KR20170094463A - 첨가제를 포함하는 안정한 하이드로겔 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 일반적으로 하이드로겔 조성물 및 이러한 하이드로겔 조성물을 이용해서 연조직 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

첨가제를 포함하는 안정한 하이드로겔 조성물{STABLE HYDROGEL COMPOSITIONS INCLUDING ADDITIVES}
교차 참조
본 출원은 미국 특허 출원 제12/687,048호(출원일: 2010년 1월 13일)의 부분 계속 출원인 미국 특허 출원 제12/714,377호(출원일: 2010년 2월 26일)의 부분 계속 출원인 미국 특허 출원 제12/956,542호(출원일: 2010년 11월 30일)의 부분 계속 출원이며, 이들 세 기초 출원의 각각의 개시내용은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
피부 노화는 진행성 현상으로, 시간 경과에 따라 일어나며, 알코올 소비, 담배 및 태양광 노출 등과 같은 생활 방식 인자에 의해 영향받을 수 있다. 안면 피부의 노화는 위축, 완화(slackening) 및 비대(fattening)를 특징으로 한다. 위축은 피부 조직의 두께의 방대한 감소에 상당한다. 피하 조직의 완화는 과잉의 피부 및 안검하수증을 초래하고 또한 볼과 눈꺼풀이 처지는 외양을 초래한다. 비대란 안면과 목의 하부의 팽창에 의한 과잉 중량 증가를 의미한다. 이들 변화는 전형적으로 건조, 탄성 손실 및 거친 감촉과 연관된다.
히알루론산(hyaluronic acid: HA)이라고도 불리는 히알루로난(hyaluronan)은 인간의 신체 전체를 통해서 결합, 상피 및 신경 조직에 있어서 널리 분포되는 비설페이트화된 글라이코사미노글라이칸(non-sulfated glycosaminoglycan)이다. 히알루로난은 피부의 상이한 층에서 풍부하며, 여기에서는 예컨대 양호한 수화를 확실하게 하고, 세포외 기질의 조직화를 원조하며, 충전제 재료로서 작용하고; 또한 조직 손상 기전에 참여하는 등 다수의 기능을 지닌다. 그러나, 나이가 듦에 따라서, 피부에 존재하는 히알루로난, 콜라겐, 엘라스틴 및 기타 기질 폴리머의 양이 감소한다. 예를 들어, 태양광으로부터, 예를 들어 자외광에 대한 반복된 노출은, 피부 세포들이 그들의 히알루로난 생산 저감뿐만 아니라 그의 분해속도의 증가를 초래한다. 이 히알루로난 소실 결과, 예컨대, 불완전함(imperfection), 결함 및 질환 및/또는 장애 등과 같은 각종 피부 병태(condition)를 초래한다. 예를 들어, 피부 내의 수분 함량과 피부 조직 내의 히알루로난의 레벨 간에 강력한 상관관계가 있다. 피부가 노화함에 따라서, 피부 내의 히알루로난의 양과 품질이 저감된다. 이들 변화는 피부의 건조 및 주름을 초래한다.
피부 충전제(dermal filler)는 연조직 병태를 치료하고 또한 기타 피부 요법에 유용한데, 그 이유는, 이들 피부 병태를 치료하기 위하여, 해당 충전제가 소실된 내인성 기질 폴리머를 대체하거나, 기존의 기질 폴리머의 기능을 향상/용이하게 할 수 있기 때문이다. 과거에, 이러한 조성물은 주름살, 잔주름, 접힘, 흉터를 채우고, 예컨대, 입술을 통통하게 하거나 혹은 움푹 들어간 눈 혹은 얄팍한 볼을 채우는 등과 같은 피부 조직을 향상시키는 미용 용도에 이용되어 왔다. 피부 충전제 조성물에 이용되는 하나의 통상의 기질 폴리머는 히알루로난이다. 히알루로난은 인체에 자연발생적이기 때문에, 광범위한 피부 병태에 대해서 일반적으로 잘 맞춤화되고 상당히 낮은 치료 위험성을 지닌다.
원래, 조성물은 비가교 상태로 존재하는, 천연 유래 폴리머로 이루어진 히알루로난을 포함한다. 천연 유래 히알루로난은, 물 분자에 대해서 우수한 생체적합성 및 친화도를 발휘하지만, 피부 충전제로서 열등한 생화학적 성질을 지닌다. 이에 대해서는 하기 문헌들[Tezel and Fredrickson, The Science of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, J. Cosmet. Laser Ther. 10(1): 35-42 (2008); Kablik, et al., Comparative Physical Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, Dermatol. Surg. 35 Suppl 1: 302-312 (2009); Beasley, et al., Hyaluronic Acid Fillers: A Comprehensive Review, Facial Plast. Surg. 25(2): 86-94 (2009)]을 참조할 수 있고, 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다. 하나의 주된 이유는, 이 폴리머가 비가교되어 있기 때문에, 고도로 가용성이고, 그와 같이 해서, 피부 영역에 투여될 경우 신속하게 제거된다는 점이다. 이에 대해서는, 문헌[Tezel, 상동, 2008; Kablik, 상동, 2009; Beasley, 상동, 2009]을 참조할 수 있다. 이 세포내 제거(in vivo clearance)는 폴리머의 신속한 분해, 주로 희알루로니다제를 통한 효소 분해 및 자유 라디칼을 통한 화학적 분해에 의해 주로 달성된다. 따라서, 비가교 희알루로난 폴리머를 포함하는 조성물은, 상업적 용도에 있어서도, 치료 후 수일 내에 분해되는 경향이 있고, 이와 같이 해서, 그들의 피부 향상 효과를 유지하기 위하여 상당히 빈번한 재주입을 필요로 한다.
이들 생체내 분해 경로의 효과를 최소화하기 위하여, 기질 중합체는 서로 가교되어 안정된 하이드로겔을 형성한다. 가교된 기질 폴리머를 포함하는 하이드로겔은 더욱 고형의 물질이기 때문에, 이러한 하이드로겔을 포함하는 피부 충전제는 이식 부위에서 적소에 보다 길게 유지된다. 이에 대해서는, 문헌[Tezel, 상동, 2008; Kablik, 상동, 2009; Beasley, 상동, 2009]을 참조할 수 있다. 또, 이들 하이드로겔은, 그의 더욱 고형 속성이 충전제의 기계적 특성을 향상시켜, 충전제가 보다 양호하게 피부 영역을 들어올리고 충전시키기 때문에 피부 충전제로서 더욱 적합하다. 이에 대해서는, 문헌[Tezel, 상동, 2008; Kablik, 상동, 2009; Beasley, 상동, 2009]을 참조할 수 있다. 히알루로난 폴리머는 전형적으로 가교제와 가교되어 히알루로난 폴리머들 간에 공유 결합을 형성한다. 이러한 가교된 폴리머는, 비가교된 히알루로난 조성물보다, 분해에 대해서 더욱 내성이 있는 보다 낮은 수 가용성의 하이드로겔 네트워크를 형성하고, 따라서, 보다 덜 빈번한 주입을 필요로 한다.
현재의 피부 충전제는 다양한 부작용과 연관될 수 있다. 예를 들어, 피부 충전제의 개체(혹은 개인)에의 투여는 전형적으로 주사기 혹은 바늘을 이용해서 수행된다. 이러한 투여는 하나 이상의 원치 않는 부작용, 예컨대, 개체에 대한 고통과 불편함, 투여 부위 내 및 그 밑에서의 출혈 및 가려움, 피부 충전제의 투여 동안 및 후 투여 부위 부근에서의 염증 및 자극을 초래한다. 본 명세서에 개시된 피부 충전제는 이들 하나 이상의 부작용을 감소, 단차조절(step) 혹은 예방하는 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공함으로써 이들 및 기타 원치 않는 부작용을 해소하고 있다.
부가적으로, 피부 충전제 제형(dermal filler formulation)은, 제품이 시판될 수 있기 전에 엄격한 요건인 멸균에 견딜 수 있어야만 한다(제품이 멸균되어 있어야만 한다). 멸균은 증기 멸균, 여과, 미세여과, 감마 방사선, ETO 광에 의해 또는 이들 방법의 조합에 의해 수행될 수 있다. 피부 충전제는 물리적 특성의 실질적인 열화 없이 증기 멸균될(오토클레이브될) 수 있지만, 피부 충전제 제형이 부가적인 불안정한 성분(예컨대, 항산화제, 항소양제(anti-itch agent), 항셀룰라이트제(anti-cellulite agent), 흉터방지제, 항염증제, 마취제, 항자극제(anti-irritant agent), 혈관수축제, 혈관확장제, 지혈제 혹은 항섬유소용해제(anti-fibrinolytic agent)와 같은 항출혈제, 박리제(desquamating agent), 인장제(tensioning agent), 항여드름제(anti-acne agent), 착색제(pigmentation agent), 항착색제, 또는 보습제)을 함유할 경우, 전체 피부 충전제 제형 또는 적어도 부가적인 (이열(heat libile: 열불안정)) 제제는 전통적으로 비열 처리(non-heat treatment)에 의해, 예컨대, 여과 멸균 방법에 의해 멸균된다. 이와 같이 해서, 공지의 피부 충전제 제품(REVITACARE(등록상표) 바이오-레비탈리제이션(Bio-Revitalisation), REVITACARE(등록상표) Laboratory, 프랑스의 세인트 오웬 라몬시에 소재)은 2개의 개별의 바이알 혹은 용기 내에 넣어 판매되는데, 그 중 하나의 바이알은 HA(오토클레이브 멸균됨)를 수용하고, 두번째 바이알은 임의의 부가 성분(두번째 바이알의 내용물은 여과에 의해 멸균됨)을 수용하고 있다. 기타 공지된 피부 충전제 제품인 NCTF(등록상표) 135HA(Laboratoires Filorga, 프랑스 파리에 소재)는 히알루로난과 임의의 부가 성분의 둘 모두를 수용하는 단일 용기 내에 넣어 판매되며, 이들은 모두 미세여과에 의해 멸균되어 있다. 본 명세서에 개시된 피부 충전제는 열 처리에 의해 전체적으로 멸균된 피부 충전제를 개발함으로써 이 논점을 해소하며, 즉, 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 어느 성분도 비열 처리, 예컨대, 여과를 이용해서 단독으로 멸균되어 있지 않다.
본 명세서는 조성물을 멸균하는데 이용된 열 처리 후에 안정하게 유지되는 피부 병태를 치료하는데 유용한 신규한 피부 충전제를 제공한다. 공지된 피부 충전제에 비해서 상당히 탁월한 개시된 피부 충전제의 일 양상은, 본 명세서에 개시된 피부 충전제가 1) 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 본 명세서에 개시된 부가 제제(들)를 혼합하고, 이어서 (2) 피부 충전제 조성물을 적어도 100℃까지 (임의의 성분의 여과멸균 없이) 열 처리함으로써 제조되되; (3) 이러한 처리는 하이드로겔 조성물의 목적으로 하는 특성을 유지하는 것이다. 개시된 하이드로겔 조성물은 오토클레이빙 테스트 전 및 후에 표시된 바와 같은 어떠한 상당한 분해(degradation)도 보이지 않는다. 개시된 하이드로겔 조성물은 멸균 후 이하의 특성, 즉, 투명성(투명도 및 반투명도), 균질성, 압출력(extrusion force), 응집성, 히알루로난 농도, 제제(들) 농도, 삼투압농도, pH, 또는 열 처리 전 하이드로겔에 의해 요망되는 기타 유동 특성 중 하나 이상의 유지에 의해 결정되는 바와 같이 실질적으로 열 안정성이다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 또한 부가 성분 없는 하이드로겔 조성물보다 큰 안정성을 발휘할 수 있다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 본 발명의 제형에 이용되는 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 하이드로겔 기질은 격리되어 비반응성을 부여함으로써 부가 성분(이하의 실시예에서 기재된 바와 같은 것)이 분해되는 것을 방지하여 증기 멸균 동안 피부 충전제 제형의 분해를 초래하는 것일 수 있다. 부가적으로, 부가 성분은 친수성일 수 있고, 증기 멸균 동안 및/또는 피부 충전제 제형의 환자에의 투여 후 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 분해에 대한 보호를 제공한다. 이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 피부 충전제 제형 내의 부가 성분의 편입은 주입/이식 부위에서 자유 라디칼 제거를 억제할 수 있고, 이에 따라서, 환자 투여 후 피부 충전제 지속 기간을 연장시킬 수 있다. 증기 멸균 후, 부가 성분은, (피하 주입에 의해서와 같이) 투여 시 미용 혹은 치료 효과를 위하여 피부 충전제 제형으로부터 방출될 수 있다.
이와 같이 해서, 본 명세서의 양상들은 글라이코사미노글라이칸 폴리머와, 항산화제, 항소양제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 항염증제, 마취제, 항자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 지혈제 혹은 항섬유소용해제와 같은 항출혈제, 박리제, 인장제, 항여드름제, 착색제, 항착색제, 또는 보습제로부터 선택된 적어도 1종의 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 이러한 조성물을 제조하는데 유용한 글라이코사미노글라이칸 폴리머로는, 제한없이, 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 더마탄 설페이트 폴리머(dermatan sulfate polymer), 케라탄 설페이트 폴리머, 및 히알루로난 폴리머를 들 수 있다.
본 명세서의 다른 양상들은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 a) 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 적어도 1종의 제제를 혼합하는 단계; 및 b) 얻어진 혼합물을 열 처리하는 단계를 포함하며, 해당 열 처리는 본 명세서에 개시된 목적으로 하는 하이드로겔 특성을 유지시킨다.
본 명세서의 또 다른 양상들은 치료를 필요로 하는 개체의 피부 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 개체의 피부 영역에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 투여는 피부 병태를 개선시킨다. 개시된 조성물에 의해 치료된 피부 병태로는, 제한없이, 신체 부분, 영역 혹은 구역의 확대(augmentation), 재건(reconstruction), 질환, 장애, 결함, 또는 불완전함을 들 수 있다. 일 양상에 있어서, 개시된 조성물에 의해 치료된 피부 병태로는, 제한없이, 안면 확대, 안면 재건, 안면 질환, 안면 장애, 안면 결함 또는 안면 불완전함을 들 수 있다. 일 양상에 있어서, 개시된 조성물에 의해 치료된 피부 병태로는, 제한없이, 피부 탈수, 피부 탄성의 결여, 피부 거칠기(skin roughness), 피부 팽팽함(skin tautness)의 결여, 피부 튼살 라인 혹은 자국(skin stretch line or mark), 피부 창백함, 피부 패임(dermal divot), 함몰된 볼, 얇은 입술, 안구뒤 결함(retro-orbital defect), 안면 주름 또는 주름살을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양상들에 있어서, 히알루론산계 폴리머와, 항출혈제 및 혈관수축제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물이 제공되되, 상기 하이드로겔 조성물은, 열 처리 및/또는 압력 처리에 의해, 예를 들어, 오토클레이빙에 의해 멸균되고, 예를 들어, 적어도 100℃의 열 처리를 포함하는 과정에서 멸균된다. 유리하게는, 열 멸균된 조성물은 적어도 약 3개월, 예를 들어, 적어도 약 24개월, 적어도 약 36개월까지 실온에서 실질적으로 안정적이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항출혈제는 ε-아미노카프로산, 트라넥삼산 및 세르핀으로부터 선택된 항섬유소용해제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항섬유소용해제는 총 조성물의 약 0.1% (w/w) 내지 약 1.0% (w/w)의 양으로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 혈관수축제는 나파졸린, 에피네프린, 메톡사민, 메틸노르에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 슈도에페드린, 시네프린, 시라졸린, 자일로메타졸린, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 페닐에프린은 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 총 조성물의 약 0.1% (w/w) 내지 약 1.0% (w/w)의 양으로 존재하는 마취제, 예를 들어, 리도카인 혹은 유사한 제제를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 총 조성물의 약 0.01% (w/w) 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재하는 항산화제, 예를 들어, 만니톨을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 히알루론산계 폴리머는 약 5 ㎎/g 내지 약 40 ㎎/g의 농도로 존재하고, 또한 300,000 Da 초과 약 800,000 Da 미만의 평균 분자량(mean molecular weightr), 예를 들어, 2,000,000 Da 초과 약 5,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 지니는 저분자량 히알루로난 폴리머를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 히알루론산계 폴리머는 고분자량 히알루로난과 저분자량 히알루로난의 둘 모두를 포함하되, 고분자량 히알루로난은 2,000,000 Da을 초과하는 분자량을 지니고 저분자량 히알루로난은 1,000,000 Da 미만의 분자량을 지닌다.
도 1은 AA2G(상표명))(Hayashibara International, 일본 오카야마현에 소재)로도 알려진 아스코빌-2-글루코사이드의 구조를 나타낸 도면;
도 2는 대조군용의 프로-콜라겐(대조군 %); 인산염 완충액 중 0.3% (w/w) 리도카인 및 0.6% (w/w) 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명))를 구비한 HA-계 하이드로겔; 및 0.6% (w/w) 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 HA-계 하이드로겔의 합성을 표시한 그래프;
도 3은 조성물들, 즉, 대조군; 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 리도카인을 구비한 HA-계 하이드로겔; 및 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)), 리도카인 및 TPGS를 구비한 HA-계 하이드로겔의 (25℃에서의 3년에 상당함)에 따른 압출력을 나타낸 그래프;
도 4는 조성물들, 즉, 대조군; 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 리도카인을 구비한 HA-계 하이드로겔; 및 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)), 리도카인 및 TPGS를 구비한 HA-계 하이드로겔의 시간 경과(25℃에서의 3년에 상당함)에 따른 pH를 나타낸 그래프;
도 5는 조성물들, 즉, 대조군, 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)를 구비한 HA-계 하이드로겔; 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 리도카인을 구비한 HA-계 하이드로겔; 및 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)), 리도카인 및 TPGS를 구비한 HA-계 하이드로겔의 시간 경과(25℃에서의 3년에 상당함)에 따른 탄 델타(tan delta) 1㎐의 그래프;
도 6은 오토클레이빙 후(25℃에서 3년에 상당함)의 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)), 리도카인, 및 IPA(공용리제) HPLC 분석(C18 칼럼, 용리액: 인산나트륨 완충액(pH = 2.2)/2-프로판올 10%, 0.7 ㎖/min; 260㎚에서의 검출) 결과를 표시한 도면;
도 7은 조성물들, 즉, 대조군 대 리도카인을 구비한 쥬비덤(JUVEDERM)(등록상표) 울트라(Ultra), 아스코빌-2-글루코사이드(AA2G(상표명)), 및 리도카인을 구비한 쥬비덤(등록상표) 울트라의 항산화제 특성을 비교한 그래프.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 여기에 개시된 하이드로겔 조성물은 2종 이상의 상이한 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "글라이코사미노글라이칸"이란 용어는 "GAG" 및 "뮤코다당류"와 동의어이고, 반복되는 이당류 단위로 구성된 긴 미분지된 다당류를 의미한다. 반복 단위는 헥소사민(질소를 함유하는 6탄당) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 연결된, 헥소스(6탄당) 혹은 헥수론산으로 구성되어 있다. GAG 패밀리의 일원은 헥소사민, 헥소스 혹은 헥수론산 단위의 유형으로 다양하며, 이들은 예컨대, 글로쿠론산, 이두론산, 갈락토스, 갈락토사민, 글루코사민을 포함하며, 또한 글라이코사이드 연쇄의 기하 형태에 있어서도 다양할 수 있다. 임의의 글라이코사미노글라이칸 폴리머는, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물에서 유용하되, 단 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 피부의 병태를 개선시킨다. 글라이코사미노글라이칸의 비제한적인 예로는, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 히알루로난을 들 수 있다. 글라이코사미노글라이칸의 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 및 이들의 조합을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법 및 하이드로겔 조성물에 유용한 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 문헌[Piron and Tholin의 미국 특허 공개 공보 제2003/0148995호(발명의 명칭: Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof); Lebreton의 미국 특허 공개 공보 제2008/0089918호(발명의 명칭: Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses); Lebreton의 미국 특허 공개 공보 제2010/0028438호(발명의 명칭: Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine); 및 미국 특허 공개 공보 제2006/0194758호(발명의 명칭: Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained); 및 Di Napoli의 국제 특허 공보 제WO 2004/073759호(발명의 명칭: Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation)]에 기재되어 있으며, 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 개시된 방법 및 하이드로겔 조성물에 유용한 GAG들은, 예컨대, 히알루로난계 피부 충전제인 쥬비덤(등록상표), 쥬비덤(등록상표) 30, 쥬비덤(등록상표) 울트라, 쥬비덤(등록상표) 울트라 플러스, 쥬비덤(등록상표) 울트라 XC, 및 쥬비덤(등록상표) 울트라 플러스 XC(Allergan Inc, 캘리포니아주의 얼바인시에 소재) 등과 같이 상업적으로 입수가능하다. 표 1은 대표적인 GAG들을 열거한다
GAG들의 예
명칭 헥수론산
/ 헥소스 		헥소사민 글라이코사이드 연결 기하형태 독특한 특성
콘드로이틴 설페이트 GlcUA 또는 GlcUA(2S) GalNAc 또는 GalNAc(4S) 또는 GalNAc(6S) 또는 GalNAc(4S,6S) -4GlcUAβ1-3GalNAcβ1- 가장 일반적인 GAG
더마탄
설페이트		 GlcUA 또는 IdoUA 또는 IdoUA(2S) GalNAc 또는 GalNAc(4S) 또는 GalNAc(6S) 또는 GalNAc(4S,6S) -4IdoUAβ1-3GalNAcβ1- 몇몇 헥수론산 단당류가 글로쿠론산일 수도 있지만, 이두론산의 존재에 의해 콘드로이틴 설페이트와는 구별됨
케라탄
설페이트		 Gal 또는 Gal(6S) GlcNAc 또는 GlcNAc(6S) -3Gal(6S)β1-4GlcNAc(6S)β1- 케라탄 설페이트 제II형은 프럭토실화될 수 있다.
헤파린 GlcUA 또는 IdoUA(2S) GlcNAc 또는 GlcNS 또는 GlcNAc(6S) 또는 GlcNS(6S) -4IdoUA(2S)α1-4GlcNS(6S)α- 임의의 공지된 생물학적 분자의 최고 음하전 밀도
헤파란
설페이트		 GlcUA 또는 IdoUA 또는 IdoUA(2S) GlcNAc 또는 GlcNS 또는 GlcNAc(6S) 또는 GlcNS(6S) -4GlcUAβ1-4GlcNAcβ1- 헤파린에 대한 구조와 고도로 유사하지만, 헤파란 설페이트 이당류 단위는 명확히 설페이트화된 영역과 설페이트화되지 않은 영역으로 조성됨
히알루로난 GlcUA GlcNAc -4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1- 배타적으로 설페이트화되지 않은 GAG 단독
lcUA = β-D-글로쿠론산
GlcUA(2S) = 2-O-설포-β-D-글로쿠론산
IdoUA = α-L-이두론산
IdoUA(2S) = 2-O-설포-α-L-이두론산
Gal = β-D-갈락토스
Gal(6S) = 6-O-설포-β-D-갈락토스
GalNAc = β-D-N-아세틸갈락토사민
GalNAc(4S) = β-D-N-아세틸갈락토사민-4-O-설페이트
GalNAc(6S) = β-D-N-아세틸갈락토사민-6-O-설페이트
GalNAc(4S,6S) = β-D-N-아세틸갈락토사민-4-O, 6-O-설페이트
GlcNAc = α-D-N-아세틸글루코사민
GlcNS = α-D-N-설포글루코사민
GlcNS(6S) = α-D-N-설포글루코사민-6-O-설페이트
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 콘드로이틴 설페이트 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "콘드로이틴 설페이트 폴리머"란 용어는 D-글로쿠론산(GlcA)과 N-아세틸-D-갈락토사민(GalNAc)의 두 단당류가 번갈아 있는 이당류를 포함하는 가변 길이의 비분지된 설페이트화된 폴리머, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 또한 L-이두론산(IdoA)으로 에피머화된 D-글로쿠론산 잔기를 포함할 수도 있고, 이 경우 얻어지는 이당류는 더마탄 설페이트라 지칭된다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 100개 이상의 개별의 당의 사슬을 지니되, 각각은 가변 위치 및 양으로 설페이트화되어 있을 수 있다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 연골의 중요한 구조 성분이며, 그의 압축에 대한 더 많은 내성을 제공한다. 임의의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는, 해당 콘드로이틴 설페이트 폴리머가 피부의 병태를 개선시킨다는 조건 하에, 본 명세서에 개시된 조성물에 유용하다. 콘드로이틴 설페이트의 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 나트륨 콘드로이틴 설페이트, 칼륨 콘드로이틴 설페이트, 마그네슘 콘드로이틴 설페이트, 칼슘 콘드로이틴 설페이트, 및 이들의 조합을 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 케라탄 설페이트 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "케라탄 설페이트 폴리머"란 용어는 이당류 단위를 포함하는 가변 길이의 폴리머를 지칭하며, 그 자체는 β-D-갈락토스 및 N-아세틸-D-갈락토사민(GalNAc) 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 케라탄 설페이트의 반복 영역 내의 이당류는 푸코실화되어 있을 수 있고, N-아세틸뉴라민산은 해당 사슬의 단부를 캐핑한다. 임의의 케라탄 설페이트 폴리머는 해당 케라탄 설페이트 폴리머 피부의 병태를 개선시킨다라고 하는 조건 하에 본 명세서에 개시된 조성물에 유용하다. 케라탄 설페이트의 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 나트륨 케라탄 설페이트, 칼륨 케라탄 설페이트, 마그네슘 케라탄 설페이트, 칼슘 케라탄 설페이트, 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 히알루로난 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "히알루론산 폴리머"란 용어는 "HA 폴리머"와 동의어이고, "히알루론산 폴리머", 및 "히알루로네이트 폴리머"란 이당류 단위를 포함하는 음이온성의 비설페이트화된(즉, 설페이트화되지 않은) 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 의미하며, 그 자체는, 교대의 β-1,4와 β-1,3 글라이코사이드 결합을 통해서 함께 연결된 D-글로쿠론산 및 D-N-아세틸글루코사민 모노머, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 히알루로난 폴리머는 동물 및 비동물(non-animal) 공급원으로부터 정제될 수 있다. 히알루로난의 폴리머의 크기는 약 5,000 Da 내지 약 20,000,000 Da의 범위일 수 있다. 임의의 히알루로난 폴리머는 해당 히알루로난이 피부의 병태를 개선시킨다는 조건 하에 본 명세서에 개시된 조성물에 유용하다. 히알루로난의 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 나트륨 히알루로난, 칼륨 히알루로난, 마그네슘 히알루로난, 칼슘 히알루로난, 및 이들의 조합물을 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "가교된"이란 용어는 개별의 폴리머 분자, 또는 모노머 사슬을 겔과 같은 보다 안정한 구조로 연결시키는 분자간 결합을 의미한다. 그와 같이, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 적어도 하나의 개별의 폴리머 분자를 다른 폴리머 분자에 연결시키는 적어도 하나의 분자간 결합을 지닌다. 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 가교의 결과 전형적으로 하이드로겔을 형성한다. 이러한 하이드로겔은 높은 점도를 지니고, 미세 바늘을 통해서 압출시키는 상당한 힘을 필요로 한다. 본 명세서에 개시된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는, 제한없이, 다작용성 PEG계 가교제, 다이비닐 설폰, 다이글라이시딜 에터, 및 비스-에폭사이드, 비스카보다이이미드를 비롯한, 다이알데하이드 및 다이설파이드 가교제를 이용해서 가교될 수 있다. 히알루로난 가교제의 비제한적인 예로는 펜타에리트리톨 테트라글라이시딜 에터(PETGE), 다이비닐 설폰(DVS), 1,4-뷰탄다이올 다이글라이시딜 에터(BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌(EGDGE), 1,2,7,8-다이에폭시옥탄(DEO), (페닐렌비스-(에틸)-카보다이이미드 및 1,6-헥사메틸렌 비스(에틸카보다이이미드), 아디프산 다이하이드라자이드(ADH), 비스(설포숙신이미딜)수베레이트(BS), 헥사메틸렌다이아민(HMDA), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산, 또는 이들의 조합물과 같은 다작용성 PEG계 가교제를 들 수 있다. 기타 유용한 가교제는 미국 특허 출원 제 12/910,466호(출원일: 2010년 10월 22일, 발명자: Stroumpoulis 및 Tezel, 발명의 명칭: Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions)에 개시되어 있으며, 이 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다. 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 가교시키는 방법의 비제한적인 예가 기재되어 있으며, 예컨대, 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 유용한 글라이코사미노글라이칸 폴리머는, 예컨대, 미국 특허 공개 제2003/0148995호(발명자: Piron 및 Tholin, 발명의 명칭: Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof; Lebreton의 Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; 미국 특허 공개 제2008/008991호(발명자: Lebreton, 발명의 명칭: Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses; 미국 특허 공개 제2010/0028438(발명자: Lebreton, 발명의 명칭: Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine); 및 미국 특허 공개 제2006/0194758호(발명의 명칭: Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained); 및 국제 특허 출원 공개공보 제WO 2004/073759호(발명자: Di Napoli, 발명의 명칭: Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation)에 기재되어 있고, 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 따르면, 제형 중 "%"는 중량/중량(즉, w/w) 퍼센트로서 정의된다. 일례로서, 1% (w/w)는 10 ㎎/g의 농도를 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 하이드로겔 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 본 명세서에 개시된 바와 같은 피부 병태를 개선시키기에 충분한 양으로 존재한다. 이 실시형태의 양상에 있어서, 조성물은 가교된 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 가교된 더마탄 설페이트 폴리머, 가교된 케라탄 설페이트 폴리머, 가교된 헤파란 폴리머, 가교된 헤파란 설페이트 폴리머, 또는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 여기서 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 해당 조성물 중에 존재하는 총 글라이코사미노글라이칸의, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 또는 약 9%, 또는 약 10중량%를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸를 포함하되, 해당 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 해당 조성물 중에 존재하는 총 글라이코사미노글라이칸의, 최대한 1중량%, 최대한 2중량%, 최대한 3중량%, 최대한 4중량%, 최대한 5중량%, 최대한 6중량%, 최대한 7중량%, 최대한 8중량%, 최대한 9중량%, 또는 최대한 10중량%를 나타낸다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸를 포함하되, 해당 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 해당 조성물 중에 존재하는 총 글라이코사미노글라이칸의, 약 0% 내지 약 20중량%, 약 1% 내지 약 17중량%, 약 3% 내지 약 15중량%, 또는 약 5% 내지 약 10중량%, 예를 들어, 약 11 중량%, 약 15중량% 또는 약 17중량%를 나타낸다.
본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 해당 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 약 2 ㎎/g, 약 3 ㎎/g, 약 4 ㎎/g, 약 5 ㎎/g, 약 6 ㎎/g, 약 7 ㎎/g, 약 8 ㎎/g, 약 9 ㎎/g, 약 10 ㎎/g, 약 11 ㎎/g, 약 12 ㎎/g, 약 13 ㎎/g, 약 13.5 ㎎/g, 약 14 ㎎/g, 약 15 ㎎/g, 약 16 ㎎/g, 약 17 ㎎/g, 약 18 ㎎/g, 약 19 ㎎/g, 또는 약 20 ㎎/g의 농도로 존재한다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 해당 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 적어도 1 ㎎/g, 적어도 2 ㎎/g, 적어도 3 ㎎/g, 적어도 4 ㎎/g, 적어도 5 ㎎/g, 적어도 10 ㎎/g, 적어도 15 ㎎/g, 적어도 20 ㎎/g, 또는 적어도 25 ㎎/g, 또는 약 40 ㎎/g의 농도로 존재한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 해당 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 최대한 1 ㎎/g, 최대한 2 ㎎/g, 최대한 3 ㎎/g, 최대한 4 ㎎/g, 최대한 5 ㎎/g, 최대한 10 ㎎/g, 최대한 15 ㎎/g, 최대한 20 ㎎/g, 최대한 25 ㎎/g, 또는 최대한 40 ㎎/g의 농도로 존재한다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 해당 가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 약 7.5 ㎎/g 내지 약 19.5 ㎎/g, 약 8.5 ㎎/g 내지 약 18.5 ㎎/g, 약 9.5 ㎎/g 내지 약 17.5 ㎎/g, 약 10.5 ㎎/g 내지 약 16.5 ㎎/g, 약 11.5 ㎎/g 내지 약 15.5 ㎎/g, 또는 약 12.5 ㎎/g 내지 약 14.5 ㎎/g, 약 40 ㎎/g까지의 농도로 존재한다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 저분자량의 히알루로난 폴리머, 고분자량의 히알루로난 폴리머, 또는 저분자량과 고분자량의 둘 모두의 히알루로난 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "히알루로난"을 지칭할 경우 "고분자량"이란 용어는 1,000,000 Da 이상의 평균 분자량을 지니는 히알루로난 폴리머를 지칭한다. 고분자량 히알루로난 폴리머의 비제한적인 예는 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da 및 약 5,000,000 Da의 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "히알루로난"을 지칭할 경우 "저분자량"란 용어는 1,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 지니는 히알루로난 폴리머를 지칭한다. 저분자량 히알루로난 폴리머의 비제한적인 예는 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da 및 약 900,000 Da의 히알루로난 폴리머를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 저분자량의 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 평균 분자량을 지니는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 최대한 100,000 Da, 최대한 200,000 Da, 최대한 300,000 Da, 최대한 400,000 Da, 최대한 500,000 Da, 최대한 600,000 Da, 최대한 700,000 Da, 최대한 800,000 Da, 최대한 900,000 Da, 또는 최대한 950,000의 평균 분자량을 지니는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da의 평균 분자량을 지니는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다
다른 실시형태에 있어서, 조성물은 고분자량의 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 지니는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 적어도 1,000,000 Da, 적어도 1,500,000 Da, 적어도 2,000,000 Da, 적어도 2,500,000 Da, 적어도 3,000,000 Da, 적어도 3,500,000 Da, 적어도 4,000,000 Da, 적어도 4,500,000 Da, 또는 적어도 5,000,000 Da의 평균 분자량을 지니는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da평균 분자량을 지니는 가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 가교된 히알루로난 폴리머를 포함하되, 해당 가교된 히알루로난 폴리머는, 고분자량 히알루로난 폴리머와 저분자량 히알루로난 폴리머의 둘 모두의 다양한 비의 조합물을 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 히알루로난 폴리머를 포함하되, 해당 가교된 히알루로난 폴리머는, 고분자량 히알루로난 폴리머와 저분자량 히알루로난 폴리머의 둘 모두의 약 20: 1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20의 비의 조합물을 포함한다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 가교도를 지니는 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "가교도"란 용어는, 예컨대, 가교제에 결합된 히알루로난의 이당류 모노머 단위 등과 같은 글라이코사미노글라이칸 폴리머 모노머 단위의 퍼센트를 의미한다. 가교도는 글라이코사미노글라이칸에 대한 가교제의 퍼센트 중량비로서 표현된다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 가교도를 지니는 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "미가교된"(uncrosslinked)이란 용어는 개별의 글라이코사미노글라이칸 폴리머 분자 혹은 모노머 사슬을 연결하는 분자간 결합의 결여를 의미한다. 그와 같이, 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 분자간 결합에 의해 임의의 다른 글라이코사미노글라이칸 폴리머에 연결되지 않는다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은 미가교된 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 미가교된 더마탄 설페이트 폴리머, 미가교된 케라탄 설페이트 폴리머, 미가교된 헤파란 폴리머, 미가교된 헤파란 설페이트 폴리머, 또는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 수 가용성이고, 일반적으로 자연에서 유체인 채로 존재한다. 그와 같이, 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 종종 윤활제로서의 글라이코사미노글라이칸 폴리머계 하이드로겔 조성물과 혼합되어 미세 바늘을 통해서 조성물의 압출 과정을 용이하게 한다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머는 본 명세서에 개시된 바와 같은 피부 병태를 개선시키기에 충분한 양으로 존재한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 약 2 ㎎/g, 약 3 ㎎/g, 약 4 ㎎/g, 약 5 ㎎/g, 약 6 ㎎/g, 약 7 ㎎/g, 약 8 ㎎/g, 약 9 ㎎/g, 약 10 ㎎/g, 약 11 ㎎/g, 약 12 ㎎/g, 약 13 ㎎/g, 약 13.5 ㎎/g, 약 14 ㎎/g, 약 15 ㎎/g, 약 16 ㎎/g, 약 17 ㎎/g, 약 18 ㎎/g, 약 19 ㎎/g, 약 20 ㎎/g, 약 40 ㎎/g, 또는 약 60 ㎎/g의 농도로 존재한다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 적어도 1 ㎎/g, 적어도 2 ㎎/g, 적어도 3 ㎎/g, 적어도 4 ㎎/g, 적어도 5 ㎎/g, 적어도 10 ㎎/g, 적어도 15 ㎎/g, 적어도 20 ㎎/g, 적어도 25 ㎎/g, 적어도 35 ㎎/g, 또는 적어도 40 ㎎/g의 농도로 존재한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 최대한 1 ㎎/g, 최대한 2 ㎎/g, 최대한 3 ㎎/g, 최대한 4 ㎎/g, 최대한 5 ㎎/g, 최대한 10 ㎎/g, 최대한 15 ㎎/g, 최대한 20 ㎎/g, 또는 최대한 25 ㎎/g의 농도로 존재한다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 약 1 ㎎/g 내지 약 60 ㎎/g, 약 10 ㎎/g 내지 약 40 ㎎/g, 약 7.5 ㎎/g 내지 약 19.5 ㎎/g, 약 8.5 ㎎/g 내지 약 18.5 ㎎/g, 약 9.5 ㎎/g 내지 약 17.5 ㎎/g, 약 10.5 ㎎/g 내지 약 16.5 ㎎/g, 약 11.5 ㎎/g 내지 약 15.5 ㎎/g, 또는 약 12.5 ㎎/g 내지 약 14.5 ㎎/g의 농도로 존재한다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 저분자량의 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난을 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 최대한 100,000 Da, 최대한 200,000 Da, 최대한 300,000 Da, 최대한 400,000 Da, 최대한 500,000 Da, 최대한 600,000 Da, 최대한 700,000 Da, 최대한 800,000 Da, 최대한 900,000 Da, 또는 최대한 950,000의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 조성물은 고분자량의 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은, 예컨대, 적어도 1,000,000 Da, 적어도 1,500,000 Da, 적어도 2,000,000 Da, 적어도 2,500,000 Da, 적어도 3,000,000 Da, 적어도 3,500,000 Da, 적어도 4,000,000 Da, 적어도 4,500,000 Da, 또는 적어도 5,000,000 Da의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은, 예컨대, 2,000,000 Da 초과 약 3,000,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 약 3,500,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 약 4,000,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 약 4,500,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 약 5,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 지니는 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 조성물은 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함하되, 여기서 미가교된 히알루로난은 각종 비의 고분자량 히알루로난 폴리머와 저분자량 히알루로난 폴리머의 둘 모두의 조합물을 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은 미가교된 히알루로난 폴리머 폴리머는 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20의 비의 고분자량 히알루로난 폴리머와 저분자량 히알루로난 폴리머의 둘 모두의 조합물을 포함한다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 실질적으로 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "실질적으로 미가교된"이란 용어는 본 명세서에 개시된 조성물 중에 해당 조성물의 적어도 90중량%의 수준으로의 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 존재를 지칭하며, 조성물의 나머지 최대한 10중량%는 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 기타 성분으로 구성된다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은 실질적으로 미가교된 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 실질적으로 미가교된 더마탄 설페이트 폴리머, 실질적으로 미가교된 케라탄 설페이트 폴리머, 실질적으로 미가교된 헤파란 폴리머, 실질적으로 미가교된 헤파란 설페이트 폴리머, 또는 실질적으로 미가교된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 해당 조성물 중에 존재하는 총 글라이코사미노글라이칸의 약 90중량% 이상, 약 91중량% 이상, 약 92중량% 이상, 약 93중량% 이상, 약 94중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 96중량% 이상, 약 97중량% 이상, 약 98중량% 이상, 또는 약 99중량% 이상, 또는 약 100중량%를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은 미가교된 글라이코사미노글라이칸을 포함하되, 해당 미가교된 글라이코사미노글라이칸은, 예컨대, 해당 조성물 중에 존재하는 총 글라이코사미노글라이칸의 약 90% 내지 약 100중량%, 약 93% 내지 약 100중량%, 약 95% 내지 약 100중량%, 또는 약 97% 내지 약 100중량%를 나타낸다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "본질적으로 없는"(또는 "본질적으로 구성되는)이란 용어는 가교된 기질 폴리머의 단지 흔적량(trace amount)이 검출될 수 있는 조성물을 의미한다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 조성물은 가교된 콘드로이틴 설페이트 폴리머가 본질적으로 없는 콘드로이틴 설페이트, 가교된 더마탄 설페이트 폴리머가 본질적으로 없는 더마탄 설페이트, 가교된 케라탄 설페이트 폴리머가 본질적으로 없는 케라탄 설페이트, 가교된 헤파란 폴리머가 본질적으로 없는 헤파란, 가교된 헤파란 설페이트 폴리머가 본질적으로 없는 헤파란 설페이트, 또는 가교된 히알루로난 폴리머가 본질적으로 없는 히알루로난 설페이트를 포함한다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "전적으로 없는"(entirely free)이란 용어는, 이용 중인 기기 또는 방법의 검출 범위 내에서, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머가 검출될 수 없거나 또는 그의 존재가 확인될 수 없는 것을 지칭한다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 조성물은 가교된 콘드로이틴 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 콘드로이틴 설페이트, 가교된 더마탄 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 더마탄 설페이트, 가교된 케라탄 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 케라탄 설페이트, 가교된 헤파란 폴리머가 전적으로 없는 헤파란, 가교된 헤파란 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 헤파란 설페이트, 또는 가교된 히알루로난 폴리머가 전적으로 없는 히알루로난 설페이트를 포함한다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 가교된 및 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 이 비는 또한 겔:유체 비라고도 알려져 있다. 임의의 겔:유체 비는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 피부 병태를 개선하는 본 명세서에 개시된 조성물을 생성하는 조건 하에 본 명세서에 개시된 조성물을 제조하는데 유용하다. 겔:유체 비의 비제한적인 예로는 100:0, 98:2, 90:10, 75:25, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 10:90; 2:98, 및 0:100을 들 수 있다.
본 실시형태의 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 겔:유체 비는, 예컨대, 약 0:100, 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 또는 약 10:90이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 겔:유체 비는, 예컨대, 최대한 1:99, 최대한 2:98, 최대한 3:97, 최대한 4:96, 최대한 5:95, 최대한 6:94, 최대한 7:93, 최대한 8:92, 최대한 9:91, 또는 최대한 10:90이다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 겔:유체 비는, 예컨대, 약 0:100 내지 약 3:97, 약 0:100 내지 약 5:95, 또는 약 0:100 내지 약 10:90이다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 겔:유체 비는, 예컨대, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:55, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 약 98:2, 또는 약 100:0이다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 겔:유체 비는, 예컨대, 최대한 15:85, 최대한 20:80, 최대한 25:75, 최대한 30:70, 최대한 35:65, 최대한 40:60, 최대한 45:55, 최대한 50:50, 최대한 55:45, 최대한 60:40, 최대한 65:35, 최대한 70:30, 최대한 75:25, 최대한 80:20, 최대한 85:15, 최대한 90:10, 최대한 95:5, 최대한 98:2, 또는 최대한 100:0이다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 조성물은 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머를 포함하되, 여기서 겔:유체 비는, 예컨대, 약 10:90 내지 약 70:30, 약 15:85 내지 약 70:30, 약 10:90 내지 약 55:45, 약 80:20 내지 약 95:5, 약 90:10 내지 약 100:0, 약 75:25 내지 약 100:0, 또는 약 60:40 내지 약 100:0이다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 당해 조성물이 개체에 투여될 경우 유익한 효과를 제공하는 기타 제제 혹은 제제들의 조합물을 임의선택적으로 더 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 이러한 유익한 제제로는, 제한없이, 항산화제, 항소양제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 항염증제, 마취제, 항자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 지혈제 혹은 항섬유소용해제와 같은 항출혈제, 박리제, 인장제, 항여드름제, 착색제, 항착색제, 또는 보습제를 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 마취제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 마취제는 바람직하게는 국소 마취제, 즉, 가역적인 국소 마취 및 통각의 상실을 일으키는 마취제, 예컨대, 아미노아마이드 국소 마취제 및 아미노에스터 국소 마취제이다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함된 마취제의 양은 조성물의 투여 시 개인이 경험한 고통을 완화시키기에 유효한 양이다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 마취제의 양은 총 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%이다. 마취제의 비제한적인 예로는 리도카인, 암부카인, 아몰라논,아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 바이펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 뷰톡시카인, 카티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메틸카인, 다이뷰카인, 다이메티소퀸, 다이메토카인, 다이페로돈, 다이사이클로닌, 엑고니딘(ecgonidine), 엑고닌(ecgonine), 염화에틸, 에티도카인, 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 아이소뷰틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인, 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타뷰톡시카인, 염화메틸, 미르테카인, 내페인(naepaine), 옥타카인, 오쏘카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트라이메카인, 졸라민, 이들의 조합물 및 이들의 염을 들 수 있다.
아미노에스터 국소 마취제의 비제한적인 예로는 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 시메토카인(라로카인), 프로폭시카인, 프로카인(노보카인), 프로파라카인, 테트라카인(아메토카인)을 들 수 있다. 아미노아마이드 국소 마취제의 비제한적인 예로는 아티카인, 부피바카인, 신코카인(다이뷰카인), 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인(리그노카인), 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트라이메카인을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 마취제 또는 복수의 마취제를 포함할 수 있다. 병용 국소 마취제의 비제한적인 예는 리도카인/프릴로카인(EMLA)이다.
이와 같이 해서, 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 마취제 및 그의 염을 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 아미노아마이드 국소 마취제 및 그의 염 또는 아미노에스터 국소 마취제 및 그의 염을 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 시메토카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 또는 이들의 염, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 아티카인, 부피바카인, 신코카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트라이메카인, 또는 이들의 염, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 리도카인/프릴로카인 배합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 총 조성물의, 예컨대, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 마취제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 총 조성물의, 예컨대, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 마취제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 총 조성물의, 예컨대, 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 마취제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물 조성물은, 총 조성물의, 예컨대, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 마취제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 마취제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 항산화제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함된 항산화제의 양은 본 명세서에 개시된 조성물의 분해, 예컨대, 해당 조성물의 효소 분해 및/또는 화학 분해를 저감 또는 예방하는데 유효한 양이다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 조성물에 포함된 항산화제의 양은 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 10중량%이다. 항산화제의 비제한적인 예로는 폴리올, 플라보노이드, 파이토알렉신(phytoalexin), 아스코르브산 제제, 토코페롤, 토코트리에놀, 리포산, 멜라토닌, 카로테노이드(carotenoid), 이들의 유사체 혹은 유도체, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 항산화제 또는 복수의 항산화제, 레티놀, 코엔자임, 이데베논, 알로푸리놀, 글루타티온, 나트륨 셀레나이트를 포함할 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 폴리올을 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "폴리올"이란 용어는 "당 알코올," "다가 알코올," 및 "폴리알코올"과 동의어이며, 탄수화물의 수화된 형태를 지칭하며, 그의 카보닐기(알데하이드 또는 케톤, 환원당)는, 예컨대, 만노스로부터 만니톨, 자일로스로부터 자일리톨, 락툴로스로부터 락토스 등과 같은 1차 또는 2차 하이드록실기(따라서 알코올)로 환원되어 있다. 폴리올은 일반식 H(HCHO)n +1H을 지닌다. 단당류와 이당류는 둘 모두 폴리올을 형성할 수 있지만; 이당류로부터의 폴리올은 단지 하나의 알데하이드기가 환원에 이용가능하기 때문에 전체적으로 수소첨가되지 못한다. 폴리올의 비제한적인 예로는 글라이세롤, 에리트리톨, 트레이톨,아라비톨, 에리트리톨, 리비톨, 자일리톨, 갈락티톨(또는 둘시톨), 글루시톨(또는 솔비톨), 이디톨, 이노시톨, 만니톨, 아이소말트, 락티톨, 말티톨 및 폴리글라이시톨을 들 수 있다. 폴리올의 기타 비제한적인 예는, 예컨대, 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 발견할 수 있고, 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 플라보노이드(표 2)를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 플라보노이드(또는 바이오플라보노이드)는 다양한 생화학 및 항산화 효과를 지니는 것으로 잘 알려진 식물에서 발견되는 폴리페놀성 케톤-함유 및 비케톤(non-ketone)-함유 2차 대사산물의 부류를 지칭한다. 플라보노이드류의 비제한적인 예로는 C-메틸화된 플라보노이드류, O-메틸화된 플라보노이드류, 아이소플라보노이드류, 네오플라보노이드류, 플라보노리그난류, 푸라노플라보노이드류, 피라노플라보노이드류, 메틸렌다이옥시플라보노이드류, 프레닐화된 플라보노이드류, 오론류(aurones), 플라본류, 플라보놀류, 플라보논류, 플라바노놀류, 플라반-3-올, 플라반-4-올, 류코안토사이아니딘(플라반-3,4-다이올), 안토사이아니딘 및 타닌류를 들 수 있다. 약리학 분야에서 공지된 이들 및 기타 물질은 본 명세서에 개시된 조성물에 포함될 수 있는 것이 이해된다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences Mac Publishing Company, Easton, PA 16th Edition 1980]을 참조할 수 있다.
오론류는 2-벤질리덴-1-벤조퓨란-3-온으로부터 유래된 화합물이다. 오론류의 비제한적인 예로는 4,5,6-트라이하이드록시-오론, 오레우시딘(aureusidin), 히스피돌, 렙토시딘, 마리티메틴 및 설퍼레틴을 들 수 있다.
케톤-함유 플라보노이드류의 세 주된 부류는 플라본류인, 2-페닐크로멘-4-온(2-페닐-1,4-벤조피론)으로부터 유래된 화합물; 아이소플라본류인, 3-페닐크로멘-4-온(3-페닐-1,4-벤조피론)으로부터 유래된 화합물; 및 네오플라본류인, 4-페닐쿠마린(4-페닐-1,2-벤조피론)(표 2)으로부터 유래된 화합물이다. 플라본류는 그들 자체가 3-하이드록실 2,3-다이하이드로 작용기의 존재 혹은 부재에 의거해서 4개의 기로 분리된다: 즉, 플라본류인, 2-페닐크로멘-4-온으로부터 유래된 화합물은 두 작용기가 결여되어 있으며; 플라보놀류(3-하이드록시플라본)인, 3-하이드록시-2-페닐크로멘-4-온으로부터 유래된 화합물은 3-하이드록실기를 지니지만, 2,3-다이하이드로기는 결여되어 있고; 플라보논류인, 2,3-다이하이드로-2-페닐크로멘-4-온으로부터 유래된 화합물은 2,3-다이하이드로기를 지니지만, 3-하이드록실기는 결여되어 있으며; 플라바노놀류(3-하이드록시플라보논 또는 2,3-다이하이드로플라보놀)인, 3-하이드록시-2,3-다이하이드로-2-페닐크로멘-4-온으로부터 유래된 화합물은 두 작용기를 지닌다.
플라본류의 비제한적인 예로는 아카세틴, 아피인, 아피게닌, 아피게트린, 아토인도네시아닌 P, 바이칼레인, 바이칼린, 크리신, 사이나로사이드, 디오스메틴, 디오스민, 유파틸린(eupatilin), 플라보세이트, 6-하이드록시플라본, 겐콰닌(genkwanin), 히드로스민, 루테올린, 네페틴, 네피트린(네페틴 7-글루코사이드), 노빌레틴, 오리엔틴(아이소오리엔틴), 오록신딘, 오록실린 A, 로이폴린, 스쿠텔라레인(scutellarein), 스쿠텔라린(scutellarin), 탄저틴(tangeritin), 테크토크리신, 테투인, 트리신, 베로니카스트로사이드, 비텍신(아이소비텍신) 및 우고닌(wogonin)을 들 수 있다. 플라보놀류의 비제한적인 예로는 3-하이드록시플라본, 아젤레아틴, 피세틴, 갈랑긴(galangin), 고시페틴(gossypetin), 캄페라이드(kaempferide), 캄페롤(kaempferol), 아이소람네틴, 모린, 미리세틴, 나추다이다인(natsudaidain), 파키포돌, 퀘세틴(quercetin), 람나진, 람네틴 및 소포린을 들 수 있다. 플라보논류의 비제한적인 예로는 부틴, 에리오딕티올, 헤스페레틴, 헤스페리딘, 호모에리오딕티올, 아이소사쿠라네틴, 나린게닌, 나린긴, 피노셈브린, 폰시린, 사쿠라네틴, 사쿠라닌 및 스테루빈을 들 수 있다. 플라바노놀류의 비제한적인 예로는 탁시폴린(다이하이드로퀘세틴), 및 아로마데드린(다이하이드로캄페롤)을 들 수 있다.
아이소플라보노이드류로는 아이소플라본류 및 아이소플라반류(표 2)를 들 수 있다. 아이소플라보노이드류의 비제한적인 예로는 알피넘아이소플라본, 아나기로이드아이소플라본 A 및 B, 칼리코신, 다이드제인(daidzein), 다이드진, 데루본, 다이-O-메틸알피넘아이소플라본, 포르모노네틴(formononetin), 제니스테인, 제니스틴, 글라이시테인, 이프리플라본, 이리게닌, 이리딘, 이릴론, 4'-메틸-알피넘아이소플라본, 5-O-메틸제니스테인, 루테온, 오노닌, 오로볼, 프라텐세인, 프로네틴, 슈도밥티게닌(pseudobaptigenin), 프사이-텍토리게닌(psi-tectorigenin), 푸에라린, 레투신, 텍토리딘, 텍토리게닌 및 와이테온(wighteone)을 들 수 있다.
네오플라보노이드류로는 4-아릴쿠마린류(네오플라본류), 4-아릴크로만류, 달베르기온류(dalbergiones) 및 달베르기퀴놀류(dalbergiquinols)(표 2)를 들 수 있다. 네오플라본류는 4-페닐쿠마린(또는 4-아릴-쿠마린)으로부터 유래된 화합물; 4-페닐크로멘으로부터 유래된 네오플라벤 화합물이다. 네오플라보노이드류의 비제한적인 예로는 칼로필로라이드, 쿠타레아게닌(coutareagenin), 달베르기크로멘, 달베르긴 및 니베틴을 들 수 있다.
비케톤-함유 플라보노이드류로는 플라반-3-올류 및 카테킨류를 들 수 있다. 플라반-3-올류(플라보놀류)는 2-페닐-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-3-올 골격으로부터 유래된 플라보노이드류의 부류이다. 카테킨은 3번 탄소 상에 하이드록실기를 지니는 다이하이드로피란 헤테로사이클(C-고리) 및 두 벤젠 고리(A-고리 및 B-고리라 지칭됨)를 소유한다. A 고리는 레조르시놀 부분과 유사한 반면 B 고리는 카테콜 부분과 유사하다. 2번 및 3번 탄소 상의 분자에 2개의 카이럴 중심이 있다. 따라서, 4개의 부분입체이성질체를 지닌다. 이들 이성질체 중 2개는 트랜스 입체형태에 있고, 카테킨이라 불리며, 다른 2개는 시스 입체형태에 있고 에피카테킨이라 불린다. 비-케톤-함유 플라보노이드류의 비제한적인 예로는 아프젤레킨, 아트로메린 A, 아트로메린 B, 카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피아프젤레킨, 피세티니돌, 갈로카테킨, 갈로카테킨 갈레이트, 구이보티니돌(guibourtinidol), 메시아다놀(3-O-메틸카테킨), 메스퀴톨, 프로필 갈레이트, 로비네티니돌 및 테아부비긴을 들 수 있다.
플라반-4-올류(3-데옥시플라보노이드류)는 2-페닐크로만-4-올로부터 유래된 플라본-유래 알코올이다. 플라반-4-올류의 비제한적인 예로는 아피포롤 및 루테오포롤을 들 수 있다.
류코안토사이아니딘(플라반-3,4-다이올류)은 2-페닐-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-3,4-다이올로부터 유래된 화합물이다. 플라반-3,4-다이올류의 비제한적인 예로는 류코사이아니딘, 류코델피니딘, 류코말비딘, 류코펠라고니딘, 류코페오니딘, 류코로비네티니딘 및 멜라카시딘을 들 수 있다.
안토사이아니딘류는 2-페닐크로메닐륨으로부터 유래된 화합물이다. 안토사이아니딘류의 비제한적인 예로는 안티리닌(antirrhinin), 아피게니니딘, 오란티니딘(aurantinidin), 카펜시니딘, 크리산테닌, 콜룸니딘, 코멜리닌, 사이아니딘, 6-하이드록시사이아니딘, 사이아니딘-3-(다이-p-쿠마릴글루코사이드)-5-글루코사이드, 사이아노살비아닌, 델피니딘, 디오스메티니딘, 유로피니딘, 피세티니딘, 게스네리딘(gesneridin), 귀보티니딘(guibourtinidin), 히르수티딘(hirsutidin), 루테올리니딘, 말비딘, 5-데속시-말비딘, 말빈, 미르틸린, 오에닌, 페오니딘, 5-데속시-페오니딘, 펠라고니딘(pelargonidin), 페투니딘, 프리물린, 프로토사이아닌, 프로토델핀, 풀첼리딘(pulchellidin), 풀첼리딘 3-글루코사이드, 풀첼리딘 3-람노사이드, 로비네티니딘, 로시니딘, 트라이세티니딘, 툴리파닌 및 비올델핀(violdelphin)을 들 수 있다.
타닌류는 2-페닐크로메닐륨으로부터 유래된 화합물이다. 타닌류에는 가수분해성 타닌류; 비가수분해성 타닌류(축합된 타닌류; 프로안토사이아니딘류); 및 슈도타닌류의 세 주된 부류가 있다.
가수분해성 타닌류는 그들 자체가 4가지 군: 즉, 아글리콘 타닌류 및 글라이코사이드 타닌류를 비롯한 올리고머 타닌류; 엘라기타닌류; 갈로타닌류; 및 미분류된 타닌류로 나뉜다. 아글리콘 타닌류의 비제한적인 예로는 엘라그산, 갈락산(gallagic acid) 및 갈산을 들 수 있다. 글라이코사이드 타닌류의 비제한적인 예로는 글루코스, 퀴닌 및 시킴산을 들 수 있다. 엘라기타닌류의 비제한적인 예로는 카스탈라긴(베스칼라긴), 카스탈린, 카수아릭틴(casuarictin), 카수아리인, 카수아리닌, 코누시인 E, 그란디닌, 페둔쿨라긴, 푸니카코르테인(punicacortein) C, 푸니글루코닌, 푸니칼라긴, 푸니칼라긴 알파, 푸니칼린, 2-O-갈로일-푸니칼린, 스타키우린, 스트릭티닌 및 텔리마그란딘 II를 들 수 있다. 갈로타닌류의 비제한적인 예로는 코릴라긴, 갈로일 글루코스, 다이갈로일 글루코스, 트라이갈로일 글루코스, 테트라갈로일 글루코스, 펜타갈로일 글루코스, 헥사갈로일 글루코스, 헵타갈로일 글루코스, 옥타갈로일 글루코스, 및 탄닌산을 들 수 있다. 미분류된 타닌류의 비제한적인 예로는 아쿠티시민(acutissimin) A, 아쿠티시민 B, 케불락산(chebulagic acid), 케불린산, 신남타닌 B1, 콤브레글루티닌(combreglutinin), 제라닌, 그라나틴 B, 로부린 A, 로부린 B, 로부린 C, 로부린 D, 로부린 E, 스타키우린, 터카틴(tercatin), 터플라빈스 A, 터플라빈스 B, 터칼라긴(tergallagin), 베스칼린, 1,3,4-트라이-O-갈로일퀴닌산, 3,5-다이-O-갈로일-시킴산, 및 3,4,5-트라이-O-갈로일시킴산을 들 수 있다.
축합된 타닌류(프로안토사이아니딘류)는 본질적으로 카테킨류 등과 같은 플라보노이드류의 폴리머 사슬이다. 축합된 타닌류의 비제한적인 예로는 프로안토사이아니딘, 프로델피니딘, 프로피세티니딘, 프로구이보우르티니딘(proguibourtinidin), 및 프로로비네티딘 등을 들 수 있다.
플라보노이드류
플라보노이드류 기제 화합물 예
오론류 2-벤질리덴-1-벤조퓨란-3-온 4,5,6-트라이하이드록시-오론, 오레우시딘, 히스피돌, 렙토시딘, 마리티메틴 및 설퍼레틴
플라본류 2-페닐크로멘-4-온 아카세틴, 아피인, 아피게닌, 아피게트린, 아토인도네시아닌 P, 바이칼레인, 바이칼린, 크리신, 사이나로사이드, 디오스메틴, 디오스민, 유파틸린, 플라보세이트, 6-하이드록시플라본, 겐콰닌, 히드로스민, 루테올린, 네페틴, 네피트린, 노빌레틴, 오리엔틴, 오록신딘, 오록실린 A, 로이폴린, 스쿠텔라레인, 스쿠텔라린, 탄저틴, 테크토크리신, 테투인, 트리신, 베로니카스트로사이드, 비텍신, 우고닌
플라보놀류 3-하이드록시-2-페닐크로멘-4-온 3-하이드록시플라본, 아젤레아틴, 피세틴, 갈랑긴, 고시페틴, 캄페라이드, 캄페롤, 아이소람네틴, 모린, 미리세틴, 나추다이다인, 파키포돌, 퀘세틴, 람나진, 람네틴, 소포린
플라보논류 2,3-다이하이드로-2-페닐크로멘-4-온 부틴, 에리오딕티올, 헤스페레틴, 헤스페리딘, 호모에리오딕티올, 아이소사쿠라네틴, 나린게닌, 나린긴, 피노셈브린, 폰시린, 사쿠라네틴, 사쿠라닌, 스테루빈
플라바노놀류 3-하이드록시-2,3-다이하이드로-2-페닐크로멘-4-온 아로마데드린, 탁시폴린
아이소플라본류 3-페닐크로멘-4-온 알피넘아이소플라본, 아나기로이드아이소플라본 A 및 B, 칼리코신, 다이드제인, 다이드진, 데루본, 다이-O-메틸알피넘아이소플라본, 포르모노네틴, 제니스테인, 제니스틴, 글라이시테인, 이프리플라본, 이리게닌, 이리딘, 이릴론, 4'-메틸-알피넘아이소플라본, 5-O-메틸제니스테인, 루테온, 오노닌, 오로볼, 프라텐세인, 프로네틴, 슈도밥티게닌, 프사이-텍토리게닌, 푸에라린, 레투신, 텍토리딘, 텍토리게닌, 와이테온
아이소플라벤류 3-페닐크로만 론코카판(lonchocarpane), 락시플로란 (laxiflorane)
네오플라본류 4-페닐쿠마린 칼로필로라이드
네오플라벤류 4-페닐크로멘 달베르기크로멘
플라반-3-올류 2-페닐-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-3-올 아트로메린 A, 아트로메린 B, 피세티니돌, 구이보티니돌, 메시아다놀(3-O-메틸카테킨), 메스퀴톨, 로비네티니돌, 테아부비긴.
카테킨류 (2R,3S)-2-(3,4-다이하이드록시페닐)-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-3,5,7-트라이올 (+)-카테킨 (2R-3S), (-)-카테킨 (2S-3R), (-)-에피카테킨 (2R-3R), (+)-에피카테킨 (2S-3S)
플라반-4-올류 2-페닐크로만-4-올 아피포롤, 루테오포롤
플라반-3,4-다이올류 2-페닐-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-3,4-다이올 류코사이아니딘, 류코델피니딘, 류코말비딘, 류코펠라고니딘, 류코페오니딘, 류코로비네티니딘, 멜라카시딘
안토사이아니딘류 2-페닐크로메닐륨 안티리닌, 아피게니니딘, 오란티니딘, 카펜시니딘, 크리산테닌, 콜룸니딘, 코멜리닌, 사이아니딘, 6-하이드록시사이아니딘, 사이아니딘-3-(다이-p-쿠마릴글루코사이드)-5-글루코사이드, 사이아노살비아닌, 델피니딘, 디오스메티니딘, 유로피니딘, 피세티니딘, 게스네리딘, 귀보티니딘, 히르수티딘, 루테올리니딘, 말비딘, 5-데속시-말비딘, 말빈, 미르틸린, 오에닌, 페오니딘, 5-데속시-페오니딘, 펠라고니딘, 페투니딘, 프리물린, 프로토사이아닌, 프로토델핀, 풀첼리딘, 풀첼리딘 3-글루코사이드, 풀첼리딘 3-람노사이드, 로비네티니딘, 로시니딘, 트라이세티니딘, 툴리파닌, 비올델핀
가수분해성 타닌류 갈산 또는 엘라그산 카스탈라긴, 카스탈린, 카수아릭틴, 카수아리인, 카수아리닌, 코릴라긴, 코누시인 E, 그란디닌, 갈로일 글루코스, 다이갈로일 글루코스, 트라이갈로일 글루코스, 테트라갈로일 글루코스, 펜타갈로일 글루코스, 헥사갈로일 글루코스, 헵타갈로일 글루코스, 옥타갈로일 글루코스, 페둔쿨라긴, 푸니카코르테인 C, 푸니글루코닌, 푸니칼라긴, 푸니칼라긴 알파, 푸니칼린, 2-O-갈로일-푸니칼린, 스타키우린, 스트릭티닌, 탄닌산, 텔리마그란딘 II
축합된 타닌류 플라보노이드 단위의 폴리머 사슬 프로안토사이아니딘, 프로델피니딘, 프로피세티니딘, 프로구이보우르티니딘, 프로로비네티딘
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 파이토알렉신을 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 파이토알렉신은 부적합 병원체 감염에 반응해서 식물에 의해 새롭게 합성된 항산화제 효과를 지니는 항균성 분자의 부류를 지칭한다. 파이토알렉신의 비제한적인 예로는 레스베라트롤 (3,5,4'-트라이하이드록시-트랜스-스틸벤), 알릭신(3-하이드록시-5-메톡시-6-메틸-2-펜틸-4H-피란-4-온), 글라이세올린, 파세올린(phaseolin) 및 메티카핀(medicarpin)을 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 아스코르브산 제제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 아스코르브산(비타민 C), (5R)-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-3,4-다이하이드록시퓨란-2(5H)-온은 동물과 식물 양쪽 모두에서 발견되는 단당류 산화-환원(레독스(redox)) 촉매로, 이는 과산화수소 등과 같은 반응성 산소종을 환원시키고 이에 따라 중화시킨다. 아스코르브산은 또한 에놀 형태에서 대부분 안정하다고 해도, 프로톤 이전에 의해 2개의 불안정한 케톤 호변이성질체로 상호변환된다. 에놀의 하이드록실의 프로톤은 제거된다. 이어서, 얻어지는 옥사이드 음이온으로부터의 전자쌍은 2번 혹은 3번 위치에서 케톤으로부터 아래쪽으로 밀리고, 이중 결합으로부터의 전자는 각각 3번 또는 2번 위치로 이동하여, 탄소 음이온을 형성하며, 이는 프로톤을 픽업하여 두 가능한 형태, 즉, 1-카복실-2-케톤 및 1-카복실-3-케톤으로 된다. 아스코르브산 제제의 비제한적인 예로는 아스코르브산 및 아스코르브산의 나트륨, 칼륨, 및 칼슘 염, 장쇄 지방산을 지니는 아스코르브산의 지방-가용성 에스터(아스코빌 팔미테이트 또는 아스코빌 스테이레이트), 마그네슘 아스코빌 포스페이트(MAP), 나트륨 아스코빌 포스페이트(SAP), 및 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명)), 다이나트륨 아스코빌 설페이트, 비타겐을 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 파이토알렉신을 임의선택적으로 토코페롤 및/또는 토코트리에놀을 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 토코페롤 및 토코트리에놀류로는 비타민 E로 일괄적으로 지칭되는 하나의 그룹의 항산화제를 포함한다. 모두는, 수소 원자를 제공하여 자유 라디칼을 감소시킬 수 있는 하이드록실기와, 생물학적 막 속으로의 침투를 허용하는 소수성 측쇄를 지니는 크로마놀 고리를 특징으로 한다. 토코페롤류와 토코트리에놀류의 양쪽은 모두 크로마놀 고리 상의 메틸기의 수와 위치에 의해 결정되는 알파, 베타, 감마 및 델타 형태로 생성된다. 토코트리에놀류는 고리에서 동일한 메틸 구조를 지니지만, 소수성 측쇄 상의 3개의 이중 결합의 존재에 의해 유사 토코페롤류와는 상이하다. 꼬리 부분의 불포화는 토코트리에놀류에 단지 단일의 입체이성질체 탄소(및 따라서 구조식 당 2개의 가능한 이성질체, 그 중 하나는 자연적으로 생김)를 부여하는 한편, 토코페롤류는 3개의 중심(및 구조식당 8개의 가능한 입체이성질체, 그 중 하나는 자연적으로 생김)을 지닌다. 일반적으로, 토코트리에놀류의 비정상적인 I-이성질체는 거의 모든 비타민 활성을 결여하고, 토코페롤의 가능한 8개의 이성질체(고리-꼬리 연결부에서 2S 카이럴성을 지닌 것들) 중 절반이 또한 비타민 활성을 결여하고 있다. 활성을 유지하는 입체이성질체 중, 알파 형태로의 메틸화, 특히 완전 메틸화의 증가는 비타민 활성을 증가시킨다. 비타민 E의 비제한적인 예로는 토코페롤류(α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤 등), 토코페롤 유사체 및 유도체(토코페릴 아세테이트, 나트륨 토코페릴 포스페이트(STP), 폴리옥시에타닐-α-토코페릴 세바케이트, 및 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 1000 숙시네이트(TPGS)), 토코트리에놀류(α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토코트리에놀 및 δ-토코트리에놀), 토코트리에놀 유사체 및 유도체를 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 리포산(LA)을 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 리포산인 (R)-5-(1,2-다이티올란-3-일)펜탄산은 다이설파이드 결합을 통해서 부착된 2개의 인접한 황 원자(C6 및 C8에 있음)를 함유하는 옥탄산으로부터 유래된 유기황 화합물이며, 따라서, (비록 어느 한쪽의 황 원자가 보다 높은 산화 상태로 존재할 수도 있지만) 산화될 것으로 여겨진다. C6에서의 탄소 원자는 카이럴성이고, 그 분자는 2개의 거울상이성질체인 R-(+)-리포산(RLA) 및 S-(-)-리포산(SLA)으로서 그리고 라세미 혼합물인 R/S-리포산(R/S-LA)으로서 존재한다. R-(+)-거울상이성질체만이 자연에 존재하고, 4개의 미토콘드리아 효소 복합체의 필수 공동 인자이다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 멜라토닌을 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 멜라토닌인 N-아세틸-5-메톡시트립타민은 동물, 식물 및 미생물에서 발견되는 가장 보급된 강력한 항산화제이다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 카로테노이드를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 카로테노이드류는 식물, 및 조류(algae)와 같은 몇몇 다른 광합성 유기체(이중 몇몇 유형은 진균류이고 또 몇몇은 박테리아, 그리고 적어도 하나의 진딧물 종)의 엽록체 및 유색체에서 자연적으로 유래되는 테트라터페노이드 유기 안료이다. 구조적으로, 테트라터펜류는 탄화수소 고리에 의해 종결될 수 있는 40개의 탄소 골격에 기인하는 8개의 아이소프렌 단위로부터 생화학적으로 합성된다. 600개 이상의 공지된 카로테노이드류가 있고; 이들은 2개의 부류, 즉, 잔토필류(산소를 함유함) 및 카로텐류(순수한 탄화수소로 산소를 함유하지 않음)로 분류된다.
화학적으로, 라이코펜류를 비롯한 카로텐류는 분자 당 40개의 탄소 원자, 가변 가능한 수의 수소 원자를 함유하지만 기타 원소는 없는 다가불포화 탄화수소이다. 몇몇 카로텐류는 분자의 일단부 또는 양단부 상에서 탄화수소 고리에 의해 종결되어 있다. 카로텐류의 비제한적인 예로는 α-카로텐, β-카로텐, y-카로텐, δ-카로텐, ε-카로텐, ζ-카로텐, 라이코펜을 들 수 있다.
잔토필 탄화수소류는 산소 원자에 의해 치환된 수소원자 쌍 및/또는 하이드록실기를 함유하는 분자당 40개의 탄소 원자를 함유한다. 이 때문에, 이들은 순수한 탄화수소 카로텐보다 더 극성이다. 몇몇 잔토필류는 분자의 일단부 혹은 양단부 상에서 탄화수소 고리에 이해 종결되어 있다. 잔토필류의 비제한적인 예로는 루테인, 제아잔틴, 네오잔틴, 비올라잔틴, α-크립토잔틴 및 β-크립토잔틴을 들 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 비타민 A를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 비타민 A는 레티놀, 레티날 및 레티노산, 그리고 폴리엔 사슬에서 발견되는 5개의 이중 결합 중 4개의 트랜스 혹은 시스 입체형태로부터 기인되는 레티놀[(2E,4E,6E,8E)-3,7-다이메틸-9-(2,6,6-트라이메틸사이클로헥스-1-에닐)노나-2,4,6,8-테트라엔-1-올], 레티날 및 레티노산의 상이한 기하 이성질체를 포함한다. 비타민 A의 비제한적인 예로는 레티놀, 레티날, 레티노산, 레티놀의 이성질체, 레티날의 이성질체, 레티노산의 이성질체, 트레티노인, 아이소트레티노인, 및 레티닐 팔미테이트를 들 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 분해를 감소 또는 방지하는데 충분한 양으로 항산화제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 폴리올, 플라보노이드, 파이토알렉신, 아스코르브산 제제, 토코페롤, 토코트리에놀, 리포산, 멜라토닌, 카로테노이드, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 항산화제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 항산화제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 항산화제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 항산화제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항산화제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 혈관수축제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 혈관수축제의 양은 해당 조성물의 투여 시 또는 후 개인이 경험하는 출혈을 감소, 정지 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 혈관수축제의 비제한적인 예로는, 2-(1-나프틸메틸)-2-이미다졸린(나파졸린), (R)-4-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-다이올(에피네프린), 2-아미노-1-(2,5-다이메톡시페닐)프로판-1-올(메톡사민), 4-[(1R,2S)-2-아미노-1-하이드록시프로필]벤젠-1,2-다이올(메틸노르에피네프린), 4-[(1R)-2-아미노-1-하이드록시에틸]벤젠-1,2-다이올(노르에피네프린), 3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,4-다이메틸-6-tert-뷰틸-페놀(옥시메타졸린), (R)-3-[-1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸]페놀(페닐에프린 또는 네오-시네프린), (R*,R*)-2-메틸아미노-1-페닐프로판-1-올(슈도에페드린), 4-[1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸]페놀(시네프린 또는 옥세드린), 2-[(2-사이클로프로필페녹시)메틸]-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(시라졸린), 2-[(4-tert-뷰틸-2,6-다이메틸페닐)메틸]-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(자일로메타졸린), 이들의 유사체 또는 유도체, 및 이들의 임의의 조합물과 같은 α1 수용체 작용제를 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 혈관수축제 또는 복수의 혈관수축제를 포함할 수 있다.
이와 같이 해서 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 혈관수축제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 α1 수용체 작용제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 나파졸린, 에피네프린, 메톡사민, 메틸노르에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 슈도에페드린, 시네프린, 시라졸린, 자일로메타졸린, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.001%, 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 혈관수축제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 혈관수축제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 혈관수축제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 혈관수축제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 혈관수축제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 항출혈제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 항출혈제로는 지혈제 및 항섬유소용해제를 들 수 있다. 지혈제는 파괴된 혈관의 경우에 출혈을 감소, 정지 및/또는 예방하는 작용을 하는 분자이다. 지혈제의 한 부류는 비타민 K 및 그의 유사체 또는 유도체이다. 비타민 K 및 그의 2-메틸-1,4-나프토퀴논 유도체는 뼈 및 기타 조직 내의 대사 경로에 관여할 뿐 아니라 주로 혈액 응고를 요하는, 소정 단백질의 이식 후 변형을 필요로 하는, 친지성, 소수성 비타민의 그룹이다. 세포 내의 비타민 K의 기능은 단백질 내의 글루타메이트를 감마-카복시글루타메이트(gla)로 전환시키는 것이다. 항섬유소용해제는 혈괴 형성을 촉진시키는 작용을 하는 분자이다. 항섬유소용해제로는 아미노카프로산(ε-아미노카프로산) 및 트라넥삼산을 포함한다. 이들 라이신 유사 약물은 플라스미노겐 활성자(주로 t-PA 및 u-PA)에 의해 그의 전구체 플라스미노겐으로부터 섬유소용해 효소 플라스민의 형성을 간섭한다. 이들 약물은 효소 또는 플라스미노겐의 라이신-결합 부위를 가역적으로 차단하고 이에 따라 플라스민 형성을 정지시킴으로써, 섬유소용해 및 혈괴의 파괴를 방지한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 항출혈제의 양은, 해당 조성물의 투여 시 또는 후 개인이 경험하는 출혈을 감소, 정지 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 에탐실레이트(ethamsylate)(다이사이넨/다이사이논)는 또 다른 지혈제이다. 항출혈제의 비제한적인 예로는 지혈제, 예를 들어, 키토산, 에탐실레이트, 데스모프레신, 비타민 K 또는 비타민 K 유사체, 예컨대, 비타민 K1(필로퀴논, 피토메나다이온 또는 피토나다이온), 비타민 K2(메나퀴논 또는 메나테트레논), 비타민 K3(메나다이온), 비타민 K4(메나다이올), 비타민 K5(4-아미노-2-메틸-1-나프톨 염산염), 비타민 K6, 비타민 K7, 비타민 K8, 비타민 K9, 및 비타민 K10, 항섬유소용해제, 예를 들어, 아미노카프로산(ε-아미노카프로산), 트라넥삼산, 세르핀류, 예를 들어, 아프로티닌, α1-안티트립신, C1-억제제, 카모스타트(camostat), 이들의 유사체 또는 유도체, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 항출혈제 또는 복수의 항출혈제를 포함할 수 있다.
이와 같이 해서 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항출혈제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 지혈제 또는 항섬유소용해제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 비타민 K 또는 비타민 K 유사체, 예컨대, 비타민 K1, 비타민 K2, 비타민 K3, 비타민 K4, 비타민 K5, 비타민 Κ6, 비타민 K7, 비타민 K8, 비타민 K9 및 비타민 K10, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산, 세르핀류, 예컨대, 아프로티닌, α1-안티트립신, C1-억제제, 카모스타트, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 항출혈제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 항출혈제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량% 의 양으로 항출혈제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 항출혈제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항출혈제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 항소양제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 항소양제의 양은 조성물의 투여 시 개인이 경험하는 가려움 반응을 완화시키는데 유효한 양이다. 항소양제의 비제한적인 예로는 메틸 설포닐 메탄, 중탄산나트륨, 칼라민, 알란토인, 카올린, 페퍼민트, 티 트리 오일(tea tree oil), 캄퍼(camphor), 멘톨, 하이드로코르티손, 이들의 유사체 또는 유도체, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 항소양제 또는 복수의 항소양제를 포함할 수 있다.
이와 같이 해서 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항소양제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 메틸 설포닐 메탄, 중탄산나트륨, 칼라민, 알란토인, 카올린, 페퍼민트, 티 트리 오일, 캄퍼, 멘톨, 하이드로코르티손, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 항소양제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 항소양제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 항소양제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 항소양제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항소양제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 항셀룰라이트제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 항셀룰라이트제의 양은 해당 조성물의 투여 시 개인이 경험하는 지방 퇴적을 완화시키는데 유효한 양이다. 항셀룰라이트제의 비제한적인 예로는 포스콜린(forskolin), 잔틴 화합물, 예컨대, 이들로 제한되지는 않지만 카페인, 테오필린, 테오브로민 및 아미노필린 등, 및 이들의 유사체 또는 유도체 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 항셀룰라이트제 또는 복수의 항셀룰라이트제를 포함할 수 있다.
이와 같이 해서 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항셀룰라이트제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 포스콜린, 잔틴 화합물, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 항셀룰라이트제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 항셀룰라이트제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 항셀룰라이트제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 항셀룰라이트제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항셀룰라이트제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 흉터방지제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 흉터방지제의 양은 조성물의 투여 시 개인이 경험하는 훙터 형성 반응을 완화시키는데 유효한 양이다. 흉터방지제의 비제한적인 예로는 IFN-γ, 플루오로유라실, 폴리(락틱-코-글라이콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글라이콜, 이들의 유사체 또는 유도체, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 흉터방지제 또는 복수의 흉터방지제를 포함할 수 있다.
이와 같이 해서 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 흉터방지제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 IFN-γ, 플루오로유라실, 폴리(락틱-코-글라이콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글라이콜, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 흉터방지제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 흉터방지제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 흉터방지제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 흉터방지제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 흉터방지제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 항염증제를 임의선택적으로 포함할 수 있는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함되는 항염증제의 양은 해당 조성물의 투여 시 개인이 경험하는 염증 및/또는 자극 반응을 완화시키는데 유효한 양이다. 항염증제의 비제한적인 예로는 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소나이드, 에스트로겐, 설파살라진, 메살라민, 세티리진, 다이페닐하이드라민, 안티피린, 메틸 살리실레이트, 로라타딘, 티몰(2-아이소프로필-5-메틸페놀), 카바크롤(5-아이소프로필-2-메틸페놀), 비사볼롤(6-메틸-2-(4-메틸사이클로헥스-3-에닐)헵트-5-엔-2-올), 알란토인, 유칼립톨, 페나존(안티피린), 프로페나존 및 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 이들의 유사체 또는 유도체, 및 이들의 임의의 조합물을 들 수 있고, 상기 NSAID로는, 제한없이, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜 및 옥사프로진 등과 같은 프로피온산 유도체; 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙 및 나부메톤 등과 같은 아세트산 유도체; 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄 등과 같은 에놀산(옥시캄) 유도체; 메페나믹산, 메클로페남산, 플루페남산 및 톨펜나민산 등과 같은 페남산 유도체; 및 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 루미라콕십, 에토리콕십 및 피로콕십 등과 같은 선택성 COX-2 억제제(콕십류)를 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일의 항염증제 또는 복수의 항염증제를 포함할 수 있다.
이와 같이 해서 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 항염증제를 포함한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소나이드, 에스트로겐, 설파살라진, 메살라민, 세티리진, 다이페닐하이드라민, 안티피린, 메틸 살리실레이트, 로라타딘, 티몰(2-아이소프로필-5-메틸페놀), 카바크롤(5-아이소프로필-2-메틸페놀), 비사볼롤(6-메틸-2-(4-메틸사이클로헥스-3-에닐)헵트-5-엔-2-올), 알란토인, 유칼립톨, 페나존(안티피린), 프로페나존, NSAID, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 약 0.001%, 적어도 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 항염증제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10중량%의 양으로 항염증제를 포함한다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 최대한 0.1%, 최대한 0.2%, 최대한 0.3%, 최대한 0.4%, 최대한 0.5%, 최대한 0.6%, 최대한 0.7%, 최대한 0.8% 최대한 0.9%, 최대한 1.0%, 최대한 2.0%, 최대한 3.0%, 최대한 4.0%, 최대한 5.0%, 최대한 6.0%, 최대한 7.0%, 최대한 8.0%, 최대한 9.0%, 또는 최대한 10중량%의 양으로 항염증제를 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예컨대, 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 항염증제를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 마취제를 함유하지 않는다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 복소 탄성계수(complex modulus), 탄성 계수(elastic modulus), 점성 계수 및/또는 tan δ를 나타내는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물은, 힘(응력, 변형)이 인가될 경우 해당 조성물이 탄성 성분(예컨대, 가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머 등과 같은 고체 형태) 및 점성 성분(예컨대, 미가교된 글라이코사미노글라이칸 폴리머 또는 담체 상 등과 같은 액체 형태)을 지닌다는 점에서 점탄성이다. 이 특성을 기술하는 유동 속성은 복소 탄성계수(G*)이고,이는 변형에 대한 조성물의 총 내성을 규정한다. 복소 탄성계수는 실수부와 허수부를 지니는 복소수: G*=G'+iG"이다. G*의 절대값은 Abs(G*) = Sqrt(G'2+G"2)이다. 복소 탄성계수는 탄성 계수(G')와 점성 계수(G")의 합계로서 정의될 수 있다. 이에 대해서는 문헌[Falcone, et al., Temporary Polysaccharide Dermal Fillers: A Model for Persistence Based on Physical Properties, Dermatol Surg. 35(8): 1238-1243 (2009); Tezel, 상동, 2008; Kablik, 상동, 2009; Beasley, 상동, 2009]을 참조할 수 있고; 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
탄성 계수, 또는 탄성의 모듈러스란, 힘이 그것에 인가된 경우 변형을 견디는 하이드로겔 재료의 능력 또는 역으로 비영구적으로 변형되는 대상체의 경항을 의미한다. 탄성 계수는 조성물의 단단함을 특징으로 하고, 또한, 조성물의 이동으로부터 에너지의 저장을 기술하고 있기 때문에 저장 계수라고도 알려져 있다. 탄성 계수는 탄성과 강도 간의 상호작용을 기술하며(G' = 응력/변형), 그와 같이, 조성물의 경도 또는 연성의 정량적 측정치를 제공한다. 대상물의 탄성 계수는 탄성 변형 영역에서의 그의 응력-변형 곡선의 기울기로서 정의된다: λ = 응력/변형, 여기서 λ는 파스칼의 탄성 계수이고; 응력은 힘이 인가되는 면적으로 나눈 변형을 초래하는 힘이며; 변형은 대상체의 원래의 상태에 대한 응력에 의해 초래된 변화의 비이다. 보다 단단한 조성물은, 힘이 인가되는 속도에 의존하지만, 보다 높은 탄성 계수를 지닐 것이고, 예컨대 주입 등과 같이, 주어진 거리에서 재료를 변형시키는데 보다 큰 힘이 소요될 것이다. 방향을 비롯하여, 응력이 어떻게 측정되는지 특정하는 것은, 많은 유형의 탄성 계수가 정의될 수 있게 한다. 3개의 주된 탄성 계수는 인장 탄성률, 전단 탄성률 및 벌크 탄성률이다.
점성 계수는 점성 소실(viscous dissipation)로서 잃게 되는 에너지를 기술하고 있기 때문에 소실 계수로도 알려져 있다. Tan δ는 점성 계수와 탄성 계수의 비이고, tan δ = G"/G'이다. 이에 대해서는, 문헌[Falcone, 상동, 2009]을 참조할 수 있다. 본 명세서에 개시된 tan δ값에 대해서는, tan δ는 1㎐의 주파수에서 동적 탄성 계수로부터 얻어진다. 보다 낮은 tan δ는 보다 견고하거나 보다 단단하거나 혹은 더 탄성인 조성물에 대응한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 탄성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 25 ㎩, 약 50 ㎩, 약 75 ㎩, 약 100 ㎩, 약 125 ㎩, 약 150 ㎩, 약 175 ㎩, 약 200 ㎩, 약 250 ㎩, 약 300 ㎩, 약 350 ㎩, 약 400 ㎩, 약 450 ㎩, 약 500 ㎩, 약 550 ㎩, 약 600 ㎩, 약 650 ㎩, 약 700 ㎩, 약 750 ㎩, 약 800 ㎩, 약 850 ㎩, 약 900 ㎩, 약 950 ㎩, 약 1,000 ㎩, 약 1,200 ㎩, 약 1,300 ㎩, 약 1,400 ㎩, 약 1,500 ㎩, 약 1,600 ㎩, 약 1700 ㎩, 약 1800 ㎩, 약 1900 ㎩, 약 2,000 ㎩, 약 2,100 ㎩, 약 2,200 ㎩, 약 2,300 ㎩, 약 2,400 ㎩, 또는 약 2,500 ㎩의 탄성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 적어도 25 ㎩, 적어도 50 ㎩, 적어도 75 ㎩, 적어도 100 ㎩, 적어도 125 ㎩, 적어도 150 ㎩, 적어도 175 ㎩, 적어도 200 ㎩, 적어도 250 ㎩, 적어도 300 ㎩, 적어도 350 ㎩, 적어도 400 ㎩, 적어도 450 ㎩, 적어도 500 ㎩, 적어도 550 ㎩, 적어도 600 ㎩, 적어도 650 ㎩, 적어도 700 ㎩, 적어도 750 ㎩, 적어도 800 ㎩, 적어도 850 ㎩, 적어도 900 ㎩, 적어도 950 ㎩, 적어도 1,000 ㎩, 적어도 1,200 ㎩, 적어도 1,300 ㎩, 적어도 1,400 ㎩, 적어도 1,500 ㎩, 적어도 1,600 ㎩, 적어도 1700 ㎩, 적어도 1800 ㎩, 적어도 1900 ㎩, 적어도 2,000 ㎩, 적어도 2,100 ㎩, 적어도 2,200 ㎩, 적어도 2,300 ㎩, 적어도 2,400 ㎩, 또는 적어도 2,500 ㎩의 탄성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 최대한 25 ㎩, 최대한 50 ㎩, 최대한 75 ㎩, 최대한 100 ㎩, 최대한 125 ㎩, 최대한 150 ㎩, 최대한 175 ㎩, 최대한 200 ㎩, 최대한 250 ㎩, 최대한 300 ㎩, 최대한 350 ㎩, 최대한 400 ㎩, 최대한 450 ㎩, 최대한 500 ㎩, 최대한 550 ㎩, 최대한 600 ㎩, 최대한 650 ㎩, 최대한 700 ㎩, 최대한 750 ㎩, 최대한 800 ㎩, 최대한 850 ㎩, 최대한 900 ㎩, 최대한 950 ㎩, 최대한 1,000 ㎩, 최대한 1,200 ㎩, 최대한 1,300 ㎩, 최대한 1,400 ㎩, 최대한 1,500 ㎩, 또는 최대한 1,600 ㎩의 탄성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 25 ㎩ 내지 약 150 ㎩, 약 25 ㎩ 내지 약 300 ㎩, 약 25 ㎩ 내지 약 500 ㎩, 약 25 ㎩ 내지 약 800 ㎩, 약 125 ㎩ 내지 약 300 ㎩, 약 125 ㎩ 내지 약 500 ㎩, 약 125 ㎩ 내지 약 800 ㎩, 약 500 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 600 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 700 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 800 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 900 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 1,000 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 1,100 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 1,200 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 500 ㎩ 내지 약 2,500 ㎩, 약 1,000 ㎩ 내지 약 2,500 ㎩, 약 1,500 ㎩ 내지 약 2,500 ㎩, 약 2,000 ㎩ 내지 약 2,500 ㎩, 약 1,300 ㎩ 내지 약 1,600 ㎩, 약 1,400 ㎩ 내지 약 1,700 ㎩, 약 1,500 ㎩ 내지 약 1,800 ㎩, 약 1,600 ㎩ 내지 약 1,900 ㎩, 약 1,700 ㎩ 내지 약 2,000 ㎩, 약 1,800 ㎩ 내지 약 2,100 ㎩, 약 1,900 ㎩ 내지 약 2,200 ㎩, 약 2,000 ㎩ 내지 약 2,300 ㎩, 약 2,100 ㎩ 내지 약 2,400 ㎩, 또는 약 2,200 ㎩ 내지 약 2,500 ㎩의 탄성 계수를 나타낸다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 점성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 10 ㎩, 약 20 ㎩, 약 30 ㎩, 약 40 ㎩, 약 50 ㎩, 약 60 ㎩, 약 70 ㎩, 약 80 ㎩, 약 90 ㎩, 약 100 ㎩, 약 150 ㎩, 약 200 ㎩, 약 250 ㎩, 약 300 ㎩, 약 350 ㎩, 약 400 ㎩, 약 450 ㎩, 약 500 ㎩, 약 550 ㎩, 약 600 ㎩, 약 650 ㎩, 또는 약 700 ㎩의 점성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 최대한 10 ㎩, 최대한 20 ㎩, 최대한 30 ㎩, 최대한 40 ㎩, 최대한 50 ㎩, 최대한 60 ㎩, 최대한 70 ㎩, 최대한 80 ㎩, 최대한 90 ㎩, 최대한 100 ㎩, 최대한 150 ㎩, 최대한 200 ㎩, 최대한 250 ㎩, 최대한 300 ㎩, 최대한 350 ㎩, 최대한 400 ㎩, 최대한 450 ㎩, 최대한 500 ㎩, 최대한 550 ㎩, 최대한 600 ㎩, 최대한 650 ㎩, 또는 최대한 700 ㎩의 점성 계수를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 10 ㎩ 내지 약 30 ㎩, 약 10 ㎩ 내지 약 50 ㎩, 약 10 ㎩ 내지 약 100 ㎩, 약 10 ㎩ 내지 약 150 ㎩, 약 70 ㎩ 내지 약 100 ㎩, 약 50 ㎩ 내지 약 350 ㎩, 약 150 ㎩ 내지 약 450 ㎩, 약 250 ㎩ 내지 약 550 ㎩, 약 350 ㎩ 내지 약 700 ㎩, 약 50 ㎩ 내지 약 150 ㎩, 약 100 ㎩ 내지 약 200 ㎩, 약 150 ㎩ 내지 약 250 ㎩, 약 200 ㎩ 내지 약 300 ㎩, 약 250 ㎩ 내지 약 350 ㎩, 약 300 ㎩ 내지 약 400 ㎩, 약 350 ㎩ 내지 약 450 ㎩, 약 400 ㎩ 내지 약 500 ㎩, 약 450 ㎩ 내지 약 550 ㎩, 약 500 ㎩ 내지 약 600 ㎩, 약 550 ㎩ 내지 약 650 ㎩, 또는 약 600 ㎩ 내지 약 700 ㎩의 점성 계수를 나타낸다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 tan δ를 나타낸다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 tan δ를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 최대한 0.1, 최대한 0.2, 최대한 0.3, 최대한 0.4, 최대한 0.5, 최대한 0.6, 최대한 0.7, 최대한 0.8, 최대한 0.9, 최대한 1.0, 최대한 1.1, 최대한 1.2, 최대한 1.3, 최대한 1.4, 최대한 1.5, 최대한 1.6, 최대한 1.7, 최대한 1.8, 최대한 1.9, 최대한 2.0, 최대한 2.1, 최대한 2.2, 최대한 2.3, 최대한 2.4, 또는 최대한 2.5의 tan δ를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.8, 약 1.1 내지 약 1.4, 약 1.4 내지 약 1.7, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.9, 약 0.1 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 0.5 내지 약 1.5, 약 1.0 내지 약 2.0, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 tan δ를 나타낸다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 투명도 및/또는 반투명도를 지니는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 투명도(transparency)(투명도(pellucidity) 또는 투명도(diaphaneity)라고도 지칭됨)는 광이 재료를 통과하게 하는 물리적 특성인 반면, 반투명도(translucency)(반투명도(translucence) 또는 반투명도(translucidity)라고도 지칭됨)는 단지 광이 산란방식으로 통과하게 하는 것이다. 반대의 특성은 불투명도이다. 투명한 재료는 깨끗한(선명한) 반면 반투명인 것은 그것을 통해서 명확하게 볼 수 없다. 본 명세서에 개시된 실크 피브로인 하이드로겔은, 투명도 및 반투명도 등과 같은 광학 특성을 발휘할 수 있거나, 발휘하지 못할 수 있다. 소정의 경우에, 예컨대, 초임계 라인 충전은, 불투명한 하이드로겔을 가지게 하는데 유리하다. 눈을 채우기 위하여 렌즈 또는 "체액"(humor)의 개발 등과 같은 다른 경우에, 반투명한 하이드로겔을 지니는 것이 유리할 것이다. 이들 특성은 하이드로겔 재료의 구조 분포에 영향을 미침으로써 변형될 수 있었다. 하이드로겔의 광학 특성을 제어하는데 이용되는 인자로는, 제한없이, 폴리머 농도, 겔 결정성 및 하이드로겔 균질성을 들 수 있다.
광이 재료와 조우하게 되면, 수개의 상이한 방식으로 그것과 상호작용할 수 있다. 이들 상호작용은 광의 속성(그의 파장, 주파수, 에너지 등) 및 재료의 속성에 의존한다. 광 파는 반사 및 투과의 굴절과의 몇몇 조합에 의해 대상체와 상호작용한다. 그와 같이, 광학적으로 투명한 재료는, 그에 들어오는 광을 투과시키면서 아주 적은 광을 반사시킨다. 광의 투과를 허용하지 않는 재료는 광학적으로 불투명 혹은 단순히 불투명이라 불린다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 광학적으로 투명하다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 약 75%, 광의 약 80%, 광의 약 85%, 광의 약 90%, 광의 약 95%, 또는 광의 약 100%를 투과시킨다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 적어도 75%, 광의 적어도 80%, 광의 적어도 85%, 광의 적어도 90%, 또는 광의 적어도 95%를 투과시킨다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 약 75% 내지 약 100%, 광의 약 80% 내지 약 100%, 광의 약 85% 내지 약 100%, 광의 약 90% 내지 약 100%, 또는 광의 약 95% 내지 약 100%를 투과시킨다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 광학적으로 불투명하다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 약 5%, 광의 약 10%, 광의 약 15%, 광의 약 20%, 광의 약 25%, 광의 약 30%, 광의 약 35%, 광의 약 40%, 광의 약 45%, 광의 약 50%, 광의 약 55%, 광의 약 60%, 광의 약 65%, 또는 광의 약 70%를 투과시킨다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 최대한 5%, 광의 최대한 10%, 광의 최대한 15%, 광의 최대한 20%, 광의 최대한 25%, 광의 최대한 30%, 광의 최대한 35%, 광의 최대한 40%, 광의 최대한 45%, 광의 최대한 50%, 광의 최대한 55%, 광의 최대한 60%, 광의 최대한 65%, 광의 최대한 70% 또는 광의 최대한 75%를 투과시킨다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 약 5% 내지 약 15%, 광의 약 5% 내지 약 20%, 광의 약 5% 내지 약 25%, 광의 약 5% 내지 약 30%, 광의 약 5% 내지 약 35%, 광의 약 5% 내지 약 40%, 광의 약 5% 내지 약 45%, 광의 약 5% 내지 약 50%, 광의 약 5% 내지 약 55%, 광의 약 5% 내지 약 60%, 광의 약 5% 내지 약 65%, 광의 약 5% 내지 약 70%, 광의 약 5% 내지 약 75%, 광의 약 15% 내지 약 20%, 광의 약 15% 내지 약 25%, 광의 약 15% 내지 약 30%, 광의 약 15% 내지 약 35%, 광의 약 15% 내지 약 40%, 광의 약 15% 내지 약 45%, 광의 약 15% 내지 약 50%, 광의 약 15% 내지 약 55%, 광의 약 15% 내지 약 60%, 광의 약 15% 내지 약 65%, 광의 약 15% 내지 약 70%, 광의 약 15% 내지 약 75%, 광의 약 25% 내지 약 35%, 광의 약 25% 내지 약 40%, 광의 약 25% 내지 약 45%, 광의 약 25% 내지 약 50%, 광의 약 25% 내지 약 55%, 광의 약 25% 내지 약 60%, 광의 약 25% 내지 약 65%, 광의 약 25% 내지 약 70%, 또는 광의 약 25% 내지 약 75%를 투과시킨다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 광학적으로 반투명성이다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 약 75%, 광의 약 80%, 광의 약 85%, 광의 약 90%, 광의 약 95%, 또는 광의 약 100%를 산란방식으로 투과시킨다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 적어도 75%, 광의 적어도 80%, 광의 적어도 85%, 광의 적어도 90%, 또는 광의 적어도 95%를 산란방식으로 투과시킨다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 광의 약 75% 내지 약 100%, 광의 약 80% 내지 약 100%, 광의 약 85% 내지 약 100%, 광의 약 90% 내지 약 100%, 또는 광의 약 95% 내지 약 100%를 산란방식으로 투과시킨다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 액제, 오일, 로션, 연고, 크림, 슬러리, 슬레이브 또는 페이스트 등과 같은 주입가능한 또는 국소 물질을 형성하기 위하여 하이드로겔을 입자로 분쇄하고, 예컨대, 물 또는 염수 용액 등과 같은 담체 상과 임의선택적으로 혼합함으로써 더욱 처리될 수 있다. 그와 같이, 개시된 하이드로겔 조성물은 단상(monophasic) 혹은 다상 조성물일 수 있다. 하이드로겔은 약 10㎛ 내지 약 1000㎛의 직경, 예컨대 약 15㎛ 내지 약 30㎛, 약 50㎛ 내지 약 75㎛, 약 100㎛ 내지 약 150㎛, 약 200㎛ 내지 약 300㎛, 약 450㎛ 내지 약 550㎛, 약 600㎛ 내지 약 700㎛, 약 750㎛ 내지 약 850㎛, 또는 약 900㎛ 내지 약 1,000㎛ 등과 같은 입자 크기로 분쇄될 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 주입가능한 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "주입가능한"이란 용어는 미세 바늘을 구비한 주입 장치를 이용해서 개인의 피부 영역에 조성물을 투여하는데 필요한 특성을 지니는 재료를 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "미세 바늘"이란 용어는 27 게이지 이하인 바늘을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 조성물의 주입성은 위에서 논의된 바와 같이 하이드로겔 입자의 크기를 조정함으로써 달성될 수 있다.
본 실시형태의 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 미세 바늘을 통해서 주입가능하다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 27 게이지, 약 30 게이지, 또는 약 32 게이지의 바늘을 통해서 주입가능하다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 22 게이지 이하, 27 게이지 이하, 30 게이지 이하, 또는 32 게이지 이하의 바늘을 통해서 주입가능하다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 22 게이지 내지 약 35 게이지, 22 게이지 내지 약 34 게이지, 22 게이지 내지 약 33 게이지, 22 게이지 내지 약 32 게이지, 약 22 게이지 내지 약 27 게이지, 또는 약 27 게이지 내지 약 32 게이지의 바늘을 통해서 주입가능하다.
본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 100 ㎜/min의 속도에서 약 60N, 약 55N, 약 50N, 약 45N, 약 40N, 약 35N, 약 30N, 약 25N, 약 20N, 또는 약 15N의 압출력으로 주입될 수 있다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 27 게이지 바늘을 통해서 약 60N 이하, 약 55N 이하, 약 50N 이하, 약 45N 이하, 약 40N 이하, 약 35N 이하, 약 30N 이하, 약 25N 이하, 약 20N 이하, 약 15N 이하, 약 10N 이하, 또는 약 5N 이하의 압출력으로 주입될 수 있다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 30 게이지 바늘을 통해서 약 60N 이하, 약 55N 이하, 약 50N 이하, 약 45N 이하, 약 40N 이하, 약 35N 이하, 약 30N 이하, 약 25N 이하, 약 20N 이하, 약 15N 이하, 약 10N 이하, 또는 약 5N 이하의 압출력으로 주입될 수 있다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 32 게이지 바늘을 통해서 약 60N 이하, 약 55N 이하, 약 50N 이하, 약 45N 이하, 약 40N 이하, 약 35N 이하, 약 30N 이하, 약 25N 이하, 약 20N 이하, 약 15N 이하, 약 10N 이하, 또는 약 5N 이하의 압출력으로 주입될 수 있다
본 명세서의 양상은, 부분적으로, 응집성을 발휘하는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 응집성은 또한, 분자를 통합시키기 위하여 작용하는 재료 내의 유사 분자들 간의 분자간 인력에 의해 초래되는, 화합 응집 인력, 응집력, 또는 물질의 물리적 특성인 압축력을 지칭한다. 응집성은 그램-포스(gmf)로 환산하여 표현된다. 응집도는, 다른 인자 중에서도, 초기 유리 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 분자량 비, 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 가교도, 가교를 수반하는 잔류 유리 글라이코사미노글라이칸 폴리머의 양, 및 하이드로겔 조성물의 pH에 의해 영향받는다. 조성물은 투여 부위에 집중해서 유지되도록 충분히 응집되어 있어야만 한다. 또한, 소정의 응용에 있어서, 충분한 응집성은, 기계적 부하 사이클링의 사례에서, 조성물에 대해서 그의 형상, 따라서 작용성을 유지시키기 위하여 중요하다. 그와 같이, 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 물과 동등한 응집성을 보인다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 투여 부위에 집중시켜 유지시키기에 충분한 응집성을 보인다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 그의 형상을 유지하기에 충분한 응집성을 보인다. 추가의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 그의 형상과 작용성을 유지시키기에 충분한 응집성을 보인다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 생리학적으로 허용가능한 삼투압농도를 나타내는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "삼투압농도"란 용어는 용액 중 삼투적으로 활성인 용질의 농도를 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "생리학적으로 허용가능한 삼투압농도"란 용어는 살아있는 유기체의 정상 기능과 일치하여 또는 그 기능을 특징으로 하는 삼투압농도를 의미한다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물의 투여는 포유동물에 투여될 경우, 실질적으로 장기 또는 영구적인 유해 효과가 없는 삼투압농도를 나타낸다. 삽투압농도는 용매 1리터당 삼투적으로 활성인 용질의 오스몰로 환산하여 표현된다(Osmol/ℓ 또는 Osm/ℓ). 삼투압농도는, 용질의 몰수보다는 삼투적으로 활성인 용질 입자의 몰수를 측정하기 때문에 몰농도와는 구별된다. 이 구별은 몇몇 화합물이 용액 중에서 해리될 수 있는 반면 다른 것은 그렇지 않을 수 있기 때문에 일어난다. 용액의 삼투압농도는 다음 식으로부터 산출될 수 있다: Osmol/ℓ =∑ φiηiC1, 식 중, φ는 용액의 비이상도(degree of non-ideality)를 고려한 삼투 계수이고; η는 분자가 해리되는 입자(예컨대, 이온)의 수이며; C는 용질의 몰 농도이고; i는 특정 용질의 동질성을 나타내는 지수이다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 삼투압농도는 용액을 측정하는 종래의 방법을 이용해서 측정될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 생리학적으로 허용가능한 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100 mOsm/ℓ, 약 150 mOsm/ℓ, 약 200 mOsm/ℓ, 약 250 mOsm/ℓ, 약 300 mOsm/ℓ, 약 350 mOsm/ℓ, 약 400 mOsm/ℓ, 약 450 mOsm/ℓ, 또는 약 500 mOsm/ℓ의 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 적어도 100 mOsm/ℓ, 적어도 150 mOsm/ℓ, 적어도 200 mOsm/ℓ, 적어도 250 mOsm/ℓ, 적어도 300 mOsm/ℓ, 적어도 350 mOsm/ℓ, 적어도 400 mOsm/ℓ, 적어도 450 mOsm/ℓ, 또는 적어도 500 mOsm/ℓ의 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 최대한 100 mOsm/ℓ, 최대한 150 mOsm/ℓ, 최대한 200 mOsm/ℓ, 최대한 250 mOsm/ℓ, 최대한 300 mOsm/ℓ, 최대한 350 mOsm/ℓ, 최대한 400 mOsm/ℓ, 최대한 450 mOsm/ℓ, 또는 최대한 500 mOsm/ℓ의 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100 mOsm/ℓ 내지 약 500 mOsm/ℓ, 약 200 mOsm/ℓ 내지 약 500 mOsm/ℓ, 약 200 mOsm/ℓ 내지 약 400 mOsm/ℓ, 약 300 mOsm/ℓ 내지 약 400 mOsm/ℓ, 약 270 mOsm/ℓ 내지 약 390 mOsm/ℓ, 약 225 mOsm/ℓ 내지 약 350 mOsm/ℓ, 약 250 mOsm/ℓ 내지 약 325 mOsm/ℓ, 약 275 mOsm/ℓ 내지 약 300 mOsm/ℓ, 또는 약 285 mOsm/ℓ 내지 약 290 mOsm/ℓ의 삼투압농도를 나타낸다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 생리학적으로 허용가능한 삼투압농도(osmolality)를 나타내는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "삼투압농도"란 용어는 신체에 용매 1킬로그람당 삼투적으로 활성인 용질의 농도를 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "생리학적으로 허용가능한 삼투압농도"란 용어는 살아있는 유기체의 정산 기능과 일치하는 또는 해당 기능을 특징으로 하는 삽투압 농도를 의미한다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는 포유동물에 투여될 경우, 실질적으로 장기 또는 영구적인 유해 효과가 없는 삼투압농도를 나타낸다. 삽투압농도는 용매 1킬로그람당 삼투적으로 활성인 용질의 오스몰로 환산하여 표현되고(osmol/㎏ 또는 Osm/㎏), 그 용액에 존재하는 용질 모두의 몰랄 농도(molality)들의 합계와 동일하다. 용액의 삼투압농도는 삼투압계를 이용해서 측정될 수 있다. 현대의 실험실에서 가장 통상적으로 이용되는 기기는 빙점 강하 삼투압계(freezing point depression osmometer)이다. 이 기기는 삽투압 농도의 증가와 함께 용액 중에서 일어나는 빙점의 변화(빙점 강하 삼투압계) 또는 삽투압 농도의 증가와 함께 용액 중에서 일어나는 증기압의 변화(증기압 강하 삼투압계)를 측정한다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 생리학적으로 허용가능한 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100 mOsm/㎏, 약 150 mOsm/㎏, 약 200 mOsm/㎏, 약 250 mOsm/㎏, 약 300 mOsm/㎏, 약 350 mOsm/㎏, 약 400 mOsm/㎏, 약 450 mOsm/㎏, 또는 약 500 mOsm/㎏의 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 적어도 100 mOsm/㎏, 적어도 150 mOsm/㎏, 적어도 200 mOsm/㎏, 적어도 250 mOsm/㎏, 적어도 300 mOsm/㎏, 적어도 350 mOsm/㎏, 적어도 400 mOsm/㎏, 적어도 450 mOsm/㎏, 또는 적어도 500 mOsm/㎏의 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 최대한 00 mOsm/㎏, 최대한 150 mOsm/㎏, 최대한 200 mOsm/㎏, 최대한 250 mOsm/㎏, 최대한 300 mOsm/㎏, 최대한 350 mOsm/㎏, 최대한 400 mOsm/㎏, 최대한 450 mOsm/㎏, 또는 최대한 500 mOsm/㎏의 삼투압농도를 나타낸다. 본 실시형태의 또 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100 mOsm/㎏ 내지 약 500 mOsm/㎏, 약 200 mOsm/㎏ 내지 약 500 mOsm/㎏, 약 200 mOsm/㎏ 내지 약 400 mOsm/㎏, 약 300 mOsm/㎏ 내지 약 400 mOsm/㎏, 약 270 mOsm/㎏ 내지 약 390 mOsm/㎏, 약 225 mOsm/㎏ 내지 약 350 mOsm/㎏, 약 250 mOsm/㎏ 내지 약 325 mOsm/㎏, 약 275 mOsm/㎏ 내지 약 300 mOsm/㎏, 또는 약 285 mOsm/㎏ 내지 약 290 mOsm/㎏의 삼투압농도를 나타낸다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 실질적인 안정성을 보이는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 지칭할 경우 "안정성" 또는 "안정한"(혹은 안정적인)이란 용어는 개인에게 투여 전에 보존되는 한편 어떠한 실질적인 혹은 상당한 정도로 분해, 부패 또는 파괴되는 경향이 없는 조성물을 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "실질적인 열 안정성", "실질적으로 열 안정한", "오토클레이브 안정한", 또는 "증기 멸균가능한"이란 용어는 본 명세서에 개시된 바와 같은 열처리를 실시한 경우 실질적으로 안정한(안정적인) 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 안정성은, 예컨대, 증기 멸균 상압에서 또는 가압(예컨대, 오토클레이빙) 하에 등과 같이, 하이드로겔 조성물에 열처리를 실시함으로써 결정될 수 있다. 바람직하게는, 열 처리는 약 1분 내지 약 10분 동안 적어도 약 100℃의 온도에서 수행된다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 실질적인 안정성은, 1) 멸균 후 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 압출력(ΔF)을 결정함으로써(여기서 2N 미만의 압출력의 변화는 (특정 첨가제를 구비한 하이드로겔 조성물의 압출력) - (첨가된 첨가제가 없는 하이드로겔 조성물의 압출력)에 의해 측정되는 바와 같이 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄); 및/또는 2) 멸균 후 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 유동 특성의 변화를 결정함으로써(여기서, 0.1 미만의 tan δ 1 ㎐의 변화는 (첨가제를 구비한 겔 제형의 tan δ 1 ㎐) - (첨가제 없는 겔 제형의 tan δ 1 ㎐)에 의해 측정된 바와 같이 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄) 평가될 수 있다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물은, 멸균 후 이하의 특성: 균질성, 압출력, 응집성, 히알루로난 농도, 제제(들) 농도, 삼투압농도, pH, 또는 열처리 전의 하이드로겔에 의해 바람직한 기타 유동 특징 중 하나 이상을 유지한다.
일 실시형태에 있어서, 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 본 명세서에 개시된 적어도 1종의 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물은, 열 처리를 이용해서 처리되어, 본 명세서에 개시된 바람직한 하이드로겔 특성을 유지한다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 본 명세서에 개시된 적어도 1종의 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 예컨대, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 또는 약 130℃의 열 처리를 이용해서 처리된다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 본 명세서에 개시된 적어도 1종의 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 적어도 100℃, 적어도 105℃, 적어도 110℃, 적어도 115℃, 적어도 120℃, 적어도 125℃, 또는 적어도 130℃의 열 처리를 이용해서 처리된다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 글라이코사미노글라이칸 폴리머와 본 명세서에 개시된 적어도 1종의 제제를 포함하는 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100℃ 내지 약 120℃, 약 100℃ 내지 약 125℃, 약 100℃ 내지 약 130℃, 약 100℃ 내지 약 135℃, 약 110℃ 내지 약 120℃, 약 110℃ 내지 약 125℃, 약 110℃ 내지 약 130℃, 약 110℃ 내지 약 135℃, 약 120℃ 내지 약 125℃, 약 120℃ 내지 약 130℃, 약 120℃ 내지 약 135℃, 약 125℃ 내지 약 130℃, 또는 약 125℃ 내지 약 135℃의 열 처리를 이용해서 처리된다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기 안정성은 하이드로겔 조성물에 열 처리, 예컨대, 약 60일 동안 약 45℃ 환경에서 보존을 실시함으로써 결정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기 안정성은 45℃ 열 처리 후 하이드로겔 조성물의 투명성과 색을 평가함으로써(이때 투명하고 미착색된 하이드로겔 조성물이 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄); 2) 45℃ 열 처리 후의 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 압출력(ΔF)의 변화를 결정함으로써(이때 2N 미만의 압출력 변화는 (45℃ 열 처리 전에 특정 첨가제를 구비한 하이드로겔 조성물의 압출력) - (45℃ 열처리 후의 특정 첨가제를 구비한 하이드로겔 조성물의 압출력)에 의해 측정된 바와 같이 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄); 및/또는 3) 멸균 후 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 유동 특성의 변화를 결정함으로써(여기서, 0.1 미만의 tan δ 1 ㎐의 변화는 (45℃ 열 처리 전 특정 첨가제를 구비한 겔 제형의 tan δ 1 ㎐) - (45℃ 열 처리 후 특정 첨가제를 구비한 겔 제형의 tan δ 1 ㎐)에 의해 측정된 바와 같이 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄) 평가될 수 있다. 그와 같이, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기 안정성은 45℃ 열 처리 후의 이하의 특성: 투명성(투명도 및 반투명도), 균질성 및 응집성 중 하나 이상의 유지에 의해 평가된다.
본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월, 약 24개월, 약 27개월, 약 30개월, 약 33개월, 또는 약 36개월 동안 실온에서 실질적으로 안정적이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 21개월, 적어도 24개월, 적어도 27개월, 적어도 30개월, 적어도 33개월, 또는 적어도 36개월 동안 실온에서 실질적으로 안정적이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 3개월 내지 약 12개월, 약 3개월 내지 약 18개월, 약 3개월 내지 약 24개월, 약 3개월 내지 약 30개월, 약 3개월 내지 약 36개월, 약 6개월 내지 약 12개월, 약 6개월 내지 약 18개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 6개월 내지 약 30개월, 약 6개월 내지 약 36개월, 약 9개월 내지 약 12개월, 약 9개월 내지 약 18개월, 약 9개월 내지 약 24개월, 약 9개월 내지 약 30개월, 약 9개월 내지 약 36개월, 약 12개월 내지 약 18개월, 약 12개월 내지 약 24개월, 약 12개월 내지 약 30개월, 약 12개월 내지 약 36개월, 약 18개월 내지 약 24개월, 약 8개월 내지 약 30개월, 또는 약 8개월 내지 약 36개월 동안 실온에서 실질적으로 안정적이다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 약제학적으로 허용가능한 조성물인 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"이란 용어는, 개인에게 투여된 경우 유해, 알레르기 또는 기타 좋지 않거나 원치 않는 반응을 발생하지 않는 임의의 분자 실체 혹은 조성물을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 하이드로겔 조성물은 의약 및 가축 응용에 대해서 유용하다. 약제학적으로 허용가능한 하이드로겔 조성물은 개밸적으로 단독으로 또는 기타 보조 활성 성분, 제제, 약물 또는 호르몬과 조합하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "약리학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이며, 포유동물에 투여된 경우 실질적으로 장기 또는 영구적인 유해 효과가 없는 부형제를 지칭하며, 예컨대, 안정제, 증량제(bulking agent), 동결 보호제, 동결건조 보호제, 첨가제, 비히클, 담체, 희석제 또는 보조제 등과 같은 화합물을 망라한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 혼합되거나 또는 활성 성분을 희석 혹은 포위하도록 허용되며, 고체, 반고체 혹은 액체 제제일 수 있다. 또, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 해당 약제학적으로 허용가능한 조성물 내에서 활성 성분의 처리를 용이하게 하는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있는 것 또한 상정된다. 임의의 약리학적으로 허용가능한 부형제가 활성 성분과 상용성이 아닌 한, 약제학적으로 허용가능한 조성물에서의 그의 이용이 상정된다. 약리학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는, 예컨대, 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 발견할 수 있으며, 예컨대, 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 제한없이, 완충제, 보존제, 등장성 조정제, 염, 항산화제, 삼투압농도 조절제, 유화제, 습윤제, 감미 또는 향미제 등을 비롯한 기타 약제학적으로 허용가능한 성분을 임의선택적으로 포함할 수 있는 것이 또 상정된다.
약제학적으로 허용가능한 완충제는, 얻어지는 제제가 약제학적으로 허용가능한 것인 한, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제조하는데 이용될 수 있는 완충제이다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 비제한적인 예로는, 아세트산염 완충제, 붕산염 완충제, 시트르산염 완충제, 중성 완충된 식염수, 인산염 완충액, 및 인산염 완충된 식염수를 들 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 임의의 농도는, 활성 성분의 치료상 유효량이 완충제의 이 유효 농도를 이용해서 회수되는 한, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 배합함에 있어서 유용할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 완충제의 농도의 비제한적인 예는, 약 0.1mM 내지 약 900mM의 범위 내에서 일어난다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 pH는, 얻어지는 제제가 약제학적으로 허용가능한 한, 조정될 수 있다. 산 혹은 염기가 필요에 따라 약제학적 조성물의 pH를 조정하는데 이용될 수 있는 것이 이해된다. 임의의 완충된 pH 수준은, 기질 폴리머 활성 성분의 치료상 유효량이 이 유효 pH 레벨을 이용해서 회복되는 한, 약제학적 조성물을 조제함에 있어서 유용할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 pH의 비제한적인 예는, pH 약 5.0 내지 pH 약 8.5의 범위 내에서 일어난다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.4, 또는 약 7.1 내지 약 7.3일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 보존제는, 제한없이, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 뷰틸화된 하이드록시아니솔 및 뷰틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 보존제로는, 제한없이, 염화벤잘코늄, 클로로뷰탄올, 티메로살, 아세트산 페닐제2수은, 질산 페닐수은, 안정화된 옥시클로로 조성물, 예컨대, PURITE(등록상표)(Allergan, Inc. 캘리포니아주의 어바인시에 소재) 및 킬런트(chelant), 예컨대, DTPA 또는 DTPA-비스아마이드, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아마이드를 들 수 있다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물에 유용한 약제학적으로 허용가능한 등장성 조정제로는, 제한없이, 예컨대, 염화나트륨 및 염화칼륨 등의 염; 및 글라이신을 들 수 있다. 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 또한 염화수소, 황산, 아세트산, 락트산, 주석산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 많은 산을 이용해서 형성될 수 있다. 염은, 대응하는 유리 염기 형태인 수성 혹은 기타 프로톤성 용매 중에 더욱 가용성으로 되는 경향이 있다. 이들 및 약리한 분야에서 공지된 기타 물질은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 포함될 수 있음이 이해된다. 약리학적으로 허용가능한 성분의 기타 비제한적인 예는, 예컨대, 문헌[Ansel, 상동, (1999); Gennaro, 상동, (2000); Hardman, 상동, (2001); 및 Rowe, 상동, (2003)]에서 발견할 수 있으며, 이들 각 문헌은 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여함으로써 개인의 연조직 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "치료하는"이란 용어는 연조직 불완전함, 결함, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 연조직 병태의 미용 혹은 임상적 증상을 개인에 있어서 감소 혹은 제거시키거나; 또는 연조직 불완전함, 결함, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 미용 혹은 임상적 증상의 발병을 개인에 있어서 지연 혹은 예방하는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료하는"이란 용어는 연조직 결함, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 병태의 증상을, 예컨대, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100% 저감시키는 것을 의미할 수 있다. 연조직 결함, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 병태를 치료함에 있어서 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 유효성은, 하나 이상의 미용, 임상적 증상 및/또는 해당 병태와 연관된 생리학적 지표를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 연조직 결함, 질환, 및/또는 장애의 개선은 또한 동시 요법에 대한 저감된 필요성에 의해 나타낼 수 있다. 당업자라면 특정 연조직 결함, 질환, 및/또는 장애와 연관된 적절한 증상 또는 지표를 알 것이고, 또한 어떤 개인이 본 명세서에 개시된 화합물 혹은 조성물에 의한 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정하는 방법을 알 것이다.
하이드로겔 조성물은 개인에게 투여된다. 개인은 전형적으로 임의의 연령, 성별 또는 인종인 인간이다. 전형적으로, 연조직 병태를 치료하기 위한 종래의 시술을 위한 후보자인 임의의 개인은 본 명세서에 개시된 방법을 위한 후보자이다. 피부가 노화하는 증상을 경험한 대상체가 성인이더라도, 조로 혹은 기타 치료에 적합한 피부 병태(예를 들어, 흉터)를 경험한 대상체는 또한, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물에 의해 치료될 수 있다. 또한, 현재 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법은 신체 부분 혹은 영역의 작고/적절한 확대, 형상 변화 또는 윤곽 변형을 추구하는 개인에게 적용될 수 있고, 이는 기존의 연조직 이식 기술에 의해서는 기술적으로 가능하거나 심미적으로 허용가능하지 않을 수도 있다. 이 사람의 수술전 평가는 전형적으로 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법은 연조직 병태를 치료하는데 유용하다. 연조직 병태로는, 제한없이, 연조직 불완전함, 결함, 질환, 및/또는 장애를 들 수 있다. 연조직 병태의 비제한적인 예로는, 유방 불완전함, 결함, 질환 및/또는 장애, 예컨대, 유방 확대, 유방 재건, 유방고정술, 소유방증, 흉부 형성저하증, 폴란드 증후군, 구형 구축(capsular contraction) 및/또는 파열과 같은 이식 합병증으로 인한 결함; 안면 불완전함, 결함, 질환 또는 장애, 예컨대, 안면 확대, 안면 재건, 메조테라피(mesotherapy), 파리-롬베르크 증후군(Parry-Romberg syndrome), 심부 홍반 루푸스, 피부 패임, 흉터, 함몰 볼, 얇은 입술, 비강 불완전함 또는 결함, 안구뒤 불완전함 또는 결함, 안면 주름, 라인 및/또는 주름살, 예컨대, 미간 라인, 코입술 라인, 입주위 라인, 및/또는 마리오네트 라인, 및/또는 안면의 기타 윤곽 변형 또는 불완전함; 목 불완전함, 결함, 질환 또는 장애; 피부 불완전함, 결함, 질환 및/또는 장애; 기타 연조직 불완전함, 결함, 질환 및/또는 장애, 예컨대, 위팔(즉, 상완), 아래팔(하완), 손, 어깨, 등, 복부를 포함하는 동체, 엉덩이, 상부 다리, 종아리를 포함하는 하퇴, 족저지방패드(plantar fat pad)을 포함하는 발, 눈, 생식기, 또는 기타 신체 부분, 영역 혹은 구역의 확대 또는 재건, 또는 이들 신체 부분, 영역 혹은 구역에 걸린 질환 또는 장애; 요실금, 안면 실금, 실금의 기타 형태; 및 위식도 역류질환(GERD)을 들 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "메조테라피"란 용어는 표피, 진피표피 이음부, 및/또는 진피 내로 작은 다수의 점적으로서 투여되는 제제의 표피내, 진피내, 및/또는 피하 주입과 연루된 피부의 비수술적 미용 치료 수법을 의미한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 방법들 중 어느 하나에서 이용되는 하이드로겔 조성물의 양은 전형적으로 목적으로 하는 변경 및/또는 개선, 목적으로 하는 연조직 병태 증상의 감소 및/또는 제거, 개인 및/또는 의사가 바라는 임상 및/또는 미용 효과, 그리고 치료 중인 신체 부분 혹은 영역에 의거해서 결정될 것이다. 조성물 투여의 효과는 이하의 임상 및/또는 미용 대책들: 연조직 형상의 변경 및/또는 개선, 연조직 크기의 변경 및/또는 개선, 연조직 윤곽의 변경 및/또는 개선, 조직 기능의 변경 및/또는 개선, 조직 내부 성장 지지 및/또는 새로운 콜라겐 침착, 조성물의 생착 지속, 환자의 만족도 및/또는 삶의 질의 개선, 그리고 이식 가능한 이물질의 이용 저감 중 하나 이상에 의해 나타날 것이다.
예를 들어, 유방 확대 시술을 위하여, 상기 조성물 및 방법의 유효성은 이하의 임상 및/또는 미용 대책들: 유방 크기의 증가, 유방 형상의 변경, 유방 윤곽의 변경, 생착 지속, 구형 구축 위험의 감소, 괴사성 낭종 형성 속도의 감소, 환자의 만족도 및/또는 삶의 질의 개선, 그리고 유방 이식물의 이용 저감 중 하나 이상에 의해 나타날 것이다.
다른 예로서, 안면 연조직을 치료함에 있어서의 상기 조성물 및 방법의 유효성은 이하의 임상 및/또는 미용 대책들: 안면 이목구비의 크기, 형상 및/또는 윤곽의 증가, 예컨대, 입술, 볼 또는 눈 영역의 크기, 형상 및/또는 윤곽의 증가; 안면 이목구비의 크기, 형상 및/또는 윤곽의 변경, 예컨대, 입술, 볼 또는 눈 영역 형상의 크기, 형상 및/또는 윤곽의 변경; 피부의 주름살, 주름 혹은 라인의 감소 또는 제거; 피부의 주름살, 주름 혹은 라인에 대한 내성; 피부의 재수화(rehydration); 피부에 대한 탄성 증가; 피부 거칠기의 감소 혹은 제거; 피부 팽팽함의 증가 및/또는 개선; 피부 튼살 라인 혹은 자국의 감소 혹은 제거; 피부 톤, 윤기, 휘도 및/또는 광채의 증가 및/또는 개선; 피부 색의 증가 및/또는 개선, 피부 창백함의 저감 혹은 제거; 조성물의 생착 지속; 부작용의 저감; 환자의 만족도 및/또는 삶의 질의 개선 중 하나 이상에 의해 나타날 것이다.
또 다른 예로서, 요실금 시술에 대해서는, 괄약근 지지에 대한 상기 조성물 및 방법의 효율은 이하의 임상 대책: 실금의 빈도 감소, 생착 지속, 환자 만족도 및/또는 삶의 질의 개선 및 이식가능항 이물질 충전제의 이용 저감 중 하나 이상에 의해 나타날 것이다.
본 실시형태의 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물의 투여량은, 예컨대, 약 0.01g, 약 0.05g, 약 0.1g, 약 0.5g, 약 1g, 약 5g, 약 10g, 약 20g, 약 30g, 약 40g, 약 50g, 약 60g, 약 70g, 약 80g, 약 90g, 약 100g, 약 150g, 또는 약 200g이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물의 투여량은, 예컨대, 약 0.01g 내지 약 0.1g, 약 0.1g 내지 약 1g, 약 1g 내지 약 10g, 약 10g 내지 약 100g, 또는 약 50g 내지 약 200 g이다. 본 실시형태의 다른 양상들에 있어서, 하이드로겔 조성물의 투여량은, 예컨대, 약 0.01㎖, 약 0.05㎖, 약 0.1㎖, 약 0.5㎖, 약 1㎖, 약 5㎖, 약 10㎖, 약 20㎖, 약 30㎖, 약 40㎖, 약 50㎖, 약 60㎖, 약 70g, 약 80㎖, 약 90㎖, 약 100㎖, 약 150㎖, 또는 약 200㎖이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 하이드로겔 조성물의 투여량은, 예컨대, 약 0.01㎖ 내지 약 0.1㎖, 약 0.1㎖ 내지 약 1㎖, 약 1㎖ 내지 약 10㎖, 약 10㎖ 내지 약 100㎖, 또는 약 50㎖ 내지 약 200㎖이다.
치료 기간은 전형적으로 개인 및/또는 의사가 바라는 미용 및/또는 임상 효과에 의거해서 결정될 것이다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는, 예컨대, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 연조직 병태를 치료할 수 있다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는, 예컨대, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 연조직 병태를 치료할 수 있다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는, 예컨대, 약 6개월 내지 약 12개월, 약 6개월 내지 약 15개월, 약 6개월 내지 약 18개월, 약 6개월 내지 약 21개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 9개월 내지 약 12개월, 약 9개월 내지 약 15개월, 약 9개월 내지 약 18개월, 약 9개월 내지 약 21개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 12개월 내지 약 15개월, 약 12개월 내지 약 18개월, 약 12개월 내지 약 21개월, 약 12개월 내지 약 24개월, 약 5개월 내지 약 18개월, 약 15개월 내지 약 21개월, 약 15개월 내지 약 24개월, 약 18개월 내지 약 21개월, 약 18개월 내지 약 24개월, 또는 약 21개월 내지 약 24개월 동안 연조직 병태를 치료할 수 있다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 것을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "투여하는"이란 용어는 본 명세서에 개시된 조성물을 개인에게 제공하여 잠재적으로 임상적, 치료적 혹은 실험적으로 유익한 결과를 가져오는 임의의 전달 기전을 의미한다. 개인에게 조성물을 투여하는 데 이용되는 실제 전달 기전은, 제한없이 피부 병태의 유형, 피부 병태의 위치, 피부 병태의 원인, 원하는 완화도, 원하는 완화 기간, 이용된 특정 조성물, 이용된 특정 조성물의 배설 속도, 이용된 특정 조성물의 약역학, 이용된 특정 조성물에 포함된 기타 화합물의 속성, 특정 투여 경로, 개인의 특정 특성, 이력 및 위험 인자, 예컨대, 연령, 체중, 일반 건강 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 인자들을 고려해서 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 주입에 의해 개인의 피부 영역에 투여된다.
개별 환자에 대한 하이드로겔 조성물의 투여 경로는, 전형적으로 개인 및/또는 의사가 원하는 미용 및/또는 임상 효과, 및 치료 중인 신체 부분 혹은 영역에 의거해서 결정될 것이다. 본 명세서에 개시된 조성물은, 제한없이, 바늘을 구비한 주사기, 피스톨(예를 들어, 유압식-압축 피스톨), 카테터, 국소 또는 직접 외과 수술적 이식에 의하는 것 등을 포함하여, 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 피부 영역 또는 피하 영역 등과 같은 피부 영역 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 직경 약 0.26㎜ 내지 약 0.4㎜, 길이 약 4㎜ 내지 약 14㎜를 지니는 바늘을 이용해서 주입될 수 있다. 대안적으로, 바늘은 21 내지 32G일 수 있고, 약 4㎜ 내지 약 70㎜의 길이를 지닐 수 있다. 바람직하게는, 바늘은 1회용 바늘이다. 바늘은 주사기, 카테터 및/또는 피스톨과 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서에 개시된 조성물은 1회 또는 복수회에 걸쳐서 투여될 수 있다. 궁극적으로, 이용 타이밍은 질적 간호 표준을 따를 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 1회 또는 수 일 혹은 수 주만큼 이격된 기간을 지니는 수 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 예를 들어, 개인에게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일마다 또는 1, 2, 3, 또는 4주마다 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물이 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 개인에게의 투여는 월 1회 혹은 2달 기준에 의거할 수 있거나, 또는 3, 6, 9, 또는 12개월마다 투여될 수도 있다.
유방 연조직 대체 시술을 위하여, 투여 경로는 겨드랑이, 유선, 및/또는 유방밑 경로를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 겨드랑이를 통한 내시경의 흉근하 접근법을 통하여 전달될 수도 있다. 안면 연조직 대체 시술을 위하여, 투여 경로는 이마, 관자, 광대뼈, 안구주위, 하악골, 입주위 또는 턱 경로일 수 있다. 요실금 시술에 있어서, 투여 경로는 요도경유 또는 요도주위 경로를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 투여는 전방향(antegrade) 경로를 통해서 전달될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 경로는 목적으로 하는 임상 효과를 달성하기 위하여 다수의 경로의 이용을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 피부 영역을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "피부 영역"이란 용어는 표피-피부 이음부와 진피를 포함하는 피부 영역을 의미하며, 상기 진피는 얕은 진피(유두상 영역) 및 깊은 진피(망상 영역)를 포함한다. 피부는 3개의 주된 층, 즉, 방수를 제공하여 감염에 대한 장벽으로 역할하는 표피; 피부의 부속부의 위치로서 역할하는 진피; 및 피하조직(피하지방층)으로 구성된다. 표피는 혈관을 포함하고 있지 않고, 진파로부터의 확산에 의해 영양분이 공급된다. 표피를 구성하는 세포의 주된 유형은 각질세포, 멜라닌세포, 랑게르한스세포 및 촉각상피세포이다.
진피는 결합 조직으로 구성되어 응력과 변형으로부터 신체를 완충하는 표피 밑에 있는 피부층이다. 진피는 기저막에 의해 표피에 단단히 연결된다. 또, 이것은 접촉 및 열의 감각을 제공하는 많은 기계적 자극수용체/신경 말단을 보호해준다. 또한 이것은 모낭, 땀샘, 피지샘, 아포크린샘, 림프관 및 혈관을 수용한다. 진피 내의 혈관은 그 자체의 세포로부터뿐만 아니라 표피의 기저세포층으로부터의 영양분 및 폐기물 제거를 제거한다. 진피는 구조적으로 두 영역, 즉, 유두상 영역이라 불리는, 표피에 인접한 표면 영역과, 망상 영역으로 알려진 깊은 보다 두꺼운 영역으로 나뉜다.
유두상 영역은 성긴 유룬(areolar) 결합 조직으로 구성된다. 이것은 표피를 향하여 연장되는 돌기라 불리는 그의 손가락 형상 돌출부로 지칭된다. 돌기는 진피에 표피와 서로 맞물리는 "울퉁불퉁한"(bumpy) 표면을 제공하여, 피부의 상기 두 층 간의 결합을 강화시킨다. 망상 영역은 유두상 영역 내에 깊에 위치되고, 통상 보다 두껍다. 이것은 치밀한 불규칙한 결합 조직으로 구성되고, 이를 통해서 엮이는 콜라겐, 탄성 및 망상 섬유의 치밀한 농도로부터 그의 이름을 받아들인다. 이들 단백질 섬유는 진피에 강도, 신장성 및 탄성의 특성을 부여한다. 또, 망상 영역 내에는 머리카락, 피지샘, 땀샘, 수용체, 손발톱 및 혈관의 뿌리가 위치되어 있다. 타투 잉크는 진피 내에 유지된다. 임신으로부터의 튼살 자국(즉, 임신선)도 진피 내에 위치되어 있다.
피하조직은 진피 아래쪽에 위치한다. 그의 목적은 피부의 피부 영역을 밑에 있는 뼈와 근육에 유착시킬 뿐만 아니라 혈관과 신경에 이를 공급하기 위한 것이다. 이것은 성긴 결합 조직과 엘라스틴으로 이루어진다. 주된 세포 유형은 섬유아세포, 대시기세포 및 지방세포(피하조직은 체지방의 50%를 함유함)이다. 지방은 신체에 대한 패딩 및 단열로서 역할한다.
본 실시형태의 일 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 피부 영역 또는 피하 영역 내로의 주입에 의해 개인의 피부 영역에 투여된다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 예컨대, 표피-피부 접합 영역, 유두상 영역, 망상 영역 또는 이들의 임의의 조합 내로의 주입에 의해 개인의 피부 영역에 투여된다.
본 명세서의 양상들은, 부분적으로, 개인의 연조직 병태를 치료하는 방법을 개시하고 있으며, 해당 방법은 개인의 연조직 병태의 부위에 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 해당 조성물의 투여는, 연조직 병태를 개선시킴으로써, 해당 연조직 병태를 치료하는 것이다. 본 실시형태의 양상들에 있어서, 연조직 병태는 유방 조직 병태, 안면 조직 병태, 목 병태, 피부 병태, 위팔 병태, 아래팔 병태, 손 병태, 어깨 병태, 등 병태, 복부를 포함하는 동체 병태, 엉덩이 병태, 상부 다리 병태, 종아리 병태를 포함하는 하퇴 병태, 족저지방패드 병태를 포함하는 발 병태, 안구 병태, 생식기 병태, 또는 기타 신체 부분, 영역 또는 구역에 걸린 병태이다.
본 명세서의 기타 양상들은, 부분적으로, 피부 병태를 치료하는 방법을 개시하고 있으며, 해당 방법은 피부 병태로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부 병태를 개선함으로써, 피부 병태를 치료하는 것이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 피부 탈수를 치료하는 방법은 피부 탈수로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부를 재수화시킴으로써 피부 탈수를 치료하는 것이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 피부 탄성의 결여를 치료하는 방법은 피부 탄성의 결여로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부의 탄성을 증가시킴으로써, 피부 탄성의 결여를 치료하는 것이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, 피부 거칠기를 치료하는 방법은 피부 거칠기로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부 거칠기를 감소시킴으로써, 피부 거칠기를 치료하는 것이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, 피부 팽팽함의 결여를 치료하는 방법은 피부 팽팽함의 결여로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부를 더 팽팽하게 함으로써, 피부 팽팽함의 결여를 치료하는 것이다.
본 실시형태의 추가의 양상에 있어서, 피부 튼살 라인 혹은 자국을 치료하는 방법은 피부 튼살 라인 또는 자국으로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부 튼살 라인 또는 자국을 감소 혹은 제거함으로써, 피부 튼살 라인 또는 자국을 치료하는 것이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 피부 창백함을 치료하는 방법은 피부 창백함으로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부 톤 혹은 광채를 증가시킴으로써, 피부 창백함을 치료하는 것이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 피부 주름살을 치료하는 방법은, 피부 주름살로 고통받고 있는 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부 주름살을 감소 혹은 제거함으로써, 피부 주름살을 치료하는 것이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, 피부 주름살을 치료하는 방법은, 개인에게 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 여기서, 해당 조성물의 투여는 피부 주름살에 대해 내성을 지니는 피부를 만듦으로써, 피부 주름살을 치료하는 것이다.
본 발명의 다른 양상에 있어서, 히알루론산(HA)과, 주름 감소 성분, 항산화제 성분, 지혈 성분, 혈관수축 성분, 항소양 성분, 항염증 성분 및 항자극 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부가 성분을 포함하는 안정한 피부 충전제 제형이 제공되되, 여기서, 피부 충전제 제형의 안정성은, 투명성, 균질성 및 응집성인 피부 충전제 특성 중 하나 이상의 열 처리 후의 실질적인 유지와 함께, 열 처리 후 피부 충전제 제형의 실질적인 분해가 없으며, (a) 약 120℃ 내지 약 135℃ 사이에서의 증기 멸균, 및 (b) 약 45℃에서의 약 32일로 이루어진 군으로부터 선택된 열 처리를 해당 피부 충전제 제형에 실시함으로서 결정된다. 상기 부가 성분은 비타민 C 또는 비타민 E일 수 있다.
본 발명의 이 양상에 있어서, 상기 제형은, 피부 충전제 제형이 실질적인 분해 없이 적어도 2년의 기간 동안, 투명성, 균질성 및 응집성인 피부 충전제 특성 중 1종 이상의 실온에서의 실질적인 유지에 의해 결정된 바와 같이, 안정적이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제형은 적어도 3년의 기간 동안 안정적이다.
상기 부가 성분은, 부가 성분 없는 HA 겔 제형과 비교해서 투여를 위해 보다 적은 압출력을 필요로 하면서 개선된 유동 특성을 지니는 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 환자의 잔주름, 주름살, 섬유아세포 고갈(fibroblast depletion), 또는 흉터를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 히알루론산(HA)과, 주름 감소 성분, 항산화제 성분, 지혈 성분, 혈관수축 성분, 항소양 성분, 항염증 성분 및 항자극 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부가 성분을 포함하는 증기 멸균가능한 피부 충전제 제형의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제형은, 투명하고 균질하며 단상이고 응집성을 지니면서 안정적이며, 증기 멸균 후 분해되지 않아, 잔주름, 주름살, 섬유아세포 고갈 또는 흉터의 외관은 감소된다.
본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 환자의 잔주름, 주름살, 섬유아세포 고갈 또는 흉터를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 가교된 히알루론산(HA) 약 1 ㎎/g 내지 약 40 ㎎/g과, 주름 감소 성분, 항산화제 성분, 지혈 성분, 혈관수축 성분, 항소양 성분, 항염증 성분 및 항자극 성분으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부가 성분을 포함하는 증기 멸균가능한 피부 충전제 제형을 환자에게 국소 주입하는 단계를 포함하며, 상기 제형은 증기 멸균 후에 투명하고 균질하며 안정적이며 분해되지 않고, 잔주름, 주름살, 섬유아세포 고갈 또는 흉터의 외양은 주입에 의해 저감된다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상에 있어서, 증기 멸균가능한 피부 충전제 제형이 제공되되, 여기서 해당 제형은 히알루론산과, AA2G 및 덱스판테놀로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부가 성분을 포함하고, 상기 피부 충전제 제형의 안정성은 해당 부가 성분의 추가에 의해 상당히 증가된다.
실시예
이하의 실시예는 지금 상정되는 대표적인 실시형태를 예시한 것이지만, 개시된 하이드로겔 조성물, 및 이러한 하이드로겔 조성물을 이용한 연조직 확대 방법을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
겔 응집성을 결정하는 방법
본 실시예는 HA-계 겔 조성물의 응집성을 입증 혹은 정량화하기 위하여 수행될 수 있는 테스트를 예시한다.
우선, 테스트 대상 겔 조성물 0.2g 혹은 0.4g을 유리 주사기에 넣는다. 다음에, 인산염 완충액 0.2g 혹은 그 이상을 상기 주사기에 가하고, 얻어진 혼합물을 약 1시간 완전히 혼합하여 균질한 혼합물을 얻는다. 그 후, 균질해진 혼합물을 5분 동안 2000 tr/min에서 5분간 원심분리하여 기포를 제거하고 모든 입자들의 디캔테이션(decantation)을 행한다. 이어서, 주사기를 수직 위치에 두고 주사기 및 18G 바늘을 사용하여 한 점적의 에오신 착색제를 겔의 표면에 침착시킨다. 10분 후에, 염료가 천천히 젤 전반으로 확산되었다.
겔의 희석, 균질화 및 디캔테이션 후에, 비교적 낮은 응집성의 겔은 상분리(입자가 없는 묽은 덜 점성인 위쪽 상 및 육안으로 또는 현미경 하에 보이는 디캔팅된 입자로 구성된 아래쪽 상)를 보인다. 동일한 조건 하에, 고도로 응집성인 겔은 실질적으로 상분리를 전혀 보이지 않으며, 염료가 응집성 제형 내로 확산되는 것을 방지한다. 다른 한편, 비교적 덜 응집성인 겔은 분명한 상분리를 보인다.
실시예 2
HA-계 겔 제형 압출성(extrudability)에 대한 수 가용성 분자의 효과
활성 성분을 HA-계 겔 기질 내로 편입시키고, 약 130℃ 내지 약 135℃의 온도에서 약 1분 내지 약 10분 동안 증기 멸균에 의해 오토클레이브를 행하였다. 하이드로겔 특성, 양상(즉, 색/투명성/균질성), 및 압출력은 오토클레이빙 후 및 실온에서 3년 상당 기간 분석하였다. 모든 제형은 투명하였고, 균질하였으며, 착색되지 않았고, 오토클레이빙 후 및 3년 상당 정도에서 허용가능한 압출력 특성을 지녔다(표 3). 이들 결과는 테스트 겔이 분해를 보이지 않아, 겔이 안정적이고 성분의 편입이 하이드로겔 특성과 구조에 대한 영향이 없음을 나타내는 것을 알 수 있었다.
성분 농도 ( % ) 양상 압출력 (N)
오토클레이빙 후 		압출력 (N)
3년 ~ 실온 ℃
알란토인 0.3
0.5




투명
균질
무착색		 합격
합격		 합격
합격
시티딘 0.5
1		 합격
합격		 합격
합격
티미딘 0.5
1		 합격
합격		 합격
합격
유리딘 0.5
1		 합격
합격		 합격
합격
안티피린 0.5
1		 합격
합격		 합격
합격
아미노카프로산 0.5
1		 합격
합격		 합격
합격
트라넥삼산 0.5 합격 합격
유칼립톨 0.5 합격 합격
나트륨 셀레나이트 0.1 합격 합격
글라이세린 0.5 합격 합격
"합격"이란 압출력(ΔF)이 2뉴톤 미만(< 2N)인 것을 의미한다. 즉, (특정 성분을 지니는 HA 겔의 압출력의 측정된 ΔF) - (부가 성분 없는 HA 겔의 압출력)이 2N 미만이었다.
실시예 3
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 C 유도체의 효과
1% (w/w) 농도의 아스코르브산은 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔의 pH는 약 7로 조정하고 나서, 약 130℃ 내지 약 135℃의 온도에서 약 1분 내지 약 10 동안 증기 멸균에 의해 오토클레이브를 행하였다. 상기 겔은, 오토클레이빙 전에는 투명하고 착색되지 않았지만, 오토클레이빙 후에는 투명했으나 황변되었는 바, 이는 해당 테스트 겔이 분해된 것을 나타낸다.
실시예 4
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 C 유도체
0.6% (w/w), 1% (w/w) 또는 2% (w/w)의 농도의 마그네슘 아스코빌 포스페이트(MAP)는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔의 pH는 약 7로 조정하고 나서, 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브를 행하였다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하였고 착색되지 않았다. 겔의 유동 특성을 접근하기 위하여 압출력과 분해의 둘 모두를 이용하였다. 분해는 이하의 방법에 따라서 제어된 응력 유량계를 이용해서 시간의 함수로서 결정되었다: 0.8% (w/w) 제어된 변형으로 0.05 Hz 내지 10 Hz에서 주파수 스위프.
Δ Tan δ 1 ㎐ = (Tan δ 1 ㎐ 테스트 겔) - (Tan δ 1 ㎐ 대조군 겔), 여기서 Tan δ 1 ㎐는 탄성 계수에 대한 점성 계수의 비이다. 0.1 미만의 ΔTan δ 1 ㎐는 검출가능한 분해가 없을 입증하며, 이는 테스트 겔이 안정하다는 것을 나타낸다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔은 허용가능한 압출력 특성을 지녔지만, 해당 테스트 겔은 오토클레이빙 후 분해를 보여 겔이 불안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 4).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.6% (w/w) MAP 합격 ND
HA 겔 + 1% (w/w) MAP 합격 ND
HA 겔 + 2% (w/w) MAP 합격 0.344
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
ND: 판정불가
실시예 5
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 C 유도체의 효과
0.6% (w/w), 1% (w/w), 또는 2% (w/w)의 농도의 나트륨 아스코빌 포스페이트(SAP)는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔의 pH는 약 7로 조정하고 나서, 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브를 행하였다. 겔은 투명하였고, 오토클레이빙 전후 모두 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 5).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.6% (w/w) SAP 합격 ND
HA 겔 + 1% (w/w) SAP 합격 ND
HA 겔 + 2% (w/w) SAP 합격 0.089
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
ND: 판정불가
실시예 6
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 C 유도체
0.6% (w/w), 1% (w/w), 또는 2% (w/w)의 농도의 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔의 pH는 약 7로 조정하고 나서, 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브를 행하였다. 겔은 투명하였고, 오토클레이빙 전후 모두 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 해당 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 6). 테스트 겔의 분해는 아스코르브산 2-글루코사이드의 농도가 증가함에 따라서 감소되었는 바, 이는 아스코르브산 2-글루코사이드 농도가 증가할 수록 겔 안정성이 증가하는 것을 나타낸다.
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.6% (w/w) AA-2G(상표명) 합격 - 0.010
HA 겔 + 1% (w/w) AA-2G(상표명) 합격 - 0.014
HA 겔 + 2% (w/w) AA-2G(상표명) 합격 - 0.016
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 7
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 비타민 C 유도체의 효과
실시예 6에서 제조된 제형은 32일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 어떠한 첨가제도 함유하지 않은 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 놀랍게도, 유동 분석에 의하면, 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))를 지니는 모든 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않았을 뿐만 아니라, 이들 겔은 시간 경과에 따라서 증가된 안정성을 보인 것을 알 수 있었다(표 4로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값을 표 7로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값과 비교하면 알 수 있다).
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.6% (w/w) AA2G(상표명) - 0.050
HA 겔 + 1% (w/w) AA2G(상표명) - 0.045
HA 겔 + 2% (w/w) AA2G(상표명) - 0.059
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 8
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 E 유도체의 효과
0.5% (w/w) 또는 1.2% (w/w) 농도의 토코페릴 아세테이트는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 후 투명하지 않고 백색이었다.
실시예 9
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 E 유도체의 효과
0.4% (w/w) 또는 1.2% (w/w)의 농도에서의 나트륨 토코페릴 포스페이트(STP)는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 후 투명하지 않고 백색이었다.
실시예 10
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 E 유도체의 효과
폴리옥시에타닐-α-토코페릴 세바케이트 0.7% (w/w)는 HA-계 겔 기질에 편입되었고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 투명했지만, 오토클레이빙 후 불균질하였다.
실시예 11
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 E 유도체의 효과
1% (w/w), 3.5% (w/w), 또는 7% (w/w)의 농도의 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 내에 편입시켰고, HA-계 겔 기질 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 8).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 1% (w/w) TPGS 합격 0.008
HA 겔 + 3.5% (w/w) TPGS 합격 - 0.007
HA 겔 + 7% (w/w) TPGS 합격 - 0.011
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 12
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 비타민 C 유도체, 비타민 E 유도체 및 마취제의 효과
0.3% (w/w) 농도의 리도카인은 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 또는 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 1.5% (w/w) TPGS를 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이빙을 행하였다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 9).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.6% (w/w) AA2G(상표명) + 0.3% (w/w) 리도카인 합격 0.059
HA 겔 + 0.6% (w/w) AA2G(상표명) + 1.5% (w/w) TPGS + 0.3% (w/w) 리도카인 합격 0.016
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 13
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 비타민 C 유도체, 비타민 E 유도체 및 마취제에 대한 효과
실시예 12에서 제조된 제형은 48일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 어떠한 첨가제도 없는 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 놀랍게도, 유동 분석에 의하면, 0.3% (w/w) 리도카인과 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 혹은 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 1.5% (w/w) TPGS를 포함하는 테스트 겔은 테스트 기간 동안 단지 분해를 보이지 않은 것을 알 수 있다(표 10).
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.6% (w/w) AA2G(상표명)+ 0.3% (w/w) 리도카인 0.020
HA 겔 + 0.6% (w/w) AA2G(상표명) + 1.5% (w/w) TPGS + 0.3% (w/w) 리도카인 0.007
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
압출력의 안정성, pH 및 분해는 각각 도 3, 도 4 및 도 5에서 시간 경과에 따라서 도시되어 있다. HPLC 분석(C8 칼럼; 용리액: 인산나트륨 완충액(pH 2.2), 2-프로판올 10%, 0.7 ㎖/min; 260㎚에서의 검출)에 의해 오토클레이빙 후의 성분이 확인되었고, 3년 보존 수명이 도 6에 도시되어 있다.
실시예 14
비타민 C 유도체는 콜라겐 합성을 촉진시킨다
인간 피부 섬유아세포를 12웰 플레이트에서 배양시켰다. 융합 상태(confluence)에서, 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 HA-계 겔 기질; 0.3% (w/w) 리도카인과 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))를 구비한 HA-계 겔 기질; 및 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))를 구비한 인산염 완충액의 각 화합물 100㎕를 배양 삽입물(기공 0.4㎛)에 침착시켜, 그 자체를 섬유아세포 단층 상에 놓았다. 동시에, 처리 없는 대조군의 작성을 수행하였다. 배양액은 72시간 인큐베이팅하고, 각 실험 조건은 3벌로 행하였다. 인큐베이션의 종료 시, 세포 생존성은 현미경 관찰과 MTT 환원 검정에 의해 검증하였다. ELISA 키트를 이용해서 프로-콜라겐 I 분비를 측정하였다. 0.3% (w/w) 리도카인을 함유하는 히알루론산 겔 내의 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))의 존재는 프로-콜라겐 합성을 3배(+292%) 증가시킨 반면, 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 겔은 프로-콜라겐 분비의 40%의 증가를 보였다(도 2 참조).
실시예 15
비타민 C 유도체는 HA-계 겔 제형을 산화적 분해로부터 보호한다
HA-계 겔 기질 산화적 분해에 대한 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))의 효과가 연구되었다. 산화 테스트는, 자유 라디칼에 대한 HA-계 겔 기질의 내성 테스트를 가능하게 하기 위하여 이용되었다. 자유 라디칼에 의한 분해는 이하의 방법에 따라서 H2O2 30%의 1/7비의 첨가에 의해 유량계(Haake Rheostress 600) 상에 시뮬레이션하였다: 0.8% 제어된 변형으로 1㎐의 주파수, 35℃에서 3600 s 동안. 시간값은 5 ㎩/s에서 취하였다.
또한, 0.3% (w/w) 리도카인 및 0.06% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))(15 800 s)을 구비한 HA-계 겔 기질 대 0.3% (w/w) 리도카인(4 942 s)를 구비한 HA-계 겔 기질에 대한 항산화제의 특성의 비교는, 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명)) 및 리도카인을 함유하는 겔이 자유 라디칼 활성에 대해서 더욱 안정적인 것을 나타낸다(도 7). 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))는 산화적 분해에 대해서 3배 보호되었다.
실시예 16
이식 연구
0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))를 함유하는 겔을 래트의 깊은 진피 및 피하 조직에 이식하였다. 1주에서의 조직학적 평가는, 모든 이식 부위(테스트 및 대조군)에서 이식물 주위에 일부 단핵 세포(림프구 및 형질세포)를 보였다. 이들은 또한 대식세포와 연관된다. 아스코르브산 2-글루코사이드(AA2G(상표명))를 함유하는 겔은 덜 염증성인 것으로 나타났다. 테스트 샘플(AA2G(상표명)을 구비한 나트륨 HA)에서의 자극 지수는, 대조군(나트륨 HA 단독)의 12.3에 비해서, 9.9였다. 표 11은 1주, 1개월 및 3개월에서의 조직학적 결과를 표시한다. 각 이식 시간에 대한 테스트 겔의 자극 점수는 대조군보다 낮았다.
생체적합성 ISO 10993 나트륨 HA + AA2G (상표명)+ 리도카인
세포독성 v (세포독성 없음)
자극 v (자극 없음)
감작 v (감작 없음)
이식 테스트
1주 v (피부 반응 없음)
3주 v (피부 반응 없음)
3개월 v (피부 반응 없음)
실시예 17
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 보습제의 효과
1% (w/w) 농도의 덱스판테놀은 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하였고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 테스트 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 12).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.3% (w/w) 리도카인 + 1% (w/w) 덱스판테놀 합격 0.026
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 18
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 보습제의 효과
실시예 17에서 제조된 제형은 30일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 어떠한 첨가제도 없는 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 놀랍게도, 유동 분석에 의하면, 덱스판테놀을 구비한 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않았을 뿐만 아니라, 이 겔은 시간 경과에 따라서 증가된 안정성을 보인 것을 알 수 있었다(표 12로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값을 표 13으로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값과 비교하면 알 수 있다).
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔+ 0.3% (w/w) 리도카인 (w/w) + 1% (w/w) 덱스판테놀 - 0.071
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 19
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제의 효과
10 ppm 농도(1 ppm은 대략 0.1 ㎎/g)의 에피네프린 바이타트레이트는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 오토클레이빙 전후 모두에서 얻어진 겔은 투명하고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 에피네프린 바이타트레이트 10 ppm을 포함하는 테스트 겔은 허용가능한 압출력 특성을 지녔지만, 해당 테스트 겔은 오토클레이빙 후 분해를 보여 겔이 불안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 14).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 합격 0.165
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 20
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
10 ppm 농도의 에피네프린 바이타트레이트는 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 오토클레이빙 전에 얻어진 겔은 투명하고 착색되지 않았지만, 오토클레이빙 후에 얻어진 겔은 투명하였지만 착색되었다. 유동 분석에 의하면, 테스트 겔들은 허용가능한 압출력 특성을 지니는 것을 알 수 있었다(표 15).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.3% (w/w) 리도카인 + 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 합격 0.092
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 21
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
실시예 20에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 어떠한 첨가제도 없는 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 약간 착색되었다. 유동 분석에 의하면, 0.3% (w/w) 리도카인 및 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트를 지니는 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보여, 해당 겔이 시간 경과에 따라서 불안정한 것을 알 수 있었다(표 13으로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값을 표 16으로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값과 비교하면 알 수 있다).
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔+ 0.3% (w/w) 리도카인 + 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 0.185
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 22
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제 및 항산화제의 효과
10 ppm 농도의 에피네프린은 0.9% (w/w) 또는 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 4.5% (w/w) 만니톨을 구비한 겔은 투명하였고, 오토클레이빙 전후에 착색되지 않았지만, 0.9% (w/w) 만니톨을 구비한 겔은 약간 착색되었다. 유동 분석에 의하면, 0.3% (w/w) 리도카인, 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트, 및 0.9 (w/w) 혹은 4.5% (w/w) 만니톨을 구비한 테스트 겔은 허용가능한 압출 특성을 지녔고, 또한 해당 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 테스트 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 17).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 + 0.9% (w/w) 만니톨 합격 0.047
HA 겔+ 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 + 4.5% (w/w) 만니톨 합격 0.015
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 23
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 혈관수축제 및 항산화제의 효과
실시예 22에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 어떠한 첨가제도 없는 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 약간 착색되었다. 유동 분석에 의하면, 0.3% (w/w) 리도카인, 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트, 및 0.9 (w/w) 또는 4.5% (w/w) 만니톨을 구비한 겔들은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않아, 해당 테스트 겔이 시간 경과에 다라서 안정한 것을 알 수 있다(표 18). 4.5% (w/w) 만니톨을 구비한 겔은 시간 경과에 따라서 더욱 안정적이었다(표 17로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값을 표 18로부터의 Δ Tanδ 1 ㎐ 값과 비교하면 알 수 있다)
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 + 0.9% (w/w) 만니톨 0.061
HA 겔 + 10 ppm 에피네프린 바이타트레이트 + 4.5% (w/w) 만니톨 0.006
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 24
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제, 항산화제, 및 마취제의 효과
20 ppm 농도의 에피네프린 바이타트레이트는 0.3% (w/w) 리도카인 및 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전에 투명하고 착색되지 않았지만, 오토클레이빙 후에 약간 착색되었다. 유동 분석에 의하면, 20 ppm 에피네프린 바이타트레이트, 0.3% (w/w) 리도카인, 및 4.5% (w/w) 만니톨을 구비한 테스트 겔은 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 해당 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 테스트 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 19)
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 20 ppm 에피네프린 바이타트레이트 + 4.5% (w/w) 만니톨 + 0.3% (w/w) 리도카인 합격 0.026
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 25
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 혈관수축제, 항산화제 및 마취제의 효과
실시예 24에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 어떠한 첨가제도 없는 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 약간 착색되었다. 유동 분석에 의하면, 20 ppm 에피네프린 바이타트레이트, 0.3% (w/w) 리도카인 및 4.5% (w/w) 만니톨을 구비한 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않은 것을 알 수 있다.
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 20 ppm 에피네프린 바이타트레이트 + 4.5% (w/w) 만니톨 + 0.3% (w/w) 리도카인 - 0.030
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 26
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
100 ppm 농도의 시네프린은 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 100 ppm 시네프린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 21)
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 리도카인 0.3% + 100 ppm 시네프린 합격 - 0.006
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 27
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
실시예 26에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 100 ppm 시네프린 및 0.3% (w/w) 리도 카인을 구비한 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않은 것을 알 수 있다.
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.3% (w/w) 리도카인 + 100 ppm 시네프린 - 0.028
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 28
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
100 ppm 농도의 페닐에프린은 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 100 ppm 페닐에프린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 테스트 겔은 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 해당 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 23).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 리도카인 0.3% + 100 ppm 페닐에프린 합격 - 0.002
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 29
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
실시예 28에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 100 ppm 페닐에프린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않은 것을 알 수 있었다.
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.3% (w/w) 리도카인 + 100 ppm 페닐에프린 - 0.017
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 30
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
100 ppm 농도의 나파졸린은 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하였고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 100 ppm 나파졸린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 해당 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 25).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 리도카인 0.3% + 100 ppm 나파졸린 합격 - 0.003
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 31
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 혈관수축제 및 마취제의 효과
실시예 30에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 100 ppm 나파졸린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않은 것을 알 수 있었다.
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔+ 0.3% (w/w) 리도카인 + 100 ppm 나파졸린 - 0.008
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 32
HA-계 겔 제형 압출성 및 안정성에 대한 항출혈제 및 마취제의 효과
0.4% (w/w) 농도의 트라넥삼 산은 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-계 겔 기질 내에 편입시켰고, 겔은 실시예 3에서와 마찬가지로 오토클레이브시켰다. 겔은 오토클레이빙 전후 모두 투명하였고 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 0.4% (w/w) 트라넥삼산 및 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 테스트 겔이 허용가능한 압출력 특성을 지녔고, 또한 해당 테스트 겔은 대조군에 비해서 분해를 나타내지 않아 해당 겔이 안정한 것을 나타내는 것을 알 수 있었다(표 27).
제형 오토클레이빙 후
압출력 (N) ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.3% (w/w) 리도카인 + 0.4% (w/w) 트라넥삼산 합격 0.003
"합격": ΔF < 2N
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 33
HA-계 겔 제형 장기 안정성에 대한 항출혈제 및 마취제의 효과
실시예 32에서 제조된 제형은 60일 동안 45℃에서의 보존 수명에 대해서 테스트하고, 0.3% (w/w) 리도카인을 구비한 HA-계 겔 기질과 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 투명하였고, 착색되지 않았다. 유동 분석에 의하면, 상기 겔은 테스트 기간 동안 안정한 것을 알 수 있었다.
제형 ΔTanδ1㎐
HA 겔 + 0.3% (w/w) 리도카인 + 0.4% (w/w) 트라넥삼산 0.053
ΔTanδ1㎐ < 0.1이면 안정적임
실시예 34
주름살을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 주름살을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
37세 여성은 그녀의 눈 주위의 잔주름과 그녀의 입의 측면들 상의 보다 깊은 주름살을 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물 중 하나는, 병든 영역의 얕은 근육 조직 하에, 3주간 주 1회 해당 조성물 약 1.5㎖ 내지 약 2.5㎖가 해당 각 병든 볼 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 그녀의 의사는 모두, 그녀가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 35
주름살을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 주름살을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
59세 남성은 그의 눈썹 사이의 주름살과 코입술 주름을 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는, 상기 남성이 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 병든 영역의 얕은 근육 조직 하에, 매 3개월마다 1회 해당 조성물 약 1.5㎖ 내지 약 3.0㎖가 해당 각 병든 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 남성과 그의 의사는 모두, 그가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 남성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 36
주름살을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 주름살을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
35세 여성은 그녀의 이마에 잔주름을 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 병든 영역의 얕은 근육 조직 하에, 2주간 주 1회 해당 조성물 약 1.0㎖ 내지 약 2.0㎖가 해당 각 병든 볼 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 그녀의 의사는 모두, 그가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 37
주름살을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 주름살을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
44세 여성은 노화로 인한 콜라겐 소실에 기인하여 그녀의 우측 볼상에 불균일한 질감을 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 병든 영역의 얕은 근육 조직 하에, 3주간 주 1회 해당 조성물 약 3.0㎖ 내지 약 4.0㎖가 해당 각 병든 볼 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 그녀의 의사는 모두, 그가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 38
주름살을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 주름살을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
62세 여성은 코입술 주름과, 그녀의 눈의 양측면 상에 그리고 그녀의 이마를 가로지르는 주름살을 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 병든 영역의 얕은 근육 조직 하에, 해당 조성물 약 1.0㎖ 내지 약 2.0㎖가 해당 각 병든 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 그녀의 의사는 모두, 그가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 39
흉터를 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 흉터를 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
35세 남성은 그의 턱을 가로질러 깊은 흉터를 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 상기 남성이 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 병든 영역의 얕은 근육 조직 하에, 해당 조성물 약 1.0㎖ 내지 약 2.0㎖가 해당 병든 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 남성과 그의 의사는 모두, 그가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 남성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 40
볼의 안면 결함을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 볼의 안면 결함을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
28세 여성은 여윈 얼굴을 드러내고 있었다. 그녀는, 그녀의 볼 윤곽의 통통함이 부족하기 때문에 그녀의 얼굴이 나이 들고 슬프며 매서워 보인다고 느끼고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 좌우 볼 영역의 얕은 근육 조직 하에, 해당 조성물 15㎖가 좌측 및 우측 볼에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 볼 조직을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 그녀의 의사는 모두, 그녀가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 41
눈꺼풀의 안면 불완전함을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 눈꺼풀의 안면 불완전함을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
37세 여성은 함몰 눈을 드러내고 있었고, 이러한 외양은 그녀를 나이 들고 사나워 보이게 하였다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 상부 눈꺼풀 영역의 얕은 근육 조직 하에, 해당 조성물 2.5㎖가 좌측 및 우측 눈꺼풀 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 눈꺼풀 영역을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 그녀의 의사는 모두, 그녀가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 42
주름살을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 주름살을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
55세 여성이 눈과 볼 영역 주변에 주름살을 드러내고 있었다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은 상부 눈꺼풀 및 볼 영역의 얕은 근육 조직 하에, 해당 조성물 1.5㎖가 좌측 및 우측 눈꺼풀 및 볼 영역에 피하 투여되었다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 안면을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 의사는 모두, 그녀가 보다 젊게 보였기 때문에 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 43
유방 결함을 치료하기 위한 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 유방 결함을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
32세 여성이, 그녀의 유방 이식물의 중앙 부분이 보여, 그녀의 흉골의 "뼈가 드러나보이는 앙상한"(bony) 외양을 두드러지게 하는 것에 대해 불평을 호소하였다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은 외측 흉골 및 중앙 유방의 쌍방향에 걸쳐서 우측에 15㎖, 좌측에 10㎖가 피하 투여되었다. 조성물은 표면적 대 체적 비를 증가시키는 눈물 형상 방식으로 투여된다. 해당 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 유방을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 의사는 모두 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 시술이 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
실시예 44
유방 확대용 피부 충전제 조성물의 용도
본 실시예는 유방 확대를 위하여 본 명세서에 개시된 조성물의 용도 및 방법을 예시하고 있다.
28세의 여성이 소유방증 혹은 유방 형성저하증을 보였다. 이 사람의 수술전 평가는 그 시술의 모든 관련된 유해 및 유익을 개시하는 동의서에 부가해서 통상의 병력 및 신체검사를 포함한다. 이 사람을 평가하는 의사는 그녀가 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 이용한 연조직 치료를 위한 후보인지의 여부를 판정한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물, 예컨대, 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물은, 겨드랑이, 유선 및 유방밑 경로를 이용해서 우측에 90㎖, 좌측에 145㎖가 피하 투여되었다. 해당 조성물은 표면적 대 체적 비를 증가시키도록 눈물 형상 방식으로 투여되었다. 개인은 이어서 대략 7일간 모니터링되었다. 의사는 유방을 평가하고 해당 치료가 성공적이었다고 판정하였다. 상기 여성과 의사는 모두 시술의 결과에 만족하였다. 시술 후 대략 1개월째에, 해당 여성은 삶의 질이 개선되었음을 나타내었다.
끝맺음에 있어서, 본 명세서의 양상들이 각종 실시형태를 참조하여 설명되어 있지만, 당업자라면 개시된 특정 실시예가 여기에 개시된 주제의 원리를 단지 예시하는 것이라는 것을 용이하게 인지할 것임을 이해할 필요가 있다. 따라서, 개시된 주제는 어쨌튼 본 명세서에 개시된 특정 방법, 프로토콜 및/또는 시약 등으로 제한되지 않음을 이해할 필요가 있다. 그와 같이, 당업자라면, 다양한 각종 변형 혹은 변화를 실시할 수 있거나, 또는 개시된 주제의 대안적인 구성이 본 명세서의 정신으로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서의 교시에 따라서 행해질 수 있다. 상세한 변화는 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 정신으로부터 벗어나는 일없이 행해질 수 있다. 최후로, 본 명세서에서 이용된 용어는 특정 실시형태를 단지 기술하기 위한 목적이므로, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위에 의해서만 규정된다. 또한, 첨부된 도면에 도시되거나 상기 설명에 포함된 모든 사항은 단지 예시적인 것으로 제한으로서 해석되어서는 안되도록 의도되어 있다. 따라서, 본 발명은 도시되고 설명된 바와 같이 정확하게 제한되지 않는다.
본 발명을 수행하기 위하여 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 비롯하여 본 발명의 소정의 실시형태가 본 명세서에 기술되어 있다. 물론, 이들 기술된 실시형태에 대한 변형은 상기 설명을 읽을 때 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명자들은 당업자가 이러한 변형을 적절한 것으로 이용할 것으로 예상하여, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과는 다르게 실시되도록 의도하고 있다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 첨부된 특허청구범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 그의 변형에 있어서 전술한 요소들의 임의의 배합은 달리 본 명세서에 나타내거나 달리 명백하게 본문과 모순되지 않는 한 본 발명에 의해 망라된다.
본 명세서에 개시된 발명의 대안적인 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹의 구성원은 개별적으로, 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본 명세서에 나타난 다른 요소와의 임의의 조합으로서 지칭되고 청구될 수 있다. 편리함 및/또는 특허가능성의 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 일어나는 경우, 본 명세서는 수정된 대로의 그룹을 포함하는 것으로 간주되므로 첨부된 특허청구범위에 사용된 모든 마쿠시(Markush) 그룹의 기재를 만족시킨다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분, 특성, 예를 들어, 분자량, 반응 조건 등의 모든 수치는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해서 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, "약"이란 용어는 그렇게 정량화되는 항목, 파라미터 혹은 용어가 해당 기술된 항목, 파라미터 혹은 용어의 값의 상하로 ±10%의 범위, 바람직하게는, 5%, 가장 바람직하게는 1%를 포함한다. 따라서, 반대로 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 설명된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사값이다. 최소한, 그리고 본 발명의 범주와 동등하다는 원칙의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니나, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수치의 관점에서, 그리고 통상의 근사법 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 설정하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치라고 하더라도, 특정 실시예에서 기술된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 어떤 수치 값은 각각의 시험 측정에서 나타나는 표준편차로부터 필수적으로 발생하는 소정의 오차를 원래 포함한다.
단수형 용어 및 본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 하기 특허청구범위의 문맥에서) 사용되는 유사한 용어는 달리 언급되지 않거나 문맥상 분명하게 부인되지 않는다면 단수형과 복수형의 둘 모두를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 수치 범위의 기술은 그 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 별도로 언급하는 것의 속기 방법으로서의 역할하도록 의되되어 있을 뿐이다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는다면, 각각의 개별적인 값이 본 명세서에서 별도로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 분명하게 부인되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 실시될 수 있다. 본 명세서에 제공되는 임의의, 그리고 모든 예 또는 예시적인 표현 (예컨대, "~와 같은")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것으로, 청구된 본 발명의 범주를 달리 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 표현도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 언어로 구성되거나 언어로 본질적으로 구성되는 것을 이용해서 특허청구범위에서 더욱 제한될 수 있다. 특허청구범위에서 이용될 경우, 출원된 대로이든 보정에 의해 추가되었든지 간에, "로 구성된"이란 과도적 용어는 특허청구범위에 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 혹은 성분을 배제한다. "로 본질적으로 구성된"이란 과도적 용어는 특정 재료들 혹은 단계들로 특허청구범위의 범주를 제한하며, 그들은 기본적이고도 신규한 특징(들)에 재료적으로 영향받지 않는다. 청구된 바와 같은 본 발명의 실시형태는 본 명세서에 고유하게 혹은 명확히 기술되어 있다.
본 명세서에서 인용되고 확인된 모든 특허, 특허 공보 및 기타 간행물은, 예를 들어, 본 발명과 관련하여 이용될 수도 있는 이러한 공보에 기재된 조성물 및 방법을 기술하고 개시할 목적으로 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 개별적으로 그리고 명확하게 포함된다. 이들 공보는 본 출원의 출원일 전에 그들의 개시내용에 대해서 단독으로 제공된다. 이와 관련하여 본 발명자들은 기존의 발명에 의해 혹은 임의의 기타 이유에 의해 그러한 개시내용을 예상하도록 명칭을 붙이지 않은 것을 승인으로서 해석해서는 안된다. 날짜에 대한 모든 진술 또는 이들 문서의 내용에 대한 표현은 출원인에 대해서 이용가능한 정보에 의거한 것이고, 그 날짜나 이들 문서의 내용의 정확함에 대해서 어떠한 승인을 구성하는 것도 아니다.

Claims (13)

  1. 가교된 히알루론산(hyaluronic acid)계 폴리머, 혈관수축제 및 항산화제를 포함하는 하이드로겔 조성물에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 실질적으로 오토클레이빙 동안 안정하고, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 실온에서 실질적으로 안정한 것인 하이드로겔 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혈관수축제는 나파졸린, 에피네프린, 메톡사민, 메틸노르에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 슈도에페드린, 시네프린, 시라졸린, 자일로메타졸린, 이들의 유사체 혹은 유도체, 또는 이들의 임의의 조합물이고, 여기서 혈관수축제는 바람직하게 0.001% (w/w) 내지 0.1% (w/w)의 농도로 존재하는 페닐에프린인 하이드로겔 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 마취제를 더 포함하며, 바람직하게 전체 조성물의 0.1%(w/w) 내지 1.0%(w/w)의 양으로 존재하는 리도카인인, 하이드로겔 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항산화제는 전체 조성물의 0.01%(w/w) 내지 5%(w/w)의 양으로 존재하는 만니톨인, 하이드로겔 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 24개월 내지 36개월 동안 실질적으로 안정한 것인, 하이드로겔 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 히알루로난(hyaluronan) 폴리머는 5mg/g 내지 40mg/g의 농도로 존재하는 것인, 하이드로겔 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 혈관수축제는 히알루론난계 하이드로겔에 부가되는 것인, 하이드로겔 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히알루로난 폴리머는 저분자량 히알루론난를 포함하고, 바람직하게 300,000 Da 이상 및 800,000 Da 미만의 평균 분자량을 갖는 저분자량 히알루로난 폴리머인, 히드로겔 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히알루로난 폴리머는 고분자량 히알루론난를 포함하고, 바람직하게 2,000,000 Da 이상 및 5,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 갖는 고분자량 히알루로난 폴리머인, 히드로겔 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히알루로난 폴리머는 고분자량 히알루로난 및 저분자량 히알루로난을 포함하고, 바람직하게 고분자량 히알루로난은 2,000,000 Da 이상의 분자량을 갖고, 저분자량 히알루로난은 1,000,000 Da 미만의 분자량을 갖는 것인, 히드로겔 조성물.
  11. 치료를 필요로 하는 개인의 피부 병태를 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 조성물에 있어서, 상기 조성물은 개인의 피부 영역으로 투여되고, 상기 투여는 병태을 개선시키는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 피부 병태는 신체 부분, 영역 혹은 구역의 확대, 재건, 질환, 장애, 결함, 또는 불완전함; 안면 확대, 안면 재건, 안면 질환, 안면 장애, 안면 결함 또는 안면 불완전함; 피부 탈수, 피부 탄성의 결여, 피부 거칠기, 피부 팽팽함의 결여, 피부 튼살 라인 또는 자국, 피부 창백함, 피부 패임, 함몰된 볼, 얇은 입술, 안구뒤 결함, 안면 주름 또는 주름살; 또는 파리-롬베르크 증후군(Parry-Romberg syndrome), 또는 심부 홍반 루푸스인 히드로겔 조성물.
  13. 치료를 필요로 하는 개인의 피부 병태를 개선시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 개인의 피부 영역에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 투여는 병태를 개선시키지만, 상기 방법이 비치료적인 것인 치료를 필요로 하는 개인의 피부 병태를 개선시키는 방법.
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