ES2613528T3 - Composiciones estables de hidrogel que incluyen aditivos - Google Patents

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Abstract

Formulación de relleno dérmico estable, que comprende un ácido hialurónico, 2-glucósido de ácido ascórbico y lidocaína.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones estables de hidrogel que incluyen aditivos
Referencia cruzada
Antecedentes
El envejecimiento de la piel es un fenomeno progresivo, se produce a lo largo del tiempo y puede verse afectado por factores del estilo de vida, tales como consumo de alcohol, tabaco y exposicion al sol. El envejecimiento de la piel facial puede caracterizarse por atrofia, aflojamiento y engordamiento. La atrofia se corresponde con una reduccion masiva del grosor del tejido de la piel. El aflojamiento de los tejidos subcutaneos conduce a un exceso de piel y ptosis y conduce al aspecto de parpados y mejillas cafdos. El engordamiento se refiere a un aumento en el peso en exceso por hinchazon de la parte inferior de la cara y el cuello. Estos cambios estan asociados normalmente con sequedad, perdida de elasticidad y textura rugosa.
El hialuronano, tambien conocido como acido hialuronico (HA) es un glucosaminoglucano no sulfatado que se distribuye ampliamente por todo el cuerpo humano en tejidos conectivo, epitelial y neural. El hialuronano es abundante en las diferentes capas de la piel, en donde tiene multiples funciones tales como, por ejemplo, garantizar una buena hidratacion, ayudar en la organizacion de la matriz extracelular, actuar como material de relleno; y participar en mecanismos de reparacion tisular. Sin embargo, con la edad, la cantidad de hialuronano, colageno, elastina, y otros polfmeros de la matriz presentes en la piel disminuye. Por ejemplo, la exposicion repetida a luz ultravioleta, por ejemplo, del sol, provoca que las celulas dermicas tanto disminuyan su produccion de hialuronano asf como aumenten la velocidad de su degradacion. Esta perdida de hialuronano da como resultado diversos estados de la piel tales como, por ejemplo, imperfecciones, defectos, enfermedades y/o trastornos, y similares. Por ejemplo, hay una fuerte correlacion entre el contenido en agua en la piel y los niveles de hialuronano en el tejido dermico. A medida que la piel envejece, la cantidad y calidad de hialuronano en la piel se reduce. Estos cambios conducen a que la piel se seque y se arrugue.
Los rellenos dermicos son utiles en el tratamiento de un estado de tejidos blandos y en otras terapias de la piel porque las cargas reemplazan a los polfmeros de la matriz endogena perdidos, o potencian/facilitan la funcion de los polfmeros de la matriz existentes, con el fin de tratar estos estados de la piel. En el pasado, tales composiciones se han usado en aplicaciones cosmeticas para rellenar arrugas, lmeas, pliegues, cicatrices, y para potenciar el tejido dermico, tal como, por ejemplo, para inflar labios finos o rellenar ojos hundidos o mejillas planas. Un polfmero de la matriz comun usado en composiciones de relleno dermico es el hialuronano. Debido a que el hialuronano es natural para el cuerpo humano, es un tratamiento generalmente bien tolerado y de riesgo bastante bajo para una amplia variedad de estados de la piel.
Originalmente, las composiciones que comprenden hialuronano se preparaban a partir de polfmeros que se produdan de manera natural, que existen en un estado no reticulado. Aunque presentaban una excelente biocompatibilidad y afinidad para moleculas de agua, el hialuronano que se produce de manera natural presenta propiedades biomecanicas malas como relleno dermico. Tezel y Fredrickson, The Science of Hyaluronic Acid Dermal fillers, J. Cosmet. Laser Ther. 10(1): 35-42 (2008); Kablik, et al., Comparative Physical Properties of Hyaluronic Acid Dermal fillers, Dermatol. Surg. 35 supl. 1: 302-312 (2009); Beasley, et al., Hyaluronic Acid Fillers: A Comprehensive Review, Facial Plast. Surg. 25(2): 86-94 (2009). Un motivo principal es que debido a que este polfmero no esta reticulado, es altamente soluble y, como tal, se aclara rapidamente cuando se administra en una region de la piel. Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009. Este aclaramiento in vivo se logra principalmente por una degradacion rapida de los polfmeros, principalmente degradacion enzimatica por medio de hialuronidasa y degradacion qmmica por medio de radicales libres. Por tanto, mientras estan todavfa en uso comercial, las composiciones que comprenden polfmeros de hialuronano no reticulados tienden a degradarse en el plazo de unos pocos dfas tras la administracion y por tanto requieren una reinyeccion bastante frecuente para mantener su efecto de mejora de la piel.
Para minimizar el efecto de estas rutas de degradacion in vivo, los polfmeros de la matriz se reticulan entre sf para formar un hidrogel estabilizado. Debido a que los hidrogeles que comprende polfmeros de la matriz reticulados son una sustancia mas solida, los rellenos dermicos que comprenden tales hidrogeles permanecen en su lugar en el sitio de implante mas tiempo. Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009. Ademas, estos hidrogeles son mas adecuados como relleno dermico debido a que su naturaleza mas solida mejora las propiedades mecanicas del relleno, permitiendo que el relleno levante y rellene mejor una region de la piel. Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009. Los polfmeros de hialuronano se reticulan normalmente con un agente de reticulacion para formar enlaces covalentes entre polfmeros de hialuronano. Tales polfmeros reticulados forman una red de hidrogel soluble en agua que es mas resistente a la degradacion, y por tanto requiere una reinyeccion menos frecuente, que las composiciones de hialuronano no reticulado.
Los rellenos dermicos actuales pueden estar asociados con una variedad de efectos secundarios. Por ejemplo, la
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administracion de un relleno dermico a un individuo se realiza normalmente usando una jeringa o aguja. Tal administracion podna dar como resultado uno o mas efectos secundarios no deseados, tales como, por ejemplo, dolor y molestias para el individuo, hemorragia en y bajo el sitio de administracion, y picor, inflamacion e irritacion en las proximidades del sitio de administracion durante y despues de la administracion del relleno dermico. Los rellenos dermicos divulgados en la presente memoria descriptiva abordan estos y otros efectos secundarios no deseados proporcionando composiciones de hidrogel que comprenden agentes que reducen, disminuyen o previenen uno o mas de estos efectos secundarios.
Adicionalmente, una formulacion de relleno dermico debe ser capaz de soportar la esterilizacion, lo que es un requisito estricto antes de que el producto pueda comercializarse (el producto debe ser esteril). La esterilizacion puede llevarse a cabo mediante esterilizacion por vapor, filtracion, microfiltracion, radiacion gamma, luz ETO o mediante una combinacion de estos metodos. Se sabe que un relleno dermico puede esterilizarse por vapor (autoclavarse) sin degradacion sustancial de las propiedades ffsicas, pero cuando una formulacion de relleno dermico contiene un componente labil adicional (tal como un antioxidante, agente contra el picor, un agente anticelulftico, un agente anticicatrizacion, un agente antiinflamatorio, un agente anestesico, un agente antiirritante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un agente antihemorragico como un agente hemostasico o un agente antifibrinolftico, un agente descamante, un agente de tension, un agente antiacne, un agente de pigmentacion, un agente antipigmentacion o un agente humectante) toda la formulacion de relleno dermico o al menos el agente tradicional (termolabil) se esteriliza tradicionalmente mediante un tratamiento no termico tal como mediante un metodo de esterilizacion por filtracion. Por tanto, un producto de relleno dermico conocido (REVITACARE® BioRevitalisation, REVITACARE® Laboratory, Saint-Ouen-l'Aumone, Francia) se comercializa en dos viales o recipientes separados, conteniendo un vial el HA (que se esteriliza en autoclave)) y conteniendo el segundo vial cualquier componente adicional (el contenido del segundo vial se esteriliza mediante filtracion). Otro producto de relleno dermico conocido NCTF® 135HA (Laboratoires Filorga, Pans, Francia) se comercializa en un unico recipiente que contiene tanto hialuronano como cualquier componente adicional, habiendose todos esterilizado mediante microfiltracion. Un ejemplo de un relleno de este tipo se muestra en el documento WO2008/098019A2. Los rellenos dermicos divulgados en la presente memoria descriptiva abordan este problema desarrollando rellenos dermicos que se esterilizan totalmente mediante un tratamiento termico, es decir, en algunas realizaciones de esta invencion, ninguno de los componentes se esterilizan unicamente usando un tratamiento no termico tal como, por ejemplo, filtracion.
Sumario
La presente memoria descriptiva proporciona rellenos dermicos novedosos tal como se exponen en las reivindicaciones utiles para tratar estados de la piel que permanecen estables tras un tratamiento termico usado para esterilizar las composiciones. Un aspecto de los rellenos dermicos divulgados, y una distincion significativa con respecto a los rellenos dermicos conocidos, es que los rellenos dermicos divulgados en el presente documento se preparan: 1) mezclando polfmeros de glucosaminoglucano y el/los agente(s) adicional(es) divulgado(s) en el presente documento, y luego; (2) tratando termicamente la composicion de relleno dermico hasta al menos 100°C (sin esterilizacion por filtracion de ningun componente); (3) en donde tal tratamiento mantiene las propiedades deseadas de las composiciones de hidrogel. Las composiciones de hidrogel de la invencion tal como se exponen en las reivindicaciones no presentan ninguna degradacion significativa tal como se muestra por pruebas antes y despues del tratamiento en autoclave. Las composiciones de hidrogel divulgadas son sustancialmente estables termicamente tal como se determina por la retencion de una o mas de las siguientes caractensticas tras la esterilizacion: claridad (transparencia y translucidez), homogeneidad, fuerza de extrusion, cohesividad, concentracion de hialuronano, concentracion de agente(s), osmolaridad, pH, u otras caractensticas reologicas deseadas por el hidrogel antes del tratamiento termico.
Las composiciones de hidrogel divulgadas en el presente documento pueden presentar tambien mayor estabilidad que una composicion de hidrogel sin el constituyente adicional. Sin querer restringirse a la teona puede ser que la matriz de hidrogel de los polfmeros de glucosaminoglucano reticulados usados en la formulacion secuestre, vuelva no reactivo y de ese modo impida que el componente adicional (tal como se expone en los ejemplos siguientes) se degrade y provoque la degradacion de la formulacion de relleno dermico durante la esterilizacion por vapor. Adicionalmente, el componente adicional puede ser hidrofilo y proporciona proteccion a los polfmeros de glucosaminoglucano frente a la degradacion durante la esterilizacion por vapor y/o tras la administracion de la formulacion de relleno dermico a un paciente. Sin querer restringirse a la teona, la incorporacion de un componente adicional en la formulacion de relleno dermico puede inhibir la eliminacion de radicales libres en el sitio de inyeccion/implante, prolongando de ese modo la duracion del relleno dermico tras su administracion al paciente. Tras la esterilizacion por vapor, el componente adicional, tras la administracion (como inyeccion subdermica), puede liberarse de la formulacion de relleno dermico para lograr un efecto cosmetico o terapeutico.
Por tanto, la presente memoria descriptiva proporciona una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano, un antioxidante, y un agente anestesico. Los polfmeros de glucosaminoglucano de la invencion son polfmeros de hialuronano. El antioxidante de la invencion es 2-glicosido de acido ascorbico y el agente anestesico de la invencion es lidocama.
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Otros aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan un metodo de preparacion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, comprendiendo el metodo a) mezclar el polfmero de glucosaminoglucano y el al menos un agente; y b) tratar termicamente la mezcla; en el que el tratamiento termico mantiene las propiedades de hidrogel deseadas divulgadas en el presente documento.
Aun otros aspectos divulgados son un metodo de tratamiento de un estado de la piel en un individuo que lo necesita, comprendiendo el metodo las etapas de administrar una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento a una region dermica del individuo, en el que la administracion mejora el estado de la piel. Los estados de la piel tratados mediante las composiciones divulgadas incluyen, sin limitacion, aumentos, reconstrucciones, enfermedades, trastornos, defectos o imperfecciones de una parte, region o zona del cuerpo. En un aspecto, un estado de la piel tratado mediante las composiciones divulgadas incluye, sin limitacion, un aumento facial, una reconstruccion facial, una enfermedad facial, un trastorno facial, un defecto facial o una imperfeccion facial. En un aspecto, un estado de la piel tratado mediante las composiciones divulgadas incluye, sin limitacion, deshidratacion de la piel, una falta de elasticidad de la piel, rugosidad de la piel, una falta de tersura de la piel, una lmea o marca de estiramiento de la piel, palidez de la piel, una fosita dermica, una mejilla hundida, un labio fino, un defecto retroorbital, un pliegue facial o una arruga.
En otros aspectos de la invencion, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero a base de acido hialuronico.
En algunas realizaciones, el polfmero a base de acido hialuronico esta presente a una concentracion de aproximadamente 5 mg/g a aproximadamente 40 mg/g, y comprende un polfmero de hialuronano de bajo peso molecular que tiene un peso molecular medio mayor de 300.000 Da y menor de aproximadamente 800.000 Da, por ejemplo, un peso molecular medio mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 5.000.000 Da. En algunas realizaciones, el polfmero a base de acido hialuronico comprende tanto hialuronano de alto peso molecular como hialuronano de bajo peso molecular, en el que el hialuronano de alto peso molecular tiene un peso molecular mayor de 2.000.000 Da y en el que el hialuronano de bajo peso molecular tiene un peso molecular de menos de 1.000.000 Da.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es una representacion de la estructura de un 2-glucosido de ascorbilo, tambien conocido como AA2G™ (Hayashibara International, Okayama, Japon).
La figura 2 es un grafico que muestra la smtesis de procolageno (% del control) para el control; un hidrogel a base de HA con el 0,3% (p/p) lidocama y el 0,6% (p/p) 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™) en tampon fosfato; y un hidrogel a base de HA con el 0,6% (p/p) 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™) y el 0,3% (p/p) de lidocama.
La figura 3 es un grafico que muestra la fuerza de extrusion a lo largo del tiempo (equivalente a 3 anos a 25°C) en las composiciones: control; un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™) y lidocama; y un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™), lidocama y TPGS.
La figura 4 es un grafico que muestra el pH a lo largo del tiempo (equivalente a 3 anos a 25°C) en las composiciones: control; un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™) y lidocama; y un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™), lidocama y TPGS.
La figura 5 es un grafico de tan delta 1 Hz a lo largo del tiempo (equivalente a 3 anos a 25°C) en las composiciones: control, un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™); un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™) y lidocama; y un hidrogel a base de HA con 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™), lidocama y TPGS.
La figura 6 es un analisis de HPLC (columna C18, eluyente: tampon fosfato de sodio (pH= 2,2)/2-propanol al 10%, 0,7 ml/min; deteccion a 260 nm) de 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™), lidocama y IPA (coeluyente) tras tratamiento en autoclave (equivalente a 3 anos a 25°C).
La figura 7 es un grafico que compara las propiedades antioxidantes en las composiciones: control frente a JUVEDERM® Ultra con lidocama, un 2-glucosido de ascorbilo (AA2G™), y JUVEDERM® Ultra con lidocama.
Descripcion detallada
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano. La composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede comprender ademas dos o mas polfmeros de glucosaminoglucano diferentes. Tal como se usa en el presente documento, el termino “glucosaminoglucano” es sinonimo de “GAG” y “mucopolisacarido” y se refiere a polisacaridos no ramificados largos que consisten en unidades de disacarido de repeticion. La unidad de repeticion consiste en una hexosa (azucar de seis carbonos) o un acido hexuronico, unido a una hexosamina (azucar de seis carbonos que
contiene nitrogeno) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Los miembros de la familia de GAG vanan en el tipo de unidad de hexosamina, hexosa o acido hexuronico que contienen, tal como, por ejemplo, acido glucuronico, acido iduronico, galactosa, galactosamina, glucosamina) y tambien pueden variar en la geometna de la union glicosfdica. Cualquier poKmero de glucosaminoglucano es util en las composiciones de hidrogel divulgadas en 5 el presente documento con la condicion de que el polfmero de glucosaminoglucano mejore un estado de la piel. Los ejemplos no limitativos de glucosaminoglucanos incluyen sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, hialuronano. Los ejemplos no limitativos de una sal aceptable de un glucosaminoglucano incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, y combinaciones de las mismas. Se describen glucosaminoglucano y sus polfmeros resultantes utiles en las composiciones de hidrogel y los metodos divulgados 10 en el presente documento en, por ejemplo, Piron y Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, publicacion de patente estadounidense 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, publicacion de patente estadounidense 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels 15 Including Lidocaine, publicacion de patente estadounidense 2010/0028438; y Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, publicacion de patente estadounidense 2006/0194758; y Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, International Patente Publication WO 2004/073759, cada una de las cuales se incorpora por el presente documento como referencia en su totalidad. Los GAG utiles en las composiciones de hidrogel y los metodos divulgados en el presente documento estan disponibles comercialmente, tal como, por 20 ejemplo, los rellenos dermicos a base de hialuronano JUVEDERM®, JUVEDERM® 30, JUVEDERM® Ultra, JUVEDERM® Ultra Plus, JUVEDERM® Ultra XC y JUVEDERM ® Ultra Plus XC (Allergan Inc, Irvine, California).
La tabla 1 enumera GAG representativos.
Tabla 1. Ejemplos de GAG Acido
Nombre hexuronico/ hexosa
Hexosamina
GalNAc
Geometna
glicosfdica
o
de
la
Sulfato de GlcUA condroitina GlcUA(2S)
o
GalNAc(4S) o GalNAc(6S) o GalNAc(4S,6S)
-4GlcUAp1-3GalNAcp1-
union
Caractensticas unicas
GAG mas prevalente
Sulfato de dermatano
GlcUA
IdoUA
IdoUA(2S)
Sulfato
de
Gal
queratano
Gal(6S)
GalNAc o
o
o
GalNAc(4S) o GalNAc(6S) o GalNAc(4S,6S)
-4IdoUAp1-3GalNAcp1-
o
GlcNAc
GlcNAc(6S)
o
-3Gal(6S)p1-4GlcNAc(6S)p1-
Se distingue del sulfato de condroitina por la presencia de acido iduronico, aunque algunos monosacaridos de acido hexuronico pueden ser
acido glucuronico.__________
El sulfato de queratano de tipo II puede estar fucosilado._____
Heparina
GlcUA
IdoUA(2S)
o
GlcNAc
GlcNS
GlcNAc(6S)
GlcNS(6S)
o
o
o
-4IdoUA(2S)a1-4GlcNS(6S)a
1-
La mayor densidad de carga negativa de cualquier molecula biologica conocida
Sulfato de heparano
GlcUA
IdoUA
IdoUA(2S)
Hialuronano
GlcUA
GlcNAc
o
o
GlcNS
GlcNAc(6S)
GlcNS(6S)
GlcNAc
o
o
o
-4GlcUAp1-4GlcNAca1-
-4GlcUAp1-3GlcNAcp1-
Altamente similar en estructura a la heparina, sin embargo las unidades de disacarido de los sulfatos de heparano se organizan en dominios sulfatados y no
sulfatados distintos_________
El unico GAG que esta exclusivamente no sulfatado
GlcUA = acido p-D-glucuronico
GlcUA(2S) = acido 2-O-sulfo-p-D-glucuronico
IdoUA = acido a-L-iduronico
IdoUA(2S) = acido 2-O-sulfo -a-L-iduronico
Gal = p-D-galactosa
Gal(6S) = 6-O-sulfo-p-D-galactosa
GalNAc = p-D-N-acetilgalactosamina
GalNAc(4S) = 4-O-sulfato de p-D-N-acetilgalactosamina
GalNAc(6S) = 6-O-sulfato de p-D-N-acetilgalactosamina
GalNAc(4S,6S) = 4-O,6-O-sulfato de p-D-N-acetilgalactosamina
GlcNAc = a-D-N-acetilglucosamina
GlcNS = a-D-N-sulfoglucosamina
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
GlcNS(6S) = 6-O-sulfato de a-D-N-sulfoglucosamina
La presente invencion proporciona una composicion de hidrogel que comprende un poUmero de hialuronano. Tal como se usa en el presente documento, el termino “poUmero de acido hialuronico” es sinonimo de “poKmero de HA”, “polfmero de acido hialuronico” y “polfmero de hialuronato” y se refiere a un polfmero de glucosaminoglucano anionico, no sulfatado que comprende unidades de disacarido, que incluyen por sf mismas monomeros de acido D- glucuronico y D-N-acetilglucosamina, unidos por medios de enlaces glicosfdicos p-1,4 y p-1,3 alternos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los polfmeros de hialuronano pueden purificarse de fuentes animales y no animales. Los polfmeros de hialuronano pueden oscilar en tamano de desde aproximadamente 5.000 Da hasta aproximadamente 20.000.000 Da. Cualquier polfmero de hialuronano es util en las composiciones divulgadas en el presente documento con la condicion de que el hialuronano mejore un estado de la piel. Los ejemplos no limitativos de sales farmaceuticamente aceptables de hialuronano incluyen hialuronano de sodio, hialuronano de potasio, hialuronano de magnesio, hialuronano de calcio, y combinaciones de los mismos.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de acido hialuronico reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el termino “reticulado” se refiere a los enlaces intermoleculares que unen las moleculas de polfmero individuales, o cadenas de monomero, para dar una estructura mas estable similar a un gel. Como tal, un polfmero de acido hialuronico reticulado tiene al menos un enlace intermolecular que une al menos una molecula de polfmero individual a otra. La reticulacion de los polfmeros de acido hialuronico da como resultado normalmente la formacion de un hidrogel. Tales hidrogeles tienen alta viscosidad y requieren una fuerza considerable para extruirse a traves de una aguja fina. Los polfmeros de acido hialuronico divulgados en el presente documento pueden reticularse usando agentes de reticulacion de dialdehudos y disulfuros incluyendo, sin limitacion, agentes de reticulacion a base de PEG multifuncionales, divinilsulfonas, diglicidil eteres y bis-epoxidos, biscarbodiimida. Los ejemplos no limitativos de agentes de reticulacion de hialuronano incluyen agentes de reticulacion a base de PEG multifuncionales como tetraglicidil eter de pentaeritritol (PETGE), divinilsulfona (DVS), diglicidil eter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno (EGDGE), 1,2,7,8- diepoxioctano (DEO), (fenilenbis-(etil)-carbodiimida y 1,6 hexametilenbis(etilcarbodiimida), dihidrazida adfpica (ADH), suberato de bis(sulfosuccinimidilo) (BS), hexametilendiamina (HMDA), 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano, o combinaciones de los mismos. Otros agentes de reticulacion utiles se divulgan en Stroumpoulis y Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions, solicitud de patente estadounidense 12/910.466, presentada el 22 de octubre de 2010. Se describen ejemplos no limitativos de metodos de reticulacion de polfmeros de acido hialuronico en, por ejemplo, Piron y Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharide(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, publicacion de patente estadounidense 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodio Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, publicacion de patente estadounidense 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, publicacion de patente estadounidense 2010/0028438; y Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, publicacion de patente estadounidense 2006/0194758; y Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, International Patente Publication WO 2004/073759.
Segun la presente memoria descriptiva, “%” en una formulacion se define como porcentaje de peso por peso (es decir, p/p). Como ejemplo: 1% (p/p) significa una concentracion de 10 mg/g.
En una realizacion, una composicion de hidrogel comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado en donde el polfmero de glucosaminoglucano reticulado esta presente en una cantidad suficiente para mejorar un estado de la piel divulgado en el presente documento. En aspecto de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de sulfato de condroitina reticulado, un polfmero de sulfato de dermatano reticulado, un polfmero de sulfato de queratano reticulado, un polfmero de heparano reticulado, un polfmero de sulfato de heparano reticulado, o un polfmero de hialuronano reticulado. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado representa, por ejemplo,
aproximadamente el 1% en peso, aproximadamente el 2% en peso, aproximadamente el 3% en peso,
aproximadamente el 4% en peso, aproximadamente el 5% en peso, aproximadamente el 6% en peso,
aproximadamente el 7% en peso, aproximadamente el 8% en peso, o aproximadamente el 9%, o aproximadamente el 10% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composicion. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado representa, por ejemplo, como maximo el 1% en peso, como maximo el 2% en peso, como maximo el 3% en peso, como maximo el 4% en peso, como maximo el 5% en peso, como maximo el 6% en peso, como maximo el 7% en peso, como maximo el 8% en peso, como maximo el 9% en peso o como maximo el 10% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composicion. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado representa, por ejemplo, de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso, de aproximadamente 1% a
aproximadamente 17% en peso, de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso, por ejemplo, aproximadamente 11% en peso, aproximadamente 15% en peso o aproximadamente 17% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composicion.
5
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En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado esta presenta a una concentracion de, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/g, aproximadamente 3 mg/g, aproximadamente 4 mg/g, aproximadamente 5 mg/g, aproximadamente 6 mg/g, aproximadamente 7 mg/g, aproximadamente 8 mg/g, aproximadamente 9 mg/g, aproximadamente 10 mg/g, aproximadamente 11 mg/g, aproximadamente 12 mg/g, aproximadamente 13 mg/g, aproximadamente 13,5 mg/g, aproximadamente 14 mg/g, aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 16 mg/g, aproximadamente 17 mg/g, aproximadamente 18 mg/g, aproximadamente 19 mg/g o aproximadamente 20 mg/g. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, al menos 1 mg/g, al menos 2 mg/g, al menos 3 mg/g, al menos 4 mg/g, al menos 5 mg/g, al menos 10 mg/g, al menos 15 mg/g, al menos 20 mg/g, o al menos 25 mg/g, o aproximadamente 40 mg/g. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, como maximo 1 mg/g, como maximo 2 mg/g, como maximo 3 mg/g, como maximo 4 mg/g, como maximo 5 mg/g, como maximo 10 mg/g, como maximo 15 mg/g, como maximo 20 mg/g, como maximo 25 mg/g o como maximo 40 mg/g. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, de aproximadamente 7,5 mg/g a aproximadamente 19,5 mg/g, de aproximadamente 8,5 mg/g a aproximadamente 18,5 mg/g, de aproximadamente 9,5 mg/g a aproximadamente 17,5 mg/g, de aproximadamente
10,5 mg/g a aproximadamente 16,5 mg/g, de aproximadamente 11,5 mg/g a aproximadamente 15,5 mg/g, o de aproximadamente 12,5 mg/g a aproximadamente 14,5 mg/g, hasta aproximadamente 40 mg/g.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende polfmeros de hialuronano de bajo peso molecular, polfmeros de hialuronano de alto peso molecular, o polfmeros de hialuronano de tanto bajo como alto peso molecular. Tal como se usa en el presente documento, el termino “alto peso molecular” cuando se hace referencia a “hialuronano” se refiere a polfmeros de hialuronano que tienen un peso molecular medio de 1.000.000 Da o mayor. Los ejemplos no limitativos de polfmeros de hialuronano de alto peso molecular incluyen polfmeros de hialuronano de aproximadamente 1.500.000 Da, aproximadamente 2.000.000 Da, aproximadamente 2.500.000 Da, aproximadamente 3.000.000 Da, aproximadamente 3.500.000 Da, aproximadamente 4.000.000 Da, aproximadamente 4.500.000 Da y aproximadamente 5.000.000 Da. Tal como se usa en el presente documento, el termino “bajo peso molecular” cuando se hace referencia a “hialuronano” se refiere a polfmeros de hialuronano que tienen un peso molecular medio de menos de 1.000.000 Da. Los ejemplos no limitativos de polfmeros de hialuronano de bajo peso molecular incluyen polfmeros de hialuronano de aproximadamente 200.000 Da, aproximadamente 300.000 Da, aproximadamente 400.000 Da, aproximadamente
500.000 Da, aproximadamente 600.000 Da, aproximadamente 700.000 Da, de aproximadamente 800.000 Da y aproximadamente 900.000 Da.
En una realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano de bajo peso molecular. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da, aproximadamente 200.000 Da, aproximadamente
300.000 Da, aproximadamente 400.000 Da, aproximadamente 500.000 Da, aproximadamente 600.000 Da,
aproximadamente 700.000 Da, aproximadamente 800.000 Da o aproximadamente 900.000 Da. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, como maximo 100.000 Da, como maximo 200.000 Da, como maximo 300.000 Da, como maximo 400.000 Da, como maximo 500.000 Da, como maximo 600.000 Da, como maximo 700.000 Da, como maximo 800.000 Da, como maximo 900.000 Da o como maximo 950.000. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 200.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de

aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 500.000 Da a

aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 600.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de

aproximadamente 700.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 800.000 Da a

aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 600.000 Da, de

aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 700.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a
aproximadamente 800.000 Da, o de aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 700.000 Da.
En otra realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano de alto peso molecular. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da, aproximadamente 1.500.000 Da, aproximadamente 2.000.000 Da, aproximadamente 2.500.000 Da, aproximadamente 3.000.000 Da,
aproximadamente 3.500.000 Da, aproximadamente 4.000.000 Da, aproximadamente 4.500.000 Da o aproximadamente 5.000.000 Da. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, al menos 1.000.000 Da, al menos
1.500.000 Da, al menos 2.000.000 Da, al menos 2.500.000 Da, al menos 3.000.000 Da, al menos 3.500.000 Da, al menos 4.000.000 Da, al menos 4.500.000 Da, o al menos 5.000.000 Da. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 1.500.000
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Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 3.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 3.500.000 Da o de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 4.000.000 Da.
En aun otra realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano en los que los polfmeros reticulados de hialuronano comprenden una combinacion de tanto polfmeros de hialuronano de alto peso molecular como polfmeros de hialuronano de bajo peso molecular, en diversas razones. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros reticulados de hialuronano en los que los polfmeros reticulados de hialuronano comprenden una combinacion de tanto polfmeros de hialuronano de alto peso molecular como polfmeros de hialuronano de bajo peso molecular en una razon de aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15 o aproximadamente 1:20.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado que tiene un grado de reticulacion. Tal como se usa en el presente documento, el termino “grado de reticulacion” se refiere al porcentaje de unidades monomericas de polfmero de glucosaminoglucano, tales como, por ejemplo, las unidades de monomero de disacarido del hialuronano que estan unidas a un agente de reticulacion. El grado de reticulacion se expresa como la razon de porcentaje en peso de agente de reticulacion con respecto a glucosaminoglucano.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el termino “no reticulado” se refiere a una falta de enlaces intermoleculares que unen las moleculas de polfmero de glucosaminoglucano individuales, o cadenas de monomero. Como tal, un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado no esta unido a ningun otro polfmero de glucosaminoglucano por un enlace intermolecular. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de sulfato de condroitina no reticulado, un polfmero de sulfato de dermatano no reticulado, un polfmero de sulfato de queratano no reticulado, un polfmero de heparano no reticulado, un polfmero de sulfato de heparano no reticulado o un polfmero de hialuronano no reticulado. Los polfmeros de glucosaminoglucano no reticulados son solubles en agua y generalmente permanecen fluidos en la naturaleza. Como tales, los polfmeros de glucosaminoglucano no reticulados se mezclan a menudo con una composicion de hidrogel a base de polfmero de glucosaminoglucano como lubricante para facilitar el procedimiento de extrusion de la composicion a traves de una aguja fina.
En una realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado en donde el polfmero de glucosaminoglucano no reticulado esta presente en una cantidad suficiente para mejorar un estado de la piel divulgado en el presente documento. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/g, aproximadamente 3 mg/g, aproximadamente 4 mg/g, aproximadamente 5 mg/g, aproximadamente 6 mg/g, aproximadamente 7 mg/g, aproximadamente 8 mg/g, aproximadamente 9 mg/g, aproximadamente 10 mg/g, aproximadamente 11 mg/g, aproximadamente 12 mg/g, aproximadamente 13 mg/g, aproximadamente 13,5 mg/g, aproximadamente 14 mg/g, aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 16 mg/g, aproximadamente 17 mg/g, aproximadamente 18 mg/g, aproximadamente 19 mg/g, aproximadamente 20 mg/g, aproximadamente 40 mg/g o aproximadamente 60 mg/g. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, al menos 1 mg/g, al menos 2 mg/g, al menos 3 mg/g, al menos 4 mg/g, al menos 5 mg/g, al menos 10 mg/g, al menos 15 mg/g, al menos 20 mg/g, al menos 25 mg/g al menos 35 mg/g o al menos 40 mg/g. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, como maximo 1 mg/g, como maximo 2 mg/g, como maximo 3 mg/g, como maximo 4 mg/g, como maximo 5 mg/g, como maximo 10 mg/g, como maximo 15 mg/g, como maximo 20 mg/g o como maximo 25 mg/g. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado esta presente a una concentracion de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 60 mg/g, de aproximadamente 10 mg/g a aproximadamente 40 mg/g, de aproximadamente
7.5 mg/g a aproximadamente 19,5 mg/g, de aproximadamente 8,5 mg/g a aproximadamente 18,5 mg/g, de aproximadamente 9,5 mg/g a aproximadamente 17,5 mg/g, de aproximadamente 10,5 mg/g a aproximadamente
16.5 mg/g, de aproximadamente 11,5 mg/g a aproximadamente 15,5 mg/g o de aproximadamente 12,5 mg/g a aproximadamente 14,5 mg/g.
En una realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados de bajo peso molecular. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un hialuronano no reticulado que tiene un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da, aproximadamente 200.000 Da, aproximadamente
300.000 Da, aproximadamente 400.000 Da, aproximadamente 500.000 Da, aproximadamente 600.000 Da, aproximadamente 700.000 Da, aproximadamente 800.000 Da o aproximadamente 900.000 Da. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, como maximo 100.000 Da, como maximo 200.000 Da, como maximo
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700.000 Da, como maximo 800.000 Da, como maximo 900.000 Da o como maximo 950.000. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 200.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a

aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de

aproximadamente 500.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 600.000 Da a

aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 700.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de

aproximadamente 800.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a

aproximadamente 600.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 700.000 Da, de
aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 800.000 Da o de aproximadamente 400.000 Da a
aproximadamente 700.000 Da.
En otra realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados de alto peso molecular. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un hialuronano no reticulado que tiene un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da, aproximadamente 1.500.000 Da, aproximadamente
2.000. 000 Da, aproximadamente 2.500.000 Da, aproximadamente 3.000.000 Da, aproximadamente 3.500.000 Da, aproximadamente 4.000.000 Da, aproximadamente 4.500.000 Da o aproximadamente 5.000.000 Da. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, al menos 1.000.000 Da, al menos 1.500.000 Da, al menos 2.000.000 Da, al menos 2.500.000 Da, al menos 3.000.000 Da, al menos 3.500.000 Da, al menos 4.000.000 Da, al menos 4.500.000 Da o al menos 5.000.000 Da. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 1.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 3.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 3.500.000 Da o de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 4.000.000 Da. En todavfa otros aspectos, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 3.000.000 Da, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 3.500.000 Da, mayor de
2.000. 000 Da y menor de aproximadamente 4.000.000 Da, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente
4.500.000 Da, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 5.000.000 Da.
En otra realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados en donde el hialuronano no reticulado comprende una combinacion de tanto polfmeros de hialuronano de alto peso molecular como polfmeros de hialuronano de bajo peso molecular, en diversas razones. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende polfmeros de hialuronano no reticulados en donde los polfmeros de hialuronano no reticulados comprenden una combinacion de tanto polfmeros de hialuronano de alto peso molecular como polfmeros de hialuronano de bajo peso molecular en una razon de aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15 o aproximadamente 1:20.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano sustancialmente no reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el termino “sustancialmente no reticulado” se refiere a la presencia de polfmeros de glucosaminoglucano no reticulados en una composicion divulgada en el presente documento a un nivel de al menos el 90% en peso de la composicion, estando comprendido el restante como maximo 10% en peso de la composicion por otros componentes incluyendo polfmeros de glucosaminoglucano reticulados. En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de sulfato de condroitina sustancialmente no reticulado, un polfmero de sulfato de dermatano sustancialmente no reticulado, un polfmero de sulfato de queratano sustancialmente no reticulado, un polfmero de heparano sustancialmente no reticulado, un polfmero de sulfato de heparano sustancialmente no reticulado o un poifmero de hialuronano sustancialmente no reticulado. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado representa, por ejemplo, aproximadamente el 90% o mas en peso, aproximadamente el 91% o mas en peso, aproximadamente el 92% o mas en peso, aproximadamente el 93% o mas en peso, aproximadamente el 94% o mas en peso, aproximadamente el 95% o mas en peso, aproximadamente el 96% o mas en peso, aproximadamente el 97% o mas en peso, aproximadamente el 98% o mas en peso, o aproximadamente el 99% o mas, o aproximadamente el 100% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composicion. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado representa, por ejemplo, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 93% a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 100% en peso, o de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 100% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composicion.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que esta esencialmente libre de un polfmero de glucosaminoglucano reticulado. Tal como se usa en el presente documento,
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el termino “esencialmente libre” (o “que consiste esencialmente en”) se refiere a una composicion en la que solo pueden detectarse cantidades traza de polfmeros de la matriz reticulados. En un aspecto de esta realizacion, una composicion comprende un sulfato de hialuronano esencialmente libre de un polfmero de hialuronano reticulado.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que esta totalmente libre de un polfmero de glucosaminoglucano reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el termino “totalmente libre” se refiere a una composicion en la que dentro del intervalo de deteccion del instrumento o procedimiento que esta usandose, no pueden detectarse polfmeros de glucosaminoglucano reticulados o su presencia no puede confirmarse. En un aspecto de esta realizacion, una composicion comprende un sulfato de hialuronano totalmente libre de un polfmero de hialuronano reticulado.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel que comprende una razon de polfmero de glucosaminoglucano reticulado y polfmero de glucosaminoglucano no reticulado. Esta razon de polfmero de glucosaminoglucano reticulado y no reticulado tambien se conoce como razon de gel:fluido. Cualquier razon de gel:fluido es util en la preparacion de las composiciones divulgadas en el presente documento con la condicion de que tales razones produzcan una composicion divulgada en el presente documento que mejora un estado de la piel tal como se divulga en el presente documento. Los ejemplos no limitativos de razones de gel:fluido incluyen 100:0, 98:2, 90:10, 75:25, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 10:90; 2:98 y 0:100.
En aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado y un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razon de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 0:100, aproximadamente 1:99, aproximadamente 2:98, aproximadamente 3:97, aproximadamente 4:96, aproximadamente 5:95, aproximadamente 6:94, aproximadamente 7:93, aproximadamente 8:92, aproximadamente 9:91, o aproximadamente 10:90. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado y un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razon de gel:fluido es, por ejemplo, de como maximo 1:99, como maximo 2:98, como maximo 3:97, como maximo 4:96, como maximo 5:95, como maximo 6:94, como maximo 7:93, como maximo 8:92, como maximo 9:91 o como maximo 10:90. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado y un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razon de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 0:100 a aproximadamente 3:97, de aproximadamente 0:100 a aproximadamente 5:95 o de aproximadamente 0:100 a aproximadamente 10:90.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado y
un polfmero de aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente
realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano glucosaminoglucano no reticulado en donde la razon de gel:fluido es, por ejemplo;
glucosaminoglucano no reticulado en donde la razon 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente
35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente
55:45, aproximadamente 60:40, aproximadamente
75:25, aproximadamente 80:20, aproximadamente
95:5, aproximadamente 98:2 o aproximadamente 100:0
de gel:fluido es, por ejemplo, de 25:75, aproximadamente 30:70, 45:55, aproximadamente 50:50, 65:35, aproximadamente 70:30, 85:15, aproximadamente 90:10, En aun otros aspectos de esta reticulado y un polfmero de de como maximo 15:85, como
maximo 20:80, como maximo 25:75, como maximo 30:70, como maximo 35:65, como maximo 40:60, como maximo 45:55, como maximo 50:50, como maximo 55:45, como maximo 60:40, como maximo 65:35, como maximo 70:30, como maximo 75:25, como maximo 80:20, como maximo 85:15, como maximo 90:10, como maximo 95:5, como maximo 98:2 o como maximo 100:0. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion comprende un polfmero de glucosaminoglucano reticulado y un polfmero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razon de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 70:30, de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 70:30, de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 55:45, de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 95:5, de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 100:0, de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 100:0 o de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 100:0.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender adicional y opcionalmente otro agente o combinacion de agentes que proporcionan un efecto beneficioso cuando se administra la composicion a un individuo. Tales agentes beneficiosos incluyen, sin limitacion, un agente contra el picor, un agente anticelulftico, un agente anticicatrizante, un agente antiinflamatorio, un agente anestesico, un agente antiirritante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un agente antihemorragico como un agente hemostasico o agente fibrinolftico, un agente descamante, un agente de tension, un agente antiacne, un agente de pigmentacion, un agente antipigmentacion o un agente humectante.
Aspectos de la presente invencion proporcionan una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que comprende un agente anestesico tal como se expone en las reivindicaciones. Como tal, la cantidad de un agente anestesico incluida en una composicion divulgada en la presente memoria descriptiva es de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5% en peso de la composicion total. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente anestesico o una pluralidad de agentes anestesicos. Un ejemplo no limitativo de un anestesico local de combinacion es lidocama/prilocama (EMLA).
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Por tanto, en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anestesico y sales del mismo tal como se expone en las reivindicaciones.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anestesico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%,
aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%,
aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%,
aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o
aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anestesico en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8%, al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anestesico en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%, como maximo el
0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%, como maximo el
0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%, como maximo el
4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%, como maximo el
9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anestesico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
La composicion de hidrogel divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante tal como se expone en la reivindicacion 1. La cantidad de un agente antioxidante incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para reducir o impedir la degradacion de una composicion divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, degradacion enzimatica y/o degradacion qmmica de la composicion. Como tal, la cantidad de un agente antioxidante incluida en una composicion divulgada en el presente documento es de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10% en peso de la composicion total.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un poliol. Tal como se usa en el presente documento, el termino “poliol” es sinonimo de “alcohol de azucar”, “alcohol polihidroxilado” y “polialcohol” y se refiere a una forma hidrogenada de hidrato de carbono, cuyo grupo carbonilo (aldehudo o cetona, azucar reductor) se ha reducido a un grupo hidroxilo primario o secundario (por ejemplo el alcohol), tal como, por ejemplo, manitol a partir de manosa, xilitol a partir de xilosa y lactitol a partir de lactulosa. Los polioles tienen la formula general H(HCHO)n+1H. Tanto monosacaridos como disacaridos pueden formar polioles; sin embargo, los polioles derivados de disacaridos no estan totalmente hidrogenados porque solo esta disponible un grupo aldehudo para la reduccion. Los ejemplos no limitativos de polioles incluyen glicerol, eritritol, treitol, arabitol, eritritol, ribitol, xilitol, galactitol (o dulcitol), gluctiol (o sorbitol), iditol, inositol, manitol, isomaltosa, lactitol, maltitol y poliglicitol. Otros ejemplos no limitativos de polioles pueden encontrarse en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edicion 2003).
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un flavonoide (tabla 2). Un flavonoide (o bioflavonoide) se refiere a la clase metabolitos secundarios que contienen cetonas polifenolicas y que no contienen cetonas encontradas en plantas que se sabe bien que tienen diversos efectos antioxidantes y bioqmmicos beneficiosos. Los ejemplos no limitativos de flavonoides incluyen flavonoides C-metilados, flavonoides O-metilados, isoflavonoides, neoflavonoides, flavonolignanos, furanoflavonoides, piranoflavonoides, metilendioxiflavonoides, flavonoides prenilados, auronas, flavonas, flavonoles, flavanonas, flavanonoles, flavan-3-oles, flavan-4-oles, leucoantocianidina (flavan-3,4-dioles), antocianidinas y taninos. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la tecnica de farmacologfa pueden incluirse en una composicion divulgada en la presente memoria descriptiva. Vease por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences Mac Publishing Company, Easton, PA 16a edicion 1980.
Las auronas son compuestos derivados de 2-benciliden-1-benzofuran-3-ona. Los ejemplos no limitativos de auronas incluyen 4,5,6-trihidroxi-aurona, aureusidina, hispidol, leptosidina, maritimetina y sulfuretina.
Tres clases importantes de flavonoides que contienen cetonas son flavonas, compuestos derivados de 2-
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fenilcromen-4-ona (2-fenil-1,4-benzopirona); isoflavonas, compuestos derivados de 3-fenilcromen-4-ona (3-fenil-1,4- benzopirona); y neoflavonas, compuestos derivados de 4-fenilcumarina (4-fenil-1,2-benzopirona) (tabla 2). Las flavonas se dividen ellas mismas en cuatro grupos basandose en la presencia o ausencia de grupos funcionales 3- hidroxilo, 2,3-dihidro: las flavonas, compuestos derivados de 2-fenilcromen-4-ona carecen de ambos grupos funcionales; los flavonoles (3-hidroxiflavona), compuestos derivados de 3-hidroxi-2-fenilcromen-4-ona tienen el grupo
3- hidroxilo, pero carecen del grupo 2,3-dihidro; las flavanonas, compuestos derivados de 2,3-dihidro-2-fenilcromen-
4- ona tienen el grupo 2,3-dihidro, pero carecen del grupo 3-hidroxilo; y los flavanonoles (3-hidroxiflavanona o 2,3- dihidroflavonol), compuestos derivados de 3-hidroxi-2,3-dihidro-2-fenilcromen-4-ona tienen ambos grupos funcionales.
Los ejemplos no limitativos de flavonas incluyen acacetina, apiina, apigenina, apigetrina, artoindonesianin P, baicalema, baicalina, crisina, cinarosido, diosmentina, diosmina, eupatilina, flavoxato, 6-hidroxiflavona, genkwanina, hidrosmina, luteolina, nepetina, nepitrina (7-glucosido de nepetina), nobiletina, orientina (isoorientina), oroxindina, oroxilina A, roifolina, escutelarema, escutelarina, tangeritina, tectocrisina, tetuma, tricina, veronicastrosido, vitexina (isovitexina) y wogonina. Los ejemplos no limitativos de flavonoles incluyen 3-hidroxiflavona, azaleatina, fisetina, galangina, gosipetina, kaempferida, kaempferol, isorramnetina, morina, miricetina, natsudaidama, paquipodol, quercetina, ramnazina, ramnetina y soforina. Ejemplos no limitativos de flavanonas incluyen butina, eriodictiol, hesperetina, hesperidina, homoeriodictiol, isosakuranetina, naringenina, naringina, pinocembrina, poncirina, sakuranetina, sakuranina y esterubicina. Los ejemplos no limitativos de flavanonoles incluyen taxifolina (dihidroquercetina) y aromadedrina (dihidrokaempferol).
Los isoflavonoides incluyen isoflavonas e isoflavanos (tabla 2). Los ejemplos no limitativos de isoflavonoides incluyen alpinumisoflavona, anagiroidisoflavona A y B, calicosina, daidzema, daidzina, derrubona, di-O- metilalpinumisoflavona, formononetina, genistema, genistina, glicitema, ipriflavona, irigenina, iridina, irilona, 4'-metil- alpinumisoflavona, 5-O-metilgenistema, luteona, ononina, orobol, pratensema, prunetina, pseudobaptigenina, psi- tectorigenina, puerarina, retusina, tectoridina, tectorigenina y wighteona.
Los neoflavonoides incluyen 4-arilcumarinas (neoflavonas), 4-arilcromanos, dalbergionas y dalbergiquinoles (tabla 2). Las neoflavonas son compuestos derivados de 4-fenilcumarina (o 4-aril-cumarina); compuestos de neoflavenos derivados de 4-fenilcromeno. Los ejemplos no limitativos de neoflavonoides incluyen calofilolida, coutareagenina, dalbergicromeno, dalbergina y nivetina.
Los flavonoides que no contienen cetonas incluyen flavan-3-oles y catequinas. Los flavan-3-olos (flavanoles) son una clase de flavonoides derivados de un esqueleto de 2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-3-ol. La catequina presenta dos anillos de benceno (denominados los anillos A y B) y un heterociclo de dihidropirano (el anillo C) con un grupo hidroxilo en el carbono 3. El anillo A es similar a un resto resorcinol mientras que el anillo B es similar a un resto catecol. Hay dos centros quirales en la molecula en los carbonos 2 y 3. Tiene por tanto cuatro diaestereoisomeros. Dos de los isomeros estan en la configuracion trans y se denominan catequina y los otros dos estan en configuracion cis y se denominan epicatequina. Los ejemplos no limitativos de flavonoides que no contienen cetonas flavonoides incluyen afzelequina, artromerina A, artromerina B, catequina, epicatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, galato de epigalocatequina, epiafzelequina, fisetinaidol, galocatequina, galato de galocatequina, guibourtinidol, meciadanol (3-O-metilcatequina), mesquitol, galato de propilo, robinetinidol, y tearubigina.
Los flavan-4-oles (3-deoxiflavonoides) son alcoholes derivados de flavona derivados de 2-fenilcroman-4-ol. Los ejemplos no limitativos de flavan-4-oles incluyen apiforol y luteoforol.
La leucoantocianidina (flavan-3,4-dioles) son compuestos derivados de 2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromeno-3,4-diol. Los ejemplos no limitativos de flavan-3,4-dioles incluyen leucocianidina, leucodelfinidin, leucomalvidina, leucopelargonidina, leucopeonidina, leucorobinetinidina y melacacidina.
Las antocianidinas son compuestos derivados de 2-fenilcromenilio. Los ejemplos no limitativos de antocianidinas incluyen antirrinina, apigeninaidina, aurantinidina, capensinidina, crisantenina, columnaidina, commelinina, cianidina, 6-hidroxicianidina, cianidina-3-(di-p-coumarilglucosido)-5-glucosido, cianosalvianina, delfinidina, diosmentinaidina, europinidina, fisetinaidina, gesneridina, guibourtinidina, hirsutidina, luteolinaidina, malvidina, 5-desoxi-malvidina, malvina, mirtilina, oenina, peonidina, 5-desoxi-peonidina, pelargonidina, petunidina, primulina, protocianina, protodelfina, pulquelidina, 3-glucosido de pulquelidina, 3-ramnosido de pulquelidina, robinetinidina, rosinidina, tricetinidina, tulipanina y violdelfina.
Los taninos con compuestos derivados de 2-fenilcromenilio. Hay tres clases principales de taninos: taninos hidrolizables; taninos no hidrolizables (taninos condensados; proantocianidinas); y pseudotaninos.
Los taninos hidrolizables se dividen por sf mismos en cuatro grupos: taninos de oliomero incluyendo taninos de aglicona y taninos de glicosido; elagitaninos; galotaninos y taninos no clasificados. Los ejemplos no limitativos de taninos de aglicona incluyen acido elagico, acido galagico y acido galico. Los ejemplos no limitativos de taninos de glicosido incluyen glucosa, acido qumico y acido shikfmico. Los ejemplos no limitativos de elagitaninos incluyen
castalagina (vescalagina), castalina, casuarictina, casuariina, casuarinina, cornusiina E, grandinina, pedunculagina, punicacortema C, punigluconina, punicalagina, punicalagina alfa, punicalina, 2-O-galoil-punicalina, estaquiurina, estrictinina y telimagrandina II. Los ejemplos no limitativos de galotaninos incluyen corilagina, galoilglucosa, digaloilglucosa, trigaloilglucosa, tetragaloilglucosa, pentagaloilglucosa, hexagaloilglucosa, heptagaloilglucosa, 5 octagaloilglucosa y acido tanico. Los ejemplos no limitativos de taninos no clasificados incluyen acutisimina A, acutisimina B, acido quebulagico, acido quebulmico, cinamtanina B1, combreglutinina, geraniina, granatina B, roburina A, roburina B, roburina C, roburina D, roburina E, estaquiurina, tercatina, terflavinas A, terflavinas B, tergalagina, vescalina, acido 1,3,4-tri-O-galoilqumico, acido 3,5-di-O-galoil-shikfmico y acido 3,4,5-tri-O- galoilshikfmico.
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Los taninos condensados (proantocianidinas) son esencialmente cadenas de polfmero de flavonoides tales como catequinas. Los ejemplos no limitativos de taninos condensados incluyen proantocianidina, prodelfinidina, profisetinaidina, proguibourtinidina y prorobinetidina.
Tabla 2. Flavonoides
Flavonoides
Compuesto de base Ejemplos
Auronas
2-benciliden-1- benzofuran-3-ona 4,5,6-trihidroxi-aurona, aureusidina, hispidol, leptosidina, maritimetina y sulfuretina
Flavonas
2-fenilcromen-4-ona acacetina, apiina, apigenina, apigetrina, artoindonesianin P, baicalema, baicalina, crisina, cinarosido, diosmentina, diosmina, eupatilina, flavoxato, 6-hidroxiflavona, genkwanina, hidrosmina, luteolina, nepetina, nepitrina, nobiletina, orientina, oroxindina, oroxilina A, roifolina, escutelarema, escutelarina, tangeritina, tectocrisina, tetuma, tricina, veronicastrosido, vitexina, wogonina
Flavonoles
3-hidroxi-2-fenilcromen- 4-ona 3-hidroxiflavona, azaleatina, fisetina, galangina, gosipetina, kaempferida, kaempferol, isorramnetina, morina, miricetina, natsudaidama, paquipodol, quercetina, ramnazina, ramnetina, soforina
Flavanonas
2,3-dihidro-2- fenilcromen-4-ona butina, eriodictiol, hesperetina, hesperidina, homoeriodictiol, isosakuranetina, naringenina, naringina, pinocembrina, poncirina, sakuranetina, sakuranina, esterubicina
Flavanonoles
3-hidroxi-2,3-dihidro-2- fenilcromen-4-ona aromadedrina, taxifolina
Isoflavonas
3-fenilcromen-4-ona alpinumisoflavona, anagiroidisoflavona A y B, calicosina, daidzema, daidzina, derrubona, di-O-metilalpinumisoflavona, formononetina, genistema, genistina, glicitema, ipriflavona, irigenina, iridina, irilona, 4'-metil-alpinumisoflavona, 5-O- metilgenistema, luteona, ononina, orobol, pratensema, prunetina, pseudobaptigenina, psi-tectorigenina, puerarina, retusina, tectoridina, tectorigenina, wighteona
Isoflavenos
3-fenilcroman lonchocarpano, laxiflorano
Neoflavonas
4-fenilcumarina calofilolida
Neoflavenos
4-fenilcromen dalbergicromeno
Flavan-3-oles
2-fenil-3,4-dihidro-2H- cromen-3-ol artromerina A, artromerina B, fisetinaidol, guibourtinidol, meciadanol (3-O-metilcatequina), mesquitol, robinetinidol, tearubigina.
Catequinas
(2R,3S)-2-(3,4- dihidroxifenil)-3,4-dihidro- 2H-cromeno-3,5,7-triol (+)-catequina (2R-3S), (-)-catequina (2S-3R), (-)-epicatequina (2R- 3r), (+)-epicatequina (2S-3S)
Flavan-4-oles
2-fenilcroman-4-ol apiforol, luteoforol
Flavan-3,4- dioles
2-fenil-3,4-dihidro-2H- cromeno-3,4-diol leucocianidina, leucodelfinidina, leucomalvidina, leucopelargonidina, leucopeonidina, leucorobinetinidina, melacacidina
Antocianidinas
2-fenilcromenilio antirrinina, apigeninaidina, aurantinidina, capensinidina, crisantenina, columnidina, commelinina, cianidina, 6- hidroxicianidina, cianidin-3-(di-p-coumarilglucosido)-5-glucosido, cianosalvianina, delfinidina, diosmentinaidina, europinidina, fisetinaidina, gesneridina, guibourtinidina, hirsutidina, luteolinaidina, malvidina, 5-desoxi-malvidina, malvina, mirtilina, oenina, peonidina, 5-desoxi-peonidina, pelargonidina, petunidina, primulina, protocianina, protodelfina, pulquelidina, 3-glucosido de pulquelidina, 3-ramnosido de pulquelidina, robinetinidina, rosinidina, tricetinidina, tulipanina, violdelfina
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Taninos hidrolizables
acido galico o acido elagico castalagina, castalina, casuarictina, casuariina, casuarinina, corilagina, cornusiina E, grandinina, galoilglucosa, digaloilglucosa, trigaloilglucosa, tetragaloilglucosa, pentagaloilglucosa, hexagaloilglucosa, heptagaloilglucosa, octagaloilglucosa, pedunculagina, punicacortema C, punigluconina, punicalagina, punicalagina alfa, punicalina, 2-O-galoil-punicalina, estaquiurina, estrictinina, acido tanico, telimagrandina II
Taninos condensados
cadenas de polfmero de unidades de flavonoides proantocianidina, prodelfinidina, profisetinaidina, proguibourtinidina, prorobinetidina
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente una fitoalexina. Una fitoalexina se refiere a la clase de moleculas antimicrobianas con efectos antioxidantes sintetizadas de novo por plantas en respuesta a una infeccion por patogenos incompatible. Los ejemplos no limitativos de fitoalexinas incluyen resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans- estilbeno), alixina (3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-pentil-4H-piran-4-ona), gliceolina, faseolina y medicarpina.
La presente invencion proporciona una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que comprende un agente de acido ascorbico tal como se expone en la reivindicacion 1. El acido ascorbico (vitamina C), (5R)-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3,4-dihidroxifuran-2(5H)-ona, es un catalizador de oxidacion-reduccion (redox) de monosacaridos encontrado tanto en animales como en plantas que reduce, y de ese modo neutraliza, especies reactivas de oxfgeno tales como peroxido de hidrogeno. El acido ascorbico se interconvierte en dos tautomeros de cetona inestable mediante transferencia de protones, aunque la forma de enol es la mas estable. El proton del hidroxilo del enol se elimina. Entonces un par de electrones del anion de oxido resultante presionan para formar la cetona en la posicion 2 o 3 y los electrones del doble enlace se desplazan a la posicion 3 o 2, respectivamente, formando el carbanion, que recoge el proton dando como resultado dos posibles formas: 1-carboxil-2-cetona y 1- carboxil-3-cetona. Los ejemplos no limitativos de agentes de acido ascorbico incluyen agentes de acido ascorbico incluyendo acido ascorbico y sales de sodio, potasio y calcio de acido ascorbico, esteres liposolubles de acido ascorbico con acidos grasos de cadena larga (palmitato de ascorbilo o estearato de ascorbilo), ascorbilfosfato de magnesio (MAP), ascorbilfosfato de sodio (SAP) y 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™), ascorbilsulfato de disodio, Vitagen.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un tocoferol y/o un tocotrienol. Los tocoferoles y tocotrienoles comprenden un grupo de agentes antioxidantes denominados colectivamente vitamina E. Todos se caracterizan por un anillo de cromanol, con un grupo hidroxilo que puede donar un atomo de hidrogeno para reducir radicales libres y una cadena lateral hidrofoba que permite la penetracion en membranas biologicas. Tanto los tocoferoles como tocotrienoles aparecen en formas alfa, beta, gamma y delta, determinadas por el numero y la posicion de grupos metilo en el anillo de cromanol. Los tocotrienoles tienen la misma estructura de metilo en el anillo, pero difieren de los tocoferoles analogos por la presencia de tres dobles enlaces en la cadena lateral hidrofoba. La insaturacion de las colas proporciona a los tocotrienoles solo un unico carbono estereoisomerico (y por tanto dos posibles isomeros por formula estructural, uno de las cuales se produce de manera natural), mientras que los tocoferoles tienen 3 centros (y ocho posibles estereoisomeros por formula estructural, uno de los cuales se produce de manera natural). En general, los isomeros I no naturales de los tocotrienoles carecen de casi toda la actividad de vitamina, y la mitad de los 8 posibles isomeros de los tocoferoles (aquellos con quiralidad 2S en la union anillo-cola) tambien carecen de actividad de vitamina. De los estereoisomeros que conservan la actividad, la metilacion creciente, especialmente metilacion completa a la forma alfa, aumenta la actividad de vitamina. Los ejemplos no limitativos de vitamina E incluyen tocoferoles (como a-tocoferol, p-tocoferol, y-tocoferol y 8-tocoferol), analogos de tocoferoles y derivados (como acetato de tocoferilo, tocoferilfosfato de sodio (STP), sebacato de polioxietanil-a-tocoferilo y succinato de tocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS)), tocotrienoles (como a-tocotrienol, p- tocotrienol, y-tocotrienol y 8-tocotrienol), analogos de tocotrienoles y derivados.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un acido lipoico (LA). El acido lipoico, acido (R)-5-(1,2- ditiolan-3-il)pentanoico, es un compuesto de organoazufre derivado de acido octanoico que contiene dos atomos de azufre vecinos (en C6 y C8) unidos por medio de un enlace disulfuro y se considera por tanto que se oxida (aunque cualquier atomo de azufre puede existir en estados de oxidacion superiores). El acido de carbono en C6 es quiral y la molecula existe como dos enantiomeros acido R-(+)-lipoico (RLA) y acido S-(-)-lipoico (SLA) y como una mezcla racemica de acido R/S-lipoico (R/S-LA). Solo el enantiomero R-(+) existe en la naturaleza y es un cofactor esencial de cuatro complejos enzimaticos mitocondriales.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente una melatonina. La melatonina, N-acetil-5- metoxitriptamina, es un antioxidante penetrante y poderoso encontrado en animales, plantas y microbios.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el
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presente documento que puede comprender opcionalmente un carotenoide. Los carotenoides son pigmentos organicos de tetraterpenoide que se producen de manera natural en los cloroplastos y cromoplastos de plantas y algunos otros organismos fotosinteticos como algas, algunos tipos de hongos, algunas bacterias y al menos una especie de afidos. Estructuralmente, los tetraterpenos se sintetizan bioqmmicamente a partir de ocho unidades de isopreno que dan como resultado un esqueleto de 40 carbonos que puede estar terminado por anillos hidrocarbonados. Hay mas de 600 carotenoides conocidos; se dividen en dos clases, xantofilos (que contienen oxfgeno) y carotenos (que son puramente hidrocarburos, y no contienen oxfgeno).
Qmmicamente, los carotenos, incluyendo los licopenos, son hidrocarburos poliinsaturados que contienen 40 atomos de carbono por molecula, numeros variables de atomos de hidrogeno, y ningun otro elemento. Algunos carotenos estan terminados por anillos hidrocarbonados, en uno o ambos extremos de la molecula. Los ejemplos no limitativos de carotenos incluyen a-caroteno, p-caroteno, y-caroteno, 8-caroteno, g-caroteno, ^-caroteno, licopeno.
Los hidrocarburos xantofilos que contienen 40 atomos de carbono por molecula que o bien contienen grupos hidroxilo y/o pares de atomos de hidrogeno que se sustituyen por atomos de oxfgeno. Por este motivo hay mas carotenos polares que puramente hidrocarbonados. Algunos xantofilos estan terminados por anillos hidrocarbonados, en uno o ambos extremos de la molecula. Los ejemplos no limitativos de xantofilos incluyen lutema, zeaxantina, neoxantina, violaxantina, a-criptoxantina y p-criptoxantina.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente una vitamina A. La vitamina A incluye retinol, retinal y acido retinoico y los diferentes isomeros geometricos de retinol [(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciclohex-1- enil)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol], retinal y acido retinoico que resultan de una configuracion o bien trans o bien cis de cuatro de los cinco dobles enlaces encontrados en la cadena de polieno. Los ejemplos no limitativos de vitamina A incluyen retinol, retinal, acido retinoico, isomeros de retinol, isomeros de retinal, isomeros de acido retinoico, tretinoina, isotretinoina y palmitato de retinilo.
En una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad suficiente para reducir o impedir la degradacion de un polfmero de glucosaminoglucano. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un poliol, un flavonoide, una fitoalexina, un agente de acido ascorbico, un tocoferol, un tocotrienol, un acido lipoico, una melatonina, un carotenoide, un analogo o derivado de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%,
aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%,
aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%,
aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%,
aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%, como maximo el 0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como maximo el 0,6%,
como maximo el 0,7%, como maximo el 0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como maximo el 2,0%,
como maximo el 3,0%, como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como maximo el 7,0%,
como maximo el 8,0%, como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion total. En aspectos
adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente vasoconstrictor. La cantidad de un agente vasoconstrictor incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para reducir, detener y/o prevenir la hemorragia experimentada por un individuo con o tras la administracion de la composicion. Los ejemplos no limitativos de agentes vasoconstrictores incluyen agonistas del receptor a1 como 2- (1-nanaftilmetil)-2-imidazolina (nafazolina), (R)-4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)benceno-1,2-diol (epinefrina), 2-amino- 1-(2,5-dimetoxifenil)propan-1-ol (metoxamina), 4-[(1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil]benceno-1,2-diol
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(metilnorepinefrina), 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol (norepinefrina), 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2- ilmetil)-2,4-dimetil-6-terc-butil-fenol (oximetazolina), (R)-3-[-1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (fenilefrina o neo- sinefrina), (R*,R*)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol (pseudoefedrina), 4-[1-hidroxi-2-(metilamino) etil]fenol (sinefrina o oxedrina), 2-[(2-ciclopropilfenoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (cirazolina), 2-[(4-terc-butil-2,6-dimetilfenil)metil]-4,5- dihidro-IH-imidazol (xilometazolina), analogos o derivados de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente vasoconstrictor o una pluralidad de agentes vasoconstrictores.
Por tanto en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agonista del receptor a1. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende nafazolina, epinefrina, metoxamina, metilnorepinefrina, norepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, sinefrina, cirazolina, xilometazolina, un analogo o un derivado de las mismas, o cualquier combinacion de las mismas.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,001%, aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%,
aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%
aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%,
aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%,
aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%, como maximo el 0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como
maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%, como maximo el 0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como
maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%, como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como
maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%, como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion
total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, el aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
En otra realizacion, una composicion divulgada en el presente documento no comprende un agente vasoconstrictor.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente antihemorragico. Un agente antihemorragico incluye agentes hemostasicos y agentes antifibrinoltticos. Un agente hemostasico es una molecula que actua reduciendo, deteniendo y/o previniendo la hemorragia en el caso de un vaso sangumeo roto. Una clase de agentes hemostasicos es vitamina K y sus analogos o derivados. La vitamina K y sus derivados de 2-metil-1,4-naftoquinona derivados es un grupo de vitaminas lipofilas, hidrofobas que son necesarias para la modificacion postraduccional de determinadas protemas, principalmente requeridas para la coagulacion sangumea pero tambien implicadas en rutas de metabolismo en hueso y otro tejido. La funcion de la vitamina K en la celula es convertir el glutamato de las protemas en gamma-carboxiglutamato (gla). Un agente antifibrinolftico es una molecula que actua promoviendo la formacion de coagulos sangumeos. Los antifibrinoltticos incluyen acido aminocaproico (acido g-aminocaproico) y acido tranexamico. Estos farmacos similares a lisina interfieren con la formacion de la enzima fibrinolttica plasmina a partir de su precursor plasminogeno mediante activadores de plasminogeno (principalmente t-PA y u-PA). Estos farmacos bloquean de manera reversible los sitios de union a lisina de las enzimas o el plasminogeno y por tanto detienen la formacion de plasmina impidiendo de ese modo la fibrinolisis y la descomposicion de un coagulos sangumeo. La cantidad de un agente antihemorragico incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para reducir, detener y/o impedir la hemorragia experimentada por un individuo con o tras la administracion de la composicion. El etamsilato (dicineno/dicinona) es otro agente hemostasico. Los ejemplos no limitativos de agentes antihemorragicos incluyen agentes hemostasicos como quitosano, etamsilato, desmopresina, una vitamina K o un analogo de vitamina K, tal como, por ejemplo, una vitamina K1 (filoquinona, fitomenadiona o fitonadiona), una vitamina K2 (menaquinona o menatetrenona), una vitamina K3 (menadiona), una vitamina K4 (menadiol), una vitamina K5 (clorhidrato de 4-amino-2-metil-1-naftol), una vitamina K6, una vitamina K7, una vitamina Ka, una vitamina Kg y una vitamina K10, agentes antifibrinolfticos como acido aminocaproico (acido g- aminocaproico), acido tranexamico, serpinas como aprotinina, a1-antitripsina, inhibidor de C1, camostat, analogos o
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derivados de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente antihemorragico o una pluralidad de agente antihemorragicos.
Por tanto en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antihemorragico. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente hemostasico o un agente antifibrinolftico. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende vitamina K o un analogo de vitamina K, tal como, por ejemplo, una vitamina K1, una vitamina K2, una vitamina K3, una vitamina K4, una vitamina K5, una vitamina K6, una vitamina K7, una vitamina K8, una vitamina Kg y una vitamina K10, acido g-aminocaproico, acido tranexamico, serpinas como aprotinina, a1- antitripsina, inhibidor de C1, camostat, un analogo o un derivado de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende agente antihemorragico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%,
aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%,
aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%,
aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o
aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende agente antihemorragico en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende agente antihemorragico en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%, como maximo el 0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%, como maximo el 0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%, como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%, como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende agente antihemorragico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
En otra realizacion, una composicion divulgada en el presente documento no comprende agente antihemorragico.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente contra el picor. La cantidad de un agente contra el picor incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar una respuesta de picor experimentada por un individuo tras la administracion de la composicion. Los ejemplos no limitativos de agentes contra el picor incluyen metilsulfonilmetano, bicarbonato de sodio, calamina, alantoma, caolm, menta, aceite del arbol del te, alcanfor, mentol, hidrocortisona, analogos o derivados de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente contra el picor o una pluralidad de agentes contra el picor.
Por tanto en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende metilsulfonilmetano, bicarbonato de sodio, calamina, alantoma, caolm, menta, aceite del arbol del te, alcanfor, mentol, hidrocortisona, un analogo o derivado de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8%, al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento
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comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%,
como maximo el 0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%,
como maximo el 0,8%, como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%,
como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%,
como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
En otra realizacion, una composicion divulgada en el presente documento no comprende un agente contra el picor.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente anticelulftico. La cantidad de un agente anticelulftico incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar un deposito graso experimentado por un individuo tras la administracion de la composicion. Los ejemplos no limitativos de agentes anticelulfticos incluyen forskolina, compuestos de xantina tales como, pero sin limitarse a, cafema, teofilina, teobromina, y aminofilina, analogos o derivados de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente anticelulftico o una pluralidad de agentes anticelulfticos.
Por tanto en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulftico. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende forskolina, un compuesto de xantina, un analogo o derivado de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulftico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%,
aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%,
aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%,
aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o
aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulftico en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulftico en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%, como maximo el 0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%, como maximo el 0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%, como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%, como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulftico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0%, o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
En otra realizacion, una composicion divulgada en el presente documento no comprende un agente anticelulftico.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente anticicatrizante. La cantidad de un agente anticicatrizante incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar una respuesta de cicatrizacion experimentada por un individuo tras la administracion de la composicion. Los ejemplos no limitativos de agentes anticicatrizantes incluyen IFN-y, fluorouracilo, poli(acido lactico-co-glicolico), polietilenglicol metilado, poli(acido lactico), polietilenglicol, analogos o derivados de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente anticicatrizante o una pluralidad de agentes anticicatrizantes.
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Por tanto en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende IFN-y, fluorouracilo, poli(acido lactico-co-glicolico), polietilenglicol metilado, poli(acido lactico), polietilenglicol, un analogo o derivado de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%,
aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%,
aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%,
aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o
aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composicion total. En todavfa otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, como maximo el 0,1%, como maximo el 0,2%, como maximo el 0,3%, como maximo el 0,4%, como maximo el 0,5%, como maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%, como maximo el 0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%, como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%, como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
En otra realizacion, una composicion divulgada en el presente documento no comprende un agente anticicatrizante.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente antiinflamatorio. La cantidad de un agente antiinflamatorio incluida en una composicion divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar una respuesta inflamatoria y/o irritante experimentada por un individuo tras administracion de la composicion. Los ejemplos no limitativos de agentes antiinflamatorios incluyen dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrogeno, sulfasalazina, mesalamina, cetirizina, difenhidramina, antipirina, salicilato de metilo, loratadina, timol (2-isopropil-5-metilfenol), carvacrol (5-isopropil-2-metilfenol), bisabolol (6-metil-2-(4-metilciclohex-3- enil)hept-5-en-2-ol), alantoma, eucaliptol, fenazona (antipirina), propifenazona, y farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo, sin limitacion, derivados de acido propionico como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno y oxaprozina; derivados de acido acetico como indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco y nabumetona; derivados de acido enolico (oxicam) como piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam; derivados de acido fenamico como acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico y acido tolfenamico; e inhibidores de COX-2 selectivos (coxibs) como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y firocoxib, analogos o derivados de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos. Una composicion divulgada en el presente documento puede comprender un unico agente antiinflamatorio o una pluralidad de agentes antiinflamatorios.
Por tanto en una realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio. En aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrogeno, sulfasalazina, mesalamina, cetirizina, difenhidramina, antipirinaa, salicilato de metilo, loratadina, timol (2-isopropil-5-metilfenol), carvacrol (5-isopropil-2- metilfenol), bisabolol (6-metil-2-(4-metilciclohex-3-enil)hept-5-en-2-ol), alantoma, eucaliptol, fenazona (antipirina), propifenazona, un AINE, un analogo o derivado de los mismos, o cualquier combinacion de los mismos.
En otros aspectos de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, al menos aproximadamente el 0,001%, al menos aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composicion total. En aun otros aspectos, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos
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maximo el 0,6%, como maximo el 0,7%, como maximo el 0,8% como maximo el 0,9%, como maximo el 1,0%, como
maximo el 2,0%, como maximo el 3,0%, como maximo el 4,0%, como maximo el 5,0%, como maximo el 6,0%, como
maximo el 7,0%, como maximo el 8,0%, como maximo el 9,0% o como maximo el 10% en peso de la composicion
total. En aspectos adicionales, una composicion divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composicion total.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta un modulo complejo, un modulo elastico, un modulo viscoso y/o una tan 8. Las composiciones tal como se divulgan en el presente documento son viscoelasticas porque la composicion tiene un componente elastico (similar a un solido tal como, por ejemplo, polfmeros de glucosaminoglucano reticulados) y un componente viscoso (similar a un lfquido tal como, por ejemplo, polfmeros de glucosaminoglucano no reticulados o una fase de portador) cuando se aplica una fuerza (tension, deformacion). El atributo reologico que describe esta propiedad es el modulo complejo (G*), que define la resistencia total de una composicion a la deformacion. El modulo complejo es un numero complejo con una parte real y una imaginaria: G*=G'+iG”. El valor absoluto de G* es Abs(G*) = Sqrt(G'2+G”2). El modulo complejo puede definirse como la suma del modulo elastico (G') y el modulo viscoso (G”). Falcone, et al., Temporary Polysaccharide Dermal Fillers: A Model for Persistence Based on Physical Properties, Dermatol Surg. 35(8): 1238-1243 (2009); Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009.
El modulo elastico o modulo de elasticidad, se refiere a la capacidad de un material de hidrogel para resistir la deformacion o, a la inversa, la tendencia de un objeto a deformarse de manera no permanente cuando se aplica una fuerza al mismo. El modulo elastico caracteriza la firmeza de una composicion y tambien se conoce como modulo de almacenamiento porque describe el almacenamiento de energfa a partir del movimiento de la composicion. El modulo elastico describe la interaccion entre elasticidad y resistencia (G' = tension/deformacion) y, como tal, proporciona una medicion cuantitativa de la dureza o blandura de una composicion. El modulo elastico de un objeto se define como la pendiente de su curva de tension-deformacion en la region de deformacion elastica: X = tension/deformacion, en donde X es el modulo elastico en pascales; la tension es la fuerza que provoca la deformacion dividida entre el area a la que se aplica la fuerza; y la deformacion es la razon del cambio provocado por la tension con respecto al estado original del objeto. Aunque dependiendo de la velocidad a la que se aplique la fuerza, una composicion mas ngida tendra un modulo elastico superior y necesitara una mayor fuerza para deformar el material una distancia dada, tal como, por ejemplo, una inyeccion. La especificacion de como han de medirse las tensiones, incluyendo las direcciones, permite que se definan muchos tipos de modulos elasticos. Los tres modulos elasticos principales son el modulo de traccion, modulo de cizalladura y modulo de compresibilidad.
El modulo viscoso tambien se conoce como modulo de perdida porque describe la energfa que se pierde como disipacion viscosa. Tan 8 es la razon del modulo viscoso y el modulo elastico, tan 8 = G”/G'. Falcone, citado anteriormente, 2009. Para valores de tan 8 divulgados en la presente memoria descriptiva, se obtiene una tan 8 a partir del modulo dinamico a una frecuencia de 1 Hz. Una tan 8 inferior corresponde a una composicion mas ngida, mas dura o mas elastica.
En otra realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta un modulo elastico. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo elastico de, por ejemplo, aproximadamente 25 Pa, aproximadamente 50 Pa, aproximadamente 75 Pa, aproximadamente 100 Pa, aproximadamente 125 Pa, aproximadamente 150 Pa, aproximadamente 175 Pa, aproximadamente 200 Pa,
aproximadamente 250 Pa, aproximadamente 300 Pa, aproximadamente 350 Pa, aproximadamente 400 Pa,
aproximadamente 450 Pa, aproximadamente 500 Pa, aproximadamente 550 Pa, aproximadamente 600 Pa,
aproximadamente 650 Pa, aproximadamente 700 Pa, aproximadamente 750 Pa, aproximadamente 800 Pa,
aproximadamente 850 Pa, aproximadamente 900 Pa, aproximadamente 950 Pa, aproximadamente 1,000 Pa, aproximadamente 1,200 Pa, aproximadamente 1,300 Pa, aproximadamente 1,400 Pa, aproximadamente 1,500 Pa, aproximadamente 1,600 Pa, aproximadamente 1700 Pa, aproximadamente 1800 Pa, aproximadamente 1900 Pa, aproximadamente 2,000 Pa, aproximadamente 2,100 Pa, aproximadamente 2,200 Pa, aproximadamente 2,300 Pa, aproximadamente 2,400 Pa o aproximadamente 2,500 Pa. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo elastico de, por ejemplo, al menos 25 Pa, al menos 50 Pa, al menos 75 Pa, al menos 100 Pa, al menos 125 Pa, al menos 150 Pa, al menos 175 Pa, al menos 200 Pa, al menos 250 Pa, al menos
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300 Pa, al menos 350 Pa, al menos 400 Pa, al menos 450 Pa, al menos 500 Pa, al menos 550 Pa, al menos 600 Pa, al menos 650 Pa, al menos 700 Pa, al menos 750 Pa, al menos 800 Pa, al menos 850 Pa, al menos 900 Pa, al menos 950 Pa, al menos 1.000 Pa, al menos 1.200 Pa, al menos 1.300 Pa, al menos 1.400 Pa, al menos 1.500 Pa, al menos 1.600 Pa, al menos 1700 Pa, al menos 1800 Pa, al menos 1900 Pa, al menos 2.000 Pa, al menos 2.100 Pa, al menos 2.200 Pa, al menos 2.300 Pa, al menos 2.400 Pa o al menos 2.500 Pa. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo elastico de, por ejemplo, como maximo 25 Pa, como maximo 50 Pa, como maximo 75 Pa, como maximo 100 Pa, como maximo 125 Pa, como maximo 150 Pa, como maximo 175 Pa, como maximo 200 Pa, como maximo 250 Pa, como maximo 300 Pa, como maximo 350 Pa, como
maximo 400 Pa, como maximo 450 Pa, como maximo 500 Pa, como maximo 550 Pa, como maximo 600 Pa, como
maximo 650 Pa, como maximo 700 Pa, como maximo 750 Pa, como maximo 800 Pa, como maximo 850 Pa, como
maximo 900 Pa, como maximo 950 Pa, como maximo 1.000 Pa, como maximo 1.200 Pa, como maximo 1.300 Pa,
como maximo 1.400 Pa, como maximo 1.500 Pa o como maximo 1.600 Pa. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo elastico de, por ejemplo, aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 150 Pa, de aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 300 Pa, de aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 500 Pa, de aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 800 Pa, de aproximadamente 125 Pa a aproximadamente 300 Pa, de aproximadamente 125 Pa a aproximadamente 500 Pa, de aproximadamente 125 Pa a aproximadamente 800 Pa, de aproximadamente 500 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 600 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 700 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 800 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 900 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente
1.000 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 1.100 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 1.200 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 500 Pa a aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente 1.000 Pa a aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente 1.500 Pa a aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente 2.000 Pa a aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente 1.300 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 1.400 Pa a aproximadamente 1.700 Pa, de aproximadamente 1.500 Pa a aproximadamente 1.800 Pa, de aproximadamente 1.600 Pa a aproximadamente 1.900 Pa, de aproximadamente 1.700 Pa a aproximadamente 2.000 Pa, de aproximadamente 1.800 Pa a aproximadamente 2.100 Pa, de aproximadamente 1.900 Pa a aproximadamente 2.200 Pa, de aproximadamente
2.000 Pa a aproximadamente 2.300 Pa, de aproximadamente 2.100 Pa a aproximadamente 2.400 Pa o de aproximadamente 2.200 Pa a aproximadamente 2.500 Pa.
En otra realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta un modulo viscoso. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo viscoso de, por ejemplo, aproximadamente 10 Pa, aproximadamente 20 Pa, aproximadamente 30 Pa, aproximadamente 40 Pa,
aproximadamente 50 Pa, aproximadamente 60 Pa, aproximadamente 70 Pa, aproximadamente 80 Pa,
aproximadamente 90 Pa, aproximadamente 100 Pa, aproximadamente 150 Pa, aproximadamente 200 Pa, aproximadamente 250 Pa, aproximadamente 300 Pa, aproximadamente 350 Pa, aproximadamente 400 Pa,
aproximadamente 450 Pa, aproximadamente 500 Pa, aproximadamente 550 Pa, aproximadamente 600 Pa,
aproximadamente 650 Pa o aproximadamente 700 Pa. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo viscoso de, por ejemplo, como maximo 10 Pa, como maximo 20 Pa, como maximo 30 Pa, como maximo 40 Pa, como maximo 50 Pa, como maximo 60 Pa, como maximo 70 Pa, como maximo 80 Pa, como maximo 90 Pa, como maximo 100 Pa, como maximo 150 Pa, como maximo 200 Pa, como maximo 250 Pa, como maximo 300 Pa, como maximo 350 Pa, como maximo 400 Pa, como maximo 450 Pa, como maximo 500 Pa, como maximo 550 Pa, como maximo 600 Pa, como maximo 650 Pa o como maximo 700 Pa. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta un modulo viscoso de, por ejemplo, aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 30 Pa, de aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 50 Pa, de aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 100 Pa, de aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 150 Pa, de aproximadamente 70 Pa a
aproximadamente 100 Pa, de aproximadamente 50 Pa a aproximadamente 350 Pa, de aproximadamente 150 Pa a
aproximadamente 450 Pa, de aproximadamente 250 Pa a aproximadamente 550 Pa, de aproximadamente 350 Pa a
aproximadamente 700 Pa, de aproximadamente 50 Pa a aproximadamente 150 Pa, de aproximadamente 100 Pa a
aproximadamente 200 Pa, de aproximadamente 150 Pa a aproximadamente 250 Pa, de aproximadamente 200 Pa a aproximadamente 300 Pa, de aproximadamente 250 Pa a aproximadamente 350 Pa, de aproximadamente 300 Pa a aproximadamente 400 Pa, de aproximadamente 350 Pa a aproximadamente 450 Pa, de aproximadamente 400 Pa a aproximadamente 500 Pa, de aproximadamente 450 Pa a aproximadamente 550 Pa, de aproximadamente 500 Pa a aproximadamente 600 Pa, de aproximadamente 550 Pa a aproximadamente 650 Pa o de aproximadamente 600 Pa a aproximadamente 700 Pa.
En otra realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una tan 8. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una tan 8 de, por ejemplo, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente
0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente
1.1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente
1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente
2.1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una tan 8 de, por ejemplo, como maximo 0,1, como maximo 0,2, como maximo 0,3, como maximo 0,4, como maximo 0,5, como maximo 0,6, como maximo 0,7, como maximo 0,8, como maximo 0,9, como maximo 1,0, como maximo 1,1, como maximo 1,2, como maximo 1,3, como
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maximo 1,4, como maximo 1,5, como maximo 1,6, como maximo 1,7, como maximo 1,8, como maximo 1,9, como maximo 2,0, como maximo 2,1, como maximo 2,2, como maximo 2,3, como maximo 2,4 o como maximo 2,5. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una tan 8 de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, de

aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,4, de

aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,7, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,6, de

aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,9, de

aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que tiene una transparencia y/o translucidez. La transparencia (tambien denominada claridad o diafanidad) es la propiedad ffsica de permitir que pase la luz a traves de un material, mientras que la translucidez (tambien denominada translucencia o cualidad de translucencia) tambien permite que pase luz a su traves de manera difusa. La propiedad opuesta es la opacidad. Los materiales transparentes son claros, mientras que en los translucidos no puede verse a su traves de manera clara. Los hidrogeles de fibroma de seda divulgados en el presente documento pueden presentar, o no, propiedades opticas tales como transparencia y translucidez. En determinados casos, por ejemplo, relleno de lmeas superficiales, sena una ventaja tener un hidrogel opaco. En otros casos tales como desarrollo de una lente o un “humor” para rellenar el ojo, sena una ventaja tener un hidrogel translucido. Estas propiedades podnan modificarse afectando a la distribucion estructural del material de hidrogel. Los factores usados para controlar las propiedades opticas de un hidrogel incluyen, sin limitacion, concentracion de polfmero, cristalinidad del gel y homogeneidad del hidrogel.
Cuando la luz se encuentra con un material, puede interaccionar con el mismo de varios modos diferentes. Estas interacciones dependen de la naturaleza de la luz (su longitud de onda, frecuencia, energfa, etc.) y la naturaleza del material. Las ondas de luz interaccionan con un objeto mediante alguna combinacion de reflexion, y transmitancia con refraccion. Como tal, un material opticamente transparente permite que gran parte de la luz que incide sobre el mismo se transmita, reflejandose poca luz. Los materiales que no permiten la transmision de luz se denominan opticamente opacos o simplemente opacos.
En una realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es opticamente transparente. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite, por ejemplo, aproximadamente el 75% de la luz, aproximadamente el 80% de la luz, aproximadamente el 85% de la luz, aproximadamente el 90% de la luz, aproximadamente el 95% de la luz o aproximadamente el 100% de la luz. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite, por ejemplo, al menos el 75% de la luz, al menos el 80% de la luz, al menos el 85% de la luz, al menos el 90% de la luz o al menos el 95% de la luz. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite, por ejemplo, de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100% de la luz o de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 100% de la luz.
En otra realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es opticamente opaca. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite, por ejemplo, aproximadamente el 5% de la luz, aproximadamente el 10% de la luz, aproximadamente el 15% de la luz, aproximadamente el 20% de la luz,
aproximadamente el 25% de la luz, aproximadamente el 30% de la luz, aproximadamente el 35% de la luz,
aproximadamente el 40% de la luz, aproximadamente el 45% de la luz, aproximadamente el 50% de la luz,
aproximadamente el 55% de la luz, aproximadamente el 60% de la luz, aproximadamente el 65% de la luz o
aproximadamente el 70% de la luz. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite, por ejemplo, como maximo el 5% de la luz, como maximo el 10% de la luz, como maximo el 15% de la luz, como maximo el 20% de la luz, como maximo el 25% de la luz, como maximo el 30% de la luz, como maximo el 35% de la luz, como maximo el 40% de la luz, como maximo el 45% de la luz, como maximo el 50% de la luz, como maximo el 55% de la luz, como maximo el 60% de la luz, como maximo el 65% de la luz, como maximo el 70% de la luz o como maximo el 75% de la luz. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite, por ejemplo, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30%, de

aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 40%, de

aproximadamente el 5% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%, de

aproximadamente el 5% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60%, de

aproximadamente el 5% a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 70%, de
aproximadamente el 5% a aproximadamente 75%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 15% de aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 70%, de
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aproximadamente el 15% a aproximadamente 75%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 45%, de
aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 55%, de
aproximadamente el 25% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 65%, de
aproximadamente el 25% a aproximadamente el 70% o de aproximadamente el 25% a aproximadamente 75%, de la
luz.
En una realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es opticamente translucida. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite de manera difusa, por ejemplo, aproximadamente el 75% de la luz, aproximadamente el 80% de la luz, aproximadamente el 85% de la luz, aproximadamente el 90% de la luz, aproximadamente el 95% de la luz o aproximadamente el 100% de la luz. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite de manera difusa, por ejemplo, al menos el 75% de la luz, al menos 80% de la luz, al menos 85% de la luz, al menos 90% de la luz o al menos 95% de la luz. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel transmite de manera difusa, por ejemplo, de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100% de la luz o de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 100% de la luz.
Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede procesarse adicionalmente pulverizando el hidrogel para dar partfculas y opcionalmente mezclarse con una fase de portador tal como, por ejemplo, agua o una disolucion salina para formar una sustancia inyectable o topica como una disolucion, un aceite, una locion, un gel, una pomada, una crema, una suspension, un unguento o una pasta. Como tales, las composiciones de hidrogel divulgadas pueden ser composiciones monofasicas o multifasicas. Un hidrogel puede molerse hasta un tamano de partfcula de desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 1000 |im de diametro, tal como de aproximadamente 15 |im a aproximadamente 30 |im, de aproximadamente 50 |im a aproximadamente 75 |im, de aproximadamente 100 |im a aproximadamente 150 |im, de aproximadamente 200 |im a aproximadamente 300 |im, de aproximadamente 450 |im a aproximadamente 550 |im, de aproximadamente 600 |im a aproximadamente 700 |im, de aproximadamente 750 |im a aproximadamente 850 |im o de aproximadamente 900 |im a aproximadamente 1.000 |im.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion divulgada en el presente documento que es inyectable. Tal como se usa en el presente documento, el termino “inyectable” se refiere a un material que tiene las propiedades necesarias para administrar composicion a una region de la piel de un individuo usando un dispositivo de inyeccion con una aguja fina. Tal como se usa en el presente documento, el termino “aguja fina” se refiere a una aguja que es de calibre 27 o mas pequeno. La inyectabilidad de una composicion divulgada en el presente documento puede lograrse dimensionando las partfculas de hidrogel tal como se comento anteriormente.
En un aspecto de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a traves de una aguja fina. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a traves de una aguja de, por ejemplo, aproximadamente calibre 27, aproximadamente calibre 30 o aproximadamente calibre 32. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a traves de una aguja de, por ejemplo, calibre 22 o mas pequeno, calibre 27 o mas pequeno, calibre 30 o mas pequeno o calibre 32 o mas pequeno. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a traves de una aguja de, por ejemplo, aproximadamente calibre 22 gauge a aproximadamente calibre 35, de calibre 22 a aproximadamente calibre 34, de calibre 22 a aproximadamente calibre 33, de calibre 22 a aproximadamente calibre 32, de aproximadamente calibre 22 a aproximadamente calibre 27 o de aproximadamente calibre 27 a aproximadamente calibre 32.
En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse con una fuerza de extrusion de aproximadamente 60 N, aproximadamente 55 N, aproximadamente 50 N, aproximadamente 45 N, aproximadamente 40 N, aproximadamente 35 N, aproximadamente 30 N, aproximadamente 25 N, aproximadamente 20 N o aproximadamente 15 N a velocidades de 100 mm/min. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse a traves de una aguja de calibre 27 con una fuerza de extrusion de aproximadamente 60 N o menos, aproximadamente 55 N o menos, aproximadamente 50 N o menos, aproximadamente 45 N o menos, aproximadamente 40 N o menos, aproximadamente 35 N o menos, aproximadamente 30 N o menos, aproximadamente 25 N o menos,
aproximadamente 20 N o menos, aproximadamente 15 N o menos, aproximadamente 10 N o menos, o aproximadamente 5 N o menos. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse a traves de una aguja de calibre 30 con una fuerza de extrusion de aproximadamente 60 N o menos, aproximadamente 55 N o menos, aproximadamente 50 N o menos,
aproximadamente 45 N o menos, aproximadamente 40 N o menos, aproximadamente 35 N o menos,
aproximadamente 30 N o menos, aproximadamente 25 N o menos, aproximadamente 20 N o menos,
aproximadamente 15 N o menos, aproximadamente 10 N o menos, o aproximadamente 5 N o menos. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede
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inyectarse a traves de una aguja de calibre 32 con una fuerza de extrusion de aproximadamente 60 N o menos,
aproximadamente 55 N o menos, aproximadamente 50 N o menos, aproximadamente 45 N o menos,
aproximadamente 40 N o menos, aproximadamente 35 N o menos, aproximadamente 30 N o menos,
aproximadamente 25 N o menos, aproximadamente 20 N o menos, aproximadamente 15 N o menos,
aproximadamente 10 N o menos, o aproximadamente 5 N o menos.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta cohesividad. La cohesividad, tambien denominada atraccion cohesiva de cohesion, fuerza cohesiva o fuerza de compresion es una propiedad ffsica de un material, provocada por la atraccion intermolecular entre moleculas similares dentro del material que actua uniendo las moleculas. La cohesividad se expresa en cuanto a gramos-fuerza (gmf). La cohesividad se ve afectada por, entre otros factores, la razon de peso molecular del polfmero de glucosaminoglucano libre inicial, el grado de reticulacion de polfmeros de glucosaminoglucano, la cantidad de polfmeros de glucosaminoglucano libres residuales tras la reticulacion y el pH de la composicion de hidrogel. Una composicion deber ser lo suficientemente cohesiva como para permanecer localizada en un sitio de administracion. Adicionalmente, en determinadas aplicaciones, una cohesividad suficiente es importante para que una composicion conserve su forma, y por tanto la funcionalidad, en el caso de ciclos de carga mecanica. Como tal, en una realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta cohesividad, a la par del agua. En aun otra realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta cohesividad suficiente como para permanecer localizada en un sitio de administracion. En todavfa otra realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta suficiente cohesividad como para conservar su forma. En una realizacion adicional, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta suficiente cohesividad como para conservar su forma y funcionalidad.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta una osmolaridad fisiologicamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el termino “osmolaridad” se refiere a la concentracion de solutos osmoticamente activos en disolucion. Tal como se usa en el presente documento, el termino “una osmolaridad fisiologicamente aceptable” se refiere a una osmolaridad acorde con, o caractenstica de, el funcionamiento normal de un organismo vivo. Como tal, la administracion de una composicion de hidrogel tal como se divulga en el presente documento presenta una osmolaridad que no tiene sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra a un mairnfero. La osmolaridad se expresa en cuanto a osmoles de soluto osmoticamente activo por litro de disolvente (Osmol/l u Osm/l). La osmolaridad es distinta de la molaridad porque mide moles de partfculas de soluto osmoticamente activas en vez de moles de soluto. La distincion surge porque algunos compuestos pueden disociarse en disolucion, mientras que otros no. La osmolaridad de una disolucion puede calcularse a partir de la siguiente expresion: Osmol/l = Z^Ci, en donde 9 es el coeficiente osmotico, que representa el grado de no idealidad de la disolucion; ^ es el numero de partfculas (por ejemplo iones) en los que se disocia una molecula; y C es la concentracion molar del soluto; e i es el mdice que representa la identidad de un soluto particular. La osmolaridad de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede medirse usando un metodo convencional que mide disoluciones.
En una realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una osmolaridad fisiologicamente aceptable. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/l, aproximadamente 150 mOsm/l, aproximadamente 200 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l, aproximadamente 300 mOsm/l, aproximadamente 350 mOsm/l, aproximadamente 400 mOsm/l, aproximadamente 450 mOsm/l o aproximadamente 500 mOsm/l. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, al menos 100 mOsm/l, al menos 150 mOsm/l, al menos 200 mOsm/l, al menos 250 mOsm/l, al menos 300 mOsm/l, al menos 350 mOsm/l, al menos 400 mOsm/l, al menos 450 mOsm/l o al menos 500 mOsm/l. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, como maximo 100 mOsm/l, como maximo 150 mOsm/l, como maximo 200 mOsm/l, como maximo 250 mOsm/l, como maximo 300 mOsm/l, como maximo 350 mOsm/l, como maximo 400 mOsm/l, como maximo 450 mOsm/l o como maximo 500 mOsm/l. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/l a aproximadamente 500 mOsm/l, de aproximadamente 200 mOsm/l a
aproximadamente 500 mOsm/l, de aproximadamente 200 mOsm/l a aproximadamente 400 mOsm/l, de
aproximadamente 300 mOsm/l a aproximadamente 400 mOsm/l, de aproximadamente 270 mOsm/l a
aproximadamente 390 mOsm/l, de aproximadamente 225 mOsm/l a aproximadamente 350 mOsm/l, de
aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 325 mOsm/l, de aproximadamente 275 mOsm/l a
aproximadamente 300 mOsm/l o de aproximadamente 285 mOsm/l a aproximadamente 290 mOsm/l.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta una osmolalidad fisiologicamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el termino “osmolalidad” se refiere a la concentracion de solutos osmoticamente activos por kilo de disolvente en el cuerpo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “una osmolalidad fisiologicamente aceptable” se refiere a una osmolalidad acorde con, o caractenstica de, el funcionamiento normal de un organismo vivo. Como tal, la administracion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una osmolalidad que no tiene sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra a
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un mairnfero. La osmolalidad se expresa en cuanto a osmoles de soluto osmoticamente activo por kilogramo de disolvente (osmol/kg o Osm/kg) y es igual a la suma de la molalidades de todos los solutos presentes en esa disolucion. La osmolalidad de una disolucion puede medirse usando un osmometro. El instrumento mas comunmente usado en laboratorios modernos es un osmometro de depresion del punto de congelacion. Este instrumento mide el cambio en el punto de congelacion que se produce en una disolucion con la osmolalidad creciente (osmometro de depresion del punto de congelacion) o el cambio en la presion de vapor que se produce en una disolucion con la osmolalidad creciente (osmometro de depresion de la presion de vapor).
En una realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una osmolalidad fisiologicamente aceptable. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/kg, aproximadamente 150 mOsm/kg, aproximadamente 200 mOsm/kg, aproximadamente 250 mOsm/kg, aproximadamente 300 mOsm/kg, aproximadamente 350 mOsm/kg, aproximadamente 400 mOsm/kg, aproximadamente 450 mOsm/kg o aproximadamente 500 mOsm/kg. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, al menos 100 mOsm/kg, al menos 150 mOsm/kg, al menos 200 mOsm/kg, al menos 250 mOsm/kg, al menos 300 mOsm/kg, al menos 350 mOsm/kg, al menos 400 mOsm/kg, al menos 450 mOsm/kg o al menos 500 mOsm/kg. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, como maximo 100 mOsm/kg, como maximo 150 mOsm/kg, como maximo 200 mOsm/kg, como maximo 250 mOsm/kg, como maximo 300 mOsm/kg, como maximo 350 mOsm/kg, como maximo 400 mOsm/kg, como maximo 450 mOsm/kg o como maximo 500 mOsm/kg. En todavfa otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg, de aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg, de aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, de aproximadamente 300 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, de aproximadamente 270 mOsm/kg a aproximadamente 390 mOsm/kg, de aproximadamente 225 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg, de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 325 mOsm/kg, de aproximadamente 275 mOsm/kg a aproximadamente 300 mOsm/kg o de aproximadamente 285 mOsm/kg a aproximadamente 290 mOsm/kg.
La composicion de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una estabilidad sustancial. Tal como se usa en el presente documento, el termino “estabilidad” o “estable” cuando se hace referencia a una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento se refiere a una composicion que no es propensa a degradarse, descomponerse o deshacerse en ningun grado sustancial o significativo mientras esta almacenada antes de su administracion a un individuo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “estabilidad termica sustancial”, “sustancialmente estable termicamente”, “estable en autoclave” o “estable en esterilizacion por vapor” se refiere a una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que es sustancialmente estable cuando se somete a un tratamiento termico tal como se divulga en el presente documento.
La estabilidad de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede determinarse sometiendo una composicion de hidrogel a un tratamiento termico, tal como, por ejemplo, esterilizacion por vapor a presion normal o a presion (por ejemplo, tratamiento en autoclave). Preferiblemente el tratamiento termico se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 100°C durante entre aproximadamente un minuto y aproximadamente 10 minutos. La estabilidad sustancial de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede evaluarse 1) determinando el cambio en la fuerza de extrusion (AF) de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento tras la esterilizacion, en donde el cambio en la fuerza de extrusion menor de 2 N es indicativo de una composicion de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (la fuerza de extrusion de una composicion de hidrogel con los aditivos especificados) menos (la fuerza de extrusion de una composicion de hidrogel sin los aditivos anadidos); y/o 2) determinando el cambio en las propiedades reologicas de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento tras la esterilizacion, en donde el cambio en tan 8 1 Hz de menos de 0,1 es indicativo de una composicion de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (tan 8 1 Hz de formulacion de gel con aditivos) menos (tan 8 1 Hz de formulacion de gel sin aditivos). Como tal, una composicion de hidrogel sustancialmente estable divulgada en el presente documento conserva una o mas de las siguientes caractensticas tras la esterilizacion: homogeneidad, fuerza de extrusion, cohesividad, concentracion de hialuronano, concentracion de agente(s), osmolaridad, pH u otras caractensticas reologicas deseadas por el hidrogel antes del tratamiento termico.
En una realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento se procesa usando un tratamiento termico que mantiene las propiedades de hidrogel deseadas divulgadas en el presente documento. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgado en el presente documento se procesa usando un tratamiento termico de, por ejemplo, aproximadamente 100°C, aproximadamente 105°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 115°C, aproximadamente 120°C, aproximadamente 125°C o aproximadamente 130°C. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgado en el presente documento se procesa usando un tratamiento termico de, por ejemplo, al menos 100°C, al menos 105°C, al menos 110°C, al menos 115°C, al menos 120°C, al menos 125°C o al menos 130°C. En aun otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel que comprende un polfmero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgado en el presente documento se procesa usando un tratamiento
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termico de, por ejemplo, aproximadamente 125°C aproximadamente 135°C aproximadamente 125°C aproximadamente 135°C aproximadamente 130°C aproximadamente 130°C o
aproximadamente 100°C a de aproximadamente 100°C de aproximadamente 110°C de aproximadamente 110°C de aproximadamente 120°C de aproximadamente 120°C de aproximadamente 125°C
aproximadamente 120°C, a aproximadamente 130°C a aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C a aproximadamente 125°C a aproximadamente 135°C a aproximadamente 135°C.
de aproximadamente de aproximadamente de aproximadamente de aproximadamente de aproximadamente de aproximadamente
100°C a 100°C a 110°C a 110°C a 120°C a 125°C a
La estabilidad a largo plazo de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede determinarse sometiendo una composicion de hidrogel a un tratamiento termico, tal como, por ejemplo, almacenamiento en un entorno a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 60 dfas. Estabilidad a largo plazo de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede evaluarse 1) evaluando la claridad y el color de una composicion de hidrogel tras el tratamiento termico a 45°C, siendo una composicion de hidrogel clara e incolora indicativa de una composicion de hidrogel sustancialmente estable; 2) determinando el cambio en la fuerza de extrusion (AF) de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento tras el tratamiento termico a 45°C, en donde el cambio en la fuerza de extrusion menor de 2 N es indicativo de una composicion de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (la fuerza de extrusion de una composicion de hidrogel con los aditivos especificados antes del tratamiento termico a 45°C) menos (la fuerza de extrusion de una composicion de hidrogel con los aditivos especificados tras el tratamiento termico a 45°C); y/o 3) determinando el cambio en las propiedades reologicas de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento tras la esterilizacion, en donde el cambio en tan 8 1 Hz de menos de 0,1 es indicativo de una composicion de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (tan 8 1 Hz de una formulacion de gel con los aditivos especificados antes del tratamiento termico a 45°C) menos (tan 8 1 Hz de una formulacion de gel con los aditivos especificados tras el tratamiento termico a 45°C). Como tal, la estabilidad a largo plazo de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento se evalua por la conservacion de una o mas de las siguientes caractensticas tras el tratamiento termico a 45°C: claridad (transparencia y translucidez), homogeneidad y cohesividad.
En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante, por ejemplo, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 21 meses, aproximadamente 24 meses, aproximadamente 27 meses, aproximadamente 30 meses, aproximadamente 33 meses o aproximadamente 36 meses. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante, por ejemplo, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses, al menos 21 meses, al menos 24 meses, al menos 27 meses, al menos 30 meses, al menos 33 meses o al menos 36 meses. En otros aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante, por ejemplo, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 30 meses o de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 36 meses.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento que es una composicion farmaceuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el termino “farmaceuticamente aceptable” significa cualquier entidad molecular o composicion que no produzca una reaccion adversa, alergica u otra perjudicial o no deseada cuando se administra a un individuo. Una composicion de hidrogel farmaceuticamente aceptable es util para aplicaciones medicas y veterinarias. Una composicion de hidrogel farmaceuticamente aceptable puede administrarse a un individuo sola, o en combinacion con otros principios activos, agentes, farmacos u hormonas complementarios.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composicion de hidrogel tal como se divulga en el presente documento que comprende un excipiente farmacologicamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el termino “excipiente farmacologicamente aceptable” es sinonimo de “excipiente farmacologico” o “excipiente” y se refiere a cualquier excipiente que no tenga sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra a un mairnfero y engloba compuestos tales como, por ejemplo, agente estabilizante, un agente de carga, un crioprotector, un lioprotector, un aditivo, un vehfculo, un portador, un diluyente o un auxiliar. Un excipiente se mezcla generalmente con un principio activo, o se permite que se diluya
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para encerrar el principio activo y puede ser un agente solido, semisolido o Kquido. Tambien se preve que una composicion farmaceutica tal como se divulga en el presente documento pueda incluir uno o mas farmaceuticamente aceptable excipientes que facilitan el procesamiento de un principio activo para dar composiciones farmaceuticamente aceptables. En tanto que cualquier excipiente farmacologicamente aceptable no sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones farmaceuticamente aceptables. Pueden encontrarse ejemplos no limitativos de excipiente farmacologicamente aceptables en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edicion 2003).
Se preve ademas que una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento pueda incluir opcionalmente, sin limitacion, otros componentes farmaceuticamente aceptables, incluyendo, sin limitacion, tampones, conservantes, agentes de ajuste de la tonicidad, sales, agentes de ajuste de la osmolalidad, agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes o aromatizantes, y similares.
Un tampon farmaceuticamente aceptable es un tampon que puede usarse para preparar una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, siempre que la preparacion resultante sea farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de tampones farmaceuticamente aceptables incluyen tampones acetato, tampones borato, tampones citrato, soluciones salinas tamponadas neutras, tampones fosfato y soluciones salinas tamponadas con fosfato. Cualquier concentracion de un tampon farmaceuticamente aceptable puede ser util en la formulacion de una composicion farmaceutica divulgada en el presente documento, con la condicion de que se recupere una cantidad terapeuticamente eficaz del principio activo usando esta concentracion eficaz de tampon. Los ejemplos no limitativos de concentraciones de tampones fisiologicamente aceptables se producen dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 900 mM. El pH de tampones farmaceuticamente aceptables puede ajustarse, siempre que la preparacion resultante sea farmaceuticamente aceptable. Se entiende que pueden usarse acidos o bases para ajustar el pH de una composicion farmaceutica segun se necesite. Cualquier nivel de pH tamponado puede ser util en la formulacion de una composicion farmaceutica, con la condicion de que se recupere una cantidad terapeuticamente eficaz del principio activo de polfmero de la matriz usando este nivel de pH eficaz. Los ejemplos no limitativos de pH fisiologicamente aceptable se producen dentro del intervalo de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 8,5. Por ejemplo, el pH de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede ser de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, o de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4, o de aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,3.
Los conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, sin limitacion, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcistema, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, sin limitacion, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, una composicion de oxicloro estabilizada, tal como, por ejemplo, PURITE® (Allergan, Inc. Irvine, CA) y quelantes, tales como, por ejemplo, DTPA o DTPA-bisamida, DTPA calcio y CaNaDTPA-bisamida.
Los agentes de ajuste de la tonicidad farmaceuticamente aceptables utiles en una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento incluyen, sin limitacion, sales tales como, por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio; y glicerina. La composicion puede proporcionarse como una sal y puede formarse con muchos acidos, incluyendo pero sin limitarse a, clorhfdrico, sulfurico, acetico, lactico, tartarico, malico, succmico, etc. Las sales tienden a ser mas soluble en disolventes acuosos u otros protonicos que las correspondientes formas de base libre. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la tecnica de farmacologfa pueden incluirse en una composicion farmaceutica divulgada en el presente documento. Otros ejemplos no limitativos de componentes farmacologicamente aceptables pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, un metodo de tratamiento de un estado de tejidos blandos de un individuo administrando una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar”, se refiere a reducir o eliminar en un individuo un smtoma clmico o cosmetico de un estado de tejidos blandos caracterizado por una imperfeccion, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos; o retrasar o prevenir en un individuo la aparicion de un smtoma clmico o cosmetico de un estado caracterizado por una imperfeccion, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos. Por ejemplo, el termino “tratar” puede significar reducir un smtoma de un estado caracterizado por un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos en, por ejemplo, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. La eficacia de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento en el tratamiento de un estado caracterizado por un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos puede determinarse observando uno o mas smtomas clmicos, cosmeticos, y/o indicadores fisiologicos asociados con el estado. Una mejora en un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos tambien puede indicarse por una necesidad reducida de una terapia concurrente. Los expertos en la tecnica conoceran los smtomas o indicadores
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apropiados asociados con un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos espedfico y conoceran como determinar si un individuo es un candidate para el tratamiento con un compuesto o una composicion divulgada en el presente documento.
Se administra una composicion de hidrogel a un individuo. Un individuo es normalmente un humano de cualquier edad, genero o raza. Normalmente, cualquier individuo que sea un candidato para un procedimiento convencional para tratar un estado de tejidos blandos es un candidato para un metodo divulgado en el presente documento. Aunque un sujeto que experimenta los signos de envejecimiento es un adulto, tambien pueden tratarse sujetos que experimentan envejecimiento prematuro u otros estados de la piel adecuados para su tratamiento (por ejemplo, una cicatriz) con una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento. Ademas, las composiciones de hidrogel y los metodos divulgados en el presente documento pueden aplicarse a individuos que buscan un alargamiento pequeno/moderado, cambio de forma o alteracion del contorno de una parte o region del cuerpo, lo que puede no ser tecnicamente posible o esteticamente aceptable con la tecnologfa de implante de tejidos blandos existente. La evaluacion preoperatoria incluye normalmente examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento.
La composicion de hidrogel y los metodos divulgados en el presente documento son utiles en el tratamiento de un estado de tejidos blandos. Un estado de tejidos blandos incluye, sin limitacion, una imperfeccion, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos. Los ejemplos no limitativos de un estado de tejidos blandos incluyen imperfeccion, defecto, enfermedad y/o trastorno de la mama, tal como, por ejemplo, un aumento de mama, una reconstruccion de mama, mastopexia, micromastia, hipoplasia toracica, smdrome de Poland, defectos debidos a complicaciones de implantes como contraccion y/o ruptura capsular; una imperfeccion, un defecto, una enfermedad o un trastorno facial, tal como, por ejemplo, un aumento facial, una reconstruccion facial, una mesoterapia, smdrome de Parry-Romberg, lupus eritematoso profundo, fositas dermicas, cicatrices, mejillas hundidas, labios finos, imperfecciones o defectos nasales, imperfecciones o defectos retroorbitales, un pliegue, una lmea y/o una arruga facial como una lmea glabelar, una lmea nasolabial, una lmea perioral y/o una lmea de marioneta y/o u otras deformidades o imperfecciones del contorno de la cara; una imperfeccion, un defecto, una enfermedad o un trastorno del cuello; una imperfeccion, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de la piel; otras imperfecciones, defectos, enfermedades y/o trastornos de tejidos blandos, tales como, por ejemplo, un aumento o una reconstruccion de la parte superior del brazo, la parte inferior del brazo, la mano, el hombro, la espalda, el torso incluyendo el abdomen, las nalgas, la parte superior de la pierna, la parte inferior de la pierna incluyendo las pantorrillas, pie incluyendo la almohadilla de grasa plantar, el ojo, los genitales u otra, region o zona del cuerpo, o una enfermedad o un trastorno que afecta a estas partes, regiones o zonas del cuerpo; incontinencia urinaria, incontinencia fecal, otras formas de incontinencia; y enfermedad de reflujo gastroesofagico (GERD). Tal como se usa en el presente documento, el termino “mesoterapia” se refiere a una tecnica de tratamiento cosmetico no quirurgico de la piel que implica la inyeccion intraepidermica, intradermica y/o subcutanea de un agente administrado como multiples gotitas pequenas en la epidermis, union dermo-epidermica, y/o la dermis.
La cantidad de una composicion de hidrogel usada con cualquiera de los metodos divulgados en el presente documento se determinate normalmente basandose en la alteracion y/o mejora deseada, la reduccion y/o eliminacion de un smtoma de estado de tejidos blandos deseado, el efecto clmico y/o cosmetico deseado por el individuo y/o medico, y la parte o region del cuerpo que esta tratandose. La eficacia de la administracion de la composicion puede manifestarse mediante una o mas de las siguientes medidas clmicas y/o cosmeticas: forma de tejidos blandos alterada y/o mejorada, tamano de tejidos blandos alterado y/o mejorado, contorno de tejidos blandos alterado y/o mejorado, funcion de tejidos blandos alterada y/o mejorada, soporte de crecimiento interno de tejido y/o deposicion de nuevo colageno, injerto sostenido de la composicion, satisfaccion del paciente y/o calidad de vida mejorada, y disminucion del uso de material foraneo implantable.
Por ejemplo, para procedimientos de aumento de mama, la eficacia de las composiciones y metodos puede manifestarse mediante una o mas de las siguientes medidas clmicas y/o cosmeticas: tamano de la mama aumentado, forma de la mama alterada, contorno de la mama alterada, injerto sostenido, reduccion en el riesgo de contraccion capsular, disminucion de la tasa de formacion de quiste liponecrotico, satisfaccion del paciente y/o calidad de vida mejorada, y disminucion del uso de implante de mama.
Como otro ejemplo, la eficacia de las composiciones y los metodos en el tratamiento de tejido blando facial puede manifestarse por una o mas de las siguientes medidas clmicas y/o cosmeticas: tamano, forma y/o contorno aumentado de una caractenstica facial como tamano, forma y/o contorno aumentado de una region del ojo, la mejilla o el labio; tamano, forma y/o contorno alterado de una caractenstica facial como tamano, forma y/o contorno alterado de la forma de una region del ojo, la mejilla o el labio; reduccion o eliminacion de una arruga, un pliegue o una lmea en la piel; resistencia a una arruga, un pliegue o una lmea en la piel; rehidratacion de la piel; aumento de la elasticidad de la piel; reduccion o eliminacion de la rugosidad de la piel; aumento y/o mejora de la tersura de la piel; reduccion o eliminacion de lmeas o marcas de estiramiento; aumento y/o mejora del tono, el resplandor, el brillo y/o la luminosidad de la piel; aumento y/o mejora del color de la piel, reduccion o eliminacion de la palidez de la piel; injerto sostenido de la composicion; efectos secundarios disminuidos; satisfaccion del paciente y/o calidad de vida mejorada.
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Como aun otro ejemplo, para procedimientos de incontinencia urinaria, la eficacia de las composiciones y los metodos para soporte de esfmteres puede manifestarse mediante una o mas de las siguientes medidas clmicas: frecuencia disminuida de la incontinencia, injerto sostenido, satisfaccion del paciente y/o calidad de vida mejorada y disminucion del uso de relleno foraneo implantable.
En aspectos de esta realizacion, la cantidad de una composicion de hidrogel administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,5 g,
aproximadamente 1 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 10 g, aproximadamente 20 g, aproximadamente 30 g, aproximadamente 40 g, aproximadamente 50 g, aproximadamente 60 g, aproximadamente 70 g,
aproximadamente 80 g, aproximadamente 90 g, aproximadamente 100 g, aproximadamente 150 g o
aproximadamente 200 g. En otros aspectos de esta realizacion, la cantidad de una composicion de hidrogel
administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,1 g, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 1 g a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 10 g a aproximadamente 100 g o de aproximadamente 50 g a aproximadamente 200 g. En aun otros aspectos de esta realizacion, la cantidad de una composicion de hidrogel administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 ml, aproximadamente 0,05 ml, aproximadamente 0,1 ml, aproximadamente 0,5 ml, aproximadamente 1 ml,
aproximadamente 5 ml, aproximadamente 10 ml, aproximadamente 20 ml, aproximadamente 30 ml, aproximadamente 40 ml, aproximadamente 50 ml, aproximadamente 60 ml, aproximadamente 70 g,
aproximadamente 80 ml, aproximadamente 90 ml, aproximadamente 100 ml, aproximadamente 150 ml o
aproximadamente 200 ml. En otros aspectos de esta realizacion, la cantidad de una composicion de hidrogel
administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 0,1 ml, de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 1 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml o de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 200 ml.
La duracion del tratamiento se determinara normalmente basandose en el efecto cosmetico y/o clmico deseado por el individuo y/o medico y la region o parte del cuerpo que esta tratandose. En aspectos de esta realizacion, la administracion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede tratar un estado de tejidos blandos durante, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses o aproximadamente 24 meses. En otros aspectos de esta realizacion, la administracion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede tratar un estado de tejidos blandos durante, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses, al menos 14 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En aun aspectos de esta realizacion, la administracion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede tratar un estado de tejidos blandos durante, por ejemplo, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 15 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 15 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 15 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 15 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 15 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 15 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 24 meses o de aproximadamente 21 meses a aproximadamente 24 meses.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, la administracion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el termino “administracion” significa cualquier mecanismo de suministro que proporcione una composicion divulgada en el presente documento a un individuo que da como resultado potencialmente un resultado clmica, terapeutica o experimentalmente beneficioso. El mecanismo de suministro real usado para administrar una composicion a un individuo puede determinarlo un experto habitual en la tecnica teniendo en cuenta factores, incluyendo, sin limitacion, el tipo de estado de la piel, la ubicacion del estado de la piel, la causa del estado de la piel, la gravedad del estado de la piel, el grado de alivio deseado, la duracion del alivio deseado, la composicion particular usada, la velocidad de excrecion de la composicion particular usada, la farmacodinamica de la composicion particular usada, la naturaleza de los otros compuestos incluidos en la composicion particular usada, la via de administracion particular, las caractensticas particulares, la historia y los factores de riesgo del individuo, tales como, por ejemplo, la edad, el peso, la salud general y similares, o cualquier combinacion de los mismos. En un aspecto de esta realizacion, una composicion divulgada en el presente documento se administra a una region de la piel de un individuo mediante inyeccion.
La via de administracion de una composicion de hidrogel a un paciente individual se determinara normalmente basandose en el efecto cosmetico y/o clmico deseado por el individuo y/o medico y la region o parte del cuerpo que
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esta tratandose. Puede administrate una composicion divulgada en el presente documento mediante cualquier medio conocido por los expertos habituales en la tecnica incluyendo, sin limitacion, jeringa con aguja, una pistola (por ejemplo, una pistola de compresion hidroneumatica), un cateter, por v^a topica o mediante implante quirurgico directo. La composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede administrarse a una region de la piel tal como, por ejemplo, una region dermica o una region hipodermica. Por ejemplo, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse utilizando agujas con un diametro de aproximadamente 0,26 mm a aproximadamente 0,4 mm y una longitud que oscila entre aproximadamente 4 mm y aproximadamente 14 mm. Alternativamente, las agujas pueden ser de 21 a 32 G y tener una longitud de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 70 mm. Preferiblemente, la aguja es una aguja de un unico uso. La aguja puede combinarse con una jeringa, un cateter y/o una pistola.
Ademas, una composicion divulgada en el presente documento puede administrarse una vez, o a lo largo de una pluralidad de veces. En ultima instancia, el momento usado seguira las normas de atencion de calidad. Por ejemplo, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento puede administrarse una vez o a lo largo de varias sesiones estando separadas las sesiones por unos cuantos dfas, o semanas. Por ejemplo, puede administrarse a un individuo una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 dfas o cada 1, 2, 3 o 4 semanas. La administracion de una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento a un individuo puede ser en una base mensual o bimensual o administrarse cada 3, 6, 9 o 12 meses.
Para un procedimiento de sustitucion de tejido blando de mama, la via de administracion puede incluir las vfas axilar, periareolar y/o inframamaria. Alternativamente o ademas, una composicion puede administrarse a traves de un enfoque subpectoral endoscopico transaxilar. Para un procedimiento de sustitucion de tejido blando facial, la via de administracion puede ser las vfas frontal, temporal, zigomatica, periocular, mandibular, perioral o de la barbilla. En procedimientos de incontinencia urinaria, la via de administracion puede incluir las vfas transuretral o periuretral. Alternativamente o ademas, la administracion puede suministrarse por medio de una via anterograda. Las vfas comentadas en el presente documento no excluyen el uso de multiples vfas para lograr el efecto clmico deseado.
Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una region dermica. Tal como se usa en el presente documento, el termino “region dermica” se refiere a la region de la piel que comprende la union epidermica- dermica y la dermis incluyendo la dermis superficial (region papilar) y la dermis profunda (region reticular). La piel se compone de tres capas principales: la epidermis, que proporciona impermeabilizacion y sirve como barrera frente a la infeccion; la dermis, que sirve como ubicacion para los apendices de la piel; y la hipodermis (capa adiposa subcutanea). La epidermis no contiene vasos sangumeos, y se nutre mediante difusion desde la dermis. El tipo de celulas principal que constituyen la epidermis son queratinocitos, melanocitos, celulas de Langerhans y celulas de Merkel.
La dermis es la capa de piel por debajo de la epidermis que consiste en tejido conjuntivo y protege el cuerpo de la tension y deformacion. La dermis esta estrechamente conectada con la epidermis por una membrana basal. Alberga tambien mucho mecanorreceptores/terminaciones nerviosas que proporcionan la deteccion del tacto y el calor. Contiene los folmulos pilosos, glandulas sudonparas, glandulas sebaceas, glandulas aprocrinas, vasos linfaticos y vasos sangumeos. Los vasos sangumeos en la dermis proporcionan nutricion y eliminacion de desechos de sus propias celulas asf como del estrato basal de la epidermis. La dermis esta dividida estructuralmente en dos zonas: una zona superficial adyacente a la epidermis, denominada region papilar, y una zona mas gruesa profunda conocida como region reticular.
La region papilar se compone de tejido conjuntivo areolar suelto. Su nombre procede de sus salientes similares a dedos denominados papilas que se extienden hacia la epidermis. Las papilas proporcionan a la dermis una superficie “desigual” que encaja con la epidermis, reforzando la conexion entre las dos capas de la piel. La region reticular se encuentra mas profunda en la region papilar y es habitualmente mucho mas gruesa. Se compone de tejido conjuntivo irregular denso, y recibe su nombre de la concentracion densa de fibras colagenosas, elasticas y reticulares que se entretejen por toda ella. Estas fibras de protema dan a la dermis sus propiedades de resistencia, extensibilidad y elasticidad. Tambien ubicadas dentro de la region reticular estan las rates del cabello, glandulas sebaceas, glandulas sudonparas, receptores, unas y vasos sangumeos. La tinta de los tatuajes se contiene en la dermis. Las marcas de estiramiento del embarazo tambien se ubican en la dermis.
La hipodermis se encuentra por debajo de la dermis. Su fin es unir la region dermica de la piel al hueso y musculo subyacente asf como suministrarle vasos sangumeos y nervios. Consiste en tejido conjuntivo suelto y elastina. Los tipos de celulas principales son fibroblastos, macrofagos y adipocitos (la hipodermis contiene el 50% de la grasa corporal). La grasa sirve como amortiguacion y aislamiento para el cuerpo.
En un aspecto de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento se administra una region de la piel de un individuo mediante inyeccion en una region dermica o una region hipodermica. En aspectos de esta realizacion, una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento se administra a una region dermica de un individuo mediante inyeccion en, por ejemplo, una region de union epidermica-dermica, una region papilar, una region reticular, o cualquier combinacion las mismas.
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Aspectos de la presente memoria descriptiva divulgan, en parte, un metodo de tratamiento de un estado de tejidos blandos de un individuo, comprendiendo el metodo las etapas de administrar una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento a un sitio del estado de tejidos blandos del individuo, en el que la administracion de la composicion mejora el estado de tejidos blandos, tratando de ese modo el estado de tejidos blandos. En aspectos de esta realizacion, un estado de tejidos blandos es un estado del tejido de mama, un estado del tejido facial, un estado del cuello, un estado de la piel, un estado de la parte superior del brazo, un estado de la parte inferior del brazo, un estado de la mano, un estado del hombro, un estado de la espalda, un estado del torso incluyendo abdominal, un estado de las nalgas, un estado de la parte superior de la pierna, un estado de la parte inferior de la pierna incluyendo un estado de las pantorrillas, un estado del pie incluyendo un estado de la almohadilla de grasa plantar, un estado del ojo, un estado genital o un estado que afecta a otra parte, region o zona del cuerpo.
Otros aspectos de la presente memoria descriptiva divulgan, en parte, un metodo de tratamiento de un estado de la piel que comprende la etapa de administrar a un individuo que padece un estado de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion mejora el estado de la piel, tratando de ese modo el estado de la piel. En un aspecto de esta realizacion, un estado de la piel es un metodo de tratamiento de la deshidratacion de la piel que comprende la etapa de administrar a un individuo que padece deshidratacion de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion rehidrata la piel, tratando de ese modo la deshidratacion de la piel. En otro aspecto de esta realizacion, un metodo de tratamiento de una falta de elasticidad de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece una falta de elasticidad de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion aumenta la elasticidad de la piel, tratando de ese modo una falta de elasticidad de la piel. En aun otro aspecto de esta realizacion, un metodo de tratamiento de la rugosidad de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece rugosidad de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion disminuye la rugosidad de la piel, tratando de ese modo al rugosidad de la piel. En todavfa otro aspecto de esta realizacion, un metodo de tratamiento de una falta de tersura de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece una falta de tersura de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion hace que la piel este mas tersa, tratando de ese modo una falta de tersura de la piel.
En un aspecto adicional de esta realizacion, un metodo de tratamiento de una lmea o marca de estiramiento de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece una lmea o marca de estiramiento de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion reduce o elimina la marca o lmea de estiramiento de la piel, tratando de ese modo una lmea o marca de estiramiento de la piel. En otro aspecto de esta realizacion, un metodo de tratamiento de la palidez de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece palidez de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion aumenta el tono o la luminosidad de la piel, tratando de ese modo la palidez de la piel. En otro aspecto de esta realizacion, un metodo de tratamiento de las arrugas de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece arrugas de la piel una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion reduce o elimina las arrugas de la piel, tratando de ese modo las arrugas de la piel. En aun otro aspecto de esta realizacion, un metodo de tratamiento de las arrugas de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administracion de la composicion hace que la piel sea resistente a las arrugas de la piel, tratando de ese modo las arrugas de la piel.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una formulacion de relleno dermico estable tal como se expone en la reivindicacion 1, en la que la estabilidad de la formulacion de relleno dermico se determina sometiendo la formulacion de relleno dermico a un tratamiento termico seleccionado del grupo que consiste en (a) esterilizacion por vapor a entre aproximadamente 120°C y aproximadamente 135°C, y (b) aproximadamente 32 dfas a aproximadamente 45°C, con conservacion sustancial tras el tratamiento termico de una o mas de las caractensticas del relleno dermico de ser claro, homogeneo y cohesivo, y sin degradacion sustancial de la formulacion de relleno dermico tras el tratamiento termico.
En este aspecto de la invencion, la formulacion es estable, tal como se determina por la conservacion sustancial a temperatura ambiente de una o mas de las caractensticas del relleno dermico de ser claro, homogeneo y cohesivo, y sin degradacion sustancial de la formulacion de relleno dermico, durante un periodo de al menos 2 anos. En algunas realizaciones, la formulacion es estable durante un periodo de al menos 3 anos.
El componente adicional proporciona a la formulacion propiedades reologicas mejoradas que dan como resultado que se requiera menos fuerza de extrusion para su administracion en comparacion con una formulacion de gel de HA sin el constituyente adicional.
En aun otro aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de lmeas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente en el que el metodo comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad eficaz de una formulacion de relleno dermico estable en esterilizacion por vapor que comprende un acido hialuronico (HA) y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
componentes de reduccion de arrugas, antioxidante, hemostasico, de vasoconstriccion, contra el picor, antiinflamatorio y antiirritante, en el que la formulacion es clara, homogenea, monofasica, cohesiva, estable y no se degrada tras la esterilizacion por vapor y en el que el aspecto de las lmeas finas, las arrugas, los agotamientos de fibroblastos o las cicatrices disminuye.
En aun otro aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento de lmeas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente en el que el metodo comprende la etapa de inyeccion local al paciente de una formulacion de relleno dermico estable en esterilizacion por vapor que comprende de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 40 mg/g de un acido hialuronico (HA) reticulado y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en componentes de reduccion de arrugas, antioxidante, hemostasico, de vasoconstriccion, contra el picor, antiinflamatorio y antiirritante, en el que la formulacion es clara, homogenea, cohesiva, estable y no se degrada tras la esterilizacion por vapor y en el que el aspecto de las lmeas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices disminuye mediante la inyeccion.
Ejemplos
A partir de los siguientes ejemplos, solo los ejemplos 12-16 se refieren a composiciones segun la invencion. Los otros ejemplos son o bien ejemplos preparatorios, ejemplos comparativos o bien ejemplos que muestran el uso de tanto los ejemplos de la invencion como los comparativos.
Ejemplo 1
Metodo para determinar la cohesividad del gel
Este ejemplo ilustra pruebas que pueden realizarse con el fin de evidenciar o cuantificar la cohesividad de una composicion de gel a base de HA.
En primer lugar, se colocan 0,2 g o 0,4 g de una composicion de gel que va a someterse a prueba en una jeringa de vidrio. A continuacion, se anaden 0,2 g o mas de tampon fosfato a la jeringa y se mezcla concienzudamente la mezcla durante aproximadamente 1 hora para obtener una mezcla homogenea. Entonces, se centrifuga la mezcla homogeneizada durante 5 min a 2000 tr/min para eliminar las burbujas de aire y permitir la decantacion de cualquier partmula. Entonces se mantiene la jeringa en una posicion vertical y se deposita una gota de colorante de eosina en la superficie del gel por medio de una jeringa y una aguja de 18G. Tras 10 min, el tinte ha difundido lentamente a traves del gel.
Tras la dilucion del gel, homogeneizacion y decantacion, un gel de cohesividad relativamente baja muestra una separacion de fases (una fase menos viscosa diluida superior sin partmulas y una inferior compuesta por partmulas decantadas que son visibles a simple vista o bajo microscopio). En las mismas condiciones, un gel altamente cohesivo no muestra sustancialmente separacion de fases, y se impide que el tinte difunda al interior de la formulacion cohesiva. Un gel relativamente menos cohesivo, por otro lado, muestra una clara separacion de fases.
Ejemplo 2
Efecto de moleculas solubles en agua sobre la capacidad de extrusion de una formulacion de gel a base de HA
Se incorporo el principio activo en una matriz de gel a base de HA y se trato en autoclave mediante esterilizacion por vapor a una temperatura de entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 135°C durante entre aproximadamente un minuto y aproximadamente 10 minutos. Se analizaron las propiedades del hidrogel, el aspecto (es decir, color/claridad/homogeneidad) y la fuerza de extrusion tras el tratamiento en autoclave y a los 3 anos equivalentes a temperatura ambiente. Todas las formulaciones eran claras, homogeneas, no coloreadas y teman propiedades de fuerza de extrusion aceptables tras el tratamiento en autoclave y en la marca de 3 anos equivalentes (tabla 3). Estos resultados muestran que los geles de prueba no presentaban degradacion, lo que indica que los geles eran estables y la incorporacion de los componentes no tema ningun impacto sobre las propiedades y la estructura del hidrogel.
Tabla 3
Componente
Concentracion (%) Aspecto Fuerza de extrusion (N) tras el tratamiento en autoclave Fuerza de extrusion (N) 3 anos ~ T ambiente °C
Alantoma
0,3 CUMPLE CUMPLE
0,5 CUMPLE CUMPLE
Citidina
0,5 Clara CUMPLE CUMPLE
1 Homogenea CUMPLE CUMPLE
Timidina
0,5 No coloreada CUMPLE CUMPLE
1 CUMPLE CUMPLE
Uridina
0,5 CUMPLE CUMPLE
5
10
15
20
25
30
35
40
1 CUMPLE CUMPLE
Antipirina
0,5 CUMPLE CUMPLE
1 CUMPLE CUMPLE
Acido
0,5 CUMPLE CUMPLE
aminocaproico
1 CUMPLE CUMPLE
Acido tranexamico
0,5 CUMPLE CUMPLE
Eucaliptol
0,5 CUMPLE CUMPLE
Selenito de sodio
0,1 CUMPLE CUMPLE
Glicerina
0,5 CUMPLE CUMPLE
“CUMPLE” significa que el cambio de la fuerza de extrusion (AF) era menor de dos Newtons (<2 N). En otras palabras la AF medida de la fuerza de extrusion del gel de HA con los componentes especificados menos la
fuerza de extrusion del gel de HA sin los componentes anadidos era < 2 N
Ejemplo 3
Efecto de derivado de vitamina C sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo acido ascorbico, a una concentracion del 1% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajusto el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trato en autoclave mediante esterilizacion por vapor a una temperatura de entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 135°C durante entre aproximadamente un minuto y aproximadamente 10 minutos. Aunque era claro y no coloreado antes del tratamiento en autoclave, el gel era claro pero amarilleaba tras el tratamiento en autoclave lo que indica que el gel de prueba se degrado.
Ejemplo 4
Efecto de derivado de vitamina C sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo ascorbilfosfato de magnesio (MAP), a una concentracion del 0,6% (p/p), el 1% (p/p) o el 2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajusto el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trato en autoclave como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. Se usaron tanto la fuerza de extrusion como la degradacion para acceder a las propiedades reologicas de un gel. Se determino la degradacion como funcion del tiempo usando un reometro de tension controlada segun el siguiente metodo: barrido de frecuencia desde 0,05 Hz hasta 10 Hz con una deformacion controlada del 0,8% (p/p).
A Tan 8 1 Hz = (Tan 8 1 Hz de gel de prueba) - (Tan 8 1 Hz de gel de control) en donde Tan 8 1 Hz es la razon de modulo viscoso con respecto a modulo elastico. Una A Tan 8 1 Hz de menos de 0,1 demuestra que no hay degradacion detectable, indicando que el gel de prueba era estable. El analisis de la reologfa mostro que aunque los geles de prueba tienen propiedades de fuerza de extrusion aceptables, los geles de prueba presentaban degradacion tras el tratamiento en autoclave indicando que el gel era inestable (tabla 4).
Tabla 4
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + MAP al 0,6% (p/p)
CUMPLE ND
gel de HA + MAP al 1% (p/p)
CUMPLE ND
gel de HA + MAP al 2% (p/p)
CUMPLE 0,344
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1 ND, no determinado
Ejemplo 5
Efecto de derivado de vitamina C sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo ascorbilfosfato de sodio (SAP), a una concentracion del 0,6% (p/p), el 1% (p/p) o el 2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajusto el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trato en autoclave como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que los geles de prueba teman propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradacion en relacion con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 5).
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla 5
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + SAP al 0,6% (p/p)
CUMPLE ND
gel de HA + SAP al 1% (p/p)
CUMPLE ND
gel de HA + SAP al 2% (p/p)
CUMPLE 0,089
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1 ND, no determinado
Ejemplo 6
Efecto de derivado de vitamina C sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™), a una concentracion del 0,6% (p/p), el 1% (p/p) o el 2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajusto el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trato en autoclave como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que los geles de prueba teman propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradacion en relacion con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 6). La degradacion de los geles de prueba disminrna a medida que la concentracion de 2- glucosido de acido ascorbico aumentaba indicando que concentraciones superiores de 2-glucosido de acido ascorbico aumentaban la estabilidad del gel.
Tabla 6
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + AA-2G™ al 0,6% (p/p)
CUMPLE -0,010
gel de HA + AA-2G™ al 1% (p/p)
CUMPLE -0,014
gel de HA + AA-2G™ al 2% (p/p)
CUMPLE -0,016
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 7
Efecto de derivado de vitamina C sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 6 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 32 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningun aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. Sorprendentemente, el analisis de la reologfa mostro que todos los geles de prueba con 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) no solo no presentaban degradacion durante el periodo de prueba, sino que estos geles mostraban estabilidad aumentada a lo largo del tiempo (comparense los valores de A Tan 8 1 Hz de la tabla 4 con los valores de A Tan 8 1 Hz de la tabla 7).
Tabla 7
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + AA-2G™ al 0,6% (p/p)
-0,050
gel de HA + AA-2G™ al 1% (p/p)
-0,045
gel de HA + AA-2G™ al 2% (p/p)
-0,059
“CUMPLE”: AF < 2 N
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 8
Efecto de derivado de vitamina E sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo acetato de tocoferilo, a una concentracion del 0,5% (p/p) o el 1,2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era poco claro y blanco tras el tratamiento en autoclave.
Ejemplo 9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Efecto de derivado de vitamina E sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo tocoferilfosfato de sodio (STP), a una concentracion del 0,4% (p/p) o el 1,2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era poco claro y blanco tras el tratamiento en autoclave.
Ejemplo 10
Efecto de derivado de vitamina E sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo sebacato de polioxietanil-a-tocoferilo al 0,7% (p/p) en una matriz de gel a base de HA y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro, pero heterogeneo tras el tratamiento en autoclave.
Ejemplo 11
Efecto de derivado de vitamina E sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo succinato de tocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS) a una concentracion del 1% (p/p), el 3,5% (p/p) o el 7% (p/p) en una matriz de gel a base de HA y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que los geles de prueba teman propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradacion en relacion con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 8).
Tabla 8
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + TPGS al 1% (p/p)
CUMPLE 0,008
gel de HA + TPGS al 3,5% (p/p)
CUMPLE -0,007
gel de HA + TPGS al 7% (p/p)
CUMPLE -0,011
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 12
Efecto de derivado de vitamina C, derivado de vitamina E y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo lidocama, a una concentracion del 0,3% (p/p), en una matriz de gel a base de HA que comprende o bien 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) o bien 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) y TPGS al 1,5% (p/p), y se trataron en autoclave los geles como en el ejemplo 3. Los geles eran claros y no coloreados tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que los geles de prueba teman propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradacion en relacion con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 9).
Tabla 9
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + AA-2G™ al 0,6% (p/p) + lidocama al 0,3% (p/p)
CUMPLE 0,059
gel de HA + AA-2G™ al 0,6% (p/p) + TPGS al 1,5% (p/p) + lidocama al 0,3% (p/p)
CUMPLE 0,016
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 13
Efecto de derivado de vitamina C, derivado de vitamina E y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 12 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 48 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningun aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. Sorprendentemente, el analisis de la reologfa mostro que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
el gel de prueba que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y o bien 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) o bien 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) y TPGS al 1,5% (p/p) no solo no presentaba degradacion durante el periodo de prueba (tabla 10).
Tabla 10
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + AA-2G™ al 0,6% (p/p) + lidocama al 0,3% (p/p)
0,020
gel de HA + AA-2G™ al 0,6% (p/p) + TPGS al 1,5% + lidocama al 0,3% (p/p)
0,007
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
La estabilidad de la fuerza de extrusion, el pH y la degradacion se muestran a lo largo del tiempo en las figuras 3, 4 y 5, respectivamente. El analisis de HPLC (columna C18; eluyente: tampon fosfato de sodio (pH 2,2), 2-propanol al 10%, 0,7 ml/min; deteccion a 260 nm) confirmo los componentes tras el tratamiento en autoclave y la vida util de almacenamiento de 3 anos tal como se muestra en la figura 6.
Ejemplo 14
El derivado de vitamina C promueve la smtesis de colageno
Se cultivaron fibroblastos de piel humana en una placa de 12 pocillos. En la confluencia, se depositaron 100 |il de cada compuesto de matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% (p/p); matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% (p/p) y 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p); y se deposito tampon fosfato con 2- glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) en un inserto de cultivo (porosidad de 0,4 |im), que se encontraba por sf mismo sobre las monocapas de fibroblados. En paralelo, se realizo un control sin tratamiento. Se incubaron los cultivos durante 72 horas y se realizo cada condicion experimental por triplicado. Al final de la incubacion, se verifico la viabilidad celular mediante observacion microscopica y ensayo de reduccion de MTT. Se midio la secrecion de procolageno I usando un kit de ELISA. La presencia de 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) en un gel de acido hialuronico que contema lidocama al 0,3% (p/p) aumento la sintesis de procolageno en un factor 3 (+292%), mientras que el gel con lidocama al 0,3% (p/p) mostro un aumento del 40% de la secrecion de procolageno (vease la figura 2).
Ejemplo 15
El derivado de vitamina C protege a la formulacion de gel a base de HA de la degradacion oxidativa
Se estudio el efecto de 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) sobre la degradacion oxidativa de la matriz de gel a base de HA. Se usaron pruebas de oxidacion ya que permiten someter a prueba la resistencia de una matriz de gel a base de HA a radicales libres. Se simulo la degradacion por radicales libres en un reometro (Haake Rheostress 600) mediante la adicion de una razon 1/7 de H2O2 al 30% sobre la superficie de un gel de extension medido con un reometro de tension controlada segun el siguiente metodo: frecuencia de 1 Hz con una deformacion controlada del 0,8%, durante 3600 s a 35°C. El valor de tiempo se toma a 5 Pa/s.
Ademas, una comparacion de las propiedades antioxidantes para una matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% (p/p) y 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,06% (p/p) (15800 s) frente a una matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% (p/p) (4942 s) mostro que el gel que contema 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) y lidocama es mas estable con respecto a la actividad de radicales libres (figura 7). El 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) protegio frente a la degradacion oxidativa en un factor de 3.
Ejemplo 16
Estudio de implante
Se implanto un gel que contema 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) en la dermis profunda y los tejidos subcutaneos en ratas. La evaluacion histologica a 1 semana mostro algunas celulas mononucleares (linfocitos y plasmocitos) alrededor de los implantes en todos los sitios de implante (de prueba y control). Tambien estaban asociados con macrofagos. El gel que contema 2-glucosido de acido ascorbico (AA2G™) parecfa ser menos inflamatorio. El mdice de irritacion en las muestras de prueba (HA de sodio con AA2G™) era de 9,9 en comparacion con 12,3 en los controles (HA de sodio solo). La tabla 11 muestra los resultados histologicos a 1 semana, 1 mes y 3 meses. Las puntuaciones de irritacion del gel de prueba para cada tiempo de implante son menores que las del control.
Tabla 11
Biocompatibilidad ISO 10993
| HA de sodio + AA2G™ + lidocama
Citotoxicidad
V (no citotoxico)
Irritacion
V (no irritante)
Sensibilizacion
V (no sensibilizante)
Prueba de implante
Una semana
V (sin reaccion de la piel)
Tres semanas
V (sin reaccion de la piel)
Tres meses
V (sin reaccion de la piel)
Ejemplo 17
Efecto de agente humectante sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA 5
Se incorporo dexpantenol, a una concentracion del 1% (p/p), en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradacion en relacion con 10 los controles indicando que el gel de prueba era estable (tabla 12).
Tabla 12
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) +
CUMPLE 0,026
dexpantenol al 1% (p/p)
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz <0,1
Ejemplo 18
15 Efecto de agente humectante sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 17 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 30 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningun aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. Sorprendentemente, el analisis de la reologfa mostro que 20 el gel de prueba con dexpantenol no solo no presentaba degradacion durante el periodo de prueba, sino que este gel mostraba estabilidad aumentada a lo largo del tiempo (comparese el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 12 con el valor de A Tan A 1 Hz de la tabla 13).
Tabla 13
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + dexpantenol al 1% (p/p)
-0,071
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
25 Ejemplo 19
Efecto de agente vasoconstrictor sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
30 Se incorporo bitartrato de epinefrina, a una concentracion de 10 ppm (1 ppm es aproximadamente 0,1 mg/g), en una matriz de gel a base de HA) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel obtenido tanto antes como despues del tratamiento en autoclave era claro y no coloreado. El analisis de la reologfa mostro que aunque el gel de prueba que comprende 10 ppm de bitartrato de epinefrina tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, el gel de prueba presentaba degradacion tras el tratamiento en autoclave indicando que el gel era inestable (tabla 14). 35
Tabla 14
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + 10 ppm de bitartrato de epinefrina
CUMPLE 0,165
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 20
Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion
5
10
15
20
25
30
35
40
de gel a base de HA
Se incorporo bitartrato de epinefrina, a una concentracion de 10 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. Aunque el gel obtenido antes del tratamiento en autoclave era claro y no coloreado, el gel obtenido tras el tratamiento en autoclave era claro pero no coloreado. El analisis de la reologfa mostro que aunque los geles de prueba tienen propiedades de fuerza de extrusion aceptables (tabla 15).
Tabla 15
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 10 ppm de bitartrato de epinefrina
CUMPLE 0,092
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 21
Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 20 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 60 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningun aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y ligeramente coloreado. El analisis de la reologfa mostro que geles con lidocama al 0,3% (p/p) y 10 ppm de bitartrato de epinefrina presentaban degradacion del gel de prueba durante el periodo de prueba indicando que el gel era inestable a lo largo del tiempo (comparese el valor de A Tan 8 1 Hz de la tabla 13 con el valor de A Tan 8 1 Hz de la tabla 16).
Tabla 16
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 10 ppm de bitartrato de epinefrina
0,185
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 22
Efecto de agente vasoconstrictor y antioxidante sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo epinefrina, a una concentracion de 10 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende manitol o bien al 0,9 (p/p) o bien al 4,5% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel con manitol al 4,5% (p/p) era claro y no coloreado antes y despues del tratamiento en autoclave mientras que el gel con manitol al 0,9% (p/p) era ligeramente coloreado. El analisis de la reologfa mostro que los geles de prueba con lidocama al 0,3% (p/p), 10 ppm de bitartrato de epinefrina y manitol o bien al 0,9 (p/p) o bien al 4,5% (p/p) tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradacion en relacion con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 17).
Tabla 17
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + 10 ppm de bitartrato de epinefrina + manitol al 0,9% (p/p)
CUMPLE 0,047
gel de HA + 10 ppm de bitartrato de epinefrina + manitol al 4,5% (p/p)
CUMPLE 0,015
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 23
Efecto de agente vasoconstrictor y antioxidante sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 22 para determinar la vida util de
almacenamiento a 45°C durante 60 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningun aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y ligeramente coloreado. El analisis de la reologfa mostro que geles con lidocama al 0,3% (p/p), 10 ppm de bitartrato de epinefrina y manitol o bien al 0,9 (p/p) o bien al 4,5% (p/p) no presentaban degradacion durante el periodo de prueba indicando que los geles de prueba eran estables a lo largo 5 del tiempo (tabla 18). El gel con manitol al 4,5% (p/p) era mas estable a lo largo del tiempo (comparese el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 17 con el valor de A Tan 8 1 Hz de la tabla 18).
Tabla 18
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + 10 ppm de bitartrato de epinefrina + manitol al 0,9% (p/p)
0,061
gel de HA + 10 ppm de bitartrato de epinefrina + manitol al 4,5% (p/p)
0,006
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 24
10
Efecto de agente vasoconstrictor, antioxidante y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo bitartrato de epinefrina, a una concentracion de 20 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y manitol al 4,5% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado antes del tratamiento en autoclave, pero era ligeramente coloreado tras el tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con 20 ppm de bitartrato de epinefrina, lidocama al 0,3% (p/p) y manitol al 4,5% (p/p) tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradacion en relacion con los controles indicando que el gel era estable (tabla 19).
Tabla 19
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + 20 ppm de bitartrato de epinefrina + manitol al 4,5% (p/p) + lidocama al 0,3% (p/p)
CUMPLE 0,026
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 25
Efecto de agente vasoconstrictor, antioxidante y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la 25 formulacion de gel a base de HA
Se sometio a prueba la formulacion preparada en el ejemplo 24 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 60 dfas y se comparo con una matriz de gel a base de HA sin ningun aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y ligeramente coloreado. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con 20 ppm 30 de bitartrato de epinefrina, lidocama al 0,3% (p/p) y manitol al 4,5% (p/p) no presentaba degradacion durante el periodo de prueba.
Tabla 20
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + 20 ppm de bitartrato de epinefrina + manitol al 4,5% (p/p) + lidocama al 0,3% (p/p)
-0,030
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 26 35
Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo sinefrina, a una concentracion de 100 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende 40 lidocama al 0,3% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto
antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con 100 ppm de sinefrina y lidocama al 0,3% (p/p) tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradacion en relacion con los controles indicando que el gel era estable (tabla 21).
15
20
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 100 ppm de sinefrina
CUMPLE -0,006
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 27
Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a 5 base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 26 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 60 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El analisis de la reologfa mostro que el gel de 10 prueba con 100 ppm de sinefrina y lidocama al 0,3% (p/p) no presentaba degradacion durante el periodo de prueba.
Tabla 22
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 100 ppm de sinefrina
-0,028
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 28
15 Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
Se incorporo fenilefrina, a una concentracion de 100 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto 20 antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con 100 ppm de fenilefrina y lidocama al 0,3% (p/p) tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradacion en relacion con los controles indicando que el gel era estable (tabla 23).
Tabla 23
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 100 ppm de fenilefrina
CUMPLE -0,002
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
25 Ejemplo 29
Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
30 Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 28 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 60 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con 100 ppm de fenilefrina y lidocama al 0,3% (p/p) no presentaba degradacion durante el periodo de prueba.
35
Tabla 24
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 100 ppm de fenilefrina
-0,017
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 30
Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion 40 de gel a base de HA
Se incorporo nafazolina, a una concentracion de 100 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con 45 100 ppm de nafazolina y lidocama al 0,3% (p/p) tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que el gel de
prueba no presentaba degradacion en relacion con los controles indicando que el gel era estable (tabla 25).
Tabla 25
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 100 ppm de nafazolina
CUMPLE -0,003
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 31
5 Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 30 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 60 d^as y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% 10 (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El analisis de la reologfa mostro que el gel de
prueba con l00 ppm de nafazolina y lidocama al 0,3% (p/p) no presentaba degradacion durante el periodo de prueba.
Tabla 26
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + 100 ppm de nafazolina
-0,008
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
15 Ejemplo 32
Efecto de agente antihemorragico y agente anestesico sobre la capacidad de extrusion y estabilidad de la formulacion de gel a base de HA
20 Se incorporo acido tranexamico, a una concentracion del 0,4% (p/p), en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocama al 0,3% (p/p) y se trato en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como despues del tratamiento en autoclave. El analisis de la reologfa mostro que el gel de prueba con acido tranexamico al 0,4% (p/p) y lidocama al 0,3% (p/p) tema propiedades de fuerza de extrusion aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradacion en relacion con los controles indicando que el gel era 25 estable (tabla 27).
Tabla 27
Formulacion
Tras el tratamiento en autoclave
Fuerza de extrusion (N)
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + acido
CUMPLE 0,003
tranexamico al 0,4% (p/p)
“CUMPLE”: AF < 2 N Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 33
30 Efecto de agente antihemorragico y agente anestesico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulacion de gel a base de HA
Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 32 para determinar la vida util de almacenamiento a 45°C durante 60 dfas y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocama al 0,3% 35 (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El analisis de la reologfa mostro que el gel es
estable durante el periodo de prueba.
Tabla 28
Formulacion
A Tan 8 1 Hz
gel de HA + lidocama al 0,3% (p/p) + acido tranexamico al 0,4% (p/p)
0,053
Estable si A Tan 8 1 Hz < 0,1
Ejemplo 34 40
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar arrugas
5
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15
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Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas.
Una mujer de 37 anos de edad presenta lmeas finas alrededor de sus ojos y arrugas mas profundas en los lados de su boca. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo una de las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 14, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez a la semana durante tres semanas; de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 2,0 ml de composicion en la region de la mejilla afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 35
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar arrugas
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas.
Un hombre de 59 anos de edad presenta arrugas entre sus cejas y en los pliegues nasolabiales. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es un candidato para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez cada 3 meses; de aproximadamente 1,5 ml a aproximadamente 3,0 ml de composicion en cada region afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto el hombre como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, el hombre indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 36
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar arrugas
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas.
Una mujer de 35 anos de edad presenta lmeas finas a traves de su frente. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez a la semana durante dos semanas; de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 2,0 ml de composicion en la region de la mejilla afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 37
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar arrugas
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas.
Una mujer de 44 anos de edad presenta una textura no uniforme en su mejilla derecha resultante de una perdida de colageno debido a envejecimiento. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez a la semana durante tres semanas; de aproximadamente 3,0 ml a aproximadamente 4,0 ml de composicion en la region de la mejilla afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico
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evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 38
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar arrugas
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas.
Una mujer de 62 anos de edad presenta arrugas a traves de su frente, en los lados de sus ojos, y en los pliegues nasolabiales. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas; de aproximadamente 1,5 ml a aproximadamente 2,5 ml de composicion en cada region afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 39
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar una cicatriz
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar una cicatriz.
Un hombre de 35 anos de edad presenta una cicatriz profunda a traves de su barbilla. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es un candidato para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas; de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 2,0 ml de composicion en la region afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto el hombre como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, el hombre indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 40
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar un defecto facial de la mejilla
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar un defecto facial de la mejilla.
Una mujer de 28 anos de edad presenta una cara magra. Siente que su cara parece mas vieja, triste y amarga debido a que el contorno de sus mejillas es menos completo. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones de las mejillas; aproximadamente 15 ml de composicion en las mejillas izquierda y derecha. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua el tejido de las mejillas y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 41
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar una imperfeccion facial de los parpados
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar una
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65
imperfeccion facial de los parpados.
Una mujer de 37 anos de edad presenta ojos hundidos y este aspecto le hace parecer vieja y violenta. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones de los parpados superiores; aproximadamente 2,5 ml de composicion las regiones de los parpados izquierdo y derecho. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones de los parpados y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 42
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar arrugas
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas.
Una mujer de 55 anos de edad presenta arrugas alrededor de los ojos y las zonas de las mejillas. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea y bajo la musculatura superficial de las regiones de las mejillas y los parpados superiores; aproximadamente 1,5 ml de composicion en las regiones de las mejillas y los parpados izquierdo y derecho. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece mas joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 43
Uso de la composicion de relleno dermico para tratar un defecto de la mama
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para tratar un defecto de la mama.
Una mujer de 32 anos de edad se queja de que las porciones medias de sus implantes de mama son visibles, lo que acentuaba el aspecto “huesudo” de su esternon. Ademas siente que sus mamas estan demasiado separadas. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea sobre el esternon lateral y la parte media de las mamas bilateralmente, 15 ml en el lado derecho y 10 ml en el izquierdo. La composicion se administra de un modo similar a lagrimas para aumentar la razon de area de superficie con respecto a volumen. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 dfas. El medico evalua las mamas y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del procedimiento. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.
Ejemplo 44
Uso de la composicion de relleno dermico para aumento de mama
Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y metodos divulgados en el presente documento para aumento de mama.
Una mujer de 28 anos de edad presenta micromastia o hipoplasia de mama. La evaluacion preoperatoria de la persona incluye examen ffsico e historia de rutina ademas del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El medico que evalua al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los metodos divulgados en el presente documento. Una composicion de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32, se administra por via subcutanea usando las vfas
axilar, periareolar y inframamaria bilateralmente, 90 ml en el lado derecho y 145 ml en el izquierdo. La composicion se administra de un modo similar a lagrimas para aumentar la razon de area de superficie con respecto a volumen. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 d^as. El medico evalua las mamas y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su medico estan satisfechos con los resultados del 5 procedimiento. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Claims (16)

  1. 5
  2. 2.
    10
  3. 3.
    15 4.
    20
  4. 5.
  5. 6.
    25
  6. 7.
    30
  7. 8.
    35
  8. 9. 40
  9. 10.
    45
  10. 11.
  11. 12.
    50
  12. 13.
    55
    60
  13. 14.
    REIVINDICACIONES
    Formulacion de relleno dermico estable, que comprende un acido hialuronico, 2-glucosido de acido ascorbico y lidocama.
    Formulacion de relleno dermico segun la reivindicacion 1, en la que estabilidad de la formulacion de relleno dermico se determina sometiendo la formulacion de relleno dermico a un tratamiento termico seleccionado del grupo que consiste en (a) esterilizacion por vapor a entre 120°C y 135°C, y (b) 32 dfas a 45°C, con conservacion sustancial tras el tratamiento termico de una o mas de las caractensticas del relleno dermico de ser claro, homogeneo y cohesivo, y sin degradacion sustancial de la formulacion de relleno dermico tras el tratamiento termico.
    Formulacion de relleno dermico segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el acido hialuronico esta reticulado.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la formulacion
    es estable, tal como se determina por la conservacion sustancial a temperatura ambiente de una o mas de las caractensticas del relleno dermico de ser claro, homogeneo y cohesivo, y sin degradacion sustancial de la formulacion de relleno dermico, durante un periodo de al menos 2 anos o durante un periodo de al menos 3 anos.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que se ha esterilizado totalmente por tratamiento termico.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el 2-glucosido
    de acido ascorbico esta presente en una cantidad del 0,001% p/p al 10% p/p de la composicion total,
    preferiblemente en una cantidad del 0,1% p/p al 3,0% p/p de la composicion total y lo mas preferiblemente en una cantidad del 0,6% p/p de la composicion total.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el 2-glucosido de acido ascorbico proporciona a la formulacion propiedades reologicas mejoradas que dan como resultado que se requiera menos fuerza de extrusion para su administracion en comparacion con una formulacion de gel de acido hialuronico sin el 2-glucosido de acido ascorbico.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la lidocama esta presente en una cantidad del 0,1% (p/p) al 5,0% (p/p) de la composicion total, preferiblemente en una cantidad del 0,1% (p/p) al 1,0% (p/p) de la composicion total, y lo mas preferiblemente en una cantidad del 0,3% (p/p) de la composicion total.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el acido hialuronico esta presente en una cantidad de 1 mg/g a 40 mg/g.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la formulacion de relleno dermico es estable en esterilizacion por vapor y en la que la estabilidad de la formulacion de relleno dermico aumenta significativamente por la adicion de 2-glucosido de acido ascorbico.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de la reivindicacion 1 a 10, en la que el acido hialuronico tiene un bajo peso molecular y/o un alto peso molecular.
    Formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de un estado de la piel en un individuo que lo necesita, en la que la formulacion se administra a una region de la piel del individuo y en la que la administracion mejora el estado.
    Formulacion de relleno dermico para su uso segun la reivindicacion 12, en el que el estado de la piel es un aumento, una reconstruccion; una enfermedad, un trastorno, un defecto o una imperfeccion de una parte, region o zona del cuerpo; un aumento facial, una reconstruccion facial, una enfermedad facial, un trastorno facial, un defecto facial o una imperfeccion facial; deshidratacion de la piel, una falta de elasticidad de la piel, rugosidad de la piel, una falta de tersura de la piel, una lmea o marca de estiramiento de la piel, palidez de la piel, una fosita dermica, una mejilla hundida, un labio fino, un defecto retroorbital, un pliegue facial o una arruga; o smdrome de Parry-Romberg o lupus eritematoso profundo.
    Metodo de tratamiento de lmeas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente, comprendiendo el metodo la etapa de administrar al paciente una cantidad eficaz de la formulacion de relleno dermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la formulacion es clara, homogenea, monofasica, cohesiva, estable y no se degrada tras esterilizacion por vapor y en el que el aspecto de las lmeas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices disminuye, siempre que el metodo no sea terapeutico.
    5
    10
  14. 15. Formulacion de relleno dermico para su uso segun las reivindicaciones 12 a 13 o metodo segun la reivindicacion 14, en la que la formulacion de relleno dermico se inyecta por via subdermica en la piel facial del sujeto.
  15. 16. Formulacion de relleno dermico para su uso segun las reivindicaciones 12 a 13 o 15 o metodo segun las reivindicaciones 14 o 15, en la que el 2-glucosido de acido ascorbico esta presente en una cantidad del 0,1% al 3% p/p de la composicion total.
  16. 17. Formulacion de relleno dermico para su uso segun las reivindicaciones 12 a 13 6 15 a 16 o metodo segun las reivindicaciones 14 a 16, en la que el acido hialuronico esta reticulado y/o el acido hialuronico esta presente en una cantidad de 1 a 40 mg/g.
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