ES2716396T3

ES2716396T3 - Composiciones estables de hidrogel que incluyen aditivos

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Publication number: ES2716396T3
Application number: ES16191450T
Authority: ES
Inventors: Cecile Gousse; Pierre Lebreton; Nicloas Prost
Original assignee: Allergan Industrie SAS
Current assignee: Allergan Industrie SAS
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2011-01-13
Publication date: 2019-06-12
Anticipated expiration: 2031-01-13
Also published as: PT2523701T; KR101830591B1; KR20170094463A; KR102127060B1; JP2017210491A; JP2015205921A; US20110171310A1; EP3138585A1; ES2614434T3; EP2959923A1; AU2011206389B2; CA2786968A1; EP3138585B1; KR20200078672A; ES2805329T3; JP5960894B2; JP6509979B2; KR20180101613A; AU2011206389A1; JP2013517263A

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones estables de hidrogel que incluyen aditivos

Antecedentes

El envejecimiento de la piel es un fenómeno progresivo, se produce a lo largo del tiempo y puede verse afectado por factores del estilo de vida, tales como consumo de alcohol, tabaco y exposición al sol. El envejecimiento de la piel facial puede caracterizarse por atrofia, aflojamiento y engordamiento. La atrofia se corresponde con una reducción masiva del grosor del tejido de la piel. El aflojamiento de los tejidos subcutáneos conduce a un exceso de piel y ptosis y conduce al aspecto de párpados y mejillas caídos. El engordamiento se refiere a un aumento en el peso en exceso por hinchazón de la parte inferior de la cara y el cuello. Estos cambios están asociados normalmente con sequedad, pérdida de elasticidad y textura rugosa.

El hialuronano, también conocido como ácido hialurónico (HA) es un glucosaminoglucano no sulfatado que se distribuye ampliamente por todo el cuerpo humano en tejidos conectivo, epitelial y neural. El hialuronano es abundante en las diferentes capas de la piel, en donde tiene múltiples funciones tales como, por ejemplo, garantizar una buena hidratación, ayudar en la organización de la matriz extracelular, actuar como material de relleno; y participar en mecanismos de reparación tisular. Sin embargo, con la edad, la cantidad de hialuronano, colágeno, elastina, y otros polímeros de la matriz presentes en la piel disminuye. Por ejemplo, la exposición repetida a luz ultravioleta, por ejemplo, del sol, provoca que las células dérmicas tanto disminuyan su producción de hialuronano así como aumenten la velocidad de su degradación. Esta pérdida de hialuronano da como resultado diversos estados de la piel tales como, por ejemplo, imperfecciones, defectos, enfermedades y/o trastornos, y similares. Por ejemplo, hay una fuerte correlación entre el contenido en agua en la piel y los niveles de hialuronano en el tejido dérmico. A medida que la piel envejece, la cantidad y calidad de hialuronano en la piel se reduce. Estos cambios conducen a que la piel se seque y se arrugue.

Los rellenos dérmicos son útiles en el tratamiento de un estado de tejidos blandos y en otras terapias de la piel porque las cargas reemplazan a los polímeros de la matriz endógena perdidos, o potencian/facilitan la función de los polímeros de la matriz existentes, con el fin de tratar estos estados de la piel. En el pasado, tales composiciones se han usado en aplicaciones cosméticas para rellenar arrugas, líneas, pliegues, cicatrices, y para potenciar el tejido dérmico, tal como, por ejemplo, para inflar labios finos o rellenar ojos hundidos o mejillas planas. Un polímero de la matriz común usado en composiciones de relleno dérmico es el hialuronano. Debido a que el hialuronano es natural para el cuerpo humano, es un tratamiento generalmente bien tolerado y de riesgo bastante bajo para una amplia variedad de estados de la piel. El documento WO 2008/098019 A2 divulga un gel de hialuronano para rellenar arrugas que comprende ácido ascórbico como estabilizador y anestésicos locales tales como bupivacaína, lidocaína o prilocaína.

Originalmente, las composiciones que comprenden hialuronano se preparaban a partir de polímeros que se producían de manera natural, que existen en un estado no reticulado. Aunque presentaban una excelente biocompatibilidad y afinidad para moléculas de agua, el hialuronano que se produce de manera natural presenta propiedades biomecánicas malas como relleno dérmico. Tezel y Fredrickson, The Science of Hyaluronic Acid Dermal fillers, J. Cosmet. Laser Ther. 10(1): 35-42 (2008); Kablik, et al., Comparative Physical Properties of Hyaluronic Acid Dermal fillers, Dermatol. Surg. 35 supl. 1: 302-312 (2009); Beasley, et al., Hyaluronic Acid Fillers: A Comprehensive Review, Facial Plast. Surg. 25(2): 86-94 (2009). Un motivo principal es que debido a que este polímero no está reticulado, es altamente soluble y, como tal, se aclara rápidamente cuando se administra en una región de la piel. Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009. Este aclaramiento in vivo se logra principalmente por una degradación rápida de los polímeros, principalmente degradación enzimática por medio de hialuronidasa y degradación química por medio de radicales libres. Por tanto, mientras están todavía en uso comercial, las composiciones que comprenden polímeros de hialuronano no reticulados tienden a degradarse en el plazo de unos pocos días tras la administración y por tanto requieren una reinyección bastante frecuente para mantener su efecto de mejora de la piel.

Para minimizar el efecto de estas rutas de degradación in vivo, los polímeros de la matriz se reticulan entre sí para formar un hidrogel estabilizado. Debido a que los hidrogeles que comprende polímeros de la matriz reticulados son una sustancia más sólida, los rellenos dérmicos que comprenden tales hidrogeles permanecen en su lugar en el sitio de implante más tiempo. Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009. Además, estos hidrogeles son más adecuados como relleno dérmico debido a que su naturaleza más sólida mejora las propiedades mecánicas del relleno, permitiendo que el relleno levante y rellene mejor una región de la piel. Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009. Los polímeros de hialuronano se reticulan normalmente con un agente de reticulación para formar enlaces covalentes entre polímeros de hialuronano. Tales polímeros reticulados forman una red de hidrogel soluble en agua que es más resistente a la degradación, y por tanto requiere una reinyección menos frecuente, que las composiciones de hialuronano no reticulado.

Los rellenos dérmicos actuales pueden estar asociados con una variedad de efectos secundarios. Por ejemplo, la administración de un relleno dérmico a un individuo se realiza normalmente usando una jeringa o aguja. Tal administración podría dar como resultado uno o más efectos secundarios no deseados, tales como, por ejemplo, dolor y molestias para el individuo, hemorragia en y bajo el sitio de administración, y picor, inflamación e irritación en las proximidades del sitio de administración durante y después de la administración del relleno dérmico. Los rellenos dérmicos divulgados en la presente memoria descriptiva abordan estos y otros efectos secundarios no deseados proporcionando composiciones de hidrogel que comprenden agentes que reducen, disminuyen o previenen uno o más de estos efectos secundarios.

Adicionalmente, una formulación de relleno dérmico debe ser capaz de soportar la esterilización, lo que es un requisito estricto antes de que el producto pueda comercializarse (el producto debe ser estéril). La esterilización puede llevarse a cabo mediante esterilización por vapor, filtración, microfiltración, radiación gamma, luz ETO o mediante una combinación de estos métodos. Se sabe que un relleno dérmico puede esterilizarse por vapor (autoclavarse) sin degradación sustancial de las propiedades físicas, pero cuando una formulación de relleno dérmico contiene un componente lábil adicional (tal como un antioxidante, agente contra el picor, un agente anticelulítico, un agente anticicatrización, un agente antiinflamatorio, un agente anestésico, un agente antiirritante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un agente antihemorrágico como un agente hemostásico o un agente antifibrinolítico, un agente descamante, un agente de tensión, un agente antiacné, un agente de pigmentación, un agente antipigmentación o un agente humectante) toda la formulación de relleno dérmico o al menos el agente tradicional (termolábil) se esteriliza tradicionalmente mediante un tratamiento no térmico tal como mediante un método de esterilización por filtración. Por tanto, un producto de relleno dérmico conocido (REVITACARE® Bio-Revitalisation, REVITACARE® Laboratory, Saint-Ouen-l'Aumóne, Francia) se comercializa en dos viales o recipientes separados, conteniendo un vial él HA (que se esteriliza en autoclave)) y conteniendo el segundo vial cualquier componente adicional (el contenido del segundo vial se esteriliza mediante filtración). Otro producto de relleno dérmico conocido NCTF® 135HA (Laboratoires Filorga, París, Francia) se comercializa en un único recipiente que contiene tanto hialuronano como cualquier componente adicional, habiéndose todos esterilizado mediante microfiltración. Los rellenos dérmicos divulgados en la presente memoria descriptiva abordan este problema desarrollando rellenos dérmicos que se esterilizan totalmente mediante un tratamiento térmico, es decir, en algunas realizaciones de esta invención, ninguno de los componentes se esterilizan únicamente usando un tratamiento no térmico tal como, por ejemplo, filtración.

Sumario

La presente invención proporciona rellenos dérmicos novedosos útiles para tratar estados de la piel que permanecen estables tras un tratamiento térmico usado para esterilizar las composiciones tal como se expone en las reivindicaciones. Un aspecto de los rellenos dérmicos divulgados, y una distinción significativa con respecto a los rellenos dérmicos conocidos, es que los rellenos dérmicos divulgados en el presente documento se preparan: 1) mezclando polímeros de glucosaminoglucano y el/los agente(s) adicional(es) divulgado(s) en el presente documento, y luego; (2) tratando térmicamente la composición de relleno dérmico hasta al menos 100°C (sin esterilización por filtración de ningún componente); (3) en donde tal tratamiento mantiene las propiedades deseadas de las composiciones de hidrogel. Las composiciones de hidrogel de la invención tal como se exponen en las reivindicaciones no presentan ninguna degradación significativa tal como se muestra por pruebas antes y después del tratamiento en autoclave. Las composiciones de hidrogel divulgadas son sustancialmente estables térmicamente tal como se determina por la retención de una o más de las siguientes características tras la esterilización: claridad (transparencia y translucidez), homogeneidad, fuerza de extrusión, cohesividad, concentración de hialuronano, concentración de agente(s), osmolaridad, pH, u otras características reológicas deseadas por el hidrogel antes del tratamiento térmico.

Las composiciones de hidrogel divulgadas en el presente documento pueden presentar también mayor estabilidad que una composición de hidrogel sin el constituyente adicional. Sin querer restringirse a la teoría puede ser que la matriz de hidrogel de los polímeros de glucosaminoglucano reticulados usados en la formulación secuestre, vuelva no reactivo y de ese modo impida que el componente adicional (tal como se expone en los ejemplos siguientes) se degrade y provoque la degradación de la formulación de relleno dérmico durante la esterilización por vapor. Adicionalmente, el componente adicional puede ser hidrófilo y proporciona protección a los polímeros de glucosaminoglucano frente a la degradación durante la esterilización por vapor y/o tras la administración de la formulación de relleno dérmico a un paciente. Sin querer restringirse a la teoría, la incorporación de un componente adicional en la formulación de relleno dérmico puede inhibir la eliminación de radicales libres en el sitio de inyección/implante, prolongando de ese modo la duración del relleno dérmico tras su administración al paciente. Tras la esterilización por vapor, el componente adicional, tras la administración (como inyección subdérmica), puede liberarse de la formulación de relleno dérmico para lograr un efecto cosmético o terapéutico.

Por tanto, la presente invención proporciona una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano, un antioxidante y un agente anestésico tal como se expone en las reivindicaciones. Los polímeros de glucosaminoglucano de la invención son polímeros de hialuronano.

Otros aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan un método de preparación de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, comprendiendo el método a) mezclar el polímero de glucosaminoglucano y el al menos un agente; y b) tratar térmicamente la mezcla; en el que el tratamiento térmico mantiene las propiedades de hidrogel deseadas divulgadas en el presente documento.

Aún otros aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan formulaciones para su uso en un método de tratamiento de un estado de la piel en un individuo que lo necesita, comprendiendo el método las etapas de administrar una composición de hidrogel divulgada en el presente documento a una región dérmica del individuo, en el que la administración mejora el estado de la piel. Los estados de la piel tratados mediante las composiciones divulgadas incluyen, sin limitación, aumentos, reconstrucciones, enfermedades, trastornos, defectos o imperfecciones de una parte, región o zona del cuerpo. En un aspecto, un estado de la piel tratado mediante las composiciones divulgadas incluye, sin limitación, un aumento facial, una reconstrucción facial, una enfermedad facial, un trastorno facial, un defecto facial o una imperfección facial. En un aspecto, un estado de la piel tratado mediante las composiciones divulgadas incluye, sin limitación, deshidratación de la piel, una falta de elasticidad de la piel, rugosidad de la piel, una falta de tersura de la piel, una línea o marca de estiramiento de la piel, palidez de la piel, una fosita dérmica, una mejilla hundida, un labio fino, un defecto retroorbital, un pliegue facial o una arruga. En otros aspectos de la divulgación y no según la invención, se proporciona una composición de hidrogel que comprende un polímero a base de ácido hialurónico y al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente antihemorrágico y un agente vasoconstrictor, en la que la composición de hidrogel se esteriliza mediante tratamiento térmico y/o tratamiento de presión, por ejemplo, mediante tratamiento en autoclave, por ejemplo, se esteriliza en un procedimiento que comprende un tratamiento térmico de al menos 100°C. Ventajosamente, la composición esterilizada térmicamente es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante hasta al menos aproximadamente 3 meses, por ejemplo, al menos aproximadamente 24 meses, al menos aproximadamente 36 meses.

En algunas realizaciones, el agente antihemorrágico es un agente antifibrinolítico seleccionado del grupo ácido £-aminocaproico, ácido tranexámico y una serpina. En algunas realizaciones, el agente antifibrinolítico es ácido tranexámico presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% (p/p) a aproximadamente el 1,0% (p/p) de la composición total.

En algunas realizaciones, el agente vasoconstrictor es nafazolina, epinefrina, metoxamina, metilnorepinefrina, norepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, sinefrina, cirazolina, xilometazolina, un análogo o un derivado de las mismas, o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la fenilefrina está presente en una concentración de aproximadamente el 0,001% (p/p) a aproximadamente el 0,1% (p/p). En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente anestésico, por ejemplo, lidocaína o un agente similar, presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% (p/p) a aproximadamente el 1,0% (p/p) de la composición total. En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente antioxidante, por ejemplo, manitol presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01% (p/p) a aproximadamente el 5% (p/p) de la composición total.

En algunas realizaciones, el polímero a base de ácido hialurónico está presente a una concentración de aproximadamente 5 mg/g a aproximadamente 40 mg/g, y comprende un polímero de hialuronano de bajo peso molecular que tiene un peso molecular medio mayor de 300.000 Da y menor de aproximadamente 800.000 Da, por ejemplo, un peso molecular medio mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 5.000.000 Da. En algunas realizaciones, el polímero a base de ácido hialurónico comprende tanto hialuronano de alto peso molecular como hialuronano de bajo peso molecular, en el que el hialuronano de alto peso molecular tiene un peso molecular mayor de 2.000.000 Da y en el que el hialuronano de bajo peso molecular tiene un peso molecular de menos de 1.000.000 Da.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación de la estructura de un 2-glucósido de ascorbilo, también conocido como AA2G™ (Hayashibara International, Okayama, Japón).

La figura 2 es un gráfico que muestra la síntesis de procolágeno (% del control) para el control; un hidrogel a base de HA con el 0,3% (p/p) lidocaína y el 0,6% (p/p) 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™) en tampón fosfato; y un hidrogel a base de HA con el 0,6% (p/p) 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™) y el 0,3% (p/p) de lidocaína.

La figura 3 es un gráfico que muestra la fuerza de extrusión a lo largo del tiempo (equivalente a 3 años a 25°C) en las composiciones: control; un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™) y lidocaína; y un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™), lidocaína y TPGS.

La figura 4 es un gráfico que muestra el pH a lo largo del tiempo (equivalente a 3 años a 25°C) en las composiciones: control; un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™) y lidocaína; y un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™), lidocaína y TPGS.

La figura 5 es un gráfico de tan delta 1 Hz a lo largo del tiempo (equivalente a 3 años a 25°C) en las composiciones: control, un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™); un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™) y lidocaína; y un hidrogel a base de HA con 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™), lidocaína y TPGS.

La figura 6 es un análisis de HPLC (columna C18, eluyente: tampón fosfato de sodio (pH= 2,2)/2-propanol al 10%, 0,7 ml/min; detección a 260 nm) de 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™), lidocaína y IPA (coeluyente) tras tratamiento en autoclave (equivalente a 3 años a 25°C).

La figura 7 es un gráfico que compara las propiedades antioxidantes en las composiciones: control frente a JUVEDERM® Ultra con lidocaína, un 2-glucósido de ascorbilo (AA2G™), y JUVEDERM® Ultra con lidocaína.

Descripción detallada

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano. La composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede comprender además dos o más polímeros de glucosaminoglucano diferentes. Tal como se usa en el presente documento, el término “glucosaminoglucano” es sinónimo de “GAG” y “mucopolisacárido” y se refiere a polisacáridos no ramificados largos que consisten en unidades de disacárido de repetición. La unidad de repetición consiste en una hexosa (azúcar de seis carbonos) o un ácido hexurónico, unido a una hexosamina (azúcar de seis carbonos que contiene nitrógeno) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los miembros de la familia de GAG varían en el tipo de unidad de hexosamina, hexosa o ácido hexurónico que contienen, tal como, por ejemplo, ácido glucurónico, ácido idurónico, galactosa, galactosamina, glucosamina) y también pueden variar en la geometría de la unión glicosídica. Cualquier polímero de glucosaminoglucano es útil en las composiciones de hidrogel divulgadas en el presente documento con la condición de que el polímero de glucosaminoglucano mejore un estado de la piel. Los ejemplos no limitativos de glucosaminoglucanos incluyen sulfato de condroitina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, hialuronano. Los ejemplos no limitativos de una sal aceptable de un glucosaminoglucano incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, y combinaciones de las mismas. Se describen glucosaminoglucano y sus polímeros resultantes útiles en las composiciones de hidrogel y los métodos divulgados en el presente documento en, por ejemplo, Piron y Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, publicación de patente estadounidense 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, publicación de patente estadounidense 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, publicación de patente estadounidense 2010/0028438; y Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, publicación de patente estadounidense 2006/0194758; y Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, publicación de patente internacional WO 2004/073759. Los GAG útiles en las composiciones de hidrogel y los métodos divulgados en el presente documento están disponibles comercialmente, tal como, por ejemplo, los rellenos dérmicos a base de hialuronano JUVEDERM®, JUVEDERM® 30, JUVEDERM® Ultra, JUVEDERM® Ultra Plus, JUVEDERM® Ultra XC y JUVEDERM ® Ultra Plus XC (Allergan Inc, Irvine, California).

La tabla 1 enumera GAG representativos.

La presente memoria descriptiva proporciona una composición de hidrogel que comprende un polímero de hialuronano. Tal como se usa en el presente documento, el término “polímero de ácido hialurónico” es sinónimo de “polímero de HA”, “polímero de ácido hialurónico” y “polímero de hialuronato” y se refiere a un polímero de glucosaminoglucano aniónico, no sulfatado que comprende unidades de disacárido, que incluyen por sí mismas monómeros de ácido D-glucurónico y D-N-acetilglucosamina, unidos por medios de enlaces glicosídicos p-1,4 y p-1,3 alternos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los polímeros de hialuronano pueden purificarse de fuentes animales y no animales. Los polímeros de hialuronano pueden oscilar en tamaño de desde aproximadamente 5.000 Da hasta aproximadamente 20.000.000 Da. Cualquier polímero de hialuronano es útil en las composiciones divulgadas en el presente documento con la condición de que el hialuronano mejore un estado de la piel. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables de hialuronano incluyen hialuronano de sodio, hialuronano de potasio, hialuronano de magnesio, hialuronano de calcio, y combinaciones de los mismos.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado. Los polímeros de glucosaminoglucano de la invención son polímeros de hialuronano. Tal como se usa en el presente documento, el término “reticulado” se refiere a los enlaces intermoleculares que unen las moléculas de polímero individuales, o cadenas de monómero, para dar una estructura más estable similar a un gel. Como tal, un polímero de glucosaminoglucano reticulado tiene al menos un enlace intermolecular que une al menos una molécula de polímero individual a otra. La reticulación de los polímeros de glucosaminoglucano da como resultado normalmente la formación de un hidrogel. Tales hidrogeles tienen alta viscosidad y requieren una fuerza considerable para extruirse a través de una aguja fina. Los polímeros de glucosaminoglucano divulgados en el presente documento pueden reticularse usando agentes de reticulación de dialdehídos y disulfuros incluyendo, sin limitación, agentes de reticulación a base de PEG multifuncionales, divinilsulfonas, diglicidil éteres y bis-epóxidos, biscarbodiimida. Los ejemplos no limitativos de agentes de reticulación de hialuronano incluyen agentes de reticulación a base de PEG multifuncionales como tetraglicidil éter de pentaeritritol (PETGE), divinilsulfona (DVS), diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno (EGDGE), 1,2,7,8-diepoxioctano (DEO), (fenilenbis-(etil)-carbodiimida y 1,6 hexametilenbis(etilcarbodiimida), dihidrazida de ácido adípico (ADH), suberato de bis(sulfosuccinimidilo) (BS), hexametilendiamina (HMDA), 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano, o combinaciones de los mismos. Otros agentes de reticulación útiles se divulgan en Stroumpoulis y Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions, solicitud de patente estadounidense 12/910.466, presentada el 22 de octubre de 2010. Se describen ejemplos no limitativos de métodos de reticulación de polímeros de glucosaminoglucano en, por ejemplo, Piron y Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharide(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, publicación de patente estadounidense 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodio Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, publicación de patente estadounidense 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, publicación de patente estadounidense 2010/0028438; y Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, publicación de patente estadounidense 2006/0194758; y Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, publicación de patente internacional WO 2004/073759.

Según la presente memoria descriptiva, “%” en una formulación se define como porcentaje de peso por peso (es decir, p/p). Como ejemplo: 1% (p/p) significa una concentración de 10 mg/g.

En una realización, una composición de hidrogel comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado en donde el polímero de glucosaminoglucano reticulado está presente en una cantidad suficiente para mejorar un estado de la piel divulgado en el presente documento. En aspecto de esta realización, una composición comprende un polímero de hialuronano reticulado. En otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado representa, por ejemplo, aproximadamente el 1% en peso, aproximadamente el 2% en peso, aproximadamente el 3% en peso, aproximadamente el 4% en peso, aproximadamente el 5% en peso, aproximadamente el 6% en peso, aproximadamente el 7% en peso, aproximadamente el 8% en peso, o aproximadamente el 9%, o aproximadamente el 10% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composición. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado representa, por ejemplo, como máximo el 1% en peso, como máximo el 2% en peso, como máximo el 3% en peso, como máximo el 4% en peso, como máximo el 5% en peso, como máximo el 6% en peso, como máximo el 7% en peso, como máximo el 8% en peso, como máximo el 9% en peso o como máximo el 10% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composición. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado representa, por ejemplo, de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso, de aproximadamente 1% a aproximadamente 17% en peso, de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso, por ejemplo, aproximadamente 11% en peso, aproximadamente 15% en peso o aproximadamente 17% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composición.

En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado está presenta a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/g, aproximadamente 3 mg/g, aproximadamente 4 mg/g, aproximadamente 5 mg/g, aproximadamente 6 mg/g, aproximadamente 7 mg/g, aproximadamente 8 mg/g, aproximadamente 9 mg/g, aproximadamente 10 mg/g, aproximadamente 11 mg/g, aproximadamente 12 mg/g, aproximadamente 13 mg/g, aproximadamente 13,5 mg/g, aproximadamente 14 mg/g, aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 16 mg/g, aproximadamente 17 mg/g, aproximadamente 18 mg/g, aproximadamente 19 mg/g o aproximadamente 20 mg/g. En otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, al menos 1 mg/g, al menos 2 mg/g, al menos 3 mg/g, al menos 4 mg/g, al menos 5 mg/g, al menos 10 mg/g, al menos 15 mg/g, al menos 20 mg/g, o al menos 25 mg/g, o aproximadamente 40 mg/g. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, como máximo 1 mg/g, como máximo 2 mg/g, como máximo 3 mg/g, como máximo 4 mg/g, como máximo 5 mg/g, como máximo 10 mg/g, como máximo 15 mg/g, como máximo 20 mg/g, como máximo 25 mg/g o como máximo 40 mg/g. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano reticulado en donde el glucosaminoglucano reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, de aproximadamente 7,5 mg/g a aproximadamente 19,5 mg/g, de aproximadamente 8,5 mg/g a aproximadamente 18,5 mg/g, de aproximadamente 9,5 mg/g a aproximadamente 17,5 mg/g, de aproximadamente 10,5 mg/g a aproximadamente 16,5 mg/g, de aproximadamente 11,5 mg/g a aproximadamente 15,5 mg/g, o de aproximadamente 12,5 mg/g a aproximadamente 14,5 mg/g, hasta aproximadamente 40 mg/g.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende polímeros de hialuronano de bajo peso molecular, polímeros de hialuronano de alto peso molecular, o polímeros de hialuronano de tanto bajo como alto peso molecular. Tal como se usa en el presente documento, el término “alto peso molecular” cuando se hace referencia a “hialuronano” se refiere a polímeros de hialuronano que tienen un peso molecular medio de 1.000.000 Da o mayor. Los ejemplos no limitativos de polímeros de hialuronano de alto peso molecular incluyen polímeros de hialuronano de aproximadamente 1.500.000 Da, aproximadamente 2.000.000 Da, aproximadamente 2.500.000 Da, aproximadamente 3.000.000 Da, aproximadamente 3.500.000 Da, aproximadamente 4.000.000 Da, aproximadamente 4.500.000 Da y aproximadamente 5.000.000 Da. Tal como se usa en el presente documento, el término “bajo peso molecular” cuando se hace referencia a “hialuronano” se refiere a polímeros de hialuronano que tienen un peso molecular medio de menos de 1.000.000 Da. Los ejemplos no limitativos de polímeros de hialuronano de bajo peso molecular incluyen polímeros de hialuronano de aproximadamente 200.000 Da, aproximadamente 300.000 Da, aproximadamente 400.000 Da, aproximadamente 500.000 Da, aproximadamente 600.000 Da, aproximadamente 700.000 Da, de aproximadamente 800.000 Da y aproximadamente 900.000 Da.

En una realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano de bajo peso molecular. En aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da, aproximadamente 200.000 Da, aproximadamente 300.000 Da, aproximadamente 400.000 Da, aproximadamente 500.000 Da, aproximadamente 600.000 Da, aproximadamente 700.000 Da, aproximadamente 800.000 Da o aproximadamente 900.000 Da. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, como máximo 100.000 Da, como máximo 200.000 Da, como máximo 300.000 Da, como máximo 400.000 Da, como máximo 500.000 Da, como máximo 600.000 Da, como máximo 700.000 Da, como máximo 800.000 Da, como máximo 900.000 Da o como máximo 950.000. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 200.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 500.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 600.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 700.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 800.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 600.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 700.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 800.000 Da, o de aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 700.000 Da.

En otra realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano de alto peso molecular. En aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da, aproximadamente 1.500.000 Da, aproximadamente 2.000.000 Da, aproximadamente 2.500.000 Da, aproximadamente 3.000.000 Da, aproximadamente 3.500.000 Da, aproximadamente 4.000.000 Da, aproximadamente 4.500.000 Da o aproximadamente 5.000.000 Da. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, al menos 1.000.000 Da, al menos 1.500.000 Da, al menos 2.000.000 Da, al menos 2.500.000 Da, al menos 3.000.000 Da, al menos 3.500.000 Da, al menos 4.000.000 Da, al menos 4.500.000 Da, o al menos 5.000.000 Da. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 1.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 3.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 3.500.000 Da o de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 4.000.000 Da.

En aún otra realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano en los que los polímeros reticulados de hialuronano comprenden una combinación de tanto polímeros de hialuronano de alto peso molecular como polímeros de hialuronano de bajo peso molecular, en diversas razones. En aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros reticulados de hialuronano en los que los polímeros reticulados de hialuronano comprenden una combinación de tanto polímeros de hialuronano de alto peso molecular como polímeros de hialuronano de bajo peso molecular en una razón de aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15 o aproximadamente 1:20.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado que tiene un grado de reticulación. Tal como se usa en el presente documento, el término “grado de reticulación” se refiere al porcentaje de unidades monoméricas de polímero de glucosaminoglucano, tales como, por ejemplo, las unidades de monómero de disacárido del hialuronano que están unidas a un agente de reticulación. El grado de reticulación se expresa como la razón de porcentaje en peso de agente de reticulación con respecto a glucosaminoglucano.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano no reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el término “no reticulado” se refiere a una falta de enlaces intermoleculares que unen las moléculas de polímero de glucosaminoglucano individuales, o cadenas de monómero. Como tal, un polímero de glucosaminoglucano no reticulado no está unido a ningún otro polímero de glucosaminoglucano por un enlace intermolecular. En aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de sulfato de condroitina no reticulado, un polímero de sulfato de dermatano no reticulado, un polímero de sulfato de queratano no reticulado, un polímero de heparano no reticulado, un polímero de sulfato de heparano no reticulado o un polímero de hialuronano no reticulado. Los polímeros de glucosaminoglucano no reticulados son solubles en agua y generalmente permanecen fluidos en la naturaleza. Como tales, los polímeros de glucosaminoglucano no reticulados se mezclan a menudo con una composición de hidrogel a base de polímero de glucosaminoglucano como lubricante para facilitar el procedimiento de extrusión de la composición a través de una aguja fina.

En una realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde el polímero de glucosaminoglucano no reticulado está presente en una cantidad suficiente para mejorar un estado de la piel divulgado en el presente documento. En aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/g, aproximadamente 3 mg/g, aproximadamente 4 mg/g, aproximadamente 5 mg/g, aproximadamente 6 mg/g, aproximadamente 7 mg/g, aproximadamente 8 mg/g, aproximadamente 9 mg/g, aproximadamente 10 mg/g, aproximadamente 11 mg/g, aproximadamente 12 mg/g, aproximadamente 13 mg/g, aproximadamente 13,5 mg/g, aproximadamente 14 mg/g, aproximadamente 15 mg/g, aproximadamente 16 mg/g, aproximadamente 17 mg/g, aproximadamente 18 mg/g, aproximadamente 19 mg/g, aproximadamente 20 mg/g, aproximadamente 40 mg/g o aproximadamente 60 mg/g. En otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, al menos 1 mg/g, al menos 2 mg/g, al menos 3 mg/g, al menos 4 mg/g, al menos 5 mg/g, al menos 10 mg/g, al menos 15 mg/g, al menos 20 mg/g, al menos 25 mg/g al menos 35 mg/g o al menos 40 mg/g. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, como máximo 1 mg/g, como máximo 2 mg/g, como máximo 3 mg/g, como máximo 4 mg/g, como máximo 5 mg/g, como máximo 10 mg/g, como máximo 15 mg/g, como máximo 20 mg/g o como máximo 25 mg/g. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado está presente a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 60 mg/g, de aproximadamente 10 mg/g a aproximadamente 40 mg/g, de aproximadamente 7.5 mg/g a aproximadamente 19,5 mg/g, de aproximadamente 8,5 mg/g a aproximadamente 18,5 mg/g, de aproximadamente 9,5 mg/g a aproximadamente 17,5 mg/g, de aproximadamente 10,5 mg/g a aproximadamente 16.5 mg/g, de aproximadamente 11,5 mg/g a aproximadamente 15,5 mg/g o de aproximadamente 12,5 mg/g a aproximadamente 14,5 mg/g.

En una realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados de bajo peso molecular. En aspectos de esta realización, una composición comprende un hialuronano no reticulado que tiene un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da, aproximadamente 200.000 Da, aproximadamente 300.000 Da, aproximadamente 400.000 Da, aproximadamente 500.000 Da, aproximadamente 600.000 Da, aproximadamente 700.000 Da, aproximadamente 800.000 Da o aproximadamente 900.000 Da. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, como máximo 100.000 Da, como máximo 200.000 Da, como máximo 300.000 Da, como máximo 400.000 Da, como máximo 500.000 Da, como máximo 600.000 Da, como máximo 700.000 Da, como máximo 800.000 Da, como máximo 900.000 Da o como máximo 950.000. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 100.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 200.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 500.000 Da, de aproximadamente 500.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 600.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 700.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 800.000 Da a aproximadamente 950.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 600.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 700.000 Da, de aproximadamente 300.000 Da a aproximadamente 800.000 Da o de aproximadamente 400.000 Da a aproximadamente 700.000 Da.

En otra realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados de alto peso molecular. En aspectos de esta realización, una composición comprende un hialuronano no reticulado que tiene un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da, aproximadamente 1.500.000 Da, aproximadamente 2.000. 000 Da, aproximadamente 2.500.000 Da, aproximadamente 3.000.000 Da, aproximadamente 3.500.000 Da, aproximadamente 4.000.000 Da, aproximadamente 4.500.000 Da o aproximadamente 5.000.000 Da. En otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, al menos 1.000.000 Da, al menos 1.500.000 Da, al menos 2.000.000 Da, al menos 2.500.000 Da, al menos 3.000.000 Da, al menos 3.500.000 Da, al menos 4.000.000 Da, al menos 4.500.000 Da o al menos 5.000.000 Da. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, aproximadamente 1.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 1.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 5.000.000 Da, de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 3.000.000 Da, de aproximadamente 2.500.000 Da a aproximadamente 3.500.000 Da o de aproximadamente 2.000.000 Da a aproximadamente 4.000.000 Da. En todavía otros aspectos, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados que tienen un peso molecular medio de, por ejemplo, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 3.000.000 Da, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 3.500.000 Da, mayor de 2.000. 000 Da y menor de aproximadamente 4.000.000 Da, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 4.500.000 Da, mayor de 2.000.000 Da y menor de aproximadamente 5.000.000 Da.

En otra realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados en donde el hialuronano no reticulado comprende una combinación de tanto polímeros de hialuronano de alto peso molecular como polímeros de hialuronano de bajo peso molecular, en diversas razones. En aspectos de esta realización, una composición comprende polímeros de hialuronano no reticulados en donde los polímeros de hialuronano no reticulados comprenden una combinación de tanto polímeros de hialuronano de alto peso molecular como polímeros de hialuronano de bajo peso molecular en una razón de aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15 o aproximadamente 1:20.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano sustancialmente no reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente no reticulado” se refiere a la presencia de polímeros de glucosaminoglucano no reticulados en una composición divulgada en el presente documento a un nivel de al menos el 90% en peso de la composición, estando comprendido el restante como máximo 10% en peso de la composición por otros componentes incluyendo polímeros de glucosaminoglucano reticulados. En aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de sulfato de condroitina sustancialmente no reticulado, un polímero de sulfato de dermatano sustancialmente no reticulado, un polímero de sulfato de queratano sustancialmente no reticulado, un polímero de heparano sustancialmente no reticulado, un polímero de sulfato de heparano sustancialmente no reticulado o un polímero de hialuronano sustancialmente no reticulado. En otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado representa, por ejemplo, aproximadamente el 90% o más en peso, aproximadamente el 91% o más en peso, aproximadamente el 92% o más en peso, aproximadamente el 93% o más en peso, aproximadamente el 94% o más en peso, aproximadamente el 95% o más en peso, aproximadamente el 96% o más en peso, aproximadamente el 97% o más en peso, aproximadamente el 98% o más en peso, o aproximadamente el 99% o más, o aproximadamente el 100% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composición. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende un glucosaminoglucano no reticulado en donde el glucosaminoglucano no reticulado representa, por ejemplo, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 93% a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 100% en peso, o de aproximadamente el 97% a aproximadamente el 100% en peso, del glucosaminoglucano total presente en la composición.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que está esencialmente libre de un polímero de glucosaminoglucano reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el término “esencialmente libre” (o “que consiste esencialmente en”) se refiere a una composición en la que sólo pueden detectarse cantidades traza de polímeros de la matriz reticulados. En un aspecto de esta realización, una composición comprende un sulfato de condroitina que está esencialmente libre de un polímero de sulfato de condroitina reticulado, un sulfato de dermatano esencialmente libre de un polímero de sulfato de dermatano reticulado, un sulfato de queratano esencialmente libre de un polímero de sulfato de queratano reticulado, un heparano esencialmente libre de un polímero de heparano reticulado, un sulfato de heparano esencialmente libre de un polímero de sulfato de heparano reticulado, o un sulfato de hialuronano esencialmente libre de un polímero de hialuronano reticulado.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que está totalmente libre de un polímero de glucosaminoglucano reticulado. Tal como se usa en el presente documento, el término “totalmente libre” se refiere a una composición en la que dentro del intervalo de detección del instrumento o procedimiento que está usándose, no pueden detectarse polímeros de glucosaminoglucano reticulados o su presencia no puede confirmarse. En un aspecto de esta realización, una composición comprende un sulfato de hialuronano totalmente libre de un polímero de hialuronano reticulado.

Aspectos de la presente invención proporcionan, en parte, una composición de hidrogel que comprende una razón de polímero de glucosaminoglucano reticulado y polímero de glucosaminoglucano no reticulado. Esta razón de polímero de glucosaminoglucano reticulado y no reticulado también se conoce como razón de gel:fluido. Cualquier razón de gel:fluido es útil en la preparación de las composiciones divulgadas en el presente documento con la condición de que tales razones produzcan una composición divulgada en el presente documento que mejora un estado de la piel tal como se divulga en el presente documento. Los ejemplos no limitativos de razones de gel:fluido incluyen 100:0, 98:2, 90:10, 75:25, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 10:90; 2:98 y 0:100.

En aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado y un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razón de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 0:100, aproximadamente 1:99, aproximadamente 2:98, aproximadamente 3:97, aproximadamente 4:96, aproximadamente 5:95, aproximadamente 6:94, aproximadamente 7:93, aproximadamente 8:92, aproximadamente 9:91, o aproximadamente 10:90. En otros aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado y un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razón de gel:fluido es, por ejemplo, de como máximo 1:99, como máximo 2:98, como máximo 3:97, como máximo 4:96, como máximo 5:95, como máximo 6:94, como máximo 7:93, como máximo 8:92, como máximo 9:91 o como máximo 10:90. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado y un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razón de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 0:100 a aproximadamente 3:97, de aproximadamente 0:100 a aproximadamente 5:95 o de aproximadamente 0:100 a aproximadamente 10:90.

En otros aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado y un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razón de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 15:85, aproximadamente 20:80, aproximadamente 25:75, aproximadamente 30:70, aproximadamente 35:65, aproximadamente 40:60, aproximadamente 45:55, aproximadamente 50:50, aproximadamente 55:45, aproximadamente 60:40, aproximadamente 65:35, aproximadamente 70:30, aproximadamente 75:25, aproximadamente 80:20, aproximadamente 85:15, aproximadamente 90:10, aproximadamente 95:5, aproximadamente 98:2 o aproximadamente 100:0. En aún otros aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado y un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razón de gel:fluido es, por ejemplo, de como máximo 15:85, como máximo 20:80, como máximo 25:75, como máximo 30:70, como máximo 35:65, como máximo 40:60, como máximo 45:55, como máximo 50:50, como máximo 55:45, como máximo 60:40, como máximo 65:35, como máximo 70:30, como máximo 75:25, como máximo 80:20, como máximo 85:15, como máximo 90:10, como máximo 95:5, como máximo 98:2 o como máximo 100:0. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición comprende un polímero de glucosaminoglucano reticulado y un polímero de glucosaminoglucano no reticulado en donde la razón de gel:fluido es, por ejemplo, de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 70:30, de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 70:30, de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 55:45, de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 95:5, de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 100:0, de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 100:0 o de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 100:0.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender adicional y opcionalmente otro agente o combinación de agentes que proporcionan un efecto beneficioso cuando se administra la composición a un individuo. Tales agentes beneficiosos incluyen, sin limitación, un antioxidante, un agente contra el picor, un agente anticelulítico, un agente anticicatrizante, un agente antiinflamatorio, un agente anestésico, un agente antiirritante, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un agente antihemorrágico como un agente hemostásico o agente fibrinolítico, un agente descamante, un agente de tensión, un agente antiacné, un agente de pigmentación, un agente antipigmentación o un agente humectante.

La invención proporciona una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que comprende un agente anestésico tal como se expone en las reivindicaciones. El agente anestésico es un agente anestésico local de aminoamida, es decir, un agente anestésico que provoca una anestesia local reversible y una pérdida de nocicepción. La cantidad de agente anestésico incluido en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar el dolor experimentado por un individuo tras la administración de la composición. Como tal, la cantidad del agente anestésico incluida en una composición divulgada en la presente memoria descriptiva es de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5% en peso de la composición total. Los ejemplos no limitativos de anestésicos locales de aminoamida incluyen articaína, bupivacaína, cincocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente anestésico o una pluralidad de agentes anestésicos. Un ejemplo no limitativo de un anestésico local de combinación es lidocaína/prilocaína (EMLA).

Por tanto, en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un anestésico local de aminoamida y sales del mismo. En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende articaína, bupivacaína, cincocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína, trimecaína, o sales de las mismas, o cualquier combinación de las mismas. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende una combinación de lidocaína/prilocaína.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total. En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8%, al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anestésico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

La invención proporciona una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que comprende un agente antioxidante tal como se expone en las reivindicaciones. La cantidad de un agente antioxidante incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para reducir o impedir la degradación de una composición divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, degradación enzimática y/o degradación química de la composición. Como tal, la cantidad de un agente antioxidante incluida en una composición divulgada en el presente documento es de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10% en peso de la composición total. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente antioxidante o una pluralidad de agentes antioxidantes, un retinol, coenzima, idebenona, alopurinol, glutatión, selenito de sodio.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un poliol. Tal como se usa en el presente documento, el término “poliol” es sinónimo de “alcohol de azúcar”, “alcohol polihidroxilado” y “polialcohol” y se refiere a una forma hidrogenada de hidrato de carbono, cuyo grupo carbonilo (aldehído o cetona, azúcar reductor) se ha reducido a un grupo hidroxilo primario o secundario (por ejemplo el alcohol), tal como, por ejemplo, manitol a partir de manosa, xilitol a partir de xilosa y lactitol a partir de lactulosa. Los polioles tienen la fórmula general H(HCHO)n+1H. Tanto monosacáridos como disacáridos pueden formar polioles; sin embargo, los polioles derivados de disacáridos no están totalmente hidrogenados porque sólo está disponible un grupo aldehído para la reducción. Los ejemplos no limitativos de polioles incluyen glicerol, eritritol, treitol, arabitol, eritritol, ribitol, xilitol, galactitol (o dulcitol), gluctiol (o sorbitol), iditol, inositol, manitol, isomaltosa, lactitol, maltitol y poliglicitol. Otros ejemplos no limitativos de polioles pueden encontrarse en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edición 2003).

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un flavonoide (tabla 2). Un flavonoide (o bioflavonoide) se refiere a la clase metabolitos secundarios que contienen cetonas polifenólicas y que no contienen cetonas encontradas en plantas que se sabe bien que tienen diversos efectos antioxidantes y bioquímicos beneficiosos. Los ejemplos no limitativos de flavonoides incluyen flavonoides C-metilados, flavonoides O-metilados, isoflavonoides, neoflavonoides, flavonolignanos, furanoflavonoides, piranoflavonoides, metilendioxiflavonoides, flavonoides prenilados, auronas, flavonas, flavonoles, flavanonas, flavanonoles, flavan-3-oles, flavan-4-oles, leucoantocianidina (flavan-3,4-dioles), antocianidinas y taninos. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la técnica de farmacología pueden incluirse en una composición divulgada en la presente memoria descriptiva. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences Mac Publishing Company, Easton, PA 16a edición 1980.

Las auronas son compuestos derivados de 2-benciliden-1-benzofuran-3-ona. Los ejemplos no limitativos de auronas incluyen 4,5,6-trihidroxi-aurona, aureusidina, hispidol, leptosidina, maritimetina y sulfuretina.

Tres clases importantes de flavonoides que contienen cetonas son flavonas, compuestos derivados de 2-fenilcromen-4-ona (2-fenil-1,4-benzopirona); isoflavonas, compuestos derivados de 3-fenilcromen-4-ona (3-fenil-1,4-benzopirona); y neoflavonas, compuestos derivados de 4-fenilcumarina (4-fenil-1,2-benzopirona) (tabla 2). Las flavonas se dividen ellas mismas en cuatro grupos basándose en la presencia o ausencia de grupos funcionales 3-hidroxilo, 2,3-dihidro: las flavonas, compuestos derivados de 2-fenilcromen-4-ona carecen de ambos grupos funcionales; los flavonoles (3-hidroxiflavona), compuestos derivados de 3-hidroxi-2-fenilcromen-4-ona tienen el grupo 3- hidroxilo, pero carecen del grupo 2,3-dihidro; las flavanonas, compuestos derivados de 2,3-dihidro-2-fenilcromen-4- ona tienen el grupo 2,3-dihidro, pero carecen del grupo 3-hidroxilo; y los flavanonoles (3-hidroxiflavanona o 2,3-dihidroflavonol), compuestos derivados de 3-hidroxi-2,3-dihidro-2-fenilcromen-4-ona tienen ambos grupos funcionales.

Los ejemplos no limitativos de flavonas incluyen acacetina, apiina, apigenina, apigetrina, artoindonesianin P, baicaleína, baicalina, crisina, cinarósido, diosmentina, diosmina, eupatilina, flavoxato, 6-hidroxiflavona, genkwanina, hidrosmina, luteolina, nepetina, nepitrina (7-glucósido de nepetina), nobiletina, orientina (isoorientina), oroxindina, oroxilina A, roifolina, escutelareína, escutelarina, tangeritina, tectocrisina, tetuína, tricina, veronicastrósido, vitexina (isovitexina) y wogonina. Los ejemplos no limitativos de flavonoles incluyen 3-hidroxiflavona, azaleatina, fisetina, galangina, gosipetina, kaempferida, kaempferol, isorramnetina, morina, miricetina, natsudaidaína, paquipodol, quercetina, ramnazina, ramnetina y soforina. Ejemplos no limitativos de flavanonas incluyen butina, eriodictiol, hesperetina, hesperidina, homoeriodictiol, isosakuranetina, naringenina, naringina, pinocembrina, poncirina, sakuranetina, sakuranina y esterubicina. Los ejemplos no limitativos de flavanonoles incluyen taxifolina (dihidroquercetina) y aromadedrina (dihidrokaempferol).

Los isoflavonoides incluyen isoflavonas e isoflavanos (tabla 2). Los ejemplos no limitativos de isoflavonoides incluyen alpinumisoflavona, anagiroidisoflavona A y B, calicosina, daidzeína, daidzina, derrubona, di-O-metilalpinumisoflavona, formononetina, genisteína, genistina, gliciteína, ipriflavona, irigenina, iridina, irilona, 4'-metilalpinumisoflavona, 5-O-metilgenisteína, luteona, ononina, orobol, pratenseína, prunetina, pseudobaptigenina, psitectorigenina, puerarina, retusina, tectoridina, tectorigenina y wighteona.

Los neoflavonoides incluyen 4-arilcumarinas (neoflavonas), 4-arilcromanos, dalbergionas y dalbergiquinoles (tabla 2). Las neoflavonas son compuestos derivados de 4-fenilcumarina (o 4-aril-cumarina); compuestos de neoflavenos derivados de 4-fenilcromeno. Los ejemplos no limitativos de neoflavonoides incluyen calofilolida, coutareagenina, dalbergicromeno, dalbergina y nivetina.

Los flavonoides que no contienen cetonas incluyen flavan-3-oles y catequinas. Los flavan-3-olos (flavanoles) son una clase de flavonoides derivados de un esqueleto de 2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-3-ol. La catequina presenta dos anillos de benceno (denominados los anillos A y B) y un heterociclo de dihidropirano (el anillo C) con un grupo hidroxilo en el carbono 3. El anillo A es similar a un resto resorcinol mientras que el anillo B es similar a un resto catecol. Hay dos centros quirales en la molécula en los carbonos 2 y 3. Tiene por tanto cuatro diaestereoisómeros. Dos de los isómeros están en la configuración trans y se denominan catequina y los otros dos están en configuración cis y se denominan epicatequina. Los ejemplos no limitativos de flavonoides que no contienen cetonas flavonoides incluyen afzelequina, artromerina A, artromerina B, catequina, epicatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, galato de epigalocatequina, epiafzelequina, fisetinaidol, galocatequina, galato de galocatequina, guibourtinidol, meciadanol (3-O-metilcatequina), mesquitol, galato de propilo, robinetinidol, y tearubigina.

Los flavan-4-oles (3-desoxiflavonoides) son alcoholes derivados de flavona derivados de 2-fenilcroman-4-ol. Los ejemplos no limitativos de flavan-4-oles incluyen apiforol y luteoforol.

La leucoantocianidina (flavan-3,4-dioles) son compuestos derivados de 2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromeno-3,4-diol. Los ejemplos no limitativos de flavan-3,4-dioles incluyen leucocianidina, leucodelfinidina, leucomalvidina, leucopelargonidina, leucopeonidina, leucorobinetinidina y melacacidina.

Las antocianidinas son compuestos derivados de 2-fenilcromenilio. Los ejemplos no limitativos de antocianidinas incluyen antirrinina, apigeninaidina, aurantinidina, capensinidina, crisantenina, columnaidina, commelinina, cianidina, 6-hidroxicianidina, cianidina-3-(di-p-coumarilglucósido)-5-glucósido, cianosalvianina, delfinidina, diosmentinaidina, europinidina, fisetinaidina, gesneridina, guibourtinidina, hirsutidina, luteolinaidina, malvidina, 5-desoxi-malvidina, malvina, mirtilina, oenina, peonidina, 5-desoxi-peonidina, pelargonidina, petunidina, primulina, protocianina, protodelfina, pulquelidina, 3-glucósido de pulquelidina, 3-ramnósido de pulquelidina, robinetinidina, rosinidina, tricetinidina, tulipanina y violdelfina.

Los taninos con compuestos derivados de 2-fenilcromenilio. Hay tres clases principales de taninos: taninos hidrolizables; taninos no hidrolizables (taninos condensados; proantocianidinas); y pseudotaninos.

Los taninos hidrolizables se dividen por sí mismos en cuatro grupos: taninos de oliómero incluyendo taninos de aglicona y taninos de glicósido; elagitaninos; galotaninos y taninos no clasificados. Los ejemplos no limitativos de taninos de aglicona incluyen ácido elágico, ácido galágico y ácido gálico. Los ejemplos no limitativos de taninos de glicósido incluyen glucosa, ácido quínico y ácido shikímico. Los ejemplos no limitativos de elagitaninos incluyen castalagina (vescalagina), castalina, casuarictina, casuariina, casuarinina, cornusiina E, grandinina, pedunculagina, punicacorteína C, punigluconina, punicalagina, punicalagina alfa, punicalina, 2-O-galoil-punicalina, estaquiurina, estrictinina y telimagrandina II. Los ejemplos no limitativos de galotaninos incluyen corilagina, galoilglucosa, digaloilglucosa, trigaloilglucosa, tetragaloilglucosa, pentagaloilglucosa, hexagaloilglucosa, heptagaloilglucosa, octagaloilglucosa y ácido tánico. Los ejemplos no limitativos de taninos no clasificados incluyen acutisimina A, acutisimina B, ácido quebulágico, ácido quebulínico, cinamtanina B1, combreglutinina, geraniina, granatina B, roburina A, roburina B, roburina C, roburina D, roburina E, estaquiurina, tercatina, terflavinas A, terflavinas B, tergalagina, vescalina, ácido 1,3,4-tri-O-galoilquínico, ácido 3,5-di-O-galoil-shikímico y ácido 3,4,5-tri-O-galoilshikímico.

Los taninos condensados (proantocianidinas) son esencialmente cadenas de polímero de flavonoides tales como catequinas. Los ejemplos no limitativos de taninos condensados incluyen proantocianidina, prodelfinidina, profisetinaidina, proguibourtinidina y prorobinetidina.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente una fitoalexina. Una fitoalexina se refiere a la clase de moléculas antimicrobianas con efectos antioxidantes sintetizadas de novo por plantas en respuesta a una infección por patógenos incompatible. Los ejemplos no limitativos de fitoalexinas incluyen resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-transestilbeno), alixina (3-hidroxi-5-metoxi-6-metil-2-pentil-4H-piran-4-ona), gliceolina, faseolina y medicarpina.

La presente invención proporciona una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que comprende un agente de ácido ascórbico tal como se expone en las reivindicaciones. El ácido ascórbico (vitamina C), (5R)-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3,4-dihidroxifuran-2(5H)-ona, es un catalizador de oxidación-reducción (redox) de monosacáridos encontrado tanto en animales como en plantas que reduce, y de ese modo neutraliza, especies reactivas de oxígeno tales como peróxido de hidrógeno. El ácido ascórbico se interconvierte en dos tautómeros de cetona inestable mediante transferencia de protones, aunque la forma de enol es la más estable. El protón del hidroxilo del enol se elimina. Entonces un par de electrones del anión de óxido resultante presionan para formar la cetona en la posición 2 ó 3 y los electrones del doble enlace se desplazan a la posición 3 ó 2, respectivamente, formando el carbanión, que recoge el protón dando como resultado dos posibles formas: 1-carboxil-2-cetona y 1-carboxil-3-cetona. Los ejemplos no limitativos de agentes de ácido ascórbico incluyen agentes de ácido ascórbico incluyendo ácido ascórbico y sales de sodio, potasio y calcio de ácido ascórbico, ésteres liposolubles de ácido ascórbico con ácidos grasos de cadena larga (palmitato de ascorbilo o estearato de ascorbilo), ascorbilfosfato de magnesio (MAP), ascorbilfosfato de sodio (SAP) y 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™), ascorbilsulfato de disodio, Vitagen.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un tocoferol y/o un tocotrienol. Los tocoferoles y tocotrienoles comprenden un grupo de agentes antioxidantes denominados colectivamente vitamina E. Todos se caracterizan por un anillo de cromanol, con un grupo hidroxilo que puede donar un átomo de hidrógeno para reducir radicales libres y una cadena lateral hidrófoba que permite la penetración en membranas biológicas. Tanto los tocoferoles como tocotrienoles aparecen en formas alfa, beta, gamma y delta, determinadas por el número y la posición de grupos metilo en el anillo de cromanol. Los tocotrienoles tienen la misma estructura de metilo en el anillo, pero difieren de los tocoferoles análogos por la presencia de tres dobles enlaces en la cadena lateral hidrófoba. La insaturación de las colas proporciona a los tocotrienoles sólo un único carbono estereoisomérico (y por tanto dos posibles isómeros por fórmula estructural, uno de las cuales se produce de manera natural), mientras que los tocoferoles tienen 3 centros (y ocho posibles estereoisómeros por fórmula estructural, uno de los cuales se produce de manera natural). En general, los isómeros I no naturales de los tocotrienoles carecen de casi toda la actividad de vitamina, y la mitad de los 8 posibles isómeros de los tocoferoles (aquellos con quiralidad 2S en la unión anillo-cola) también carecen de actividad de vitamina. De los estereoisómeros que conservan la actividad, la metilación creciente, especialmente metilación completa a la forma alfa, aumenta la actividad de vitamina. Los ejemplos no limitativos de vitamina E incluyen tocoferoles (como a-tocoferol, p-tocoferol, y-tocoferol y 8-tocoferol), análogos de tocoferoles y derivados (como acetato de tocoferilo, tocoferilfosfato de sodio (STP), sebacato de polioxietanil-a-tocoferilo y succinato de tocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS)), tocotrienoles (como a-tocotrienol, ptocotrienol, y-tocotrienol y 8-tocotrienol), análogos de tocotrienoles y derivados.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un ácido lipoico (LA). El ácido lipoico, ácido (R)-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico, es un compuesto de organoazufre derivado de ácido octanoico que contiene dos átomos de azufre vecinos (en C6 y C8) unidos por medio de un enlace disulfuro y se considera por tanto que se oxida (aunque cualquier átomo de azufre puede existir en estados de oxidación superiores). El ácido de carbono en C6 es quiral y la molécula existe como dos enantiómeros ácido R-(+)-lipoico (RLA) y ácido S-(-)-lipoico (SLA) y como una mezcla racémica de ácido R/S-lipoico (R/S-LA). Sólo el enantiómero R-(+) existe en la naturaleza y es un cofactor esencial de cuatro complejos enzimáticos mitocondriales.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente una melatonina. La melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, es un antioxidante penetrante y poderoso encontrado en animales, plantas y microbios.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un carotenoide. Los carotenoides son pigmentos orgánicos de tetraterpenoide que se producen de manera natural en los cloroplastos y cromoplastos de plantas y algunos otros organismos fotosintéticos como algas, algunos tipos de hongos, algunas bacterias y al menos una especie de áfidos. Estructuralmente, los tetraterpenos se sintetizan bioquímicamente a partir de ocho unidades de isopreno que dan como resultado un esqueleto de 40 carbonos que puede estar terminado por anillos hidrocarbonados. Hay más de 600 carotenoides conocidos; se dividen en dos clases, xantófilos (que contienen oxígeno) y carotenos (que son puramente hidrocarburos, y no contienen oxígeno).

Químicamente, los carotenos, incluyendo los licopenos, son hidrocarburos poliinsaturados que contienen 40 átomos de carbono por molécula, números variables de átomos de hidrógeno, y ningún otro elemento. Algunos carotenos están terminados por anillos hidrocarbonados, en uno o ambos extremos de la molécula. Los ejemplos no limitativos de carotenos incluyen a-caroteno, p-caroteno, y-caroteno, 8-caroteno, g-caroteno, ^-caroteno, licopeno.

Los hidrocarburos xantófilos que contienen 40 átomos de carbono por molécula que o bien contienen grupos hidroxilo y/o pares de átomos de hidrógeno que se sustituyen por átomos de oxígeno. Por este motivo hay más carotenos polares que puramente hidrocarbonados. Algunos xantófilos están terminados por anillos hidrocarbonados, en uno o ambos extremos de la molécula. Los ejemplos no limitativos de xantófilos incluyen luteína, zeaxantina, neoxantina, violaxantina, a-criptoxantina y p-criptoxantina.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente una vitamina A. La vitamina A incluye retinol, retinal y ácido retinoico y los diferentes isómeros geométricos de retinol [(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)nona-2,4,6,8-tetraen-1-ol], retinal y ácido retinoico que resultan de una configuración o bien trans o bien cis de cuatro de los cinco dobles enlaces encontrados en la cadena de polieno. Los ejemplos no limitativos de vitamina A incluyen retinol, retinal, ácido retinoico, isómeros de retinol, isómeros de retinal, isómeros de ácido retinoico, tretinoina, isotretinoina y palmitato de retinilo.

En una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad suficiente para reducir o impedir la degradación de un polímero de glucosaminoglucano. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un poliol, un flavonoide, una fitoalexina, un agente de ácido ascórbico, un tocoferol, un tocotrienol, un ácido lipoico, una melatonina, un carotenoide, un análogo o derivado de los mismos, o cualquier combinación de los mismos.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total. En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antioxidante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente vasoconstrictor. La cantidad de un agente vasoconstrictor incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para reducir, detener y/o prevenir la hemorragia experimentada por un individuo con o tras la administración de la composición. Los ejemplos no limitativos de agentes vasoconstrictores incluyen agonistas del receptor a1 como 2-(1-nanaftilmetil)-2-imidazolina (nafazolina), (R)-4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)benceno-1,2-diol (epinefrina), 2-amino-1-(2,5-dimetoxifenil)propan-1-ol (metoxamina), 4-[(1R,2S)-2-amino-1-hidroxipropil]benceno-1,2-diol (metilnorepinefrina), 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol (norepinefrina), 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-6-terc-butil-fenol (oximetazolina), (R)-3-[-1-hidroxi-2-(metilamino)etil]fenol (fenilefrina o neosinefrina), (R*,R*)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol (pseudoefedrina), 4-[1-hidroxi-2-(metilamino) etil]fenol (sinefrina o oxedrina), 2-[(2-ciclopropilfenoxi)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (cirazolina), 2-[(4-terc-butil-2,6-dimetilfenil)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol (xilometazolina), análogos o derivados de los mismos, y cualquier combinación de los mismos.

Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente vasoconstrictor o una pluralidad de agentes vasoconstrictores.

Por tanto en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agonista del receptor a1. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende nafazolina, epinefrina, metoxamina, metilnorepinefrina, norepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, pseudoefedrina, sinefrina, cirazolina, xilometazolina, un análogo o un derivado de las mismas, o cualquier combinación de las mismas.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,001%, aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total.

En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente vasoconstrictor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, el aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

En otra realización, una composición divulgada en el presente documento no comprende un agente vasoconstrictor.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente antihemorrágico. Un agente antihemorrágico incluye agentes hemostásicos y agentes antifibrinolíticos. Un agente hemostásico es una molécula que actúa reduciendo, deteniendo y/o previniendo la hemorragia en el caso de un vaso sanguíneo roto. Una clase de agentes hemostásicos es vitamina K y sus análogos o derivados. La vitamina K y sus derivados de 2-metil-1,4-naftoquinona derivados es un grupo de vitaminas lipófilas, hidrófobas que son necesarias para la modificación postraduccional de determinadas proteínas, principalmente requeridas para la coagulación sanguínea pero también implicadas en rutas de metabolismo en hueso y otro tejido. La función de la vitamina K en la célula es convertir el glutamato de las proteínas en gamma-carboxiglutamato (gla). Un agente antifibrinolítico es una molécula que actúa promoviendo la formación de coágulos sanguíneos. Los antifibrinolíticos incluyen ácido aminocaproico (ácido g-aminocaproico) y ácido tranexámico. Estos fármacos similares a lisina interfieren con la formación de la enzima fibrinolítica plasmina a partir de su precursor plasminógeno mediante activadores de plasminógeno (principalmente t-PA y u-PA). Estos fármacos bloquean de manera reversible los sitios de unión a lisina de las enzimas o el plasminógeno y por tanto detienen la formación de plasmina impidiendo de ese modo la fibrinolisis y la descomposición de un coágulos sanguíneo. La cantidad de un agente antihemorrágico incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para reducir, detener y/o impedir la hemorragia experimentada por un individuo con o tras la administración de la composición. El etamsilato (dicineno/dicinona) es otro agente hemostásico. Los ejemplos no limitativos de agentes antihemorrágicos incluyen agentes hemostásicos como quitosano, etamsilato, desmopresina, una vitamina K o un análogo de vitamina K, tal como, por ejemplo, una vitamina K¹(filoquinona, fitomenadiona o fitonadiona), una vitamina K²(menaquinona o menatetrenona), una vitamina K³(menadiona), una vitamina K⁴(menadiol), una vitamina K⁵(clorhidrato de 4-amino-2-metil-1-naftol), una vitamina K6, una vitamina K⁷, una vitamina Ka, una vitamina Kg y una vitamina K¹⁰, agentes antifibrinolíticos como ácido aminocaproico (ácido gaminocaproico), ácido tranexámico, serpinas como aprotinina, a1-antitripsina, inhibidor de C1, camostat, análogos o derivados de los mismos, y cualquier combinación de los mismos. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente antihemorrágico o una pluralidad de agente antihemorrágicos.

Por tanto en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antihemorrágico. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente hemostásico o un agente antifibrinolítico. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende vitamina K o un análogo de vitamina K, tal como, por ejemplo, una vitamina K¹, una vitamina K², una vitamina K³, una vitamina K⁴, una vitamina K⁵, una vitamina K6, una vitamina K⁷, una vitamina Ka, una vitamina Kg y una vitamina K¹⁰, ácido g-aminocaproico, ácido tranexámico, serpinas como aprotinina, a1-antitripsina, inhibidor de C1, camostat, un análogo o un derivado de los mismos, o cualquier combinación de los mismos.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende agente antihemorrágico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total. En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende agente antihemorrágico en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende agente antihemorrágico en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende agente antihemorrágico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

En otra realización, una composición divulgada en el presente documento no comprende agente antihemorrágico. Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente contra el picor. La cantidad de un agente contra el picor incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar una respuesta de picor experimentada por un individuo tras la administración de la composición. Los ejemplos no limitativos de agentes contra el picor incluyen metilsulfonilmetano, bicarbonato de sodio, calamina, alantoína, caolín, menta, aceite del árbol del té, alcanfor, mentol, hidrocortisona, análogos o derivados de los mismos, y cualquier combinación de los mismos. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente contra el picor o una pluralidad de agentes contra el picor.

Por tanto en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende metilsulfonilmetano, bicarbonato de sodio, calamina, alantoína, caolín, menta, aceite del árbol del té, alcanfor, mentol, hidrocortisona, un análogo o derivado de los mismos, o cualquier combinación de los mismos.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total. En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8%, al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8%, como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente contra el picor en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

En otra realización, una composición divulgada en el presente documento no comprende un agente contra el picor. Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente anticelulítico. La cantidad de un agente anticelulítico incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar un depósito graso experimentado por un individuo tras la administración de la composición. Los ejemplos no limitativos de agentes anticelulíticos incluyen forskolina, compuestos de xantina tales como, pero sin limitarse a, cafeína, teofilina, teobromina, y aminofilina, análogos o derivados de los mismos, y cualquier combinación de los mismos. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente anticelulítico o una pluralidad de agentes anticelulíticos.

Por tanto en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulítico. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende forskolina, un compuesto de xantina, un análogo o derivado de los mismos, o cualquier combinación de los mismos. En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulítico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total. En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulítico en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulítico en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticelulítico en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0%, o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

En otra realización, una composición divulgada en el presente documento no comprende un agente anticelulítico.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente anticicatrizante. La cantidad de un agente anticicatrizante incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar una respuesta de cicatrización experimentada por un individuo tras la administración de la composición. Los ejemplos no limitativos de agentes anticicatrizantes incluyen IFN-y, fluorouracilo, poli(ácido láctico-co-glicólico), polietilenglicol metilado, poli(ácido láctico), polietilenglicol, análogos o derivados de los mismos, y cualquier combinación de los mismos. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente anticicatrizante o una pluralidad de agentes anticicatrizantes.

Por tanto en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende IFN-y, fluorouracilo, poli(ácido láctico-co-glicólico), polietilenglicol metilado, poli(ácido láctico), polietilenglicol, un análogo o derivado de los mismos, o cualquier combinación de los mismos.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total. En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente anticicatrizante en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

En otra realización, una composición divulgada en el presente documento no comprende un agente anticicatrizante.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que puede comprender opcionalmente un agente antiinflamatorio. La cantidad de un agente antiinflamatorio incluida en una composición divulgada en el presente documento es una cantidad eficaz para mitigar una respuesta inflamatoria y/o irritante experimentada por un individuo tras administración de la composición. Los ejemplos no limitativos de agentes antiinflamatorios incluyen dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina, mesalamina, cetirizina, difenhidramina, antipirina, salicilato de metilo, loratadina, timol (2-isopropil-5-metilfenol), carvacrol (5-isopropil-2-metilfenol), bisabolol (6-metil-2-(4-metilciclohex-3-enil)hept-5-en-2-ol), alantoína, eucaliptol, fenazona (antipirina), propifenazona, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo, sin limitación, derivados de ácido propiónico como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno y oxaprozina; derivados de ácido acético como indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco y nabumetona; derivados de ácido enólico (oxicam) como piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam; derivados de ácido fenámico como ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico y ácido tolfenámico; e inhibidores de COX-2 selectivos (coxibs) como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y firocoxib, análogos o derivados de los mismos, y cualquier combinación de los mismos. Una composición divulgada en el presente documento puede comprender un único agente antiinflamatorio o una pluralidad de agentes antiinflamatorios.

Por tanto en una realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio. En aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina, mesalamina, cetirizina, difenhidramina, antipirina, salicilato de metilo, loratadina, timol (2-isopropil-5-metilfenol), carvacrol (5-isopropil-2-metilfenol), bisabolol (6-metil-2-(4-metilciclohex-3-enil)hept-5-en-2-ol), alantoína, eucaliptol, fenazona (antipirina), propifenazona, un AINE, un análogo o derivado de los mismos, o cualquier combinación de los mismos.

En otros aspectos de esta realización, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, al menos aproximadamente el 0,001%, al menos aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8% aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1,0%, aproximadamente el 2,0%, aproximadamente el 3,0%, aproximadamente el 4,0%, aproximadamente el 5,0%, aproximadamente el 6,0%, aproximadamente el 7,0%, aproximadamente el 8,0%, aproximadamente el 9,0% o aproximadamente el 10% en peso de la composición total.

En aún otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, al menos el 0,1%, al menos el 0,2%, al menos el 0,3%, al menos el 0,4%, al menos el 0,5%, al menos el 0,6%, al menos el 0,7%, al menos el 0,8% al menos el 0,9%, al menos el 1,0%, al menos el 2,0%, al menos el 3,0%, al menos el 4,0%, al menos el 5,0%, al menos el 6,0%, al menos el 7,0%, al menos el 8,0%, al menos el 9,0% o al menos el 10% en peso de la composición total. En todavía otros aspectos, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, como máximo el 0,1%, como máximo el 0,2%, como máximo el 0,3%, como máximo el 0,4%, como máximo el 0,5%, como máximo el 0,6%, como máximo el 0,7%, como máximo el 0,8% como máximo el 0,9%, como máximo el 1,0%, como máximo el 2,0%, como máximo el 3,0%, como máximo el 4,0%, como máximo el 5,0%, como máximo el 6,0%, como máximo el 7,0%, como máximo el 8,0%, como máximo el 9,0% o como máximo el 10% en peso de la composición total. En aspectos adicionales, una composición divulgada en el presente documento comprende un agente antiinflamatorio en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 3,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 4,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,9%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 2,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0% o de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2,0% en peso de la composición total.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta un módulo complejo, un módulo elástico, un módulo viscoso y/o una tan 8. Las composiciones tal como se divulgan en el presente documento son viscoelásticas porque la composición tiene un componente elástico (similar a un sólido tal como, por ejemplo, polímeros de glucosaminoglucano reticulados) y un componente viscoso (similar a un líquido tal como, por ejemplo, polímeros de glucosaminoglucano no reticulados o una fase de portador) cuando se aplica una fuerza (tensión, deformación). El atributo reológico que describe esta propiedad es el módulo complejo (G*), que define la resistencia total de una composición a la deformación. El módulo complejo es un número complejo con una parte real y una imaginaria: G*=G'+iG”. El valor absoluto de G* es Abs(G*) = Sqrt(G'2+G”2). El módulo complejo puede definirse como la suma del módulo elástico (G') y el módulo viscoso (G”). Falcone, et al., Temporary Polysaccharide Dermal Fillers: A Model for Persistence Based on Physical Properties, Dermatol Surg. 35(8): 1238-1243 (2009); Tezel, citado anteriormente, 2008; Kablik, citado anteriormente, 2009; Beasley, citado anteriormente, 2009.

El módulo elástico o módulo de elasticidad, se refiere a la capacidad de un material de hidrogel para resistir la

deformación o, a la inversa, la tendencia de un objeto a deformarse de manera no permanente cuando se aplica una

fuerza al mismo. El módulo elástico caracteriza la firmeza de una composición y también se conoce como módulo de

almacenamiento porque describe el almacenamiento de energía a partir del movimiento de la composición. El

módulo elástico describe la interacción entre elasticidad y resistencia (G' = tensión/deformación) y, como tal,

proporciona una medición cuantitativa de la dureza o blandura de una composición. El módulo elástico de un objeto

se define como la pendiente de su curva de tensión-deformación en la región de deformación elástica: X =

tensión/deformación, en donde X es el módulo elástico en pascales; la tensión es la fuerza que provoca la

deformación dividida entre el área a la que se aplica la fuerza; y la deformación es la razón del cambio provocado

por la tensión con respecto al estado original del objeto. Aunque dependiendo de la velocidad a la que se aplique la

fuerza, una composición más rígida tendrá un módulo elástico superior y necesitará una mayor fuerza para deformar

el material una distancia dada, tal como, por ejemplo, una inyección. La especificación de cómo han de medirse las

tensiones, incluyendo las direcciones, permite que se definan muchos tipos de módulos elásticos. Los tres módulos

elásticos principales son el módulo de tracción, módulo de cizalladura y módulo de compresibilidad.

El módulo viscoso también se conoce como módulo de pérdida porque describe la energía que se pierde como

disipación viscosa. Tan 8 es la razón del módulo viscoso y el módulo elástico, tan 8 = G”/G'. Falcone, citado

anteriormente, 2009. Para valores de tan 8 divulgados en la presente memoria descriptiva, se obtiene una tan 8 a

partir del módulo dinámico a una frecuencia de 1 Hz. Una tan 8 inferior corresponde a una composición más rígida,

más dura o más elástica.

En otra realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta un módulo elástico.

En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta un módulo elástico de, por ejemplo,

aproximadamente 25 Pa, aproximadamente 50 Pa, aproximadamente 75 Pa, aproximadamente 100 Pa

aproximadamente 125 Pa, aproximadamente 150 Pa, aproximadamente 175 Pa, aproximadamente 200 Pa

aproximadamente 250 Pa, aproximadamente 300 Pa, aproximadamente 350 Pa, aproximadamente 400 Pa

aproximadamente 450 Pa, aproximadamente 500 Pa, aproximadamente 550 Pa, aproximadamente 600 Pa

aproximadamente 650 Pa, aproximadamente 700 Pa, aproximadamente 750 Pa, aproximadamente 800 Pa

aproximadamente 850 Pa, aproximadamente 900 Pa, aproximadamente 950 Pa, aproximadamente 1,000 Pa

aproximadamente 1,200 Pa, aproximadamente 1,300 Pa, aproximadamente 1,400 Pa, aproximadamente 1,500 Pa,

aproximadamente 1,600 Pa, aproximadamente 1700 Pa, aproximadamente 1800 Pa, aproximadamente 1900 Pa,

aproximadamente 2,000 Pa, aproximadamente 2,100 Pa, aproximadamente 2,200 Pa, aproximadamente 2,300 Pa,

aproximadamente 2,400 Pa o aproximadamente 2,500 Pa. En otros aspectos de esta realización, una composición

de hidrogel presenta un módulo elástico de, por ejemplo, al menos 25 Pa, al menos 50 Pa, al menos 75 Pa, al

menos 100 Pa, al menos 125 Pa, al menos 150 Pa, al menos 175 Pa, al menos 200 Pa, al menos 250 Pa, al menos

300 Pa, al menos 350 Pa, al menos 400 Pa, al menos 450 Pa, al menos 500 Pa, al menos 550 Pa, al menos 600 Pa,

al menos 650 Pa, al menos 700 Pa, al menos 750 Pa, al menos 800 Pa, al menos 850 Pa, al menos 900 Pa, al

menos 950 Pa, al menos 1.000 Pa, al menos 1.200 Pa, al menos 1.300 Pa, al menos 1.400 Pa, al menos 1.500 Pa,

al menos 1.600 Pa, al menos 1700 Pa, al menos 1800 Pa, al menos 1900 Pa, al menos 2.000 Pa, al menos 2.100

Pa, al menos 2.200 Pa, al menos 2.300 Pa, al menos 2.400 Pa o al menos 2.500 Pa. En aún otros aspectos de esta

realización, una composición de hidrogel presenta un módulo elástico de, por ejemplo, como máximo 25 Pa, como

máximo 50 Pa, como máximo 75 Pa, como máximo 100 Pa, como máximo 125 Pa, como máximo 150 Pa, como

máximo 175 Pa, como máximo 200 Pa, como máximo 250 Pa, como máximo 300 Pa, como máximo 350 Pa, como

máximo 400 Pa, como máximo 450 Pa, como máximo 500 Pa, como máximo 550 Pa, como máximo 600 Pa, como

máximo 650 Pa, como máximo 700 Pa, como máximo 750 Pa, como máximo 800 Pa, como máximo 850 Pa, como

máximo 900 Pa, como máximo 950 Pa, como máximo 1.000 Pa, como máximo 1.200 Pa, como máximo 1.300 Pa,

como máximo 1.400 Pa, como máximo 1.500 Pa o como máximo 1.600 Pa. En todavía otros aspectos de esta

realización, una composición de hidrogel presenta un módulo elástico de, por ejemplo, aproximadamente 25 Pa a

aproximadamente 150 Pa, de aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 300 Pa, de aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 500 Pa, de aproximadamente 25 Pa a aproximadamente 800 Pa, de aproximadamente 125 Pa a

aproximadamente 300 Pa, de aproximadamente 125 Pa a aproximadamente 500 Pa, de aproximadamente 125 Pa a aproximadamente 800 Pa, de aproximadamente 500 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 600 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 700 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 800

Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 900 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente

1.000 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 1.100 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de

aproximadamente 1.200 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 500 Pa a aproximadamente

2.500 Pa, de aproximadamente 1.000 Pa a aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente 1.500 Pa a

aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente 2.000 Pa a aproximadamente 2.500 Pa, de aproximadamente

1.300 Pa a aproximadamente 1.600 Pa, de aproximadamente 1.400 Pa a aproximadamente 1.700 Pa, de

aproximadamente 1.500 Pa a aproximadamente 1.800 Pa, de aproximadamente 1.600 Pa a aproximadamente

1.900 Pa, de aproximadamente 1.700 Pa a aproximadamente 2.000 Pa, de aproximadamente 1.800 Pa a

aproximadamente 2.100 Pa, de aproximadamente 1.900 Pa a aproximadamente 2.200 Pa, de aproximadamente

2.000 Pa a aproximadamente 2.300 Pa, de aproximadamente 2.100 Pa a aproximadamente 2.400 Pa o de

aproximadamente 2.200 Pa a aproximadamente 2.500 Pa.

En otra realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta un módulo viscoso.

En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta un módulo viscoso de, por ejemplo, aproximadamente 10 Pa, aproximadamente 20 Pa, aproximadamente 30 Pa, aproximadamente 40 Pa, aproximadamente 50 Pa, aproximadamente 60 Pa, aproximadamente 70 Pa, aproximadamente 80 Pa, aproximadamente 90 Pa, aproximadamente 100 Pa, aproximadamente 150 Pa, aproximadamente 200 Pa, aproximadamente 250 Pa, aproximadamente 300 Pa, aproximadamente 350 Pa, aproximadamente 400 Pa, aproximadamente 450 Pa, aproximadamente 500 Pa, aproximadamente 550 Pa, aproximadamente 600 Pa, aproximadamente 650 Pa o aproximadamente 700 Pa. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta un módulo viscoso de, por ejemplo, como máximo 10 Pa, como máximo 20 Pa, como máximo 30 Pa, como máximo 40 Pa, como máximo 50 Pa, como máximo 60 Pa, como máximo 70 Pa, como máximo 80 Pa, como máximo 90 Pa, como máximo 100 Pa, como máximo 150 Pa, como máximo 200 Pa, como máximo 250 Pa, como máximo 300 Pa, como máximo 350 Pa, como máximo 400 Pa, como máximo 450 Pa, como máximo 500 Pa, como máximo 550 Pa, como máximo 600 Pa, como máximo 650 Pa o como máximo 700 Pa. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta un módulo viscoso de, por ejemplo, aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 30 Pa, de aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 50 Pa, de aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 100 Pa, de aproximadamente 10 Pa a aproximadamente 150 Pa, de aproximadamente 70 Pa a aproximadamente 100 Pa, de aproximadamente 50 Pa a aproximadamente 350 Pa, de aproximadamente 150 Pa a aproximadamente 450 Pa, de aproximadamente 250 Pa a aproximadamente 550 Pa, de aproximadamente 350 Pa a aproximadamente 700 Pa, de aproximadamente 50 Pa a aproximadamente 150 Pa, de aproximadamente 100 Pa a aproximadamente 200 Pa, de aproximadamente 150 Pa a aproximadamente 250 Pa, de aproximadamente 200 Pa a aproximadamente 300 Pa, de aproximadamente 250 Pa a aproximadamente 350 Pa, de aproximadamente 300 Pa a aproximadamente 400 Pa, de aproximadamente 350 Pa a aproximadamente 450 Pa, de aproximadamente 400 Pa a aproximadamente 500 Pa, de aproximadamente 450 Pa a aproximadamente 550 Pa, de aproximadamente 500 Pa a aproximadamente 600 Pa, de aproximadamente 550 Pa a aproximadamente 650 Pa o de aproximadamente 600 Pa a aproximadamente 700 Pa.

En otra realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una tan 8. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una tan 8 de, por ejemplo, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1.1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2.1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4 o aproximadamente 2,5. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una tan 8 de, por ejemplo, como máximo 0,1, como máximo 0,2, como máximo 0,3, como máximo 0,4, como máximo 0,5, como máximo 0,6, como máximo 0,7, como máximo 0,8, como máximo 0,9, como máximo 1,0, como máximo 1,1, como máximo 1,2, como máximo 1,3, como máximo 1,4, como máximo 1,5, como máximo 1,6, como máximo 1,7, como máximo 1,8, como máximo 1,9, como máximo 2,0, como máximo 2,1, como máximo 2,2, como máximo 2,3, como máximo 2,4 o como máximo 2,5. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una tan 8 de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,8, de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,4, de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,7, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,9, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que tiene una transparencia y/o translucidez. La transparencia (también denominada claridad o diafanidad) es la propiedad física de permitir que pase la luz a través de un material, mientras que la translucidez (también denominada translucencia o cualidad de translucencia) también permite que pase luz a su través de manera difusa. La propiedad opuesta es la opacidad. Los materiales transparentes son claros, mientras que en los translúcidos no puede verse a su través de manera clara. Los hidrogeles de fibroína de seda divulgados en el presente documento pueden presentar, o no, propiedades ópticas tales como transparencia y translucidez. En determinados casos, por ejemplo, relleno de líneas superficiales, sería una ventaja tener un hidrogel opaco. En otros casos tales como desarrollo de una lente o un “humor” para rellenar el ojo, sería una ventaja tener un hidrogel translúcido. Estas propiedades podrían modificarse afectando a la distribución estructural del material de hidrogel.

Los factores usados para controlar las propiedades ópticas de un hidrogel incluyen, sin limitación, concentración de polímero, cristalinidad del gel y homogeneidad del hidrogel.

Cuando la luz se encuentra con un material, puede interaccionar con el mismo de varios modos diferentes. Estas interacciones dependen de la naturaleza de la luz (su longitud de onda, frecuencia, energía, etc.) y la naturaleza del material. Las ondas de luz interaccionan con un objeto mediante alguna combinación de reflexión, y transmitancia con refracción. Como tal, un material ópticamente transparente permite que gran parte de la luz que incide sobre el mismo se transmita, reflejándose poca luz. Los materiales que no permiten la transmisión de luz se denominan ópticamente opacos o simplemente opacos.

En una realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es ópticamente transparente.

En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite, por ejemplo, aproximadamente el 75% de la

luz, aproximadamente el 80% de la luz, aproximadamente el 85% de la luz, aproximadamente el 90% de la luz, aproximadamente el 95% de la luz o aproximadamente el 100% de la luz. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite, por ejemplo, al menos el 75% de la luz, al menos el 80% de la luz, al menos el

85% de la luz, al menos el 90% de la luz o al menos el 95% de la luz. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite, por ejemplo, de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100% de la luz o de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 100% de la luz.

En otra realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es ópticamente opaca. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite, por ejemplo, aproximadamente el 5% de la luz, aproximadamente el 10% de la luz, aproximadamente el 15% de la luz, aproximadamente el 20% de la luz, aproximadamente el 25% de la luz, aproximadamente el 30% de la luz, aproximadamente el aproximadamente el 40% de la luz, aproximadamente el 45% de la luz, aproximadamente el aproximadamente el 55% de la luz, aproximadamente el 60% de la luz, aproximadamente el 65% de la luz o aproximadamente el 70% de la luz. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite, por ejemplo, como máximo el 5% de la luz, como máximo el 10% de la luz, como máximo el 15% de la luz, como máximo el 20% de la luz, como máximo el 25% de la luz, como máximo el 30% de la luz, como máximo el 35% de la

luz, como máximo el 40% de la luz, como máximo el 45% de la luz, como máximo el 50% de la luz, como máximo el

55% de la luz, como máximo el 60% de la luz, como máximo el 65% de la luz, como máximo el 70% de la luz o como máximo el 75% de la luz. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite, por ejemplo,

de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30%, aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 40%, aproximadamente el 5% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%, aproximadamente el 5% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60%, aproximadamente el 5% a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 70%, aproximadamente el 5% a aproximadamente 75%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 15% de aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 15% a aproximadamente 75%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 65%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 70% o de aproximadamente el 25% a aproximadamente 75%, de la

luz.

En una realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es ópticamente translúcida. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite de manera difusa, por ejemplo, aproximadamente el 75% de la luz, aproximadamente el 80% de la luz, aproximadamente el 85% de la luz, aproximadamente el 90% de la luz, aproximadamente el 95% de la luz o aproximadamente el 100% de la luz. En

otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite de manera difusa, por ejemplo, al menos

el 75% de la luz, al menos 80% de la luz, al menos 85% de la luz, al menos 90% de la luz o al menos 95% de la luz.

En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel transmite de manera difusa, por ejemplo, de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el

100% de la luz, de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 100% de la luz, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 100% de la luz o de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 100% de la luz.

Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede procesarse adicionalmente pulverizando el hidrogel para dar partículas y opcionalmente mezclarse con una fase de portador tal como, por ejemplo, agua o una disolución salina para formar una sustancia inyectable o tópica como una disolución, un aceite, una loción, un gel, una pomada, una crema, una suspensión, un ungüento o una pasta. Como tales, las composiciones de hidrogel divulgadas pueden ser composiciones monofásicas o multifásicas. Un hidrogel puede molerse hasta un tamaño de partícula de desde aproximadamente 10 |im hasta aproximadamente 1000 |im de diámetro, tal como de aproximadamente 15 |im a aproximadamente 30 |im, de aproximadamente 50 |im a aproximadamente 75 |im, de aproximadamente 100 |im a aproximadamente 150 |im, de aproximadamente 200 |im a aproximadamente 300 |im,

de aproximadamente 450 |im a aproximadamente 550 |im, de aproximadamente 600 |im a aproximadamente

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición divulgada en el presente documento que es inyectable. Tal como se usa en el presente documento, el término “inyectable” se refiere a un material que tiene las propiedades necesarias para administrar composición a una región de la piel de un individuo usando un dispositivo de inyección con una aguja fina. Tal como se usa en el presente documento, el término “aguja fina” se refiere a una aguja que es de calibre 27 o más pequeño. La inyectabilidad de una composición divulgada en el presente documento puede lograrse dimensionando las partículas de hidrogel tal como se comentó anteriormente.

En un aspecto de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a través de una aguja fina. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a través de una aguja de, por ejemplo, aproximadamente calibre 27, aproximadamente calibre 30 o aproximadamente calibre 32. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a través de una aguja de, por ejemplo, calibre 22 o más pequeño, calibre 27 o más pequeño, calibre 30 o más pequeño o calibre 32 o más pequeño. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento es inyectable a través de una aguja de, por ejemplo, aproximadamente calibre 22 gauge a aproximadamente calibre 35, de calibre 22 a aproximadamente calibre 34, de calibre 22 a aproximadamente calibre 33, de calibre 22 a aproximadamente calibre 32, de aproximadamente calibre 22 a aproximadamente calibre 27 o de aproximadamente calibre 27 a aproximadamente calibre 32.

En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse con una fuerza de extrusión de aproximadamente 60 N, aproximadamente 55 N, aproximadamente 50 N, aproximadamente 45 N, aproximadamente 40 N, aproximadamente 35 N, aproximadamente 30 N, aproximadamente 25 N, aproximadamente 20 N o aproximadamente 15 N a velocidades de 100 mm/min. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse a través de una aguja de calibre 27 con una fuerza de extrusión de aproximadamente 60 N o menos, aproximadamente 55 N o menos, aproximadamente 50 N o menos, aproximadamente 45 N o menos, aproximadamente 40 N o menos, aproximadamente 35 N o menos, aproximadamente 30 N o menos, aproximadamente 25 N o menos, aproximadamente 20 N o menos, aproximadamente 15 N o menos, aproximadamente 10 N o menos, o aproximadamente 5 N o menos. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse a través de una aguja de calibre 30 con una fuerza de extrusión de aproximadamente 60 N o menos, aproximadamente 55 N o menos, aproximadamente 50 N o menos, aproximadamente 45 N o menos, aproximadamente 40 N o menos, aproximadamente 35 N o menos, aproximadamente 30 N o menos, aproximadamente 25 N o menos, aproximadamente 20 N o menos, aproximadamente 15 N o menos, aproximadamente 10 N o menos, o aproximadamente 5 N o menos. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse a través de una aguja de calibre 32 con una fuerza de extrusión de aproximadamente 60 N o menos aproximadamente 55 N o menos, aproximadamente 50 N o menos, aproximadamente 45 N o menos aproximadamente 40 N o menos, aproximadamente 35 N o menos, aproximadamente 30 N o menos aproximadamente 25 N o menos, aproximadamente 20 N o menos, aproximadamente 15 N o menos aproximadamente 10 N o menos, o aproximadamente 5 N o menos.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta cohesividad. La cohesividad, también denominada atracción cohesiva de cohesión, fuerza cohesiva o fuerza de compresión es una propiedad física de un material, provocada por la atracción intermolecular entre moléculas similares dentro del material que actúa uniendo las moléculas. La cohesividad se expresa en cuanto a gramos-fuerza (gmf). La cohesividad se ve afectada por, entre otros factores, la razón de peso molecular del polímero de glucosaminoglucano libre inicial, el grado de reticulación de polímeros de glucosaminoglucano, la cantidad de polímeros de glucosaminoglucano libres residuales tras la reticulación y el pH de la composición de hidrogel. Una composición deber ser lo suficientemente cohesiva como para permanecer localizada en un sitio de administración. Adicionalmente, en determinadas aplicaciones, una cohesividad suficiente es importante para que una composición conserve su forma, y por tanto la funcionalidad, en el caso de ciclos de carga mecánica. Como tal, en una realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta cohesividad, a la par del agua. En aún otra realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta cohesividad suficiente como para permanecer localizada en un sitio de administración. En todavía otra realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta suficiente cohesividad como para conservar su forma. En una realización adicional, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta suficiente cohesividad como para conservar su forma y funcionalidad.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta una osmolaridad fisiológicamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el término “osmolaridad” se refiere a la concentración de solutos osmóticamente activos en disolución. Tal como se usa en el presente documento, el término “una osmolaridad fisiológicamente aceptable” se refiere a una osmolaridad acorde con, o característica de, el funcionamiento normal de un organismo vivo. Como tal, la administración de una composición de hidrogel tal como se divulga en el presente documento presenta una osmolaridad que no tiene sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra a un mamífero. La osmolaridad se expresa en cuanto a osmoles de soluto osmóticamente activo por litro de disolvente (Osmol/l u Osm/l). La osmolaridad es distinta de la molaridad porque mide moles de partículas de soluto osmóticamente activas en vez de moles de soluto. La distinción surge porque algunos compuestos pueden disociarse en disolución, mientras que otros no. La osmolaridad de una disolución puede calcularse a partir de la siguiente expresión: Osmol/l = Z ^ C i, en donde ⁹es el coeficiente osmótico, que representa el grado de no idealidad de la disolución; ^ es el número de partículas (por ejemplo iones) en los que se disocia una molécula; y C es la concentración molar del soluto; e i es el índice que representa la identidad de un soluto particular. La osmolaridad de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede medirse usando un método convencional que mide disoluciones.

En una realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una osmolaridad fisiológicamente aceptable. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/l, aproximadamente 150 mOsm/l, aproximadamente 200 mOsm/l, aproximadamente 250 mOsm/l, aproximadamente 300 mOsm/l, aproximadamente 350 mOsm/l, aproximadamente 400 mOsm/l, aproximadamente 450 mOsm/l o aproximadamente 500 mOsm/l. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, al menos 100 mOsm/l, al menos 150 mOsm/l, al menos 200 mOsm/l, al menos 250 mOsm/l, al menos 300 mOsm/l, al menos 350 mOsm/l, al menos 400 mOsm/l, al menos 450 mOsm/l o al menos 500 mOsm/l. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, como máximo 100 mOsm/l, como máximo 150 mOsm/l, como máximo 200 mOsm/l, como máximo 250 mOsm/l, como máximo 300 mOsm/l, como máximo 350 mOsm/l, como máximo 400 mOsm/l, como máximo 450 mOsm/l o como máximo 500 mOsm/l. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolaridad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/l a aproximadamente 500 mOsm/l, de aproximadamente 200 mOsm/l a aproximadamente 500 mOsm/l, de aproximadamente 200 mOsm/l a aproximadamente 400 mOsm/l, de aproximadamente 300 mOsm/l a aproximadamente 400 mOsm/l, de aproximadamente 270 mOsm/l a aproximadamente 390 mOsm/l, de aproximadamente 225 mOsm/l a aproximadamente 350 mOsm/l, de aproximadamente 250 mOsm/l a aproximadamente 325 mOsm/l, de aproximadamente 275 mOsm/l a aproximadamente 300 mOsm/l o de aproximadamente 285 mOsm/l a aproximadamente 290 mOsm/l.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta una osmolalidad fisiológicamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el término “osmolalidad” se refiere a la concentración de solutos osmóticamente activos por kilo de disolvente en el cuerpo. Tal como se usa en el presente documento, el término “una osmolalidad fisiológicamente aceptable” se refiere a una osmolalidad acorde con, o característica de, el funcionamiento normal de un organismo vivo. Como tal, la administración de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una osmolalidad que no tiene sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra a un mamífero. La osmolalidad se expresa en cuanto a osmoles de soluto osmóticamente activo por kilogramo de disolvente (osmol/kg o Osm/kg) y es igual a la suma de la molalidades de todos los solutos presentes en esa disolución. La osmolalidad de una disolución puede medirse usando un osmómetro. El instrumento más comúnmente usado en laboratorios modernos es un osmómetro de depresión del punto de congelación. Este instrumento mide el cambio en el punto de congelación que se produce en una disolución con la osmolalidad creciente (osmómetro de depresión del punto de congelación) o el cambio en la presión de vapor que se produce en una disolución con la osmolalidad creciente (osmómetro de depresión de la presión de vapor).

En una realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento presenta una osmolalidad fisiológicamente aceptable. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/kg, aproximadamente 150 mOsm/kg, aproximadamente 200 mOsm/kg, aproximadamente 250 mOsm/kg, aproximadamente 300 mOsm/kg, aproximadamente 350 mOsm/kg, aproximadamente 400 mOsm/kg, aproximadamente 450 mOsm/kg o aproximadamente 500 mOsm/kg. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, al menos 100 mOsm/kg, al menos 150 mOsm/kg, al menos 200 mOsm/kg, al menos 250 mOsm/kg, al menos 300 mOsm/kg, al menos 350 mOsm/kg, al menos 400 mOsm/kg, al menos 450 mOsm/kg o al menos 500 mOsm/kg. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, como máximo 100 mOsm/kg, como máximo 150 mOsm/kg, como máximo 200 mOsm/kg, como máximo 250 mOsm/kg, como máximo 300 mOsm/kg, como máximo 350 mOsm/kg, como máximo 400 mOsm/kg, como máximo 450 mOsm/kg o como máximo 500 mOsm/kg. En todavía otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel presenta una osmolalidad de, por ejemplo, aproximadamente 100 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg, de aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg, de aproximadamente 200 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, de aproximadamente 300 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, de aproximadamente 270 mOsm/kg a aproximadamente 390 mOsm/kg, de aproximadamente 225 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg, de aproximadamente 250 mOsm/kg a aproximadamente 325 mOsm/kg, de aproximadamente 275 mOsm/kg a aproximadamente 300 mOsm/kg o de aproximadamente 285 mOsm/kg a aproximadamente 290 mOsm/kg.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que presenta una estabilidad sustancial. Tal como se usa en el presente documento, el término “estabilidad” o “estable” cuando se hace referencia a una composición de hidrogel divulgada en el presente documento se refiere a una composición que no es propensa a degradarse, descomponerse o deshacerse en ningún grado sustancial o significativo mientras está almacenada antes de su administración a un individuo. Tal como se usa en el presente documento, el término “estabilidad térmica sustancial”, “sustancialmente estable térmicamente”, “estable en autoclave” o “estable en esterilización por vapor” se refiere a una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que es sustancialmente estable cuando se somete a un tratamiento térmico tal como se divulga en el presente documento.

La estabilidad de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede determinarse sometiendo una composición de hidrogel a un tratamiento térmico, tal como, por ejemplo, esterilización por vapor a presión normal o a presión (por ejemplo, tratamiento en autoclave). Preferiblemente el tratamiento térmico se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 100°C durante entre aproximadamente un minuto y aproximadamente 10 minutos. La estabilidad sustancial de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede evaluarse 1) determinando el cambio en la fuerza de extrusión (AF) de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento tras la esterilización, en donde el cambio en la fuerza de extrusión menor de 2 N es indicativo de una composición de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (la fuerza de extrusión de una composición de hidrogel con los aditivos especificados) menos (la fuerza de extrusión de una composición de hidrogel sin los aditivos añadidos); y/o 2) determinando el cambio en las propiedades reológicas de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento tras la esterilización, en donde el cambio en tan 8 1 Hz de menos de 0,1 es indicativo de una composición de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (tan 81 Hz de formulación de gel con aditivos) menos (tan 81 Hz de formulación de gel sin aditivos). Como tal, una composición de hidrogel sustancialmente estable divulgada en el presente documento conserva una o más de las siguientes características tras la esterilización: homogeneidad, fuerza de extrusión, cohesividad, concentración de hialuronano, concentración de agente(s), osmolaridad, pH u otras características reológicas deseadas por el hidrogel antes del tratamiento térmico.

En una realización, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgada en el presente documento se procesa usando un tratamiento térmico que mantiene las propiedades de hidrogel deseadas divulgadas en el presente documento. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgado en el presente documento se procesa usando un tratamiento térmico de, por ejemplo, aproximadamente 100°C, aproximadamente 105°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 115°C, aproximadamente 120°C, aproximadamente 125°C o aproximadamente 130°C. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgado en el presente documento se procesa usando un tratamiento térmico de, por ejemplo, al menos 100°C, al menos 105°C, al menos 110°C, al menos 115°C, al menos 120°C, al menos 125°C o al menos 130°C. En aún otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel que comprende un polímero de glucosaminoglucano y el al menos un agente divulgado en el presente documento se procesa usando un tratamiento térmico de, por ejemplo, aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 125°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 130°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 135°C, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 120°C, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 125°C, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C, de aproximadamente 110°C a aproximadamente 135°C, de aproximadamente 120°C a aproximadamente 125°C, de aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C, de aproximadamente 120°C a aproximadamente 135°C, de aproximadamente 125°C a aproximadamente 130°C o de aproximadamente 125°C a aproximadamente 135°C.

La estabilidad a largo plazo de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede determinarse sometiendo una composición de hidrogel a un tratamiento térmico, tal como, por ejemplo, almacenamiento en un entorno a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 60 días. Estabilidad a largo plazo de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede evaluarse 1) evaluando la claridad y el color de una composición de hidrogel tras el tratamiento térmico a 45°C, siendo una composición de hidrogel clara e incolora indicativa de una composición de hidrogel sustancialmente estable; 2) determinando el cambio en la fuerza de extrusión (AF) de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento tras el tratamiento térmico a 45°C, en donde el cambio en la fuerza de extrusión menor de 2 N es indicativo de una composición de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (la fuerza de extrusión de una composición de hidrogel con los aditivos especificados antes del tratamiento térmico a 45°C) menos (la fuerza de extrusión de una composición de hidrogel con los aditivos especificados tras el tratamiento térmico a 45°C); y/o 3) determinando el cambio en las propiedades reológicas de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento tras la esterilización, en donde el cambio en tan 8 1 Hz de menos de 0,1 es indicativo de una composición de hidrogel sustancialmente estable tal como se mide mediante (tan 8 1 Hz de una formulación de gel con los aditivos especificados antes del tratamiento térmico a 45°C) menos (tan 81 Hz de una formulación de gel con los aditivos especificados tras el tratamiento térmico a 45°C). Como tal, la estabilidad a largo plazo de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento se evalúa por la conservación de una o más de las siguientes características tras el tratamiento térmico a 45°C: claridad (transparencia y translucidez), homogeneidad y cohesividad.

En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante, por ejemplo, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 21 meses, aproximadamente 24 meses, aproximadamente 27 meses, aproximadamente 30 meses, aproximadamente 33 meses o aproximadamente 36 meses. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante, por ejemplo, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses, al menos 21 meses, al menos 24 meses, al menos 27 meses, al menos 30 meses, al menos 33 meses o al menos 36 meses. En otros aspectos de esta realización, una composición de hidrogel es sustancialmente estable a temperatura ambiente durante, por ejemplo, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 30 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 36 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 30 meses o de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 36 meses.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento que es una composición farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” significa cualquier entidad molecular o composición que no produzca una reacción adversa, alérgica u otra perjudicial o no deseada cuando se administra a un individuo. Una composición de hidrogel farmacéuticamente aceptable es útil para aplicaciones médicas y veterinarias. Una composición de hidrogel farmacéuticamente aceptable puede administrarse a un individuo sola, o en combinación con otros principios activos, agentes, fármacos u hormonas complementarios.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una composición de hidrogel tal como se divulga en el presente documento que comprende un excipiente farmacológicamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, el término “excipiente farmacológicamente aceptable” es sinónimo de “excipiente farmacológico” o “excipiente” y se refiere a cualquier excipiente que no tenga sustancialmente un efecto perjudicial permanente o a largo plazo cuando se administra a un mamífero y engloba compuestos tales como, por ejemplo, agente estabilizante, un agente de carga, un crioprotector, un lioprotector, un aditivo, un vehículo, un portador, un diluyente o un auxiliar. Un excipiente se mezcla generalmente con un principio activo, o se permite que se diluya para encerrar el principio activo y puede ser un agente sólido, semisólido o líquido. También se prevé que una composición farmacéutica tal como se divulga en el presente documento pueda incluir uno o más farmacéuticamente aceptable excipientes que facilitan el procesamiento de un principio activo para dar composiciones farmacéuticamente aceptables. En tanto que cualquier excipiente farmacológicamente aceptable no sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticamente aceptables. Pueden encontrarse ejemplos no limitativos de excipiente farmacológicamente aceptables en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a ed. 2001); y Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edición 2003).

Se prevé además que una composición de hidrogel divulgada en el presente documento pueda incluir opcionalmente, sin limitación, otros componentes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, sin limitación, tampones, conservantes, agentes de ajuste de la tonicidad, sales, antioxidantes, agentes de ajuste de la osmolalidad, agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes o aromatizantes, y similares.

Un tampón farmacéuticamente aceptable es un tampón que puede usarse para preparar una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, siempre que la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de tampones farmacéuticamente aceptables incluyen tampones acetato, tampones borato, tampones citrato, soluciones salinas tamponadas neutras, tampones fosfato y soluciones salinas tamponadas con fosfato. Cualquier concentración de un tampón farmacéuticamente aceptable puede ser útil en la formulación de una composición farmacéutica divulgada en el presente documento, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo usando esta concentración eficaz de tampón. Los ejemplos no limitativos de concentraciones de tampones fisiológicamente aceptables se producen dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 900 mM. El pH de tampones farmacéuticamente aceptables puede ajustarse, siempre que la preparación resultante sea farmacéuticamente aceptable. Se entiende que pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de una composición farmacéutica según se necesite. Cualquier nivel de pH tamponado puede ser útil en la formulación de una composición farmacéutica, con la condición de que se recupere una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo de polímero de la matriz usando este nivel de pH eficaz. Los ejemplos no limitativos de pH fisiológicamente aceptable se producen dentro del intervalo de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 8,5. Por ejemplo, el pH de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede ser de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, o de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4, o de aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,3.

Los conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Los conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, una composición de oxicloro estabilizada, tal como, por ejemplo, PURITE® (Allergan, Inc. Irvine, CA) y quelantes, tales como, por ejemplo, DTPA o DTPA-bisamida, DTPA calcio y CaNaDTPA-bisamida.

Los agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables útiles en una composición de hidrogel divulgada en el presente documento incluyen, sin limitación, sales tales como, por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio; y glicerina. La composición puede proporcionarse como una sal y puede formarse con muchos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más soluble en disolventes acuosos u otros protónicos que las correspondientes formas de base libre. Se entiende que estas y otras sustancias conocidas en la técnica de farmacología pueden incluirse en una composición farmacéutica divulgada en el presente documento. Otros ejemplos no limitativos de componentes farmacológicamente aceptables pueden encontrarse en, por ejemplo, Ansel, citado anteriormente, (1999); Gennaro, citado anteriormente, (2000); Hardman, citado anteriormente, (2001); y Rowe, citado anteriormente, (2003).

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, un método de tratamiento de un estado de tejidos blandos de un individuo administrando una composición de hidrogel divulgada en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, se refiere a reducir o eliminar en un individuo un síntoma clínico o cosmético de un estado de tejidos blandos caracterizado por una imperfección, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos; o retrasar o prevenir en un individuo la aparición de un síntoma clínico o cosmético de un estado caracterizado por una imperfección, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos. Por ejemplo, el término “tratar” puede significar reducir un síntoma de un estado caracterizado por un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos en, por ejemplo, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 100%. La eficacia de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento en el tratamiento de un estado caracterizado por un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos puede determinarse observando uno o más síntomas clínicos, cosméticos, y/o indicadores fisiológicos asociados con el estado. Una mejora en un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos también puede indicarse por una necesidad reducida de una terapia concurrente. Los expertos en la técnica conocerán los síntomas o indicadores apropiados asociados con un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos específico y conocerán cómo determinar si un individuo es un candidato para el tratamiento con un compuesto o una composición divulgada en el presente documento.

Se administra una composición de hidrogel a un individuo. Un individuo es normalmente un humano de cualquier edad, género o raza. Normalmente, cualquier individuo que sea un candidato para un procedimiento convencional para tratar un estado de tejidos blandos es un candidato para un método divulgado en el presente documento. Aunque un sujeto que experimenta los signos de envejecimiento es un adulto, también pueden tratarse sujetos que experimentan envejecimiento prematuro u otros estados de la piel adecuados para su tratamiento (por ejemplo, una cicatriz) con una composición de hidrogel divulgada en el presente documento. Además, las composiciones de hidrogel y los métodos divulgados en el presente documento pueden aplicarse a individuos que buscan un alargamiento pequeño/moderado, cambio de forma o alteración del contorno de una parte o región del cuerpo, lo que puede no ser técnicamente posible o estéticamente aceptable con la tecnología de implante de tejidos blandos existente. La evaluación preoperatoria incluye normalmente examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento.

La composición de hidrogel y los métodos divulgados en el presente documento son útiles en el tratamiento de un estado de tejidos blandos. Un estado de tejidos blandos incluye, sin limitación, una imperfección, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de tejidos blandos. Los ejemplos no limitativos de un estado de tejidos blandos incluyen imperfección, defecto, enfermedad y/o trastorno de la mama, tal como, por ejemplo, un aumento de mama, una reconstrucción de mama, mastopexia, micromastia, hipoplasia torácica, síndrome de Poland, defectos debidos a complicaciones de implantes como contracción y/o ruptura capsular; una imperfección, un defecto, una enfermedad o un trastorno facial, tal como, por ejemplo, un aumento facial, una reconstrucción facial, una mesoterapia, síndrome de Parry-Romberg, lupus eritematoso profundo, fositas dérmicas, cicatrices, mejillas hundidas, labios finos, imperfecciones o defectos nasales, imperfecciones o defectos retroorbitales, un pliegue, una línea y/o una arruga facial como una línea glabelar, una línea nasolabial, una línea perioral y/o una línea de marioneta y/o u otras deformidades o imperfecciones del contorno de la cara; una imperfección, un defecto, una enfermedad o un trastorno del cuello; una imperfección, un defecto, una enfermedad y/o un trastorno de la piel; otras imperfecciones, defectos, enfermedades y/o trastornos de tejidos blandos, tales como, por ejemplo, un aumento o una reconstrucción de la parte superior del brazo, la parte inferior del brazo, la mano, el hombro, la espalda, el torso incluyendo el abdomen, las nalgas, la parte superior de la pierna, la parte inferior de la pierna incluyendo las pantorrillas, pie incluyendo la almohadilla de grasa plantar, el ojo, los genitales u otra, región o zona del cuerpo, o una enfermedad o un trastorno que afecta a estas partes, regiones o zonas del cuerpo; incontinencia urinaria, incontinencia fecal, otras formas de incontinencia; y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). Tal como se usa en el presente documento, el término “mesoterapia” se refiere a una técnica de tratamiento cosmético no quirúrgico de la piel que implica la inyección intraepidérmica, intradérmica y/o subcutánea de un agente administrado como múltiples gotitas pequeñas en la epidermis, unión dermo-epidérmica, y/o la dermis.

La cantidad de una composición de hidrogel usada con cualquiera de los métodos divulgados en el presente documento se determinará normalmente basándose en la alteración y/o mejora deseada, la reducción y/o eliminación de un síntoma de estado de tejidos blandos deseado, el efecto clínico y/o cosmético deseado por el individuo y/o médico, y la parte o región del cuerpo que está tratándose. La eficacia de la administración de la composición puede manifestarse mediante una o más de las siguientes medidas clínicas y/o cosméticas: forma de tejidos blandos alterada y/o mejorada, tamaño de tejidos blandos alterado y/o mejorado, contorno de tejidos blandos alterado y/o mejorado, función de tejidos blandos alterada y/o mejorada, soporte de crecimiento interno de tejido y/o deposición de nuevo colágeno, injerto sostenido de la composición, satisfacción del paciente y/o calidad de vida mejorada, y disminución del uso de material foráneo implantable.

Por ejemplo, para procedimientos de aumento de mama, la eficacia de las composiciones y métodos puede manifestarse mediante una o más de las siguientes medidas clínicas y/o cosméticas: tamaño de la mama aumentado, forma de la mama alterada, contorno de la mama alterada, injerto sostenido, reducción en el riesgo de contracción capsular, disminución de la tasa de formación de quiste liponecrótico, satisfacción del paciente y/o calidad de vida mejorada, y disminución del uso de implante de mama.

Como otro ejemplo, la eficacia de las composiciones y los métodos en el tratamiento de tejido blando facial puede manifestarse por una o más de las siguientes medidas clínicas y/o cosméticas: tamaño, forma y/o contorno aumentado de una característica facial como tamaño, forma y/o contorno aumentado de una región del ojo, la mejilla o el labio; tamaño, forma y/o contorno alterado de una característica facial como tamaño, forma y/o contorno alterado de la forma de una región del ojo, la mejilla o el labio; reducción o eliminación de una arruga, un pliegue o una línea en la piel; resistencia a una arruga, un pliegue o una línea en la piel; rehidratación de la piel; aumento de la elasticidad de la piel; reducción o eliminación de la rugosidad de la piel; aumento y/o mejora de la tersura de la piel; reducción o eliminación de líneas o marcas de estiramiento; aumento y/o mejora del tono, el resplandor, el brillo y/o la luminosidad de la piel; aumento y/o mejora del color de la piel, reducción o eliminación de la palidez de la piel; injerto sostenido de la composición; efectos secundarios disminuidos; satisfacción del paciente y/o calidad de vida mejorada.

Como aún otro ejemplo, para procedimientos de incontinencia urinaria, la eficacia de las composiciones y los métodos para soporte de esfínteres puede manifestarse mediante una o más de las siguientes medidas clínicas: frecuencia disminuida de la incontinencia, injerto sostenido, satisfacción del paciente y/o calidad de vida mejorada y disminución del uso de relleno foráneo implantable.

En aspectos de esta realización, la cantidad de una composición de hidrogel administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 10 g, aproximadamente 20 g, aproximadamente 30 g, aproximadamente 40 g, aproximadamente 50 g, aproximadamente 60 g, aproximadamente 70 g, aproximadamente 80 g, aproximadamente 90 g, aproximadamente 100 g, aproximadamente 150 g o aproximadamente 200 g. En otros aspectos de esta realización, la cantidad de una composición de hidrogel administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,1 g, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 1 g a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 10 g a aproximadamente 100 g o de aproximadamente 50 g a aproximadamente 200 g. En aún otros aspectos de esta realización, la cantidad de una composición de hidrogel administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 ml, aproximadamente 0,05 ml, aproximadamente 0,1 ml, aproximadamente 0,5 ml, aproximadamente 1 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 10 ml, aproximadamente 20 ml, aproximadamente 30 ml, aproximadamente 40 ml, aproximadamente 50 ml, aproximadamente 60 ml, aproximadamente 70 g, aproximadamente 80 ml, aproximadamente 90 ml, aproximadamente 100 ml, aproximadamente 150 ml o aproximadamente 200 ml. En otros aspectos de esta realización, la cantidad de una composición de hidrogel administrada es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 0,1 ml, de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 1 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml o de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 200 ml.

La duración del tratamiento se determinará normalmente basándose en el efecto cosmético y/o clínico deseado por el individuo y/o médico y la región o parte del cuerpo que está tratándose. En aspectos de esta realización, la administración de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede tratar un estado de tejidos blandos durante, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses o aproximadamente 24 meses. En otros aspectos de esta realización, la administración de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede tratar un estado de tejidos blandos durante, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses, al menos 14 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses o al menos 24 meses. En aún aspectos de esta realización, la administración de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede tratar un estado de tejidos blandos durante, por ejemplo, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 15 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 12 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 15 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 9 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 15 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 15 meses a aproximadamente 18 meses, de aproximadamente 15 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 15 meses a aproximadamente 24 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 21 meses, de aproximadamente 18 meses a aproximadamente 24 meses o de aproximadamente 21 meses a aproximadamente 24 meses.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, la administración de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término “administración” significa cualquier mecanismo de suministro que proporcione una composición divulgada en el presente documento a un individuo que da como resultado potencialmente un resultado clínica, terapéutica o experimentalmente beneficioso. El mecanismo de suministro real usado para administrar una composición a un individuo puede determinarlo un experto habitual en la técnica teniendo en cuenta factores, incluyendo, sin limitación, el tipo de estado de la piel, la ubicación del estado de la piel, la causa del estado de la piel, la gravedad del estado de la piel, el grado de alivio deseado, la duración del alivio deseado, la composición particular usada, la velocidad de excreción de la composición particular usada, la farmacodinámica de la composición particular usada, la naturaleza de los otros compuestos incluidos en la composición particular usada, la vía de administración particular, las características particulares, la historia y los factores de riesgo del individuo, tales como, por ejemplo, la edad, el peso, la salud general y similares, o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto de esta realización, una composición divulgada en el presente documento se administra a una región de la piel de un individuo mediante inyección.

La vía de administración de una composición de hidrogel a un paciente individual se determinará normalmente basándose en el efecto cosmético y/o clínico deseado por el individuo y/o médico y la región o parte del cuerpo que está tratándose. Puede administrarse una composición divulgada en el presente documento mediante cualquier medio conocido por los expertos habituales en la técnica incluyendo, sin limitación, jeringa con aguja, una pistola (por ejemplo, una pistola de compresión hidroneumática), un catéter, por vía tópica o mediante implante quirúrgico directo. La composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede administrarse a una región de la piel tal como, por ejemplo, una región dérmica o una región hipodérmica. Por ejemplo, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede inyectarse utilizando agujas con un diámetro de aproximadamente 0,26 mm a aproximadamente 0,4 mm y una longitud que oscila entre aproximadamente 4 mm y aproximadamente 14 mm. Alternativamente, las agujas pueden ser de 21 a 32 G y tener una longitud de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 70 mm. Preferiblemente, la aguja es una aguja de un único uso. La aguja puede combinarse con una jeringa, un catéter y/o una pistola.

Además, una composición divulgada en el presente documento puede administrarse una vez, o a lo largo de una pluralidad de veces. En última instancia, el momento usado seguirá las normas de atención de calidad. Por ejemplo, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento puede administrarse una vez o a lo largo de varias sesiones estando separadas las sesiones por unos cuantos días, o semanas. Por ejemplo, puede administrarse a un individuo una composición de hidrogel divulgada en el presente documento cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días o cada 1, 2, 3 ó 4 semanas. La administración de una composición de hidrogel divulgada en el presente documento a un individuo puede ser en una base mensual o bimensual o administrarse cada 3, 6, 9 ó 12 meses.

Para un procedimiento de sustitución de tejido blando de mama, la vía de administración puede incluir las vías axilar, periareolar y/o inframamaria. Alternativamente o además, una composición puede administrarse a través de un enfoque subpectoral endoscópico transaxilar. Para un procedimiento de sustitución de tejido blando facial, la vía de administración puede ser las vías frontal, temporal, zigomática, periocular, mandibular, perioral o de la barbilla. En procedimientos de incontinencia urinaria, la vía de administración puede incluir las vías transuretral o periuretral. Alternativamente o además, la administración puede suministrarse por medio de una vía anterógrada. Las vías comentadas en el presente documento no excluyen el uso de múltiples vías para lograr el efecto clínico deseado.

Aspectos de la presente memoria descriptiva proporcionan, en parte, una región dérmica. Tal como se usa en el presente documento, el término “región dérmica” se refiere a la región de la piel que comprende la unión epidérmicadérmica y la dermis incluyendo la dermis superficial (región papilar) y la dermis profunda (región reticular). La piel se compone de tres capas principales: la epidermis, que proporciona impermeabilización y sirve como barrera frente a la infección; la dermis, que sirve como ubicación para los apéndices de la piel; y la hipodermis (capa adiposa subcutánea). La epidermis no contiene vasos sanguíneos, y se nutre mediante difusión desde la dermis. El tipo de células principal que constituye la epidermis son queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans y células de Merkel.

La dermis es la capa de piel por debajo de la epidermis que consiste en tejido conjuntivo y protege el cuerpo de la tensión y deformación. La dermis está estrechamente conectada con la epidermis por una membrana basal. Alberga también mucho mecanorreceptores/terminaciones nerviosas que proporcionan la detección del tacto y el calor. Contiene los folículos pilosos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, glándulas aprocrinas, vasos linfáticos y vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos en la dermis proporcionan nutrición y eliminación de desechos de sus propias células así como del estrato basal de la epidermis. La dermis está dividida estructuralmente en dos zonas: una zona superficial adyacente a la epidermis, denominada región papilar, y una zona más gruesa profunda conocida como región reticular.

La región papilar se compone de tejido conjuntivo areolar suelto. Su nombre procede de sus salientes similares a dedos denominados papilas que se extienden hacia la epidermis. Las papilas proporcionan a la dermis una superficie “desigual” que encaja con la epidermis, reforzando la conexión entre las dos capas de la piel. La región reticular se encuentra más profunda en la región papilar y es habitualmente mucho más gruesa. Se compone de tejido conjuntivo irregular denso, y recibe su nombre de la concentración densa de fibras colagenosas, elásticas y reticulares que se entretejen por toda ella. Estas fibras de proteína dan a la dermis sus propiedades de resistencia, extensibilidad y elasticidad. También ubicadas dentro de la región reticular están las raíces del cabello, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas, receptores, uñas y vasos sanguíneos. La tinta de los tatuajes se contiene en la dermis. Las marcas de estiramiento del embarazo también se ubican en la dermis.

La hipodermis se encuentra por debajo de la dermis. Su fin es unir la región dérmica de la piel al hueso y músculo subyacente así como suministrarle vasos sanguíneos y nervios. Consiste en tejido conjuntivo suelto y elastina. Los tipos de células principales son fibroblastos, macrófagos y adipocitos (la hipodermis contiene el 50% de la grasa corporal). La grasa sirve como amortiguación y aislamiento para el cuerpo.

En un aspecto de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento se administra una región de la piel de un individuo mediante inyección en una región dérmica o una región hipodérmica. En aspectos de esta realización, una composición de hidrogel divulgada en el presente documento se administra a una región dérmica de un individuo mediante inyección en, por ejemplo, una región de unión epidérmica-dérmica, una región papilar, una región reticular, o cualquier combinación las mismas.

Aspectos de la presente memoria descriptiva divulgan, en parte, un método de tratamiento de un estado de tejidos blandos de un individuo, comprendiendo el método las etapas de administrar una composición de hidrogel divulgada en el presente documento a un sitio del estado de tejidos blandos del individuo, en el que la administración de la composición mejora el estado de tejidos blandos, tratando de ese modo el estado de tejidos blandos. En aspectos de esta realización, un estado de tejidos blandos es un estado del tejido de mama, un estado del tejido facial, un estado del cuello, un estado de la piel, un estado de la parte superior del brazo, un estado de la parte inferior del brazo, un estado de la mano, un estado del hombro, un estado de la espalda, un estado del torso incluyendo abdominal, un estado de las nalgas, un estado de la parte superior de la pierna, un estado de la parte inferior de la pierna incluyendo un estado de las pantorrillas, un estado del pie incluyendo un estado de la almohadilla de grasa plantar, un estado del ojo, un estado genital o un estado que afecta a otra parte, región o zona del cuerpo.

Otros aspectos de la presente memoria descriptiva divulgan, en parte, un método de tratamiento de un estado de la piel que comprende la etapa de administrar a un individuo que padece un estado de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición mejora el estado de la piel, tratando de ese modo el estado de la piel. En un aspecto de esta realización, un estado de la piel es un método de tratamiento de la deshidratación de la piel que comprende la etapa de administrar a un individuo que padece deshidratación de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición rehidrata la piel, tratando de ese modo la deshidratación de la piel. En otro aspecto de esta realización, un método de tratamiento de una falta de elasticidad de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece una falta de elasticidad de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición aumenta la elasticidad de la piel, tratando de ese modo una falta de elasticidad de la piel. En aún otro aspecto de esta realización, un método de tratamiento de la rugosidad de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece rugosidad de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición disminuye la rugosidad de la piel, tratando de ese modo al rugosidad de la piel. En todavía otro aspecto de esta realización, un método de tratamiento de una falta de tersura de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece una falta de tersura de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición hace que la piel esté más tersa, tratando de ese modo una falta de tersura de la piel.

En un aspecto adicional de esta realización, un método de tratamiento de una línea o marca de estiramiento de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece una línea o marca de estiramiento de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición reduce o elimina la marca o línea de estiramiento de la piel, tratando de ese modo una línea o marca de estiramiento de la piel. En otro aspecto de esta realización, un método de tratamiento de la palidez de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece palidez de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición aumenta el tono o la luminosidad de la piel, tratando de ese modo la palidez de la piel. En otro aspecto de esta realización, un método de tratamiento de las arrugas de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo que padece arrugas de la piel una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición reduce o elimina las arrugas de la piel, tratando de ese modo las arrugas de la piel. En aún otro aspecto de esta realización, un método de tratamiento de las arrugas de la piel comprende la etapa de administrar a un individuo una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, en el que la administración de la composición hace que la piel sea resistente a las arrugas de la piel, tratando de ese modo las arrugas de la piel.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación de relleno dérmico estable tal como se expone en la reivindicación 1, en la que la estabilidad de la formulación de relleno dérmico se determina sometiendo la formulación de relleno dérmico a un tratamiento térmico seleccionado del grupo que consiste en (a) esterilización por vapor a entre aproximadamente 120°C y aproximadamente 135°C, y (b) aproximadamente 32 días a aproximadamente 45°C, con conservación sustancial tras el tratamiento térmico de una o más de las características del relleno dérmico de ser claro, homogéneo y cohesivo, y sin degradación sustancial de la formulación de relleno dérmico tras el tratamiento térmico.

En este aspecto de la invención, la formulación es estable, tal como se determina por la conservación sustancial a temperatura ambiente de una o más de las características del relleno dérmico de ser claro, homogéneo y cohesivo, y sin degradación sustancial de la formulación de relleno dérmico, durante un periodo de al menos 2 años. En algunas realizaciones, la formulación es estable durante un periodo de al menos 3 años.

El componente adicional proporciona a la formulación propiedades reológicas mejoradas que dan como resultado que se requiera menos fuerza de extrusión para su administración en comparación con una formulación de gel de HA sin el constituyente adicional.

En aún otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de líneas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente en el que el método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad eficaz de una formulación de relleno dérmico estable en esterilización por vapor que comprende un ácido hialurónico (HA) y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en componentes de reducción de arrugas, antioxidante, hemostásico, de vasoconstricción, contra el picor, antiinflamatorio y antiirritante, en el que la formulación es clara, homogénea, monofásica, cohesiva, estable y no se degrada tras la esterilización por vapor y en el que el aspecto de las líneas finas, las arrugas, los agotamientos de fibroblastos o las cicatrices disminuye.

En aún otro aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un método de tratamiento de líneas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente en el que el método comprende la etapa de inyección local al paciente de una formulación de relleno dérmico estable en esterilización por vapor que comprende de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 40 mg/g de un ácido hialurónico (HA) reticulado y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en componentes de reducción de arrugas, antioxidante, hemostásico, de vasoconstricción, contra el picor, antiinflamatorio y antiirritante, en el que la formulación es clara, homogénea, cohesiva, estable y no se degrada tras la esterilización por vapor y en el que el aspecto de las líneas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices disminuye mediante la inyección.

En aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación de relleno dérmico estable en esterilización por vapor en la que la formulación comprende un ácido hialurónico y un componente adicional que es AA2G , en la que la estabilidad de la formulación de relleno dérmico se aumenta significativamente mediante la adición del componente adicional.

Ejemplos

A partir de los siguientes ejemplos, sólo los ejemplos 12-16 y 34-44 se refieren a composiciones según la invención. Los otros ejemplos son o bien ejemplos preparatorios, ejemplos comparativos o bien ejemplos que muestran el uso de tanto los ejemplos de la invención como los comparativos.

Ejemplo 1

Método para determinar la cohesividad del gel

Este ejemplo ilustra pruebas que pueden realizarse con el fin de evidenciar o cuantificar la cohesividad de una composición de gel a base de HA.

En primer lugar, se colocan 0,2 g o 0,4 g de una composición de gel que va a someterse a prueba en una jeringa de vidrio. A continuación, se añaden 0,2 g o más de tampón fosfato a la jeringa y se mezcla concienzudamente la mezcla durante aproximadamente 1 hora para obtener una mezcla homogénea. Entonces, se centrifuga la mezcla homogeneizada durante 5 min a 2000 tr/min para eliminar las burbujas de aire y permitir la decantación de cualquier partícula. Entonces se mantiene la jeringa en una posición vertical y se deposita una gota de colorante de eosina en la superficie del gel por medio de una jeringa y una aguja de 18G. Tras 10 min, el tinte ha difundido lentamente a través del gel.

Tras la dilución del gel, homogeneización y decantación, un gel de cohesividad relativamente baja muestra una separación de fases (una fase menos viscosa diluida superior sin partículas y una inferior compuesta por partículas decantadas que son visibles a simple vista o bajo microscopio). En las mismas condiciones, un gel altamente cohesivo no muestra sustancialmente separación de fases, y se impide que el tinte difunda al interior de la formulación cohesiva. Un gel relativamente menos cohesivo, por otro lado, muestra una clara separación de fases. Ejemplo 2

Efecto de moléculas solubles en agua sobre la capacidad de extrusión de una formulación de gel a base de HA Los geles del ejemplo 2 no son según la invención.

Se incorporó el principio activo en una matriz de gel a base de HA y se trató en autoclave mediante esterilización por vapor a una temperatura de entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 135°C durante entre aproximadamente un minuto y aproximadamente 10 minutos. Se analizaron las propiedades del hidrogel, el aspecto (es decir, color/claridad/homogeneidad) y la fuerza de extrusión tras el tratamiento en autoclave y a los 3 años equivalentes a temperatura ambiente. Todas las formulaciones eran claras, homogéneas, no coloreadas y tenían propiedades de fuerza de extrusión aceptables tras el tratamiento en autoclave y en la marca de 3 años equivalentes (tabla 3). Estos resultados muestran que los geles de prueba no presentaban degradación, lo que indica que los geles eran estables y la incorporación de los componentes no tenía ningún impacto sobre las propiedades y la estructura del hidrogel.

Ejemplo comparativo 3

Efecto de derivado de vitamina C sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Se incorporó ácido ascórbico, a una concentración del 1% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajustó el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trató en autoclave mediante esterilización por vapor a una temperatura de entre aproximadamente 130°C y aproximadamente 135°C durante entre aproximadamente un minuto y aproximadamente 10 minutos. Aunque era claro y no coloreado antes del tratamiento en autoclave, el gel era claro pero amarilleaba tras el tratamiento en autoclave lo que indica que el gel de prueba se degradó.

Ejemplo comparativo 4

Se incorporo ascorbilfosfato de magnesio (MAP), a una concentración del 0,6% (p/p), el 1% (p/p) o el 2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajustó el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trató en autoclave como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. Se usaron tanto la fuerza de extrusión como la degradación para acceder a las propiedades reológicas de un gel. Se determinó la degradación como función del tiempo usando un reómetro de tensión controlada según el siguiente método: barrido de frecuencia desde 0,05 Hz hasta 10 Hz con una deformación controlada del 0,8% (p/p).

A Tan 81 Hz = (Tan 81 Hz de gel de prueba) - (Tan 81 Hz de gel de control) en donde Tan 81 Hz es la razón de módulo viscoso con respecto a módulo elástico. Una A Tan 8 1 Hz de menos de 0,1 demuestra que no hay degradación detectable, indicando que el gel de prueba era estable. El análisis de la reología mostró que aunque los geles de prueba tienen propiedades de fuerza de extrusión aceptables, los geles de prueba presentaban degradación tras el tratamiento en autoclave indicando que el gel era inestable (tabla 4).

Ejemplo 5

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó ascorbilfosfato de sodio (SAP), a una concentración del 0,6% (p/p), el 1% (p/p) o el 2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajustó el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trató en autoclave como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que los geles de prueba tenían propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradación en relación con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 5).

Ejemplo 6

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™), a una concentración del 0,6% (p/p), el 1% (p/p) o el 2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA, y se ajustó el pH del gel a aproximadamente 7 y luego se trató en autoclave como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que los geles de prueba tenían propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradación en relación con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 6). La degradación de los geles de prueba disminuía a medida que la concentración de 2-glucósido de ácido ascórbico aumentaba indicando que concentraciones superiores de 2-glucósido de ácido ascórbico aumentaban la estabilidad del gel.

Ejemplo 7

Efecto de derivado de vitamina C sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 6 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 32 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningún aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. Sorprendentemente, el análisis de la reología mostró que todos los geles de prueba con 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) no sólo no presentaban degradación durante el periodo de prueba, sino que estos geles mostraban estabilidad aumentada a lo largo del tiempo (compárense los valores de A Tan 81 Hz de la tabla 4 con los valores de A Tan 81 Hz de la tabla 7).

Ejemplo comparativo 8

Efecto de derivado de vitamina E sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Se incorporó acetato de tocoferilo, a una concentración del 0,5% (p/p) o el 1,2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era poco claro y blanco tras el tratamiento en autoclave.

Ejemplo comparativo 9

Se incorporó tocoferilfosfato de sodio (STP), a una concentración del 0,4% (p/p) o el 1,2% (p/p), en una matriz de gel a base de HA y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era poco claro y blanco tras el tratamiento en autoclave.

Ejemplo comparativo 10

Se incorporó sebacato de polioxietanil-a-tocoferilo al 0,7% (p/p) en una matriz de gel a base de HA y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro, pero heterogéneo tras el tratamiento en autoclave.

Ejemplo comparativo 11

Se incorporó succinato de tocoferol-polietilenglicol 1000 (TPGS) a una concentración del 1% (p/p), el 3,5% (p/p) o el 7% (p/p) en una matriz de gel a base de HA y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que los geles de prueba tenían propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradación en relación con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 8).

Ejemplo 12

Efecto de derivado de vitamina C, derivado de vitamina E y agente anestésico sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Se incorporó lidocaína, a una concentración del 0,3% (p/p), en una matriz de gel a base de HA que comprende o bien 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) o bien 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) y TPGS al 1,5% (p/p), y se trataron en autoclave los geles como en el ejemplo 3. Los geles eran claros y no coloreados tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que los geles de prueba tenían propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradación en relación con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 9).

Ejemplo 13

Efecto de derivado de vitamina C, derivado de vitamina E y agente anestésico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 12 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 48 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningún aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. Sorprendentemente, el análisis de la reología mostró que el gel de prueba que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y o bien 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) o bien 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) y TPGS al 1,5% (p/p) no sólo no presentaba degradación durante el periodo de prueba (tabla 10).

La estabilidad de la fuerza de extrusión, el pH y la degradación se muestran a lo largo del tiempo en las figuras 3, 4 y 5, respectivamente. El análisis de HPLC (columna C18; eluyente: tampón fosfato de sodio (pH 2,2), 2-propanol al 10%, 0,7 ml/min; detección a 260 nm) confirmó los componentes tras el tratamiento en autoclave y la vida útil de almacenamiento de 3 años tal como se muestra en la figura 6.

Ejemplo 14

El derivado de vitamina C promueve la síntesis de colágeno

Se cultivaron fibroblastos de piel humana en una placa de 12 pocillos. En la confluencia, se depositaron 100 |il de cada compuesto de matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p); matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p) y 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p); y se depositó tampón fosfato con 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) en un inserto de cultivo (porosidad de 0,4 |im), que se encontraba por sí mismo sobre las monocapas de fibroblastos. En paralelo, se realizó un control sin tratamiento. Se incubaron los cultivos durante 72 horas y se realizó cada condición experimental por triplicado. Al final de la incubación, se verificó la viabilidad celular mediante observación microscópica y ensayo de reducción de MTT. Se midió la secreción de procolágeno I usando un kit de ELISA. La presencia de 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) en un gel de ácido hialurónico que contenía lidocaína al 0,3% (p/p) aumentó la síntesis de procolágeno en un factor 3 (+292%), mientras que el gel con lidocaína al 0,3% (p/p) mostró un aumento del 40% de la secreción de procolágeno (véase la figura 2).

Ejemplo 15

El derivado de vitamina C protege a la formulación de gel a base de HA de la degradación oxidativa

Se estudió el efecto de 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) sobre la degradación oxidativa de la matriz de gel a base de HA. Se usaron pruebas de oxidación ya que permiten someter a prueba la resistencia de una matriz de gel a base de HA a radicales libres. Se simuló la degradación por radicales libres en un reómetro (Haake Rheostress 600) mediante la adición de una razón 1/7 de H²O²al 30% sobre la superficie de un gel de extensión medido con un reómetro de tensión controlada según el siguiente método: frecuencia de 1 Hz con una deformación controlada del 0,8%, durante 3600 s a 35°C. El valor de tiempo se toma a 5 Pa/s.

Además, una comparación de las propiedades antioxidantes para una matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p) y 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,06% (p/p) (15800 s) frente a una matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p) (4942 s) mostró que el gel que contenía 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) y lidocaína es más estable con respecto a la actividad de radicales libres (figura 7). El 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) protegió frente a la degradación oxidativa en un factor de 3.

Ejemplo 16

Estudio de implante

Se implantó un gel que contenía 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) al 0,6% (p/p) en la dermis profunda y los tejidos subcutáneos en ratas. La evaluación histológica a 1 semana mostró algunas células mononucleares (linfocitos y plasmocitos) alrededor de los implantes en todos los sitios de implante (de prueba y control). También estaban asociados con macrófagos. El gel que contenía 2-glucósido de ácido ascórbico (AA2G™) parecía ser menos inflamatorio. El índice de irritación en las muestras de prueba (HA de sodio con AA2G™) era de 9,9 en comparación con 12,3 en los controles (HA de sodio sólo). La tabla 11 muestra los resultados histológicos a 1 semana, 1 mes y 3 meses. Las puntuaciones de irritación del gel de prueba para cada tiempo de implante son menores que las del control.

Ejemplo 17

Efecto de agente humectante sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó dexpantenol, a una concentración del 1% (p/p), en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradación en relación con los controles indicando que el gel de prueba era estable (tabla 12).

Ejemplo 18

Efecto de agente humectante sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 17 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 30 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningún aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. Sorprendentemente, el análisis de la reología mostró que el gel de prueba con dexpantenol no sólo no presentaba degradación durante el periodo de prueba, sino que este gel mostraba estabilidad aumentada a lo largo del tiempo (compárese el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 12 con el valor de A Tan A 1 Hz de la tabla 13).

Ejemplo 19

Efecto de agente vasoconstrictor sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó bitartrato de epinefrina, a una concentración de 10 ppm (1 ppm es aproximadamente 0,1 mg/g), en una matriz de gel a base de HA) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel obtenido tanto antes como después del tratamiento en autoclave era claro y no coloreado. El análisis de la reología mostró que aunque el gel de prueba que comprende 10 ppm de bitartrato de epinefrina tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, el gel de prueba presentaba degradación tras el tratamiento en autoclave indicando que el gel era inestable (tabla 14).

Ejemplo 20

Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestésico sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó bitartrato de epinefrina, a una concentración de 10 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. Aunque el gel obtenido antes del tratamiento en autoclave era claro y no coloreado, el gel obtenido tras el tratamiento en autoclave era claro pero no coloreado. El análisis de la reología mostró que aunque los geles de prueba tienen propiedades de fuerza de extrusión aceptables (tabla 15).

Ejemplo 21

Efecto de agente vasoconstrictor y agente anestésico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 20 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningún aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y ligeramente coloreado. El análisis de la reología mostró que geles con lidocaína al 0,3% (p/p) y 10 ppm de bitartrato de epinefrina presentaban degradación del gel de prueba durante el periodo de prueba indicando que el gel era inestable a lo largo del tiempo (compárese el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 13 con el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 16).

Ejemplo 22

Efecto de agente vasoconstrictor y antioxidante sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó epinefrina, a una concentración de 10 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende manitol o bien al 0,9 (p/p) o bien al 4,5% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel con manitol al 4,5% (p/p) era claro y no coloreado antes y después del tratamiento en autoclave mientras que el gel con manitol al 0,9% (p/p) era ligeramente coloreado. El análisis de la reología mostró que los geles de prueba con lidocaína al 0,3% (p/p), 10 ppm de bitartrato de epinefrina y manitol o bien al 0,9 (p/p) o bien al 4,5% (p/p) tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que los geles de prueba no presentaban degradación en relación con los controles indicando que los geles eran estables (tabla 17).

Ejemplo 23

Efecto de agente vasoconstrictor y antioxidante sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 22 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA sin ningún aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y ligeramente coloreado. El análisis de la reología mostró que geles con lidocaína al 0,3% (p/p), 10 ppm de bitartrato de epinefrina y manitol o bien al 0,9 (p/p) o bien al 4,5% (p/p) no presentaban degradación durante el periodo de prueba indicando que los geles de prueba eran estables a lo largo del tiempo (tabla 18). El gel con manitol al 4,5% (p/p) era más estable a lo largo del tiempo (compárese el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 17 con el valor de A Tan 81 Hz de la tabla 18).

Ejemplo 24

Efecto de agente vasoconstrictor, antioxidante y agente anestésico sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó bitartrato de epinefrina, a una concentración de 20 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y manitol al 4,5% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado antes del tratamiento en autoclave, pero era ligeramente coloreado tras el tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 20 ppm de bitartrato de epinefrina, lidocaína al 0,3% (p/p) y manitol al 4,5% (p/p) tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradación en relación con los controles indicando que el gel era estable (tabla 19).

Ejemplo 25

Efecto de agente vasoconstrictor, antioxidante y agente anestésico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometió a prueba la formulación preparada en el ejemplo 24 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se comparó con una matriz de gel a base de HA sin ningún aditivo. Tras el periodo de prueba, el gel era claro y ligeramente coloreado. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 20 ppm de bitartrato de epinefrina, lidocaína al 0,3% (p/p) y manitol al 4,5% (p/p) no presentaba degradación durante el periodo de prueba.

Ejemplo 26

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó sinefrina, a una concentración de 100 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 100 ppm de sinefrina y lidocaína al 0,3% (p/p) tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradación en relación con los controles indicando que el gel era estable (tabla 21).

Ejemplo 27

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 26 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 100 ppm de sinefrina y lidocaína al 0,3% (p/p) no presentaba degradación durante el periodo de prueba.

Ejemplo 28

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó fenilefrina, a una concentración de 100 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 100 ppm de fenilefrina y lidocaína al 0,3% (p/p) tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradación en relación con los controles indicando que el gel era estable (tabla 23).

Ejemplo 29

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 28 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 100 ppm de fenilefrina y lidocaína al 0,3% (p/p) no presentaba degradación durante el periodo de prueba.

Tabla 24

Ejemplo 30

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó nafazolina, a una concentración de 100 ppm, en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con 100 ppm de nafazolina y lidocaína al 0,3% (p/p) tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradación en relación con los controles indicando que el gel era estable (tabla 25).

Ejemplo 31

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 30 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con l00 ppm de nafazolina y lidocaína al 0,3% (p/p) no presentaba degradación durante el periodo de prueba.

Ejemplo 32

Efecto de agente antihemorrágico y agente anestésico sobre la capacidad de extrusión y estabilidad de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se incorporó ácido tranexámico, a una concentración del 0,4% (p/p), en una matriz de gel a base de HA que comprende lidocaína al 0,3% (p/p) y se trató en autoclave el gel como en el ejemplo 3. El gel era claro y no coloreado tanto antes como después del tratamiento en autoclave. El análisis de la reología mostró que el gel de prueba con ácido tranexámico al 0,4% (p/p) y lidocaína al 0,3% (p/p) tenía propiedades de fuerza de extrusión aceptables, y que el gel de prueba no presentaba degradación en relación con los controles indicando que el gel era estable (tabla 27).

Ejemplo 33

Efecto de agente antihemorrágico y agente anestésico sobre la estabilidad a largo plazo de la formulación de gel a base de HA

Este ejemplo no es según la invención.

Se sometieron a prueba las formulaciones preparadas en el ejemplo 32 para determinar la vida útil de almacenamiento a 45°C durante 60 días y se compararon con una matriz de gel a base de HA con lidocaína al 0,3% (p/p). Tras el periodo de prueba, el gel era claro y no coloreado. El análisis de la reología mostró que el gel es estable durante el periodo de prueba.

Ejemplo 34

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar arrugas

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas. Una mujer de 37 años de edad presenta líneas finas alrededor de sus ojos y arrugas más profundas en los lados de su boca. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo una de las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 14, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez a la semana durante tres semanas; de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 2,0 ml de composición en la región de la mejilla afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado. Ejemplo 35

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar arrugas

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas. Un hombre de 59 años de edad presenta arrugas entre sus cejas y en los pliegues nasolabiales. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es un candidato para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez cada 3 meses; de aproximadamente 1,5 ml a aproximadamente 3,0 ml de composición en cada región afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto el hombre como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, el hombre indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 36

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar arrugas

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas. Una mujer de 35 años de edad presenta líneas finas a través de su frente. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez a la semana durante dos semanas; de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 2,0 ml de composición en la región de la mejilla afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 37

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar arrugas

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas. Una mujer de 44 años de edad presenta una textura no uniforme en su mejilla derecha resultante de una pérdida de colágeno debido a envejecimiento. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas una vez a la semana durante tres semanas; de aproximadamente 3,0 ml a aproximadamente 4,0 ml de composición en la región de la mejilla afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 38

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar arrugas

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas. Una mujer de 62 años de edad presenta arrugas a través de su frente, en los lados de sus ojos, y en los pliegues nasolabiales. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas; de aproximadamente 1,5 ml a aproximadamente 2,5 ml de composición en cada región afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 39

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar una cicatriz

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar una cicatriz.

Un hombre de 35 años de edad presenta una cicatriz profunda a través de su barbilla. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es un candidato para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones afectadas; de aproximadamente 1,0 ml a aproximadamente 2,0 ml de composición en la región afectada. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto el hombre como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, el hombre indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 40

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar un defecto facial de la mejilla

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar un defecto facial de la mejilla.

Una mujer de 28 años de edad presenta una cara magra. Siente que su cara parece más vieja, triste y amarga debido a que el contorno de sus mejillas es menos completo. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones de las mejillas; aproximadamente 15 ml de composición en las mejillas izquierda y derecha. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa el tejido de las mejillas y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 41

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar una imperfección facial de los párpados

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar una imperfección facial de los párpados.

Una mujer de 37 años de edad presenta ojos hundidos y este aspecto le hace parecer vieja y violenta. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones de los párpados superiores; aproximadamente 2,5 ml de composición las regiones de los párpados izquierdo y derecho. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones de los párpados y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 42

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar arrugas

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar arrugas. Una mujer de 55 años de edad presenta arrugas alrededor de los ojos y las zonas de las mejillas. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea y bajo la musculatura superficial de las regiones de las mejillas y los párpados superiores; aproximadamente 1,5 ml de composición en las regiones de las mejillas y los párpados izquierdo y derecho. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las regiones faciales y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento porque parece más joven. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Ejemplo 43

Uso de la composición de relleno dérmico para tratar un defecto de la mama

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para tratar un defecto de la mama.

Una mujer de 32 años de edad se queja de que las porciones medias de sus implantes de mama son visibles, lo que acentuaba el aspecto “huesudo” de su esternón. Además siente que sus mamas están demasiado separadas. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea sobre el esternón lateral y la parte media de las mamas bilateralmente, 15 ml en el lado derecho y 10 ml en el izquierdo. La composición se administra de un modo similar a lágrimas para aumentar la razón de área de superficie con respecto a volumen. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las mamas y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado. Ejemplo 44

Uso de la composición de relleno dérmico para aumento de mama

Este ejemplo ilustra el uso de composiciones y métodos divulgados en el presente documento para aumento de mama.

Una mujer de 28 años de edad presenta micromastia o hipoplasia de mama. La evaluación preoperatoria de la persona incluye examen físico e historia de rutina además del consentimiento informado minucioso divulgando todos los riesgos y beneficios relevantes del procedimiento. El médico que evalúa al individuo determina que es una candidata para el tratamiento de tejidos blandos usando las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento. Una composición de hidrogel divulgada en el presente documento, tal como, por ejemplo, las composiciones de los ejemplos 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 y 32 (de estas, sólo la composición del ejemplo 12 es según la invención), se administra por vía subcutánea usando las vías axilar, periareolar y inframamaria bilateralmente, 90 ml en el lado derecho y 145 ml en el izquierdo. La composición se administra de un modo similar a lágrimas para aumentar la razón de área de superficie con respecto a volumen. Entonces se monitoriza el individuo durante aproximadamente 7 días. El médico evalúa las mamas y determina que el tratamiento era satisfactorio. Tanto la mujer como su médico están satisfechos con los resultados del procedimiento. Aproximadamente un mes tras el procedimiento, la mujer indica que su calidad de vida ha mejorado.

Por último, la terminología usada en el presente documento es únicamente con el propósito de describir realizaciones particulares.

Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” significa que el elemento, parámetro o término calificado de este modo abarca un intervalo de más o menos el diez, preferiblemente el 5 y lo más preferiblemente el 1 por ciento por encima y por debajo del valor del elemento, parámetro o término mencionado. Como mínimo, y no en un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, debe interpretarse cada parámetro numérico al menos a la vista del número de dígitos significativos notificados y aplicando técnicas de redondeo habituales. Independientemente de que los intervalos y parámetros numéricos que exponen el alcance amplio de la invención sean aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se notifican de la manera más precisa posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene de manera inherente determinados errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.

Debe interpretarse que los términos “un”, “una”, “el/la” y referentes similares usados en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o quede claramente contradicho por el contexto. Se pretende que la mención de intervalos de valores en el presente documento sirva simplemente como método abreviado de hacer referencia de manera individual a cada valor independiente que se encuentra dentro del intervalo. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o quede claramente contradicho de lo contrario por el contexto. Se pretende que el uso de todos y cada uno de los ejemplos, o términos de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionados en el presente documento simplemente aclare mejor la invención y no supone una limitación en cuanto al alcance de la invención reivindicada de otro modo.

Las realizaciones específicas divulgadas en el presente documento pueden limitarse adicionalmente en las reivindicaciones usando las expresiones que consiste en o que consiste esencialmente en. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea según se presentan o añadido según una modificación, el término de transición “que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa o componente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición “que consiste esencialmente en” limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados y aquellos que no afectan significativamente a la(s) característica(s) básica(s) y nueva(s). El presente documento describe y permite la realización de manera inherente o expresa de las realizaciones de la invención así reivindicada. Todas las patentes, publicaciones de patente y otras publicaciones a las que se hace referencia e identificadas en la presente memoria descriptiva se proporcionan únicamente por su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada con respecto a esto debe interpretarse como una admisión de que los inventores no tienen derecho a anteceder a tal divulgación gracias a una invención previa o por cualquier otro motivo. Todas las declaraciones en cuanto a la fecha o representación en cuanto al contenido de estos documentos se basan en la información disponible para los solicitantes y no constituye ninguna admisión en cuanto a la exactitud de las fechas o del contenido de esos documentos.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Formulación de relleno dérmico estable que comprende un ácido hialurónico, una vitamina C seleccionada de ascorbilfosfato de sodio y 2-glucósido de ácido ascórbico, y un anestésico local de aminoamida seleccionado del grupo que consiste en articaína, bupivacaína, cincocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína.
2. Formulación según la reivindicación 1, en la que estabilidad de la formulación se determina sometiendo la formulación a un tratamiento térmico seleccionado del grupo que consiste en (a) esterilización por vapor a entre 120°C y 135°C, y (b) 32 días a 45°C, con conservación sustancial tras el tratamiento térmico de una o más de las características del relleno dérmico de ser claro, homogéneo y cohesivo, y sin degradación sustancial de la formulación tras el tratamiento térmico.
3. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que el ácido hialurónico está reticulado, en la que el agente de reticulación se selecciona preferiblemente de tetraglicidil éter de pentaeritritol (PETGE), divinilsulfona (DVS), diglicidil éter de 1,4-butanodiol (BDDE), 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno (E^gD^gE), 1,2,7,8-diepoxioctano (DEO), fenilenbis-(etil)-carbodiimida, 1,6-hexametilen-bis(etilcarbodiimida), dihidrazida de ácido adípico (ADH), suberato de bis(sulfosuccinimidilo) (BS), hexametilendiamina (HMDA), 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano, o combinaciones de los mismos.
4. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el ácido hialurónico está presente en una cantidad de 1 mg/g a 40 mg/g.
5. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la formulación es estable, tal como se determina por la conservación sustancial a temperatura ambiente de una o más de las características del relleno dérmico de ser claro, homogéneo y cohesivo, y sin degradación sustancial de la formulación, durante un periodo de al menos 2 años.
6. Formulación según la reivindicación 5, en la que la formulación es estable durante al menos 3 años.
7. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la vitamina C está presente en una cantidad del 0,001% p/p al 10% p/p, preferiblemente del 0,1% p/p al 10% p/p, más preferiblemente del 0,1% p/p al 3% p/p.
8. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la vitamina C proporciona a la formulación propiedades reológicas mejoradas que dan como resultado que se requiera menos fuerza de extrusión para su administración en comparación con una formulación de gel de ácido hialurónico sin la vitamina C.
9. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el anestésico local de aminoamida es lidocaína o una combinación de lidocaína/prilocaína que está preferiblemente presente en una cantidad del 0,1% (p/p) al 5,0% (p/p) de la composición total, más preferiblemente en una cantidad del 0,1% (p/p) al 1,0% (p/p) de la composición total, y lo más preferiblemente en una cantidad del 0,3% (p/p) de la composición total.
10. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el ácido hialurónico es de bajo peso molecular y/o de alto peso molecular.
11. Formulación según la reivindicación 1, que es una formulación estable en esterilización por vapor que comprende un ácido hialurónico, 2-glucósido de ácido ascórbico y un anestésico local de aminoamida seleccionado del grupo que consiste en articaína, bupivacaína, cincocaína (dibucaína), etidocaína, levobupivacaína, lidocaína (lignocaína), mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína y trimecaína, en la que la estabilidad de la formulación se aumenta significativamente mediante la adición del 2-glucósido de ácido ascórbico.
12. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, en la que la formulación es preferiblemente para su uso como relleno dérmico.
13. Método no terapéutico de tratamiento de líneas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente, comprendiendo el método la etapa de administrar la formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un método de tratamiento de líneas finas, arrugas, agotamientos de fibroblastos o cicatrices de un paciente, comprendiendo el método la etapa de administrar dicha formulación.
15. Método no terapéutico según la reivindicación 13 o formulación para su uso según la reivindicación 14, en el que la formulación se administra mediante inyección, preferiblemente mediante inyección subdérmica.