ES2566054T3

ES2566054T3 - Nuevos adhesivos para aplicaciones médicas

Info

Publication number: ES2566054T3
Application number: ES07702422.2T
Authority: ES
Inventors: Detlef Behrend; Klaus-Peter Schmitz; Katrin Sternberg; Kathleen Schmohl; Sven Kramer; Berthold Nies
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-02
Publication date: 2016-04-08
Anticipated expiration: 2027-02-02
Also published as: AU2007213923A1; WO2007090880A3; WO2007090673A2; CN101378789A; EP1984032A2; US8440209B2; CN101384284B; WO2007090384A2; WO2007090673A3; EP3050579A1; EP3050579B1; US20090318584A1; AU2007213923C1; ATE504317T1; WO2007090880A2; JP2009525799A; CA2640771A1; US20110150943A1; US7923003B2; CA2637794C

Abstract

Combinación que comprende a) un oligopéptido con una longitud de 2 a 100 aminoácidos que comprende al menos dos grupos reactivos seleccionados de un grupo compuesto por hidroxilo y/o amino, y b) una oligolactona reactiva terminalmente funcionalizada, pudiendo obtenerse la oligolactona por reacción de 1 parte de etilenglicol con 2 partes de lactida, ascendiendo el porcentaje de los péptidos en la combinación al 20- 70 % en peso con respecto a la masa total sin disolvente, y ascendiendo el porcentaje de las oligolactonas al 30- 80 % en peso con respecto a la masa total sin disolvente, siendo la combinación un adhesivo médico.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos adhesivos para aplicaciones medicas

La invencion se refiere a adhesivos, sobre todo adhesivos medicos que son adecuados para la adhesion de tejidos duros y blandos. Se revela un preparado de combinacion segun la reivindicacion 1 de peptidos, oligolactonas terminalmente funcionalizadas y, opcionalmente, catalizadores de una reaccion de reticulacion entre estos componentes. El termino oligolactona comprende en este contexto, en general, "esteres internos" de acidos hidroxicarbox^licos y, por lo tanto, tambien oligoglicolidas, oligolactidas y sus copolfmeros.

Estado de la tecnica

Se denominan heridas interrupciones de continuidad de superficies corporales o superficies interiores corporales. La curacion discurre en varias fases que se transforman con fluidez una en otra (proliferacion, organizacion, epitelizacion). El manejo de heridas en heridas agudas ha alcanzado un alto estado medicamente en pacientes sin riesgo.

Tambien resulta diffcil aun hoy en dfa el cuidado agudo de heridas que sangran abundantemente. En este caso, tiene prioridad el peligro de desangramiento. Si debieran utilizarse adhesivos de heridas, existe el peligro de que se arrastren componentes de adhesivo con el torrente sangumeo y la pegadura entre en un lugar no deseado. Con ello se aumenta el peligro de trombosis.

Puede alcanzarse una hemostasia segun el estado de la tecnica, por ejemplo, por

a) desnaturalizacion de protemas, por ejemplo, por sales de metales

b) biopolfmeros microporosos o biopolfmeros con gran superficie interior. Estos absorben agua, con ello se llega a una concentracion de las celulas sangumeas asf como a factores de coagulacion. Han demostrado ser especialmente ventajosos polisacaridos que constan de poli-N-acetil-glucosaminas o quitosano. Estos estan contenidos, por ejemplo, en el esqueleto de insectos, pero tambien en algas. Biopolfmeros como gelatina, colageno, esponjas de fibrina o celulosa oxidada tienen una gran superficie interior. Por la absorcion de estas superficies grandes se llega a una concentracion de los factores de coagulacion.

c) enzimas, especialmente por trombina o enzimas proteolfticas con efecto similar a la trombina con o sin adicion de calcio

d) factores de coagulacion de alta concentracion

e) combinaciones de c) y d)

f) alginato de calcio

g) productos de smtesis de aluminosilicato con estructura de microporos.

Los productos de smtesis utilizados hasta el momento para la hemostasia son sobre todo aluminosilicatos alcalinos y alcalinoterreos de distinta composicion.

Sobre la base de aluminosilicatos alcalinoterreos sintetizados y deshidratados completamente por encima de 400 °C se desarrollo un producto de smtesis por la empresa Z-Medica, EE. UU., para el tratamiento inmediato de heridas de guerra y para la asistencia de emergencia. Por una fuerte reaccion exotermica se extrae agua de la sangre y se llega, de esta manera, a la hemostasia. El producto de smtesis se aplica directamente en forma de granulado a la herida. Se distribuye con la denominacion "QuikClot". De manera desventajosa, se describio en este producto que por la reaccion exotermica (temperaturas de hasta 60 °C) se produjeron deterioros del tejido contiguo (Journal of Trauma 54 (2003) 6, 1077-1082).

Aluminosilicatos de litio sinteticos (documentos EP 1176991 A1, WO 00/69480) se desarrollaron especialmente para el cuidado de heridas y se distribuyen con el nombre comercial Cerdak. En el caso de Cerdak, se prepara un producto ceramico microporoso empleando altas temperaturas (> 1000 °C) para alcanzar un optimo cuidado de la herida. Aparte de la preparacion en parte costosa, el efecto de fuerza de capilaridad es demasiado escaso para satisfacer todos los requisitos.

Un gran problema consiste, ademas, en una posible cronificacion de las heridas, especialmente en pacientes de riesgo. Esto no puede evitarse con seguridad hasta el momento, y el tratamiento de tales heridas es, al igual que antes, muy diffcil. En este caso, el cuidado de la herida ya no es suficiente, por lo general, por apositos. A la cronificacion esta unida a menudo una colonizacion de germenes de la herida.

Solo en Alemania, 4 millones de pacientes sufren heridas abiertas cronicamente. Los costes anuales ascienden de 1,7 a 3,2 mil millones de euros. Para el cuidado de heridas cronicas no se alcanzo hasta el momento ninguna solucion satisfactoria.

En total, puede comprobarse que hasta el momento no se alcanzo ninguna solucion satisfactoria en todos los aspectos tanto para un cierre rapido, el cuidado de heridas que sangran abundantemente como sobre todo para el cuidado de heridas cronicas.

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El desarrollo de nuevos adhesivos que pueden utilizarse para estos casos problematicos ha ganado importancia considerablemente en los ultimos anos. Los adhesivos de heridas utilizados hasta el momento a base de acrilato pueden utilizarse solo sobre heridas superficiales, puesto que los acrilatos no se degradan biologicamente y pueden representar una amenaza toxica. Por este motivo, el foco se encuentra sobre todo en la biodegradabilidad de los materiales utilizados. Por esta razon, para la preparacion de adhesivos desempenan un gran papel, por ejemplo, polfmeros de origen vegetal o animal. Los bivalvos son capaces, por ejemplo, de ocuparse bajo el agua de uniones especialmente solidas con distintos sustratos portadores. La razon para esto es la formacion/excrecion de protemas adhesivas de mejillon (MAP, por sus siglas en ingles). Las MAP constan de una pluralidad de protemas que pueden variar segun el tipo de bivalvo.

En el estado de la tecnica se conocen adhesivos a base de MAP. A este respecto, las MAP se enlazan directamente entre sf, por ejemplo, por catecol oxidasa (documento US 5.015.677). Tambien se conoce la reticulacion de MAP polifenolica por polfmeros como poli(oxido de alquileno) o polietilenglicol (PEG) (documento WO 94/28937).

Jobman y col., J. Contr. Rel. 41 (1), 1996, p. 8 describe una combinacion de albumina de suero bovino (BSA, por sus siglas en ingles) con una oligolactona terminalmente funcionalizada.

El documento WO 96/03159 revela adhesivos con polfmeros reactivos a base de poli(etilenglicol) (PEG) con BSA.

El documento DE 199 58 526 se refiere a un adhesivo de poliuretano.

El objetivo que debena resolverse por la invencion consistio en poner a disposicion preparados de combinacion alternativos especialmente adecuados como adhesivos de tejido y procedimientos correspondientes para la adhesion de tejidos. A este respecto, resultaron productos que presentan propiedades adhesivas eficientes para tejidos duros y blandos.

De acuerdo con la invencion, este objetivo se resuelve por un preparado de combinacion, procedimientos y usos de acuerdo con las caractensticas de las reivindicaciones.

De esta manera, se pone a disposicion especialmente una combinacion segun la reivindicacion 1 que comprende

a) un peptido que comprende al menos dos grupos reactivos seleccionados de un grupo compuesto por hidroxilo y/o amino, y

b) una oligolactona terminalmente funcionalizada.

En el contexto de la presente invencion, se denomina peptido a un oligopeptido (con una longitud de 2 a aproximadamente 100 aminoacidos). Preferentemente, el peptido presenta una longitud de 4-100 aminoacidos, especialmente de 10-20 aminoacidos. El peptido puede presentar un peso molecular de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 50 kDa, especialmente de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 50 kDa o de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 20 kDa. Puede estar modificado o sustituido, por ejemplo, glicosilado. Junto a los aminoacidos proteinogenicos habituales, tambien pueden estar contenidos en el oligopeptido aminoacidos modificados o atfpicos como hidroxilisina. El empleo de D-aminoacidos en lugar de L-aminoacidos o adicionalmente a estos es posible y retarda la degradacion del peptido.

Evidentemente, en la combinacion de acuerdo con la invencion tambien pueden estar contenidos varios de los distintos peptidos de este tipo. Esta variante no esta mencionada expresamente mas adelante, pero siempre esta comprendida.

Los grupos amino reactivos pueden ser grupos amino primarios o secundarios. Al menos uno de los grupos amino reactivos del peptido es preferente constituyente de un diaminoacido. Preferentemente, el peptido comprende, por eso, al menos un diaminoacido, preferentemente al menos 2, 3, 4, 5 o mas diaminoacidos. Preferentemente, se utilizan peptidos (u oligopeptidos o protemas) que contienen lisina.

Otros aminoacidos, como arginina, asparagina, glutamina o histidina, tambien llevan grupos amino reactivos que pueden reaccionar con las oligolactonas.

Los grupos amino reactivos, especialmente los grupos amino puestos a disposicion por el diaminoacido, son especialmente adecuados para la reaccion de reticulacion entre peptido y oligolactona. Tambien los grupos hidroxilo en el peptido pueden contribuir a la reaccion de reticulacion. Preferentemente, el peptido comprende, por eso, al menos un aminoacido con un grupo hidroxilo, asf, especialmente, serina, treonina o tirosina. Tambien hidroxilisina o elementos constituyentes del aminoacido polifenolicos, como los que existen en las MAP, pueden aparecer en los peptidos utilizados de acuerdo con la invencion. No obstante, una ventaja de la presente invencion es que no es necesaria la presencia de estos elementos constituyentes del aminoacido espedficos y, con ello, el uso de MAP. Por eso, los peptidos usados pueden prepararse, por ejemplo, sin mas de forma recombinante.

La reticulacion que se produce por reaccion de las oligolactonas con el peptido depende fundamentalmente de lo alto que sea el porcentaje de los grupos reactivos que estan a disposicion en el peptido. Pueden alcanzarse propiedades adhesivas de al menos el 10 % a partir de un porcentaje molar de aminoacidos del peptido que llevan

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un grupo amino libre (por ejemplo, diaminoacidos como lisina) y/o grupos hidroxilo. Preferentemente, no obstante, el porcentaje de estos aminoacidos es mayor, en al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 % o al menos el 50% o incluso en al menos del 80 al 100%. Estos criterios se cumplen por peptidos y protemas que aparecen naturalmente. Son especialmente adecuadas, por ejemplo, MAP.

No obstante, tambien pueden utilizarse peptidos especialmente adecuados mas cortos que pueden prepararse de manera ligeramente artificial. En una forma de realizacion especialmente preferente de la invencion, aproximadamente el 50 % de los aminoacidos del peptido son lisina y/o aproximadamente el 50 % de los aminoacidos del peptido son tirosina. Estos pueden estar dispuestos, por ejemplo, como unidad de dipeptido que se repite. No obstante, tambien es posible otra sucesion o el alojamiento de otros aminoacidos, especialmente de arginina, asparagina, glutamina o histidina (en lugar de lisina o adicionalmente), serina o treonina (en lugar de tirosina o adicionalmente). Resulta especialmente preferente una longitud del peptido de aproximadamente 1020 aminoacidos. Podnan lograrse resultados excelentes, por ejemplo, con peptidos con una longitud de 1020 aminoacidos que constaran de unidades de dipeptido que se repiten de lisina y tirosina ([Lys-Tyr]n o [Tyr-Lys]n, n = 5 a n = 10).

El agente de reticulacion utilizado en el contexto de la presente invencion es una oligolactona funcionalizada. Se denominan oligolactonas, en el contexto de la invencion, a "esteres internos" de acidos hidroxicarboxflicos y, por lo tanto, en un sentido mas amplio, tambien a oligoglicolidas, oligolactidas y sus copolfmeros que, como se conoce en el estado de la tecnica, pueden prepararse por polimerizacion con apertura de anillo. Por oligolactonas terminalmente funcionalizadas se entienden polfmeros de acidos hidroxicarboxflicos con un alcohol central al menos bivalente, estando esterificados los grupos hidroxilo del alcohol con lactonas o lactidas o glicolidas por apertura de anillo y llevando los extremos libres del poliester grupos funcionales reactivos. En el esquema de reaccion 1 esta representado un ejemplo.

Se usa una oligolactona terminalmente funcionalizada. Preferentemente, la oligolactona presenta grupos isocianato terminales.

Tambien es posible una funcionalizacion con grupos aldehndo o epoxido, y el producto obtenido puede lograr un efecto adhesivo en la combinacion de acuerdo con la invencion. Se comprobo sorprendentemente que por la funcionalizacion de las oligolactonas con isocianato se alcanzo tanto una solidez aumentada del polfmero como una mayor fuerza adhesiva.

La oligolactona es una oligolactida de etilenglicol (EOL, por sus siglas en ingles), como esta representado en el esquema de reaccion 1. A este respecto, es n = 1 (en la reaccion de 1 parte de etilenglicol con 2 partes de lactida, es decir, 1/2 es M = 350,3 g/mol). Con el numero cada vez mayor de unidades, aumenta la viscosidad de la oligolactona y del adhesivo obtenido en el contexto de una reaccion con los peptidos. Se logro un optimo manejo con oligolactonas (n = 1), puesto que, con ello, estaba garantizado un buen procesamiento en un escaso porcentaje de disolvente. Ademas, se proveyeron otros derivados de etilenglicol como oligoglicolida de etilenglicol (EOG, por sus siglas en ingles, 1/2, M = 294,2 g/mol) de grupos isocianato terminales. Tambien con estos derivados se obtuvieron buenas propiedades adhesivas.

De manera analoga, es posible tambien el uso de otras oligolactonas, por ejemplo, a base de productos de polimerizacion de glicerol y pentaeritritol. De esta manera, se producen, por ejemplo, en la reaccion de oligolactida de pentaeritritol (POL, por sus siglas en ingles, 1/4, M = 712,6 g/mol), oligolactida de glicerol (GOL, por sus siglas en ingles, 1/0,5, M = 164,1 g/mol) y oligolactida-co-glicolida de glicerol (GOLG, por sus siglas en ingles, 1/1/3, M = 584,4 g/mol) con diisocianato de hexametileno (HDI, por sus siglas en ingles) los siguientes productos con grupos isocianato terminales: POL-NCO, EOG-NCO y GOlG-NCO.

Esquema de reaccion 1

imagen1

Evidentemente, en la combinacion de acuerdo con la invencion tambien pueden estar contenidas varias oligolactonas distintas. Esta variante no esta mencionada expresamente mas adelante, pero siempre esta 5 comprendida.

Como catalizador para la preparacion de las oligolactonas pueden utilizarse compuestos metalicos, por ejemplo, compuestos de zinc o de estano (H. R. Kricheldorf, H. R., Kreiser-Saunders, I., Boettcher, C.:" Polylactones: 31. Sn(II)octoate-initiated polymerization of L-lactide: a mechanistic study", en: Polymer Vol. 36 N.° 6, pp. 1253-1259, 1995; Kreiser-Saunders, I., Kricheldorf, H. R.:". Polylactones: 39a. Zn lactate-catalyzed copolymerisation of L-lactide 10 with glycolide or £-caprolactone", en: Macromol. Chem. Phys. 199, 1081-1087, 1998; Kricheldorf, H. R., Kreiser- Saunders, I., Damrau, D. O: "Resorbable Initiators for Polymerization of Lactones", en: Macromol. Symp. 144, 269276, 1999; Kricheldorf, H. R., Kreiser-Saunders, I.: "Polylactides-Synthesis, Characterization and Medical Application", en: 103, 85-102, 1996).

Ejemplos son sales de zinc o de estano(II) de acidos carboxflicos organicos, por ejemplo, octoato de zinc(II), 15 etilhexoato de zinc(II), acetato de estano(II), octoato de estano(II), etilhexoato de estano(II) y laurato de estano(II), y sales de dialquilestano(IV) de acidos carboxflicos organicos, por ejemplo, diacetato de dibutilestano, dilaurato de dibutilestano, maleato de dibutilestano y diacetato de dioctilestano. Ademas, tambien pueden usarse sales de hierro(III) como, por ejemplo, cloruro de hierro(III).

Para aumentar la biocompatibilidad, se eliminan preferentemente los catalizadores de esta reaccion antes del uso de 20 oligolactonas, de manera que existen en cantidades por debajo del 0,1 %, preferentemente por debajo del 0,01 %. Se conocen procedimientos para esto en el estado de la tecnica (documentos EP1497340, EP1221454).

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De manera alternativa o adicional, se utilizan, sobre todo para la preparacion de productos medicos, los compuestos de zinc o compuestos de hierro mas biocompatibles.

Las oligolactonas pueden reaccionarse con diisocianatos, por ejemplo, con diisocianato de hexametileno, para preparar oligolactonas con grupos isocianato terminales. Preferentemente, para la reaccion se usan isocianatos alifaticos, puesto que pueden formar en sf diaminas carcinogenas de diisocianatos aromaticos. En una reaccion estequiometrica no es necesaria una purificacion. En caso necesario, no obstante, puede llevarse a cabo una purificacion, por ejemplo, por destilacion.

Siempre y cuando se desee una pegadura rapida, se usa en el contexto de la combinacion de acuerdo con la invencion ademas como componente c) un catalizador de la reaccion entre peptido y oligolactona. Esto tiene sentido especialmente para fines medicos. Especialmente, el catalizador acelera considerablemente la reaccion de los peptidos que contienen grupos hidroxilo y/o grupos amino libres (preferentemente diaminoacidos) con los grupos isocianato de las oligolactonas.

A este respecto, los catalizadores aceleran la velocidad de reaccion de una reaccion qmmica sin consumirse en sf. Una tal aceleracion considerable (por ejemplo, en torno al factor 10-100) tiene sentido, dependiendo tambien de las materias primas, especialmente en el empleo medico, por ejemplo, en el pegado de heridas que sangran. No obstante, tambien puede ser preferente una velocidad de reaccion mas lenta, por ejemplo en el pegado de huesos, para permitir al principio un encaje con la posibilidad de una correccion posterior. Especialmente en el empleo de oligopeptidos con un alto porcentaje (al menos el 30 %, preferentemente al menos el 50 %) de aminoacidos con grupos amino reactivos, preferentemente diaminoacidos, la velocidad de reaccion incluso sin catalizador es tan alta que este no es necesario para una pegadura rapida. Con catalizador se alcanza una pegadura especialmente rapida con estos peptidos.

Con las combinaciones de acuerdo con la invencion puede realizarse preferentemente una pegadura solida en el margen de tiempo de aproximadamente 30 segundos a 15 minutos, mejor de aproximadamente 1 a 5 minutos. No obstante, en este tiempo no tiene que estar realizada una reaccion completa de todos los componentes, es decir, una polimerizacion en masa completa, sino que es suficiente si se alcanza una solidez en la que esten fijados los sustratos pegados, por ejemplo, pegar entre sf margenes de herida sin desplazarse. La reaccion transcurre fundamentalmente de manera completa con la combinacion de acuerdo con la invencion con catalizador en un penodo de aproximadamente 3-60 minutos, preferentemente de aproximadamente 3-10 minutos, sin catalizador el penodo para un transcurso fundamentalmente completo de la reaccion asciende de aproximadamente 30 minutos a varios dfas, preferentemente aproximadamente 30-120 minutos.

Como catalizador puede utilizarse, por ejemplo, una amina basica, una amidina, de manera ventajosa 2,3-dimetil- 3,4,5,6- tetrahidropirimidina, una amina terciaria, de manera ventajosa trietilamina, tributilamina, dimetilbencilamina, N-metil-, N-etil-, N-ciclohexilmorfolina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, N,N,N',N'-diaminoetileter, bis- (dimetilaminopropil)urea, dimetilpiperazina, 1,2-dimetilimidazol, 1-aza-biciclo-(3,3,0)-octano y preferentemente 1,4- diaza-biciclo-(2,2,2)-octano y/o una alcanolamina, como trietanolamina, triisopropanolamina, N-metil- y N-etil- dietanolamina y di-metiletanolamina, preferentemente 1,4-diaza[2,2,2]biciclooctano (DABCO). Preferentemente, el catalizador es 1,4-diaza[2.2.2]biciclooctano (DABCO).

En una forma de realizacion preferente, la combinacion de acuerdo con la invencion segun la reivindicacion 1 comprende

a) un oligopeptido que contiene al menos uno, preferentemente dos o mas diaminoacidos y/o grupos hidroxilo,

b) una oligolactona terminalmente funcionalizada con isocianatos y

c) un catalizador para la reaccion del oligopeptido con la oligolactona.

En otra forma de realizacion puede estar contenido ademas adicionalmente

d) un prolongador de cadena para la polimerizacion en masa (seleccionado de un grupo que comprende dioles, diaminas, oligolactonas como EOL, eOg, GOL, GOLG, POL)

en la combinacion de acuerdo con la invencion. No obstante, la presencia de un tal prolongador de cadena adicional no es estrictamente necesaria.

Especialmente, en la combinacion de acuerdo con la invencion estan contenidos los siguientes componentes individuales:

a) oligopeptidos que contienen al menos un diaminoacido y

b) oligolactonas terminalmente funcionalizadas y

c) catalizadores, los cuales aceleran considerablemente la reaccion de los componentes iniciales que contienen grupos hidroxilo con los isocianatos.

Las combinaciones de acuerdo con la invencion pueden contener adicionalmente colageno o aplicarse sobre una matriz de colageno. Preferentemente, sirven para la fijacion de colageno. Los componentes de la invencion asf como

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otros aditivos pueden aplicarse en distintas capas sobre una matriz de colageno. Ademas, en la combinacion de acuerdo con la invencion tambien pueden estar contenidos hidrolizados de colageno como, por ejemplo, gelatina, y protemas como albumina.

Por lo general, los componentes individuales de la combinacion existen separados entre sf, especialmente los componentes a y b existen separados entre su No obstante, tambien puede realizarse una premezcla de componentes que prepara el uso, por ejemplo, peptido y catalizador pueden estar ya mezclados. De manera ventajosa, solamente se mezclan, en este caso, oligolactona y peptido si se desea la reaccion entre ambos. No obstante, si el catalizador solamente se anade directamente antes de la aplicacion, una mezcla que comprende tanto peptido como oligolactona tambien puede ser almacenable aun hasta cierto punto.

En el producto pueden estar alojados uno o varios componentes (juntos o separados) en uno o varios disolventes. Para aplicaciones medicas, el disolvente es biocompatible en pequenas concentraciones. Puede ser un disolvente organico como DMSO.

En una forma de realizacion, se usa como disolvente una mezcla de DMSO y agua, ascendiendo el porcentaje de agua a aproximadamente el 5-20 %, preferentemente a aproximadamente el 8-12 % o a aproximadamente el 10 %. Especialmente, se disuelve el peptido (y, en caso necesario, el catalizador) en el disolvente acuoso o que contiene agua. En este caso, en la reaccion de todos los componentes formando CO2 se produce un compuesto con estructura de celula abierta similar a la espuma, como se conoce de la qmmica del poliuretano clasica. En el uso de una mezcla de disolventes organicos con acuosos se utiliza preferentemente menos peptido que con disolventes organicos, como se describe a continuacion. La estructura similar a la espuma obtenida con esta forma de realizacion forma en aplicaciones medicas un buen medio para una colonizacion con celulas. Precisamente la permeabilidad del compuesto que se produce contribuye a la biofuncionalidad. En la aplicacion como espuma, el material resulta especialmente adecuado para el cierre de heridas, por ejemplo, en grandes hemorragias que rezuman o en el llenado de defectos de tejidos, preferentemente defectos de tejidos blandos.

Especialmente para la aplicacion en heridas que sangran difusamente resulta adecuada tambien una forma de aplicacion de la combinacion de acuerdo con la invencion como aerosol.

En una forma de realizacion, el producto esta ya en una jeringa de dos componentes, preferentemente ya con extrusor mezclador adjunto, preparado para la aplicacion, comprendiendo el un componente el peptido y, en caso necesario, el catalizador y el otro componente la oligolactona. Esto permite una dosificacion especialmente exacta y un manejo sencillo. Preferentemente, es una jeringa de doble camara, por ejemplo, de tipo Mixpac (Mixpac Systems AG, Rotkreuz, Suiza).

De manera alternativa, la combinacion o sus constituyentes pueden alojarse directamente antes del uso en un disolvente.

Preferentemente, los constituyentes de la combinacion existen ya en una relacion de cantidad que es apropiada para su uso y ahorra una dosis complicada de los ingredientes. El porcentaje de los peptidos en la combinacion puede ascender, por ejemplo, a aproximadamente el 20-70 % (las indicaciones porcentuales hacen referencia al % en peso con respecto a la masa total sin disolvente), preferentemente a aproximadamente el 30-70 %, a aproximadamente el 40-70 %, a aproximadamente el 50-70 % o a aproximadamente el 60-70 %. El porcentaje de las oligolactonas puede ascender, por ejemplo, a aproximadamente el 30-80 %, preferentemente a aproximadamente el 30-70 %, a aproximadamente el 30-60 %, a aproximadamente el 30-50 % o a aproximadamente el 30-40 %. El porcentaje de catalizador de la reaccion entre peptido y oligolactona asciende a aproximadamente el 0-10 %, preferentemente a aproximadamente el 1-8 %, a aproximadamente el 2-6 % o a aproximadamente el 3-5 %.

Estas relaciones de cantidades pueden adaptarse con respecto a la aplicacion deseada. A este respecto, una cantidad proporcionalmente mayor de oligolactona da como resultado un grado de reticulacion mas alto. Ademas, se incluyen de manera aumentada en la reticulacion grupos amino e hidroxilo reactivos de sustratos que van a pegarse si existe un menor porcentaje de peptido. Es posible una optimizacion por experimentos.

La combinacion puede contener otros aditivos y adyuvantes, por ejemplo, agentes de relleno como colageno, albumina, acido hialuronico o semejantes. Preferentemente, el porcentaje total de peptido y oligolactona asciende a aproximadamente el 50-100 %, especialmente a aproximadamente el 50-90 %. Tambien pueden estar contenidas las sustancias que promueven la curacion de heridas, por ejemplo, factores de crecimiento, o sustancias antibioticas. Si se modifican, por ejemplo, principios activos antimicrobianos que contienen aminoacidos por influencia de los componentes de acuerdo con la invencion y se fijan a superficies, se produce un equipamiento antimicrobiano. Modificaciones de este tipo son de interes sobre todo para el cuidado de heridas infectadas.

La combinacion de acuerdo con la invencion representa un nuevo adhesivo medico eficaz. Preferentemente, la combinacion de acuerdo con la invencion es un producto medico que es adecuado para la adhesion de organos, tejidos, dientes y/o huesos. No obstante, es igualmente posible una clasificacion como preparado farmaceutico dependiendo de la legislacion nacional. Los terminos producto medico y preparado farmaceutico son intercambiables para los fines de la descripcion de la invencion.

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Preferentemente, los componentes ya existen, por eso, en una relacion adecuada para la mezcla (vease arriba) y estan empaquetados de manera esteril, por ejemplo, en una jeringa de dos componentes, preferentemente con extrusor mezclador adjunto. Pero, de manera alternativa, tambien puede realizarse previamente la mezcla de los componentes en caso de que tenga prioridad la rapidez de la pegadura.

Puede alcanzarse una esterilizacion de la combinacion de acuerdo con la invencion o de sus componentes individuales, de manera ventajosa, sin modificacion de estructura, por ejemplo, por filtracion esteril de soluciones. No obstante, resulta preferente una esterilizacion por radiacion gamma, puesto que esta puede realizarse ya de manera empaquetada y, por lo tanto, no es necesario un llenado aseptico. Pudo mostrarse que en la esterilizacion gamma se mantiene la estructura de las lactonas funcionalizadas.

El pegado de tejidos blandos y duros se realiza por una reticulacion in situ de oligopeptidos con oligolactonas reactivas terminalmente funcionalizadas, preferentemente con grupos isocianato. A este respecto, la reticulacion se realiza por enlaces covalentes en los que se incluyen, preferentemente, los grupos amino libres de los peptidos adhesivos. A este respecto, se produce un cierre de herida cuya solidez es significativamente mayor que en el uso del adhesivo de fibrina convencional establecido clmicamente. La adherencia al tejido se alcanza, ademas, por la reaccion de los grupos reactivos terminales con las protemas del tejido. Investigaciones vitalidad celular dieron por resultado una buena biocompatibilidad del producto de reticulacion.

Ademas, los adhesivos de acuerdo con la invencion son bastante mas sencillos de manejar. No existen requisitos especiales en el almacenamiento, como en adhesivos de fibrina congelados, es decir, la combinacion de acuerdo con la invencion puede almacenarse no solo a 4 °C, sino tambien a temperatura ambiente. Los adhesivos de acuerdo con la invencion son una alternativa tanto para la electrocoagulacion como para el cierre de heridas con aguja e hilo.

Por la invencion tambien se pone a disposicion un compuesto en el que los componentes de la combinacion de acuerdo con la invencion estan mezclados entre sf y los peptidos estan reticulados entre sf por las oligolactonas. Preferentemente, tambien estan reticulados grupos reactivos de los sustratos que van a pegarse, como grupos hidroxilo y grupos amino libres.

Por eso, tambien es objeto de la invencion un adhesivo y/o un medio para la hemostasia que contenga la combinacion anteriormente mencionada. Puesto que a menudo tiene sentido una pegadura rapida en respuestas medicas, se utiliza preferentemente una combinacion con catalizador. Un componente de este adhesivo/medio son los oligopeptidos, un segundo componente son oligolactonas funcionalizadas terminales, y como tercer componente operan catalizadores, que aceleran considerablemente la reaccion de los componentes iniciales que contienen grupos hidroxilo con los isocianatos.

Una ventaja de este adhesivo es que es biodegradable por reaccion del compuesto que resulta de la combinacion. Por el enlazado de secuencias de peptidos que contienen los aminoacidos relevantes para un efecto adhesivo, se produce una pegadura muy solida que, sin embargo, puede resorberse en el transcurso del proceso de curacion. Resultan especialmente ventajosas la fase de endurecimiento inicial, unida a las elevadas propiedades adhesivas, y la resorcion lenta dependiente del tiempo en el cuerpo en procesos de curacion avanzados.

Preferentemente, el adhesivo se resorbe (se biodegrada) en el plazo de aproximadamente un ano, preferentemente en un penodo de aproximadamente 28 dfas a aproximadamente 6 meses. El mecanismo de resorcion puede ser, por ejemplo, hidroltticamente o enzimaticamente. Especialmente, los oligopeptidos pueden dividirse y llevarse fragmentos individuales y segregarse. De manera alternativa, tambien pueden insertarse fragmentos o aminoacidos en el tejido en regeneracion.

En una forma de realizacion, la invencion pone a disposicion un procedimiento in vitro para la adhesion en el que los componentes de la combinacion de acuerdo con la invencion o del producto medico de acuerdo con la invencion se ponen en contacto entre sf y con al menos un sustrato que va a adherirse, preferentemente al menos dos, que presenta grupos hidroxilo y/o grupos amino reactivos. En el procedimiento de adhesion, la union de los sustratos se realiza preferentemente por una reticulacion de grupos hidroxilo y/o grupos amino de los oligopeptidos y de los sustratos por las oligolactonas. La invencion tambien se refiere al uso de los productos medicos para el cierre de heridas, especialmente para el sellado de superficies de heridas.

A este respecto, preferentemente al menos uno de los sustratos es un organo, tejido, compartimento de diente (esmalte, dentina y/o cemento dental) y/o hueso. Preferentemente, los sustratos son margenes de heridas que tienen que pegarse. No obstante, de manera alternativa, tambien puede tratarse, por ejemplo, de sustratos organicos o inorganicos que van a pegarse entre sf que no son ningun tejido, por ejemplo, superficies de plastico o de ceramica. Una aplicacion medica es concebible, por ejemplo, en el pegado de implantes.

Igualmente, es objeto de la invencion en procedimiento de adhesion llevado a cabo en un medio acuoso usando la combinacion anteriormente mencionada.

Igualmente, es posible utilizar como sustratos no solo sustratos macroscopicos, sino tambien otros reactivos que contienen grupos amino y/o grupos hidroxilo, por ejemplo, peptidos, otros principios activos y/o celulas. Estos

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pueden unirse entre sf, pero tambien a portadores solidos. Con ello, se posibilita el uso de la combinacion de acuerdo con la invencion para la union de peptidos y/o reactivos que contienen grupos amino y/o grupos hidroxilo, y/o celulas a superficies que contienen grupos amino o estan funcionalizadas con grupos amino o grupos hidroxilo. Por lo tanto, pueden prepararse, por ejemplo, diagnosticos con una union covalente entre un portador, por ejemplo, una placa de ELISA, y un peptido utilizable para el diagnostico. Especialmente en reactivos muy caros, esto da como resultado una considerable reduccion de costes. Se mejora la sensibilidad de las reacciones de deteccion. Puesto que pueden utilizarse procesos de lavado mas intensos, se aumenta la especificidad de la reaccion de deteccion. De igual modo, superficies que contienen grupos reactivos pueden revestirse de principios activos usando la combinacion de acuerdo con la invencion, por ejemplo, principios activos antibioticos o sustancias que promueven o inhiben el sistema inmunologico.

Preferentemente, se usa la combinacion de acuerdo con la invencion o el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de un producto medico. El producto medico es especialmente un producto para el pegado de organos, tejidos y/o huesos.

En una forma de realizacion, se trata de un producto medico para la adhesion de tejidos blandos. Entre estos figuran, por ejemplo, organos, vasos sangumeos o tejido parenquimatoso. Una aplicacion especialmente preferente se encuentra en el pegado de margenes de heridas. Tambien resulta especialmente adecuada para la adhesion de rupturas de distintos organos, como fngado, rinon o bazo.

Con el producto medico de acuerdo con la invencion tambien es posible el cuidado de heridas producidas quirurgicamente, por ejemplo, tras la eliminacion de tumores. Para el cierre de heridas, por ejemplo, en grandes hemorragias que rezuman, sirve especialmente un producto en el que como disolvente, como se ha descrito anteriormente en detalle, se utilice una mezcla de DMSO y agua.

Las ventajas de la combinacion de acuerdo con la invencion posibilitan la aplicacion en casos especialmente diffciles, especialmente tambien en el cuidado de heridas cronicas. En tales heridas, se produce tras el cuidado quirurgico necesario una fuerte tension de traccion que dificulta la curacion de la herida. La elevada solidez del cierre de heridas de acuerdo con la invencion posibilita tambien en estos casos un sellado solido e impide infecciones de la herida. Tras la conclusion de la reaccion de reticulacion, puede recurrirse a vendajes de compresion sobre las heridas cerradas de esta manera para impedir la formacion de edema.

Los adhesivos pueden aprovecharse para la fijacion de implantes, por ejemplo, protesis vasculares, implantes biodegradables, cateteres, estents y otros materiales. Una posibilidad es, por ejemplo, la fijacion de una malla para hernias a la pared abdominal. En una forma de realizacion ventajosa, se almacenan principios activos farmaceuticos en el sistema adhesivo previsto para la fijacion de implantes para impedir, de esta manera, infecciones, prevenir el crecimiento celular no deseado y acelerar la curacion. Con ayuda de los principios activos farmaceuticos almacenados pueden ajustarse entre sf resorcion y curacion.

Una aplicacion ventajosa de este adhesivo es el sellado flexible que puede resorberse en un cierto penodo de anastomosis y parches en vasos o sobre organos huecos. Los adhesivos tambien son adecuados para la fijacion de dispositivos de liberacion de farmacos y de estructuras portadoras o membranas porosas para el empleo potencial en la medicina regenerativa (ingeniena de tejidos).

Otros usos de acuerdo con la invencion son:

- como medio de primeros auxilios tras accidentes

- para saneamiento de heridas en heridas infectadas

- en la cirugfa plastica, reconstructiva y/o cosmetica, especialmente para la prevencion de la formacion de cicatrices que se induce en la sutura de heridas

- cierre e sellado de fugas de aire y de lfquido, por ejemplo, sellado de hemorragias del canal de puntos de sutura en la cirugfa vascular, en operaciones de revascularizacion quirurgica arteriales o para el sellado de fugas pulmonares en la cirugfa toracica.

De manera sorprendente, se descubrio que los productos medicos desarrollados tambien pueden usarse de manera excelente para la adhesion de tejidos duros, por ejemplo, para el pegado de huesos. Para la adhesion de huesos asf como para la integracion rapida de implantes, especialmente en el area de los huesos, resulta de fundamental importancia la aceptacion del material implantado por las celulas oseas. Esto es aplicable tambien, naturalmente, al adhesivo usado. Por la rapida colonizacion con osteoblastos y su posterior maduracion se promueve la reconstitucion osea y se acorta el proceso de curacion. Por eso, los implantes se elaboran preferentemente con superficies microestructuradas. El adhesivo de tejido de acuerdo con la invencion contiene esta estructura y favorece la reconstitucion osea. Para la produccion de colageno, que es imprescindible para la curacion del hueso, son necesarios los aminoacidos lisina y prolina. La lisina esta contenida en el punto adhesivo a gran escala. De esto resulta una influencia positiva de la formacion de hueso. La matriz extracelular formada se reconoce por integrinas como, por ejemplo, alpl o a3p1, mediante la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp). Con ello se pone en marcha una

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cascada de senalizacion que provoca modificaciones en el citoesqueleto de la celula y conmuta entre estado de proliferacion y estado de diferenciacion. La matriz proteica formada sirve ademas para el almacenamiento de sales de calcio.

Posibilita la aplicacion en roturas complicadas y el encaje de astillas de hueso. Precisamente en la operacion de roturas complicadas resultan de gran importancia las ventajas de la elevada fuerza adhesiva de acuerdo con la invencion. Por eso, el producto medico de acuerdo con la invencion sirve preferentemente para la fijacion de fracturas conminutas, por ejemplo, en el area craneofacial o las extremidades, especialmente en fractura de la cabeza radial.

Ademas, la combinacion de acuerdo con la invencion, por la elevada resistencia a la traccion, tambien es adecuada especialmente para la preparacion de productos medicos para la fijacion de musculos, ligamentos y tendones a huesos. En esta forma de realizacion, el uso de un catalizador de la reaccion entre peptido y oligolactona es especialmente recomendable para alcanzar un endurecimiento rapido.

Otra posibilidad de aplicacion se encuentra en el area de la odontologfa, por ejemplo, en el pegado de empastes y coronas o en rellenos de construccion. Tambien es posible la fijacion elastica de postes radiculares con el producto medico de acuerdo con la invencion en lugar del "sellador" clasico a base de metacrilatos de metilo o cementos de ionomero de vidrio.

La viscosidad y fluidez de la combinacion usada puede adaptarse dependiendo, por ejemplo, de la longitud de la herida que tiene que fijarse y la profundidad de la brecha de la herida o de los sustratos que van a pegarse. Junto a la longitud de los peptidos y oligolactonas usados, la cantidad de disolvente tambien tiene una influencia sobre estos parametros. Tambien pueden usarse aditivos como agentes tixotropicos, por ejemplo, fosfatos de calcio nanodispersos (por ejemplo, beta-fosfato tricalcico (beta-TCP)) o acidos silfcicos nanodispersos para la adaptacion de la viscosidad y fluidez. Tfpicamente, se usa un producto medico con viscosidad mas elevada para la adhesion de tejidos duros que para la adhesion de tejidos blandos. Tambien por razones biologicas y mecanicas, resulta especialmente ventajoso para el uso como adhesivo de tejidos duros si la combinacion de acuerdo con la invencion comprende, adicionalmente a los componentes descritos anteriormente en detalle, polvo de fosfato de calcio, cuyo porcentaje puede ajustarse a la aplicacion deseada.

La invencion se refiere en otro aspecto a una combinacion de acuerdo con la invencion como la descrita anteriormente o a un producto medico de acuerdo con la invencion como el descrito anteriormente para el uso en un procedimiento para la adhesion de organos, tejidos, compartimentos de diente y/o huesos, o en un procedimiento para el pegado de margenes de herida, o en un procedimiento para el cierre de heridas o fugas o en un procedimiento para la adhesion de tejidos duros o blandos.

La invencion debena explicarse a continuacion mediante los ejemplos de realizacion, sin estar limitada a estos ejemplos.

Leyenda

Fig. 1: Disposicion para la investigacion de la resistencia adhesiva en el pegado de tejidos duros Fig. 2: Disposicion para la investigacion de la resistencia adhesiva en el pegado de tejidos blandos Fig. 3: Pegado de tngado de cerdo como modelo de tejido blando

Ejemplos

Ejemplo 1a: Preparacion de los prepolfmeros adhesivos y realizacion de la reaccion adhesiva para el pegado de tejidos duros por mezcla manual de los componentes adhesivos

El adhesivo desarrollado resulta de una mezcla de los componentes individuales, entre otros, del oligopeptido 1 (secuencia de aminoacidos de lisina y tirosina), usandose preferentemente un oligopeptido n = 5 a n = 10.

imagen2

Oligopeptido 1

Se hizo reaccionar oligolactida de etilenglicol (1/2, es decir, reaccion de 1 parte de etilenglicol con 2 partes de lactida en la polimerizacion con apertura de anillo, n = 1) con diisocianato de hexametileno (HDI) (vease esquema de reaccion 2) y de la reaccion resulto EOL-NCO (oligolactida de etilenglicol con grupos isocianato terminales), que se uso en los otros experimentos descritos.

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Esquema de reaccion 2

ft fl ?H3

h2<? —o-t-c- ch-o-c-ch-o

f ^ ft ft*

H,C—O+C—CH—O—C—CH—O

EOL

+ 2HD1 „„ iff T* ff ?*'

-H ----------->- H29—O—c—CH-O-C—CH-Oj-C-NH—(CHi)6-NCO

V f* ft

H H3C—0-)-(:—cil—o—c—cn—Ol-c Nil—(CH2)o KCO

Jn

EOL-NCO

ft

~C~

ft

La reaccion adhesiva se llevo a cabo con el sistema EOL-NCO en dimetilsulfoxido (DMSO) (componente 1) y oligopeptido/1,4-diaza[2.2.2]biciclooctano (DABCO) como catalizador en DMSO (componente 2)

(Esquema de reaccion 3).

Esquema de reaccion 3

2

— —

-Tyr-Lys-: + EOL-NCO —-----► - -Tyr-Lys— -EOL- -Tyr-Lys—

OH NH2: OH NH2
OH NH2

L -1: n L -1 n L J

n = 5 a n = 10

A este respecto, se da por sentado que la reaccion de EOL-NCO se realiza con los grupos amino y grupos hidroxilo primarios del peptido. Por eso, la estructura del polfmero solo esta representada esquematicamente.

Se comprobo la siguiente relacion de mezcla: EOL-NCO/oligopeptido 4,7/1 (p/p) y EOL-NCO/DABCO 12,5/1 (p/p).

Para evitar la reaccion de los componentes individuales ya en el proceso de mezcla manual, se realizo una rapida aplicacion de la sustancia sobre el tejido duro.

En el ensayo mecanico mediante maquina de traccion, se calculo una resistencia adhesiva de 36 mN/mm2.

Ejemplo 1b: Realizacion de la reaccion adhesiva para el pegado de tejidos duros sin proceso de mezcla manual

Puesto que la reaccion de los componentes se realizo con bastante rapidez, se ensayo aplicar los componentes sin proceso de mezcla previo en la relacion de cantidad anteriormente descrita sobre el tejido duro y llevar a reaccion. La mezcla de los componentes por el juntado de las superficies de contacto del tejido y la reaccion de los componentes se realizaron ahora directamente sobre el tejido duro. La reaccion adhesiva se llevo a cabo con el sistema EOL-NCO en DMSO (componente 1) y oligopeptido/DABCO como catalizador en DMSO (componente 2) y estuvo completada tras unos minutos. Esta modificacion dio lugar a una buena fuerza adhesiva. En este caso, se calculo mediante maquina de traccion una resistencia adhesiva de 88 mN/mm2.

Ejemplo 1c: Realizacion de la reaccion adhesiva sin catalizador para el pegado de tejidos duros por mezcla manual de los componentes adhesivos

Para la evaluacion y adaptacion de la velocidad de la reaccion adhesiva se investigaron, ademas, reacciones adhesivas sin catalizador. Por este motivo, la reaccion adhesiva, por ejemplo, con el sistema EOL-NCO en DMSO (componente 1) y oligopeptido en DMSO (componente 2) al tejido duro se llevo a cabo en las relaciones de mezcla anteriormente descritas.

Para el calculo de la resistencia final de juntas adhesivas tuvo sentido la determinacion del valor de 24 h. A este respecto, se comprobo inesperadamente que, tras este periodo, se llego a una evidente mejora de la fuerza adhesiva de las partes adhesivas. Resulto una resistencia final adhesiva (24 h) de 356 mN/mm2.

Ejemplo 1d: Realizacion de la reaccion adhesiva para el pegado de tejidos duros y blandos por mezcla de los componentes adhesivos EOL-NCO/GOL/DABCO

Para las investigaciones, se llevo el sistema EOL-NCO en DMSO (componente 1), GOL (1/0,5, es decir, reaccion de 1 parte de glicerol con 0,5 partes de lactida en la polimerizacion con apertura de anillo) como prolongador de cadena/trietilamina o DABCO como catalizadores en DMSO (componente 2).

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El sistema EOL-NCO/DMSO (componente 1) y GOL/DABCO/DMSO (componente 2) se probo, en este caso, en cuanto a polimerizacion y adherencia sobre tejidos blandos. Se comprobaron las siguientes relaciones de mezcla: EOL-NCO/GOL 1/1, 1,5/1, 2/1 y 4/1 (n/n, es decir, relaciones molares) asf como EOL-NCO/DABCO 20/1, 25/1 (p/p). En estas reacciones adhesivas se demostro que la polimerizacion transcurrio en todos los casos a suficiente velocidad respecto a poliuretanos solidos, pero la adherencia al tejido fue mayor en una relacion de mezcla de EOL- NCO/GOL de 1,5/1 (n/n) y en una relacion de mezcla de EOL-NCO/DABCO de 25/1 (p/p). En el ensayo mecanico de la junta adhesiva (pegado de tejidos duros) se calculo una resistencia adhesiva de 41 mN/mm2.

Ejemplo 2: Comprobacion de la resistencia de la junta adhesiva en tejidos duros y blandos

Para la comprobacion de la resistencia de la junta adhesiva en el ensayo de traccion debfan fijarse previamente a partes de tejido que se investigan. Se fijo tejido blando porcino con adhesivo de cianoacrilato o por union positiva a portamuestras de polimetilmetacrilato (pmMa) o se sujetaron placas oseas de huesos de origen bovino en abrazaderas mecanicas. A continuacion, se aplico la mezcla adhesiva que se investiga (vease Ejemplo 1) sobre el tejido. En el pegado de tejidos blandos, se calculo tras 10 minutos la resistencia de la junta adhesiva por esfuerzo de traccion en la maquina de comprobacion Zwick BZ2.5/TN1S (velocidad de comprobacion: 10mm/min). El ensayo mecanico de la junta adhesiva tras el pegado de tejidos duros se realizo en esfuerzo de traccion y cizallamiento con una velocidad de comprobacion de 5 mm/min.

Ejemplo 3: Aplicacion de los componentes adhesivos con jeringas de doble camara

Para poder transferir el exito de las prometedoras reacciones adhesivas de los experimentos de mezcla manuales a condiciones comunes en la practica, estas reacciones adhesivas se repitieron con jeringas de doble camara, incluido mezclador estatico, de la empresa Mixpac Systems AG (Rotkreuz, Suiza). Por las relaciones estequiometricas de EOL-NCO a oligopeptido o prolongador de cadena, entraron en consideracion para las investigaciones sobre todo jeringas con relacion de camara de 4:1 y de 10:1.

En las investigaciones de adhesivo realizadas pudieron alcanzarse elevadas fuerzas adhesivas en una reticulacion lo suficientemente rapida, por ejemplo, usando jeringas de 4:1, por ejemplo, con el siguiente sistema adhesivo: EOL- NCO/DMSO (componente 1), GOL (1/0,5, es decir, reaccion de 1 parte de glicerol con 0,5 partes de lactida en la polimerizacion con apertura de anillo)/DABCO/DMSO/agua (componente 2), existiendo la relacion de mezcla EOL- NCO/GOL 1,5/1 (n/n), EOL-NCO/DABCO 25/1 (p/p). Para la aplicacion de jeringas de 10:1 se comprobo el sistema adhesivo anteriormente mencionado con la siguiente relacion de mezcla: EOL-NCO/GOL 10/1 (n/n), EOL- NCO/DABCO 25/1 (p/p). En el uso de mezclas de DMSO/agua se logro una fuerza adhesiva especialmente buena cuando no estaba presente mas del 12 % de agua en la mezcla de disolvente.

Condiciones correspondientes tambien son adecuadas para la adhesion con peptido como prolongador de cadena. Con el sistema adhesivo descrito en este ejemplo pudieron lograrse resultados especialmente buenos en la adhesion de tejidos blandos, por ejemplo, de tejido hepatico.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Combinacion que comprende

a) un oligopeptido con una longitud de 2 a 100 aminoacidos que comprende al menos dos grupos reactivos seleccionados de un grupo compuesto por hidroxilo y/o amino, y

b) una oligolactona reactiva terminalmente funcionalizada, pudiendo obtenerse la oligolactona por reaccion de 1 parte de etilenglicol con 2 partes de lactida, ascendiendo el porcentaje de los peptidos en la combinacion al 2070 % en peso con respecto a la masa total sin disolvente, y ascendiendo el porcentaje de las oligolactonas al 3080 % en peso con respecto a la masa total sin disolvente,

siendo la combinacion un adhesivo medico.
2. Combinacion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque aproximadamente el 50 % de los aminoacidos del oligopeptido son lisina y/o aproximadamente el 50 % de los aminoacidos del oligopeptido son tirosina.
3. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la oligolactona es una oligolactona de etilenglicol.
4. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la oligolactona presenta grupos isocianato terminales.
5. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende ademas

c) un catalizador para la reaccion entre oligopeptido y oligolactona.
6. Combinacion segun la reivindicacion 5, caracterizada porque el catalizador comprende una amina fuertemente basica, una amidina, una amina terciaria y/o una alcanolamina, siendo el catalizador preferentemente 1,4- diaza[2.2.2]biciclooctano (Dabco).
7. Combinacion segun las reivindicaciones 5 o 6 que comprende

a) un oligopeptido que contiene al menos un diaminoacido y/o un grupo hidroxilo,

b) una oligolactona terminalmente funcionalizada con isocianatos y

c) un catalizador de la reaccion del oligopeptido con la oligolactona.
8. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene adicionalmente

d) un prolongador de cadena para la polimerizacion en masa seleccionado de un grupo que comprende dioles, diaminas y oligolactonas seleccionados de un grupo que comprende oligolactida de etilenglicol, oligoglicolida de etilenglicol, oligolactida de glicerol, oligolactida-co-glicolida de glicerol y oligolactida de pentaeritritol.
9. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene adicionalmente colageno y/o hidrolizados de colageno.
10. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque esta/estan disuelto(s) uno o varios componentes en uno o varios disolventes.
11. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque los componentes a y b estan presentes separados entre sf.
12. Producto medico para la adhesion de organos, tejidos, dientes y/o huesos, caracterizado porque comprende la combinacion segun las reivindicaciones 1 a 11.
13. Compuesto, caracterizado porque los componentes de la combinacion segun las reivindicaciones 1 a 10 se mezclan entre sf y los oligopeptidos estan reticulados entre sf mediante las oligolactonas.
14. Procedimiento in vitro para la adhesion, caracterizado porque los componentes de la combinacion segun las reivindicaciones 1 a 11 o del producto medico segun la reivindicacion 12 se ponen en contacto entre sf y con al menos un sustrato que va a adherirse, que presenta grupos hidroxilo y/o grupos amino, llevandose a cabo el procedimiento preferentemente en un medio acuoso.
15. Procedimiento in vitro segun la reivindicacion 14, caracterizado porque al menos uno de los sustratos es un organo, un tejido, un compartimento de diente y/o un hueso.
16. Procedimiento segun las reivindicaciones 14 o 15, caracterizado porque la union de los sustratos se realiza por una reticulacion de grupos hidroxilo y/o grupos amino de los oligopeptidos y de los sustratos por las oligolactonas.
17. Uso de la combinacion segun las reivindicaciones 1 a 11 para la union de peptidos y/o reactivos, los cuales contienen grupos amino y/o grupos hidroxilo, y/o de celulas a superficies, las cuales contienen aminoacidos o estan

funcionalizadas con grupos amino.
18. Uso de la combinacion segun las reivindicaciones 1 a 11 o del procedimiento segun las reivindicaciones 14 a 16 para la preparacion de un producto medico.
19. Uso segun la reivindicacion 18, caracterizado porque el producto medico es un producto para la adhesion de 5 organos, tejidos, compartimentos de diente y/o huesos o para el cierre de heridas o fugas o un producto para la

adhesion de tejidos duros o un producto para la adhesion de tejidos blandos o un producto para el pegado de margenes de herida o un producto para la fijacion de implantes.
20. Combinacion segun las reivindicaciones 1 a 11 o producto medico segun la reivindicacion 12 para el uso en un procedimiento para la adhesion de organos, tejidos, compartimentos de diente y/o huesos, o en un procedimiento

10 para el pegado de margenes de herida, o en un procedimiento para el cierre de heridas o fugas o en un procedimiento para la adhesion de tejidos duros o blandos.