KR101587802B1

KR101587802B1 - 인공혈관용 구조물 및 이것의 제조방법

Info

Publication number: KR101587802B1
Application number: KR1020130135588A
Authority: KR
Inventors: 김수현; 정영미; 임진익
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2013-11-08
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2016-02-12
Also published as: KR20150053528A

Abstract

본 발명은 본 발명에 의하면 체내에서 정상적인 물리적 스트레스 하에서는 코팅된 고분자 탄성체에 의해 원할한 수축과 팽창이 가능하며, 다른 요인에 의해 내압이 급격히 높아지더라도 섬유 구조물에 의해 팽창에 의한 저항력이 극대화될 수 있게 설계됨으로써 혈관의 파열 및 찢어짐 현상을 억제할 수 있는 인공혈관용 구조물 및 제조방법에 관한 것이다.

Description

인공혈관용 구조물 및 이것의 제조방법 {ARTIFICIAL BLOOD SCAFFOLD AND THE METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 인공혈관 이식시 성공률을 향상시키는 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물 및 이것의 제조방법에 관한 것이다.

심장, 심장판막, 혈관 등과 같은 순환기 계통에서 발생하는 질병은 전 세계적으로 성인의 사망원인 중에서 1위를 기록하고 있는데 이중 동맥경화, 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등이 속하는 혈관과 관련된 질병이 가장 많은 부분을 차지하고 있다.

세계보건기구(WHO)의 통계에 따르면 심혈관 질환으로 사망하는 사람은 1년에 약 1,200만 명으로 추산되고 있으며, 미국의 경우 약 5,700만 명의 인구가 한 가지 이상의 심혈관 질환으로 치료받고 있는 실정이다. 이에 따른 비용만 해도 연간 2,600억 달러에 달하는 것으로 보고되고 있다.

심혈관 질환의 1차적인 치료방법으로는 자가혈관 이식술이나 스텐트 등의 혈관 개통을 위한 보조 장치를 이용한 방법이 있는데, 자가 혈관 이식술은 대부분 동맥경화에 의한 폐쇄성 질환에 이용되며 유전적 섬유질 형성장애, 대동맥류, 대동맥 박리증, 동맥염, 외부손상 등에 이용되는 경우도 있다. 자가 혈관 이식술로 사용될 수 있는 이식편은 내유동맥, 대위망동맥, 요동맥, 척골동맥 등으로 극히 제한적이고 정맥 이식편도 사용 가능한 범위가 제한적이기 때문에 반복수술을 요하는 경우 자가 혈관의 이식이 어렵거나 불가능한 경우가 발생될 수 있다. 그러므로 환자의 생명이나 삶의 질의 향상을 위해 동종혈관이나 인조혈관 등의 자가 혈관을 대체할 수 있는 장치가 요구되고 있다.

최근 적용되고 있는 이식형 인공 혈관으로는 폴리에틸렌테레프탈레이트(poly(ethyleneterephalate))소재 또는 PTFE(Poly tetra fluoro ethylene)소재의 인공 혈관이 이용되고 있는데, 상기 소재의 인공 혈관은 내경 6 mm 초과의 대구경에만 적용이 가능하다. 그 이유는 혈관의 내부 표면에 생긴 혈전에 의한 막힘 현상이 문제점으로 지적되고 있다.

6 mm 이하의 소구경 혈관의 경우 작은 혈전이라 해도 혈관을 막아 혈관 터짐등 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 이 문제의 해결을 위한 방법은 두 가지로 접근할 수 있다. 우선 인공혈관의 강도를 올리는 방법으로 기존 일반적인 인공혈관은 적당한 탄성체를 이용해 왔으며, 이들 대부분의 지지체들은 가해지는 힘에 따라 일정량 늘어나거나 줄어드는 성질을 가지고 있다. 따라서 혈전 등에 의해 일정 이상의 힘이 가해지면 혈관 터짐 현상이 빈발해 왔던 이유라 할 수 있다. 더구나 강도를 올리면 지지체의 전반적인 물성이 단단해지므로 혈관 특유의 수축과 팽창인 연속적 기계 운동에 문제가 생기게 된다. 두 번째 접근방법으로는 근본적으로 혈관 내측 부분에 혈전의 생성을 막아야 하므로 분해성 혈관 모양 지지체에 일반 조직세포나 줄기세포 등을 접종하고 접종된 세포를 조직으로 성장시키는 원리인 조직공학적인 방법, 혈전 생성을 억제해주는 혈관내피세포만 분해성 또는 비분해성 지지체의 내부 표면에 결합시켜주는 방법 또는 세포를 사용하지 않는 방법으로 헤파린, 와파린, 음이온을 가진 작용기 등을 내부 표면에 붙여주는 방법들이 있다. 그러나 혈관내피세포를 이용한 방법은 혈관내피세포의 취급이 쉽지 않으며, 헤파린 등을 이용한 방법은 초기에 다소 효과가 있지만 일정 시간이 지나면 다시 혈전이 생기는 것으로 알려져 있다. 따라서 새로운 실용적인 혈관 지지체의 필요성이 날로 증대되고 있다.

또한, 스텐트의 경우에는 스테인리스나 티타늄 합금 재질을 많이 사용하고 있는데 이 물질이 혈관벽과 만나 상처가 나게 되면 상처 부위로부터 평활근 세포가 자라나와 혈관을 막히게 하거나 상기 물질의 표면에 혈소판 등이 붙으면서 혈전의 생성에 의해 혈관이 막히는 일이 많다. 따라서 스텐트 표면에 음이온 작용기를 부여하는 방법이나 사이클로스포린 A (cyclosporin A)등과 같은 약물을 도포하여 방출케 함으로써 불필요한 조직에 의한 캡슐화 또는 혈전을 방지하고자 하였다. 그러나 이러한 방법들은 일정 기간이 지나면 다시 혈관이 막히는 단점이 있다.

종래 대한민국 등록특허 제0661396호에는 스텐트에 다층으로 코팅층을 형성하되 상층에는 소수성 해파린 고분자가 분포되어 혈전이 생성되는 것을 억제시킬 수 있는 스텐트가 제시되어 있다. 상기 기술의 스텐트는 대구경의 혈관에는 사용할 수 있지만 소구경의 혈관에는 사용할 수 없을 뿐만 아니라 약한 소수성을 띄므로 단백질, 혈소판 등과의 소수성 상호작용(hydrophobic interaction)에 의해 이들이 스텐트 표면에 더 잘 붙을 수도 있다. 더구나 이들 스텐트는 한번 부풀어 오르면 그 자체의 강인함 때문에 혈관의 수축과 팽창의 기계적 운동에 스트레스를 가할 수 있기 때문에 혈전에 의한 위급 상황시를 제외하고는 잘 사용하지 않는 단점도 있다.

따라서, 실제 혈관과 유사한 물리적 특성을 가짐으로써 다소의 혈전이 생성되더라도 혈관의 터짐 현상을 최대한 지연시킬 수 있으면서, 또한, 소구경에서 대구경의 혈관에 사용할 수 있는 인공 혈관용 구조물에 대한 요구가 증대되고 있다.

1. 대한민국 특허 등록번호 제10-932688호 2. 대한민국 특허 공개번호 제10-2000-0057397호

이에, 본 발명은 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타냄으로써 인공혈관 이식시 실제 혈관과 유사한 물리적 특성을 제공할 수 있는 인공혈관용 구조물을 제공하고자 한다. 또한, 이러한 인공혈관 구조물의 제조방법을 제공하고자 한다.

구체적으로, 본 발명은 인공혈관을 체내에 이식 시 혈관으로써 심장으로부터 받는 스트레스에 대한 수축과 팽창이 자연스럽게 이루어지며, 혈관 내벽에 다소 생성될 수 있는 혈전이나 조직의 침범 등에 의해 혈관의 내압이 비정상적으로 상승하게 될 경우 그에 따른 지지체의 팽창에 대한 저항을 극대화시킴으로써 지지체의 비정상적인 팽창에 의한 인공 혈관의 파열 및 찢어짐 현상을 최대한 억제할 수 있을 뿐 만 아니라, 고분자 표면으로부터 내면에 이르기까지 미세 다공성을 부여함으로써 영양분이나 세포의 이동을 용이하게 하여 혈관 내피세포와 평활근 세포가 주위로부터 잘 자라 들어올 수 있게 하는 기능이 부여된 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물 및 제조방법을 사용자에게 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 체내 혈관이 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 고유한 특성을 가짐을 확인하고 인공혈관 이식 시 성공률의 향상을 도모하고자 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물 및 이것의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일 양태로서, 생체 적합성 소재를 포함하는 특정 형태를 갖는 섬유 구조물 및 상기 섬유 구조물에 코팅된 다공성 구조의 생분해성 탄성체를 포함하는 인공혈관용 구조물을 제공한다.

상기 생체 적합성 소재는 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타아크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴에이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 섬유 구조물의 특정 형태로는 0.1 um 내지 5,000 um 굵기의 단섬유 또는 이것의 섬유 다발에 의하여 제조되는 니트형태, 메쉬형태, 우븐형태, 직조형태, 부직포형태 및 단위세포가 삼각형으로부터 팔각형까지의 연결된 구조 중에서 선택되는 하나의 형태 또는 이들의 혼합 형태일 수 있다. 가장 바람직하게는 500 um 내지 2,000 um 굵기 섬유로써 니트형태로 짜여진 구조이다.

상기 생분해성 탄성체는 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴에이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상일 수 있다. 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

또한, 본 발명의 다른 양태로서, 생체 적합성 소재를 포함하는 특정 형태를 갖는 섬유 구조물 및 상기 섬유 구조물에 코팅된 다공성 구조의 생분해성 탄성체를 포함하는 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 방법에서 생분해성 탄성체에 기공을 형성하는 방법은 염용출법, 기체발포법 또는 상분리법에 의할 수 있다.

상기 본 발명에 따른 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법의 일 구체예로서, 염용출법을 이용한 방법은 다음의 단계를 포함한다:

(a) 생체 적합성 소재를 이용하여 특정 형태의 섬유 구조물을 제조하는 단계;

(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키고, 미세한 크기의 염과 혼합하는 단계;

(c) 상기 (a)의 섬유 구조물을 (b)의 혼합액으로 코팅하는 단계; 및

(d) 상기 코팅된 섬유 구조물을 건조 후 증류수로 세척하는 단계.

또는, 상기 본 발명에 따른 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법의 일 구체예로서, 기체발포법을 이용한 방법은 다음의 단계를 포함한다:

(a) 생체적합성 소재를 이용하여 특정 형태의 섬유 구조물을 제조하는 단계;

(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키고, 미세한 크기의 기체방출용 미세입자와 혼합하는 단계;

(d) 상기 코팅된 섬유 구조물을 건조 후 60 내지 80℃의 증류수로 세척하는 단계.

또는, 상기 본 발명에 따른 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법의 다른 구체예로서, 상분리법을 이용한 방법은 다음의 단계를 포함한다:

(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키는 단계;

(d) 상기 코팅된 섬유 구조물을 -4 내지 -200℃ 사이에서 냉동시킨 후 동결건조시키는 단계.

상기 (a)단계에서 생체 적합성 소재는 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 (b)단계에서 생분해성 탄성체 소재는 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타아크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 히드록시에틸메타아크릴에이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 텔레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상일 수 있다. 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 (b) 단계에서 혼합되는 염은 일반적으로 NaCl, KCl, CH₃COONa 등의 나트륨과 염소 및 칼륨, 칼슘으로 구성된 무기질 이온성 입자일 수 있다. 상기 (b) 단계의 염 혼합은 (i) 냉동에 의한 상분리법(phase separation)이나 (ii) 기체방출(gas forming) 방법으로 대체될 수 있다. 상기 (b) 단계는 5 ~ 500 um 크기의 NaCl을 코팅용 고분자의 무게비 5 ~ 80%를 가하여 수행하는 것이 바람직하다.

상기 (c)단계는 (a) 섬유 구조물을 (b)용액에 넣었다 빼는 코팅단계로써, 여기서 (b)용액의 고분자 농도는 코팅용 고분자의 무게비 2% ~ 40% 범위가 적당하다. 상기 코팅단계는 1회 내지 25회까지 반복 코팅을 할 수 있으며, 상기 코팅 때 마다 30초 내지 30분 동안 건조 시간을 둘 수 있다.

상기 (d) 단계는 건조된 혈관용 구조물을 증류수 속에 담그고 약 3일 동안 염을 제거 용출시키는 단계를 의미한다.

본 발명의 인공혈관용 구조물은 심장으로부터 정상적인 스트레스 하에서는 유연하며 탄성인 폴리에스테르계 고분자에 의해 자연스러운 수축과 팽창이 이루어지며, 혈관 내벽에 다소 생성될 수 있는 혈전이나 조직의 성장 등에 의해 혈관의 내압이 비정상적으로 상승하게 될 경우 망사구조의 구조물에 의해 지지체의 팽창에 대한 저항을 극대화시킴으로써 지지체의 비정상적인 팽창에 의한 인공 혈관의 파열 및 찢어짐 현상을 최대한 억제할 수 있는 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물 및 제조방법을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명에 적용된 원통형 망사구조의 일 구체예를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명에 의해 제조된 인공혈관용 구조체를 나타내었다.
도 4는 본 발명에 의해 제조된 인공혈관용 구조체의 J형태의 응력-변형률 곡선 그래프이다.
도 3은 실제 체내 혈관의 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타낸 것이다.

본 발명은 J형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물 및 이것의 제조방법에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명의 인공혈관용 구조물은 정상적인 수축과 팽창의 스트레스에 대해 유연성 있게 작용하다가 비정상적으로 높은 압력이 발생 시 혈관의 파열을 막기 위해 섬유 구조물에 의해 일정 길이로 팽창시 강도를 향상시켜줌으로써 혈관의 부분적 막힘에 의한 혈관의 파열을 최대한 방지할 수 있는 효과를 나타낼 수 있다.

또한, 본 발명의 인공혈관용 구조물은 종래 내경이 6 mm이상과 이하인 소구경에서 대구경까지 다양한 내경의 혈관에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 인공혈관용 구조물은 고분자 코팅시 다공성 형태를 부여할 수 있어 약물 방출이나 혈관 세포의 성장과 안착을 유도할 수 있다.

본 발명의 구체적 일 양태는 인공혈관용 구조물에 관한 것으로서, 생체 적합성 소재를 포함하는 특정 형태를 갖는 섬유 구조물 및 상기 섬유 구조물에 코팅된 생분해성 탄성체를 포함한다.

상기 코팅된 생분해성 탄성체는 다공성 구조인 것을 특징으로 한다.

상기 생체적합성 소재는 혈관 등에 이용 시 생체에 부작용이 발생되지 않는 물질을 의미하는 것으로서, 구체적으로 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 섬유 구조물의 특정 형태로는 0.1 um 내지 5,000 um 굵기 범위의 단섬유 또는 섬유다발 형태인 섬유로써 니트형태, 메쉬형태, 우븐형태, 직조형태, 부직포형태, 단위세포가 삼각형으로부터 팔각형까지의 연결된 구조로써 이들의 혼합 내지는 단일구조로 짜여진 형태일 수 있다. 가장 바람직하게는 500 um 내지 2,000 um 굵기 섬유로써 니트형태로 짜여진 구조이다.

상기 생분해성 탄성체는 평상시 혈관으로써 수축과 팽창의 기계적 움직임에 있어 유연성과 탄성이 있는 소재를 의미하는 것으로서, 구체적으로 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상일 수 있다. 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

또한, 본 발명의 다른 양태는 생체 적합성 소재를 포함하는 특정 형태의 섬유 구조물 및 상기 섬유 구조물에 코팅된 다공성 구조의 생분해성 탄성체를 포함하는 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 방법에서 코팅된 생분해성 탄성체에 기공을 형성하는 방법은 염용출법, 기체발포법 또는 상분리법에 의할 수 있다. 기체방출법은 수용액에서 온도를 올려주면 이산화탄소 같은 기체가 발생하는 입자를 넣어주는 방법이고, 상분리법은 염 등을 사용하지 않고 고분자 코팅액만 코팅한 후 온도를 떨어뜨려 기공을 만들어 주는 방법입니다.

또는, 상기 본 발명에 따른 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법의 다른 구체예로서, 상분리법을 이용한 다음의 단계를 포함한다:

(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키는 단계;

상기 (a)단계에서 생체 적합성 소재는 혈관 등에 이용 시 생체에 부작용이 발생되지 않는 물질을 의미하는 것으로서, 구체적으로 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 (b)단계에서 생분해성 탄성체 소재로는 평상시 혈관으로써 수축과 팽창의 기계적 움직임에 있어 유연성과 탄성이 있는 소재를 의미하는 것으로서, 구체적으로 락티드(lactide), 카프로락톤(caprolactone), 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 프로필렌(Propylene), 에틸렌(Ethylene), 염화비닐(vinylchloride), 부타디엔(butadiene), 메틸메타크릴레이트(methly methacrylate), 아크릴산, 2-히드록시에틸메타크릴레이트(2-hydroxyethlymethacrylate), 카보네이트(carbonate), 폴리에틸렌 텔레프탈레이트(polyethylene terephalate) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상일 수 있다. 바람직하게는 락티드, 카프로락톤, 글리코라이드 및 이들의 공중합체일 수 있다.

상기 (b) 단계에서 혼합되는 염은 일반적으로 NaCl, KCl, CH₃COONa 등의 나트륨과 염소 및 칼륨, 칼슘으로 구성된 무기질 이온성 입자일 수 있다. 상기 (b) 단계의 염 혼합은 (i) 냉동에 의한 상분리법(phase separation)이나 (ii) 기체방출(gas forming) 방법으로 대체될 수 있다. 상기 (b) 단계는 5 내지 500 um 크기의 NaCl을 코팅용 고분자의 무게비 5 ~ 80%를 가하여 수행하는 것이 바람직하다.

상기 (c)단계는 (a) 섬유 구조물을 (b)용액에 넣었다 빼는 코팅단계로써, 여기서 (b)용액의 농도는 용매에 대한 코팅용 고분자가 무게비 2% 내지 40% 범위가 적당하다. 상기 코팅단계는 1회 내지 25회까지 반복 코팅을 할 수 있으며, 상기 코팅 때 마다 30초 내지 30분 동안 건조 시간을 둘 수 있다.

상기 (d) 단계는 건조된 혈관용 구조물을 증류수 속에 담그고 약 3일 동안 염을 제거 용출시키는 단계를 의미한다. 또는, 기체방출법과 같은 경우 증류수의 온도를 상온으로부터 80℃까지 올릴 수 있는 방법을 포함한다. 또는, 염을 가하지 않고 상분리법으로 진행할 경우 (c)단계의 지지체를 -4 내지 -200 ℃ 사이에서 냉동시킨 후 동결건조를 실시하는 것을 포함시킬 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

굵기가 100 um인 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO) 섬유 mono-filament를 사용하여 니트구조를 가진 직경 6 mm인 원통형 섬유구조물을 제조하였다 [도 1]. Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone) (PLCL)을 클로로포름에 9% (w/w)로 용해한 후 20 um 이하의 NaCl입자를 PLCL과 무게비 20%가 되도록 혼합하였다. 이 혼합용액 내에 상기 제조한 원통형 PDO 섬유 구조물을 1분간 담그고 빼서 15분간 건조하는 코팅작업을 연속으로 6회 실시한 후 상온에서 건조 하였다. 건조된 구조물을 증류수에 넣고 3일간 염 용출 작업을 진행하고 염이 제거된 구조물을 -78 ℃에서 20시간 동안 건조시켜 지지체를 제조하였다 [도 2]. 제조된 지지체의 물리적 특성이 실제 혈관과 유사한지를 알아보기 위하여 응력-변형률 측정을 진행 하였다 [도 4].

굵기가 100 um인 락티드 (Polylactide, PLA) 섬유를 이용하여 니트구조를 가진 직경 6 mm인 원통형 섬유구조물을 제조하였다. Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone) (PLCL)을 Tetrahydrofuran (THF)에 9% (w/w)로 용해한 후 20 um 이하의 NaCl입자를 PLCL과 무게비 20%가 되도록 혼합하고, 이 후 과정은 상기 실시예 1과 동일하게 진행 하였다.

상기 실시예 1과 동일하게 진행하되 염을 사용하지 않고 코팅작업을 연속으로 6회 실시한 후 상온 건조 절차 없이 -80 ℃에서 동결 하였다. 그 후 78 ℃에서 20시간 동안 건조시켜 지지체를 제조하였다.

상기 실시예 1과 동일하게 진행하되 염을 사용하지 않고 기체방출법을 이용하여 진행하였다. 염 대신 sodium bicarbonate를 동일한 20%로 혼합해 준 후 코팅작업을 연속으로 6회 실시하고 상온 건조 후 60 ℃의 증류수에서 5시간동안 기체발포를 시켜주었다. 깨끗한 증류수로 세척 후 그 후 78 ℃에서 20시간 동안 건조시켜 지지체를 제조하였다.

[비교예 1]

상기 실시예 1과 비교하기 위해 개의 복강 내 동맥을 적출하였고, 이 혈관의 응력-변형률측정을 진행 하였다 (표 1, 도 4).

[비교예 2]

상기 실시예 1에서 PDO섬유구조물은 제외하고 PLCL과 염 용액을 이용하여 동일하게 원통형 혈관 지지체를 만들었다. 이 지지체의 응력-변형률 측정을 진행하였다 (표 1).

[시험예 1]

응력-변형률 측정

실시예 및 비교예에서 제조된 지지체와 실제 혈관의 응력-변형률을 측정하였으며, 하기 표 1과 도 3, 4에 나타냈었다. Universal testing machine (Instron model 4467, Canton, MA, USA)을 사용하였으며, crosshead 속도는 1 mm/min로 진행하였다.

	E-모듈(MPa)	인장변형(%)	인장강도(MPa)
실시예 1	2.5	124	2.0
비교예 1	2.55	97	0.998
비교예 2	1.8	121	1.4

위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 지지체는 비교예 1 즉, 실제 혈관보다 강도는 다소 높았으나 전반적으로 매우 유사한 경향을 보임으로써 물리적 성질이 비슷함을 확인하였다. 반면, 비교예 2의 경우 늘어나는 성질은 우수하지만 강도 등이 약한것으로 평가되었다. 도 4와 도 3에는 실시예 1과 비교예 2에 대한 그래프를 각각 나타내었다. 도 3의 경우 실제 혈관 특유의 J 곡선이 나타나고 있는 것을 확인 하였고, 도 4에서 본 발명에 의해 제조된 인공혈관도 명확하게 J 곡선이 만들어지는 것을 확인하였다.

Claims

생체 적합성 소재를 포함하는 특정 형태의 섬유 구조물; 및
상기 섬유 구조물에 코팅된 다공성 구조의 생분해성 탄성체
를 포함하는 인공혈관용 구조물로서;
상기 특정 형태는 단섬유를 이용하여 형성된 니트형태인 것을 특징으로 하는, J 형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물.
제1항에 있어서, 상기 생체 적합성 소재는 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리코라이드, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상인 인공혈관용 구조물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 생분해성 탄성체는 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리코라이드, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상인 인공혈관용 구조물.
(a) 생체 적합성 소재를 이용하여 특정 형태의 섬유 구조물을 제조하는 단계;
(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키고, 미세한 크기의 염과 혼합하는 단계;
(c) 상기 (a)의 섬유 구조물을 (b)의 혼합액으로 코팅하는 단계; 및
(d) 상기 코팅된 섬유 구조물을 건조 후 증류수로 세척하는 단계
를 포함하고;
상기 특정 형태는 단섬유를 이용하여 형성된 니트형태인 것을 특징으로 하는, J 형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법.
(a) 생체 적합성 소재를 이용하여 특정 형태의 섬유 구조물을 제조하는 단계;
(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키고, 미세한 크기의 기체방출용 미세입자와 혼합하는 단계;
(c) 상기 (a)의 섬유 구조물을 (b)의 혼합액으로 코팅하는 단계; 및
(d) 상기 코팅된 섬유 구조물을 건조 후 60℃ 내지 80℃의 증류수로 세척하는 단계
를 포함하고;
상기 특정 형태는 단섬유를 이용하여 형성된 니트형태인 것을 특징으로 하는, J 형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법.
(a) 생체 적합성 소재를 이용하여 특정 형태의 섬유 구조물을 제조하는 단계;
(b) 생분해성 탄성체를 유기용매에 용해시키는 단계;
(c) 상기 (a)의 섬유 구조물을 (b)의 용액으로 코팅하는 단계; 및
(d) 상기 코팅된 섬유 구조물을 -4℃ 내지 -200℃ 사이에서 냉동시킨 후 동결건조시키는 단계
를 포함하고;
상기 특정 형태는 단섬유를 이용하여 형성된 니트형태인 것을 특징으로 하는, J 형태의 응력-변형률 곡선을 나타내는 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)단계에서 생체 적합성 소재는 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리코라이드, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상인 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법.
삭제
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b)단계에서 생분해성 탄성체 소재는폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리코라이드, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상인 인공혈관용 구조물을 제조하는 방법.