CN101378789A - 基于磷酸钙的可吸收生物聚合物交联骨替代材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由包埋在本发明特定的交联胶原基质中的不同相的磷酸钙颗粒制成的可吸收骨替代材料。本发明的目的是形成非脆性的骨替代物形锁合模制品,即具有解剖学形状和/或对应缺陷的形状,其极佳地充分填补骨缺陷,并从而可被吸收。所述目的通过由包埋在本发明的交联胶原基质中的磷酸钙颗粒混合物生产骨替代物实现。具体而言,通过漆酶引发的肽交联和适合的桥接分子实现胶原交联。取代的二羟基芳族化合物和/或木质多酚氧化酶基质如漆酶通常适合作为桥接分子。此外,使用单环邻二羟基芳族化合物、单环对二羟基芳族化合物、双环单羟基芳族化合物、多环单羟基芳族化合物、双环二羟基芳族化合物、多环二羟基芳族化合物、双环三羟基芳族化合物、多环三羟基芳族化合物或其混合物。与众所周知的贝类粘合剂相反,根据本发明的羟基芳族化合物不是聚合物链的一部分。
Description
技术领域
本发明涉及一种由包埋在本发明特定的交联胶原基质中的不同相的磷酸钙颗粒制成的可吸收骨替代材料。
背景技术
不能在自然愈合中通过生物体来闭合的骨缺陷,需要应用可具有天然或人工来源的骨替代材料,并且所述替代材料将填补缺陷并且被重建到内生骨。
所谓的“黄金标准”代表自体骨的利用,那么,例如要从患者健全的区域,例如从髂嵴取下一块骨用于填补缺陷。因此,若具有更大的骨缺陷或自体骨不合适,则也依靠外源骨材料,其被相应恢复。以更大量提供外源骨的优点与它们的缺点并存,即改变恢复方法可能导致不同的机械性能(Palmer S.H.,Gibbons C.L.M.H.,Athanasou N.A.:JBJS(Br)1999,81-B,333-5)。此外,使用外源骨不能排除感染(Boyce,T.,Edwards J.,Scarborough N.:Orthop.Clin.North Am.1999,30(4),571-81)。对于去生物化动物骨的应用,具有与外源骨的应用同样的缺点,因而已经开发了各种人造骨替代物。
人造骨替代物的优点除易得性之外,还在于存在对化学组成和结构的检查,并且可以影响生物有效性从而实现最佳疗程。
大多数人造骨替代物包含钙矿物如碳酸钙、硫酸钙以及不同的磷酸钙。过去,已经使用了特别是磷酸钙如β-磷酸三钙和羟基磷灰石,其中羟基磷灰石是天然骨的基本成分(Dorozhkin S.V.,Epple M.:Angew.Chemie 2002,114,3260-77)。
基于磷酸钙的骨替代材料可以针对不同的应用范围以不同的实施方案制造。例如,颗粒用于牙骨缺陷的填补,而可注射粘固粉用于稳定椎骨体。将负荷模压的陶瓷物插入头骨和大长骨的缺陷处。
在负荷情况下,对于由磷酸钙制成的骨替代材料而言出现特别的困难。必需的结构仅能负载有限的最大力,并且必须通过适合的生产工艺补偿合成磷酸钙的天然具有的脆性,例如通过烧结可实现强度的增加。那么,不利的是,烧结的磷酸钙的吸收比起正常疗程对应的重吸收要慢(LeGerosR.Z.:Clinical Materials 1993,14,65-88)。此外,烧结造成纳米孔隙率的损失。
增加基于磷酸钙的骨替代材料的强度的另一可能是通过冷等压压制进行压缩。然而,这些模制品的孔隙率则开始大量损失,致使为了补偿此影响,必须通过机械再加工来提供宏观结构,例如钻孔(Tadic D.,Epple M.:Biomaterials 2003,24,4565-71)。
如果机械强度(Belastbarkeit)不起重要作用,那么可以用其它能较好地调整孔隙率的方法生产基于磷酸钙的骨替代材料。如果将无机组分限定为材料成分,那么特别是溶胶-凝胶法正适合于产生开孔网状结构(BrinkerCJ.,Scherrer G.W.:Sol-Gel Science:The Physics and Chemistry ofSol-Gel Processing,Academic Press,1990)。
此外,如果有机组分用作粘合剂,那么模制品既可以通过直接成型法产生(Michnaa S.,Wua W.,Lewis J.A.:Biomaterials 2005,26,5632-9),例如作为三维栅极形式,也可以通过挤压成型来生产(Weihe S.,WehmllerM.,Tschakaloff A.,von Oepen R.,Schiller C.,Epple M.,Eufinger H.:Mund-,Kiefer-,Gesichtschirurgie 2001,5:299-304)。必须通过成型方法本身或通过机械加工来设置这些模制品的孔隙率(D.Tadic D.,M.EppleM.:Biomaterials 2003,24,4565-71)。
通过应用包含在体液中具有不同的溶解度并因此具有不同的吸收速率的磷酸钙可调组分的骨替代物,吸收过程可以以规定的方式设定。结果,损伤另外被骨替代材料支撑一段时间,期间新骨组织发育并且固化。较小溶解度的磷酸钙随后在骨重塑期间将完全被重吸收(LeGeros R.Z.:Clinical Materials 1993,14,65-88)。
总之,注意到基于磷酸钙的骨替代材料成功用于简单缺陷的治疗。然而此时,由于材料相关问题而没有进行重度缺陷的应用。首先这些问题依在于,靠目前的方法不能满足对骨替代材料和由之形成的缺陷填补材料体的实质要求,分别是:
(1)一方面,生产形锁合(formschlüssig)的骨替代物模制品,即分别以解剖学方式和根据缺陷成型,其极佳地充分填补骨缺陷并且可力锁合(kraftschlüssig),并且
(2)另一方面,实现易吸收的结构。
此外,应用目前的制造方法非常难以向骨替代材料提供具有强可变浓度的额外的有机或无机物质,也难以分别借助包埋的、永久的和吸收的支撑结构提供负荷性能的改进。
发明内容
本发明要解决的问题是生产非脆性的积极骨替代物模制品,即分别以解剖学方式和和根据缺陷成型,其极佳地充分填补骨缺陷,并且是可吸收的。
解决问题的方案通过由包埋在根据本发明交联的胶原基质中的磷酸钙颗粒混合物生产骨替代物而获得。
具体而言,通过漆酶引发的肽交联和适合的桥接分子实现胶原交联。
取代的二羟基芳族化合物和/或木质多酚氧化酶基质如漆酶通常适合作为桥接分子。
因此,使用单环邻二羟基芳族化合物、单环对二羟基芳族化合物、双环单羟基芳族化合物、多环单羟基芳族化合物、双环二羟基芳族化合物、多环二羟基芳族化合物、双环三羟基芳族化合物、多环三羟基芳族化合物或其混合物。与众所周知的贝类胶相反,根据本发明的羟基芳族化合物不是聚合物链的一部分。
这些芳族化合物可以进一步被取代。优选的官能团是选自由卤素、磺基、砜基、磺胺基(sulfamindo)、巯基(sulfanyl)、氨基、酰氨基、偶氮基、亚氨基以及羟基组成的组的取代基。那么,要确定取代的芳族化合物,具体而言取代的二羟基芳族化合物具有非常有利的聚合性能如快速聚合、低自然键合和良好的交联强度。芳族化合物的适当取代导致单羟基芳族化合物也适合作为用于交联的桥接分子。在本发明的范围内,取代意指除羟基之外,1、2、3或4个其它基团键合到芳族化合物。此外,单羟基化二芳基化合物也适合作为桥接分子。
特别优选作为桥接分子的是在邻位或对位上包含羟基或甲氧基的苯酚衍生物,对应于式1和2,
式1 式2
其中
n=0~10,优选0或1,特别是0;
R1=OH或NH2或卤素,优选OH、Cl或Br,特别是OH;
R2=H、CH3、CHO、COCH3、CONH2、CON-烷基、CON-烷基-OH、COOH、COO-烷基、烷基、取代的芳族基团,特别是CON-烷基或COO-烷基,以及
R3=H、CH3、烷基、取代的芳族基团,特别H或CH3。
在本文中,烷基意指具有优选1~20个碳原子,更优选1~6个碳原子的支化或非支化的脂族烃链,例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、正戊基、正己基。
进一步,可能的桥接分子是式1化合物,尤其是氢醌,其可被进一步取代。由快速键接反应的观点看来,如果可能的话,具有低自然键合的取代二羟基芳族化合物根据本发明是特别合适的。优选使用2,5-二羟基苯甲酰胺,其中特别优选2,5-二羟基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺。
在芳族三羟基化合物的情况下,优选每个苯单元具有不超过两个羟基。特别优选下面式3的聚苯,例如联苯或三联苯。
式3
其中
n=0~10,优选0或1;
并且
R1=H且R2=OH,或者,R1=OH且R2=H。
式3的聚苯可以被取代,例如,在羟基的邻位具有CH3、CHO、COCH3、CONH2、CON-烷基、CON-烷基-OH、COOH、COO-烷基、烷基、取代的芳族基团,特别是CON-烷基或COO-烷基和/或在羟基的间位具有CH3、烷基、取代的芳族基团,特别是CH3。
根据本发明,胶原的交联在多酚氧化酶的作用下发生,如木质多酚氧化酶,特别是漆酶(EC 1.10.3.2)。已知漆酶为交联剂。它们可以源自植物、蘑菇、细菌或昆虫或者源自天然酶。在本发明范围内使用的漆酶可以重组产生或可以纯化。其实例是由曲霉菌属(aspergillus)、链孢霉属(neurospora)、柄孢壳属(podospora)、葡萄孢属(botrytis)、金钱菌属(collybia)、层孔菌属(fomes)、香菇属(lentinus)、侧耳属(pleurotus)、密孔属(pycnoporus)、梨孢属(pyricularia)、栓菌属(trametes)、丝核菌属(rhizoctonia)、鬼伞属(coprinus)、小脆柄菇属(psatyrella)、毁丝霉属(myceliophthora)、schtalldium、多孔菌属(polyporus)、射脉菌属(phlebia)或革盖菌属(coriolus)物种提取的漆酶。EP 0947142公开了漆酶的制备。
通过多酚氧化酶,如木质多酚氧化酶,优选漆酶(EC 1.10.3.2)的应用,其基质谱可用于交联反应。因此,本发明特别特征在于很大范围的桥接分子可用于交联。
单独组分胶原和桥接分子物质的浓度变化范围均可大致在1~50mM。
然后,必须考虑,根据选择的桥接分子,干扰桥接分子的自然反应减少交联键的形成。桥接分子的浓度过低导致反应太慢,浓度过高导致通过自然键合进行的较强副反应。多酚氧化酶的浓度影响反应速率,其中根据应用,通过改变浓度可实现更快的交联或更久的加工性能或组合。软组织的优选交联体积比如在8.5nM胶原、12.5mM的2,5-二羟基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺、0.32U(156nmol ml-1 min-1)多酚氧化酶的配方中实现。
借助桥接分子交联胶原基质并在基质里包埋不同相和浓度的磷酸钙颗粒,得到适合作为骨替代物的固态材料。
优选将多酚氧化酶和多酚溶解在磷酸盐缓冲液如磷酸钙或磷酸纳缓冲液或PBS中。使用的漆酶和多酚组分的稠度从液态到糊状。使用的各组分的粘度可通过溶剂改变。溶剂的浓度影响交联。
交联反应优选在5~7的pH值下发生。反应可以在2~80摄氏度范围内的温度进行,然而,温度优选在20~37摄氏度范围内,特别是在25~30摄氏度范围内。
为了支持交联,可以使用另一种较短链的肽。在本发明的特别优选的实施方案中,肽的约50%氨基酸由赖氨酸构成。可安排赖氨酸和另一氨基酸作为重复的二肽单元。氨基酸的另一序列或包含其他氨基酸也是可以的,所述氨基酸特别是精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或组氨酸(代替赖氨酸或除了赖氨酸之外的),丝氨酸或苏氨酸(代替酪氨酸或除了酪氨酸之外的),半胱氨酸或其它氨基酸。
在同样优选的实施方案中,其仅涉及由两种氨基酸组成的聚合物如(赖氨酸酪氨酸)n,其中n可采用5~40之间的值,如5、10或20。
此外,(赖氨酸酪氨酸)n有利地作为肽使用。通过在基质中使用(赖氨酸酪氨酸)n,赖氨酸在骨替代材料中以高浓度存在并对骨细胞的增育和分化有积极的影响。
在交联之前,所述物质混合物具有粘性并可被任意成型。那么,可呈现简单形状如小球及复杂模制品。
此外,可以用粘性材料填补多孔模制品并将其固化。
在一个优选实施方案中,所述材料被构造成互连多孔体。
优选,磷酸钙颗粒占总重的重量份为70~95%,胶原和低聚肽占总重的重量份为5~15%,和如果需要的话,桥接分子物质占总重的重量份为约0.5至5%。
根据本发明的骨替代材料可包括其它物质。在优选实施模式中,所述材料另外包括SiO2。
骨替代材料可用抗生素掺杂。那么,在交联之前已被混合到骨替代物中的具有自由氨基的抗生素将在漆酶引发交联期间键接到胶原。此时,将会证明以这种方式掺杂抗生素的胶原具有强抗菌效果。
骨替代材料可插入/不插入支撑结构。如果将可吸收有机材料作为支撑结构插入,则根据本发明特别有利的是选择带有自由氨基的有机材料。在这种情况下,借助桥接分子的交联不仅在胶原方向上而且在支撑结构方向上出现,因此获得稳固连接,然而,其将在康复过程中被内生组织替代。吸收的机制可以是水解或酶催的方式。具体而言,肽可被分解,并且可取走和分离各片段。或者,所述片段或氨基酸也可并入再生组织。
在另一实施方案中,将磷酸钙模制品的孔隙率定向。因此,所得的复合模制品的机械性能也取决于方向。
通过使具有方向依赖性机械性能的两个模制品的接触面交联,导致模制品的稳固连接,这将会减小所得模制品的机械性能的方向依赖性。
借助多个二维模制品的成对接触面的交联而获得的稳固结合,制成具有高机械强度的多层复合模制品。
本发明的实施方式
实施方案一
将不同变型的磷酸钙的颗粒和胶原的混合物与2,5-二羟基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺均匀混合从而达到12.5mM浓度。通过添加具有0.32U(156nmolml-1 min-1)活性的漆酶引发交联。在粘合剂固化后,取决于固态物质组分,矿物成分和粘合剂材料一起形成高粘性或固态材料。
实施方案二
选择如实施方案一中的实验安排,然而,除胶原之外,还添加低聚肽(长度为2至约100氨基酸,优选约4至约20氨基酸)。除了通常的蛋白质氨基酸,在低聚肽中也可分别包含改性和非典型氨基酸,如羟基赖氨酸。优选使用含有赖氨酸的低聚肽,当赖氨酸约为肽的氨基酸的50%时是特别有利的。此外,肽的约50%氨基酸可以是酪氨酸。可将赖氨酸和酪氨酸例如安排为重复的二肽单元。具体而言,通过添加由赖氨酸和酪氨酸的重复二肽单元([lys-tyr]n或[tyr-lys]n,n=5或n=10)组成的肽,已经实现良好的交联,以及胶原的引入和磷酸钙的包入。
实施方案三
在PBS(磷酸盐缓冲盐水,2.7M NaCl2,54mM KCl,87mM Na2HPO4,30mM KH2PO4,pH7.4)中引入实施方案二中所述的低聚肽并添加漆酶(组分1)。将2,5-二羟基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺溶解在PBS中(组分2)。在合并两组分后,进行与不同变型的磷酸钙的颗粒和胶原的混合。最低程度地选择溶剂量以达到组分溶液尽可能浓缩。
实施方案四
将不同变型的磷酸钙的颗粒和胶原,以及如果需要的话根据实施方案二的另外的低聚肽2,5-二羟基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺和漆酶的粘性混合物借助毛细作用、加压或真空插入到基于磷酸钙的烧结前的互连多孔脆性模制品的孔中,其在固化后与CaP模制品复合形成固态复合模制品。在具体实施方案中,互连多孔模制品的形成应使其内表面大部分被局部确定为交联的胶原所覆盖。
在漆酶引发的交联之后,获得与矿物和胶原均有关的互连多孔材料。当植入时,由于它的骨传导作用,该材料用作缺失骨再生的生物导向杆并且因此愈合缺陷。
实施方案五
制备根据实施方案三的复合模制品,其特定特征是:借助接触表面的多层交联产生简单敞开或多重敞开的中空体或密闭的中空体。植入后在骨缺陷的恢复同时维持尺寸稳定性。
实施方案六
制备根据实施方案一的骨替代物,其特定特征是:在添加漆酶之前已将带有氨基的抗生素均匀地分布在混合物中。在用漆酶交联之后用抗生素掺杂胶原。因此,形成在内部和表面上都载有活性成分的骨替代物。
实施方案七
制备根据实施方案六的多层复合模制品,其特定特征是:将同样的或不同的活性成分包埋在一个或多个层界中。
Claims (15)
1.一种由不同相的磷酸钙颗粒和胶原制成的可吸收骨替代材料,其特征在于,所述胶原作为通过取代的多羟基芳族化合物和漆酶完全或部分交联的基质形成。
2.根据权利要求1的可吸收骨替代材料,其特征在于,所述的多羟基芳族化合物选自包括单环二羟基芳族化合物、双环二羟基芳族化合物、多环二羟基芳族化合物、双环三羟基芳族化合物或多环三羟基芳族化合物的组。
3.根据权利要求2的可吸收骨替代材料,其特征在于,所述的取代的多羟基芳族化合物具有110~1100g/mol的分子量。
4.根据权利要求3的可吸收骨替代材料,其特征在于,所述的多羟基芳族化合物是2,5-二羟基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺。
5.根据权利要求1~4的骨替代材料,其特征在于,所述的骨替代材料形成互连多孔体。
6.根据权利要求1~5的骨替代材料,其特征在于,所述的胶原基质额外包含SiO2凝胶。
7.根据权利要求5或6的骨替代材料,其特征在于,所述的互连多孔体的形成应使其内表面大部分被局部确定为交联的胶原所覆盖。
8.根据权利要求1~7的骨替代材料,其特征在于,各种材料组分以不规则顺序或规则顺序排列。
9.根据权利要求1~8的骨替代材料,其特征在于,其形成为模制品。
10.根据权利要求9的骨替代材料,其特征在于,其包含内支撑结构。
11.根据权利要求10的骨替代材料,其特征在于,所述的支撑结构包含金属,优选钛。
12.根据权利要求11的骨替代材料,其特征在于,所述的支撑结构包含可吸收金属。
13.根据权利要求10的骨替代材料,其特征在于,所述的支撑结构包含可吸收有机材料。
14.根据权利要求1~13的骨替代材料,其特征在于,在其外和/或内表面负载有活性成分。
15.根据权利要求1~13的骨替代材料,其特征在于,所述的活性成分被引入体积中并且其通过所述材料的吸收才被释放。
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