ES2415104T3

ES2415104T3 - Dispositivos médicos que contienen no-tejidos fundidos-soplados de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros

Info

Publication number: ES2415104T3
Application number: ES08869152T
Authority: ES
Inventors: Kicherl Ho; Simon F. Williams; Said Rizk; David P. Martin
Original assignee: Tepha Inc
Current assignee: Tepha Inc
Priority date: 2007-12-19
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2013-07-24
Anticipated expiration: 2028-12-17
Also published as: US20090162276A1; WO2009085823A8; EP2231913B1; US8287909B2; WO2009085823A1; EP2231913A1

Abstract

Un no-tejido que comprende poli-4-hidroxibutirato o copolimero del mismo, en elque el no-tejido se obtiene de un proceso de soplado en fusión, y en el que el no-tejidocomprende fibras finas con un diametro medio de aproximadamente 1 μm a unas 50y una resistencia a la rotura mayor que 0,1 Kgf.

Description

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere en general a composiciones poliméricas que pueden ser procesadas en no-tejidos fundidos-oplados utilizando procesos continuos. 10 Las composiciones incluyen polímeros o copolímeros que contienen 4-hidroxibutirato, que pueden ser procesados en telas no tejidas que tienen alta resistencia a la rotura.

Antecedentes de la invención

15 [0002] El poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX®) es un poliéster termoplástico flexible fuerte que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente simple.

El polímero pertenece a una clase más amplia de materiales llamados polihidroxialcanoatos (PHAs) que son producidos por numerosos microorganismos (vease, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversidad de Ácidos Polihidroxyalkanoicos 25 bacterianos, FEMS Microbial.Lett. 128:2 l 9-228 (I 995)). En la naturaleza estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de células, y sirven para regular el metabolismo de la energía. Los PHAs son también de interés comercial debido a sus propiedades termoplásticas, y su relativa facilidad de producción. Se conocen varios métodos biosintéticos en la actualidad para producir P4HB. ﾭ30 hidroxibutirato (P4HB) y sus copolímeros pueden ser producidos utilizando métodos de

fermentación transgénica, véase, por ejemplo, la Patente US 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA). La síntesis química de P4HB se ha intentado, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto que se necesita para la mayoría de

aplicaciones (Hori, Y., et al., Polymer 36:4703-4705 (1995». Los copolímeros de P4HB

incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (Solicitud de patente US 20030211131 por Martin y Skraly, la patente US 6.316.262 a Huisman et al., y la patente US 6.323.010 a Skraly et al.). Métodos para controlar el peso molecular de polímeros de PHA se describen en la Patente US 5.811.272 a Snell et al. [0003] Las patentes US 6.245.537 de Williams et al., 6.623.748 a Clokie, y 7.244.442 a Williams et al. describen métodos para preparar PHAs con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para aplicaciones médicas. Las patentes US 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, y 7.179.883 a Williams et al. describen el uso de PHA para fabricar dispositivos médicos. PHAs con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año se describen en las Patentes US 6.548.569,6.610.764, 6.828.357, 6.867.248, y 6.878.758 a Williams et al. y WO 99/32536 a Martin et al. Aplicaciones de los P4HB han sido revisados en Williams, SF, et al., Poliésteres, I1I, 4:91-127 (2002), y por Martin, D. et al. en Aplicaciones Médicas de poli-4-hidroxibutirato: un biomaterial sólido, flexible y absorbible , Biochem. Ing. J. 16:97-105 (2003). Dispositivos médicos y aplicaciones de P4HB también se han descrito en el documento WO 00/56376 a Williams et al. Varias patentes incluyendo patentes US 6.555.123, 6.585.994, y

7.025.980 describen el uso de PHAs en la reparación e ingeniería de tejidos. WO 04/101002 de Martin et al. describe unas mallas tejidas de monofilamento y multifilamento de P4HB producidas al tejer fibras monofilamentos y multifilamentos de P4HB. [0004] En febrero de 2007, Tepha obtuvo la aprobación de FDA para comercializar suturas de P-4HB, la primera aprobación de un nuevo polímero médico en décadas. La sutura absorbible TephaFLEX® tiene propiedades mecánicas y biológicas que son únicamente aplicables a dispositivos médicos convencionales implantados, en comparación con polímeros sintéticos y derivados biológicamente. En comparación con los polímeros sintéticos tales como ácido poliláctico (PLA) y ácido poliglicólico (PGA), el material TephaFLEX® es más duro y más flexible con una velocidad de absorción y perfil de degradación que son compatibles con aplicaciones de reparación y sustitución

de tejidos humanos. Sin embargo, a diferencia de otros biopolímeros como el colágeno y el hialuronato, el polímero TephaFLEX® es termoplástico y puede fabricarse en prácticamente cualquier configuración o forma -incluyendo fibras, películas, tubos, espumas, textiles, microesferas, y constructo s moldeados -utilizando una amplia gama de técnicas convencionales de procesamiento por fusión y disolvente.

[0005] En la práctica de la cirugía, se usan textiles médicos absorbibles en una serie de aplicaciones, incluyendo reparación de hernia, hemostasia, y soporte de tejido blando. Estos productos a menudo consisten un diseño tejido o tricotado. Los textiles no-tejidos, por otro lado, están hechos de una colección aleatoria de las fibras. No se utilizan normalmente en estas aplicaciones debido a su menor resistencia y la naturaleza flexible de las fibras. Materiales no-tejidos se han utilizado, sin embargo, para crear constructos de ingeniería de tejidos. Por ello, existe actualmente una necesidad de no-tejidos absorbibles con un rendimiento mejorado. Estos no-tejidos se pueden utilizar, por ejemplo, para reforzar las estructuras de tejido, y para servir como andamiajes de ingeniería de tejidos. También se pueden usar como componentes de otros dispositivos. Una serie de otros materiales absorbibles han sido utilizados para producir no-tejidos para aplicaciones médicas. Por ejemplo, se han hecho no-tejidos a partir de ácido poliglicólico (PGA) o copolímeros que contienen ácido láctico. Estos materiales, sin embargo, no tienen propiedades ideales para muchos procedimientos quirúrgicos y aplicaciones. Los no-tejidos a base de ácido poliglicólico se descomponen muy rápidamente en muchas aplicaciones, y liberar producciones de degradación ácida que pueden causar reacciones inflamatorias. Además, los no-tejidos a partir de PGA, PLA Y sus copolímeros tradicionalmente se han hecho por técnicas de afieltrado de corte y cardado de fibras discontinuas (es decir, fibras cortas) no a partir de fibras continuas. Las fibras en estos tipos de no-tejidos se mantienen unidas por entrelazado y cohesión de fibras y por lo tanto los fieltros resultantes tienen resistencia cohesiva baja,

resultando en baja resistencia a rotura para los fieltros no-tejidos.

[0006] WO 2007/092464 se refiere a dispositivos de interposición y aumento para reparación de tendones y ligamentos, derivados de polihidroxialcanoatos biocompatibles, en particular a partir de copolímeros u homopolímeros de 4hidroxibutirato.

[0007] EP O 628 586 se refiere a una composición de resina altamente biodegradable que comprende un polímero hidroxialcanoato y un agente de nucleación de cristalización y dispositivos preparados usando tal composición de resina. La

composición de resina puede normalmente comprender un homopolímero de hidroxibutirato o un copolímero de hidroxibutirato-hidroxivalerato y un aminoácido aromático y también es altamente degradable en un cuerpo animal o en el ambiente.

[0008] El documento WO 2006/015276 se refiere a fibras de poliéster absorbibles, trenzas, y mallas quirúrgicas con unas propiedades de manejo mejoradas. Estos dispositivos se derivan preferiblemente de copolímeros u homopolímeros biocompatibles de 4-hidroxibutirato. Estos dispositivos proporcionan una amplia gama de propiedades de retención de resistencia in vivo y tienen una menor tendencia a rizarse debido a la inclusión de pasos de relajación y recocido después de la extrusión y orientación de la fibra. Estos filamentos se caracterizan por las siguientes propiedades fisicas: (i) alargamiento a la rotura de un 17% a un 85% (ii) módulo de Young de menos de 350.000 psi, (iii) relación nudo a recto (resistencia de nudo/resistencia a tracción) de 55-80%, o (iv) carga de rotura desde 1100 a 4200 gramos.

[0009] WO 95/33874 se refiere a micro fibras degradables multicapa sopladas en estado fundido. Las fibras comprenden (a) al menos una capa de resina de poliolefina y al menos una capa de resina de policaprolactona, al menos una de las resinas de poliolefina o policaprolactona conteniendo una sal de metal de transición, o (b) al menos una capa de resina de poliolefina que contiene una sal de metal de transición y al menos una capa de una resina degradable o resina de poliolefina libre de sal de metal de transición. Un tejido degradable que comprende las microfibras multicapa sopladas en masa fundida también se describe.

[0010] Es un objeto de la presente invención proporcionar métodos para producir notejidos de polímeros absorbibles que tienen resistencias a rotura relativamente altas y cuyas fibras se están unidas entre sí para mejorar la fuerza de cohesión.

[0011] Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar procesos continuos para producir esos no-tejidos, tales como procesos de soplado en estado fundido, en comparación con extrusión en estado fundido de fibras seguidos de procesos por lotes, como corte, cardado y punzonado (usado para preparar no-tejidos discontinuos).

[0012] Es otro objeto de la presente invención proporcionar no-tejidos que sean biocompatibles y puedan usarse en aplicaciones médicas, por ejemplo, como implantes tales como dispositivos para soporte temporal de tejido, dispositivos o componentes de dispositivos para el crecimiento interno de tejidos e ingeniería de tejidos, así como implantes porosos absorbibles para suministro de agentes o materiales terapéuticos.

[0013] Es otro objeto más de la invención proporcionar procesos continuos de producción de no-tejido de polímero que den materiales con excelentes propiedades físicas y mecánicas.

Resumen de la invención

[0014] Se han desarrollado métodos de procesamiento continuo para fabricar no-tejidos poliméricos absorbibles con una o más de las siguientes propiedades: resistencia a rotura mayor que 0,1 Kgf, alta tenacidad, módulo bajo, y espesor desde 10 flm a 5 mm. Los no-tejidos tienen inesperadamente buena cohesión de las fibras en los no-tejidos debido a fusión de las fibras, que permanecen fundidas, durante el proceso de recogida de tejido. En la realización preferida, el polímero es un polihidroxialcanoato, y en la realización más preferida, el polímero contiene 4-hidroxibutirato. Un forma de realización particularmente preferida es un no-tejido de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en el que el no-tejido contiene fibras finas con diámetros medios que van desde 1 flm a 50 flm, y en donde el no-tejido se obtiene por procesamiento de soplado en fusión con una temperatura de extrusión entre 60 y 275°C, y una temperatura del aire de alta velocidad entre 100 y 300°C para atenuación de la hebra del polímero.

[0015] Los no-tejidos se puede utilizar para una variedad de propósitos, incluyendo la fabricación de dispositivos médicos, en particular dispositivos médicos implantables. Por ejemplo, los no-tejidos pueden usarse para hacer dispositivos médicos biocompatibles parcial o totalmente absorbibles o componentes de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

[0016]

La Figura 1 es un diagrama del proceso de fusión -soplado para la fabricación de materiales no-tejidos a partir de polímeros sintéticos. (De Celanese Acetate LLC, "Glosario textil completo.")

Descripción detallada de la invención l. Definiciones

(0017) "Poli-4-hidroxibutirato" como generalmente se usa en este documento significa un homopolímero que comprende unidades de 4-hidroxibutirato. Se puede referir aquí como P4HB o biomaterial TephaFLEX® (fabricado por Tepha, Inc., Lexington, MA).

(0018) "Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato" como generalmente se usa en este documento significa cualquier polímero que contenga 4-hidroxibutirato con una o más unidades monoméricas diferentes. En una realización preferida, la unidad monomérica

diferente es una o más unidades de monómero hidroxi ácido.

(0019) "Bicomponente" tal como aquí se utiliza generalmente significa un no-tejido que

contienen dos materiales termoplásticos.

(0020) "Mezcla" tal como aquí se utiliza, significa generalmente una combinación fisica de polímeros diferentes, a diferencia de un copolímero que contiene dos o más

monómeros diferentes.

(0021) "Resistencia a rotura" como se usa aquí se determina por el método de ensayo ASTM D6797-02 "Método de ensayo normalizado para resistencia a rotura de telas ensayo de rotura de bola a velocidad constante de extensión (CRE)" usando una máquina universal de ensayo MTS Q-Test Elite, o dispositivo similar. El dispositivo de sujeción de ensayo utiliza una bola de una pulgada de diámetro y una abertura circular de 1,75 pulgadas de diámetro. La muestras no-tejidas se ensayan con una configuración de pre-carga de 0,05 Kg, Y una velocidad de bola de 305 mm/minuto hasta la rotura.

(0022) "Módulo de tracción" es la proporción de tensión a deformación para un material dado dentro de su límite proporcional.

(0023) "Tenacidad", como se usa aquí, se refiere a una propiedad de un material en virtud de la cual puede absorber energía; el trabajo real por unidad de volumen o unidad de masa de material que es necesario para romperlo. La tenacidad es generalmente proporcional al área bajo la curva carga-elongación tal como la curva tensióndeformación. (Enciclopedia y Diccionario Rosato de Plásticos, Oxford Univ. Press, 1993.) "Alargamiento" o "extensibilidad" de un material significa la cantidad de aumento en longitud como resultado de, por ejemplo, la tensión para romper una muestra. Se expresa normalmente como un porcentaje de la longitud original. (Enciclopedia y Diccionario Rosato de Plásticos de Oxford Univ. Press, 1993.) "Peso molecular" como aquí se usa, a menos que se especifique lo contrario, se refiere al peso molecular promedio en peso (Pm), no peso molecular medio en número (Mn).

[0024] "Absorbible", como aquí se utiliza, generalmente significa que el material se descompone en el cuerpo y es finalmente eliminado del cuerpo en los cinco años siguientes.

[0025] "Biocompatible" como aquí se utiliza, significa generalmente que la respuesta biológica al material o dispositivo es apropiada para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Cualquier metabolito de estos materiales también debe ser biocompatible.

[0026] "no-tejido" como generalmente se usa aquí se refiere a un constructo prefabricado que está hecho de una colección de fibras alineadas aleatoriamente que están unidas por cohesión y/o adherencia, a diferencia de los constructo s tricotados o tejidos en los que las fibras o hilos se enrollan entre sí de una manera regular. En el caso de la P4HB no tejida, las fibras pueden estar fusionadas entre sí durante el proceso de fabricación.

[0027] "Proceso de fusión" como aquí se utiliza, se refiere generalmente a un proceso térmico en el que se funde un material, se configura en una forma y después se enfría para conservar una forma deseada. Por ejemplo, las técnicas de tratamiento en fusión típicas incluyen extrusión en fusióny moldeo por inyección.

11. Composición

[0028] Se han desarrollado métodos para producir no-tejidos de P4HB y sus copolímeros con alta resistencia a la rotura. Estos métodos se pueden usar para preparar no-tejidos con fibras finas que varían en diámetro promedio de 1 ¡.tm a 50 ¡.tm. Los métodos pueden ejecutarse directa y continuamente, lo que es particularmente ventajoso en fabricación, a diferencia de los no-tejidos tradicionales perforados con aguja que se preparan por lotes a través de múltiples pasos de procesamiento (como prensado, corte, cardado, punzonado, etc.) Los no-tejidos de P4HB pueden prepararse por procesamiento de soplado en fusión.

A. Polímeros

[0029] Los procesos descritos aquí pueden ser normalmente utilizados con poli-4hidroxibutirato (P4HB) o un copolímero del mismo. Los copolímeros incluyen P4HB con 3-hidroxibutirato, y P4HB con monómero de ácido glicólico. P4HB y copolímeros

del mismo se pueden obtener de Tepha, Inc., de Lexington, MA. Otros polímeros absorbibles pueden ser incluidos en el proceso, tal como ácido poliglicólico ("PGA") y/o ácido poliláctico ("PLA"), para producir no-tejidos bicomponentes, en los que el polímero añadido imparte un mejor rendimiento como velocidad de degradación más 5 rápida, mayor área superficial, mayor grosor de los no-tejidos, y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, se puede incluir otros polímeros no absorbibles, tales como polipropileno o tereftalato de polietileno, para producir no-tejidos bicomponentes, en los que el polímero añadido imparte un mejor rendimiento, como retención prolongada de resistencia. En una realización preferida, los no-tejidos pueden prepararse a partir de

10 materiales de PHA. [0030] Los Pm (normalmente esto se mide como el promedio en peso de los polímeros y se expresa en Daltons, por ejemplo, como se determina por GPC respecto a un estándar tal como el poliestireno) de los polímeros utilizados deben ser seleccionados a fin de proporcionar un constructo no-tejido de consistencia uniforme sin degradación

15 significativa del polímero. Los Pm pueden depender del polímero utilizado ya que polímeros diferentes tienen diferente potencial de hacer fibras uniformes en base a sus diferentes viscosidades en estado fundido a la temperatura de tratamiento deseada. Por ejemplo, un Pm de 200.000 (por GPC relativo con relación a poliestireno) puede ser apropiado para preparar un no-tejido soplado en fusión de P4HB, mientras que un Pm

20 inferior (MFI 1800, 230°C/2,16 kg) es normalmente más apropiado para preparar notejidos de polipropileno soplados en fusión.

B. No-tejidos

[0031] En una realización preferida, los no-tejidos pueden prepararse con un grosor inferior a 50 mm, pero mayor de 10 !lm. Más preferiblemente, el espesor debe ser de entre 50 !lm y 3 mm. Se ha descubierto que los no-tejidos de polímero P4HB o copolímeros de los mismos se pueden preparar con resistencias de rotura inesperadamente altas. Puede lograrse cohesión inesperadamente alta de las fibras 30 dentro de los no-tejidos manteniendo las fibras fundidas durante el proceso de recogida de tejido lo que conduce a la fusión mejorada de las fibras en sus puntos de cruce. Las resistencias de rotura excedieron 0,1 Kgf, Y más preferiblemente superaron 0,75 Kgf. Con una elección apropiada de la temperatura de extrusión, velocidad de tornillo, distancia del colector de boquilla (DCD), tamaño de agujero de la boquilla, número de

agujeros en la boquilla, temperatura del aire de alta velocidad para atenuación de hebra

del polímero, y peso molecular del polímero, se pueden preparar no-tejidos que comprenden fibras finas con una alta resistencia a la rotura con un promedio de diámetro de 1 ¡tm a 50 ¡tm. Por ejemplo, se pueden preparar no-tejidos de P4HB soplados en fusión con un espesor de 0,108 mm con una resistencia a rotura de 0,75 Kgf. El aumento del grosor a 0,295 mm aumenta la resistencia a rotura hasta 4,1 Kgf. [0032] La resistencia a la rotura de los no-tejidos se puede determinar por ASTM D6797-02, Standard Test Method for Bursting Strength of Fabrics Constant-Rate-ofExtension (CRE) Ball Burst Test. El accesorio de ensayo comprende una bola de un diámetro l pulgada, y una fijación con una abertura circular de diámetro 1,75 pulgadas. Las muestras no tejidas se ensayan usando una máquina de ensayo universal, por ejemplo, una Elite Q-Test de MTS, con una configuración de pre-carga de 0,05 Kg, y una velocidad de bola fijada a 305 mm/minuto hasta la rotura. La bola es empujada a través de la muestra a una velocidad constante y se registra la fuerza sobre la curva de extensión. Se registran la carga de rotura (Kgt), el alargamiento a rotura (mm) y la ubicación de rotura.

C. Otros componentes

[0033] Los no-tejidos de polímero y copolímero de P4HB pueden contener otros materiales, incluyendo, pero no limitados a, plastificantes, nuc1eantes, otros polímeros, aditivos y compatibilizadores. Ejemplos de plastificantes se describen en la patente US

6.905.987 a Noda et al. Otros componentes pueden añadirse para impartir beneficios tales como, pero no limitados a, aumento de estabilidad, incluyendo estabilidad oxidativa, brillo, color, flexibilidad, resistencia, trabajabilidad, procesabilidad (por adición de coadyuvantes de elaboración), y modificadores de viscosidad. [0034] Además de la adición de otros componentes directamente al polímero P4HB o copolímero del mismo, también es posible para preparar no-tejidos bicomponentes de P4HB o sus copolímeros. Estos no-tejidos bicomponentes pueden prepararse por soplado en fusión de al menos dos materiales simultáneamente. Materiales ejemplares incluyen hidro geles y polímeros solubles en agua.

[0035] Pueden incorporarse a los no-tejidoscomponentes activos, incluyendo agentes terapéuticos, de diagnóstico y/o profilácticos, u otras sustancias, ya sea en el momento del soplado en fusión, o en una etapa posterior de proceso. Tales composiciones se

pueden utilizar para la liberación controlada de los fármacos u otras sustancias o pueden

usarse para modificar el rendimiento del material no-tejido. Agentes activos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, proteínas, péptidos, azúcares, polisacáridos, glucoproteínas, lípidos, lipoproteínas, moléculas de ácidos nucleicos, moléculas sintéticas inorgánicas u orgánicas, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de materiales para ser incorporados incluyen agentes hemostáticos, agentes antiadherentes (es decir, para evitar o disminuir la cicatrización), anticuerpos, factores de crecimiento, agentes citostáticos y agentes citotóxicos. Los no-tejidos pueden contener células, proteínas u otras sustancias, incluyendo materiales de aloinjerto y xenoinjerto. Puede ser ventajoso incorporar agentes de contraste, marcadores radiopacos o sustancias radiactivas. [0036] Para ciertas aplicaciones también puede ser deseable incorporar Henadores, incluyendo materiales tales como dióxido de titanio, carbonato cálcico, hidroxiapatita y/o fosfato tricálcico.

D. Formación en dispositivos

[0037] Los no-tejidos fabricados con polímeros P4HB y copolímeros de los mismos por procesos de soplado en fusión, se caracterizan por su formación a partir de fibras finas con diámetros medios que van desde 1 /lm a 50 /lm. Estos no-tejidos se caracterizan también por su alta resistencia a rotura, superior a 0,1 Kgf. Estos no-tejidos tienen propiedades que son sustancialmente mejoradas para muchas aplicaciones médicas en

relación con no-tejidos basados en PGA

[0038] Los no-tejidos poseen propiedades que son deseables para preparar productos médicos, particularmente dispositivos médicos implantables. Por ejemplo, los no-tejidos pueden usarse para hacer dispositivos médicos biocompatibles parcial o totalmente absorbibles o componentes de los mismos. Tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a: stents, injerto de stent, revestimiento de stent, dispositivo de suministro de fármacos, dispositivo soporte temporal de herida o tejido, parche de reparación, andamiaje de ingeniería tisular, membranas de retención (Por ejemplo, para retener un injerto de hueso), membrana de anti-adherencia, membrana de separación de tejidos, dispositivo de reparación de hernia, recubrimiento de dispositivo (incluidos dispositivos para mejorar la fljación), parche cardiovascular, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparación de manguito

rotatorio, dispositivo de reparación de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparación/regeneración tisular, dispositivo de reparación de cartílago articular, guía de nervio, dispositivo de reparación de tendón, dispositivo de reparación de defecto de tabique intracardiaco, incluyendo, pero no limitado a dispositivos de reparación de defectos de tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO, dispositivo de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericárdico, agente de relleno y de carga, válvula de vena, válvula de corazón, soporte de médula ósea, dispositivo de regeneración de menisco, injerto de ligamento y tendón, implante celular ocular, dispositivo de fusión espinal, dispositivo de imágenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto óseo, apósito, y pinza hemostática.

111. Métodos de Fabricar No-Tejidos

A. Método de fabricación no-tejidos de polímero o copolímero de P4HB por soplado en fusión

[0039] Un dibujo esquemático de un aparato de soplado en fusión se muestra en la figura l. Para preparar un no-tejido de P4HB por soplado en fusión, el polímero fundido se transporta a la boquilla de soplado en fusión por un extrusor de tomillo. En la boquilla, el polímero es extruye a través de muchos orificios pequeños para crear una pluralidad de filamentos de polímero. Estos filamentos de polímero se estiran y reducen en espesor por una corriente de aire caliente y se aceleran hacia la cinta de recogida. Dependiendo de las condiciones del proceso y la temperatura y velocidad del aire usado para adelgazar las fibras, las fibras pueden romperse en filamentos más cortos (como se muestra en las SEM mostradas en las Figuras 2A-E), o pueden permanecer intactas para formar filamentos continuos más largos. Durante el proceso de estiramiento, las fibras pueden enredarse para formar una colección aleatoria de filamentos al impactar en el tambor móvil de recogida llamado pantalla de toma o colector, ver figuras 2A 2E. Si las fibras permanecen fundidas antes de golpear el colector, las fibras pueden fundirse en la cinta de recogida. (Nota: para muchos polímeros, tal como polipropileno, las fibras cristalizan muy rápidamente después de salir de la boquilla de fusión por soplado. Por eso, se solidifican durante el adelgazamiento y no se funden sobre el colector. Así, el no-tejido está hecho de fibras holgadamente entrelazadas con baja resistencia de cohesión, a diferencia de una malla más cohesiva de fibras fundidas.) Después de enfriar, el no-tejido se elimina de la pantalla de recogida y puede ser recogido en un rodillo de recogida separado.

[0040) En un método preferido, un no-tejido de polímero o copolímero P4HB puede prepararse como sigue. El polímero P4HB se alimenta a un extrusor de tomillo simple de 2,54 cm (1 pulgada). Las temperaturas se ajustan de 60 a 275° e, y más preferiblemente 150 a 2400e, para fundir gradualmente el polímero a medida que se 5 alimenta en la boquilla de soplado en fusión. Son necesarias temperaturas más altas para extruir polímero de mayor peso molecular. El tamaño de la boquilla puede ser seleccionado según la necesidad. En un método preferido, la boquilla tiene 15,24 cm (seis pulgadas) de anchura y está orientada perpendicular a la dirección de toma del colector. El extrusor (o bomba de fusión) conduce el polímero P4HB a un canal que se

10 estrecha hasta una tobera de hilatura consistente en una fila, o varias filas, de orificios, usualmente del orden de 10-100 orificios por 2,54 cm (pulgada). En un método preferido, la boquilla de 15,24 cm (6 pulgadas) tiene 120 orificios con un tamaño de orificio de 0,25 mm (0,010 pulgadas). Las hebras de polímero extruidas se adelgazan por aire caliente de alta velocidad que converge en la punta de la boquilla, como se muestra en la figura 1. En un método preferido, el aire se calienta a 100-300 ° e, y más preferiblemente a 180-240 ° e. [0041) Las fibras que se forman son extremadamente finas, y son sopladas sobre una pantalla colectora móvil para formar el no-tejido. La distancia entre la boquilla y la pantalla colectora se puede ajustar (distancia boquilla colector, DeO). En un método

20 preferido, la distancia boquilla colector se fija en 7,62-91,44 cm (3-36 pulgadas), y más preferiblemente a 20,32-68,58 cm (8 a 27 pulgadas). La velocidad de la extrusora (rpm) puede variarse también para producir configuraciones diferentes de no-tejidos. En un método preferido, la velocidad de la extrusora se fija a 20-60 rpm, y más preferiblemente 30-45 rpm, dependiendo del flujo deseado de masa

25 de polímero a través de la boquilla. Pueden variarse una serie de parámetros para controlar el espesor, densidad y tamaños de fibra del no-tejido incluyendo, pero no limitado a, la velocidad del extrusor, temperatura(s) del extrusor, peso molecular del polímero, configuración espacio entre agujeros de la boquilla, número y tamaño de agujeros, temperatura del aire a alta velocidad, temperatura de extinción, distancia entre

30 la boquilla y la pantalla colectora, y velocidad de desplazamiento de la pantalla colectora. [0042) La presente invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitativos

Ejemplo 1: Preparación de no-tejidos P4HB por soplado en fusión

[0043] Se molióP4HB (Tepha, Inc., Lexington, MA) (Pm 150.000) en pequeños trozos

(3 mm) utilizando un molino de corte Fritsch (Pulversette 15, 10 mm de tamiz de fondo)

5: Y se secó al vacío durante la noche a menos de 0,0 I % (P/p) de agua. El equipo utilizado

consistió en una boquilla de soplado en fusión de 15,24 cm (6") alimentado por un

extrusor de tomillo simple de 2,54 cm (l"). La boquilla se configuró con 120 agujeros

de 0,46 mm (0,018") de diámetro. La punta de la boquilla se retrasó 0,76 mm (0,030")

de la cara de la boquilla y usó una cámara de aire de (0,030") 0,76 mm. Los parámetros

1O: de proceso se muestran en la Tabla l.

[0044] Se encontró que una temperatura de fusión de unos 204°C (400°F), Y una

temperatura del aire de 188 ° C (370 ° F), proporcionaban un buen tejido de fibras. Una

vez se establecieron estas condiciones, la velocidad del tornillo extrusor (rpm) y la

posición de colector (DCD, la distancia cm (in) boquilla colector se variaron para

15: producir distintas configuraciones de no-tejido. Éstas incluyen un no-tejido mezclando

fibras mayores y pequeñas, con pequeña separación intersticial, una mezcla de no-tejido

de alta porosidad (espacio intersticial de 500 micras o más) de fibras mayores, fundida

en puntos de intersección; un no-tejido poroso de fibras de tamaño intermedio y

espaciado intersticial intermedio (menos de 500 micras); una malla de fibras más

20: pequeñas fundidas en puntos de intersección (espaciado intersticial significativamente

menor que 500 micras), y una malla no-tejida en la que las fibras están sustancialmente

alineadas, con espaciado intersticial de menos de 500 micras.

Parámetros de proceso l:.8ra la línea de soplado en fusión en T ANDEC usados para producir materiales no-tejidoS de P4HB en el ejemplo 1

[0045] Se prepararon varias muestras no-tejidas sopladas en fusión. Imágenes representativas SEM de estas muestras se muestran en las figuras 2A-2E. Los diámetros medios de las fibras para estas muestras se determinaron utilizando un microscopio calibrado y los datos se muestran en la Tabla 2. Como puede verse de las

5 Tablas I y 2, el diámetro de fibra depende de las condiciones de transformación tales como la velocidad del extrusor y DCD. [0046] Las fibras se fundieron en sus puntos de cruce y esto conduce a la mejora de la cohesión de las fibras aunque a una malla no-tejida más rígida que la que resultaría de un no-tejido perforado con aguja. La fusión de las fibras se produce porque la fibra

10 P4HB permanece fundida durante la recogida de la tela.

Tabla 2: Datos de diámetro de fibra en condiciones seleccionadas de proceso para no-tejido PH4B soplado en fusión.

Muestra: lO 11 12 13 14

Velocidad de extrusor: -- 45 31 31 31

DCD,cm: 30.48 (12) 30.48 (12) 30.48 (12) 20.32(8) 68.58(27)

Diámetro de fibra, ¡..¡.m: 21.96 49.5 20.85 18.68 15.41

Diámetro de fibra. m: 14.26 20.69 5.77 5.34 3.84

Ejemplo2: Preparación de no-tejido de PH4B por soplado en fusión [0047] Se hicieron telas no-tejidas de P4HB por soplado en fusión como en el ejemplo

20 1, pero utilízando gránulos de mayor Pm (400.000 daltons de promedio en peso de peso molecular). La boquilla se configuró con 121 orificios de 0,25 mm (0,010") de diámetro. La punta de la boquilla se retrasó 1,52 mm (0,060") de la cara de la boquilla y se usú un entrehierro de 1,52 mm (0,060"). Los parámetros de proceso se muestran en la Tabla 3. Se encontró que una temperatura de fusión de unos 230°C, y temperatura del

25 aire de 230°C proporcionaban una buena red de fibras. Una vez estas condiciones fueron establecidas, la velocidad del colector se varió para recoger no-tejidos de diversos espesores. Las propiedades de varios no-tejidos de muestra se muestran en la Tabla 4.

ra"la1 Parametros ele procesamientos para IIna línea ele soplaelo ele fusión ele 15,24 cm (1"')II53nelo IIn TANDEC para proelucir moderiales no b;ielos ele NHI en el ejemplo 2

Extrusor: Ambiente Matriz Menuacion elel aire

:r.na 1: :r.na 2 ZIona 3 Conector VcMocIdad Temp. aire ZIona 2 ZIona 3 ZIona 4 Presión Presion Temp. DCD

'C
'C
'C
'C: RPM 'C 'C 'C 'C KPa (PSi) kPa (PSi) 'C Mm

144.7: 202.9 234 229.7 2 33.5 248.3 1 22M 1238.5 4,826.3 (700) 20.7 (3) 230 1 630

Tabla 4. Propiedades de no-tejidos soplados en fusión preparados en el Ejemplo 2.

[0048) Serán evidentes modificaciones y variaciones de los métodos y composiciones a partir de la descripción detallada anterior y se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

Reivindicaciones

1.

Un no-tejido que comprende poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en el que el no-tejido se obtiene de un proceso de soplado en fusión, y en el que el no-tejido comprende fibras finas con un diámetro medio de aproximadamente l ¡tm a unas 50 ¡tm, y una resistencia a la rotura mayor que O, l Kgf.
2.

El no-tejido de la reivindicación l en el que el poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo tiene un peso molecular promedio en peso superior a 50.000 g/mol.
3.

El no-tejido de la reivindicación l en el que el no-tejido tiene un espesor de 10 ¡tm a 5 ¡tm.
4.

El no-tejido de la reivindicación l formado en un dispositivo.
5.

El no-tejido de la reivindicación 4 en la forma de un dispositivo o componente de un dispositivo seleccionado de entre el grupo que consiste en un stent, injerto de stent, revestimiento de stent, dispositivo de suministro de fármacos, dispositivo soporte temporal de herida o tejido, parche de reparación, andamiaje de ingeniería tisular, membranas de retención, membrana anti-adherencia, membrana de separación de tejidos, dispositivo de reparación de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balón de catéter, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparación de manguito rotatorio, dispositivo de reparación de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparación/regeneración tisular, dispositivo de reparación de cartílago articular, guía de nervio, dispositivo de reparación de tendón, dispositivo de reparación de defecto de tabique intracardiaco, dispositivo de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericárdico, agente de relleno y de carga, válvula de vena, válvula cardíaca, soporte de médula ósea, dispositivo de regeneración de menisco, injerto de ligamento y tendón, implante celular ocular, dispositivo de fusión espinal, dispositivo de imágenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto óseo, apósito, y pinza hemostática.
6.

El material no-tejido de la reivindicación l que comprende además un segundo material bicomponente.
7.

El no-tejido de la reivindicación l que comprende además uno o más agentes profilácticos, de diagnóstico o terapéuticos.
8.

El no-tejido de la reivindicación 7 en el que los agentes de diagnóstico se seleccionan del grupo consistente en sustancias de radioetiquetado, agentes de formación de imágenes. marcadores radiopacos. y agentes de contraste.
9.

El no-tejido de la reivindicación I que comprende además uno o más materiales seleccionados del grupo consistente de otros polímeros, proteínas, plastificantes, nucleantes, compatibilizadores, porógenos, antioxidantes, colorantes, modificadores de la viscosidad, y agentes de control de olor.
10.

Un método para producir un no-tejido de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en el que el no-tejido comprende fibras finas con un diámetro medio de aproximadamente l Ilm a unas 50 Ilm, y una resistencia a la rotura mayor que 0,1 Kgf, que comprende Derivar el no-tejido por proceso de soplado en fusión del polímero por extrusión en fundido a una temperatura entre 60°C y 275°C, y Reducir el grosor de las hebras de polímero extruidas con aire a alta velocidad a una temperatura de lOO-300°C.
11.

El método de la reivindicación 10, que comprende formar un no-tejido mientras las fibras están fundidas, en el que las fibras se funden en sus puntos de cruce a medida que solidifica el polímero.
12.

El método de la reivindicación 10 comprendiendo además formar el no-tejido en un dispositivo o componente de un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en unstent, injerto de stent, revestimiento de stent, dispositivo de suministro de fármacos, dispositivo soporte temporal de herida o tejido, parche de reparación, andamiaje de ingeniería tisular, membranas de retención, membrana anti-adherencia, membrana de separación de tejidos, dispositivo de reparación de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balón de catéter, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparación de manguito rotatorio, dispositivo de reparación de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparación/regeneración tisular, dispositivo de reparación de cartílago articular, guía de nervio, dispositivo de reparación de tendón, dispositivo de reparación de defecto de tabique intracardiaco, dispositivo de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA), parche pericárdico, agente de relleno y de carga, válvula de vena, válvula cardíaca, soporte de médula ósea, dispositivo de regeneración de menisco, injerto de ligamento y tendón, implante celular ocular, dispositivo de fusión espinal, dispositivo de imágenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto óseo, apósito, y pinza hemostática
13.

Un ispositivo como el definido por la reivindicación 5 o la reivindicación 12 para uso en ,un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía

.

o terapia o en un método de diagnóstico practicado en el cuerpo humano o animal, en el

5 que el método comprende la implantación o la administración del dispositivo en un sitio en o sobre un paciente con necesidad del mismo.
14. El uso del no-tejido de la reivindicación 1 en la fabricación de un dispositivo o componente de un dispositivo como se define en la reivindicación 5 para el tratamiento de un paciente mediante la implantación o la administración del dispositivo en un sitio

10 en o sobre un paciente en necesidad del mismo.