KR102127060B1 - 첨가제들을 포함하는 안정된 히드로겔 조성물들 - Google Patents

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피에르 에프 르브레튼
니콜라스 프로스
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Abstract

본 명세서는 히드로겔 조성물들과 이러한 히드로겔 조성물들을 이용하여 연조직 이상을 치료하는 방법에 전반적으로 관계한다.

Description

첨가제들을 포함하는 안정된 히드로겔 조성물들{Stable Hydrogel Compositions Including Additives}
교차 참조
본 출원은 2011년 1월 13일자로 제출된 미국 특허 출원 번호 13/005,860의 일부-연속 출원이며, 이는 2010년 11월 30일자로 제출된 미국 특허 출원 12/956,542의 일부-연속 출원이며, 이는 2010년 2월 26일자로 제출된 미국 특허 출원 번호 12/714,377의 일부-연속 출원이며, 이는 2010년 1월 13일자로 제출된 미국 특허 출원 번호 12/687,048의 일부-연속 출원이고, 이들 3건 출원 각각의 공개문은 이들 각각은 이의 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
피부 노화(Skin aging)는 시간이 경과함에 따라 발생하는 진행성 현상으로써, 알코올 섭취, 흡연 및 태양광에 노출과 같은 일상생활 인자들에 의해 영향을 받을 수 있다. 안면 피부의 노화는 위축(atrophy), 쇠퇴(slackening), 그리고 살찜(fattening)으로 특징화될 수 있다. 위축은 피부 조직의 두께가 대량 감소되는 것에 대응한다. 피하 조직의 쇠퇴는 피부의 처짐(excess) 및 안검하수로 이어지고, 그리고 뺨이 늘어지고, 눈꺼풀이 늘어지는 외양으로 이어진다. 살이 찐다는 것은 얼굴과 목의 아래가 부어서 체중이 초과되어 늘어나는 것을 말한다. 이런 변화들은 건조, 탄성의 상실 및 거친 피부 결과 일반적으로 연합된다.
히알루로난(Hyaluronan)-또한 히알루론산 (HA)으로도 알려짐-은 신체의 결합 조직, 상피 조직, 및 신경 조직들을 통하여 광범위하게 분포된 비-황산염화된 글리코사미노글리칸이다. 히알루로난은 피부의 상이한 층들에 풍부한데, 여기에서 히알루로난은 예를 들자면, 양호한 수화화(hydration)를 확보하고, 세포밖의 매트릭스의 조직화를 지원하고, 충전 물질(filler material)로 작용하고; 그리고 조직 회복 기전들에 참여하는 등의 많은 기능을 가진다. 그러나, 나이가 들면서, 피부에 존재하는 히알루로난, 콜라겐, 엘라스틴, 및 기타 매트릭스 폴리머들의 양은 감소된다. 예를 들면, 자외선 광, 예를 들자면, 태양광에 반복된 노출은 진피(dermal) 세포들의 히알루로난 생산을 감소시킬 뿐만 아니라, 이들의 분해 속도를 증가시키도록 한다. 이러한 히알루로난 손실은 예를 들자면, 결함(imperfects), 결핍(defects), 질환들 및/또는 장애들, 그리고 이와 유사한 것들과 같은 다양한 피부 상태를 초래한다. 실례로, 피부내 수분 함량과 진피 조직내 히알루로난 수준 사이에 강력한 상관관계가 있다. 피부가 나이듦에 따라, 피부내 히알루로난의 양과 질은 저하된다. 이러한 변화들로 인하여 피부가 건조해지고, 그리고 주름지게 된다.
진피 충전물들은 이 충전물이 손실된 내인성 매트릭스 폴리머들을 대체할 수 있거나, 또는 기존의 매트릭스 폴리머들의 기능을 강화/촉진시킬 수 있기 때문에, 연조직 이상을 치료하기 위하여 연조직 이상의 치료 및 기타 피부 치료법에 유용하다. 과거에, 이러한 조성물들은 미용적으로 주름들, 선들(lines), 접히는 주름(folds), 흉터들을 메우고, 그리고 진피 조직을 강화하기 위하여, 예를 들자면, 얇은 입술을 두툼하게 하거나, 또는 움푹 꺼진 눈 또는 홀쭉한 볼을 채우는데 이용되어 왔었다. 진피 충전 조성물들에서 이용된 한 가지 공통적인 매트릭스 폴리머가 히알루로난이다. 히알루로난은 인체에 자연물질이므로, 전반적으로 잘 용인되고, 그리고 다양한 피부 상태에 대해 상당히 안전한 치료다.
원래는, 자연적으로-생성되는 폴리머들로부터 만들어진 히알루로난을 포함하는 조성물들은 가교결합안된(uncrosslinked) 상태로 존재한다. 비록 우수한 생체적합성과 물 분자들에 대한 친화력을 나타내지만, 자연적으로-생성되는 히알루로난은 진피 충전물로써는 열악한 신체역학적 성질들을 나타낸다. Tezel and Fredrickson, The Science of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, J. Cosmet. Laser Ther. 10(1): 35-42 (2008); Kablik, et al., Comparative Physical Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers, Dermatol. Surg. 35 Suppl 1: 302-312 (2009); Beasley, et al., Hyaluronic Acid Dermal Fillers: A Comprehensive Review, Facial Plast. Surg. 25(2): 86-94 (2009); 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 한 가지 주요 이유는 폴리머는 가교결합이 안된 것이기 때문에, 상당한 가용성을 가지고, 그렇기 때문에 피부 영역으로 투여되었을 때 신속하게 제거된다. Tezel, supra, 2008; Kablik, supra, 2009; Beasley, supra, 2009. 이러한 생체내(in vivo) 제거는 히알루노니다제를 통한 주로 효소적 분해와 자유-라디칼들을 통한 화학적 분해에 의한 폴리머들의 신속한 분해에 의해 주로 이루어진다. 따라서, 상업적으로 여전히 이용되지만, 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함하는 조성물들은 투여 후 수일내에 분해되는 경향이 있고, 따라서 피부 개선 효과를 유지하기 위하여 매우 빈번하게 재주사를 요한다.
이들 생체내 분해 경로들의 효과를 최소화시키기 위하여, 매트릭스 폴리머들은 서로 가교결합되어(crosslinked) 안정화된 히드로겔을 형성한다. 가교결합된 매트릭스 폴리머들을 포함하는 히드로겔들은 좀더 단단한 물질이기 때문에, 이러한 히드로겔들을 포함하는 진피 충전물은 이식 부위에서 그 자리에 더 오래 유지된다. Tezel, supra, 2008; Kablik, supra, 2009; Beasley, supra, 2009. 또한, 이들 히드로겔들은 이의 좀 더 단단한 성질이 충전물의 기계적인 성질을 개선시키고, 이로써 충전물이 피부 영역을 더 잘 들어올리고, 채워지도록 하기 때문에 진피 충전물로 더욱 적합하다. Tezel, supra, 2008; Kablik, supra, 2009; Beasley, supra, 2009. 히알루로난 폴리머들은 가교제(crosslinking agent)와 함께 일반적으로 가교결합되어, 히알루로난 폴리머들 사이에 공유 결합들을 만든다. 이러한 가교결합된 폴리머들은 분해에 더욱 큰 저항성이 있는 물에 가용성이 적은 히드로겔 망조직을 형성하고, 따라서 가교결합안된 히알루로난 조성물들보다는 다소 덜 빈번한 재주사를 요구한다.
현행 진피 충전제들은 다양한 부작용과 연루될 수 있다. 예를 들면, 개체에게 진피 충전제는 주사기 또는 바늘을 이용하여 투여된다. 이러한 투여는 하나 또는 그 이상의 원치 않는 부작용들, 예를 들자면, 진피 충전물을 투여하는 동안 그리고 투여한 후에 개인에게 통증 및 불편함, 투여 부위 및 부위 아래에서 출혈 그리고 투여 부위 부근에서 가려움, 염증 및 자극을 초래할 수 있다. 본 출원에서 공개된 진피 충전물은 하나 또는 그 이상의 이러한 부작용들을 감소, 중단 또는 예방하는 물질들을 포함하는 히드로겔 조성물을 제공함으로써 이러한 그리고 기타 원치 않는 부작용들을 해결한다.
추가적으로, 진피 충전 제제(formulation)는 제품이 판매되기 전 엄격한 요구조건인 살균을 견디어낼 수 있어야만 한다(이 제품은 살균되어야만 한다). 살균(sterilization)은 증기 살균, 여과, 정밀여과(microfiltration), 감마 방사선, ETO 광 또는 이들 방법들의 조합에 의해 실시될 수 있다. 진피 충전물은 물리적 성질의 실질적인 분해없이 증기 살균(오토크레이브)될 수 있지만, 진피 충전 제제에 추가적으로 추가 불안정한 성분 (가령, 항산화제, 항-가려움제(anti-itch agent), 항-셀룰라이트제(anti-cellulite agent), 항-공포제(anti-scarring agent), 항-염증제, 마취제, 항-자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 지혈제 또는 항-섬유용해제와 같은 항-출혈제, 박리제(desquamating agent), 강장제(tensioning agent), 항-여드름제, 착색제, 항-착색제, 또는 보습제(moisturizing agent)를 포함할 경우, 전체 진피 충전 제제 또는 최소한 이 추가 물질 (열 불안정한)은 여과 살균 방법과 같은 비-열 처리에 의해 전통적으로 살균된다. 따라서, 공지의 진피 충전 제품(REVITACARE® Bio-Revitalisation, REVITACARE® Laboratory, Saint-Ouen-
Figure 112018086266012-pat00001
, France)는 두 개의 별도 바이알 또는 용기로 판매되는데, 하나는 HA (오토크래이브 살균된)를 함유하고, 두 번째 바이알은 임의의 추가 성분들(제 2 바이알의 내용물은 여과에 의해 살균됨)을 포함한다. 또다른 공지의 진피 충전 제품 NCTF® 135HA (Laboratoires Filorga, Paris, France)는 히알루로난과 임의의 추가 성분들을 모두 보유하는 단일 용기로 시판되는데, 모두 정밀여과에 의해 살균된다. 본 명세서에서 공개되는 진피 충전물은 열처리에 의해 전체적으로 살균된 진피 충전물을 개발하여 이 문제를 해결하는데, 가령, 본 발명의 일부 구체예들에서, 비-열 처리, 예를 들자면, 여과를 이용하여 단독으로 살균되는 성분들은 없다.
본 명세서는 진피 충전 조성물들을 살균하는데 이용된 열 처리후 안정된 상태를 유지하는, 피부 상태를 치료하는데 유용한 새로운 진피 충전물을 제시한다. 공지의 진피 충전물과 비교하여 주요한 특징이 되는, 본 공개된 진피 충전물의 한 가지 측면은 본 명세서에서 설명되는 진피 충전물은 1) 글리코사미노글리칸 폴리머들과 본 명세서에서 설명되는 추가 물질(들)을 혼합하고, 그 다음; (2) 이 진피 충전 조성물을 최소한 100℃로 열 처리함으로써(임의의 성분의 여과 살균은 없다) 만들어지고; (3) 이때 이러한 처리는 이 히드로겔 조성물들의 바람직한 성질들을 유지시킨다. 공개된 히드로겔 조성물들은 오토크래이브 테스트전과 후에 확인된 것으로 임의의 상당한 분해는 보이지 않는다. 공개된 히드로겔 조성물들은 살균 후 다음의 특징들중 하나 또는 이상을 보유함으로써 판단될 때 실질적으로 열 안정적이다: 투명함 (선명(transparency)과 반투명도(translucency)), 동질성(homogeneousness), 분출력(extrusion forc), 화합력(cohesiveness), 히알루로난 농도, 물질(들) 농도, 삼투성(osmolarity), pH, 또는 열 처리 전 히드로겔에 의해 바람직한 기타 유동성 특징들(rheological characteristics).
본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물들은 추가 성분이 없는 히드로겔 조성물보다 더 큰 안정성을 또한 나타낼 수 있다. 이론에 결부되는 것을 원하지 않고, 우리의 제제 격리물질들(sequesters)에 이용된 가교된 글리코사미노글리칸 폴리머들의 히드로겔 매트릭스는 비-반응성을 제공하고, 이로 인하여 이 추가 성분 (다음의 실시예들에서 제시되는 것과 같은)이 증기 살균되는 동안 분해되는 것을 막고, 그리고 진피 충전 제제의 분해를 야기할 수 있다. 추가적으로, 추가 성분은 친수성일 수 있고, 증기 살균되는 동안 및/또는 환자에게 진피 충전 제제를 투여한 후 분해로부터 글리코사미노글리칸 폴리머들을 보호한다. 이론에 결부되는 것을 바라지 않고, 진피 충전 제제에 추가 성분의 통합으로 주사/이식 부위에서 자유-라디칼 소거를 저지할 수 있고, 이로써 환자 투여 후, 진피 충전을 연장시킬 수 있다. 증기 살균 후, 투여시 추가 성분은 투여될 때(피하 주사에 의해), 미용 또는 치료 효과를 위하여 진피 충전 제제로부터 방출될 수 있다.
따라서, 본 명세서의 측면들은 글리코사미노글리칸 폴리머, 그리고 항산화제, 항-가려움제, 항-셀룰라이트제, 항-공포제, 항-염증제, 마취제, 항-자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 지혈제 또는 항-섬유용해제와 같은 항-출혈제, 박리제, 강장제, 항-여드름제, 착색제, 항-착색제, 또는 보습제로부터 선택된 최소한 하나의 물질을 포함하는 히드로겔 조성물을 제시한다. 이러한 조성물들을 만드는데 유용한 글리코사미노글리칸 폴리머들은 콘드로이틴 설페이트 폴리머들, 데르마탄 설페이트 폴리머들, 케라탄 설페이트 폴리머들, 및 히알루로난 폴리머들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 다른 측면들은 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물을 제조하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 a) 글리코사미노글리칸 폴리머와 최소한 하나의 물질을 혼합하고; 그리고 b) 혼합물을 열 처리하는 것을 포함하며; 이때 열 처리는 본 명세서에서 공개되는 히드로겔의 바람직한 성질들은 유지시킨다.
본 명세서의 여전히 다른 측면들은 피부 상태의 치료를 요하는 개인에게서 피부 상태를 치료하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물을 개인의 진피 영역에 투여하는 단계들을 포함하고, 이때 투여에 의해 피부 상태는 개선된다. 공개된 조성물들에 의해 치료될 수 있는 피부 상태는 신체 부분, 영역 또는 지역의 확대(augmentations), 재건, 질환들, 장애들, 결핍, 또는 결함들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 측면에서, 공개된 조성물들에 의해 치료되는 피부 상태는 안면 확대, 안면 재건, 안면 질환, 안면 장애, 안면 결점, 또는 안면 결함을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 측면에서, 공개된 조성물들에 의해 치료되는 피부 상태는 피부 탈수화, 피부의 탄력 부족, 피부 까칠함, 피부 팽팽함(tautness)의 부족, 피부 튼살 또는 튼살 흔적(stretch line or mark), 피부 창백함, 진피 디보트(divot), 움푹패인 볼, 얇은 입술, 후-안와(retro-orbital) 결점, 안면 접힌 주름(fold), 또는 주름(wrinkle)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 측면들에서, 히알루론산-기반 폴리머 그리고 항출혈제 및 혈관수축제으로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 추가 물질을 포함하는 히드로겔 조성물이 제시되며, 이때 이 히드로겔 조성물은 열 처리 및/또는 압력 처리, 예를 들면, 오토크레이빙(autoclaving)에 의해 살균되고, 예컨데, 최소한 100℃의 열 처리를 포함하는 공정에서 살균된다. 유리하게, 열 살균된 조성물은 실온에서 최대 최소한 약 3 개월, 예를 들면, 최소한 약 12 개월, 최소한 약 24 개월, 또는 최소한 약 36 개월 까지 실질적으로 안정적이다.
일부 구체예들에서, 항출혈제는 ε-아미노카프론산, 트란엑사민산(tranexamic acid), 그리고 세르핀으로 구성된 군으로부터 선택된 항섬유소용해제다. 일부 구체예들에서, 항섬유소용해제는 전체 조성물의 약 0.1% (w/w) 내지 약 1.0% (w/w)의 양으로 존재하는 트란엑사민산이다.
일부 구체예들에서, 혈관수축제는 나파졸린, 에피네프린, 메톡사민, 메틸노르에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에피린, 슈도에피드린, 신에피린, 씨라졸린, 자일로메타졸린, 이들의 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구체예들에서, 페닐에피린은 약 0.001% (w/w) 내지 약 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 구체예들에서, 페닐에피린은 약 100 ppm 내지 약 500 ppm 사이, 예를 들면, 약 300 ppm 내지 약 400 ppm 사이의 양으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 페닐에피린은 약 400 ppm의 양으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 전체 조성물의 약 0.1% (w/w) 내지 약 1.0% (w/w)의 양으로 존재하는 마취제, 예를 들면, 리도카인 또는 유사한 물질을 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 리도카인은 약 0.3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 전체 조성물의 약 0.01% (w/w) 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재하는 항산화성 물질, 예를 들면, 만니톨을 더 포함한다.
한 구체예에서, 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머 그리고 약 300 ppm 내지 약 400 ppm의 농도로 존재하는 페닐에피린을 포함하는 주사가능한 진피 충전 조성물이 제공된다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 살균, 예를 들면, 최소한 100℃의 열 처리를 포함하는 공정에서 열 살균되었고, 그리고 최소한 6 개월 또는 그 이상 동안, 예를 들면, 최소한 12 개월 동안 실온에서 실질적으로 안정적이다. 이 조성물은 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머 및 페닐에피린과 혼합된 리도카인을 더 포함할 수 있다. 리도카인은 약 0.1% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 리도카인은 약 0.3% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예들에서, 히알루론산-기반 폴리머는 약 5 mg/g 내지 약 40 mg/g의 농도로 존재하고, 300,000 Da 이상 그리고 약 800,000 Da 미만의 평균 분자량을 가지는, 예를 들면, 2,000,000 Da 이상 그리고 약 5,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 가지는 저분자량의 히알루로난 폴리머를 포함한다. 일부 구체예들에서, 히알루론산-기반 폴리머는 고분자량의 히알루로난과 저분자량의 히알루로난을 모두 포함하고, 이때 고분자량의 히알루로난은 2,000,000 Da 이상의 분자량을 보유하고, 저분자량의 히알루로난은 1,000,000 Da 미만의 분자량을 보유한다.
도 1은 아스코르빌-2-글루코시드-AA2G™ (Hayashibara International, Okayama, Japan)로도 알려진-의 구조를 설명한다.
도 2는 대조군으로 프로-콜라겐 (대조군 %); 인산염 완충액내 0.3% (w/w)의 리도카인과 0.6% (w/w)의 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™)과 함께 HA-기반 히드로겔; 그리고 0.6% (w/w)의 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™)과 0.3% (w/w)의 리도카인과 함께 HA-기반 히드로겔의 합성을 보여주는 그래프다.
도 3은 시간(25℃에서 3년에 상당하는)의 경과 따른 조성물들에서 분출력을 보여주는 그래프다: 대조군; 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™) 및 리도카인과 함께 HA-기반 히드로겔; 그리고 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™), 리도카인 그리고 TPGS와 함께 HA-기반 히드로겔.
도 4는 시간(25℃에서 3년에 상당하는)의 경과 따른 조성물들에서 pH를 보여주는 그래프다: 대조군; 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™) 및 리도카인과 함께 HA-기반 히드로겔; 그리고 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™), 리도카인 그리고 TPGS와 함께 HA-기반 히드로겔.
도 5는 시간(25℃에서 3년에 상당하는)의 경과 따른 조성물들에서 tan 델타(delta) 1Hz의 그래프다: 대조군; 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™)과 함께 HA-기반 히드로겔; 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™) 및 리도카인과 함께 HA-기반 히드로겔; 그리고 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™), 리도카인 그리고 TPGS와 함께 HA-기반 히드로겔.
도 6은 오토크레이빙 (25℃에서 3년에 상당하는) 이후, 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™), 리도카인, 및 IPA (공동용리제)의 HPLC 분석 (C18 컬럼, 용리제: 인산나트륨염 완충액 (pH= 2.2)/2-프로판올 10%, 0.7 ml/min; 260 nm에서 탐지)이다.
도 7은 조성물들내 항산화제 성질들을 비교하는 그래프다: 대조군 대(vs) 리도카인, 아스코르빌-2-글루코시드 (AA2G™)과 JUVEDERM® Ultra, 그리고 리도카인과 JUVEDERM® Ultra.
본 명세서의 측면들의 일부분은 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 2개 또는 그 이상의 상이한 글리코사미노글리칸 폴리머들을 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "글리코사미노글리칸"은 "GAG" 및 "뮤코폴리사카라이드"와 동의어이고, 반복되는 이당류 단위들로 구성된 긴, 분기화되지 않은 다당류를 지칭한다. 반복되는 단위는 육탄당 (6개-탄소 당) 또는 헥소사민 (질소를 함유하는 6개-탄소 당)에 연결된 헥스우론산과 약학적으로 수용가능한 이의 염들로 구성된다. GAG 패밀리의 구성원들은 이들이 포함하는 헥소사민, 육탄당 또는 헥스우론산 단위의 유형에서 다양한데, 예를 들자면, 글루쿠론산, 이두론산(iduronic acid), 갈락토즈, 갈락토사민, 글루코사민, 그리고 글리코시드 연쇄(linkage)의 배열도 또한 다양할 수 있다. 임의의 글리코사미노글리칸 폴리머는 이 글리코사미노글리칸 폴리머가 피부의 상태를 개선할 수 있다면 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물에 유용하다. 글리코사미노글리칸들의 비-제한적 예들은 콘드로이틴 설페이트, 데르마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 히알루로난을 포함한다. 글리코사미노글리칸들의 수용가능한 염의 비-제한적 예들은 나트륨 염들, 칼륨 염들, 마그네슘 염들, 칼슘 염들, 그리고 이의 조합들을 포함한다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물들과 방법들에 유용한 글리코사미노글리칸과 이들의 결과적으로 생성된 폴리머들은 예를 들자면, Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, 미국 특허 공개 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, 미국 특허 공개 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, 미국 특허 공개 2010/0028438; 그리고 Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, 미국 특허 공개 2006/0194758; 그리고 Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, 국제 특허 공개 WO 2004/073759에서 설명되며, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물들과 방법들에 유용한 GAGs는 상업적으로 이용가능한데, 예를 들자면, 히알루로난-기반 진피 충전물 JUVEDERM®, JUVEDERM® 30, JUVEDERM® Ultra, JUVEDERM® Ultra Plus, JUVEDERM® Ultra XC, 그리고 JUVEDERM® Ultra Plus XC (Allergan Inc, Irvine, California)이다. 표 1은 대표적인 GAGs를 열거한다.
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본 명세서의 측면들의 일부분은 콘드로이틴 설페이트 폴리머를 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "콘드로이틴 설페이트 폴리머"는 D-글루쿠론산 (GlcA)과 N-아세틸-D-갈락토사민 (GalNAc) 그리고 약학적으로 수용가능한 이의 염들의 2개 단당류가 교대로 된 이당류를 포함하는 다양한 길이의 분기화되지 않은, 설페이트화된 폴리머를 지칭한다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 L-이두론산 (IdoA)으로 에피머화된(epimerized) D-글루쿠론산 잔기들을 또한 포함할 수 있으며, 이 경우 생성된 이당류는 데르마탄 설페이트라고 한다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 100개 이상의 개별 당들의 쇄를 보유할 수 있는데, 각각의 당은 다양한 위치에서 다양한 양으로 설페이트화될 수 있다. 콘드로이틴 설페이트 폴리머들은 연골의 중요한 구조적 성분이며, 압축에 대해 대부분 이의 저항성을 제공한다. 임의의 콘드로이틴 설페이트 폴리머는 이 콘드로이틴 설페이트 폴리머가 피부 상태를 개선시킨다는 조건하에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물에 유용하다. 콘드로이틴 설페이트의 약학적으로 수용가능한 염들의 비-제한적 예로는 콘드로이틴 설페이트 나트륨, 콘드로이틴 설페이트 칼륨, 콘드로이틴 설페이트 마그네슘, 콘드로이틴 설페폴리머이트 칼슘, 및 이의 조합들을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 케라탄 설페이트 폴리머를 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "케라탄 설페이트 폴리머"는 β-D-갈락토즈와 N-아세틸-D-갈락토사민 (GalNAc) 그리고 약학적으로 수용가능한 이의 염들을 포함하는 이당류 단위들을 포함하는 다양한 길이의 폴리머를 지칭한다. 케라탄 설페이트의 반복되는 영역 안에 있는 이당류들은 퓨코실화될 수 있고, 그리고 N-아세틸뉴라민산은 이 쇄들의 말단에 씌워져 있다. 임의의 케라탄 설페이트 폴리머는 이 케라탄 설페이트 폴리머가 피부의 상태를 개선시킨다는 조건으로 본 명세서에서 공개된 조성물에 유용하다. 케라탄 설페이트의 약학적으로 수용가능한 염들의 비-제한적인 예로는 케라탄 설페이트 나트륨, 케라탄 설페이트 칼륨, 케라탄 설페이트 마그네슘, 케라탄 설페이트 칼슘, 그리고 이의 조합들을 포함한다.
본 명세서의 측면들은 히알루로난 폴리머을 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "히알루론산 폴리머"는 "HA 폴리머", "히알루론산 폴리머", 그리고 "히알루로네이트 폴리머"와 동의어이며, 이당류 단위들을 포함하는, 설페이트화안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 지칭하며, 이때 이당류는 β-1,4와 β-1,3 글리코시드 결합들의 교번을 통하여 함께 연결된 D-글루쿠론산과 D-N-아세틸글루코사민 단량체들, 그리고 약학적으로 수용가능한 이의 염들을 포함한다. 히알루로난 폴리머들은 동물 및 동물이외의 원천으로부터 정제될 수 있다. 히알루로난의 폴리머는 약 5,000 Da 내지 약 20,000,000 Da 크기 범위를 가질 수 있다. 임의의 히알루로난 폴리머는 이 히알루로난이 피부 상태를 개선시킨다는 조건하에 본 명세서에서 공개된 조성물에 유용하다. 히알루로난의 약학적으로 수용가능한 염들의 비-제한적 예로는 히알루로난 나트륨, 히알루로난 칼륨, 히알루로난 마그네슘, 히알루로난 칼슘, 그리고 이의 조합들을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 가교결합되 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "가교결합된"이란 개별 폴리머 분자들, 또는 단량체 쇄들을 연결시켜 겔과 같은 좀더 안정된 구조로 만드는 분자간 결합을 말한다. 이렇게, 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머는 최소한 하나의 개별 폴리머 분자를 또다른 분자에 연결시키는 최소한 하나의 분자간 결합을 보유한다. 글리코사미노글리칸 폴리머들의 가교결합은 전형적으로 히드로겔을 만든다. 이러한 히드로겔들은 매우 점성이 크고, 미세한 바늘을 통하여 밀어내기 위해서는 상당한 힘을 필요로 한다. 본 명세서에서 공개된 글리코사미노글리칸 폴리머들은 디알데히드 및 디설피드 가령, 다중기능성 PEG-기반 가교제들, 디비닐 술폰, 디글리시딜 에테르, 그리고 비스-에폭시드, 비스카르보디이미드를 포함하나 이에 한정되지 않는, 가교제를 이용하여 가교결합될 수 있다. 히알루로난 가교제들의 비-제한적인 예로는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르 (PETGE), 디비닐 술폰 (DVS), 1,4-부탄디올디글리시딜 에테르 (BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (EGDGE), 1,2,7,8-디에폭시옥탄 (DEO), (페닐렌비스-(에틸)-카르보디이미드 그리고 1,6 헥사메틸렌비스(에틸카르보디이미드), 아디포 디하이드라지드 (ADH), 비스(술포숙시니미딜)수베레이트 (BS), 헥사메틸렌디아민 (HMDA), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시시클로헥산, 또는 이의 조합들과 같은 다중기능성 PEG-기반 가교제들을 포함한다. 기타 유용한 가교결합제들은 Stroumpoulis and Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions, 미국 특허 출원 12/910,466, 2010년 10월 22일 제출에 공개되어 있고, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 글리코사미노글리칸 폴리머들의 가교결합 방법들의 비-제한적인 예로는 예를 들자면, 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들에 유용한 글리코사미노글리칸 폴리머들은 Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, 미국 특허 공개 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, 미국 특허 공개 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, 미국 특허 공개 2010/0028438; 그리고 Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, 미국 특허 공개 2006/0194758; and Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Tissue Augmentation, International Patent Publication WO 2004/073759에서 설명되며, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
본 명세서에 따르면, 제제에서 "%"은 중량 백분율(가령, w/w)로 정의된다. 예를 들면: 1 % (w/w)는 10 mg/g의 농도를 의미한다.
한 구체예에서, 히드로겔 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하는데, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머는 본 명세서에서 공개되는 것과 같이 피부 상태를 개선시키는데 충분한 양으로 존재한다. 이 구체예의 측면에서, 조성물은 가교결합된 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 가교결합된 데르마탄 설페이트 폴리머, 가교결합된 케라탄 설페이트 폴리머, 가교결합된 헤파란 폴리머, 가교결합된 헤파란 설페이트 폴리머, 또는 가교결합된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 이 조성물내에 존재하는 전체 글리코사미노글리칸의 예를 들자면, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 또는 약 9%, 또는 약 10중량%를 차지한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 이 조성물내에 존재하는 전체 글리코사미노글리칸의 예를 들자면, 많아야 1중량%, 많아야 2중량%, 많아야 3중량%, 많아야 4중량%, 많아야 5중량%, 많아야 6중량%, 많아야 7중량%, 많아야 8중량%, 많아야 9중량%, 또는 많아야 10중량%를 차지한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 이 조성물내에 존재하는 전체 글리코사미노글리칸의예를 들자면, 약 0% 내지 약 20중량%, 약 1% 내지 약 17중량%, 약 3% 내지 약 15중량%, 또는 약 5% 내지 약 10중량%를 차지하는데, 예를 들면, 이 조성물내에 존재하는 전체 글리코사미노글리칸의 약 11중량%, 약 15중량% 또는 약 17중량%를 차지한다.
이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 약 2 mg/g, 약 3 mg/g, 약 4 mg/g, 약 5 mg/g, 약 6 mg/g, 약 7 mg/g, 약 8 mg/g, 약 9 mg/g, 약 10 mg/g, 약 11 mg/g, 약 12 mg/g, 약 13 mg/g, 약 13.5 mg/g, 약 14 mg/g, 약 15 mg/g, 약 16 mg/g, 약 17 mg/g, 약 18 mg/g, 약 19 mg/g, 또는 약 20 mg/g의 농도로 존재한다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 최소한 1 mg/g, 최소한 2 mg/g, 최소한 3 mg/g, 최소한 4 mg/g, 최소한 5 mg/g, 최소한 10 mg/g, 최소한 15 mg/g, 최소한 20 mg/g, 또는 최소한 25 mg/g, 또는 약 40 mg/g의 농도로 존재한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하는데, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 많아야 1 mg/g, 많아야 2 mg/g, 많아야 3 mg/g, 많아야 4 mg/g, 많아야 5 mg/g, 많아야 10 mg/g, 많아야 15 mg/g, 많아야 20 mg/g, 많아야 25 mg/g, 또는 많아야 40 mg/g의 농도로 존재한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 약 7.5 mg/g 내지 약 19.5 mg/g, 약 8.5 mg/g 내지 약 18.5 mg/g, 약 9.5 mg/g 내지 약 17.5 mg/g, 약 10.5 mg/g 내지 약 16.5 mg/g, 약 11.5 mg/g 내지 약 15.5 mg/g, 또는 약 12.5 mg/g 내지 약 14.5 mg/g, 약 40 mg/g 까지의 농도로 존재한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 저 분자량의 히알루로난 폴리머들, 고분자량의 히알루로난 폴리머들, 또는 저분자량과 고분자량 양쪽 모두의 히알루로난 폴리머들을 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, "히알루로난"을 언급할 때, 용어 "고분자량"은 1,000,000 Da 또는 그 이상의 평균 분자량을 보유하는 히알루로난 폴리머들을 지칭한다. 고분자량의 히알루로난 폴리머들의 비-제한적인 예로는 히알루로난 폴리머들 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 그리고 약 5,000,000 Da을 포함한다. 본 명세서에서 이용될 때, 히알루로난"을 언급할 때, 용어 "저분자량"은 1,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 보유하는 히알루로난 폴리머들을 지칭한다. 저분자량히알루로난 폴리머들의 비-제한적인 예로는 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 그리고 약 900,000 Da의 히알루로난 폴리머들을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 저분자량의 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 많아야 100,000 Da, 많아야 200,000 Da, 많아야 300,000 Da, 많아야 400,000 Da, 많아야 500,000 Da, 많아야 600,000 Da, 많아야 700,000 Da, 많아야 800,000 Da, 많아야 900,000 Da, 또는 많아야 950,000의 평균 분자량을 보유하는 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다.
또다른 구체예에서, 조성물은 고분자량의 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 최소한 1,000,000 Da, 최소한 1,500,000 Da, 최소한 2,000,000 Da, 최소한 2,500,000 Da, 최소한 3,000,000 Da, 최소한 3,500,000 Da, 최소한 4,000,000 Da, 최소한 4,500,000 Da, 또는 최소한 5,000,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함한다.
여전히 또다른 구체예에서, 조성물은 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함하고, 이때 가교결합된 히알루로난 폴리머들은 고분자량의 히알루로난 폴리머들과 저분자량의 히알루로난 폴리머들이 다양한 비율로 조합된 것을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 가교결합된 히알루로난 폴리머들을 포함하는데, 이때 가교결합된 히알루로난 폴리머들은 고분자량의 히알루로난 폴리머들과 저분자량의 히알루로난 폴리머들이 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20의 비율로 조합된 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 가교결합도를 보유한 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "가교결합도(degree of crosslinking)"는 글리코사미노글리칸 폴리머 단량체 단위들, 예를 들자면, 가교-결합제에 결합된 히알루로난의 이당류 단량체 단위들의 비율을 지칭한다. 가교결합도는 글리코사미노글리칸에 대해 가교제의 중량비로 나타낸다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "가교결합안된(uncrosslinked)"은 개별 글리코사미노글리칸 폴리머 분자들, 또는 단량체 쇄들을 연결하는 분자간 결합이 부족함을 지칭한다. 이렇게, 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머는 분자간 결합에 의해 임의의 다른 글리코사미노글리칸 폴리머에 연결되지 않는다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 가교결합안된 데르마탄 설페이트 폴리머, 가교결합안된 케라탄 설페이트 폴리머, 가교결합안된 헤파란 폴리머, 가교결합안된 헤파란 설페이트 폴리머, 또는 가교결합안된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머들은 수용성이고, 일반적으로 자연상태에서 유동체로 유지된다. 이렇게, 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머들은 흔히 글리코사미노글리칸 폴리머-기반 히드로겔 조성물과 혼합되어, 윤활제로써 미세한 바늘을 통하여 이 조성물의 방출 과정을 촉진시킨다.
한 구체예에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하고, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머는 본 명세서에서 공개되는 것과 같이 피부 상태를 개선시키는데 충분한 양으로 존재한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸을 포함하는데, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 약 2 mg/g, 약 3 mg/g, 약 4 mg/g, 약 5 mg/g, 약 6 mg/g, 약 7 mg/g, 약 8 mg/g, 약 9 mg/g, 약 10 mg/g, 약 11 mg/g, 약 12 mg/g, 약 13 mg/g, 약 13.5 mg/g, 약 14 mg/g, 약 15 mg/g, 약 16 mg/g, 약 17 mg/g, 약 18 mg/g, 약 19 mg/g, 약 20 mg/g, 약 40 mg/g, 또는 약 60 mg/g의 농도로 존재한다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸을 포함하는데, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 최소한 1 mg/g, 최소한 2 mg/g, 최소한 3 mg/g, 최소한 4 mg/g, 최소한 5 mg/g, 최소한 10 mg/g, 최소한 15 mg/g, 최소한 20 mg/g, 최소한 25 mg/g 최소한 35 mg/g, 또는 최소한 40 mg/g의 농도로 존재한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸을 포함하며, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 많아야 1 mg/g, 많아야 2 mg/g, 많아야 3 mg/g, 많아야 4 mg/g, 많아야 5 mg/g, 많아야 10 mg/g, 많아야 15 mg/g, 많아야 20 mg/g, 또는 많아야 25 mg/g의 농도로 존재한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸을 포함하고, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸은 예를 들자면, 약 1 mg/g 내지 약 60 mg/g, 약 10 mg/g 내지 약 40 mg/g, 약 7.5 mg/g 내지 약 19.5 mg/g, 약 8.5 mg/g 내지 약 18.5 mg/g, 약 9.5 mg/g 내지 약 17.5 mg/g, 약 10.5 mg/g 내지 약 16.5 mg/g, 약 11.5 mg/g 내지 약 15.5 mg/g, 또는 약 12.5 mg/g 내지 약 14.5 mg/g의 농도로 존재한다.
한 구체예에서, 조성물은 저분자량의 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 많아야 100,000 Da, 많아야 200,000 Da, 많아야 300,000 Da, 많아야 400,000 Da, 많아야 500,000 Da, 많아야 600,000 Da, 많아야 700,000 Da, 많아야 800,000 Da, 많아야 900,000 Da, 또는 많아야 950,000의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다.
또다른 구체예에서, 조성물은 고분자량의 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난을 포함한다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 최소한 1,000,000 Da, 최소한 1,500,000 Da, 최소한 2,000,000 Da, 최소한 2,500,000 Da, 최소한 3,000,000 Da, 최소한 3,500,000 Da, 최소한 4,000,000 Da, 최소한 4,500,000 Da, 또는 최소한 5,000,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 예를 들자면, 2,000,000 Da 이상에서 약 3,000,000 Da 이하의, 2,000,000 Da 이상에서 약 3,500,000 Da 이하의, 2,000,000 Da 이상에서 약 4,000,000 Da 이하의, 2,000,000 Da 이상에서 약 4,500,000 Da 이하의, 2,000,000 Da 이상에서 약 5,000,000 Da 이하의 평균 분자량을 보유하는 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함한다.
또다른 구체예에서, 조성물은 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함하는데, 이때 가교결합안된 히알루로난은 고분자량의 히알루로난 폴리머들과 저분자량의 히알루로난 폴리머들이 다양한 비율로 조합된 조합을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 히알루로난 폴리머들을 포함하는데, 이때 가교결합안된 히알루로난 폴리머들은 고분자량의 히알루로난 폴리머들과 저분자량의 히알루로난 폴리머들이 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20의 비율로 조합된 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 실질적으로 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머을 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "실질적으로(substantially) 가교결합안된"이란 조성물내 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머들은 이 조성물의 최소한 90중량%의 수준으로 존재하고, 이 조성물의 나머지 많아야 10중량%은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머들을 포함하는 다른 성분으로 구성된다는 것을 말한다. 이 구체예의 측면들에서, 조성물은 실질적으로 가교결합안된 콘드로이틴 설페이트 폴리머, 실질적으로 가교결합안된 데르마탄 설페이트 폴리머, 실질적으로 가교결합안된 케라탄 설페이트 폴리머, 실질적으로 가교결합안된 헤파란 폴리머, 실질적으로 가교결합안된 헤파란 설페이트 폴리머, 또는 실질적으로 가교결합안된 히알루로난 폴리머를 포함한다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸을 포함하는데, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸은 이 조성물 안에 존재하는 전체 글리코사미노글리칸의 예를 들자면, 약 90중량% 또는 그 이상, 약 91중량% 또는 그 이상, 약 92중량% 또는 그 이상, 약 93중량% 또는 그 이상, 약 94중량% 또는 그 이상, 약 95중량% 또는 그 이상, 약 96중량% 또는 그 이상, 약 97중량% 또는 그 이상, 약 98중량% 또는 그 이상, 또는 약 99% 또는 그 이상, 또는 약 100중량%를 차지한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합안된 글리코사미노글리칸을 포함하는데, 이때 가교결합안된 글리코사미노글리칸은 이 조성물 안에 존재하는 전체 글리코사미노글리칸의 예를 들자면, 약 90% 내지 약 100중량%, 약 93% 내지 약 100중량%, 약 95% 내지 약 100중량%, 또는 약 97% 내지 약 100중량%를 차지한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머가 기본적으로 없는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "기본적으로 없는" (또는 "기본적으로 ~로 구성된")이란 가교결합된 매트릭스 폴리머들의 단지 소량만이 탐지될 수 있는 조성물을 지칭한다. 이 구체예의 한 측면에서, 조성물은 가교결합된 콘드로이틴 설페이트 폴리머가 기본적으로 없는 콘드로이틴 설페이트, 가교결합된 데르마탄 설페이트 폴리머가 기본적으로 없는 데르마탄 설페이트, 가교결합된 케라탄 설페이트 폴리머가 기본적으로 없는 케라탄 설페이트, 가교결합된 헤파란 폴리머가 기본적으로 없는 헤파란, 가교결합된 헤파란 설페이트 폴리머가 기본적으로 없는 헤파란 설페이트, 또는 가교결합된 히알루로난 폴리머가 기본적으로 없는 히알루로난 설페이트를 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머가 전적으로 없는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "전적으로 없는(entirely free)"이란 이용된 기구 또는 과정의 탐지 범위내에서 조성물내에서 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머들을 탐지할 수 없거나, 또는 이의 존재를 확인할 수 있는, 조성물을 지칭한다. 이 구체예의 한 측면에서, 조성물은 가교결합된 콘드로이틴 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 콘드로이틴 설페이트, 가교결합된 데르마탄 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 데르마탄 설페이트, 가교결합된 케라탄 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 케라탄 설페이트, 가교결합된 헤파란 폴리머가 전적으로 없는 헤파란, 가교결합된 헤파란 설페이트 폴리머가 전적으로 없는 헤파란 설페이트, 또는 가교결합된 히알루로난 폴리머가 전적으로 없는 히알루로난 설페이트를 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머의 비율을 포함하는 히드로겔 조성물을 제공한다. 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머의 비율은 겔:유동체(gel:fluid) 비율로도 알려져 있다. 임의의 겔:유동체 비율은 이러한 비율로 본 명세서에서 공개되는 피부 상태를 개선시키는 조성물을 만든다는 전제하에 본 명세서에서 공개되는 조성물을 만드는데 유용하다. 겔:유동체 비율의 비-제한적인 예로는 100:0, 98:2, 90:10, 75:25, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 10:90; 2:98, 그리고 0:100을 포함한다.
이 구체예의 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하는데, 이때 겔:유동체 비율은 예를 들자면, 약 0:100, 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 또는 약 10:90이다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하고, 이때 겔:유동체 비율은 예를 들자면, 많아야 1:99, 많아야 2:98, 많아야 3:97, 많아야 4:96, 많아야 5:95, 많아야 6:94, 많아야 7:93, 많아야 8:92, 많아야 9:91, 또는 많아야 10:90이다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하고, 이때 겔:유동체 비율은 예를 들자면, 약 0:100 내지 약 3:97, 약 0:100 내지 약 5:95, 또는 약 0:100 내지 약 10:90이다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하고, 이때 겔:유동체 비율은 예를 들자면, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:55, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 약 98:2, 또는 약 100:0이다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하고, 이때 겔:유동체 비율은 예를 들자면, 많아야 15:85, 많아야 20:80, 많아야 25:75, 많아야 30:70, 많아야 35:65, 많아야 40:60, 많아야 45:55, 많아야 50:50, 많아야 55:45, 많아야 60:40, 많아야 65:35, 많아야 70:30, 많아야 75:25, 많아야 80:20, 많아야 85:15, 많아야 90:10, 많아야 95:5, 많아야 98:2, 또는 많아야 100:0이다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 조성물은 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머와 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머를 포함하고, 이때 겔:유동체 비율은 예를 들자면, 약 10:90 내지 약 70:30, 약 15:85 내지 약 70:30, 약 10:90 내지 약 55:45, 약 80:20 내지 약 95:5, 약 90:10 내지 약 100:0, 약 75:25 내지 약 100:0, 또는 약 60:40 내지 약 100:0이다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 개인에게 투여되었을 때 유익한 효과를 제공하는 또다른 물질 또는 물질들의 조성을 임의 선택적으로 더 포함하는, 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물을 제공한다. 이러한 유익한 물질들은 항산화제, 항-가려움제, 항-셀룰라이트제, 항-공포제, 항-염증제, 마취제, 항-자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 지혈제 또는 항-섬유용해제와 같은 항-출혈제, 박리제, 강장제, 항-여드름제, 착색제, 항-착색제, 또는 보습제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 마취제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 마취제는 바람직하게는 국소 마취제, 가령, 가역적 국소 마취 및 침해수용(nociception)의 상실을 야기하는 마취제, 예를 들자면, 아미노아미드 국소 마취제 및 아미노에스테르 국소 마취제다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 포함되는 마취제의 양은 이 조성물을 투여할 때 개인이 경험하는 통증을 완화시키는데 효과적인 양이다. 이렇게, 본 명세서에서 공개된 조성물 안에 포함되는 마취제의 양은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 5중량% 범위 안에 있다. 마취제의 비-제한적인 예로는 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 염화 에틸, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 펜알코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 루시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 염화 메틸, 미르테카인, 네파인, 옥타카인, 오르소카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 포리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨이카인, 트리메카인, 졸아민, 이의 조합들, 그리고 이의 염들을 포함한다. 아미노에스테르 국소 마취제의 비-제한적 예로는 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인 (라로카인), 프로폭시카인, 프로카인 (노보카인), 프로파라카인, 테트라카인 (아메토카인)을 포함한다. 아미노아미드 국소 마취제의 비-제한적 예로는 아르티카인, 부피바카인, 신초카인 (디부카인), 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인 (링노카인), 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 그리고 트리메카인을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 마취제 또는 다수의 마취제를 포함할 수 있다. 국소 마취제 조합의 비-제한적 예는 리도카인/프릴로카인 (EMLA)이다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제 및 이의 염들을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 아미노아미드 국소 마취제 및 이의 염들 또는 아미노에스테르 국소 마취제 및 이의 염들을 포함한다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 또는 이의 염들, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 아르티카인, 부피바카인, 신초카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인, 또는 이의 염들, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 리도카인/프릴로카인 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 항-산화제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 포함된 항-산화제의 양은 명세서에서 공개되는 조성물의 분해, 예를 들자면, 조성물의 효소적 분해 및/또는 화학적 분해를 감소 또는 방지하는데 효과적인 양이다. 이러한 경우, 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 포함된 항-산화제의 양은 전체 조성물의 약 0.1% 내지 약 10중량% 범위 안에 있다. 항산화성 물질들의 비-제한적 예로는 폴리올, 플라보노이드, 피토알렉신, 아스코르브산 물질, 토코페롤, 토코트리에놀, 리포산, 멜라토닌, 카르테노이드, 이의 유사체 또는 유도체, 그리고 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 항산화성 물질 또는 다수의 항산화성 물질들, 레티놀, 코엔자임, 이데베논, 알로퓨리놀, 글루타티온, 나트륨 셀레나이트 나트륨을 포함할 수 있다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 폴리올을 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "폴리올"은 "당 알코올", "폴리히드릭 알코올", 그리고 "폴리알코올"과 동의어이고, 그리고 탄수화물의 수소와 화합된 형태를 지칭하는데, 탄수화물의 카르보닐 기(알데히드 또는 케톤, 환원 당)는 1차 또는 2차 히드록실 기(향후 알코올)로 환원되었는데, 예를 들자면, 만노즈로부터 만니톨, 크실로오스에서 크실리톨, 그리고 락툴로즈로부터 락티톨로 환원되었다. 폴리올들은 일반식 H(HCHO)n+1H을 가진다. 단당류들과 이당류들은 모두 폴리올들을 형성할 수 있다; 그러나, 이당류들로부터 유도된 폴리올들은 오직 한 개의 알데히드기만을 환원에 이용할 수 있어, 전적으로 수소화되지 않는다. 폴리올들의 비-제한적 예로는 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 에리트리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨 (또는 둘시톨), 글루시톨 (또는 솔비톨), 이디톨, 이노시톨, 만니톨, 이소몰트, 락티톨, 말티톨, 그리고 폴리글리시톨을 포함한다. 폴리올들의 기타 비-제한적인 예들은 예를 들자면, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); and Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)에서 찾아볼 수 있고, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 플라보노이드를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다(표 2). 플라보노이드 (또는 생플라보노이드)는 다양한 유익한 생화학적 그리고 항산화 효과를 보유한 것으로 잘 알려져 있는 식물들에서 발견되는 폴리페놀성 케톤-함유하는 그리고 비-케톤-함유 2차 대사물질들의 분류를 지칭한다. 플라보노이드의 비-제한적 예로는 C-메틸화된 플라보노이드, O-메틸화된 플라보노이드, 이소플라보노이드, 네오플라보노이드, 플라보노리그난, 푸라노플라보노이드, 피라노플라보노이드, 메틸렌디옥시플라보노이드, 프레닐화된 플라보노이드, 아우론, 플라본, 플라보놀, 플라보논, 플라바노놀, 플라반-3-올, 플라반-4-올, 루코안토시아니딘 (플라반-3,4-디올), 안토시아니딘, 그리고 탄닌을 포함한다. 약학 분야에 공지된 이들 그리고 다른 물질들은 본 명세서에 공개된 조성물 안에 포함될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Mac Publishing Company, Easton, PA 16th Edition 1980 참고.
아우론은 2-벤질리덴-1-벤조푸란-3-온으로부터 유도된 화합물들이다. 아우론의 비-제한적인 예로는 4,5,6-트리히드록시-아우론, 아우레우시딘, 히스피돌, 렙토시딘, 마리티메틴, 그리고 술푸레틴을 포함한다.
케톤-함유 플라보노이드의 3가지 주요 분류는 2-페닐크로멘-4-온 (2-페닐-1,4-벤조피론)으로부터 유도된 화합물인 플라본; 3-페닐크로멘-4-온 (3-페닐-1,4-벤조피론)으로부터 유도된 화합물인 이소블라본; 그리고 4-페닐코우마린 (4-페닐-1,2-벤조피론)으로부터 유도된 화합물인 네오플라본이다(표 2). 플라본 자체는 3-히드록실 2,3-디히드로 기능기의 존부에 근거하여 4개 군으로 나뉜다: 플라본, 2-페닐크로멘-4-온으로부터 유도된 화합물은 양쪽 기능기가 부족하다; 플라보놀 (3-히드록시플라본), 3-히드록시-2-페닐크로멘-4-온으로부터 유도된 화합물은 3-히드록실기를 보유하지만, 2,3-디히드로기가 부족하다; 플라보논, 2,3-디히드로-2-페닐크로멘-4-온으로부터 유도된 화합물은 2,3-디히드로기를 보유하지만, 3-히드록실기가 부족하다; 그리고 플라바노놀 (3-히드록시플라바논 또는 2,3-디히드로플라보놀), 3-히드록시-2,3-디히드로-2-페닐크로멘-4-온으로부터 유도된 화합물은 양쪽 기능기를 모두 보유한다.
플라본의 비-제한적인 예로는 아카세틴, 아피인, 아피게닌, 아피게트린, 아르토인도네시아닌 P, 바이칼레인, 바이칼린, 크리신, 시나로시드, 디오스메틴, 디오스민, 유파틸린, 플라보세이트, 6-히드록시플라본, 겐카와닌, 히드로스민, 루테오린, 네페틴, 네피트린 (네페틴 7-글루코시드), 노비레틴, 오리엔틴 (이소오리엔틴), 오록신딘, 오록실린 A, 로이폴린, 스쿠텔라레인, 스쿠텔라린, 탄게리틴, 테크토크리신, 테투인, 트리신, 베로니카스트로시드, 비테신 (이소비테신), 그리고 오고닌을 포함한다. 플라보놀의 비-제한적 예로는 3-히드록시플라본, 아잘레틴, 피세틴, 게란긴, 고시페틴, 켐프페리드, 켐프페롤, 이소르함네틴, 모린, 미리세틴, 나트수다이다인, 파치포돌, 퀘르세틴, 람나진, 람네틴, 그리고 소포린을 포함한다. 플라보논의 비-제한적 예로는 부틴, 이리도딕톨, 헤스페레틴, 헤스페리딘, 호모이리도딕톨, 이소사쿠라네틴, 나링게닌, 나링긴, 피노셈브린, 폰시린, 사쿠라네틴, 사쿠라닌, 그리고 스테루빈을 포함한다. 플라바노놀의 비-제한적인 예로는 타시포린 (디히드로퀘르세틴), 그리고 아로마데드린 (디히드로켐프페롤)을 포함한다.
이소플라보노이드는 이소플라본과 이소플라반을 포함한다(표 2). 이소플라보노이드의 비-제한적인 예로는 알피눔이소플라본, 아나기로이드이소플라본 A 및 B, 칼리코신, 다이드제인, 다이드진, 데루본, 디-O-메틸알피눔이소플라본, 포르모노네틴, 게니스테인, 게니스틴, 글리시테인, 이프리플라본, 이리게닌, 이리딘, 이리론, 4'-메틸-알피눔이소플라본, 5-O-메틸게니스테인, 루테온, 오노닌, 오로볼, 프라텐세인, 프루네틴, 슈도밥티게닌, psi-텍토리게닌, 푸에라린, 레투신, 텍토리딘, 텍토리게닌, 그리고 위그테온을 포함한다.
네오플라보노이드는 4-아릴코우마린 (네오플라본), 4-아릴크로만, 달베르기온 그리고 달베르기퀴놀 (표 2)을 포함한다. 네오플라본은 4-페닐코우마린 (또는 4-아릴-코우마린)으로부터 유도된 화합물들이며; 네오플라벤스는 4-페닐크로멘으로부터 유도된 화합물들이다. 네오플라보노이드의 비-제한적 예로는 카로필로리드, 코우타리게닌, 달베르기크로멘, 달베르긴, 및 니베틴을 포함한다.
비-케톤-함유 플라보노이드는 플라반-3-올 및 카테친을 포함한다. 플라반-3-올 (플라바놀)은 2-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-올 골격으로부터 유도된 플라보노이드 분류다. 카테친은 2개의 벤젠 고리(A- 및 B-고리로 불림)와 3번 탄소에 히드록실기를 가진 디히드로피란 헤테로환 (C-고리)을 보유한다. A 고리는 레조르시놀 모이어티에 유사하고, B 고리는 카테콜 모이어티에 유사하다. 2번 탄소와 3번 탄소에 2개의 키랄 중심이 있다. 따라서, 4개의 부분입체이성질체다. 이성질체중 2개는 트란스(trans) 배열이고, 카테친이라고 하며, 다른 2개는 시스(cis) 배열이며, 에피카테친이라고 한다. 비-케톤-함유 플라보노이드의 비-제한적 예로는 아프젤레친, 아르트로메린 A, 아르트로메린 B, 카테친, 에피카테친, 에피갈로카테친, 에피카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 에피아프젤레친, 피세티니돌, 갈로카테친, 갈로카테친 갈레이트, 구이보르티니돌, 메시아다놀 (3-O-메틸카테친), 메스퀴톨, 프로필 갈레이트, 로비네티니돌, 그리고 테아루비긴을 포함한다.
플라반-4-올 (3-데옥시플라보노이드)은 2-페닐크로만-4-올로부터 유도된 플라돈-유도된 알코올이다. 플라반-4-올의 비-제한적인 예로는 아피포롤과 루테오포롤을 포함한다.
루코안토시아니딘 (플라반-3,4-디올)은 2-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-3,4-디올로부터 유도된 화합물들이다. 플라반-3,4-디올의 비-제한적인 예로는 류코시아니딘, 류코델피니딘, 류코말비딘, 류코페라르고니딘, 류코페오니딘, 류코로비네티니딘, 그리고 멜라카시딘을 포함한다.
안토시아니딘은 2-페닐크로메닐리움으로부터 유도된 화합물이다. 안토시아니딘의 비-제한적 예로는 안티리닌, 아피게니딘, 아우란티니딘, 카펜시니딘, 크리산테닌, 코룸니딘, 코멜리닌, 시아니딘, 6-히드록시시아니딘, 시아니딘-3-(디-p-코움아릴글루코시드)-5-글루코시드, 시아노살비아닌, 델피니딘, 디오스메티니딘, 유로피니딘, 피세티니딘, 게스네리딘, 귀보우르티니딘, 히르수티딘, 루테오리니딘, 말비딘, 5-데스옥시-말비딘, 말빈, 미리틸린, 오에닌, 페오니딘, 5-데스옥시-페오니딘, 페라르고니딘, 페투니딘, 피리물린, 프로토시아닌, 프로토델핀, 풀첼리딘, 풀첼리딘 3-글루코시드, 풀첼리딘 3-람노시드, 로비네티니딘, 로시니딘, 트리세티니딘, 투리파닌, 그리고 비올델핀을 포함한다.
탄닌은 2-페닐크로메닐리움으로부터 유도된 화합물이다. 탄닌의 3가지 주요 분류가 있다: 가수분해가능한 탄닌; 가수분해불가능한 탄닌 (응축된 탄닌; 프로안토시아니딘); 그리고 슈도탄닌.
가수분해가능한 탄닌은 4개 군으로 나뉜다: 아글리콘 탄닌과 글리코시드 탄닌을 포함하는 올리고머 탄닌; 엘라기탄닌; 갈로탄닌, 그리고 미분류 탄닌. 아글리콘 탄닌의 비-제한적 예로는 엘라그산, 갈라그산, 그리고 갈산을 포함한다. 글리코시드 탄닌의 비-제한적 예로는 포도당, 퀴닌산, 그리고 쉬키민산을 포함한다. 알라기탄닌의 비-제한적 예로는 카스타라긴 (베스칼라긴), 카스타린, 카수아릭틴, 카수아리인, 카수아리닌, 코르누시인 E, 그란디닌, 페든쿨라긴, 푸니카코르테인 C, 푸니글루코닌, 푸니칼라긴, 푸니칼라긴 알파, 푸니칼린, 2-O-갈로일-푸니칼린, 스타치루인, 스트릭티닌, 그리고 텔리마그란딘 II를 포함한다. 갈로탄닌의 비-제한적 예로는 코리라긴, 갈로일 포도당, 디갈로일 포도당, 트리갈로일 포도당, 테트라갈로일 포도당, 펜타갈로일 포도당, 헥사갈로일 포도당, 헵타갈로일 포도당, 옥타갈로일 포도당, 그리고 타닌산을 포함한다. 미분류 탄닌의 비-제한적 예로는 아쿠티시민 A, 아쿠티시민 B, 케불라긴산, 케불리닌산, 시남탄닌 B1, 콤브레글루티닌, 게라니인, 그라나틴 B, 로부린 A, 로부린 B, 로부린 C, 로부린 D, 로부린 E, 스타치루인, 테르카틴, 테르플라빈 A, 테르플라빈 B, 테르갈라긴, 베스카린, 1,3,4-트리-O-갈로일퀴닌산, 3,5-디-O-갈로일-쉬키민산, 그리고 3,4,5-트리-O-갈로일쉬키민산을 포함한다.
응축된 탄닌 (프로안토시아니딘)은 카테친과 같이 기본적으로 플라보노이드의 폴리머 쇄다. 응축된 탄닌의 비-제한적 예로는 프로안토시아니딘, 프로델피니딘, 프로피세티니딘, 프로귀보우르티니딘, 그리고 프로로비네티딘을 포함한다.
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본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 피토알렉신을 포함하는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 피토알렉신은 양립불가능한 병원균 감염에 반응하여 식물들에 의해 새로 합성된 항산화 효과를 가진 항균 분자들의 분류를 지칭한다. 피토알렉신들의 비-제한적 예로는 레스베라트롤 (3,5,4'-트리히드록시-트란스-스틸벤), 알리신 (3-히드록시-5-메톡시-6-메틸-2-펜틸-4H-피란-4-온), 글리세올리인, 파세올린, 그리고 메디카르핀을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 아스코르브산 물질을 포함하는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 아스코르브산 (비타민 C), (5R)-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-3,4-디히드록시푸란-2(5H)-온은 과산화수소와 같은 반응성 산소 종을 환원시키고, 이로 인하여 중화시키는 동물 및 식물 모두에서 발견되는 단당류 산화-환원(산화환원) 촉매다. 아스코르브산은 또한 양성자 전달에 의해 2개의 불안정한 케톤 호변체로 상호변환되지만, 가장 안정된 형태는 에놀 형이다. 에놀의 히드록실의 양성자가 제거된다. 그 다음 생성된 산화물 음이온으로부터 한쌍의 전자가 아래로 밀려 2 또는 3 위치에서 케톤이 형성되고, 그리고 이중 결합으로부터 전자는 차례로 3 또는 2 위치로 이동되어, 카르바니온을 형성하고, 이는 양성자를 집어올려 2가지 가능한 형태가 만들어진다: 1-카르복실-2-케톤 및 1-카르복실-3-케톤. 아스코르브산 물질들의 비-제한적 예로는 아스코르브산과 아스코르브산의 나트륨, 칼륨, 및 칼슘 염들, 긴-사슬의 지방산과 함께 아스코르브산의 지방-가용성 에스테르 (아스코르빌 팔미테이트 또는 아스코르빌 스테아레이트), 아스코르빌 포스페이트 마그네슘(MAP), 아스코르빌 포스페이트 나트륨(SAP), 그리고 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™), 아스코르빌 설페이트 이나트륨, 비타겐을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 토코페롤 및/또는 토코트리에놀을 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 토코페롤과 토코트리에놀은 집합적으로 비타민 E라고 불리는 항산화성 물질들의 군을 포함한다. 모두는 수소 원자를 제공하여 자유 라디칼을 환원시킬 수 있는 히드록실 기와 생물학적 막으로 침투를 허용하는 소수성 측쇄와 함께, 크로만올 고리를 특징으로 한다. 토코페롤과 토코트리에놀은 크로만올 고리에서 메틸 기의 위치 및 숫자에 따라 결정되는 알파, 베타, 감마 및 델타 형으로 나타난다. 토코트리에놀들은 고리에서 동일한 메틸 구조를 보유하지만, 소수성 측쇄에서 3개의 이중 결합이 존재함으로써 유사체 토코페롤들과 상이하다. 꼬리의 불포화는 토코트리에놀에게 유일한 단일 입체이성질체 탄소를 제공하고(그리고 따라서 구조식당 2개의 가능한 이성질체가 되는데, 이중 하나는 자연적으로 생성된다), 반면에 토코페롤들은 3개의 중심을 보유하여(그리고 구조식당 8개의 가능한 입체이성질체, 이중 하나는 자연적으로 생성된다). 일반적으로, 토코트리에놀의 비자연적 I-이성질체는 거의 모든 비타민 활성이 부족하고, 그리고 토코페롤의 가능한 8가지 이성질체의 절반(고리-꼬리 접합에서 2S 키랄성을 가진 것들) 또한 비타민 활성이 부족하다. 메틸화, 특히 알파-형으로 완전한 메틸화를 증가시키는, 활성을 유지하는 입체이성질체는 비타민 활성을 증가시킨다. 비타민 E의 비-제한적 예로는 토코페롤 (α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, 및 δ-토코페롤와 같은), 토코페롤 유사체들과 유도체들 (토코페릴 아세테이트, 토코페릴 포스페이트 나트륨 (STP), 폴리옥시에탄일-α-토코페릴 세바케이트, 그리고 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)과 같은), 토코트리에놀 (α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, 그리고 δ-토코트리에놀과 같은), 토코트리에놀 유사체들과 유도체들을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 리포산 (LA)을 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 리포산, (R)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜타논산은 이황화결합을 통하여 부착된 2개의 인접 황 원자(C6와 C8에서)를 함유하고, 따라서 산화된 것으로 간주되는(비록 이들중 하나의 황원자는 더 높은 산화 상태로 존재할 수는 있지만) 옥타논산으로부터 유도된 유기황 화합물이다. C6의 탄소 원자를 키랄이고, 이 분자는 2개의 거울상체 R-(+)-리포산 (RLA)과 S-(-)-리포산 (SLA)으로 존재하고, 그리고 라셈체 혼합물 R/S-리포산 (R/S-LA)으로 존재한다. 단지 R-(+)-거울상체만 자연 상태에서 존재하고, 4개의 미토콘드리아 효소 복합체의 필수 공인자다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 멜라토닌을 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 멜라토닌, N-아세틸-5-메톡시트립타민은 동물, 식물 및 미생물에서 발견되는 만연하는 강력한 항산화제다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 카르테노이드를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 카르테노이드는 식물의 엽록체와 유색체 그리고 조류(algae)와 같은 일부 기타 광합성 유기체, 일부 유형의 곰팡이, 일부 박테리아 그리고 최소한 하나의 진딧물종에서 자연적으로 생성되는 테트라테르페노이드 유기 색소다. 구조적으로, 테트라테르펜은 탄화수소 고리로 끝날 수 있는 40개 탄소 골격을 만들 수 있는 8개 이소프렌 단위들로부터 생화학적으로 합성된다. 600개 이상의 알려진 카르테노이드들이 있다; 이들을 두 분류로 나뉘는데, 크산토필(산소를 함유하는)과 카로틴(순수한 탄화수소이고, 산소를 함유하지 않는다).
화학적으로, 리코펜을 포함하는 카로틴은 분자당 40개의 탄소 원자를 함유하고, 다양한 수의 수소 원자와 그리고 다른 원소들은 없는, 다중불포화된 탄화수소다. 일부 카로틴은 이 분자의 한쪽 말단 또는 양단에서 탄화수소 고리로 끝난다. 카로틴의 비-제한적 예로는 α-카로틴, β-카로틴, γ-카로틴, δ-카로틴, ε-카로틴, ζ-카로틴, 리코펜을 포함한다.
분자당 40개의 탄소 원자를 함유하는 크산토필 탄화수소는 산소 원자에 의해 치환되는 히드록실 기 및/또는 수소원자 쌍을 함유한다. 이러한 이유로, 크산토필은 순수한 탄화수소 카로틴보다 더 극성이다. 일부 크산토필은 한쪽 말단 또는 양단에서 탄화수소 고리들로 끝난다. 크산토필의 비-제한적 예로는 루테인, 지아산틴, 네오산틴, 비올라산틴, α-크립토산틴, 그리고 β-크립토산틴을 포함한다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 비타민 A를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 비타민 A는 레티놀, 레티날 및 레티논산, 그리고 폴리엔 쇄에서 발견되는 5개의 이중 결합중 4개의 트란스 또는 시스 배열로부터 발생되는 레티놀 [(2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-에닐)노나-2,4,6,8-테트라엔-1-올]의 상이한 기하학적 이성질체, 레티날과 레티논산을 포함한다. 비타민 A의 비-제한적 예로는 레티놀, 레티날, 레티논산, 레티놀의 이성질체, 레티날의 이성질체, 레티논산의 이성질체, 트레티노인, 이소트레티노인, 그리고 레티닐 팔미테이트을 포함한다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 글리코사미노글리칸 폴리머의 분해를 감소 또는 저지시키는데 충분한 양의 항산화성 물질을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 폴리올, 플라보노이드, 피토알렉신, 아스코르브산 물질, 토코페롤, 토코트리에놀, 리포산, 멜라토닌, 카르테노이드, 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항산화성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항산화성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항산화성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항산화성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항산화성 물질을 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 혈관수축성 물질을 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 혈관수축성 물질의 양은 이 조성물을 투여할 때 또는 투여 후 개체가 경험하는 출혈을 감소, 중단 및/또는 방지하는데 효과적인 양이다. 혈관수축성 물질들의 비-제한적 예로는 α1 수용체 항진제들, 가령 2-(1-나프틸메틸)-2-이미다졸린 (나파졸린), (R)-4-(1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-디올 (에피네프린), 2-아미노-1-(2,5-디메톡시페닐)프로판-1-올 (메톡사민), 4-[(1R,2S)-2-아미노-1-히드록시프로필]벤젠-1,2-디올 (메틸노르에피네프린), 4-[(1R)-2-아미노-1-히드록시에틸]벤젠-1,2-디올 (노르에피네프린), 3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)- 2,4-디메틸-6-tert-부틸-페놀 (옥시메타졸린), (R)-3-[-1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]페놀 (페닐에피린 또는 네오-신에피린), (R*,R*)-2-메틸아미노-1-페닐프로판-1-올 (슈도에피드린), 4-[1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]페놀 (신에피린 또는 옥세드린), 2-[(2-시클로프로필펜옥시)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (씨라졸린), 2-[(4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐)메틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (자일로메타졸린), 이의 유사체들 또는 이의 유도체들, 그리고 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 혈관수축성 물질 또는 다수의 혈관수축성 물질들을 포함할 수 있다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 혈관수축성 물질을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 α1 수용체 항진제들을 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 나파졸린, 에피네프린, 메톡사민, 메틸노르에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에피린, 슈도에피드린, 신에피린, 씨라졸린, 자일로메타졸린, 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 혈관수축성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.001%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 혈관수축성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 약 0.01%, 최소한 약 0.02%, 최소한 약 0.03%, 최소한 약 0.04%, 최소한 약 0.1%, 최소한 약 0.2%, 최소한 약 0.3%, 최소한 약 0.4%, 최소한 약 0.5%, 최소한 약 0.6%, 최소한 약 0.7%, 최소한 약 0.8% 최소한 약 0.9%, 최소한 약 1.0%, 최소한 약 2.0%, 최소한 약 3.0%, 최소한 약 4.0%, 또는 최소한 약 5.0중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 혈관수축성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 약 0.1%, 많아야 약 0.2%, 많아야 약 0.3%, 많아야 약 0.4%, 많아야 약 0.5%, 많아야 약 0.6%, 많아야 약 0.7%, 많아야 약 0.8% 많아야 약 0.9%, 많아야 약 1.0%, 많아야 약 2.0%, 많아야 약 3.0%, 많아야 약 4.0%, 또는 많아야 약 5.0중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 혈관수축성 물질을 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
한 구체예에서, 약 300 ppm 내지 약 400 ppm의 농도로 존재하는 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머와 페닐에피린을 포함하는 주사가능한 진피 충전 조성물이 제공된다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 살균되었는데, 예를 들면, 최소한 100℃의 열처리를 포함하는 공정에서 열 살균되었고, 실온에서 최소한 12 개월 동안 실질적으로 안정적이다. 이 조성물은 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머와 페닐에피린와 혼합된 리도카인을 더 포함할 수 있다. 리도카인은 약 0.1% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 리도카인은 약 0.3% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 혈관수축성 물질을 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 항출혈제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 항출혈제는 지혈제들과 항섬유소용해제들을 포함한다. 지혈제는 봉합된 혈관의 경우에서 출혈을 감소, 중단 및/또는 저지시키는 작용을 하는 분자다. 지혈제들의 한 분류는 비타민 K과 이의 유사체들 또는 유도체들이다. 비타민 K와 이의 2-메틸-1,4-나프토퀴논 유도체들은 혈액 응고에 주로 요구되지만, 뼈와 다른 조직에서 대사 경로들에도 또한 연관된 특정 단백질들의 해독후 변형에 요구되는 친지성, 수소성 비타민들의 집단이다. 세포에서 비타민 K의 기능은 단백질안에 글루타메이트를 감마-카르복시글루타메이트(gla)로 전환시키는 것이다. 항섬유소용해제는 혈액 응고 형성을 촉진시키는 작용을 하는 분자다. 항섬유소용해제는 아미노카프론산 (ε-아미노카프론산)과 트란엑사민산을 포함한다. 이들 리신-유사 약물은 플라스미노겐 활성제들 (주로 t-PA와 u-PA)에 의해 이의 전구체 플라스미노겐으로부터 섬유소용해성 효소 플라스민의 형성을 간섭한다. 이들 약물은 이 효소들 또는 플라스미노겐의 리신-결합 부위를 가역적으로 차단하고, 따라서 플라스민 형성이 중단되고, 이로 인하여 섬유소용해 및 응혈의 붕괴를 저지시킨다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 포함되는 항출혈제의 양은 이 조성물을 투여할 때 또는 투여 한 후 개체가 경험하는 출혈을 감소, 중단 및/또는 저지시키는데 효과적인 양이다. 에탐실레이트(디시넨/디시논)은 또다른 지혈제다. 항출혈제들의 비-제한적 예로는 치토산, 에탐실레이트, 데스모프레신, 비타민 K 또는 비타민 K 유사체, 예를 들자면, 비타민 K1 (필로퀴논, 피토메나디온, 또는 피토나디온), 비타민 K2 (메나퀴논 또는 메테트레논), 비타민 K3 (메나디온), 비타민 K4 (메나디올), 비타민 K5 (4-아미노-2-페필-1-나프톨 히드로클로라이드), 비타민 K6, 비타민 K7, 비타민 K8, 비타민 K9, 그리고 비타민 K10과 같은 조혈 물질들, 아미노카프론산 (ε-아미노카프론산), 트란엑사민산과 같은 항섬유소용해제들, 아프로티닌, α1-안티트립신, C1-억제제, 카모스타트와 같은 세르핀들, 이의 유사체들 또는 이의 유도체들, 그리고 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 항출혈제 또는 다수의 항출혈제들을 포함할 수 있다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항출혈제를 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 지혈제 또는 항섬유소용해제를 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 비타민 K 또는 비타민 K 유사체, 예를 들자면, 비타민 K1, 비타민 K2, 비타민 K3, 비타민 K4, 비타민 K5, 비타민 K6, 비타민 K7, 비타민 K8, 비타민 K9, 그리고 비타민 K10, ε-아미노카프론산, 트란엑사민산, 아프로티닌, α1-안티트립신, C1-억제제, 카모스타트와 같은 세르핀들, 이의 유사체들 또는 이의 유도체들, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항출혈제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항출혈제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항출혈제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항출혈제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항출혈제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 항-가려움제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 항-가려움제의 양은 이 조성물을 투여할 때 개체가 경험하는 가려움 반응을 완화시키는데 효과적인 양이다. 항-가려움제들의 비-제한적 예로는 메틸 술포닐 메탄, 중탄산나트륨염, 카라민, 알란토인, 카올린, 페퍼민트, 티트리 오일, 장뇌, 멘톨, 히드로코르티손, 이의 유사체들 또는 이의 유도체들, 그리고 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 항-가려움제 또는 다수의 항-가려움제들을 포함할 수 있다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-가려움제를 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 메틸 술포닐 메탄, 중탄산나트륨염, 카라민, 알란토인, 카올린, 페퍼민트, 티트리 오일, 장뇌, 멘톨, 히드로코르티손, 이의 유사체 또는 이의 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-가려움제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-가려움제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-가려움제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-가려움제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-가려움제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 항-셀룰라이트제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 포함되는 항-셀룰라이트제의 양은 이 조성물을 투여할 때 개체가 경험하는 지방 침착을 완화시키는데 효과적인 양이다. 항-셀룰라이트제의 비-제한적 예로는 포르스콜린, 그리고 카페인, 테오필린, 테오브로민, 그리고 아미노필린, 이의 유사체들 또는 이의 유도체들, 그리고 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 산틴 화합물들을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 항-셀룰라이트제 또는 다수의 항-셀룰라이트제들을 포함할 수 있다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-셀룰라이트제를 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 포르스콜린, 산틴 화합물, 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-셀룰라이트제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-셀룰라이트제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-셀룰라이트제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-셀룰라이트제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-셀룰라이트제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 항-공포제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 항-공포제의 양은 이 조성물을 투여할 때 개체가 경험하는 공포 반응을 완화시키는데 효과적인 양이다. 항-공포 물질들의 비-제한적 예로는 IFN-γ, 플루오르우라실, 폴리(락트-co-글리콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 유사체들 또는 이의 유도체들, 그리고 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 항-공포 물질 또는 다수의 항-공포 물질들을 포함한다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-공포제를 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 IFN-γ, 플루오르우라실, 폴리(락트-co-글리콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-공포제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-공포제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-공포제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-공포제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 것은 항-공포제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 임의선택적으로 항-염증제를 포함할 수 있는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물 안에 항-염증제의 양은 이 조성물을 투여할 때 개체가 경험하는 염증 및/또는 자극 반응을 완화시키는데 효과적인 양이다. 항-염증 물질들의 비-제한적 예로는 덱사메타손, 프레드니졸론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 술파살라진, 메살아민, 세티리진, 디페닐히드라아민, 안티피린, 메틸 살리실레이트, 로라타딘,티몰 (2-이소프로필-5-메틸페놀), 카르바크롤 (5-이소프로필-2-메틸페놀), 비사볼올 (6-메틸-2-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)헵트-5-엔-2-올), 알란토인, 유칼립톨, 페나존 (안티피린), 프로피페나존, 그리고 비-스테로이드성 항-염증성 약물들 (NSAIDs), 예를 들면, 프로피온산 유도체들 가령, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 그리고 옥사프로진을 포함하나 이에 한정되지 않는 약물들; 아세트산 유도체들 가령, 인도메타신, 술린닥, 에토도락, 케토로락, 디클로페낙, 그리고 나부메톤; 에놀산 (옥시캄) 유도체들 가령, 피록시캄, 멜옥시캄, 텐옥시캄, 드록시캄, 로론옥시캄, 이소옥시캄; 펜아민산 유도체들 가령, 메펜아민산, 메클로펜아민산, 플루펜아민산, 그리고 톨펜아민산; 그리고 선택적 COX-2 억제제들 (코시브) 가령, 세레코시브, 로페코시브, 발데코시브, 파레코시브, 루미르코시브, 에토리코시브, 그리고 피로코시브, 이의 유사체들 또는 이의 유도체들, 그리고 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 단일 항-염증 물질 또는 다수의 항-염증 물질들을 포함할 수 있다.
따라서 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-염증제를 포함한다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 덱사메타손, 프레드니졸론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 술파살라진, 메살아민, 세티리진, 디페닐히드라아민, 안티피린, 메틸 살리실레이트, 로라타딘,티몰 (2-이소프로필-5-메틸페놀), 카르바크롤 (5-이소프로필-2-메틸페놀), 비사볼올 (6-메틸-2-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)헵트-5-엔-2-올), 알란토인, 유칼립톨, 페나존 (안티피린), 프로피페나존, NSAID, 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-염증제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 약 0.001%, 최소한 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-염증제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 최소한 0.1%, 최소한 0.2%, 최소한 0.3%, 최소한 0.4%, 최소한 0.5%, 최소한 0.6%, 최소한 0.7%, 최소한 0.8% 최소한 0.9%, 최소한 1.0%, 최소한 2.0%, 최소한 3.0%, 최소한 4.0%, 최소한 5.0%, 최소한 6.0%, 최소한 7.0%, 최소한 8.0%, 최소한 9.0%, 또는 최소한 10중량%의 양으로 포함한다. 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-염증제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 많아야 0.1%, 많아야 0.2%, 많아야 0.3%, 많아야 0.4%, 많아야 0.5%, 많아야 0.6%, 많아야 0.7%, 많아야 0.8% 많아야 0.9%, 많아야 1.0%, 많아야 2.0%, 많아야 3.0%, 많아야 4.0%, 많아야 5.0%, 많아야 6.0%, 많아야 7.0%, 많아야 8.0%, 많아야 9.0%, 또는 많아야 10중량%의 양으로 포함한다. 추가 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 항-염증제를 전체 조성물에서 예를 들자면, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0중량%의 양으로 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 마취제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 복합 계수(complex modulus), 탄성 계수(elastic modulus), 점성 계수(viscous modulus) 및/또는 tan δ를 나타내는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 공개된 것과 같이 이 조성물들은 이 조성물들에게 힘이 가해지면(압박, 변형), 이 조성물은 탄성 성분(고체-같은, 예를 들자면, 가교결합된 글리코사미노글리칸 폴리머들)과 점성 성분(액체-같은, 예를 들자면, 가교결합안된 글리코사미노글리칸 폴리머들 또는 운반체 상(phase))을 가지는, 점탄성(viscoelastic)이다. 이 성질을 설명하는데 원인이 되는 이 유동성은 복합 계수 (G*)이며, 이는 변형(deformation)에 대한 조성물의 총 저항으로 정의된다. 복합 계수는 실수 및 허수 부분을 가진 복합 숫자다: G*=G'+iG''. G*의 절대값은 Abs(G*) = Sqrt(G'2+G"2) 이다. 이 복합 계수는 탄성 계수 (G')과 점성 계수 (G")의 합으로 정의될 수 있다. Falcone, et al., Temporary Polysaccharide Dermal Fillers: A Model for Persistence Based on Physical Properties, Dermatol Surg. 35(8): 1238-1243 (2009); Tezel, supra, 2008; Kablik, supra, 2009; Beasley, supra, 2009; 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
탄성 계수, 또는 탄력 계수는 변형에 저항하는 히드로겔 물질의 능력, 또는, 역으로, 힘이 물체에 가해질 때 비-영구적으로 변형되려는 물체의 경향을 지칭한다. 탄성 계수는 조성물의 견고함을 나타내는데, 이는 조성물의 운동으로부터 에너지 저장을 설명하기 때문에 저장 계수로도 또한 알려져 있다. 탄성 계수는 탄력과 강도(G' = 압박/긴장) 사이의 상호작용을 설명하고, 그리고 그것으로서, 조성물의 경도(hardness) 또는 연성(softness)의 정량적 크기를 제공한다. 물체의 탄성 계수는 탄성 변형 영역에서 이의 압박-긴장 곡선의 기울기로 정의된다: λ = 압박/긴장, 이때 λ는 Pascal에서 탄성 계수이며; 압박(stress)은 힘이 가해지는 지역에 의해 분할되는 변형을 초래하는 힘이며; 그리고 긴장(strain)은 물체의 원래 상태에 가해진 압박으로 인한 변화 비율이다. 비록 힘이 제공될 때 속도에 의존되지만, 뻣뻣한(stiffer) 조성물은 더 높은 탄성 계수를 보유할 것이며, 이 물질을 주어진 거리 예를 들자면, 주사로 변형시키는 더 큰 힘을 취할 것이다. 지시를 포함하여, 압박을 어떻게 측정하는지에 대한 설명으로 많은 유형의 탄성 계수들의 정의가 허용된다. 3가지 주요 탄성 계수는 장력(tensile) 계수, 전단(shear) 계수, 그리고 체적(bulk) 계수다.
점성 계수는 점성 소실로 상실되는 에너지를 설명하기 때문에 상실(loss) 계수로도 또한 알려져 있다. Tan δ는 점성 계수와 탄성 계수의 비율이다, tan δ = G"/G'. Falcone, supra, 2009. 본 명세서에서 공개되는 tan δ 값들의 경우, tan δ는 1 Hz 주파수에서 역학(dynamic) 계수로부터 얻는다. tan δ 이 낮을수록 더 뻣뻣하고, 더 단단한 또는 탄성이 더 큰 조성물이다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 탄성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 25 Pa, 약 50 Pa, 약 75 Pa, 약 100 Pa, 약 125 Pa, 약 150 Pa, 약 175 Pa, 약 200 Pa, 약 250 Pa, 약 300 Pa, 약 350 Pa, 약 400 Pa, 약 450 Pa, 약 500 Pa, 약 550 Pa, 약 600 Pa, 약 650 Pa, 약 700 Pa, 약 750 Pa, 약 800 Pa, 약 850 Pa, 약 900 Pa, 약 950 Pa, 약 1,000 Pa, 약 1,200 Pa, 약 1,300 Pa, 약 1,400 Pa, 약 1,500 Pa, 약 1,600 Pa, 약 1700 Pa, 약 1800 Pa, 약 1900 Pa, 약 2,000 Pa, 약 2,100 Pa, 약 2,200 Pa, 약 2,300 Pa, 약 2,400 Pa, 또는 약 2,500 Pa의 탄성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 최소한 25 Pa, 최소한 50 Pa, 최소한 75 Pa, 최소한 100 Pa, 최소한 125 Pa, 최소한 150 Pa, 최소한 175 Pa, 최소한 200 Pa, 최소한 250 Pa, 최소한 300 Pa, 최소한 350 Pa, 최소한 400 Pa, 최소한 450 Pa, 최소한 500 Pa, 최소한 550 Pa, 최소한 600 Pa, 최소한 650 Pa, 최소한 700 Pa, 최소한 750 Pa, 최소한 800 Pa, 최소한 850 Pa, 최소한 900 Pa, 최소한 950 Pa, 최소한 1,000 Pa, 최소한 1,200 Pa, 최소한 1,300 Pa, 최소한 1,400 Pa, 최소한 1,500 Pa, 최소한 1,600 Pa, 최소한 1700 Pa, 최소한 1800 Pa, 최소한 1900 Pa, 최소한 2,000 Pa, 최소한 2,100 Pa, 최소한 2,200 Pa, 최소한 2,300 Pa, 최소한 2,400 Pa, 또는 최소한 2,500 Pa의 탄성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 많아야 25 Pa, 많아야 50 Pa, 많아야 75 Pa, 많아야 100 Pa, 많아야 125 Pa, 많아야 150 Pa, 많아야 175 Pa, 많아야 200 Pa, 많아야 250 Pa, 많아야 300 Pa, 많아야 350 Pa, 많아야 400 Pa, 많아야 450 Pa, 많아야 500 Pa, 많아야 550 Pa, 많아야 600 Pa, 많아야 650 Pa, 많아야 700 Pa, 많아야 750 Pa, 많아야 800 Pa, 많아야 850 Pa, 많아야 900 Pa, 많아야 950 Pa, 많아야 1,000 Pa, 많아야 1,200 Pa, 많아야 1,300 Pa, 많아야 1,400 Pa, 많아야 1,500 Pa, 또는 많아야 1,600 Pa의 탄성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 25 Pa 내지 약 150 Pa, 약 25 Pa 내지 약 300 Pa, 약 25 Pa 내지 약 500 Pa, 약 25 Pa 내지 약 800 Pa, 약 125 Pa 내지 약 300 Pa, 약 125 Pa 내지 약 500 Pa, 약 125 Pa 내지 약 800 Pa, 약 500 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 600 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 700 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 800 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 900 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,000 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,100 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,200 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 500 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 1,000 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 1,500 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 2,000 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 1,300 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,400 Pa 내지 약 1,700 Pa, 약 1,500 Pa 내지 약 1,800 Pa, 약 1,600 Pa 내지 약 1,900 Pa, 약 1,700 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 1,800 Pa 내지 약 2,100 Pa, 약 1,900 Pa 내지 약 2,200 Pa, 약 2,000 Pa 내지 약 2,300 Pa, 약 2,100 Pa 내지 약 2,400 Pa, 또는 약 2,200 Pa 내지 약 2,500 Pa의 탄성 계수를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 점성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 10 Pa, 약 20 Pa, 약 30 Pa, 약 40 Pa, 약 50 Pa, 약 60 Pa, 약 70 Pa, 약 80 Pa, 약 90 Pa, 약 100 Pa, 약 150 Pa, 약 200 Pa, 약 250 Pa, 약 300 Pa, 약 350 Pa, 약 400 Pa, 약 450 Pa, 약 500 Pa, 약 550 Pa, 약 600 Pa, 약 650 Pa, 또는 약 700 Pa의 점성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 많아야 10 Pa, 많아야 20 Pa, 많아야 30 Pa, 많아야 40 Pa, 많아야 50 Pa, 많아야 60 Pa, 많아야 70 Pa, 많아야 80 Pa, 많아야 90 Pa, 많아야 100 Pa, 많아야 150 Pa, 많아야 200 Pa, 많아야 250 Pa, 많아야 300 Pa, 많아야 350 Pa, 많아야 400 Pa, 많아야 450 Pa, 많아야 500 Pa, 많아야 550 Pa, 많아야 600 Pa, 많아야 650 Pa, 또는 많아야 700 Pa의 점성 계수를 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 10 Pa 내지 약 30 Pa, 약 10 Pa 내지 약 50 Pa, 약 10 Pa 내지 약 100 Pa, 약 10 Pa 내지 약 150 Pa, 약 70 Pa 내지 약 100 Pa, 약 50 Pa 내지 약 350 Pa, 약 150 Pa 내지 약 450 Pa, 약 250 Pa 내지 약 550 Pa, 약 350 Pa 내지 약 700 Pa, 약 50 Pa 내지 약 150 Pa, 약 100 Pa 내지 약 200 Pa, 약 150 Pa 내지 약 250 Pa, 약 200 Pa 내지 약 300 Pa, 약 250 Pa 내지 약 350 Pa, 약 300 Pa 내지 약 400 Pa, 약 350 Pa 내지 약 450 Pa, 약 400 Pa 내지 약 500 Pa, 약 450 Pa 내지 약 550 Pa, 약 500 Pa 내지 약 600 Pa, 약 550 Pa 내지 약 650 Pa, 또는 약 600 Pa 내지 약 700 Pa의 점성 계수를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 tan δ를 나타낸다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 tan δ를 나타낸다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 많아야 0.1, 많아야 0.2, 많아야 0.3, 많아야 0.4, 많아야 0.5, 많아야 0.6, 많아야 0.7, 많아야 0.8, 많아야 0.9, 많아야 1.0, 많아야 1.1, 많아야 1.2, 많아야 1.3, 많아야 1.4, 많아야 1.5, 많아야 1.6, 많아야 1.7, 많아야 1.8, 많아야 1.9, 많아야 2.0, 많아야 2.1, 많아야 2.2, 많아야 2.3, 많아야 2.4, 또는 많아야 2.5의 tan δ를 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.8, 약 1.1 내지 약 1.4, 약 1.4 내지 약 1.7, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.9, 약 0.1 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 0.5 내지 약 1.5, 약 1.0 내지 약 2.0, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 tan δ를 나타낸다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 선명 및/또는 투명한 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 선명도(Transparency)(선명도(pellucidity) 또는 투명도(diaphaneity)라고도 함)는 물질을 통하여 빛의 통과를 허용하는 물리적인 성질이며, 반투명도(Translucency)(반투명(translucence) 또는 반투명도(translucidity)라고도 함)는 오직 분산을 통하여 빛의 통과를 허용한다. 반대 성질은 불투명이다. 투명 물질들은 깨끗하지만, 반투명 물질들은 깨끗함을 통하여 볼 수는 없다. 본 명세서에서 공개되는 실크 피브로인 히드로겔들은 선명함 및 투명함과 같은 광학적 성질을 나타내거나, 또는 나타내지 않을 수 있다. 특정 경우들에서, 예를 들자면, 외관상 라인 필링(line filling)의 경우, 불투명한(opaque) 히드로겔이 더 유익할 수 있다. 눈을 메우는 렌즈 또는 "눈방수(humor)"의 경우 반투명(translucent) 히드로겔이 더 유익할 것이다. 이러한 성질들은 히드로겔 물질의 구조적 분포에 영향을 줌으로써 변형될 수 있다. 히드로겔의 광학적 성질들을 조절하는데 이용되는 인자들은 폴리머 농도, 겔 결정성(crystallinity), 및 히드로겔 동질성(homogeneity)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
빛에 물질에 부딪힐 때, 빛은 몇 가지 상이한 방식으로 물질과 상호작용할 수 있다. 이들 상호작용은 빛의 성질(이의 파장, 진동수, 에너지 등)과 물질의 성질에 따라 달라진다. 빛의 파장은 반사(reflection), 그리고 굴절과 함께 투과(transmittance)의 어느 정도의 조합에 의해 물질과 상호작용한다. 이렇게, 광학적으로 투명한 물질은 물질에 닿는 빛의 다량이 통과되는 것을 허용하고, 소량의 빛은 반사된다. 빛의 통과를 허용하지 않는 물질들은 광학적으로 불투명 또는 단순하게 불투명하다고 한다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 광학적으로 투명하다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 약 75%, 빛의약 80%, 빛의 약 85%, 빛의 약 90%, 빛의 약 95%, 또는 빛의 약 100%를 통과시킨다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 최소한 75%, 빛의 최소한 80%, 빛의 최소한 85%, 빛의 최소한 90%, 또는 빛의 최소한 95% 를 통과시킨다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 약 75% 내지 약 100%, 빛의 약 80% 내지 약 100%, 빛의 약 85% 내지 약 100%, 빛의 약 90% 내지 약 100%, 또는 빛의 약 95% 내지 약 100%를 통과시킨다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 광학적으로 불투명하다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 약 5%, 빛의 약 10%, 빛의 약 15%, 빛의 약 20%, 빛의 약 25%, 빛의 약 30%, 빛의 약 35%, 빛의 약 40%, 빛의 약 45%, 빛의 약 50%, 빛의 약 55%, 빛의 약 60%, 빛의 약 65%, 또는 빛의 약 70%를 통과시킨다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 많아야 5%, 빛의 많아야 10%, 빛의 많아야 15%, 빛의 많아야 20%, 빛의 많아야 25%, 빛의 많아야 30%, 빛의 많아야 35%, 빛의 많아야 40%, 빛의 많아야 45%, 빛의 많아야 50%, 빛의 많아야 55%, 빛의 많아야 60%, 빛의 많아야 65%, 빛의 많아야 70%, 또는 빛의 많아야 75%를 통과시킨다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 70%, 약 5% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 70%, 또는 약 25% 내지 약 75%를 통과시킨다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 광학적으로 반투명이다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 약 75%, 빛의 약 80%, 빛의 약 85%, 빛의 약 90%, 빛의 약 95%, 또는 빛의 약 100%를 분산으로 통과시킨다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 최소한 75%, 빛의 최소한 80%, 빛의 최소한 85%, 빛의 최소한 90%, 또는 빛의 최소한 95%를 분산으로 통과시킨다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 빛의 약 75% 내지 약 100%, 빛의 약 80% 내지 약 100%, 빛의 약 85% 내지 약 100%, 빛의 약 90% 내지 약 100%, 또는 빛의 약 95% 내지 약 100%를 분산으로 통과시킨다.
본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 히드로겔을 입자들로 파쇄하여 추가적으로 더 처리될 수 있고, 그리고 운반체 상(phase), 예를 들자면, 물 또는 염수 용액과 광학적으로 혼합하여 용액, 오일, 로션, 겔, 연고, 크림, 슬러리, 고약, 또는 페이스트와 같은 주사가능한 또는 국소 물질을 만든다. 이렇게, 공개된 히드로겔 조성물들은 단일상(monophasic) 또는 다중상(multiphasic) 조성물들이 될 수 있다. 히드로겔을 약 10 μm 내지 약1000 μm의 직경의 입자 크기, 이를 테면 약 15 μm 내지 약 30 μm, 약 50 μm 내지 약 75 μm, 약 100 μm 내지 약 150 μm, 약 200 μm 내지 약 300 μm, 약 450 μm 내지 약 550 μm, 약 600 μm 내지 약 700 μm, 약 750 μm 내지 약 850 μm, 또는 약 900 μm 내지 약 1,000 μm의 입자 크기로 가공할 수 있다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 본 명세서에서 공개되는 조성물은 주사가능하다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "주사가능한"이란 미세한 바늘이 있는 주사 장치를 이용하여 개체의 피부 영역으로 이 조성물을 투여하는데 필수적인 성질들을 보유한 물질을 지칭한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "미세한 바늘(fine needle)"은 27 또는 더 작은 가우지(gauge) 바늘을 지칭한다. 본 명세서에서 공개되는 조성물의 주사가능성은 히드로겔 입자들의 크기를 정립(sizing)함으로써 실현될 수 있다.
이 구체예의 측면에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 미세한 바늘을 통하여 주사가능하다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 27 가우지, 약 30 가우지, 또는 약 32 가우지의 바늘을 통하여 주사가능하다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 22 가우지 또는 더 작은, 27 가우지 또는 더 작은, 30 가우지 또는 더 작은, 또는 32 가우지 또는 더 작은 바늘을 통하여 주사가능하다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 22 가우지 내지 약 35 가우지, 22 가우지 내지 약 34 가우지, 22 가우지 내지 약 33 가우지, 22 가우지 내지 약 32 가우지, 약 22 가우지 내지 약 27 가우지, 또는 약 27 가우지 내지 약 32 가우지의 바늘을 통하여 주사가능하다.
이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 100 mm/min의 속도에서 약 60 N, 약 55 N, 약 50 N, 약 45 N, 약 40 N, 약 35 N, 약 30 N, 약 25 N, 약 20 N, 또는 약 15 N의 분출력으로 주사될 수 있다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 약 60 N 또는 더 작은, 약 55 N 또는 더 작은, 약 50 N 또는 더 작은, 약 45 N 또는 더 작은, 약 40 N 또는 더 작은, 약 35 N 또는 더 작은, 약 30 N 또는 더 작은, 약 25 N 또는 더 작은, 약 20 N 또는 더 작은, 약 15 N 또는 더 작은, 약 10 N 또는 더 작은, 또는 약 5 N 또는 더 작은 분출력을 가진 27 가우지 바늘을 통하여 주사될 수 있다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 약 60 N 또는 더 작은, 약 55 N 또는 더 작은, 약 50 N 또는 더 작은, 약 45 N 또는 더 작은, 약 40 N 또는 더 작은, 약 35 N 또는 더 작은, 약 30 N 또는 더 작은, 약 25 N 또는 더 작은, 약 20 N 또는 더 작은, 약 15 N 또는 더 작은, 약 10 N 또는 더 작은, 또는 약 5 N 또는 더 작은 분출력을 가진 30 가우지 바늘을 통하여 주사될 수 있다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 약 60 N 또는 더 작은, 약 55 N 또는 더 작은, 약 50 N 또는 더 작은, 약 45 N 또는 더 작은, 약 40 N 또는 더 작은, 약 35 N 또는 더 작은, 약 30 N 또는 더 작은, 약 25 N 또는 더 작은, 약 20 N 또는 더 작은, 약 15 N 또는 더 작은, 약 10 N 또는 더 작은, 또는 약 5 N 또는 더 작은 분출력을 가진 32 가우지 바늘을 통하여 주사될 수 있다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 점착성(cohesivity)을 나타내는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 또한 점착(cohesion), 점착성 끌림(cohesive attraction), 점착력(cohesive force), 또는 압축력(compression force)으로도 지칭되는 점착성은 분자들을 결합시키는, 물질 안에 좋아하는(like)-분자들 사이에 분자간 인력에 의해 야기되는 물질의 물리적 성질이다. 점착성은 그램-힘(gmf)으로 표현된다. 화합력(cohesiveness)은 다른 인자들중에서 초기 자유 글리코사미노글리칸 폴리머의 분자량비, 글리코사미노글리칸 폴리머들의 가교결합도, 가교결합 후 남아있는 자유 글리코사미노글리칸 폴리머들의 양, 그리고 히드로겔 조성물의 pH에 영향을 받는다. 조성물은 투여 부위에 국소화된 것이 유지되도록 충분히 점착성이 있어야 한다. 추가적으로, 특정 응용시, 기계적 부하 사이클링의 경우 조성물의 모양을 유지하고, 따라서 기능을 유지하기 위해서는 조성물에서 충분한 화학력은 중요하다. 이러한 경우, 한 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 물과 동등한 수준의 점착성을 나타낸다. 여전히 또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 투여 부위에 국소화된 것이 유지되도록 충분히 점착성을 나타낸다. 여전히 또다른 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 이의 모양을 유지하는데 충분한 점착성을 나타낸다. 추가 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 이의 모양 및 기능을 유지하는데 충분한 점착성을 나타낸다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 생리학적으로-수용가능한 삼투성을 나타내는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "삼투성"은 용액 안에 삼투적으로 활성 용질들의 농도를 지칭한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "생리학적으로-수용가능한 삼투성"이란 살아있는 유기체의 정상적 기능과 일치, 또는 정상적 기능의 특징인 삼투성을 지칭한다. 이렇게, 본 명세서에서 공개되는 것과 같이, 히드로겔 조성물은 포유류에게 투여될 때 장기간의 또는 영구적으로 해로운 효과를 실질적으로 가지지 않는 삼투성을 나타낸다. 삼투성은 용제 L당 삼투적으로 활성 용질의 오스몰로 표현된다(Osmol/L 또는 Osm/L). 삼투성은 용질의 몰(moles)보다는 삼투적으로 활성 용질 입자들의 몰(moles)을 측정하기 때문에, 몰농도(molarity)와는 구별된다. 일부 화합물들은 용질에서 분리될 수 있고, 반면에 다른 일부 화합물들은 분리될 수 없기 때문에 차이가 나타난다. 용액의 삼투성은 다음의 식으로 계산될 수 있다: Osmol/L = Σ φiηiCi, 여기서 φ는 삼투 계수(osmotic coefficient)이고, 이는 용액의 비-이상도(degree of non-ideality)를 설명하고; η는 분자가 분리되어 입자(예를 들자면, 이온)로 되는 수이며; 그리고 C는 용질의 몰 농도이고; 그리고 i는 특정 용질의 실체를 나타내는 지수다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 삼투성은 용액을 특정하는 통상적인 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 생리학적으로-수용가능한 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 100 mOsm/L, 약 150 mOsm/L, 약 200 mOsm/L, 약 250 mOsm/L, 약 300 mOsm/L, 약 350 mOsm/L, 약 400 mOsm/L, 약 450 mOsm/L, 또는 약 500 mOsm/L의 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 최소한 100 mOsm/L, 최소한 150 mOsm/L, 최소한 200 mOsm/L, 최소한 250 mOsm/L, 최소한 300 mOsm/L, 최소한 350 mOsm/L, 최소한 400 mOsm/L, 최소한 450 mOsm/L, 또는 최소한 500 mOsm/L의 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 많아야 100 mOsm/L, 많아야 150 mOsm/L, 많아야 200 mOsm/L, 많아야 250 mOsm/L, 많아야 300 mOsm/L, 많아야 350 mOsm/L, 많아야 400 mOsm/L, 많아야 450 mOsm/L, 또는 많아야 500 mOsm/L의 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 100 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L, 약 200 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L, 약 200 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L, 약 300 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L, 약 270 mOsm/L 내지 약 390 mOsm/L, 약 225 mOsm/L 내지 약 350 mOsm/L, 약 250 mOsm/L 내지 약 325 mOsm/L, 약 275 mOsm/L 내지 약 300 mOsm/L, 또는 약 285 mOsm/L 내지 약 290 mOsm/L의 삼투성을 나타낸다.
본 명세서의 측면들의 일부는 생리학적으로-수용가능한 삼투성을 나타내는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "삼투성(osmolality)"은 신체 안에 용질 kg(kilo)당 삼투적으로 활성 용질들의 농도를 지칭한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "생리학적으로-수용가능한 삼투성"이란 살아있는 유기체의 정상적 기능과 일치, 또는 정상적 기능의 특징인 삼투성을 지칭한다. 이렇게, 히드로겔 조성물은 포유류에게 투여될 때 장기간의 또는 영구적으로 해로운 효과를 실질적으로 가지지 않는 삼투성을 나타낸다. 삼투성은 용질 kg당 삼투적으로 활성 용질의 오스몰(osmol/kg 또는 Osm/kg)로 표현되며, 이 용액 안에 모든 용질의 몰농도의 합과 같다. 용액의 삼투성은 삼투압계를 이용하여 측정될 수 있다. 현대 실험실에서 가장 흔히 이용되는 기구는 어는점 내림 삼투압계(freezing point depression osmometer)다. 이 기구는 삼투성을 증가시키면서 용액에서 일어나는 어는점의 변화를 측정하거나(어는점 내림 삼투압계) 또는 삼투압을 증가시키면서 용액에서 일어나는 증기 압력의 변화를 측정한다(증기압 내림 삼투압계).
한 구체예에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 생리학적으로-수용가능한 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 100 mOsm/kg, 약 150 mOsm/kg, 약 200 mOsm/kg, 약 250 mOsm/kg, 약 300 mOsm/kg, 약 350 mOsm/kg, 약 400 mOsm/kg, 약 450 mOsm/kg, 또는 약 500 mOsm/kg의 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 최소한 100 mOsm/kg, 최소한 150 mOsm/kg, 최소한 200 mOsm/kg, 최소한 250 mOsm/kg, 최소한 300 mOsm/kg, 최소한 350 mOsm/kg, 최소한 400 mOsm/kg, 최소한 450 mOsm/kg, 또는 최소한 500 mOsm/kg의 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 많아야 100 mOsm/kg, 많아야 150 mOsm/kg, 많아야 200 mOsm/kg, 많아야 250 mOsm/kg, 많아야 300 mOsm/kg, 많아야 350 mOsm/kg, 많아야 400 mOsm/kg, 많아야 450 mOsm/kg, 또는 많아야 500 mOsm/kg의 삼투성을 나타낸다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 100 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 약 200 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg, 약 200 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 약 300 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 약 270 mOsm/kg 내지 약 390 mOsm/kg, 약 225 mOsm/kg 내지 약 350 mOsm/kg, 약 250 mOsm/kg 내지 약 325 mOsm/kg, 약 275 mOsm/kg 내지 약 300 mOsm/kg, 또는 약 285 mOsm/kg 내지 약 290 mOsm/kg의 삼투성을 나타낸다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 실질적으로 안정성을 나타내는 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 언급할 때, 용어 "안정성" 또는 "안정된"은 개체에게 투여되기 전 보관되는 동안 임의의 실질적으로 또는 상당한 수준으로 질이 떨어지거나, 분해되거나 또는 파괴되는 경향이 없는 조성물을 지칭한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "실질적으로 열 안정성", "실질적으로 열 안정된", "오토크래이브 안정된", 또는 "증기 살균 안정된"은 본 명세서에서 공개되는 것과 같이, 열 처리를 받을 때, 실질적으로 안정적인 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 안정성은 예를 들자면, 정상 압력 또는 압력하에서 증기 살균(예를 들자면, 오토크레이빙)과 같은 열처리를 히드로겔 조성물이 받게됨으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는 열 처리는 약 1분 내지 약 10 분 사이 동안 최소한 약 100℃의 온도에서 실시된다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 실질적 안정성은 다음에 의해 평가될 수 있다: 1) 살균 후, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 분출력 (ㅿF)의 변화를 측정하고, 이때 (명시된 첨가제들을 가진 히드로겔 조성물의 분출력) - (추가된 첨가제들이 없는 히드로겔 조성물의 분출력으로)으로 측정될 때 2N 이하의 분출력의 변화는 실질적으로 안정된 히드로겔 조성물을 나타내고; 및/또는 2) 살균 후, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 유동성 성질들의 변화를 측정하고, 이때 (첨가제들이 있는 겔 제제의 tan δ 1 Hz) - (첨가제들이 없는 겔 제제의 tan δ 1 Hz)으로 측정될 때, 0.1 미만의 tan δ 1 Hz에서 변화는 실질적으로 안정된 히드로겔 조성물을 나타낸다. 이와 같이, 실질적으로 안정된 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 살균 후 다음의 특징들중 하나 또는 그 이상을 유지한다: 열처리 전 히드로겔에 의해 원하는 동질성, 분출력, 화합력, 히알루로난 농도, 물질(들) 농도, 삼투성, pH, 또는 기타 유동성 특징들.
한 구체예에서, 본 명세서에서 공개되는 글리코사미노글리칸 폴리머와 최소한 하나의 물질을 포함하는 히드로겔 조성물은 본 명세서에서 공개되는 바람직한 히드로겔 성질들을 유지하는 열 처리를 이용하여 처리된다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 글리코사미노글리칸 폴리머와 최소한 하나의 물질을 포함하는 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 또는 약 130℃의 열 처리에 의해 처리된다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 글리코사미노글리칸 폴리머와 최소한 하나의 물질을 포함하는 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 최소한 100℃, 최소한 105℃, 최소한 110℃, 최소한 115℃, 최소한 120℃, 최소한 125℃, 또는 최소한 130℃의 열 처리에 의해 처리된다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개되는 글리코사미노글리칸 폴리머와 최소한 하나의 물질을 포함하는 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 100℃ 내지 약 120℃, 약 100℃ 내지 약 125℃, 약 100℃ 내지 약 130℃, 약 100℃ 내지 약 135℃, 약 110℃ 내지 약 120℃, 약 110℃ 내지 약 125℃, 약 110℃ 내지 약 130℃, 약 110℃ 내지 약 135℃, 약 120℃ 내지 약 125℃, 약 120℃ 내지 약 130℃, 약 120℃ 내지 약 135℃, 약 125℃ 내지 약 130℃, 또는 약 125℃ 내지 약 135℃의 열 처리에 의해 처리된다.
본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 장기적 안정성은 히드로겔 조성물을 열 처리, 예를 들자면, 약 60일 동안 약 45℃ 환경에 보관함으로써 측정될 수 있다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 장기적 안정성은 1) 45℃ 열 처리 후, 히드로겔의 투명함 및 색의 측정으로 평가될 수 있는데, 맑고 변색안된 히드로겔 조성물은 실질적으로 안정된 히드로겔 조성물임을 나타내고; 2) 45℃ 열 처리 후, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 분출력 (ㅿF)의 변화를 측정하여 평가될 수 있고, 이때 (45℃ 열 처리 전 명시된 첨가제들을 가진 히드로겔의 분출력) - (45℃ 열 처리 후 명시된 첨가제들을 가진 히드로겔의 분출력)으로 측정하였을 때, 2N 미만의 분출력 변화는 실질적으로 안정된 히드로겔 조성물임을 나타내고; 및/또는 3) 살균 후 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 유동성 성질들의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있고, 이때 (45℃ 열 처리전 명시된 첨가제들을 가진 겔 제제의 tan δ 1 Hz) - (45℃ 열 처리후 명시된 첨가제들을 가진 겔 제제의 tan δ 1 Hz)로 측정하였을 때, 0.1 미만의 tan δ 1 Hz는 실질적으로 안정된 히드로겔 조성물임을 나타낸다. 이와 같이, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 장기적 안정성은 45℃ 열 처리 후 다음 특징들중 하나 또는 그 이상을 유지로 평가된다: 투명함 (선명 및 투명), 동질성, 그리고 화합력.
이 구체예의 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 3 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 12 개월, 약 15 개월, 약 18 개월, 약 21 개월, 약 24 개월, 약 27 개월, 약 30 개월, 약 33 개월, 또는 약 36 개월 동안 실온에서 실질적으로 안정하다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 최소한 3 개월, 최소한 6 개월, 최소한 9 개월, 최소한 12 개월, 최소한 15 개월, 최소한 18 개월, 최소한 21 개월, 최소한 24 개월, 최소한 27 개월, 최소한 30 개월, 최소한 33 개월, 또는 최소한 36 개월 동안 실온에서 실질적으로 안정하다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 3 개월 내지 약 12 개월, 약 3 개월 내지 약 18 개월, 약 3 개월 내지 약 24 개월, 약 3 개월 내지 약 30 개월, 약 3 개월 내지 약 36 개월, 약 6 개월 내지 약 12 개월, 약 6 개월 내지 약 18 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 6 개월 내지 약 30 개월, 약 6 개월 내지 약 36 개월, 약 9 개월 내지 약 12 개월, 약 9 개월 내지 약 18 개월, 약 9 개월 내지 약 24 개월, 약 9 개월 내지 약 30 개월, 약 9 개월 내지 약 36 개월, 약 12 개월 내지 약 18 개월, 약 12 개월 내지 약 24 개월, 약 12 개월 내지 약 30 개월, 약 12 개월 내지 약 36 개월, 약 18 개월 내지 약 24 개월, 약 18 개월 내지 약 30 개월, 또는 약 18 개월 내지 약 36 개월 동안 실온에서 실질적으로 안정하다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 약학적으로-수용가능한 조성물인 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "약학적으로 수용가능한"이란 개인에게 투여될 때, 부작용, 알레르기 또는 다른 다루기 힘든 또는 원치 않는 반응을 만들지 않는 임의의 분자 실체 또는 조성물을 의미한다. 약학적으로-수용가능한 히드로겔 조성물은 의학 및 수의학적 이용에 유용하다. 약학적으로-수용가능한 히드로겔 조성물은 개체에게 단독으로, 또는 다른 보충 활성 성분들, 물질들, 약물들 또는 호르몬들과 조합되어 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 약리학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "약리학적으로 수용가능한 부형제"는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이며, 그리고 포유류에 투여될 때 실질적으로 장기적 또는 영구적인 유해한 효과가 없는 임의의 부형제를 지칭하며, 그리고 예를 들자면, 안정화 물질, 벌크제(bulking agent), 냉동-보호제, 동결-보호제(lyo-protectant), 첨가제, 비이클(vehicle), 운반체(carrier), 희석제, 또는 보조제와 같은 화합물들을 포괄한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 혼합되고, 또는 활성 성분을 희석시키거나 또는 에워싸도록 허용되며, 그리고 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 본 명세서에서 공개되는 약학 조성물은 활성 성분이 약학적으로 수용가능한 조성물들로 가공되는 것을 촉진시키는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다고 또한 생각된다. 임의의 약리학적으로 수용가능한 부형제가 활성 성분과 양립될 수 있는 한, 약학적으로 수용가능한 조성물들에서 이의 이용이 고려된다. 약리학적으로 수용가능한 부형제들의 비-제한적 예들은 예를 들자면, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); 그리고 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 완충제들, 보존제들, 강장성 조정물질들, 염들, 항산화제들, 삼투성 조정 물질들, 유화제들, 가습제들, 감미 또는 풍미제들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는, 기타 약학적으로 수용가능한 성분들을 임의선택적으로 포함할 수 있다고 추가 생각된다.
약학적으로 수용가능한 완충제는 생성된 조제물이 약학적으로 수용가능하다는 전제하에 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 제조하는데 이용될 수 있는 완충제다. 약학적으로 수용가능한 완충제들의 비-제한적 예로는 아세테이트 완충제들, 붕산염 완충제들, 구연산염 완충제들, 중립 완충된 염수, 포스페이트 완충제들, 그리고 포스페이트 완충된 염수를 포함한다. 약학적으로 수용가능한 완충제의 임의의 농도는 이런 효과적인 농도의 완충제를 이용하여 치료요법적으로 효과량의 활성 성분이 회수된다는 전제하에 본 명세서에서 공개되는 약학 조성물을 조제하는데 유용할 것이다. 생리학적으로-수용가능한 완충제들의 농도의 비-제한적 예는 약 0.1 mM 내지 약 900 mM의 범위내에 있다. 약학적으로 수용가능한 완충제들의 pH는 생성된 조제물이 약학적으로 수용가능하다는 전제하에서 조정될 수 있다. 필요에 따라 약학 조성물의 pH를 조정하는데 산 또는 염기가 이용될 수 있음을 인지해야 한다. 임의의 완충된 pH 수준은 이러한 효과적인 pH 수준을 이용하여 매트릭스 폴리머 활성 성분의 치료요법적으로 효과량이 회수된다는 전제하에서 약학 조성물을 조제하는데 유용할 수 있다. 생리학적으로-수용가능한 pH의 비-제한적 예는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.5 범위에서 발생된다. 예를 들면, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.4, 또는 약 7.1 내지 약 7.3일 수 있다.
약학적으로 수용가능한 보존제들은 메타중아황산 나트륨, 티오설페이트 나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 히드록시아니솔과 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 수용가능한 보존제들은 염화 벤잘코니움, 클로로부탄올, 티메로잘, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 질산염, 안정화된 옥시 클로로 조성물, 예를 들자면, PURITE® (Allergan, Inc. Irvine, CA) 그리고 킬란트(chelants), 예를 들자면, DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, 그리고 CaNaDTPA-비스아미드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물에 유용한 약학적으로 수용가능한 강장성(tonicity) 조절제들은 예를 들자면, 염화 나트륨과 염화 칼륨; 그리고 글리세린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이 조성물은 염으로 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 많은 산으로 형성될 수 있다. 염들은 대응하는 자유 염기 형보다는 수성 또는 다른 양성자 용매들 안에서 더 안정적인 경향이 있다. 본 명세서에서 공개되는 약학 조성물 안에 약학 분야에 공지된 이들 물질 및 다른 물질들이 포함될 수 있음을 인지해야 한다. 약리학적으로 수용가능한 성분들의 기타 비-제한적 예들은 예를 들자면, Ansel, supra, (1999); Gennaro, supra, (2000); Hardman, supra, (2001); 그리고 Rowe, supra, (2003)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여함으로써 개인의 연조직 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "치료(treating)"는 개인에게서 연조직 결함, 결점, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 연조직 상태의 미용 또는 임상적 징후를 감소 또는 제거하는 것; 또는 개인에게서 연조직 결함, 결점, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 상태의 미용 또는 임상적 징후의 개시를 지연 또는 저지하는 것을 지칭한다. 예를 들면, 용어 "치료하는(treating)"은 연조직 결점, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 상태의 징후를 예를 들자면, 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90% 또는 최소한 100% 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 연조직 결점, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 상태를 치료함에 있어서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 효과는 이 상태와 관련된 하나 또는 그 이상의 미용적, 임상적 징후, 및/또는 생리학적 지표들을 관찰함으로써 측정될 수 있다. 연조직 결점, 질환, 및/또는 장애의 개선은 동시에 실시되는 요법에 대한 필요성의 감소에 의해 또한 나타날 수 있다. 당업계 숙련자들은 특정 연조직 결점, 질환, 및/또는 장애와 관련된 적절한 징후 또는 지표들을 알 것이고, 그리고 본 명세서에서 공개되는 화합물 또는 조성물을 이용한 치료에 후보인지를 어떻게 판단하는지 알 것이다.
히드로겔 조성물은 개체에게 투여된다. 개체는 임의의 나이, 성별 또는 인종의 인간이다. 전형적으로, 연조직 이상을 치료하기 위하여 통상적인 과정의 후보가 되는 임의의 개체는 본 명세서에서 공개되는 방법에 대핸 후보이다. 노화 피부의 신호들을 경험하는 개체는 성인이지만, 조로(premature againg) 또는 치료에 적합한 다른 피부 상태들(가령, 반흔)을 경험하는 개체들 또한 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물로 처리될 수 있다. 또한, 현재 공개된 히드로겔 조성물들과 방법들은 현재 연조직 이식 기술로 기술적으로 가능하거나 또는 미용적으로 수용가능하지 않을 수도 있는 작은/중간 수준의 확장, 신체 일부 또는 영역의 모양의 변화 또는 윤곽의 변경을 추가하는 개체들에게 적용될 수 있다. 사전-작업 평가는 이 과정의 모든 관련된 위험 및 잇점들을 공개하는 동의서에 추가하여, 일반적으로 통상적인 이력 및 신체 검사를 포함한다.
본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물 및 방법들은 연조직 이상을 치료하는데 유용하다. 연조직 이상은 연조직 결함, 결점, 질환, 및/또는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 연조직 이상의 비-제한적 예로는 유방 결함, 결점, 질환 및/또는 장애, 예를 들자면, 유방 확대, 유방 재건, 유방하수(처진유방), 소유방(micromastia), 흉곽 발육부진, Poland 증후군, 캡슐의 수축 및/또는 파열과 같이 이식 합병증으로 인한 결핍; 안면 결함, 결점, 질환 또는 장애, 예를 들자면, 안면 확대, 안면 재건, 메소테라피, Parry-Romberg 증후군, 심재홍반성 루푸스, 진피 디보트, 흉터들, 움푹패인 볼, 얇은 입술, 코의 결함들 또는 결핍, 후-안와 결함들 또는 결핍, 안면 접힌 주름(fold), 선 및/또는 주름 가령, 미간선(glabellar line), 코입술선(nasolabial line), 입주위선(perioral line), 및/또는 광대주름(marionette line), 및/또는 얼굴의 기타 윤곽 기형 또는 결함들; 목 결함, 결점, 질환 또는 장애; 피부 결함, 결점, 질환 및/또는 장애; 기타 연조직 결함들, 결핍, 질환들 및/또는 장애들, 예를 들자면, 상완(upper arm), 하완(lower arm), 손, 어깨, 등, 복부를 포함한 몸통, 엉덩이, 다리 상부, 종아리를 포함하는 다리 하부, 발바닥을 포함한 발, 눈, 외음부, 또는 다른 신체 부분, 영역 또는 지역의 확대 또는 재건 또는 이들 신체 부분, 영역 또는 지역에 영향을 주는 질환 또는 장애; 뇨실금, 변실금, 다른 형태의 실금; 그리고 위식도 역류 질환 (GERD)을 포함한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "메소테라피"는 상피, 진피-상피 접합, 및/또는 피증으로 작은 다수의 방울로 투여되는 물질의 상피내, 진피내 및/또는 피하 주사와 관련된 피부의 비-외과적 미용 치료를 말한다.
본 명세서에서 공개되는 임의의 방법들에 이용되는 히드로겔 조성물의 양은 원하는 변경 및/또는 개선, 원하는 연조직 이상 징후의 감소 및/또는 제거, 개인 및/또는 의사들이 원하는 임상적 및/또는 미용적 효과, 그리고 치료되는 신체 부분 또는 영역에 근거하여 일반적으로 결정될 것이다. 조성물 투여의 효과는 하나 또는 그 이상의 다음 임상적 및/또는 미용적 측정에 의해 나타날 수 있다: 변경된 및/또는 개선된 연조직 형태, 변경된 및/또는 개선된 연조직 크기, 변경된 및/또는 개선된 연조직 윤곽, 변경된 및/또는 개선된 조직 기능, 조직 내부성장 지지대 및/또는 새로운 콜라겐 침착, 조성물의 유지된 접목(engraftment), 환자 만족 및/또는 삶의 질의 개선, 그리고 이식가능한 외부 물질의 사용 감소.
예를 들면, 유방 확대 과정의 경우에서, 이 조성물들과 방법들의 효과는 하나 또는 그 이상의 다음 임상적 및/또는 미용적 측정에 의해 나타날 수 있다: 유방 크기의 증가, 변경된 유방 형태, 변경된 유방 윤곽, 유지된 접목, 캡슐의 수축 위험의 감소, 지방괴사성 낭종 형성의 감소율, 환자 만족 및/또는 삶의 질의 개선, 그리고 유방 이식 이용의 감소.
또다른 예로써, 안면 연조직을 치료하는데 있어서 이 조성물들 및 방법들의 효과는 하나 또는 그 이상의 다음 임상적 및/또는 미용적 측정에 의해 나타날 수 있다: 안면 특징의 형태, 및/또는 윤곽의 증가된 크기, 가령, 입술, 뺨 또는 눈 영역의 크기, 형태 및/또는 윤곽의 증가; 안면 특징의 크기, 형태 및/또는 윤곽의 변경 및/또는 윤곽 가령, 입술, 뺨 또는 눈 영역 형태의 크기, 형태 및/또는 윤곽의 변경된 크기; 피부에서 주름, 접힌 주름(fold) 또는 선의 감소 또는 제거; 피부에서 주름, 접힌 주름(fold) 또는 선에 대한 저항성; 피부의 재수화화; 피부에 대한 증가된 탄력; 피부 까칠함의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 개선된 피부 팽팽함; 튼살 또는 표식들의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 개선된 피부 색조, 빛남, 밝기 및/또는 광휘(radiance); 증가된 및/또는 개선된 피부 색, 피부 창백함의 감소 또는 제거; 조성물의 유지된 접목; 감소된 부작용들; 환자 만족 및/또는 삶의 질의 개선.
여전히 또따른 예로써, 뇨실금 과정의 경우에, 괄약근 지지를 위한 이 조성물들과 방법들의 효과는 하나 또는 그 이상의 다음 임상적 및/또는 미용적 측정에 의해 나타날 수 있다: 실금의 감소된 빈도, 유지된 접목, 환자 만족 및/또는 삶의 질의 개선, 그리고 이식가능한 외부 충전물의 사용 감소.
이 구체예의 측면들에서, 투여되는 히드로겔 조성물의 양은 예를 들자면, 약 0.01 g, 약 0.05 g, 약 0.1 g, 약 0.5 g, 약 1 g, 약 5 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 약 50 g, 약 60 g, 약 70 g, 약 80 g, 약 90 g, 약 100 g, 약 150 g, 또는 약 200 g이다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 투여되는 히드로겔 조성물의 양은 예를 들자면, 약 0.01 g 내지 약 0.1 g, 약 0.1 g 내지 약 1 g, 약 1 g 내지 약 10 g, 약 10 g 내지 약 100 g, 또는 약 50 g 내지 약 200 g이다. 이 구체예의 여전히 다른 측면들에서, 투여되는 히드로겔 조성물의 양은 예를 들자면, 약 0.01 mL, 약 0.05 mL, 약 0.1 mL, 약 0.5 mL, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 20 mL, 약 30 mL, 약 40 mL, 약 50 mL, 약 60 mL, 약 70 g, 약 80 mL, 약 90 mL, 약 100 mL, 약 150 mL, 또는 약 200 mL이다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 투여되는 히드로겔 조성물의 양은 예를 들자면, 약 0.01 mL 내지 약 0.1 mL, 약 0.1 mL 내지 약 1 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL이다.
치료 기간은 개인 및/또는 의사가 원하는 미용적 및/또는 임상적 효과와 치료되는 신체 부분 또는 영역에 근거하여 일반적으로 결정될 것이다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 예를 들자면, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 18 개월, 또는 약 24 개월 동안 투여하여 연조직 이상을 치료할 수 있다. 이 구체예의 다른 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 최소한 6 개월, 최소한 7 개월, 최소한 8 개월, 최소한 9 개월, 최소한 10 개월, 최소한 11 개월, 최소한 12 개월, 최소한 13 개월, 최소한 14 개월, 최소한 15 개월, 최소한 18 개월, 또는 최소한 24 개월 동안 투여하여 연조직 이상을 치료할 수 있다. 이 구체예의 여전한 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 예를 들자면, 약 6 개월 내지 약 12 개월, 약 6 개월 내지 약 15 개월, 약 6 개월 내지 약 18 개월, 약 6 개월 내지 약 21 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 9 개월 내지 약 12 개월, 약 9 개월 내지 약 15 개월, 약 9 개월 내지 약 18 개월, 약 9 개월 내지 약 21 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 12 개월 내지 약 15 개월, 약 12 개월 내지 약 18 개월, 약 12 개월 내지 약 21 개월, 약 12 개월 내지 약 24 개월, 약 15 개월 내지 약 18 개월, 약 15 개월 내지 약 21 개월, 약 15 개월 내지 약 24 개월, 약 18 개월 내지 약 21 개월, 약 18 개월 내지 약 24 개월, 또는 약 21 개월 내지 약 24 개월 동안 투여하여 연조직 이상을 치료할 수 있다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물의 투여를 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "투여(administering)"는 본 명세서에서 공개되는 조성물을 개체에게 제공하여 임상적으로, 치료요법적으로 또는 실험적으로 유익한 결과를 잠재적으로 야기하는 임의의 전달 기전을 의미한다. 조성물을 개체에게 투여하는데 이용되는 실제 전달 기전은 피부 이상의 유형, 피부 이상의 위치, 피부 이상의 원인, 피부 이상의 심각성, 원하는 경감 수준, 원하는 경감 기간, 이용된 특정 조성물, 이용된 특정 조성물의 배출 속도, 이용된 특정 조성물의 약력학, 이용된 특정 조성물 안에 포함된 다른 화합물들의 성질, 투여를 위한 특정 경로, 특별한 특징들, 개체의 이력 및 위험 인자들, 예를 들자면, 나이, 체중, 전반적인 건강 및 이와 유사한 것들, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업계 숙련자들이 고려해야할 인자들을 근거하여 결정될 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 주사에 의해 개체의 피부 영역으로 투여된다.
개별 환자에게 히드로겔 조성물을 투여하는 경로는 전형적으로 개인 및/또는 의사가 바라는 미용적 및/또는 임상적 효과 및 치료되는 신체 부분 또는 영역에 의해 결정될 것이다. 본 명세서에서 공개되는 조성물은 바늘있는 주사기, 피스톨 (예를 들면, 수공(hydropneumatic)-압착 피스톨), 국소적으로 또는 직접적인 외과적 이식에 의한 카테테르를 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업계 숙련자들에게 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 피부 영역, 예를 들자면, 진피 영역 또는 하피 영역으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 약 0.26 mm 내지 약 0.4 mm 직경의 그리고 약 4 mm 내지 약 14 mm 범위의 길이로 된 바늘을 이용하여 주사될 수 있다. 대안으로, 21 내지 32 G 및 약 4 mm 내지 약 70 mm의 길이의 바늘이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 바늘은 1회용 바늘이다. 이 바늘은 주사기, 카테테르, 및/또는 피스톨과 결합될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 공개되는 조성물은 1회 또는 수차례에 걸쳐 투여될 수 있다. 궁극적으로 이용된 시기는 품질 관리 표준에 따를 것이다. 예를 들면, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 1회 또는 수일 또는 투여 시기 간에 수주의 간격을 두고 수차례 시기로 투여될 수 있다. 실례로, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 7일마다 또는 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 개인에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 개인에게 매달, 또는 2달에 한번, 또는 3달에 한번, 6달에 한번, 9달에 한번 또는 12개월에 한번 투여될 수 있다.
유방 연조직 대체 과정의 경우, 투여 경로는 액와(axillary), 유륜주위(periareolar), 및/또는 유방아래(inframammary) 경로들을 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 조성물은 액와관통 내시경적 가슴아래 접근을 통하여 운반될 수 있다. 안면 연조직 대체 과정의 경우, 투여 경로는 정면(frontal), 관자놀이(temporal), 광대뼈(zygomatic), 눈주위(periocular), 하악(mandibula), 입주위 또는 뺨 경로가 될 수 있다. 뇨실금 과정의 경우, 투여 경로는 경요도(transurethral) 또는 요도관주변(periurethral) 경로를 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 선행성(antegrade) 경로를 경유하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 경로들은 원하는 임상적 효과를 획득하기 위하여 다중 경로의 사용을 배제하지 않는다.
본 명세서의 측면들의 일부분은 진피 영역을 제공한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "진피 영역"은 상피-진피 접합 및 표피(superficial dermis (유두 영역) 및 진피(세망 영역)을 포함하는 피부를 포함하는 영역을 지칭한다. 피부는 3가지 주요 층으로 구성된다: 방수를 제공하고, 감염에 대한 장벽으로 기능하는 상피(epidermis); 피부에 종속되는 위치로 작용되는 피층(dermis); 그리고 하피(hypodermis)(피하 지방층). 상피에는 혈관이 없고, 피층으로부터 확산에 의해 영양을 공급받는다. 상피를 구성하는 세포의 주요 유형은 케라틴생성세포, 멜라닌세포, Langerhans 세포 및 Merkels 세포들이다.
피층은 상피 아래 피부 층으로, 결합 조직으로 구성되어, 압박 및 긴장으로부터 신체를 완화시킨다. 피층은 기저막에 의해 상피에 단단하게 연결된다. 피층은 또한 많은 기계적수용기(Mechanoreceptor)/신경 종말들을 또한 숨겨두고 있는데, 이들은 접촉 및 열 감각을 제공한다. 피층은 모낭, 땀샘, 피지선, 아포크린선, 림프관 및 혈관을 보유한다. 피층내 혈관은 이들 세포 뿐만 아니라 상피의 기저층 로 영양을 공급하고 폐기물을 제거한다. 피층은 구조적으로 2 지역으로 나뉘는데: 유두 영역이라고 불리는 상피에 인접한 피상 지역과 세망 영역이라고도 알려진 깊고 더 두터운 지역.
유두 영역은 느슨한 그물모양의 결합 조직으로 구성된다. 상피 쪽으로 뻗어나와 있는 유두라고 불리는 손가락 모양의 돌기 모양으로 이름이 붙여진다. 유두는 상피와 서로 맞물리어, 피부의 두 층 사이에 연결을 강화시키는 "울퉁불퉁(bump)"한 표면을 가진 피층을 제공한다. 세망 영역은 유두 영역아래 깊이 자리하고, 보통 훨씬 두껍다. 세망 영역은 조밀하고 불규칙한 결합 조직으로 구성되며, 그리고 이를 엮고 있는 콜라겐성, 탄성있는 그리고 그물모양의 섬유가 밀집되어 이러한 이름으로 불린다. 이들 단백질 섬유들은 피층에 힘, 확장력 및 탄력 성질을 제공한다. 세망 영역내에는 모근, 피지선, 땀샘, 수용체들, 손톱의 뿌리와 혈관이 또한 위치한다. 문신 잉크는 피층에서 머문다. 임신선 또한 피층에 위치한다.
하피는 피층 아래에 있다. 이의 목적은 피부의 진피 영역을 아래 뼈와 근육에 부착시키고, 뿐만 아니라 혈관 및 신경을 공급하기 위함이다. 하피는 느슨한 결합 조직과 엘라스틴으로 구성된다. 주요 세포 유형들은 섬유아세포, 대식세포, 그리고 지방세포(하피는 체지방의 50%를 보유함)이다. 지방은 신체의 심(padding)과 절연체로서의 역할을 한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 개인의 피부 영역으로 주사에 의해 진피 영역 또는 하피 영역으로 투여된다. 이 구체예의 측면들에서, 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물은 개인의 진피 영역으로 투여되어 표피-진피 접합 영역, 유두 영역, 세망 영역, 또는 이들의 임의의 조합으로 제공된다.
본 명세서의 측면들의 일부는 개인의 연조직 이상을 치료하는 방법을 공개하는데, 이 방법은 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 개인의 연조직 이상 부위로 투여하는 단계들을 포함하고, 이때 조성물을 투여하여 연조직 상태를 개선시키고, 이로써 연조직 이상이 치료된다. 이 구체예의 측면들에서, 연조직 이상은 유방 조직 이상, 안면 조직 이상, 목 이상, 피부 이상, 상완 이상, 하완 이상, 손 이상, 어깨 이상, 등 이상, 복부를 포함하는 몸통 이상, 엉덩이 이상, 다리 상부 이상, 종아리를 포함하는 다리 하부 이상, 발바닥을 포함하는 발 이상, 눈 이상, 외음부 이상, 또는 또다른 신체 부분, 영역 또는 지역에 영향을 주는 이상이다.
본 명세서의 기타 측면의 일부는 피부 이상을 앓고 있는 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 이상을 치료하는 방법을 공개하는데, 이때 이 조성물의 투여로 피부 이상이 개선되고, 이로써 피부 이상이 치료된다. 이 구체예의 한 측면에서, 피부 이상은 피부 탈수화를 앓고 있는 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 탈수화를 치료하는 방법이고, 이때 이 조성물의 투여로 피부가 재수화되고, 이에 의해 피부 탈수화가 치료된다. 이 구체예의 또다른 측면에서, 피부 탄력의 부족을 치료하는 방법은 피부 탄력의 부족을 겪는 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부 탄력이 증가되고, 이로 인하여 피부 탄력 부족이 치료된다. 이 구체예의 여전히 또다른 측면에서, 피부 까칠함을 치료하는 방법은 피부 까칠함을 겪는 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부 까칠함이 감소되고, 이로 인하여 피부 까칠함이 치료된다. 이 구체예의 여전히 또다른 측면에서, 피부 팽팽함의 부족을 치료하는 방법은 피부 팽팽함이 부족한 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부를 팽팽하게 하고, 이로 인하여 피부 팽팽함의 부족이 치료된다.
이 구체예의 추가 측면에서, 피부 튼살 또는 흔적을 치료하는 방법은 피부 튼살 또는 흔적을 가진 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부 튼살 또는 흔적이 감소 또는 제거되고, 이로 인하여 피부 튼살 또는 흔적이 치료된다. 이 구체예의 또다른 측면에서, 피부 창백함을 치료하는 방법은 피부 창백함을 겪는 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부 색조 또는 광휘가 증가되고, 이로 인하여 피부 창백함이 치료된다. 이 구체예의 또다른 측면에서, 피부 주름들을 치료하는 방법은 피부 주름들을 가진 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부 주름이 감소 또는 제거되고, 이로 인하여 피부 주름이 치료된다. 본 구체예의 여전히 또다른 측면에서, 피부 주름들을 치료하는 방법은 개체에게 본 명세서에서 공개된 히드로겔 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 이 조성물의 투여로 피부 주름에 대해 저항성있는 피부를 만들고, 이로 인하여 피부 주름들이 치료된다.
실시예들
다음의 실시예들은 현재 고려되는 대표적인 구체예들을 설명하지만, 공개된 히드로겔 조성물들과 이러한 히드로겔 조성물들을 이용하여 연조직을 확대하는 방법들에 국한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
겔 점착성을 측정하는 방법
본 실시예는 HA-기반 겔 조성물의 점착성을 증명 또는 정량화하기 위하여 실시될 수 있는 테스트들을 설명한다.
우선, 테스트되는 겔 조성물 0.2 g 또는 0.4 g을 유리 주사기 안에 위치시킨다. 그 다음, 0.2 g 또는 그 이상의 포스페이트 완충제를 주사기에 추가하고, 혼합물은 약 1시간 동안 철저하게 혼합하여 균질한 혼합물을 얻는다. 그 다음, 기포를 제거하고, 임의의 입자들의 경사분리(decantation)를 위하여 균질화된 혼합물은 2000 tr/min에서 5분간 원심분리시킨다. 그 다음 주사기를 수직 위치로 유지시키고, 에오신 발색제 한 방울을 18G 바늘의 주사기를 통하여 겔 표면에 둔다. 10분 후, 염료는 겔을 통하여 서서히 확산된다.
겔의 희석, 균질화 및 경사분리 후, 상대적으로 낮은 점착성 겔은 상 분리를 보인다(입자들이 없는, 위쪽 희석된 점성이 적은 상과 따라낸 입자들로 구성된 하부 상, 이 입자들은 육안으로 또는 현미경하에서 볼 수 있다). 동일한 조건하에서, 매우 점착성이 큰 겔은 실질적으로 상 분리가 없으며, 확산에 의해 염료가 점착성 제제로 확산되는 것이 저지된다. 다른 한편, 상대적으로 점착성이 적은 겔은 맑은 상 분리를 보인다.
실시예 2
HA-기반 겔 제제 압출성(extrudability)에서 수용성 분자들의 효과
활성 성분을 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 약 130℃ 내지 약 135℃의 온도에서 약 1분 내지 약 10분간 증기 살균에 의해 오토크래이브시켰다. 오토크레이빙 후, 실온에서 3년에 대등한 기간 동안 히드로겔 성질들, 양태(가령, 색/투명함/균질성), 그리고 분출력을 분석하였다. 오토크레이빙 이후, 그리고 3년-대등한 표식에서 모든 제제들은 맑고, 균질하며, 무색이고, 그리고 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였다(표 3). 이들 결과에서 테스트 겔은 분해를 보이지 않았고, 이는 이 겔들은 안정화되었으며, 성분들의 통합이 히드로겔 성질들 및 구조에 영향을 주지 않음을 나타낸다.
Figure 112018086266012-pat00005
실시예 3
HA-기반 겔 제제 압출성 및 안정성에서 비타민 C 유도체의 효과
아스코르브산, 1% (w/w) 농도는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합되었고, 겔의 pH는 약 7로 조정되고, 그 다음 약 130℃ 내지 약 135℃의 온도에서, 약 1 분 내지 약 10분 동안 증기 살균에 의해 오토크래이브되었다. 비록 오토크레이빙 전에는 맑고, 무색이었지만, 오토크레이빙 이후 겔은 여전히 맑지만 황색을 띄고, 이는 테스트 겔이 변성되었음을 나타낸다.
실시예 4
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성 상에서 비타민 C 유도체의 효과
아스코르빌 포스페이트 마그네슘(MAP), 0.6% (w/w), 1% (w/w) 또는 2% (w/w)의 농도를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 겔의 pH는 약 7로 조정하였고, 실시예 3에서와 같이 오토크래이브시켰다. 겔은 오토크레이빙 전과 후 맑고 색을 띄지 않았다. 분출력 및 분해를 이용하여 겔의 유동성 성질들을 평가하였다. 다음의 방법에 따라 조절된 압박 유량계를 이용하여 시간에 대한 함수로 분해를 측정하였다: 0.05 Hz 에서 10 Hz의 진동수와 0.8% (w/w)의 조절된 긴장.
ㅿ Tan δ 1 Hz = (Tan δ 1 Hz 테스트 겔) (Tan δ 1 Hz 대조군 겔) 이때 Tan δ 1 Hz는 점성 계수 대 탄성 계수의 비율이다. 0.1 미만의 ㅿ Tan δ 1 Hz는 탐지가능한 분해가 없음을 설명하고, 이는 테스트 겔이 안정적이었음을 나타낸다. 유동학 분석에서 테스트 겔들은 비록 수용가능한 분출력 성질들을 보유하지만, 이 테스트 겔들은 오토크레이빙 후 분해를 나타내고, 이는 겔이 불안정함을 나타낸다(표 4).
Figure 112018086266012-pat00006
실시예 5
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 C 유도체의 효과
아스코르빌 포스페이트 나트륨(SAP), 0.6% (w/w), 1% (w/w) 또는 2% (w/w)의 농도를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 겔의 pH는 약 7로 조정하였고, 실시예 3에서와 같이 오토크래이브시켰다. 겔은 오토크레이빙 전과 후 맑고 색을 띄지 않았다. 유동학 분석에서 테스트 겔들은 비록 수용가능한 분출력 성질들을 보유하고, 이 테스트 겔들은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 겔이 안정적임을 나타낸다(표 5).
Figure 112018086266012-pat00007
실시예 6
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 C 유도체의 효과
아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™), 0.6% (w/w), 1% (w/w) 또는 2% (w/w)의 농도를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 겔의 pH는 약 7로 조정하였고, 실시예 3에서와 같이 오토크래이브시켰다. 겔은 오토크레이빙 전과 후 맑고 색을 띄지 않았다. 유동학 분석에서 테스트 겔들은 비록 수용가능한 분출력 성질들을 보유하고, 이 테스트 겔들은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 겔이 안정함을 나타낸다(표 6). 아스코르브산 2-글루코시드의 농도가 증가될 때 테스트 겔의 분해의 감소는 아스코르브산 2-글루코시드 농도가 더 높을 수록 겔 안정성이 증가됨을 나타낸다.
Figure 112018086266012-pat00008
실시예 7
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에서 비타민 C 유도체의 효과
실시예 6에서 준비된 제제들을 45℃에서 32일간 반감기를 테스트하였고, 임의의 첨가제들이 없는 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 이후, 겔은 맑고 무색이었다. 놀라운 것은, 유동학 분석에서 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)을 가진 모든 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않았고, 이들 겔은 시간이 결과함에 따라 증가된 안정성을 보였다(표 4의 ㅿ Tan δ 1 Hz 값과 표 7의 ㅿ Tan δ 1 Hz 값 비교).
Figure 112018086266012-pat00009
실시예 8
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 E 유도체의 효과
토코페릴 아세테이트, 0.5% (w/w) 또는 1.2% (w/w)의 농도를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 실시예 3과 같이 겔을 오토크래이브하였다. 겔은 오토크레이빙 후 맑고 흰색이었다.
실시예 9
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 E 유도체의 효과
토코페릴 토코페릴 포스페이트 나트륨 (STP), 0.4% (w/w) 또는 1.2% (w/w)의 농도를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 실시예 3과 같이 겔을 오토크래이브하였다. 겔은 오토크레이빙 후 맑고 흰색이었다.
실시예 10
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 E 유도체의 효과
폴리옥시에탄일-α-토코페릴 세바케이트 0.7% (w/w)를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 실시예 3과 같이 겔을 오토크래이브하였다. 겔은 오토크레이빙 후 맑았지만, 이질성이었다.
실시예 11
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 E 유도체의 효과
토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 1% (w/w), 3.5% (w/w), 또는 7% (w/w)의 농도를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 실시예 3과 같이 겔을 오토크래이브하였다. 겔은 오토크레이빙 전과 후 맑고 무색이었다. 유동학 분석에서 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하고, 그리고 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 보이지 않았고, 이는 겔이 안정적임을 나타낸다(표 8).
Figure 112018086266012-pat00010
실시예 12
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 비타민 C 유도체, 비타민 E 유도체 및 마취제의 효과
리도카인, 0.3% (w/w)의 농도를 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™) 또는 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™) 그리고 1.5% (w/w) TPGS를 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 실시예 3과 같이 겔을 오토크래이브하였다. 겔은 오토크레이빙 전과 후 맑고 무색이었다. 유동학 분석에서 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하고, 그리고 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 보이지 않았고, 이는 겔이 안정적임을 나타낸다(표 9).
Figure 112018086266012-pat00011
실시예 13
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에서 비타민 C 유도체, 비타민 E 유도체 및 마취제의 효과
실시예 12에서 준비된 제제들을 45℃에서 48일간 반감기를 테스트하였고, 임의의 첨가제들이 없는 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 이후, 겔은 맑고 무색이었다. 놀라운 것은, 유동학 분석에서 0.3% (w/w) 리도카인, 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™) 또는 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™) 및 1.5% (w/w) TPGS를 포함하는 테스트겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않았다(표 10).
Figure 112018086266012-pat00012
시간이 경과함에 따른 분출력, pH, 및 분해의 안정성은 차례로 도 3, 4, 및 5에서 나타낸다. HPLC 분석 (C18 컬럼; 용리제: 인산나트륨염 완충액 (pH 2.2), 2-프로판올 10%, 0.7 ml/min; 260nm에서 탐지)에서 오토크레이빙 후 성분들을 확인하였고, 3-년 반감기는 도 6에 나타낸다.
실시예 14
비타민 C 유도체는 콜라겐 합성을 촉진시킨다.
인간 피부 섬유아세포를 12 웰 플레이트 상에서 배양하였다. 합류에서 각 화합물 HA-기반 겔 매트릭스 w 0.3% (w/w) 리도카인; 0.3% (w/w) 리도카인 및 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)을 가진 HA-기반 겔 매트릭스; 그리고 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)과 함께 포스페이트 완충제 각 100 μL를 배양 삽입물(0.4 μm의 다공)에 침착시키고, 이는 섬유아세포 단층에 두었다. 처리 안된 대조군도 나란하게 실시하였다. 배양물은 72시간 동안 항온처리하였고, 각 실험 조건은 3회 중복실시되었다. 항온처리 종료시, 세포 생존성은 현미경과 MTT 환원 분석으로 확인하였다. ELISA 키트를 이용하여 프로-콜라겐 I 분비를 측정하였다. 0.3% (w/w) 리도카인을 함유하는 히알루론산 겔 안에 0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)의 존재는 프로-콜라겐 합성을 3배 (+292%)로 증가시켰고, 반면 0.3% (w/w) 리도카인을 보유한 겔은 프로-콜라겐 분비가 40% 증가됨을 보여주었다(도 2 참고).
실시예 15
비타민 C 유도체는 산화성 분해로부터 HA-기반 겔 제제를 보호한다.
HA-기반 겔 매트릭스 산화성 분해에서 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)의 효과를 연구하였다. 산화 테스트는 HA-기반 겔 매트릭스가 자유 라디탈에 대한 저항성 테스트를 허용하기 때문에 이용되었다. 자유 라디칼에 의한 분해는 다음 방법에 따라 조절된 압박 유량계로 측정되었을 때 스프레드 겔 표면에 H2O2 30% 1/7의 비율을 추가함으로써 유량계(Haake Rheostress 600)에서 모의실험된다: 1 Hz의 진동수와 0.8% 조절된 긴장, 35℃에서 3600s 동안, 5 Pa/s에서 시간 값을 취한다.
더욱이, 0.3% (w/w) 리도카인 및 0.06% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™) (15 800 s)을 가진 HA-기반 겔 메트릭스 대 0.3% (w/w) 리도카인 (4 942 s)을 가진 HA-기반 겔 매트릭스에 대한 항산화제 성질들의 비교에서 자유 라디칼 활성에 대해 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™) 및 리도카인을 보유한 겔이 더 안정이다(도 7). 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)은 산화성 분해에 대항하여 3배 보호한다.
실시예 16
이식 연구
0.6% (w/w) 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)을 함유하는 겔을 쥐의 진피 심층부 및 피하 조직에 이식하였다. 1주 시점의 조직학적 평가에서 모든 이식 부위(테스트 및 대조군)에서 이식물 주면 일부 단핵 세포(림프세포 및 형질세포들)이 보였다. 이들은 또한 대식세포와도 연합되었다. 아스코르브산 2-글루코시드 (AA2G™)을 함유하는 겔은 염증성이 덜한 것으로 보였다. 대조군에서(HA 나트륨만 있는 경우) 12.3과 비교하여, 테스트 시료(HA 나트륨과 AA2G™)에서 자극 지수는 9.9였다. 표 11은 1주, 1개월, 그리고 3개월 시점에서 조직학적 결과를 보여준다. 각 이식 시점에 대한 테스트 겔의 자극 점수는 개조군보다 더 낮다.
Figure 112018086266012-pat00013
실시예 17
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성 상에 보습제의 효과
덱스판테놀, 1% (w/w) 농도를 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 실시예 3과 같이 겔을 오토크래이브하였다. 겔은 오토크레이빙 전과 후 맑고 무색이었다. 유동학 분석에서 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하고, 그리고 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 보이지 않았고, 이는 겔이 안정적임을 나타낸다(표 12).
Figure 112018086266012-pat00014
실시예 18
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에 있어서 보습제의 효과
실시예 17에서 준비된 제제들을 45℃에서 30일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 임의의 첨가제들이 없는 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 무색이었다. 놀라운 것은, 유동학 분석에서 덱스판테놀을 포함하는 테스트겔은 테스트 기간 동안 분해를 보이지 않았고, 뿐만 아니라 이 겔은 시간이 경과함에 따라 증가된 안정성을 보였다(표 12의 ㅿ Tan δ1 Hz 값과 표 13의 ㅿ Tan δ 1 Hz 값을 비교).
Figure 112018086266012-pat00015
실시예 19
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질의 효과
에피네프린 중타르타르산염, 10 ppm 농도(1 ppm은 대략적으로 0.1 mg/g임)를 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시키고, 그리고 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전과 후에 수득된 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 10 ppm 에피네프린 중타르타르산염을 포함하는 테스트겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였지만, 테스트 겔은 오토크레이빙 후에 분해를 나타내었고, 이는 이 겔이 불안정함을 나타내었다(표 14).
Figure 112018086266012-pat00016
실시예 20
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
에피네프린 중타르타르산염, 10 ppm의 농도를 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전에 수득된 겔은 맑고, 무색이었지만, 오토크레이빙 후에 겔은 맑지만 색을 띄었다. 유동학 분석에서 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유한 것으로 보였다(표 15).
Figure 112018086266012-pat00017
실시예 21
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
실시예 20에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 임의의 첨가제들이 없는 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 약간 색을 띄었다. 놀라운 것은, 유동학 분석에서 0.3% (w/w) 리도카인과 10 ppm 에피네프린 중타르타르산염을 포함하는 겔은 테스트 기간 동안 분해를 보였고, 뿐만 아니라 이 겔은 시간이 경과함에 따라 불안정함을 나타낸다(표 13의 ㅿ Tan δ1 Hz 값과 표 16의 ㅿ Tan δ 1 Hz 값을 비교).
Figure 112018086266012-pat00018
실시예 22
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질 및 항산화제의 효과
에피네프린, 10 ppm의 농도를 0.9 (w/w) 또는 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전과 후에 수득된 4.5% (w/w) 만니톨을 가진 겔은 맑고, 무색이었지만, 0.9% (w/w) 만니톨을 가진 겔은 약간의 색을 띄었다. 유동학 분석에서 0.3% (w/w) 리도카인, 10 ppm 에피네프린 중타르타르산염, 그리고 0.9 (w/w) 또는 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였지만, 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 이 겔이 안정적임을 나타내었다(표 17).
Figure 112018086266012-pat00019
실시예 23
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에서 혈관수축성 물질 및 항산화제의 효과
실시예 22에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 임의의 첨가제들이 없는 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 약간 색을 띄었다. 유동학 분석에서 0.3% (w/w) 리도카인과 10 ppm 에피네프린 중타르타르산염 그리고 0.9 (w/w) 또는 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 겔은 테스트 기간 동안 분해를 나타내지 않았다(표 18). 4.5% (w/w) 만니톨을 가진 겔은 시간이 경과함에 따라 더 안정적임을 나타낸다(표 17의 ㅿ Tan δ1 Hz 값과 표 18의 ㅿ Tan δ 1 Hz 값을 비교).
Figure 112018086266012-pat00020
실시예 24
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질, 항산화제, 및 마취제의 효과
에피네프린 중타르타르산염, 20 ppm의 농도를 0.3% (w/w) 리도카인 및 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전에 수득된 겔은 맑고, 무색이었지만, 오토크레이빙 후에 겔은 맑지만 색을 띄었다. 유동학 분석에서 20 ppm 에피네프린 중타르타르산염, 0.3% (w/w) 리도카인, 및 4.5% (w/w) 만니톨을 보유한 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였고, 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 겔이 안정적임을 나타낸다(표 19).
Figure 112018086266012-pat00021
실시예 25
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에 있어서 혈관수축성 물질, 항산화제, 및 마취제의 효과
실시예 24에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 임의의 첨가제들이 없는 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 약간 색을 띄었다. 유동학 분석에서 20 ppm 에피네프린 중타르타르산염, 0.3% (w/w) 리도카인, 및 4.5% (w/w) 만니톨을 포함하는 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 나타내지 않았다는 것을 보여주었다.
Figure 112018086266012-pat00022
실시예 26
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
신에피린, 100 ppm의 농도를 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전과 후에 이 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 100 ppm 신에피린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였고, 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 이 겔이 안정적임을 나타내었다(표 21).
Figure 112018086266012-pat00023
실시예 27
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
실시예 26에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 0.3% (w/w) 리도카인을 가진 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 100 ppm 신에피린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 나타내지 않았다는 것을 보여주었다.
Figure 112018086266012-pat00024
실시예 28
오토크레이빙 후 HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
페닐에피린, 100 ppm 또는 400ppm의 농도를 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전과 후에 이 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 100 ppm 또는 400ppm 페닐에피린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였고, 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 이 겔이 안정적임을 나타내었다(표 23).
Figure 112018086266012-pat00025
실시예 28A
페닐에피린을 가진 제제들의 생체적합성
이식가능한 의료 도구들의 생체적합성을 테스트하기 위하여 ISO 10993 norm에서 요구하는 4가지 기본 테스트에 실시예 28에서 준비된 제제들을 제시하였다. 이 4가지 기본 테스트들은 세포독성 테스트(세포 분석), 자극 테스트 (동물에서 피부 관찰), 민감성 테스트 (알레르기 반응에 대한 동물 테스트) 그리고 급성/전신 독성 테스트 (동물에서 복막내 주사)를 포함한다. 페닐에피린 없는 유사한 제제들과 비교하였을 때, 두 제제들은 모두 4가지 테스트를 유의적인 차이 없이 통과하였다.
Figure 112018086266012-pat00026
실시예 29
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에 있어서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
실시예 28에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 0.3% (w/w) 리도카인을 가진 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 100 ppm 또는 400 ppm 페닐에피린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 나타내지 않았다는 것을 보여주었다.
Figure 112018086266012-pat00027
실시예 30
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
나파졸린, 100 ppm의 농도를 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전과 후에 이 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 100 ppm 나파졸린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였고, 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 이 겔이 안정적임을 나타내었다(표 25).
Figure 112018086266012-pat00028
실시예 31
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에 있어서 혈관수축성 물질 및 마취제의 효과
실시예 30에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 0.3% (w/w) 리도카인을 가진 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 100 ppm 나파졸린 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 테스트 기간 동안 분해를 나타내지 않았다는 것을 보여주었다.
Figure 112018086266012-pat00029
실시예 32
HA-기반 겔 제제 압출력 및 안정성에서 항출혈제 및 마취제의 효과
트란엑사민산, 0.4% (w/w)의 농도를 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 HA-기반 겔 매트릭스에 통합시켰고, 겔은 실시예 3에서와 같이 오토크래이브되었다. 오토크레이빙 전과 후에 이 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 0.4% (w/w) 트란엑사민산 및 0.3% (w/w) 리도카인을 포함하는 테스트 겔은 수용가능한 분출력 성질들을 보유하였고, 테스트 겔은 대조군과 비교하여 분해를 나타내지 않았고, 이는 이 겔이 안정적임을 나타내었다(표 27).
Figure 112018086266012-pat00030
실시예 33
HA-기반 겔 제제 장기적 안정성에서 항출혈제 및 마취제의 효과
실시예 32에서 준비된 제제들을 45℃에서 60일 동안 반감기에 대해 테스트하였고, 0.3% (w/w) 리도카인을 가진 HA-기반 겔 매트릭스와 비교하였다. 테스트 기간 후, 겔은 맑고, 무색이었다. 유동학 분석에서 이 겔은 테스트 기간 동안 안정적임을 보여주었다.
Figure 112018086266012-pat00031
실시예 34
주름들을 치료하기 위한 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
37세 여성은 눈가에 잔주름과 입 양측에 깊은 주름을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 14, 26, 28, 30 및 32의 조성물들중 하나를 3주동안 주1회 해당 환부 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 1.0 mL 내지 약 2.0 mL의 조성물을 환부 뺨 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 35
주름 치료를 위하여 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
59세 남성은 눈썹 사이 주름과 팔자주름을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 3개월에 한번씩 해당 환부 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 1.5 mL 내지 약 3.0 mL의 조성물을 각 환부 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 남성 및 이 남성의 의사 모두는 이 남성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 남성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 36
주름들을 치료하기 위한 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
35세 여성은 이마에 잔주름을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 2주동안 주1회 해당 환부 뺨 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 1.0 mL 내지 약 2.0 mL의 조성물을 환부 뺨 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 37
주름들을 치료하기 위한 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
44세 여성은 노화로 인한 콜라겐 상실로 인하여 우측 뺨에 울퉁불퉁한 피부결을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 3주 동안 주1회 해당 환부 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 3.0 mL 내지 약 4.0 mL의 조성물을 환부 뺨 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 38
주름들을 치료하기 위한 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
62세 여성은 이마와 눈가에 잔주름과 팔자 주름을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 환부 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 1.5 mL 내지 약 2.5 mL의 조성물을 환부 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 39
반흔을 치료하기 위한 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
35세 남성은 뺨에 깊은 반흔을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 환부 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 1.0 mL 내지 약 2.0 mL의 조성물을 환부 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 남성 및 이 남성의 의사 모두는 이 남성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 남성은 그의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 40
뺨의 안면 결함을 치료하기 위하여 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 뺨의 안면 결함을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
28세 여성은 야윈 얼굴이다. 그녀는 그녀의 뺨 윤곽이 통통하지 않기 때문에 그녀의 얼굴이 나이들어 보이고, 우울해보이고, 그리고 괴로움을 느겼다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 뺨 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 15 mL의 조성물을 좌우 뺨으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 뺨 조직들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 41
눈꺼풀의 안면 결함 치료를 위하여 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 눈꺼풀의 안면 결함을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
37세 여성은 움푹 꺼진 눈을 가지고 있어, 이 외모로 인하여 그녀는 나이들어 보이고, 험악해 보인다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 윗눈꺼풀 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 2.5 mL의 조성물을 좌우 눈꺼풀 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 눈꺼풀 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 42
주름들을 치료하기 위한 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 주름을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
55세 여성은 눈가와 뺨 영역에 주름을 보여준다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 윗 눈꺼풀과 뺨 영역의 상피 근육조직 아래 그리고 피하로 투여한다; 약 1.5 mL의 조성물을 좌우 눈꺼풀과 뺨 영역으로. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 안면 영역들을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 43
유방 결점을 치료하기 위하여 진피 충전 조성물의 이용
본 실시예는 유방 결점을 치료하기 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
32세 여성은 그녀의 유방 이식물의 중앙 부분이 눈에 띄고, 이는 그녀의 흉곽의 "뼈와 같은" 모양으로 강조되어 보인다는 불만을 제기한다. 또한 그녀는 그녀의 유방이 너무 떨어져 있다고 느낀다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 측면 흉골과 중앙 유방 양측으로, 우측 15mL과 좌측 10mL을 피하로 투여한다. 이 조성물은 체적비에 대해 표면적을 증가시키는 방식으로 째진틈(tear)으로 투여된다. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 유방을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
실시예 44
유방 확대를 위한 진피 충전 조성물의 사용
본 실시예는 유방 확대를 위하여 본 명세서에서 공개되는 조성물들 및 방법들의 이용을 설명한다.
28세 여성은 소유방 또는 유방 발육부진을 제시한다. 사람의 시술전 관찰은 이 과정의 모든 관련 위험 및 잇점을 설명하는 동의서에 추가하여 통상적인 이력과 신체검사를 포함한다. 이 개인을 평가하는 의사는 본 명세서에서 공개되는 조성물들과 방법들을 이용하여 연조직 치료에 대해 그녀가 후보자인지를 판단한다. 본 명세서에서 공개되는 히드로겔 조성물, 예를 들자면 실시예 11, 12, 17, 22, 24, 26, 28, 30 및 32의 조성물들을 액와, 유륜 주변의 그물눈 모양의, 그리고 유방아래 경로 양측으로, 우측에 90 mL과 좌측에 145 mL을 이용하여 피하로 투여된다. 이 조성물은 체적비에 대해 표면적을 증가시키는 방식으로 째진틈(tear)으로 투여된다. 그 다음 약 7일간 개인을 관찰한다. 의사는 유방을 평가하고, 이 치료가 성공적이었음을 판단한다. 여성 및 이 여성의 의사 모두는 이 여성이 더 젊어 보였기 때문에 이 치료 과정의 결과에 만족한다. 이 치료 과정후 대략 1달 후, 이 여성은 그녀의 삶의 질이 개선되었음을 알린다.
맺음말로, 본 명세서의 측면들은 다양한 구체예들을 언급하면서 설명되었지만, 당업계 숙련자는 공개된 특정 실시예들은 본 명세서에서 공개되는 주제의 원리들을 오직 설명하기 위함이라는 것을 인지해야 한다. 따라서, 공개된 주제는 본 명세서에서 공개되는 특정 방법, 과정 및/또는 물질 등에 어떠한 방식으로던 제한되어서는 안된다. 이렇게, 당업계 숙련자는 본 명세서의 사상을 벗어나지 않고 본 명세서의 교시에 따라 만들어질 수 있는 공개된 주제에 대해 다수의 그리고 다양한 변형 또는 변화 또는 대안적인 구성을 만들 수 있다. 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 상세한 변화들이 만들어질 수 있다. 끝으로, 본 명세서에서 이용된 용어는 특정 구체예들을 설명하기 위함이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도는 없고, 본 발명의 범위는 오로지 청구범위에 의해서만 한정된다. 또한, 상기에 포함된 모든 주제 또는 첨부된 도면에 나타난 모든 주제는 오로지 설명을 위한 것이며 제한하고자 하는 의도는 없다. 따라서, 본 발명은 설명되고 보여진 것에 정확하게 한정되지 않는다.
본 발명을 실시하기 위하여 발명자들에게 알려진 최상의 방식을 포함하여 본 발명의 특정 구체예들이 본 명세서에서 설명된다. 물론 이들 설명된 구체예들에 있어서 변화들은 전술한 설명을 참고하여 당업자들에게 자명할 것이다. 발명자들은 당업자가 이러한 변화를 절절하게 이용할 수 있을 것으로 예상하며, 그리고 발명자들은 여기에서 구체적으로 설명된 것 이외의 방법으로 반 발명이 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 것과 같이 여기에 첨부된 청구범위에서 언급된 주제의 모든 변형 및 이에 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변이에서 상기 설명된 요소들의 임의의 조합도 여기에서 다른 언급이 없는 한, 또는 내용에 의해 명시적으로 모순되지 않는 한, 본 발명에 포괄된다.
본 명세서에서 공개되는 대안적 요소들 또는 구체예들의 집단화를 제한으로 간주되어서는 안된다. 각 집단 요소들은 개별적으로 언급되고, 개별적으로 청구되거나 또는 이 집단의 다른 요소들 또는 본 명세서에서 발견되는 다른 요소들과 함께 임의의 조합으로 언급되고, 청구될 수 있다. 집단의 하나 또는 그 이상의 구성요소들은 편의성 및/또는 특허성의 이유로 집단에 포함되거나, 또는 집단으로부터 누락될 수 있다. 이러한 임의의 포함 또는 누락이 일어날 때, 명세서는 변형된 집단을 포함하고, 따라서, 첨구된 청구범위에서 이용된 모든 마쿠시 집단의 서면 설명을 충실이 이행하는 것으로 본다.
다른 지적이 없는 한, 성분들의 양, 분자량, 반응 조건등의 성질들, 그리고 명세서 및 청구범위에서 이용된 것들을 표현하는 모든 수치는 용어 "약(about)"에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 이용될 때, 용어 "약"은 제한된 품목, 매개변수 또는 조건은 언급된 품목, 매개변수 또는 조건의 값의 아래 및 위의 10%± 범위를 포괄한다는 의미다. 따라서, 상충되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 제시한 수치적 매개변수들은 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 성질에 따라 가변적인 근사값이다. 최소한, 그리고 청구범위의 범위에 등가론의 적용에 제한을 두는 시도가 아니라, 각 수치적 매개변수들은 보고된 유의적인 숫자를 고려하고, 그리고 통상적인 주변 기법을 적용함으로써 최소한으로 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치적 범위 또는 매개변수가 근사값이지만, 특정 실시예에서 제시한 수치값은 가능한 정확하게 보고되어야 한다. 그러나, 임의의 수치값은 이들의 해당 테스트 측정에서 볼 수 있는 표준 편차로부터 펼연적으로 발생되는 특정 오류를 본질적으로 포함한다.
발명을 설명하는 내용(특히 다음 청구범위 내용에서)에서 이용된 용어 단수("a," "an," "the") 및 유사한 관계사는 다른 언급이 없거나, 또는 내용에 의해 명시적으로 모순되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 값의 범위의 언급은 이 범위에 속하는 각 별도 값을 개별적으로 언급하는 속기로 사용된다. 다른 언급이 없는 한, 각 개별 값은 이들이 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 언급된 모든 방법들은 다른 지시가 없거나, 또는 내용에 의해 명시적으로 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 실행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 그리고 모든 예들 또는 예시적인 언어(예를 들자면, "~와 같은(such as)")은 본 발명을 더 잘 설명하기 위함이며, 다른 방법으로 청구되는 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 명세서에서 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비-청구된 요소를 지칭하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 공개되는 특정 구체예들은 구성된 또는 기본적으로 구성된 언어를 사용하여 추가 제한될 수 있다. 출원으로 또는 보정서에 추가되던 간에 청구범위에서 이용될 때, 연결 용어(transition term)인 "~로 구성되는(consisting of)"은 청구범위에서 명시안된 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 연결 용어 "기본적으로 ~로 구성된"은 청구 범위를 명시된 물질들 또는 단계들 또는 기본적 그리고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들에 한정시킨다. 이렇게 청구된 본 발명의 구체예들은 명세서에서 본질적으로 또는 명시적으로 설명된 그리고 가능한 것이다.
본 명세서에서 참조되고, 확인된 모든 특허, 특허 공개 및 기타 공개물은 본 발명과 관련되어 이용될 수 있는 이러한 공개물에 설명된 조성물 및 방법들을 설명 및 공개를 목적으로 이들의 전문이 참고자료에 개별적으로 그리고 명시적으로 편입된다. 이들 공개물은 본 출원의 출원일 이전에 이들의 공개만을 목적으로 제공된다. 이점에 있어서, 선행 발명에 의해 또는 다른 이유로 그러한 공개가 더 이전에 일어난다할 자격이 발명자에게 부여되지 않는다는 허락으로 간주될 것은 없다. 이들 서류의 내용에 대한 날짜 또는 설명에 대한 모든 언급은 출원인이 이용가능한 정보에 근거하며, 이들 서류의 날짜 또는 내용에 대한 임의로 허락은 해당되지 않는다.

Claims (21)

  1. 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머, 폴리올, 및 300 ppm 내지 400 ppm의 농도로 페닐에피린을 포함하는 주사가능한 진피 충전 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 최소한 100℃의 열 처리를 포함하는 과정에서 살균된, 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 실온에서 최소한 12 개월 동안 안정적인, 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머, 폴리올, 및 페닐에피린과 혼합된 리도카인을 더 포함하는, 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 리도카인이 0.1% 내지 1.0% w/w의 양으로 존재되는, 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 리도카인이 0.3% w/w의 양으로 존재되는, 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 에리트리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨, 글루시톨, 이디톨, 이노시톨, 만니톨, 이소몰트, 락티톨, 말티톨, 및 폴리글리시톨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤인 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리올은 0.1% 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  10. 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머, 폴리올, 300 ppm 내지 400 ppm의 농도로 존재하는 페닐에피린, 및 0.1% 내지 1.0% w/w의 양으로 존재하는 리도카인을 포함하는 주사가능한 진피 충전 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 에리트리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨, 글루시톨, 이디톨, 이노시톨, 만니톨, 이소몰트, 락티톨, 말티톨, 및 폴리글리시톨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤인 조성물.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 폴리올은 0.1% 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  14. 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머, 폴리올, 400 ppm의 농도로 존재하는 페닐에피린, 및 0.3% w/w의 양으로 존재하는 리도카인을 포함하는 주사가능한 진피 충전 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 에리트리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨, 글루시톨, 이디톨, 이노시톨, 만니톨, 이소몰트, 락티톨, 말티톨, 및 폴리글리시톨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤인 조성물.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 폴리올은 0.1% 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  18. 가교결합된 히알루론산-기반 폴리머, 폴리올, 및 300 ppm 내지 400 ppm의 농도로 존재하는 페닐에피린을 포함하는 주사가능한 진피 충전 조성물에 있어서, 이때 피부로 이 조성물을 투여하면 피부로 동일하게 주사된 그리고 페닐에피린이 없는 것이외에는 동일한 진피 충전 조성물보다 상처를 적게 초래하는, 주사가능한 진피 충전 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 에리트리톨, 리비톨, 크실리톨, 갈락티톨, 글루시톨, 이디톨, 이노시톨, 만니톨, 이소몰트, 락티톨, 말티톨, 및 폴리글리시톨로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 폴리올은 글리세롤인 조성물.
  21. 청구항 18에 있어서, 상기 폴리올은 0.1% 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 것인 조성물.


KR1020187025113A 2010-01-13 2012-01-13 첨가제들을 포함하는 안정된 히드로겔 조성물들 KR102127060B1 (ko)

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