ES2610197T3 - Dispositivos médicos que contienen películas orientadas de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros - Google Patents

Dispositivos médicos que contienen películas orientadas de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros Download PDF

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Abstract

Una película de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en donde la película tiene una resistencia a la tracción superior a 53,9 MPa (5,5 kgf/mm2), un módulo de elasticidad inferior a 1.775 MPa (181 kgf/mm2) y un alargamiento a rotura del 10 al 500 % y en donde la película se obtiene mediante un proceso continuo, seguido de una orientación tal que la película se estira en más del 25 % de la longitud original de la película en una o más direcciones.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivos medicos que contienen peliculas orientadas de poli-4-hidroxibutirato y copoKmeros Campo de la invencion
La presente invencion generalmente se refiere a composiciones polimericas que se pueden procesar en peKculas usando procesos continuos para producir productos que tienen propiedades fisicas sustancialmente uniformes, incluyendo a integridad fisica y termomecanica. Las composiciones incluyen polimeros o copoKmeros que comprenden 4-hidroxibutirato y se pueden procesar en peliculas que sin rigidas, tienen una resistencia elevada y un modulo bajo.
Antecedentes de la invencion
El poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolimeros de los mismos se pueden producir usando metodos de fermentacion transgenica, vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 6.548.569 de Williams et al., y los producen comercialmente, por ejemplo, Tepha, Inc. (Cambridge, MA). El poli-4-hidroxibutirato (P4HB) (P4HB, biomaterial TephaFLEX®) es un fuerte polimero termoplastico flexible que, a pesar de su ruta biosintetica, tiene una estructura relativamente simple.
imagen1
El polimero pertenece a una clase mas grande de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que son producidos por numerosos microorganismos. Steinbuchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219 - -228 (1995)). En la naturaleza, estos poliesteres se producen como granulos de almacenamiento dentro de celulas y sirven para regular el metabolismo de la energia. Los PHA son tambien de interes comercial debido a sus propiedades termoplasticas y su relativa facilidad de produccion. En la actualidad se conocen varios metodos biosinteticos para producir P4HB.
imagen2
Este esquema muestra algunas de las vias biosinteticas conocidas para la produccion de P4HB. Las enzimas de las vias son: 1. Semialdehido succinico deshidrogenasa, 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa, 3. diol oxidorreductasa, 4- aldehido deshidrogenasa. 5 coenzima A transferasa y 6. PHA sintetasa.
Se ha intentado la sintesis quimica de P4HB, pero ha sido imposible producir el polimero con un peso molecular lo suficientemente alto que es necesario para la mayoria de las aplicaciones ((Hori, Y., et al., Polymer 36:4703 - 4705 (1995)).
Las patentes de Estados Unidos N.° 6.245.537, 6.623.748 y 7.244.442 describen metodos de fabricacion de PHA con poca o ninguna endotoxina que sean adecuados para aplicaciones medidas. Las patentes de Estados Unidos N.° 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, y 7.179.883 describen el uso de PHA para fabricar dispositivos medicos. Los copolimeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o acido glicolico (solicitud de patente de Estados Unidos N.°. 20030211131 de Martin y Skraly patente de Estados Unidos N.° 6.316.262 de Huisman et al., y la patente de Estados Unidos N.° 6.323.010 de Skraly et al.). Metodos de control del peso molecular de los polimeros de PHA se han divulgado en la patente de Estados Unidos N.° 5.811.272 de Snell
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Los PHA con degradacion controlada y degradacion in vivo de menos de un ano se divulgan en las Patentes de Estados Unidos N.° 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248, and 6.878.758 de Williams et al. y el documento WO 99/32536 de Martin et al. Se han revisado aplicaciones de los P4HB en Williams, SF, et al., Polyesters, III, 4:91127 (2002), y en Martin, D. et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97 - -105 (2003). Dispositivos medicos y aplicaciones de P4HB tambien se han divulgado en el documento WO 00/56376 de Williams et al.
Varias patentes incluyendo las patentes de Estados Unidos 6.555.123, 6.585.994, y 7.025.980 describen el uso de PHA en la reparacion e ingenieria de tejidos.
En la practica de la cirugia, actualmente existe la necesidad de peliculas absorbibles con mejor rendimiento. Estas peliculas se pueden usar para, por ejemplo, reforzar estructuras tisulares. Tambien se pueden usar como membranas anti-adhesion o como componentes de otros dispositivos. Se ha usado una serie de otros materiales absorbibles para producir peliculas para usar en cirugia. Por ejemplo, se han producido peliculas a partir de acido polilactico (PLA) o copolimeros que contienen los diferentes estereoisomeros de acido lactico o acido glicolico. Por ejemplo, SurgiWrap™, es un implante de pelicula medica hecho de un copolimero de L-lactida y D,L-lactida, a 70:30. No obstante, estos metodos no tienen propiedades ideales para muchos procedimientos y aplicaciones. Las peliculas hechas de PLA, como SurgiWrap™, tienen valores de modulo altos, lo que las hace rigidas e impide que estas peliculas rodeen los tejidos corporales cuando se implantan. Los altos valores del modulo de PLA (vease Gruber y O'Brien, 2002, en Biopolymers: Polyesters, III (Doi, Y. and Steinbuchel, A., Eds.) vol. 4, pag. 235-250. Weinheim: Wiley-VCH.] Tienen como resultado peliculas de rigidez baja y estas propiedades, combinadas con otras propiedades del PLA, limitan la capacidad del cientifico del polimero para procesar el PLA en peliculas finas con buenas propiedades de manipulation, por ejemplo mediante fundicion por disolvente y extrusion en fusion
La patente de Estados Unidos N.° 6.548.569 de Williams et al. divulga una pelicula no orientada de poli-4- hidroxibutirato producida mediante moldeo por compresion en un proceso discontinuo, no un proceso continuo. La pelicula tenia una resistencia a la traction de 51,7 MPa (5,27 kgf/mm2) (7.500 psi), un modulo de elasticidad a la tension 64,7 MPa (6,6 kgf/mm2) (9.400 psi) y un alargamiento a rotura de 1.000 %.
Martin D. P. et al., Biochem. Eng. J. (2003) 16(2):97-105 se titula "Medical applications of poly-4-hydroxybutyrate: A strong flexible absorbable biomaterial".
La publication de patente de Estados Unidos n.° 2005/137678 se titula "Endoprotesis vascular reabsorbible de perfil bajo" y se publico el 23 de junio de 2005.
La publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2004/234576 se titula "textiles y fibras medicas de polihidroxialcanoato” y se publico el 25 de noviembre de 2004.
Es un objetivo de la presente invention proporcionar metodos para producir peliculas de polimeros absorbibles que tienen valores del modulo relativamente bajos y que son rigidos y tienen una elevada resistencia.
Es otro objetivo de la presente invencion proporcionar procesos continuos para producir estas peliculas, tales como procesamiento por fusion o fundicion por disolvente, en comparacion con procesos discontinuos tales como moldeo por compresion.
Es otro objetivo de la presente invencion es proporcionar peliculas que se pueden usar en aplicaciones medicas, por ejemplo como implantes tales como dispositivos para barreras antiadhesion, separation de tejidos y soporte tisular temporal, recubrimientos de dispositivos medicos, incluyendo recubrimientos de endoprotesis, asi como dispositivos para increscencias tisulares, particularmente cuando la pelicula ha pasado a ser porosa.
Por tanto, es un objetivo de la invencion proporcionar procesos continuos para la production de peliculas polimericas que proporcionan materiales con excelentes propiedades fisicas y mecanicas y las peliculas polimericas resultantes.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a una pelicula de poli-4-hidroxibutirato o un copolimero del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1. La presente invencion tambien se refiere a un metodo de producir dicha pelicula de acuerdo con la reivindicacion 10. Metodos de procesamiento continuo para fabricar peliculas polimericas absorbibles con una o mas de las propiedades siguientes: rigidez elevada, modulo bajo, elevada resistencia a la traccion y espesor inferior a 10 mm, mas preferentemente inferior a 1 mm y, mas preferentemente, inferior a 100 |jm, La pelicula de poli-4- hidroxibutirato o copolimero del mismo, en la que la pelicula tiene una resistencia a la traccion superior a 53,9 MPa (5,5 kgf/mm2), un modulo de elasticidad inferior a 1.775 MPa (181 kgf/mm2) y una alargamiento a rotura de 10-500 % en la que la pelicula deriva mediante un proceso continuo de extrusion por fusion, seguido de una orientation a mas
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del 25 % de la longitud original de la pelicula en una o mas direcciones.
Estos se pueden usar para varios fines, incluyendo la fabricacion de dispositivos medicos.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
“Poli-4-hidroxibutirato”, como generalmente se usa en el presente documento, significa un homopolimero que comprende unidades de 4-hidroxibutirato. Se puede denominar en el presente documento P4HB o TephaFLEX® biomaterial (fabricado por Tepha, Inc., Cambridge, MA).
"Copolimeros de poli-4-hidroxibutirato" como generalmente se usa en el presente documento significa cualquier polimero que comprende una o mas unidades diferentes de hidroxiacido.
"Mezcla" tal como se usa en el presente documento significa generalmente una combinacion fisica de polimeros diferentes, a diferencia de un copolimero que comprende dos o mas monomeros diferentes.
Orientacion es el proceso por el cual la pelicula se estira mas alla de su punto de deformacion y se deforma plasticamente, pero no se rompe (es decir, conserva su integridad mecanica y fisica). El grado de orientacion se puede expresar como el porcentaje o proporcion de estirado de la pelicula cuando se compara con la pelicula original antes de la orientacion. Las peliculas se orientan, preferentemente, estirando la pelicula al menos un 25 % mas de la longitud original de la pelicula en una o mas direcciones.
“Modulo de elasticidad” es la proporcion de tension a la deformacion para un material dado dentro de su limite proporcional. Como se usa en el presente documento, un modulo de elasticidad bajo significa una materia que tiene un modulo de elasticidad inferior a 1765 MPa (180 kgf/mm2).
“Resistencia a la traccion" es la carga de tension maxima o ultima por unidad de area del area de seccion transversal original de la muestra de ensayo, dentro de limites, sostenida por la muestra durante el ensayo. Como se usa en el presente documento, una resistencia a la traccion alta significa una muestra de ensayo del material que tiene una resistencia a la traccion de al menos 52 MPa (5,3 kgf/mm2).
“Tenacidad” significa una propiedad de un material en virtud de la cual puede absorber energia; el trabajo real por unidad de volumen o unidad de masa de material que es necesario para romperlo. La tenacidad es generalmente proporcional al area bajo la curva carga-alargamiento tal como la curva tension - deformacion. (Rosato's Plastics Encyclopedia and Dictionary, Oxford Univ. Press, 1993.) Como se usa en el presente documento, tenacidad elevada significa un valor superior a 98 MPa (10 kgf/mm2).
“Alargamiento" o "extensibilidad" de un material significa la cantidad de aumento de la longitud como resultado de, por ejemplo, la tension para romper una muestra. Normalmente se expresa como un porcentaje de la longitud original. (Rosato's Plastics Encyclopedia and Dictionary, Oxford Univ. Press, 1993.)
“Peso molecular", como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, hace referencia al peso molecular medio en promedio (Mw), no al peso molecular promedio en numero (Mn).
Absorbible", como aqui se utiliza, generalmente significa que el material se descompone en el cuerpo y es finalmente eliminado del cuerpo en los cinco anos siguientes.
"Biocompatible" como se usa en el presente documento significa generalmente que la respuesta biologica al material o dispositivo es apropiada para la aplicacion prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales tambien debe ser biocompatible.
I. Composicion
Se han desarrollado metodos para producir peliculas de P4HB y copolimeros con una tenacidad excepcional. Estos metodos se pueden usar para preparar peliculas que tienen propiedades fisicas sustancialmente uniformes e integridad fisica. Los metodos pueden ejecutarse de forma continua, lo que es particularmente ventajoso en fabricacion. Estas peliculas pueden prepararse mediante moldeo por solucion o mediante extrusion por fundicion, seguido de orientacion.
A. Pofimeros
Los procesos descritos en el presente documento normalmente se pueden usar con cualquiera de los polimeros de polihidroxialcanoato, incluyendo mezclas y copolimeros de los mismos.
En los metodos de la invencion, el polimero es poli-4-hidroxibutirato (P4HB) o un copolimero del mismo. Los
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copoKmeros incluyen P4HB con 3-hidroxibutirato, y P4HB con monomero de acido glicolico. PHB4 y sus copolimeros se pueden obtener en Tepha, Inc. of Cambridge, MA.
B. Peliculas
En una realizacion preferida, las peKculas se pueden preparar con un espesor inferior a 10 mm, mas preferentemente inferior a 1 mm e incluso mas preferentemente inferior a 100 |jm. Se ha descubierto que peliculas muy finas de polimero P4HB o copolimeros del mismo se pueden preparar con propiedades fisicas sustancialmente uniformes e integridad fisica mediante moldeo por solucion. Usando estos metodos, las peliculas moldeadas por soluciones del polimero o copolimeros del mismo disueltos en disolventes organicos pueden tener espesores inferiores a 100 jm, e incluso inferiores a 50 jm. Por ejemplo, las peliculas moldeadas por solucion de P4HB se han preparado con espesores de 20 a 50 jm. Con la adecuada eleccion del disolvente, el polimero y las condiciones de moldeo, se pueden producir peliculas mas finas de P4HB o las peliculas por moldeo se pueden estirar y orientar uniaxialmente o biaxialmente, para dar peliculas mas finas y mas fuertes que las peliculas por moldeo sin orientar.
Tambien se ha descubierto que peliculas muy finas de P4HB y copolimeros del mismo se pueden preparar con una excepcional tenacidad y resistencia. Estas peliculas fundidas tienen una resistencia a la traccion de aproximadamente 71 MPa (7,2 kgf/mm2) y un alargamiento a rotura de aproximadamente un 200 %. En comparacion, una pelicula implantable disponible comercialmente de PLA (SurgiWrap™ Bioresorbable Film) tiene una resistencia a la traccion de aproximadamente 58 MPa (5,9 kgf/mm2) y un alargamiento a rotura de un 95 %.
Las peliculas del polimero P4HB o copolimeros del mismo, con una tenacidad excepcional, se pueden preparar mediante procesamiento en fusion, seguido de orientacion (estirado). Por ejemplo, una pelicula de P4HB se puede preparar mediante extrusion por fusion seguido de estirado. El estirado aumenta sustancialmente la tension medida en kgf/mm2. Por ejemplo, en un analizador mecanico MTS se midio que la tension en una pelicula de P4HB no orientada preparada por extrusion por fusion, espesor de 0,022 y anchura de 13 mm era de 48,8 MPa (4,98 kgf/mm2). La tension en la misma pelicula de P4HB despues de estirar la muestra 3,6 veces la longitud original hasta un espesor de 00,010 mm y una anchura de 8 mm se midio en 138,6 MPa (14,13 kgf/mm2) con un alargamiento a rotura de la muestra orientada (o estirada) de aproximadamente un 25 %.
Se puede realizar un ensayo comparativo de descarga de bolas mediante ASTM D6797 - 02, [metodo de ensayo normalizado para la resistencia a la rotura de teas de bola a velocidad constante de extension “CRE” (bola de 1 cm, abertura de 1,6 cm)]. Este ensayo muestra que las peliculas de PH4B son mas fuertes y mas tenaces que la pelicula SurgiWrap™, otra pelicula absorbible comercialmente disponible usada como un material de implante. La resistencia a la rotura de descarga de bolas y el alargamiento para una pelicula de P4HB de P4HB fueron 55 N (5,6 kgf y 39 nm (desplazamiento de la bola en la rotura), respectivamente, mientras que para SurgiWrap fueron 31 N (3,2 kgf) y 3,4 mm (desplazamiento de la bola en la rotura), respectivamente, para una pelicula ligeramente mas gruesa (50 jm). La fuerza de rotura mas alta y la extension mas larga para romper la pelicula P4HB demuestran su mayor resistencia y tenacidad.
En una realizacion preferida, las peliculas descritas en el presente documento tienen una tenacidad superior a 98 MPa (10 kgf/mm2), mas preferentemente superior a 490 MPa (50 kgf/mm2), e incluso mas preferentemente superior a 980 MPa (100 kgf/mm2).
En una realizacion preferida, las peliculas descritas en el presente documento tienen, preferentemente, una resistencia a la traccion superior a 54 MPa (5,5 kgf/mm2), mas preferentemente superior a 69 MPa (7,0 kgf/mm2), e incluso mas preferentemente superior a 98,1 MPa (10,0 kgf/mm2).
En una realizacion preferida, las peliculas descritas en el presente documento tienen, preferentemente, un alargamiento a rotura superior a 10 %, mas preferentemente superior al 15 % e incluso mas preferentemente superior al 20 %.
C. Otros componentes
Las peliculas de polimero P4HB y copolimero pueden contener otros materiales, incluyendo plastificantes, nucleantes, otros polimeros, aditivos y compatibilizantes. Ejemplos de plastificantes se divulgan en la patente de Estados Unidos N.° (6.905.987 de Noda et al. Otros componentes se pueden anadir para impartir beneficios tales como, entre otros, un incremento de la estabilidad, incluyendo la estabilidad oxidativa, brillantez, color, flexibilidad, resiliencia, procesabilidad (por adicion de coadyuvantes de elaboration), y modificadores de viscosidad y control del olor.
Los componentes activos, incluyendo agentes terapeuticos, diagnosticos y/o profilacticos, tales como farmacos u otras sustancias. Dichas composiciones se pueden usar para la liberation controlada de los farmacos u otras sustancias. Estas pueden ser proteinas, peptidos, azucares, polisacaridos, glicoproteinas, lipidos, lipoproteinas, moleculas de acido nucleico o combinaciones de los mismos. Ademas, las peliculas pueden comprender proteinas, polisacaridos, peptidos, asi como otras sustancias, incluyendo materiales de aloinjerto y xenoinjerto. Puede ser
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ventajoso incorporar agentes de contraste, marcadores radiopacos o sustancias radioactivas.
Para determinadas aplicaciones, tambien puede ser deseable incorporar cargas, incluyendo materiales tales como dioxido de titanio, carbonato de calcio, hidroxiapatita y fosfato tricalcico. Dichas cargas pueden incluir agentes que despues se pueden blanquear o lavar de la pelicula para hacerla porosa.
D. Formacion en dispositivos
Las peKculas hechas de poKmeros de P4HB y copolimeros de los mismos mediante fundicion por disolvente y extrusion por fusion se caracterizan por ser finas, que puede ser inferior a 100 |jm, e incluso inferior a 50|jm. Estas peliculas tambien se caracterizan por una elevada resistencia a la traccion y elevada tenacidad y elevada ductilidad antes de la orientacion. Estas peliculas tienen propiedades sustancialmente mejoradas para aplicaciones medicas en relacion con peliculas basadas en PGA.
Las peliculas poseen propiedades que son deseables para preparar productos medicos, particularmente dispositivos medicos implantables. Por ejemplo, las peliculas pueden usarse para hacer dispositivos medicos biocompatibles parcial o totalmente absorbibles o componentes de los mismos. Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a: endoprotesis, injerto de endoprotesis, revestimiento de endoprotesis, dispositivo de suministro de farmacos, dispositivo para soporte temporal de heridas o tejidos, parche de reparacion, andamiaje de ingenieria tisular, membranas de retencion (Por ejemplo, para retener un injerto de hueso), membrana de anti-adherencia, membrana de separacion de tejidos, dispositivo de reparacion de hernia, recubrimiento de dispositivo (incluidos dispositivos para mejorar la fljacion), parche cardiovascular, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparacion de manguito rotatorio, dispositivo de reparacion de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparacion/regeneracion tisular, dispositivo de reparacion de cartNago articular, guia de nervio, dispositivo de reparacion de tendon, dispositivo de reparacion de defecto de tabique intracardiaco, incluyendo, pero no limitado a dispositivos de reparacion de defectos de tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO, dispositivo de cierre del apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de relleno y de carga, valvula venosa, valvula cardiaca, soporte de medula osea, dispositivo de regeneracion de menisco, injerto de ligamento y tendon, implante celular ocular, dispositivo de fusion espinal, dispositivo de imagenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito, y pinza hemostatica.
II. Metodos de fabricar peliculas
A. Metodo de fabricacion de peliculas de poKmero o copolimero de P4HB por fundicion por disolvente
Se puede preparar una pelicula de polimero o copolimero de P4HB mediante fundicion por solucion del siguiente modo. Una solucion homogenea de P4HB en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano (THF) se prepara a aproximadamente 10-15 % en peso/vol. La solucion debera tener una viscosidad de aproximadamente 100 a 7400 cP. La solucion polimerica se bombea a aproximadamente temperatura ambiente a traves de una ranura de 150 mm con un hueco en el troquel de 400 jm sobre una red movil, por ejemplo un papel de aluminio. La velocidad de la red es de aproximadamente 0,5 m/min y viaja 5 m antes de ser recogida en un rodillo de recoleccion. La velocidad se ajusta para garantizar la evaporacion del disolvente. Se usaron una o mas zonas de secado al aire separadas fijadas a 50 - -60°C para eliminar el disolvente de la pelicula polimerica antes de la recoleccion en el rodillo final. Una serie de parametros se pueden variar para controlar el espesor de la pelicula, incluyendo, entre otras, la velocidad de la bomba, el hueco del troquel, la concentracion del polimero y la velocidad de la red.
B. Metodo para fabricar peliculas de polimero o copolimero de P4HB mediante procesamiento por fusion a traves de extrusion por fusion
Las peliculas tambien se pueden preparar mediante metodos de extrusion por fusion. Metodos preferidos son un metodo de extrusion en molde en T o un metodo de inflado.
En la formacion de la pelicula mediante extrusion por fusion, las temperaturas del cilindro y del molde en T para llevar a cabo preferentemente la formacion son de 80 a 250 °C, mas preferentemente de 100 a 210 °C. La fusion del P4HB es insuficiente a temperaturas inferiores a 100 °C. Cuando la temperatura es superior a 250 °C, el P4HB sufre una descomposicion termica marcada. No obstante, el sitio del cilindro directamente debajo de una tolva puede tener una temperatura inferior a 100 °C. La pelicula fundida sale del molde en T y se vierte sobre una superficie refrigerada en movimiento, preferentemente uno o mas rodillos de fundicion cilindricos en rotacion con una temperatura de la superficie mantenida a 5-00 °C, pero mas preferentemente a 10 °C. A esta etapa le sigue una etapa de captacion para enrollar la pelicula extruida. El espesor de la pelicula se puede variar cambiando el hueco de la ranura del molde en T, el caudal del polimero y la velocidad del rodillo de fundicion.
En la formacion de la pelicula mediante el metodo de inflado se usa un molde circular para moldeo por inflado en lugar de un molde en T para extruir la pelicula cilindrica de P4HB. La pelicula cilindrica fundida se enfria y solidifica soplando con aire frio soplado desde la porcion central del molde circular y la pelicula cilindrica que se ha soplado se recoge con una maquina de captacion. El espesor de la pelicula se puede variar cambiando el hueco de la ranura del molde de inflado, el caudal del polimero, la presion del aire de refrigeration y la velocidad de la captacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
C. Orientacion de las peliculas
Las peKculas de extrusion por fusion y las peliculas de fusion por disolventes muestran propiedades mecanicas mejoradas cuando se estiran. La pelicula de extrusion por fusion se puede estirar mediante varios metodos tales como estiramiento en rodillo y/o estiramiento usando un marco de tensado. La pelicula de extrusion por fusion se puede estirar a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150 °C a una proporcion de estirado de 0,25 a 15. Para aumentar la velocidad de procesamiento, el estirado se puede llevar a cabo mas preferentemente a una temperatura en el intervalo de 40 a 80 °C. El estirado puede ser estirado monoaxial para formar una pelicula orientada monoaxialmente o, de acuerdo con realizaciones de la presente invencion, el estirado biaxial consecutivo para formar una pelicula orientada biaxialmente y el estirado biaxial simultaneo para formar una pelicula orientada en el plano. Cuando la pelicula de extrusion por fusion se estira, la resistencia a la traccion a la rotura en la direccion en la que se estira la pelicula aumenta.
La presente invencion se entendera adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes no limitantes.
Ejemplo 1: Preparacion de una pelicula de P4HB por fundicion por disolvente mediante un proceso continuo
Una solucion homogenea de P4HB en 1,4-dioxano (15 % de peso/vol) se preparo disolviendo 91 g de P4HB en 610 ml de 1,4-dioxano. Esta solucion tenia una viscosidad de aproximadamente 7.400 cP. La solucion polimerica se bombeo a aproximadamente 36 ml/min a temperatura ambiente a traves de una ranura de 150 mm con un hueco en el troquel de 400 |jm sobre una red movil, por ejemplo un papel de aluminio. La velocidad de la red era de aproximadamente 0,5 m/min y viaja 5 m antes de ser recogida en un rodillo de recoleccion. Se usaron tres zonas de secado al aire separadas fijadas a 50-60°C para eliminar el disolvente de la pelicula polimerica antes de la recoleccion en el rodillo final. Usando estas condiciones se obtuvo una pelicula de 43 jm de espesor. Se obtuvo una pelicula mas fina (de 24 jm) incrementando la velocidad de la red a 0,75 m/min y reduciendo la concentracion del polimero al 10 %. Las peliculas mas finas tambien se pueden obtener reduciendo el hueco del molde o la velocidad de la bomba. Las propiedades mecanicas de las peliculas formadas mediante fundicion por disolvente comparadas con SurgiWrap™ disponibles comercialmente a 70:30 de poli (L-lactida-co-D,L-lactida) se muestran en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Propiedades mecanicas de tension de peliculas de P4HB por fundicion por disolvente frente a la ____________________________pelicula biorreabsorbible SurgiWrap™___________________________
Descripcion
Espesor (mm) Resistencia a la traccion MPa (kgf/mm2) Alargamiento a la rotura (%) Modulo de tension MPa (kgf/mm2)
Pelicula por fundicion por disolvente de P4HB
0,043 71 (7,2) 238 912 (93)
Pelicula por fundicion por disolvente de P4HB
0,024 55 (5,6) 186 1000 (102)
SurgiWrap™ 70:30 Poly (L- lactida-co-D,L-lactida)
0,050 49 (5,0) 95 1775(181)
Tabla 2. Propiedades de descarga de bolas de peliculas de P4HB por fundicion por disolvente frente a la pelicula biorreabsorbible SurgiWrap™ (bola de 1,0 cm, abertura de 1,6 c, velocidad de la bola de 300 mm/min ___________________________________segun ASTM D6797 - 2)___________________________________
Descripcion
Espesor (mm) Carga maxima (kg) Desplazamiento de la bola a la rotura (mm)
Pelicula por fundicion por disolvente de P4HB
0,040 5,6 39
Pelicula por fundicion por disolvente de P4HB
0,024 4,3 43
SurgiWrap™
0,050 3,2 3,4
Ejemplo 2: Preparacion de una pelicula de P4HB mediante funcion por extrusion y estirado
P4HB (Tepha, Inc., Cambridge, MA) (Mw 506.000) se molio en piezas pequenas usando un molino de corte Fritsch cutting (Pulversette 15, 10 mm tamiz inferior) y se seco al vacio durante la noche a menos de 0,01 % (p/p) de agua. Las pastillas secas del polimero se introdujeron en un cilindro extrusor de un extrusor de doble tornillo corrotatorio Leistritz 27 mm, 40:1 L/D equipado con un molde de tipo colgador de 254 mm (10 pulgadas) de anchura con bordes del molde ajustables fijados inicialmente a un hueco de 0,0318 mm (0,015 pulgadas). Once zonas de calentamiento del extrusor se fijaron a 75, 90, 110, 110, 130, 130, 130, 150, 150, 200 and 200 °C y la temperatura del molde se fijo en 200 °C. La velocidad de alimentacion del polimero se fijo en 0,45 kg/h (1 libras/hora) y la velocidad del extrusor se fijo en 100 rpm. La presion de la fundicion midio 6,89 kPa (247 psi) y la temperatura de fusion midio 208 °C. Para el moldeo se uso un rodillo de diametro de 17,8 cm (7 pulgadas). La temperatura de la superficie del cilindro se mantuvo a 12 °C y la velocidad de la linea de la pelicula se mantuvo a 91 cm (3 pies) por minuto. Las propiedades
de una peKcula derivada mediante este proceso antes y despues de la orientacion biaxial se muestra en la Tabla 3. Tabla 3. Propiedades mecanicas de tension de peliculas de P4HB producidas mediante un proceso de ____________________extrusion por fundicion antes y despues de la orientacion____________________
Muestra
Espesor (mm) Anchura (mm) Carga N (kgf) Resistencia a la traccion MPa (kgf/m m2) Alargamiento a la rotura (%) Modulo de tension MPa (kgf/mm2) Tenacidad MPa (kgf/mm2)
Sin orientar
0,035 8 9,81 (1,00) 56,1 (5,72) 515 273 (27,8) 14,820 (1511)
Sin orientar
0,061 8 15,3 (1,56) 50,0 (5,10) 561 312 (31,8) 14,590 (1488)
Sin orientar
0,230 8 62,3 (6,35) 55,2 (5,63) 1191 229 (23,4) 36,750 (3747)
Orientado biaxialmente
0,010 8 11,1 (1,13) 138,6 (14,13) 25,0 221 (22,5) 1,800(184)
5 Ejemplo 3: Datos comparativos para peliculas comerciales
Las tablas 4 y 5 mas adelante ilustran las propiedades mecanicas ventajosas de las peliculas de P4HB preparadas mediante los metodos descritos en el presente documento. Sus propiedades tensiles se comparan con las peliculas hechas de un polimero absorbible, L-PLA (acido L-polilactico), peliculas de P4HB no orientadas en este trabajo y 10 peliculas de P4HB no orientadas producidas en un proceso discontinuo.
Tabla 4. Comparacion de las propiedades de tension
Muestras
Resistencia a la traccion Alargamiento a la rotura (%) Modulo elastico Tenacidad
MPa (kgf/mm2)
% MPa (kgf/mm2) MPa (kgf/mm2)
Pelicula de P4HB no orientado, proceso discontinuo, vease la patente de Estados Unidos 6.548.569
51,7 (5,27) 1,000 647 (66,0) N/A
Pelicula de P4HB de extrusion por fundicion no orientada (valores promedio de la Taba 3)
53,7 (5,48) 500-1200 272 (27,7) 22,060 (2249)
P4HB Orientado biaxialmente
138,6 (14,13) 25,0 221 (22,5) 1,804 (184,0)
Pelicula de PLLA
62,0 (6,32) 1,50 7312 (745,6) 38,0 (3,875)
Tabla 5. Comparacion de la resistencia con descarga de bolas (bola de 25,4 mm (1,0 pulgadas), abertura de 15 44,45 mm (1,75 pulgadas), velocidad de la bola de 300 mm/min segun la norma ASTM D6797 - 2)
Muestras
Espesor Carga de descarga Tension de descarga Desplazamiento de la bola a la rotura
mm
N (kgf) MPa (kgf/mm2)
mm
PH4B por extrusion por fundicion no orientada
0,036 158,3 (16,14) 140,0 (14,28) 95,3
PH4B por extrusion por fundicion no orientada
0,059 187,6 (19,13) 114,8 (11,71) 87,6
PH4B por extrusion por fundicion no orientada
0,226 690,6 (70,42) 97,3 (9,92) 83,0
P4HB Orientado biaxialmente
0,01 35 (3,6) 70,8 (7,22) 22,7
Pelicula de PLLA
0,100 44 (4,5) 18,4 (1,88) 3,3
SurgiWrap
0,046 52,8 (5,38) 36,5 (3,72) 5,7

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una pelicula de poli-4-hidroxibutirato o copoKmero del mismo, en donde la pelicula tiene una resistencia a la traccion superior a 53,9 MPa (5,5 kgf/mm2), un modulo de elasticidad inferior a 1.775 MPa (181 kgf/mm2) y un alargamiento a rotura del 10 al 500 % y en donde la pelicula se obtiene mediante un proceso continuo, seguido de una orientacion tal que la pelicula se estira en mas del 25 % de la longitud original de la pelicula en una o mas direcciones.
  2. 2. La pelicula de la reivindicacion 1, en donde el proceso continuo se selecciona de extrusion en fusion o fundicion por disolvente.
  3. 3. La pelicula de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la pelicula tiene una resistencia a la traccion superior a 68,6 Mpa (7,0 kgf/mm2), preferentemente superior a 98,1 MPa (10,0 kgf/mm2).
  4. 4. La pelicula de cualquier reivindicacion anterior, en donde la pelicula tiene una tenacidad superior a 98,1 MPa (10 kgf/mm2), preferentemente superior a 490,3 MPa (50 kgf/mm2), mas preferentemente superior a 980,7 MPa (100 kgf/mm2).
  5. 5. La pelicula cualquiera de las reivindicaciones anteriores que forma un dispositivo.
  6. 6. La pelicula de la reivindicacion 5 en forma de un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en una endoprotesis, injerto de endoprotesis, revestimiento de endoprotesis, dispositivo de suministro de farmacos, dispositivo para soporte temporal de heridas o tejidos, parche de reparacion, andamiaje de ingenieria tisular, membrana de retencion, membrana de anti-adherencia, membrana de separacion de tejidos, dispositivo de reparacion de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balon de cateter, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparacion de manguito rotatorio, dispositivo de reparacion de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparacion/regeneracion tisular, dispositivo de reparacion de cartilago articular, guia de nervio, dispositivo de reparacion de tendon, dispositivo de reparacion de defecto de tabique intracardiaco, incluyendo, pero no limitado a dispositivos de reparacion de defectos de tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO, dispositivo de cierre del apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de relleno y de carga, valvula venosa, valvula cardiaca, soporte de medula osea, dispositivo de regeneracion de menisco, injerto de ligamento y tendon, implante celular ocular, dispositivo de fusion espinal, dispositivo de obtencion de imagenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito y pinza hemostatica.
  7. 7. La pelicula de cualquier reivindicacion anterior, en donde el espesor de la pelicula es inferior a 10,0 mm, mas preferentemente inferior a 1,0 mm e incluso mas preferentemente inferior a 100 |jm.
  8. 8. La pelicula de cualquier reivindicacion anterior, que ademas comprende un agente profilactico, de diagnostico o terapeutico.
  9. 9. La pelicula de cualquier reivindicacion anterior, que ademas comprende aditivos seleccionados del grupo que consiste en otros polimeros, plastificantes, nucleantes, compatibilizantes, porogenos, sustancias radiomarcadas, agentes de formacion de imagenes, marcadores radiopacos, agentes de contraste, antioxidantes, pigmentos, modificadores de la viscosidad y/o agentes de control del olor.
  10. 10. Un metodo para producir una pelicula de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, comprendiendo el metodo obtener la pelicula mediante un proceso continuo de extrusion por fundicion del polimero para formar una pelicula, seguido de orientacion de la pelicula de tal manera que la pelicula se estira en mas del 25 % de la longitud original de la pelicula en una o mas direcciones.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, que ademas comprender formar con la pelicula un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en una endoprotesis, injerto de endoprotesis, revestimiento de endoprotesis, dispositivo de suministro de farmacos, dispositivo para soporte temporal de heridas o tejidos, parche de reparacion, andamiaje de ingenieria tisular, membrana de retencion, membrana de anti-adherencia, membrana de separacion de tejidos, dispositivo de reparacion de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balon de cateter, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparacion de manguito rotatorio, dispositivo de reparacion de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparacion/regeneracion tisular, dispositivo de reparacion de cartNago articular, guia de nervio, dispositivo de reparacion de tendon, dispositivo de reparacion de defecto de tabique intracardiaco, incluyendo, pero no limitado a dispositivos de reparacion de defectos de tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO, dispositivo de cierre del apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de relleno y de carga, valvula venosa, valvula cardiaca, soporte de medula osea, dispositivo de regeneracion de menisco, injerto de ligamento y tendon, implante celular ocular, dispositivo de fusion espinal, dispositivo de obtencion de imagenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito y pinza hemostatica.
  12. 12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicacion 5 o cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8 o 9 como dependientes de la reivindicacion 5, para su uso en medicina mediante un metodo que comprende insertar o implantar el dispositivo en un individuo que lo necesita.
    5 13. El dispositivo para su uso en un metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el dispositivo se
    selecciona del grupo que consiste en una endoprotesis, injerto de endoprotesis, revestimiento de endoprotesis, dispositivo de suministro de farmacos, dispositivo para soporte temporal de heridas o tejidos, parche de reparacion, andamiaje de ingenieria tisular, membrana de retention, membrana de anti-adherencia, membrana de separation de tejidos, dispositivo de reparacion de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balon de cateter, 10 dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparacion de manguito rotatorio, dispositivo de reparacion de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparacion/regeneracion tisular, dispositivo de reparacion de cartilago articular, guia de nervio, dispositivo de reparacion de tendon, dispositivo de reparacion de defecto de tabique intracardiaco, incluyendo, pero no limitado a dispositivos de reparacion de defectos de tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO, dispositivo de cierre del 15 apendice auricular izquierdo (LAA), parche pericardico, agente de relleno y de carga, valvula venosa, valvula cardiaca, soporte de medula osea, dispositivo de regeneration de menisco, injerto de ligamento y tendon, implante celular ocular, dispositivo de fusion espinal, dispositivo de obtencion de imagenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto oseo, aposito y pinza hemostatica.
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