsaturated aldehyde, in particular prenal, and com- pounds derived therefrom
WO2023241952A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Basf Se Shell-and-tube heat exchange reactor for carrying out a catalytic gas-phase partial oxidation reaction and process for carrying out a catalytic gas-phase partial oxidation
CN115336729B (zh) * 2022-08-29 2024-02-20 北冰洋（北京）饮料食品有限公司 一种生青味减弱的柑橘精油及其制备方法和应用
WO2024068852A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Basf Se Improved process for the preparation of 3,7-dimethyl-octa-2,6-dienal

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE577036C (de) 1923-01-12 1933-05-22 Howards & Sons Ltd Verfahren zur Herstellung von synthetischem Menthol
DE568085C (de) 1926-05-23 1933-01-16 Schimmel & Co Akt Ges Verfahren zur Darstellung von reinem 1-Menthol
GB285394A (en) 1927-02-15 1928-07-04 Rheinische Kampfer Fabrik Process for the production of inactive menthol (the racemate of natural menthol)
GB285833A (en) 1927-02-22 1929-05-21 Schering Kahlbaum Ag Process for the manufacture of thymol
US1930411A (en) * 1927-06-08 1933-10-10 Blagden John William Manufacture of crystalline menthol
US2471134A (en) * 1946-07-17 1949-05-24 Standard Oil Dev Co Fractionation apparatus
US2662052A (en) * 1951-07-24 1953-12-08 Iowa State College Res Found Separation of menthol from mint oils by a fractional distillation process
US2827497A (en) * 1955-04-27 1958-03-18 Nat Cylinder Gas Co Purification of synthetic menthol by oxidizing with hexavalent chromium
DE1189073B (de) 1958-07-10 1965-03-18 Glidden Co Verfahren zur Herstellung von d, l-Menthol durch Racemisierung von d- oder l-Menthol, -Neomenthol, -Isomenthol bzw. -Neoisomenthol
US3023253A (en) * 1960-01-26 1962-02-27 Glidden Co Flaking of menthol
GB1503723A (en) 1975-10-14 1978-03-15 Scm Corp Hydrogenation of cyclic unsaturated compounds
FR2396735A1 (fr) 1977-07-04 1979-02-02 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation de citronellal optiquement actif
US4230533A (en) * 1978-06-19 1980-10-28 Phillips Petroleum Company Fractionation method and apparatus
DE3302525A1 (de) 1983-01-26 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Destillationskolonne zur destillativen zerlegung eines aus mehreren fraktionen bestehenden zulaufproduktes
DE3314395A1 (de) 1983-04-21 1984-10-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur durchfuehrung von chemischen reaktionen und gleichzeitiger destillativer zerlegung eines produktgemisches in mehrere fraktionen mittels einer destillationskolonne
DE3327952A1 (de) 1983-08-03 1985-02-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur destillativen zerlegung eines azeotropen stoffgemisches - analog einer extraktivdestillation - mittels einer destillationskolonne
DE3522234C2 (de) 1985-06-21 1994-02-17 Basf Ag Verfahren zum energiegünstigen Betreiben einer Destillationskolonne
DE3613975A1 (de) 1986-04-25 1987-10-29 Bayer Ag Trennung von diastereomeren
DE3913835A1 (de) * 1989-04-27 1990-10-31 Basf Ag Katalysator fuer die hydrierung aliphatischer ungesaettigter verbindungen
DE4328424A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Basf Ag Destillationskolonne zur Trennung eines Flüssigkeitsgemisches in mehrere reine Fraktionen
JP3241542B2 (ja) * 1994-07-29 2001-12-25 高砂香料工業株式会社 （−）−ｎ−イソプレゴールの精製方法及びその方法で得られた（−）−ｎ−イソプレゴールを含有するシトラス系香料組成物
JP3247277B2 (ja) * 1994-07-29 2002-01-15 高砂香料工業株式会社 液状ｌ−ｎ−メントール組成物及びその調製法
DE4428004A1 (de) 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aminen
DE4429547A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aminen
JP3566355B2 (ja) * 1994-10-27 2004-09-15 花王株式会社 ３，７−ジメチル−２，６−オクタジエンニトリルの異性化方法
DE19547450A1 (de) 1995-12-19 1997-06-26 Basf Ag Verfahren zur Regelung einer Trennwandkolonne oder einer thermisch gekoppelten Destillationskolonne
DE19617210A1 (de) 1996-04-30 1997-11-06 Basf Ag Trennwandkolonne zur kontinuierlichen destillativen Zerlegung von Mehrstoffgemischen
DE19846056A1 (de) * 1998-10-07 2000-04-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Citral
DE19854637A1 (de) * 1998-11-26 2000-05-31 Basf Ag Reaktor zur kontinuierlichen Durchführung von Gas-Flüssig-, Flüssig-Flüssig- oder Gas-Flüssig-Fest-Reaktionen
DE19914966A1 (de) 1999-04-01 2000-10-05 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlich betriebenen destillativen Abtrennung eines höherschmelzenden Stoffes
EP1053974A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Quest International B.V. Reactions using lewis acids
DE10021703A1 (de) 2000-05-04 2001-11-08 Basf Ag Verfahren zur destillativen Trennung von Tetrahydrofuran, gamma-Butyrolacton und/oder 1,4-Butandiol enthaltenden Gemischen
JP4676617B2 (ja) * 2001-01-18 2011-04-27 高砂香料工業株式会社 イソプレゴールの製造方法
DE10223974A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Basf Ag Isolierung stereoisomerer Isoprenoidalkohole durch Rektifikation
DE10224087A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Symrise Gmbh & Co Kg Kompaktiertes Menthol
DE10231944A1 (de) 2002-07-15 2004-01-29 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen Hydrierung von Citral zu Citronellal
DE10239274A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Symrise Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Menthol
FR2843749B1 (fr) * 2002-08-23 2004-10-01 Solvay Procede de fabrication de pentafluoroethane
US20040253249A1 (en) 2003-04-02 2004-12-16 Rudnic Edward M. Pulsatile transdermally administered antigens and adjuvants
DE10321627A1 (de) 2003-05-13 2004-12-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von cyclischen Enolen
DE10330934A1 (de) 2003-07-08 2005-02-17 Basf Ag Isolierung von Citronellal oder Citronellol aus einem Rohgemisch
DE10340737A1 (de) 2003-09-04 2005-03-31 Basf Ag Verfahren zur destillativen Aufarbeitung eines TMOF enthaltenden Elektrolyseaustrages
DE102004049631A1 (de) * 2004-10-11 2006-04-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonylverbindungen
DE102004057277A1 (de) 2004-11-26 2006-06-01 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Menthol
DE102004063003A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Isopulegol
CN101723809B (zh) * 2005-03-03 2013-12-04 巴斯夫欧洲公司 二芳基苯氧基铝化合物
US20090306023A1 (en) 2005-06-29 2009-12-10 Ramirez Jose E Stable organic peroxide compositions
DE102005040655A1 (de) * 2005-08-26 2007-03-01 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von angereichertem Isopulegol
EP1940758B1 (en) 2005-09-26 2012-11-28 Symrise AG Intramolecular prins reaction
EP1968926B1 (en) 2005-12-20 2020-09-02 Symrise AG Spherical menthol particles
WO2008025852A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Rückgewinnung von bis(diarylphenol)-liganden bei der herstellung von isopulegol
ES2615462T3 (es) 2006-09-01 2017-06-07 Basf Se Recuperación de ligandos de bisfenol durante la preparación de isopulegol
MX2009013429A (es) 2007-06-12 2010-02-01 Basf Se Escamas de mentol y metodo para producirlas.
EP2008989A1 (de) 2007-06-26 2008-12-31 Basf Se Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Neral in reiner oder angereicherter Form
WO2009003796A1 (de) 2007-06-29 2009-01-08 Basf Se Verfahren zur herstellung von citral (neral und/oder geranial) durch isomerisierung von isocitralen
CN101821221B (zh) 2007-07-23 2013-08-14 巴斯夫欧洲公司 通过氢化异胡薄荷醇制备薄荷醇的方法
EP2036875A1 (de) 2007-09-11 2009-03-18 Basf Se Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Menthol in reiner oder angereicherter Form

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JP5599716B2 (ja) 2014-10-01

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