JPH11199514A - 徐放性製剤組成物 - Google Patents
徐放性製剤組成物Info
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- JPH11199514A JPH11199514A JP10004640A JP464098A JPH11199514A JP H11199514 A JPH11199514 A JP H11199514A JP 10004640 A JP10004640 A JP 10004640A JP 464098 A JP464098 A JP 464098A JP H11199514 A JPH11199514 A JP H11199514A
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- hydroxybutyric acid
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- sustained
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ３−ヒドロキシ酪酸単位と４−ヒドロキ
シ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共重合体及
び生理活性物質を含有する徐放性製剤組成物。 【効果】 本発明の徐放性製剤組成物は、基剤であるＰ
（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の３ＨＢ成分、４ＨＢ成分
の比率、及び厚を変えて調製することで簡単に生理活性
物質の放出率を制御することができる。
シ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共重合体及
び生理活性物質を含有する徐放性製剤組成物。 【効果】 本発明の徐放性製剤組成物は、基剤であるＰ
（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の３ＨＢ成分、４ＨＢ成分
の比率、及び厚を変えて調製することで簡単に生理活性
物質の放出率を制御することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性物質及び
生体内分解性高分子化合物とを含有してなる生理活性物
質の放出が制御される徐放性製剤組成物に関する。
生体内分解性高分子化合物とを含有してなる生理活性物
質の放出が制御される徐放性製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】継続的な投与を必要とする薬物について
は従来より種々の放出制御製剤組成物が開発されてい
る。これらの放出制御製剤組成物により、治療に必要な
量の薬物を普通の製剤よりも長時間にわたって放出し、
医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に投与回数を減
少することが可能となり、患者の服用忘れによる薬効の
消失や症状の悪化を防止することが出来るようになっ
た。近年では徐放性製剤組成物として特に一定の率で薬
物を放出することができ、薬物放出速度が実質的にゼロ
次である放出制御製剤組成物が種々提案されている。
は従来より種々の放出制御製剤組成物が開発されてい
る。これらの放出制御製剤組成物により、治療に必要な
量の薬物を普通の製剤よりも長時間にわたって放出し、
医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に投与回数を減
少することが可能となり、患者の服用忘れによる薬効の
消失や症状の悪化を防止することが出来るようになっ
た。近年では徐放性製剤組成物として特に一定の率で薬
物を放出することができ、薬物放出速度が実質的にゼロ
次である放出制御製剤組成物が種々提案されている。
【０００３】生体内分解性高分子物質及び生理活性物質
を含有してなる徐放性製剤組成物としては種々なものが
報告されており、生体内分解性高分子物質として例え
ば、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキ
シ酪酸−グリコール酸共重合体（特公平１−５７０８７
号公報、ＷＯ９４／１０９８２公報、特開平８−１５１
３２２号公報、特開平８−２１７６９１号公報）などが
用いられている。また、３−ヒドロキシ酪酸重合体〔以
下、Ｐ（３ＨＢ）という〕も、活性成分放出の制御され
た調節性ペプチドのマイクロカプセルや、ラステッドを
含有するミクロスフェアに用いられることが知られてい
る（特開昭６１−４３１１１９号公報、Drug Delivery
System,7(5)、367-371,1992、同8(2),131-136,1993）。
を含有してなる徐放性製剤組成物としては種々なものが
報告されており、生体内分解性高分子物質として例え
ば、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ヒドロキ
シ酪酸−グリコール酸共重合体（特公平１−５７０８７
号公報、ＷＯ９４／１０９８２公報、特開平８−１５１
３２２号公報、特開平８−２１７６９１号公報）などが
用いられている。また、３−ヒドロキシ酪酸重合体〔以
下、Ｐ（３ＨＢ）という〕も、活性成分放出の制御され
た調節性ペプチドのマイクロカプセルや、ラステッドを
含有するミクロスフェアに用いられることが知られてい
る（特開昭６１−４３１１１９号公報、Drug Delivery
System,7(5)、367-371,1992、同8(2),131-136,1993）。
【０００４】しかし、これらの徐放性製剤組成物はその
組成物が複雑で工業化が難しく、また生理活性物質の放
出コントロールが実行しにくい等の問題点がある。生体
内分解性高分子物質は、微生物によって分解可能な高分
子物質である。そして、その例として３−ヒドロキシ酪
酸単位（以下、３ＨＢ成分という）と４−ヒドロキシ酪
酸単位（以下、４ＨＢ成分という）とからなるヒドロキ
シアルカン酸共重合体（以下、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４Ｈ
Ｂ）という）が挙げられ、この共重合体は、その共重合
組成に応じて多様な性質を示すことから、生分解性プラ
スチック材料として大いに注目されている。しかしなが
ら、これらのヒドロキシアルカン酸共重合体を利用した
徐放性製剤組成物は報告されていない。
組成物が複雑で工業化が難しく、また生理活性物質の放
出コントロールが実行しにくい等の問題点がある。生体
内分解性高分子物質は、微生物によって分解可能な高分
子物質である。そして、その例として３−ヒドロキシ酪
酸単位（以下、３ＨＢ成分という）と４−ヒドロキシ酪
酸単位（以下、４ＨＢ成分という）とからなるヒドロキ
シアルカン酸共重合体（以下、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４Ｈ
Ｂ）という）が挙げられ、この共重合体は、その共重合
組成に応じて多様な性質を示すことから、生分解性プラ
スチック材料として大いに注目されている。しかしなが
ら、これらのヒドロキシアルカン酸共重合体を利用した
徐放性製剤組成物は報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は生理活
性物質の放出コントロールが容易な徐放性製剤組成物を
提供することにある。
性物質の放出コントロールが容易な徐放性製剤組成物を
提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、生体内分解性高分
子物質が徐放性基剤として有用であることを見出し本発
明を完成するに至った。そして、生体内分解性高分子化
合物としては、３−ヒドロキシ酪酸単位と４−ヒドロキ
シ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共重合体
（以下、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）という）が挙げら
れ、このＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の３−ヒドロキ
シ酪酸（以下、３ＨＢという）成分及び４−ヒドロキシ
酪酸（以下、４ＨＢという）の比率を種々変化させるこ
とにより生理活性物質の放出性を制御でき、また、成形
する際の厚みによっても生理活性物質の放出性を制御で
きる。したがって、この徐放性製剤組成物は従来の徐放
性製剤組成物に比して生理活性物質の放出、制御を容易
に行うことができる利点を有する。
を解決すべく鋭意研究を行った結果、生体内分解性高分
子物質が徐放性基剤として有用であることを見出し本発
明を完成するに至った。そして、生体内分解性高分子化
合物としては、３−ヒドロキシ酪酸単位と４−ヒドロキ
シ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共重合体
（以下、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）という）が挙げら
れ、このＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の３−ヒドロキ
シ酪酸（以下、３ＨＢという）成分及び４−ヒドロキシ
酪酸（以下、４ＨＢという）の比率を種々変化させるこ
とにより生理活性物質の放出性を制御でき、また、成形
する際の厚みによっても生理活性物質の放出性を制御で
きる。したがって、この徐放性製剤組成物は従来の徐放
性製剤組成物に比して生理活性物質の放出、制御を容易
に行うことができる利点を有する。
【０００７】本発明は、３−ヒドロキシ酪酸単位と４−
ヒドロキシ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共
重合体及び生理活性物質を含有する徐放性製剤組成物で
ある。上記ヒドロキシアルカン酸共重合体における３−
ヒドロキシ酪酸成分：４−ヒドロキシ酪酸成分の比率は
１：９９〜９０：１０、好ましくは１０：９０〜４０：
６０である。また、上記徐放性製剤組成物には厚み０．
０１〜０．５ｍｍのシート状に成形してなるものも含ま
れる。
ヒドロキシ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共
重合体及び生理活性物質を含有する徐放性製剤組成物で
ある。上記ヒドロキシアルカン酸共重合体における３−
ヒドロキシ酪酸成分：４−ヒドロキシ酪酸成分の比率は
１：９９〜９０：１０、好ましくは１０：９０〜４０：
６０である。また、上記徐放性製剤組成物には厚み０．
０１〜０．５ｍｍのシート状に成形してなるものも含ま
れる。
【０００８】上記生理活性物質としては、抗生物質、抗
真菌剤、抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（抗
血小板凝集抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎
剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、
抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈治療剤、
血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、
骨吸収抑制剤からなる群から選ばれる１種または２種以
上のものである。
真菌剤、抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（抗
血小板凝集抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎
剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、
抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈治療剤、
血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、
骨吸収抑制剤からなる群から選ばれる１種または２種以
上のものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明で使用するＰ（３ＨＢ−ｃ
ｏ−４ＨＢ）は、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）生産能を
有する微生物であればいずれのものでも良い。たとえ
ば、コマモナス（Comamonas ）属、アルカリゲネス（Al
caligenes ）属、ロドコッカス（Rhodococcus ）属に属
するものであって、Ｐ（３ＨＢ-co-４ＨＢ）生産能を有
する微生物が挙げられる。
ｏ−４ＨＢ）は、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）生産能を
有する微生物であればいずれのものでも良い。たとえ
ば、コマモナス（Comamonas ）属、アルカリゲネス（Al
caligenes ）属、ロドコッカス（Rhodococcus ）属に属
するものであって、Ｐ（３ＨＢ-co-４ＨＢ）生産能を有
する微生物が挙げられる。
【００１０】具体的には、コマモナス・アシドボランズ
（Comamonas acidovorans ）、アルカリゲネス ユート
ロファス（Alcaligenes eutrophus ）、アルカリゲネス
ラタス（Alcaligenes latus ）、ロドコッカス（Rhod
ococcus ）属に属する菌株等がある。入手容易な菌株と
しては、コマモナス アシドボランズ IFO 13582、アル
カリゲネス・ユートロファス ATCC 17699 、アルカリゲ
ネス・ユートロファスATCC 11599 、アルカリゲネス・
ラタス ATCC 29713 、ロドコッカス sp.NCIMB40126 、
ロドコッカス sp.ATCC 19070 等がある。
（Comamonas acidovorans ）、アルカリゲネス ユート
ロファス（Alcaligenes eutrophus ）、アルカリゲネス
ラタス（Alcaligenes latus ）、ロドコッカス（Rhod
ococcus ）属に属する菌株等がある。入手容易な菌株と
しては、コマモナス アシドボランズ IFO 13582、アル
カリゲネス・ユートロファス ATCC 17699 、アルカリゲ
ネス・ユートロファスATCC 11599 、アルカリゲネス・
ラタス ATCC 29713 、ロドコッカス sp.NCIMB40126 、
ロドコッカス sp.ATCC 19070 等がある。
【００１１】上記微生物の菌体内にＰ（３ＨＢ-co-４Ｈ
Ｂ）を蓄積させるには、微生物をその微生物の種類に応
じた適当な培地に接種して、常法にしたがって培養して
増殖させればよい。培地としては、これら微生物の培養
に一般に使用している培地であればいずれのものも使用
できるが、コマモナス属に属する微生物を用いる場合、
炭素源としては、３−ヒドロキシ酪酸及び４−ヒドロキ
シ酪酸を使用する。その他の炭素源として、炭素原子数
が偶数のアルカンジオール、γ−ブチロラクトン、４−
アミノ酪酸等が例示される。その他、培地のpH、培養温
度、培養時間等の培養条件も微生物の種類により適宜設
定することができる。この際、条件を選択することによ
り、例えば培地に添加する炭素源の割合を変化させるこ
とにより、３ＨＢ成分及び４ＨＢ成分の比率が異なった
Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）を得ることができる（特開
平５−３３６９８２、特願平９−１９３９３５）。
Ｂ）を蓄積させるには、微生物をその微生物の種類に応
じた適当な培地に接種して、常法にしたがって培養して
増殖させればよい。培地としては、これら微生物の培養
に一般に使用している培地であればいずれのものも使用
できるが、コマモナス属に属する微生物を用いる場合、
炭素源としては、３−ヒドロキシ酪酸及び４−ヒドロキ
シ酪酸を使用する。その他の炭素源として、炭素原子数
が偶数のアルカンジオール、γ−ブチロラクトン、４−
アミノ酪酸等が例示される。その他、培地のpH、培養温
度、培養時間等の培養条件も微生物の種類により適宜設
定することができる。この際、条件を選択することによ
り、例えば培地に添加する炭素源の割合を変化させるこ
とにより、３ＨＢ成分及び４ＨＢ成分の比率が異なった
Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）を得ることができる（特開
平５−３３６９８２、特願平９−１９３９３５）。
【００１２】本発明において、Ｐ（３ＨＢ−co−４Ｈ
Ｂ）生産能を持つ微生物の菌体内に蓄積された前記Ｐ
（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の抽出は、遠心分離又は濾過等
により培養液から分離した微生物湿菌体に直接有機溶媒
を加え、十分に混和することにより行う。更に好ましく
は、上記抽出工程において有機溶媒を加えるにあたっ
て、第一の有機溶媒として親水性の有機溶媒を加え十分
に混和した後に、更にＰ（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の抽出
を行うための第二の有機溶媒を加えるとよい。この場
合、湿菌体からそのまま有機溶媒で抽出すればよいの
で、菌体を乾燥する必要が無く、エネルギーコストの点
から生産性、経済性に優れた方法であるといえる。ま
た、本発明によればＰ（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の４ＨＢ
または３ＨＢ含有量と第二の有機溶媒との親和性の違い
により、比較的４ＨＢ分率の高いＰ（３ＨＢ−co−４Ｈ
Ｂ）を選択的に抽出することができる。
Ｂ）生産能を持つ微生物の菌体内に蓄積された前記Ｐ
（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の抽出は、遠心分離又は濾過等
により培養液から分離した微生物湿菌体に直接有機溶媒
を加え、十分に混和することにより行う。更に好ましく
は、上記抽出工程において有機溶媒を加えるにあたっ
て、第一の有機溶媒として親水性の有機溶媒を加え十分
に混和した後に、更にＰ（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の抽出
を行うための第二の有機溶媒を加えるとよい。この場
合、湿菌体からそのまま有機溶媒で抽出すればよいの
で、菌体を乾燥する必要が無く、エネルギーコストの点
から生産性、経済性に優れた方法であるといえる。ま
た、本発明によればＰ（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の４ＨＢ
または３ＨＢ含有量と第二の有機溶媒との親和性の違い
により、比較的４ＨＢ分率の高いＰ（３ＨＢ−co−４Ｈ
Ｂ）を選択的に抽出することができる。
【００１３】本発明において、湿菌体に加えられる第一
の有機溶媒は、親水性の溶媒であればよく、メタノー
ル、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、ジメチルスルホキシド、１，３−ジオキサン、
１，４−ジオキサン等が例示され、これらの中で好まし
いのはメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセ
トンであり、更に好ましくはメタノールである。第二の
有機溶媒は、Ｐ（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の溶解性を持つ
有機溶媒であれば良く、アセトン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが例示さ
れ、好ましくはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、２−ブタノンである。
の有機溶媒は、親水性の溶媒であればよく、メタノー
ル、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、ジメチルスルホキシド、１，３−ジオキサン、
１，４−ジオキサン等が例示され、これらの中で好まし
いのはメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセ
トンであり、更に好ましくはメタノールである。第二の
有機溶媒は、Ｐ（３ＨＢ−co−４ＨＢ）の溶解性を持つ
有機溶媒であれば良く、アセトン、酢酸エチル、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが例示さ
れ、好ましくはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、２−ブタノンである。
【００１４】第一の有機溶媒の使用量は、湿菌体100gに
対して100ml〜１Ｌであり、第二の有機溶媒の使用量
は、湿菌体100gに対して400ml〜３Ｌである。第一の有
機溶媒を添加した後第二の有機溶媒を添加するまでの時
間は、第一の有機溶媒が微生物菌体内に十分に浸透すれ
ば問題なく、通常１時間から10時間が好ましい。また、
第二の有機溶媒を添加した後の抽出時間は、通常１時間
から48時間が好ましい。上記工程において混和する際の
温度は特に限定はないが、添加する有機溶媒の沸点以下
が好ましい。
対して100ml〜１Ｌであり、第二の有機溶媒の使用量
は、湿菌体100gに対して400ml〜３Ｌである。第一の有
機溶媒を添加した後第二の有機溶媒を添加するまでの時
間は、第一の有機溶媒が微生物菌体内に十分に浸透すれ
ば問題なく、通常１時間から10時間が好ましい。また、
第二の有機溶媒を添加した後の抽出時間は、通常１時間
から48時間が好ましい。上記工程において混和する際の
温度は特に限定はないが、添加する有機溶媒の沸点以下
が好ましい。
【００１５】菌体から上記Ｐ（３ＨＢ-co-４ＨＢ）を抽
出した後、Ｐ（３ＨＢ-co-４ＨＢ）を回収するには、従
来公知の方法で行うことができる。具体的には、上記菌
体と有機溶媒の混合液から菌体残査を濾過又は遠心分離
により除去し、得られた抽出溶媒を貧溶媒と混合してＰ
（３ＨＢ-co-４ＨＢ）を析出させることによってＰ（３
ＨＢ-co-４ＨＢ）を回収することができる。貧溶媒の種
類は特に限定されず、具体的にはメタノール、ヘキサ
ン、ペンタン、水等が例示され、好ましくはメタノール
及びヘキサンである。
出した後、Ｐ（３ＨＢ-co-４ＨＢ）を回収するには、従
来公知の方法で行うことができる。具体的には、上記菌
体と有機溶媒の混合液から菌体残査を濾過又は遠心分離
により除去し、得られた抽出溶媒を貧溶媒と混合してＰ
（３ＨＢ-co-４ＨＢ）を析出させることによってＰ（３
ＨＢ-co-４ＨＢ）を回収することができる。貧溶媒の種
類は特に限定されず、具体的にはメタノール、ヘキサ
ン、ペンタン、水等が例示され、好ましくはメタノール
及びヘキサンである。
【００１６】Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）は４ＨＢ成分
の比率の増加と共に延性を示し、４ＨＢ成分の比率が６
０％を越えると弾性を示すようになる。共重合体中の４
ＨＢ成分の比率の増加とともに結晶性が低下するため、
組成を変えることにより多様な物性を示す素材を得るこ
とが出来る。好ましくは４ＨＢ成分の比率が１０〜９９
％、好ましくは６０〜９０％の共重合体が扱いやすい。
また、４ＨＢ成分の比率によって薬物の放出率を制御す
ることが可能であり、４ＨＢ成分の比率の増加と共に遅
効性を示すことが明らかとなった。
の比率の増加と共に延性を示し、４ＨＢ成分の比率が６
０％を越えると弾性を示すようになる。共重合体中の４
ＨＢ成分の比率の増加とともに結晶性が低下するため、
組成を変えることにより多様な物性を示す素材を得るこ
とが出来る。好ましくは４ＨＢ成分の比率が１０〜９９
％、好ましくは６０〜９０％の共重合体が扱いやすい。
また、４ＨＢ成分の比率によって薬物の放出率を制御す
ることが可能であり、４ＨＢ成分の比率の増加と共に遅
効性を示すことが明らかとなった。
【００１７】本発明の徐放性製剤組成物は、適当な溶剤
にＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）及び生理活性物質を溶解
後、撹拌して均一な溶液を調製し、各種製剤形に成形す
ることによって得られる。その際に必要に応じて適当な
添加物（界面活性剤、可塑剤、脂質等）を添加すること
ができる。上記の溶媒としては、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４
ＨＢ）を溶解することのできる溶剤であれば特に制限は
なく、２−メチルプロパン、クロロホルム、アセトン、
酢酸エチル、などが挙げられ、これらを単独または複数
組み合わせて用いてもよいが、特に２−メチルプロパン
が好ましい。
にＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）及び生理活性物質を溶解
後、撹拌して均一な溶液を調製し、各種製剤形に成形す
ることによって得られる。その際に必要に応じて適当な
添加物（界面活性剤、可塑剤、脂質等）を添加すること
ができる。上記の溶媒としては、Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４
ＨＢ）を溶解することのできる溶剤であれば特に制限は
なく、２−メチルプロパン、クロロホルム、アセトン、
酢酸エチル、などが挙げられ、これらを単独または複数
組み合わせて用いてもよいが、特に２−メチルプロパン
が好ましい。
【００１８】本発明に用いられる生理活性物質として
は、その種類は特に限定されず、抗生物質、抗真菌剤、
抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集
抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去
たん剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、
抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、
降圧利尿剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、骨吸収抑制剤
からなる群から選ばれる１種または2種以上が用いられ
る。ただし、これらの生理活性物質においては、前記溶
剤に溶解される物質が望ましい。
は、その種類は特に限定されず、抗生物質、抗真菌剤、
抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集
抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去
たん剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、
抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、
降圧利尿剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、骨吸収抑制剤
からなる群から選ばれる１種または2種以上が用いられ
る。ただし、これらの生理活性物質においては、前記溶
剤に溶解される物質が望ましい。
【００１９】生理活性物質の含有率は、Ｐ（３ＨＢ−ｃ
ｏ−４ＨＢ）のおよそ０．０１％〜２％程度であり、望
ましくは０．０１％〜０．０２％である。また、溶媒に
対するＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）の濃度は、所望する
シートの厚みに応じて、厚い場合は高く、薄い場合は低
いものとなるが、通常は１％〜１５％、望ましくは１．
５％〜１２％である。１％より低いと均一な厚みが得ら
れず、１５％より高いと濃度不均一になる為、所望する
効果が得られない。
ｏ−４ＨＢ）のおよそ０．０１％〜２％程度であり、望
ましくは０．０１％〜０．０２％である。また、溶媒に
対するＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）の濃度は、所望する
シートの厚みに応じて、厚い場合は高く、薄い場合は低
いものとなるが、通常は１％〜１５％、望ましくは１．
５％〜１２％である。１％より低いと均一な厚みが得ら
れず、１５％より高いと濃度不均一になる為、所望する
効果が得られない。
【００２０】Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）及び生理活性
物質を前記溶剤に溶解後、撹拌して均一な溶液を調製
し、各種製剤形に成形する。製剤形としては、顆粒状、
カプセル状、錠剤形、ミクロスフェアなど特に制限はな
いが、特にシート状が好ましい。シート状に成形する方
法としては、前記混合溶液を一定容量の底が平らな容器
に分注し、結晶化が飽和になるまで室温に放置する。溶
媒が蒸発することにより、シート状の放出制御システム
が得られる。本発明の放出制御システムは、シート状に
成形した際の厚みによって生理活性物質の溶出性が変動
する。すなわち厚みが０．０４ｍｍでは溶出は即効とな
り、０．３ｍｍでは遅効性となる。このことから、この
厚みの組み合わせによって効果を持続させる事が可能で
ある。
物質を前記溶剤に溶解後、撹拌して均一な溶液を調製
し、各種製剤形に成形する。製剤形としては、顆粒状、
カプセル状、錠剤形、ミクロスフェアなど特に制限はな
いが、特にシート状が好ましい。シート状に成形する方
法としては、前記混合溶液を一定容量の底が平らな容器
に分注し、結晶化が飽和になるまで室温に放置する。溶
媒が蒸発することにより、シート状の放出制御システム
が得られる。本発明の放出制御システムは、シート状に
成形した際の厚みによって生理活性物質の溶出性が変動
する。すなわち厚みが０．０４ｍｍでは溶出は即効とな
り、０．３ｍｍでは遅効性となる。このことから、この
厚みの組み合わせによって効果を持続させる事が可能で
ある。
【００２１】〔製造例〕ジャーファーメンター３基に、
ポリペプトン（１０ｇ）、酵母エキス（５ｇ）、塩化ナ
トリウム（５ｇ）からなる培地（ｐＨ７．０）をそれぞ
れ１Ｌ添加し滅菌処理した。各ジャーファーメンターに
凍結保存した菌体（コマモナス アシドボランズＩＦＯ
１３５８２）の培養液１０ｍＬを無菌的に接種し、３０
℃で通気培養を開始した。なお、培養液のｐＨは、０．
１％水酸化ナトリウムを用いて常時６．８から７．２に
制御した。２４時間経過後に増殖した細胞を遠心分離で
回収し、以下に示すような３−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ムの配合比を変えた３種類の混合炭素源を含む窒素制限
の培地に切り替え、３０℃で４８時間通気培養を行っ
た。
ポリペプトン（１０ｇ）、酵母エキス（５ｇ）、塩化ナ
トリウム（５ｇ）からなる培地（ｐＨ７．０）をそれぞ
れ１Ｌ添加し滅菌処理した。各ジャーファーメンターに
凍結保存した菌体（コマモナス アシドボランズＩＦＯ
１３５８２）の培養液１０ｍＬを無菌的に接種し、３０
℃で通気培養を開始した。なお、培養液のｐＨは、０．
１％水酸化ナトリウムを用いて常時６．８から７．２に
制御した。２４時間経過後に増殖した細胞を遠心分離で
回収し、以下に示すような３−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ムの配合比を変えた３種類の混合炭素源を含む窒素制限
の培地に切り替え、３０℃で４８時間通気培養を行っ
た。
【００２２】 培地組成（脱イオン水１Ｌ中） ・炭素源 １０ｇ 条件１：３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム０．５ｇ＋ ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム９．５ｇ 条件２：３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム１．５ｇ＋ ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム８．５ｇ 条件３：３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム３．０ｇ＋ ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム７．０ｇ ・０．５Ｍ リン酸水素カリウム水溶液 ３９ｍＬ ・０．５Ｍ リン酸水素二カリウム水溶液 ５３６ｍＬ ・２０ｗｔ／Ｖ％ 硫酸マグネシウム水溶液 １ｍＬ ・ミネラル溶液1) １ｍＬ 1) ミネラル溶液 ＣｏＣｌ2 １１９．０ｍｇ ＮｉＣｌ2 １１８．０ｍｇ ＦｅＣｌ2 ９．７ｇ ＣｒＣｌ2 ６２．２ｍｇ ＣａＣｌ2 ７．８ｍｇ ＣｕＳＯ4 １５６．４ｍｇ を０．１Ｎ−ＨＣｌ １Ｌに溶解
【００２３】培養終了後、菌体を回収し凍結乾燥させ
た。ソックスレー抽出器（抽出液としてクロロホルム使
用）を用いて乾燥菌体からポリエステルを抽出した。抽
出液を濾過したエバポレーターで濃縮した後、ヘキサン
に添加してポリエステルを再沈させた。乾燥したポリエ
ステルの重量と抽出した菌体重量との比からポリエステ
ル含量を算定した。またポリエステルの組成をガスクロ
マトグチフィーおよび1Ｈ−ＮＭＲスぺクトルで決定し
た。結果を表１に示す。当該菌体は、炭素源である３−
ヒドロキシ酪酸ナトリウムと４−ヒドロキシ酪酸ナトリ
ウムの配合比を変えることにより組成の異なるＰ（３Ｈ
Ｐ−ｃｏ−４ＨＰ）を製造することができる。
た。ソックスレー抽出器（抽出液としてクロロホルム使
用）を用いて乾燥菌体からポリエステルを抽出した。抽
出液を濾過したエバポレーターで濃縮した後、ヘキサン
に添加してポリエステルを再沈させた。乾燥したポリエ
ステルの重量と抽出した菌体重量との比からポリエステ
ル含量を算定した。またポリエステルの組成をガスクロ
マトグチフィーおよび1Ｈ−ＮＭＲスぺクトルで決定し
た。結果を表１に示す。当該菌体は、炭素源である３−
ヒドロキシ酪酸ナトリウムと４−ヒドロキシ酪酸ナトリ
ウムの配合比を変えることにより組成の異なるＰ（３Ｈ
Ｐ−ｃｏ−４ＨＰ）を製造することができる。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。ただし、本発明の技術的範囲はこれらの実施例
に限定されるものではない。 〔実施例１〕４ＨＢ成分の比率が９０％のＰ（３ＨＢ−
ｃｏ−４ＨＢ）０．４ｇ、１．６ｇ、２．８ｇを２５ｍ
ｌのジメチルエタンに溶解した各溶液に、アセトアミノ
フェンを０．００５ｇ添加し、完全に溶解した。次に該
溶液を直径９ｃｍのフラットシャーレに注入して結晶化
が飽和になるまで水平なドラフト内に放置し、放出制御
システム（シート）を調製した。これらシートの厚みは
それぞれ０．０４ｍｍ、０．１８ｍｍ、０．３２ｍｍ
で、これらシートについてｐＨ１．２の酸性溶液に対す
る放出性試験を行った。試験は３７℃恒温槽で５０ｒｐ
ｍ振とう撹拌をし、適時サンプリングを行った。このサ
ンプルについて２４０ｎｍにあるアセトアミノフェンの
最大吸光度を追跡した。放出性試験結果を以下の表２に
示す。
明する。ただし、本発明の技術的範囲はこれらの実施例
に限定されるものではない。 〔実施例１〕４ＨＢ成分の比率が９０％のＰ（３ＨＢ−
ｃｏ−４ＨＢ）０．４ｇ、１．６ｇ、２．８ｇを２５ｍ
ｌのジメチルエタンに溶解した各溶液に、アセトアミノ
フェンを０．００５ｇ添加し、完全に溶解した。次に該
溶液を直径９ｃｍのフラットシャーレに注入して結晶化
が飽和になるまで水平なドラフト内に放置し、放出制御
システム（シート）を調製した。これらシートの厚みは
それぞれ０．０４ｍｍ、０．１８ｍｍ、０．３２ｍｍ
で、これらシートについてｐＨ１．２の酸性溶液に対す
る放出性試験を行った。試験は３７℃恒温槽で５０ｒｐ
ｍ振とう撹拌をし、適時サンプリングを行った。このサ
ンプルについて２４０ｎｍにあるアセトアミノフェンの
最大吸光度を追跡した。放出性試験結果を以下の表２に
示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】シートの厚みを変えることにより１時間経
過後の薬物の放出率を４０％から９０％まで、又３時間
経過後の薬物の放出率を７０％から１００％まで制御す
ることが可能であることがわかる。
過後の薬物の放出率を４０％から９０％まで、又３時間
経過後の薬物の放出率を７０％から１００％まで制御す
ることが可能であることがわかる。
【００２８】〔実施例２〕４ＨＢ成分の比率が９０％、
６９％、４１％のＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）０．４ｇ
を２５ｍｌの溶媒に溶解し、各溶液にアセトアミノフェ
ンを０．００５ｇ添加し、完全に溶解した。次に該溶液
を直径９ｃｍのフラットシャーレに注入して結晶化が飽
和になるまで水平なドラフト内に放置し、厚みが０．０
３ｍｍの放出制御システム（シート）を調製した。また
比較例としてＰ（３ＨＢ）についても同様の操作を行
い、厚みが０．０３ｍｍのシートを調製した。これらシ
ートについて、実施例１と同様の放出性試験を行った。
結果を以下の表３に表した。
６９％、４１％のＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）０．４ｇ
を２５ｍｌの溶媒に溶解し、各溶液にアセトアミノフェ
ンを０．００５ｇ添加し、完全に溶解した。次に該溶液
を直径９ｃｍのフラットシャーレに注入して結晶化が飽
和になるまで水平なドラフト内に放置し、厚みが０．０
３ｍｍの放出制御システム（シート）を調製した。また
比較例としてＰ（３ＨＢ）についても同様の操作を行
い、厚みが０．０３ｍｍのシートを調製した。これらシ
ートについて、実施例１と同様の放出性試験を行った。
結果を以下の表３に表した。
【００２９】
【表３】
【００３０】表２からＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の
４ＨＢ成分の比率の異なるシートを用いることにより、
薬物の放出率を制御することが可能であることがわか
る。
４ＨＢ成分の比率の異なるシートを用いることにより、
薬物の放出率を制御することが可能であることがわか
る。
【００３１】
【発明の効果】本発明の徐放性製剤組成物は、基剤であ
るＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の３ＨＢ成分、４ＨＢ
成分の比率及び厚さを変えて調製することで簡単に生理
活性物質の放出率を制御することができる。また、本発
明の組成物は工業的生産も容易である。
るＰ（３ＨＢ−ｃｏ−４ＨＢ）中の３ＨＢ成分、４ＨＢ
成分の比率及び厚さを変えて調製することで簡単に生理
活性物質の放出率を制御することができる。また、本発
明の組成物は工業的生産も容易である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 勝春 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株式 会社薬品技術研究所内 (72)発明者 友沢 孝 東京都新宿区西新宿一丁目25番１号 大成 建設株式会社内 (72)発明者 斎藤 祐二 東京都新宿区西新宿一丁目25番１号 大成 建設株式会社内 (72)発明者 伊藤 雅子 東京都新宿区西新宿一丁目25番１号 大成 建設株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】 ３−ヒドロキシ酪酸単位と４−ヒドロキ
シ酪酸単位とからなるヒドロキシアルカン酸共重合体及
び生理活性物質を含有する徐放性製剤組成物。 - 【請求項２】 ヒドロキシアルカン酸共重合体における
３−ヒドロキシ酪酸成分：４−ヒドロキシ酪酸成分の比
率が１：９９〜９０：１０である請求項１記載の徐放性
製剤組成物。 - 【請求項３】 ヒドロキシアルカン酸共重合体における
３−ヒドロキシ酪酸成分：４−ヒドロキシ酪酸成分の比
率が１０：９０〜４０：６０である請求項１記載の徐放
性製剤組成物。 - 【請求項４】 厚み０．０１〜０．５ｍｍのシート状に
成形してなる請求項１乃至３いずれか項記載の徐放性製
剤組成物。 - 【請求項５】 生理活性物質が、抗生物質、抗真菌剤、
抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集
抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去
たん剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、
抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、
降圧利尿剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、骨吸収抑制剤
からなる群から選ばれる１種または２種以上である請求
項１乃至４いずれか項記載の徐放性製剤組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10004640A JPH11199514A (ja) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | 徐放性製剤組成物 |
| KR1019980061585A KR19990066901A (ko) | 1998-01-13 | 1998-12-30 | 서방성 제제 조성물 |
| EP99250005A EP0945137A1 (en) | 1998-01-13 | 1999-01-11 | Sustained-release pharmaceutical composition |
| CA002259098A CA2259098A1 (en) | 1998-01-13 | 1999-01-12 | Sustained-release pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10004640A JPH11199514A (ja) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | 徐放性製剤組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11199514A true JPH11199514A (ja) | 1999-07-27 |
Family
ID=11589597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10004640A Pending JPH11199514A (ja) | 1998-01-13 | 1998-01-13 | 徐放性製剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0945137A1 (ja) |
| JP (1) | JPH11199514A (ja) |
| KR (1) | KR19990066901A (ja) |
| CA (1) | CA2259098A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003508425A (ja) * | 1999-08-30 | 2003-03-04 | テファ， インコーポレイテッド | 洗浄可能な使い捨てポリマー製品 |
| US7527809B2 (en) | 2003-05-02 | 2009-05-05 | Canon Kabushiki Kaisha | Polyhydroxyalkanoate-containing magnetic structure, and manufacturing method and use thereof |
| US7615233B2 (en) | 2001-07-10 | 2009-11-10 | Canon Kabushiki Kaisha | Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007525601A (ja) | 2003-05-08 | 2007-09-06 | テファ， インコーポレイテッド | ポリヒドロキシアルカノエート医療用織物および医療用繊維 |
| CA2531833C (en) * | 2003-07-08 | 2009-10-20 | Tepha, Inc. | Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery |
| DK1778305T3 (da) | 2004-08-03 | 2010-10-18 | Tepha Inc | Ikke-krøllende polyhydroxyalkanoatsuturer |
| US7943683B2 (en) | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
| CA2958747C (en) | 2014-08-15 | 2022-08-16 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| WO2016094669A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| CN114480515A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-05-13 | 珠海麦得发生物科技股份有限公司 | 一种提高聚羟基脂肪酸酯中4-羟基丁酸单体比例的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0714353B2 (ja) * | 1988-06-03 | 1995-02-22 | 三菱化学株式会社 | ポリエステル共重合体の製造方法 |
| JP2898327B2 (ja) * | 1990-01-19 | 1999-05-31 | 理化学研究所 | ポリエステル共重合体の製造方法 |
| JPH0523189A (ja) * | 1991-07-18 | 1993-02-02 | Mitsubishi Kasei Corp | ポリエステル共重合体の製造方法 |
| JPH06336523A (ja) * | 1993-03-31 | 1994-12-06 | Nippon Zeon Co Ltd | ポリエステル成形品 |
-
1998
- 1998-01-13 JP JP10004640A patent/JPH11199514A/ja active Pending
- 1998-12-30 KR KR1019980061585A patent/KR19990066901A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-11 EP EP99250005A patent/EP0945137A1/en not_active Withdrawn
- 1999-01-12 CA CA002259098A patent/CA2259098A1/en not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003508425A (ja) * | 1999-08-30 | 2003-03-04 | テファ， インコーポレイテッド | 洗浄可能な使い捨てポリマー製品 |
| US7615233B2 (en) | 2001-07-10 | 2009-11-10 | Canon Kabushiki Kaisha | Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it |
| US7527809B2 (en) | 2003-05-02 | 2009-05-05 | Canon Kabushiki Kaisha | Polyhydroxyalkanoate-containing magnetic structure, and manufacturing method and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0945137A1 (en) | 1999-09-29 |
| KR19990066901A (ko) | 1999-08-16 |
| CA2259098A1 (en) | 1999-07-13 |
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