PL231639B1

PL231639B1 - Materiał medyczny do rekonstrukcji naczyń krwionośnych oraz sposób wytwarzania materiału medycznego

Info

Publication number: PL231639B1
Application number: PL398860A
Authority: PL
Inventors: Izabella KRUCIŃSKA; Izabella Krucińska; Marcin Henryk STRUSZCZYK; Marcin Henryk Struszczyk; Michał CHRZANOWSKI; Michał Chrzanowski; Olga MAZALEVSKA; Olga Mazalevska
Original assignee: Politechnika Lodzka
Priority date: 2012-04-17
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2019-03-29
Also published as: EP2838575A1; PL398860A1; WO2013157969A1

Description

Przedmiotem wynalazku są materiał medyczny do rekonstrukcji naczyń krwionośnych oraz sposób wytwarzania materiału medycznego. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy włókienniczych protez naczyń krwionośnych do rekonstrukcji naczyń krwionośnych o małej średnicy oraz bezrozpuszczalnikowej metody wytwarzania przedmiotowych protez naczyniowych o małych średnicach. Rozwiązanie będące przedmiotem zgłoszenia dotyczy nowej metody formowania nanostruktur włókienniczych do zastosowań w chirurgii naczyniowej oraz kardiochirurgii, zwłaszcza w protetyce naczyń krwionośnych o średnicy poniżej 6 mm oraz jako podłoża do namnażania komórek śródbłonka naczyniowego.

Z opisów patentowych są znane dziane protezy naczyniowe o dużej średnicy (> 6 mm), poliestrowe (politereftalan etylenu - PET) - US3945052 (opubl. 1976-03-23), poliestrowe uszczelniane kolagenem - US6165489 (opubl. 2000-12-26), żelatyną, albuminą - US6162247 (opubl. 2000-12-19) lub z ekspandowanego politetrafluoroetylenu (ePTFE) - US4187390 (opubl. 1980-02-05).

W przypadku rekonstrukcji naczyń obwodowych o małej średnicy (< 6 mm), takich jak tętnice wieńcowe, piszczelowe, podkolanowe, a także mikronaczyń, wymienione wyżej protezy nie nadają się, głównie z powodu wysokiego powinowactwa do aktywacji płytek krwi i powstawania zakrzepów (PET) lub akumulacji w strukturze protezy jonów wapnia wspomagającej proces okluzji implantów oraz braku integracji z naturalną tkanką (ePTFE).

Z opisów patentowych znane są rusztowania naczyń krwionośnych oraz protezy wykonywane techniką elektroprzędzenia z roztworu. Technika ta umożliwia tworzenie włóknistych nanostruktur, które mogą stanowić odpowiednią alternatywę do wytwarzania podłóż tkankowych, także w chirurgii naczyniowej i kardiochirurgii.

Z opisu patentowego US 4689196 (opubl. 1987-08-25), US5024789 (opubl. 1991-06-18), US4323525 (opubl. 1982-04-06) znane jest wykorzystanie elektroprzędzenia z roztworu do wykonywania porowatych struktur o relatywnie małej średnicy włókien oraz niskiej masie powierzchniowej.

Z opisów US7112293 (opubl. 2006-09-26) znane są konstrukcje protez naczyniowych metodą elektroprzędzenia z roztworu z politetrafluoroetylenu (PTFE), poliamidu (PA), poliakrylonitrylu (PAN).

Również znane z opisu patentowego US 6790528 (opubl. 2004-09-14) jest elektroprzędzenie z zastosowaniem poli(L-laktydu) w dichlorometanie lub poliuretanu w acetonie do wytworzenia struktur, stosowanych jako rusztowania do namnażania komórek.

W opisie patentowym US20110076197 (opubl. 2011-03-31) opisano metodę elektroprzędzenia z roztworu struktur płaskich z polifluorku winylidenu (PVDF), poliuretanu (PU), polilaktydu (PLA), kopolimeru laktydu i glikolidu (PLGA) lub poliakrylonitrylu (PAN),

Mimo wielu zalet metoda elektroprzędzenia z roztworu ma jedną wadę polegającą na zastosowaniu rozpuszczalnika. Powoduje to ograniczenie zastosowania tej techniki do wytwarzania wyrobów medycznych, gdyż stosowane rozpuszczalniki mogą mieć właściwości toksyczne (toksyczność lokalną, ogólnoustrojową, reaktywność śródskórną, czy alergenność).

Z literatury jest znane zastosowanie bezpośredniego nadruku [ang. direct writing] w połączeniu z elektroprzędzeniem ze stopu (melt electrospinning) do projektowania rusztowań naczyniowych. Toby D. Brown i współautorzy [1] wykonali rusztowania naczyniowe o wewnętrznej średnicy 6 i 10 mm z włókien z polikaprolaktonu (PCL) o średnicy około 60 μm.

Znane są również z literatury [2-3] sposoby wykonywania tubularnych struktur o potencjalnym zastosowaniu w medycynie jako rusztowania dla inżynierii tkankowej stosując połączenie techniki przędzenia ze stopu oraz elektroprzędzenia z roztworu.

Sung Jing Kim z współautorami [2] opisali wykonywanie rusztowań do regeneracji tkankowej z nano/mikrowłókien z poli(laktydu-ko-glikolidu); (PLGA), stosując połączenie techniki elektroprzędzenia z roztworu oraz ze stopu.

Sangwon Chung i współautorzy [3] opisali proces wytwarzania warstwowych rusztowań naczyniowych z poli(L-laktydu-ko-karpolaktonu); (PLCL) dzięki nałożeniu warstw metodą przędzenia ze stopu oraz uszczelnieniu jej warstwą uzyskaną w procesie elektroprzędzenia z roztworu.

Z opisów patentowych US20090232874 (opubl. 2009-09-17) znany jest proces wytwarzania płaskich oraz tubularnych struktur z elektroprzędzenia z roztworu z biodegradowalnych poliamido estrów (ang. poli(ester-amid)), do zastosowań jako rusztowania do inżynierii tkankowej, nośniki leków. W opisie zastrzeżono również elektroprzędzenie ze stopu.

PL 231 639 B1

Z opisów patentowych US7824601 (opubl. 2010-11-02), US8083983 (opubl. 2011-12-27), US20120015331 (opubl. 2012-01-19), WO2005/065079 (opubl. 2007-01-25) jest znane wykonywanie struktur płaskich z elektroprzędzenia z roztworu w wysokiej temperaturze.

W opisie patentowym US7824601 (opubl. 2010-11-02) opisano wykonanie stentów naczyniowych (protez wewnątrznaczyniowych) z elektroprzędzenia z roztworu w temperaturze pokojowej lub 55°C z poli(kwasu L-mlekowego); (PLLA), poli(laktydu-ko-glikolidu); (PLGA).

Znany jest opis patentowy US8083983 (opubl. 2010-03-04) dotyczący elektoprzędzenia z roztworu struktur płaskich z polimerów z grupy poliolefin w wysokiej temperaturze 25°C-100°C. Otrzymane struktury zaproponowano do zastosowań jako wyroby filtracyjne lub wyroby medyczne.

Również w opisie patentowym US20120015331 (opubl. 2012-01-19) przedstawiono proces elektroprzędzenia struktur płaskich z roztworu w wysokiej temperaturze 260°C-274°C z poliglikolidu (PGA), poli(kwasu L-mlekowego) (PLLA), poli(laktydu-ko-glikolidu) (PLGA), polikaprolaktonu lub ich kopolimerów.

W opisie patentowym WO2007/062393 (opubl. 2007-05-31) przedstawiono proces elektroprzędzenia poliolefin, poli-a-olefin z roztworu w wysokiej temperaturze.

Z opisu patentowego US7592277 (opubl. 2006-11-23) znane jest także połączenie elektroprzędzenia z roztworu i stopu z polikaprolaktonu (PCL). Otrzymane struktury zaproponowano do zastosowań jako filtry lub wyroby medyczne.

Znane są także urządzenia umożliwiające elektroprzędzenie z roztworu w wysokiej temperaturze oraz ze stopu np. US8088324 (opubl. 2011-02-10) oraz US201101408005. Również z opisu patentowego US8052407 (opubl. 2008-03-13) znane jest urządzenie do elektroprzędzenia z roztworu, które można zastosować do elektroprzędzenia ze stopu.

W opisach patentowych US20100041804 (opubl. 2010-02-18), WO/2008/1010151, WO/2010/065350 (opubl. 2010-06-10), US20100064647 (opubl. 2010-03-18), JP2011162636 (opubl. 2011-08-25), JP201183254, KR20110079249 (opubl. 2011-07-07), US20110308386 (opubl. 2011-12-22), WO/2008/121338 (opubl. 2008-10-09) podane są wskazania odnośnie formowania płaskich struktur metodą elektroprzędzenia ze stopu do potencjalnego zastosowania jako filtry, rusztowania, podłoża do hodowli komórek.

W opisie patentowym US20110194304 (opubl. 2011-08-11) przedstawiono sposób wytwarzania włóknin płaskich, które mają gładką powierzchnię oraz porowatą strukturę. Wykonywano mieszanki z rozpuszczalnikami oraz stopy z dodatkami. Stosowano polimery takie jak: akrylonitryl, alkohol etylenowinylowy, fluoropolimer, poliamid, polistery oraz poliimidy, nanocząsteczki luminescencyjne, katalizatory (Au, Pt, Pd, Pt/Au, Pd/Au itp.).

Z opisu patentowego US20100297443 (opubl. 2010-25-11) znany jest proces wytwarzania monofilamentu metodą przędzenia ze stopu oraz elektroprzędzenia ze stopu z kopolimerów alkoholu etylowinylowego, poliestrów, poliuretanów, nylonu i poli(kwasu mlekowego).

W opisach patentowy US7501085 (opubl. 2006-04-20), WO2008/134305 (opubl. 2008-11-06), US5582907 (1996-12-10), US6695804 (opubl. 2002-10-24), US20080081323 (opubl. 2008-04-03), US20110151738 (opubl. 2011-06-23), US20110196327 (opubl. 2011-08-11) znane są płaskie struktury wykonywane metodą pneumotermiczną (melt blown) o potencjalnym zastosowaniu medycznie, m.in.: jako podłoża do namnażania komórek lub do celów filtracyjnych.

W opisie patentowym WO2011/035195 (opubl. 2011-03-24) przedstawiono metodę wykonywania nanowłókien do zastosowań filtracyjnych, składowych membran z nanowłókien, części wyrobów medycznych (dializatorów, filtrów krwi, filtrów medycznych). Włókniny zostały wykonane techniką pneumotermiczną (melt blown) z polipropylenu, politereftalanu etylenu, politereftalanu butylenu lub polistyrenu.

W opisie patentowym US20090162276 (opubl. 2009-06-25) przedstawiono sposób wykonania materiałów techniką pneumotermiczną (melt blown) z poliglikolidu (PGA), polyhydroksyalkanianów (PHAs) do zastosowań, jako implanty.

Z opisu patentowego US20100305687 (opubl. 2010-12-02) znany jest sposób wytwarzania włóknin techniką pneumotermiczną (melt blown) z politereftalanu etylenu (PET), poliwęglanu (PC), politereftalanu trimetylenu (PTT) i polikwasu mlekowego (PLLA). Wykonano struktury płaskie, jak również struktury tubularne, przez zgrzewanie otrzymanej włókniny płaskiej na cylindrycznym trzpieniu o średnicy 6 mm, przez 30 min w temperaturze 90°C oraz pod ciśnieniem przez 30 min.

W opisie patentowym WO2010/036697 (opubl. 2010-04-01) przedstawiono sposób wytworzenia włókniny z produktem leczniczym. Matryca stanowiąca materiał włókienniczy może być wykonana metodą elektroprzędzenia. Włókna zostały wykonane z poliamidu (PA), poliuretanu (PU), fluoropolimerów,

PL 231 639 B1 poliolefin, poliimidu, poliglikolidu (PGA), poli(kwasu mlekowego) (PLA), poli(L-laktydu-ko-glikolidu) (PLGA), glikolu polietylenowego (PEG), polikaprolaktanu (PCL). Wykorzystano czynniki wzrostu takie, jak: VEGF, FGF, 3FGF, HIF1 a. Na wykonane struktury tubularne (średnica 4 mm) nanoszono produkt leczniczy. Zastrzeżono również możliwość wytwarzania takich struktur metodą pneumotermiczną (melt blown).

Z literatury są znane wykonane próby formowania rusztowań naczyń krwionośnych metodą pneumotermiczną (melt blown) z poliuretanu (PU) o średnicy włókien od 10 do 50 gm. (Gulbins, [4]), politereftalanu etylenu (PET) o najmniejszej średnicy włókien od 1 do 5 gm (Moreno, [5]).

Z opisu patentowego US20010010022 (opubl. 2010-01-14) znany jest trójwymiarowy, porowaty wyrób medyczny wykonany metodą pneumotermiczną (meltblown) z biokompatybilnego polimeru. Jako wzmocnienie struktury dodawano kształtki plastykowe w formie podkowy wykonane z PUR, PET lub PP. Wykonane wyroby mogą być stosowane do pourazowej rekonstrukcji zewnętrznych tkanek lub organów (np. ucha) lub do wspomagania wzrostu komórek.

Wykonanie struktur tubularnych do zastosowań, jako filtry są przedstawione w opisach US5141699 (opubl. 1992-08-25), US55409642, US6342283 (opubl. 2002-01-29), US6662842 (opubl. 2002-02-28).

Z opisu patentowego US20110171335 (opubl. 2011-07-14) znane jest również wytwarzanie włóknin płaskich metodą electroblowing ze stopu przy zastosowaniu tlenku polietylenu (PEO).

Pomimo istniejących do tej pory rozwiązań istnieje ciągła potrzeba uzyskania włókienniczych protez naczyń krwionośnych do rekonstrukcji naczyń krwionośnych o małej średnicy. Zwłaszcza w przypadku rekonstrukcji naczyń obwodowych o małej średnicy (< 6 mm), takich jak tętnice wieńcowe, piszczelowe, podkolanowe, a także mikronaczynia. Istniejące w stanie techniki rozwiązania nie nadają się, głównie z powodu wysokiego powinowactwa do aktywacji płytek krwi i powstawania zakrzepów. Istotny jest także problem dotyczący wykorzystywanej do uzyskania protez techniki elektroprzędzenia, która poza licznymi zaletami ma istotną wadę, polegającą na zastosowaniu rozpuszczalnika. Powoduje to ograniczenie zastosowania tej techniki do wytwarzania zaawansowanych wyrobów medycznych, gdyż stosowane rozpuszczalniki mogą mieć właściwości toksyczne (toksyczność lokalną, ogólnoustrojową, reaktywność śródskórną, czy alergenność, a w przypadkach skrajnych genotoksyczność, czy kancerogenność).

Celem niniejszego wynalazku jest otrzymanie konstrukcji włókienniczych protez do rekonstrukcji naczyń krwionośnych o małej średnicy oraz sposób ich otrzymywania. Pomimo istniejących rozwiązań żaden z dostępnych dokumentów nie uwzględnia wykonania tubularnych nanostruktur włókienniczych, do zastosowań w protetyce naczyń krwionośnych o małej średnicy (< 6 mm) wykonanych z polimerów niedegradowalnych (polipropylenu) lub/i biodegradowalnych (polilaktyd) metodą pneumotermiczną (melt blown), elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning) lub melt electroblowing.

Nieoczekiwanie uzyskano rozwiązanie obejmujące nową metodę formowania nanostruktur włókienniczych do zastosowań w chirurgii naczyniowej oraz kardiochirurgii, zwłaszcza w protetyce naczyń krwionośnych o średnicy poniżej 6 mm oraz jako podłoża do namnażania komórek śródbłonka naczyniowego. Zastosowana technika według wynalazku umożliwia tworzenie włóknistych nanostruktur, które mogą stanowić alternatywę do wytwarzania podłóż tkankowych, także w chirurgii naczyniowej i kardiochirurgii. Topografia powierzchni struktury włókninowej otrzymywanych metodą elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning), pneumotermiczną (melt blow) oraz melt electroblowing oraz właściwości mechaniczne otrzymanych struktur sprzyjają wykorzystaniu technik włókninowych do zastosowań w rekonstrukcji naczyń krwionośnych. Powyższe przyczyniło się do wykorzystania bezrozpuszczalnikowych technik włókninowych do wytwarzania optymalnej struktury włókninowej dla zastosowań w chirurgii rekonstrukcyjnej.

Przedmiotem wynalazku jest materiał medyczny do zastosowania w rekonstrukcji naczyń krwionośnych, charakteryzujący się tym, że wykonany jest z co najmniej jednego związku wybranego spośród polipropylenu i/lub polilaktydu, gdzie polilaktyd wybrany jest spośród polimeru amorficznego lub semikrystalicznego, przy czym indeks płynięcia polipropylenu zawarty jest w przedziale od 3 do 500 g/10 cm, zaś indeks płynięcia polilaktydu zawarty jest w przedziale od 20 do 80 g/10 cm, a wytworzony materiał ma strukturę tubularną, zaś masa powierzchniowa materiału medycznego zawarta jest w przedziale 10-170 g/m², porowatość struktury zawarta jest w przedziale 60-95%, średnica włókien zawarta jest pomiędzy 0,07 a 20 gm, i że wykonany jest jedną z metod wybranych spośród metody elektroprzędzenia ze stopu (meltelectrospinning) lub elektrorozdmuchu stopu (meltelectroblowing), przy czym gdy materiał wykonany jest metodą elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning), masa powierzchniowa zawarta

PL 231 639 B1 jest w przedziale 10-60 g/m², porowatość struktury wynosi 70-90%, a średnica włókien zawarta jest w przedziale od 0,17 do 20 um, a gdy materiał wykonany jest metodą melt electroblowing, masa powierzchniowa zawarta jest w przedziale 10-30 g/m², porowatość struktury wynosi 60-95%, a średnica włókien zawarta jest w przedziale od 0,07 do 10 um, przy czym materiał medyczny ma zastosowanie do wytwarzania protez naczyniowych, implantów naczyniowych, rusztowań tubularnych do namnażania komórek śródbłonka naczyniowego, i że przeznaczony jest do rekonstrukcji naczyń krwionośnych o małej średnicy, korzystnie poniżej 6 mm.

Korzystnie, gdy materiał ma formę tubularną o średnicy wewnętrznej od 1 do 300 mm, korzystnie do 6 mm.

Korzystnie, gdy materiał ma formę ściętego stożka, o mniejszej średnicy wewnętrznej od 1 mm do 20 mm, korzystnie od 1 mm do 5 mm oraz większej średnicy od 2 mm do 30 mm, korzystnie od 2 mm do 6 mm.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania materiału medycznego do rekonstrukcji naczyń krwionośnych określonego powyżej, charakteryzujący się tym, że stosuje się metody bezrozpuszczalnikowe, formuje się struktury włókiennicze technikami stopowymi, wybranymi spośród elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning) lub elektrorozdmuchu stopu (melt electroblowing), przy czym stosuje się ekstruder posiadający do siedmiu stref grzewczych, i że stosuje się jednocześnie gorące sprężone powietrze oraz wysokie napięcie, przy czym temperatura w kolejnych sekcjach grzejnych dla polipropylenu wynosi 180-290°C, a temperatura głowicy formującej do 320°C, zaś dla polilaktydu temperatura w sekcjach grzejnych wynosi 100-210°C, a głowicy do 220°C, prędkość obrotów ślimaków ekstrudera zawarta jest w przedziale 0 do 1/6 Hz, zaś do rozciągnięcia strugi polimeru stosuje się gorące sprężone powietrze lub/i wysokie napięcie, dla polipropylenu stosuje się powietrze o temperaturze od 200 do 320°C oraz wydatku od 0 do 40 Nm³/h, zaś dla polilaktydu stosuje się powietrze o temperaturze od 100 do 220°C oraz wydatku od 0 do 40 Nm³/h, i że do rozciągnięcia strugi stosuje się wysokie napięcia w przedziale od 5 do 50 kV.

W celu lepszego zilustrowania wynalazku przedmiot wynalazku został przedstawiony na rysunku, gdzie

Figura 1 przedstawia widok włóknistej struktury trójwymiarowej o średnicy wewnętrznej 5 mm oraz 1 mm;

Figura 2 przedstawia widok struktury ścianki opisanych w przykładzie 1 wariantów, przy czym fig. 2 a-2 d przedstawia włókiennicze struktury wytwarzane metodą pneumotermiczną o średniej średnicy włókien dla polipropylenu 0,92 (±0,37) um do 0,53 (±0,46) um, natomiast na fig. 2 e-2 h przedstawiono włókiennicze struktury wytwarzane metodą pneumotermiczną o średniej średnicy włókien dla polilaktydu od 1,26 (±0,63) um do 0,41 (±0,21) um;

Figura 3 przedstawia widok struktury ścianki opisanych wariantów z przykładu 2, przy czym na fig. 3 a-3 d przedstawiono tubularne struktury włókiennicze wytwarzane metodą elektroprzędzenia ze stopu, o średniej średnicy włókien, w przypadku zastosowania polipropylenu jako surowca, od 3,48 (±1,81) um do 2,56 (±0,98) um, a na fig. 3 e i f dla polilaktydu od 3,34 (±1,03) um do 0,8 (±1,44) um;

Figura 4 przedstawia widok struktury ścianki wariantów opisanych w przykładzie 3,wytwarzanych metodą melt electroblowing, przy czym na fig. 4 a i b przedstawiono średnią średnicę dla struktur wytwarzanych przy zastosowaniu polipropylenu: od 0,64 (±0,87) um do 0,38 (±0,28) um, zaś dla polilaktydu: od 0,83 (±0,64) um do 0,70 (±0,61) um (fig. 4 c, d).

W celu lepszego zrozumienia wynalazku poniżej przedstawiono przykłady rozwiązania z powołaniem się na figury.

P r z y k ł a d y

Struktury tubularne zostały uformowane przy zastosowaniu ekstrudera dwuślimakowego współbieżnego posiadającego siedem stref grzewczych oraz urządzenia odbierającego umożliwiającego formowanie struktur włókienniczych technikami stopowymi, zwłaszcza elektroprzędzeniem ze stopu (melt electrospinning), techniką pneumotermiczną (melt blown) i melt electroblowing.

Wykonanie struktur tubularnych, metodami bezrozpuszczalnikowymi, wymienionymi wyżej, przy odpowiednich parametrach technologicznych ekstrudera.

Temperatura w kolejnych sekcjach grzejnych dla polimeru niedegradowanego - polipropylenu wynosiła 180-290°C, a temperatura głowicy formującej do 320°C. Dla polimeru biodegardowalnego - polilaktydu temperatura w sekcjach grzejnych wynosiła 100-210°C, a głowicy do 220°C. Prędkość obrotów ślimaków ekstrudera wynosiła od 0 do 10 obr./min. Do rozciągnięcia strugi polimeru stosowano gorące sprężone powietrze lub/i wysokie napięcie. Dla polipropylenu stosowano powietrze o temperaturze od

PL 231 639 B1

200 do 320°C oraz wydatku od 0 do 40 m³/h, zaś dla polilaktydu stosowano powietrze o temperaturze od 100 do 220°C oraz wydatku od 0 do 40 m³/h. Korzystne jest także zastosowanie wysokiego napięcia.

Dla wszystkich stosowanych polimerów stosowano wysokie napięcie od 0 do 50 kV. Korzystne jest zastosowanie jednocześnie gorącego sprężonego powietrza oraz wysokiego napięcia.

Stosowane parametry technologiczne oraz charakterystyka metrologiczna otrzymanych struktur włókienniczych została podana poniżej, w poszczególnych tabelach.

Urządzenie odbierające pozwalające na uzyskanie struktur tubularnych o średnicy wewnętrznej 1 mm lub więcej. Prędkość obrotów wrzeciona urządzenia odbierającego wynosiła od 0 do 10 obr./min, a prędkość oscylacji wrzeciona od 0 do 11 mm/s. Odbiornik umożliwia wykonanie struktur tubularnych o długości do 30 cm. Odległość odbiornika od ekstrudera wynosiła od 0,5 do 40 cm. Na fig. 1 przedstawiono widok włóknistej struktury trójwymiarowej o średnicy wewnętrznej 5 mm oraz 1 mm.

Pomiar masowego indeksu płynięcia polimerów został wykonany na plastomerze (Bexhill on Sea TN39 3LG) zgodnie z normą PN-EN ISO 1133:2011. Zastosowano obciążenie nominalne 2,16 kg. Pomiar prowadzono w temperaturze 230°C.

P r z y k ł a d 1

Sposób wytwarzania struktur tubularnych do rekonstrukcji naczyń krwionośnych, zwłaszcza naczyń o małej średnicy, metodą pneumotermiczną (melt blown)

Polimery:

• polipropylen Moplen HP 462R, o indeksie płynięcia 25 g/10 cm lub polipropylen Moplen HP 500N, o indeksie płynięcia 17 g/10 cm;

• polilaktyd 4060D, amorficzny, o indeksie płynięcia 40 g/10 cm lub polilaktyd 6201D, semikrystaliczny, o indeksie płynięcia 50 g/10 cm.

Granulat polimerowy był przerabiany przy użyciu ekstrudera dwuślimakowego współbieżnego, posiadającego siedem stref grzewczych. Szczegółowa charakterystyka parametrów wytwarzania otrzymanych struktur tubularnych opisana została w tabeli 1. Temperatura w kolejnych sekcjach grzewczych wynosiła od 140 do 320°C, korzystnie gdy temperatura na poszczególnych strefach grzewczych wzrastała, a temperatura głowicy formującej wynosiła nie mniej niż temperatura na ostatniej strefie grzewczej. Wariant rozwiązania obejmuje temperaturę głowicy zawartą w przedziale od 150 do 320°C, a prędkość obrotów ślimaków ekstrudera od 0 do 30 obr./min.

Rozciągnięcie formowanych strug polimeru umożliwiło doprowadzone do głowicy sprzężone powietrze o temperaturze od 150 do 300°C oraz wydatku powietrza od 5 do 30 Nm³/h. Odległość między ekstruderem a odbiornikiem wynosiło od 5 do 30 cm. Prędkość przesuwu wrzeciona odbiornika wynosiła od 15 do 30 obr./min, prędkość oscylacji wrzeciona od 1 do 11 mm/s. Otrzymano strukturę tubularną o parametrach przedstawionych w poniższej tabeli (tab. 2).

Charakterystyka wybranych wariantów struktur tubularnych została przedstawiona w tabeli 2. Na fig. 2 przedstawiono widok struktury ścianki opisanych wariantów.

PL 231 639 B1

Tabela 1. Charakterystyka parametrów wytwarzania struktur tubulamych

Prędkość oscylacji (mm/s)		—	CM	CM	Ό			—
Prędkość przesuwu wrzeciona (obr./min)	cr.	30	O	O C*l	O	O n	30	O c*s
Wydatek powietrza (Nm'/h)		40	o	30	40	40	30	20
Temperatura powietrza (°C)	O Os CM	290	o o m	O o r*“i	¢5 CM CM	061	O CM CM	O <M CM
Obroty Ślimaków (obr./min)	TO	0,1	O		5,0	łtT	O	C,
Temperatura głowicy ekstrudera (°C) i	o CM	290	O o m	300	220	190	220	220
Parametry technologiczne/ Wariant/ Surowiec	Wariant 1 Polipropylen Moplen 462R	Wariant 2 Polipropylen Moplen 462R	Wariant 3 Polipropylen Moplen 500N	Wariant 4 Polipropylen Moplen 500N	Wariant 5 Polilaktyd 4060D	Wariant 6 Polilaktyd 4060D	Wariant 7 Polilaktyd 6201D	Wariant 8 Polilaktyd 620ID

PL 231 639 Β1 £

Ό t—» c

« c

U >>

.2 £

cd

Lri

U u

cd f-

Średnica włókien (pm)	c- m 0' -H CM θ' o	tri m © C- cT	© -H ΓΊ tn o	r- *n © -H te MD ©	Γ4 O Ή •'T ©	sD CM © -H <Z> <Xł o	te *τ © -H Ό 00 o	<*) M3 ©^ -H Ό

£
	ΓΌ	σ·	m	θ'	r-	T+	—	Ό
r*T	Γ*Ί	ci	cT		ci	rn	ci
O CS	£	i	i	s	-H ©	4ł o		-H ©
S	m	©	00	MD	z?	\©	o?	O?
s	00	00	l>	r-		00	□o	00
o
0-
N
OJ
c
u
&	cm		CM		^-4	Γ*Ί
	o	o	O	©	©	©	©_r	©_r
2 ε	o	o	o	©	©	©	©^r	©
S 2	-H	-H	Ή	-H	•Ή	-M	ś	4ł
u ε	*Zi	te	©	r-	O\
-(Z	IZi	CM	ΙΓ)	l-H	ł—	©	CM
^k<J	©“	o	o'	©“	©	©	CD	©
O
43 a
c O
cd
i
0
c
Herzch 'cm²)	zj	rj-	in	o	O	00	T	0Ί
O £	ce	c* Ą	-H »n	<*? i	<Z?	ci	TT -rl 'ąj·
g ab 0 CU		’Τ Γ*Ί	C-? m	00 *ęf	ci tr>	3	ri CM	»r? ŁTl
$ W
2
		Pi	z	z
	CM	CM	o	©
	<O	©	o	©
			tn	WD
	a	C	c	C
	u	u	u	OJ
	Cu O	CU o	CU O	CU 0	Q	a	o	Q
	s	2	2	s	© Ό	O Ό	s	5
						ca	CM	CM
	υ	o	1)	«υ	T		©	\D
	—	CM >s	te >.		Κι ·ρ	Ό p		oo P
ł a § i fe 2	Cu § 2 c .£	4-» cx 5 g •c .&	*> Cu s g c .&	o, s ε •c	p ~ ł-	K*> s c «	- £ .i c3 ~	— td '^\|—1 3 c —
B3 —	CS “	Λ ’ΤΓ	w —	es	CS —	cs —
> ³> V)	IŁ	£ £	f£ IŁ	> o ? (X	£ £	:> o eu	£ £	e£

PL 231 639 Β1

Przykład 2

Sposób wytwarzania struktur tubularnych do rekonstrukcji naczyń krwionośnych, zwłaszcza naczyń o małej średnicy, metodą elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning)

Stosowany do wytworzenia granulat polimerowy, zastosowane parametry przerabiania ekstrudera oraz urządzenia odbierającego, przedstawiono w przykładzie 1.

Rozciągnięcie formowanych strug polimeru umożliwiło doprowadzenie wysokiego napięcia od 1 do 50 kV. Odległość urządzenia odbierającego do głowicy formującej ekstrudera znajdowała się w odległości od 4 do 30 cm. Korzystny wariant rozwiązania obejmuje odbiornik, który jest ustawiony w stosunku do dyszy formującej pod kątem od 0 do 45°. Charakterystyka parametrów wytwarzania struktur tubularnych została przedstawiona w tabeli 3, zaś charakterystyka wybranych wariantów struktur tubularnych opisano w tabeli 4. Fig. 3 przedstawia widok struktury ścianki opisanych wariantów.

£

s.

i •s

Ξ i

<9 e?

o es

k.

rt

X!

U r<i

Λ

Prędkość oscylacji (mm/s)	-	c	MD		CM	CM
= 2 e ‘U5 > « — o 5 ,2 p	o	O	O	o	O	O
y ΰ 8 7- £ £ Li £		γ*Ί	m	γΛι	m	ΓΊ
0. o. 5 o


•o O o '2? W X C O -—i
Odległ dbiomi głowi rmującc	'Ό	ΙΖΊ	•Z·)	Ό	oo	00
0 o





	O	ι/Ί	O	O	m	r-
o		<*Ί				en
CL

z
s Ό
« c
ΙΈ		Ο	O	O
Obroty Ś (obr.i	O				O	θ'
>»
u

s.

	o	ο	O	O	o	o
	CN	r-	o	o	CM	C
EŚ E	CM	η	ΗΊ	m	CM
2-
E « U
1-
	tć.	ΰ£	Z	z
	CM	CM	o	o
	Ό	MD	o	o
=	'T	Tf
N	£	C	£	£
	U	<υ	U	&J
	CL O	opl	CL O	CL O	Q	Q
C	s	2	2	5	O Ό	60
8	s	en	en	en	40	O Tj*
ii		CM			on	Ό 5
M Ma	_ CL	~ _Ł	w Q>	— r?
Ώ c .2 E .2 £	1 -	S 2 .£ o.	§ H g f	ian pro	ian laki	1
ε fe ε	§ =	03	ed	03 ·
cc *>. 5 fi. > <Λ	£ £	£ «£	£ Ł	£ <£	Cu	Es £

PL 231 639 Β1

X!

tń £

Ό

X

U

X>

«ί >,

Ϊλ i

_ra §

Η

Średnica włókien (gm)	OO O\ un	00 41 00 (**Ί	TT CM -H 8 ri	00 O 41 <*T	3 3 oo o	ΓΊ C> 4 Γ*Ί
Porowatość (%)	ίΧ' -H CM r-' l>	ι> 41 r*y oo	-H θ' oo	O\ Tl- -H xo oo	OC' 4 00	<5 oO
Grubość ścianki protezy (mm)	o θ' +1 Γ-. C5	CM O θ' 41 m m θ'	CM O o' -H CK m O	5 σ' -H WY σ	0,09±0,01	σ 41 O o
Masa powierzchniowa (g/cm²)	‘Λ 't 4	ck rf 4 e*?	□γ •X -H O	4? O *A CM	41 O ł. {^J ΓΜ	rn 41 O r-^ γμ
Wariant/ Surowiec	Wariant 1 Polipropylen Moplert 462R	Wariant 2 Polipropylen Moplen 462R	Wariant 3 Polipropylen Moplen 500N j	Wariant 4 Polipropylen \| Moplen 500N	Wariant 5 \| Polilaktyd 4060D !	Wariant 6 Polilaktyd 4060D

PL 231 639 Β1

Przykład 3

Sposób wytwarzania struktur tubularnych do rekonstrukcji naczyń krwionośnych, zwłaszcza naczyń o małej średnicy, metodą melt electroblowing

Rozciągnięcie formowanych strug polimeru umożliwiło doprowadzenie wysokiego napięcia o wielkości przedstawionej w przykładzie 2 oraz sprzężone powietrze o temperaturze oraz wydatku powietrza opisanym w przykładzie 1. Odległość urządzenia odbierającego do głowicy formującej ekstrudera znajdowała się w odległości od 4 do 30 cm. Charakterystyka parametrów wytwarzania struktur tubularnych została przedstawiona w tabeli 5, zaś charakterystyka wybranych wariantów struktur tubularnych opisano w tabeli 6. Fig. 4 przedstawia widok struktury ścianki opisanych wariantów.

Wydatek powietrza (Nm’/h)		S©	Ξ	2
Temperatura powietrza (°C)	O o	300	220	170
Odległość odbiornika od głowicy formującej (cm)	20	»ZT i*)	«ΖΊ	«η
Napięcie (kV)	O ί*ϊ	o Γ*Ί	O m	o
Obroty Ślimaków (obr./min)	I‘O	Γο	©	θ'
Temperatura głowicy ekstrudera (°C)	o o cn	300	220	170
Parametry technologiczne/ Wariant/ Surowiec	Wariant 1 Polipropylen Moplen 500N	Wariant 2 Polipropylen Moplen 500N	Wariant 3 Polilaktyd 4060D	Wariant 4 Polilaktyd 4060D

PL231 639 Β1

Λ/ ώ

(Λ £

£ ‘C £

Ο

C

Ξ ϊ

>,

Μ* <Λ

J2

U

MD

JS

U χ>

C3

Η

Średnica włókien (pm)	Γ- ΟΟ θ' -Η θ'	σ' CM Ο -Η 00 cn Ο	s θ' 3 ci	o -H m 00 o
Porowatość (%)	m ci -Η 00 00	00 ci 00	in ri Ή m θ'	rn £ 00
Grubość ścianki protezy (mm)	ο ο -Η r~i Ο*	ο ο -Η Ο	O o -H ΠΊ CM O*	o o oo CM O
Masa powierzchniowa (g/cm²)	ci ο	ΓΊ S ΓΊ	Tt ci 4 Ch	CM 4 MD CM
Wariant/ Surowiec	Wariant 1 Polipropylen Moplen 500Ν	Wariant 2 Polipropylen Moplen 500Ν	Wariant 3 Polilaktyd 4060D	Wariant 4 Polilaktyd 4060D

PL 231 639 B1

Jak wynika z wykonanych badań, bezrozpuszczalnikowe techniki pozwalają na uzyskanie tubularnych nanostruktur, które mogą znaleźć zastosowanie do rekonstrukcji naczyń krwionośnych, zwłaszcza tych o małej średnicy (< 6 mm).

Włókiennicze struktury wytwarzane metodą pneumotermiczną charakteryzują się średnią średnicą włókien dla polipropylenu 0,92 (±0,37) μm do 0,53 (±0,46) μm (fig. 2 a, c), a dla polilaktydu od 1,26 (±0,63) μm do 0,41 (±0,21) μm (fig. 2 f, h). Zwiększenie temperatury ustawionej na głowicy oraz powietrza, jak również zwiększenie wydatku powietrza, wpływa na zmniejszenie średnicy włókien.

Dla elektroprzędzenia ze stopu otrzymano tubularne struktury włókiennicze o średniej średnicy włókien, w przypadku zastosowania polipropylenu jako surowca, od 3,48 (±1,81) μm do 2,56 (±0,98) μm (fig. 3 a, b), a polilaktydu od 3,34 (±1,03) μm do 0,8 (±1,44) μm (fig. 3 e, f). Tak samo jak przy technice pneumotermicznej duży wpływ na parametry wyjściowych struktur ma zwiększenie temperatury na głowicy oraz zmniejszenie odległości od odbiornika do głowicy formującej.

Połączenie dwóch technik wpłynęło korzystnie na zmniejszenie średnicy włókien. Otrzymano średnią średnice dla struktur wytwarzanych przy zastosowaniu polipropylenu: od 0,64 (±0,87) μm do 0,38 (±0,28) μm (fig. 4 a, b), a w przypadku polilaktydu: od 0,83 (±0,64) μm do 0,70 (±0,61) μm (fig. 4 c, d).

Zwiększenie odległości między odbiornikiem a głowicą formującą wpływa na zmniejszenie średnicy włókien (na rozciągnięcia strugi polimeru wpływa bezpośrednio sprężone powietrze, a następnie dostarczone wysokie napięcie).

Referencje [1] Brown T.D., Slotosch A., Thibaudeau L., Taubenberger A., Loessner D., Vaquette C., Dalton P.D., Hutmacher D. W.: Design and Fabrication of Tubular Scaffolds via Direct Writing in a Melt electrospinning Mode, Biointerphases, 2012, 7:13, 1-13.

[2] Kim J.S., Jang D.H., Park W. H., Min B.M.: Fabrication and Characterization of 3 Dimensional PLGA Nanofibre/Microfibre composite scaffolds, Polymer, 2010, 51, 1320-27.

[3] Chung S., Ingle N.P., Montera G.A., Kim S.H., King M.W.: Bioresorbable elastomeric vascular tissue engineering scaffolds via melt spinning and electrospinning. Acta Biomater. 2010 Jun; 6(6): 1958-67. Epub 2009 Dec 11.

[4] Gulbins H., Dauner M., Petzold R., Goldemund A., Anderson I., Doser M., Meiser B., Reichart B.: Development of an artificial vessel lined with human vascular cells, Cardiopulmonary support and physiology, 2004,128, 372-377.

[5] Moreno M.J., Ajji A., Mohebbi-Kalhori D., Rukhlova M., Hadjizadeh A., Bureau M.N.: Development of a compliant and cytocompatible micro-fibrous polyethylene terephthalate vascular scaffold. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 2011, 97(2), 201 -14.

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Materiał medyczny do zastosowania w rekonstrukcji naczyń krwionośnych, znamienny tym, że wykonany jest z co najmniej jednego związku wybranego spośród polipropylenu i/lub polilaktydu, gdzie polilaktyd wybrany jest spośród polimeru amorficznego lub semikrystalicznego, przy czym indeks płynięcia polipropylenu zawarty jest w przedziale od 3 do 500 g/10 cm, zaś indeks płynięcia polilaktydu zawarty jest w przedziale od 20 do 80 g/10 cm, a wytworzony materiał ma strukturę tubularną, zaś masa powierzchniowa materiału medycznego zawarta jest w przedziale 10-170 g/m², porowatość struktury zawarta jest w przedziale 60-95%, średnica włókien zawarta jest pomiędzy 0,07 a 20 μm, i że wykonany jest jedną z metod wybranych spośród metody elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning) lub elektrorozdmuchu stopu (melt electroblowing), przy czym gdy materiał wykonany jest metodą elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning), masa powierzchniowa zawarta jest w przedziale 10-60 g/m², porowatość struktury wynosi 70-90%, a średnica włókien zawarta jest w przedziale od 0,17 do 20 μm, a gdy materiał wykonany jest metodą melt electroblowing, masa powierzchniowa zawarta jest w przedziale 10-30 g/m², porowatość struktury wynosi 60-95%, a średnica włókien zawarta jest w przedziale od 0,07 do 10 μm, przy czym materiał medyczny ma zastosowanie do wytwarzania protez naczyniowych, implantów naczyniowych, rusztowań tubularnych do namnażania komórek śródbłonka naczyniowego, i że przeznaczony jest do rekonstrukcji naczyń krwionośnych o małej średnicy, korzystnie poniżej 6 mm.

PL 231 639 B1

2. Materiał medyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma formę tubularną o średnicy wewnętrznej od 1 do 300 mm, korzystnie do 6 mm.

3. Materiał medyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ma formę ściętego stożka, o mniejszej średnicy wewnętrznej od 1 mm do 20 mm, korzystnie od 1 mm do 5 mm oraz większej średnicy od 2 mm do 30 mm, korzystnie od 2 mm do 6 mm.

4. Sposób wytwarzania materiału medycznego do rekonstrukcji naczyń krwionośnych określonego zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że stosuje się metody bezrozpuszczalnikowe, formuje się struktury włókiennicze technikami stopowymi, wybranymi spośród elektroprzędzenia ze stopu (melt electrospinning) lub elektrorozdmuchu stopu (melt electroblowing), przy czym stosuje się ekstruder posiadający do siedmiu stref grzewczych, i że stosuje się jednocześnie gorące sprężone powietrze oraz wysokie napięcie, przy czym temperatura w kolejnych sekcjach grzejnych dla polipropylenu wynosi 180-290°C, a temperatura głowicy formującej do 320°C, zaś dla polilaktydu temperatura w sekcjach grzejnych wynosi 100-210°C, a głowicy do 220°C, prędkość obrotów ślimaków ekstrudera zawarta jest w przedziale 0 do 1/6 Hz, zaś do rozciągnięcia strugi polimeru stosuje się gorące sprężone powietrze lub/i wysokie napięcie, dla polipropylenu stosuje się powietrze o temperaturze od 200 do 320°C oraz wydatku od 0 do 40 Nm³/h, zaś dla polilaktydu stosuje się powietrze o temperaturze od 100 do 220°C oraz wydatku od 0 do 40 Nm³/h, i że do rozciągnięcia strugi stosuje się wysokie napięcia w przedziale od 5 do 50 kV.