CN101384284B - 医疗用途的粘合剂和止血剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种试剂盒，其含有以下单独成分：a)具有至少一个游离氨基的聚合物，b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和c)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，其中单独成分b)和c)不接触。

Description

医疗用途的粘合剂和止血剂
技术领域
本发明涉及医疗用途的粘合剂和止血剂。本发明特别涉及用于制备适于将硬组织和软组织相互粘合、闭合伤口的粘合剂的试剂盒，以及所述粘合剂自身及其在医疗领域的应用。所述试剂盒或属于此的粘合剂中包含多酚氧化酶的底物以及多酚氧化酶自身作为单独成分。另外，本发明的主旨在于新的止血剂，以及旨在伤口闭合时结合使用止血剂和粘合剂。
背景技术
近年来，特别可用于棘手情况下的组织粘合剂的研制有着重要意义。迄今所用的基于丙烯酸酯的组织粘合剂只可以施用于表面伤口上，因为丙烯酸酯不能生物降解并且可能意味着有毒性危险。因此注意力首先在于所用材料的可生物降解性。出于该理由，诸如植物或动物来源的聚合物对于粘合剂的制备有着重要意义。贝壳能够例如在水中产生与各种载体基质的特别牢固的粘合结合。其中的原因是形成/析出了MAP(贝壳粘合蛋白质)。MAP根据贝壳种类可以由不同的大量蛋白质组成。US5015 677A中保护了一种组织粘合剂，其利用了一种极其特殊的从贝壳中分离出来的十肽作为基本成分。这种十肽含有二羟基芳族化合物作为非常特殊的可看作是肽链基本组分的氨基酸的取代物。随后，在酪氨酸酶的作用下肽链相互结合。除此之外，没有已知的能够实现利用粘合剂将骨骼与植入体固定的满意方案。
EP 0 947 142公开了通过多铜酶使其交联而提高蛋白质的分子量。所述底物蛋白质的分子量在培育17小时之后出现提高。利用EP 0 947142的方法交联的蛋白质首先适用于食品中，例如用于改变香肠的稠度。而通过取代的二羟基芳族化合物进行的蛋白质交联则没有在EP 0 947142中公开。
当需要将伤口粘合剂用于大量流血的伤口时，就存在着粘合成分随着血流冲走并在不希望的地方出现粘合的风险。由此也就显著提高了形成血栓的危险。急性处理大量流血的伤口迄今以来都是一个无法满意解决的问题。现有技术中通过以下方法来实现止血：
a)例如通过金属盐使蛋白质变性
b)微孔生物聚合物或具有较大内表面积的生物聚合物。它们吸收水，由此使得血细胞以及凝血因子浓缩。特别合适的是由聚-N-乙酰基-葡糖胺或壳聚糖构成的多糖。它们包含于诸如昆虫的骨骼中或者藻类中。诸如明胶、胶原、纤维蛋白海绵体或氧化纤维素的生物聚合物具有很大的内表面积。这种大面积上的吸收，使得凝血因子浓缩。
c)酶，特别是通过凝血酶或具有凝血酶类似作用的蛋白水解酶，并且可添加或不添加钙
d)高浓缩的凝血因子
e)c)和d)的组合
f)藻酸钙
g)具有微孔结构的硅酸铝的合成产物
迄今用于止血的硅酸铝的合成产物是各种组成的碱金属和碱土金属硅酸铝。
为了即时处理战争创伤和紧急处理，Z-Medica，US公司基于合成的和超过400℃完全脱水的碱土金属硅酸铝研制出了一种合成产品。通过强烈放热的反应，从血中抽去水并产生凝血作用。这类合成产品直接以颗粒形式施用于伤口处。以商品名“Quikclot”销售。该产品有记载的缺点是，由于放热反应(温度高达60℃)因此会出现邻近组织的损伤。(Journal of Trauma 54(2003)6，1077-1082)。
特别针对伤口处理开发出了合成的硅酸锂铝(EP 1176991 A1，WO00/69480)并且以商品名CERDAC销售。在CERDAC的情况下，采用高温(＞1000℃)条件下制得微孔的陶瓷产品，以实现最佳的伤口处理。
除了考虑成本高昂的制备过程，毛细管力作用也过小而不足以满足所有的要求。
另外，一个很大的问题也在于伤口可能发生慢性化，特别是对于危重患者。这一点迄今已来还不能可靠地避免，并且这类伤口的处理也一贯以来都很困难。伴随着慢性化过程通常会发生细菌繁殖到伤口上的情况。
仅在德国就有四百万患者罹受慢性的开放性伤口之苦。每年的花费为17至32亿欧元。为处理慢性伤口，迄今以来还没有得到满意的解决方案。
总之可以肯定，无论对于粘合软和硬局部组织的困难还是对于快速愈合、处理大量流血的伤口以及首先处理慢性伤口来说，迄今以来在各方面都还没有找到令人满意的方案。
本发明任务在于，通过对于软和硬局部组织都具有有效粘合性能的产品来解决现有技术中所提出的问题。特别应提供诸如粘合剂的体系，且所述体系能实现止住伤口的大量流血和/或将骨骼部分相互之间或者骨骼部分与植入体牢固地连接在一起。理想的粘合剂也要能实现将软组织与骨骼相连接，例如对于软骨植入体。所发现的闭合伤口的方法也优选应能转用于慢性的和受感染的伤口。
本发明认识到，采用(木质素降解的(lignolytisch))多酚氧化酶并利用桥分子使具有至少一个游离氨基的聚合物形成共价键从而相互交联和/或与肌体本身的组织交联并因此可用作软和硬局部组织的粘合剂。
本发明的另一认识是，经特殊处理的天然沸石能起到快速止血的作用。
就此而言，在第一个实施方式中，本发明旨在一种含有以下单独成分的试剂盒：
a)具有至少一个游离氨基的聚合物，
b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和
c)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，
其中两个单独成分(成分b)和c))，即桥分子与多酚氧化酶，特别是木质素降解多酚氧化酶并不接触。
本发明中，所谓试剂盒应理解为特别是一种能够并列地保存单独成分使得它们不相接触的包装。在这种情况下，必须至少使桥分子(成分b))与(木质素降解的)多酚氧化酶(成分c))相分开，由此避免提前的且不期望的反应。因此，可以混合成分a)和b)和/或混合成分a)和c)。
为避免桥分子和(木质素降解的)多酚氧化酶之间的接触，可以优选在不同的容器或腔室内保存两种单个成分。若将一种或两种单个成分b)和c)与聚合物a)相混合，则也是如此。也可考虑一种能够实现经由两个针头(Kanuele)将两种单个成分，即桥分子和(木质素降解的)多酚氧化酶相互分离地释放出来的注射器。并且也优选使两种单个成分，即桥分子和(木质素降解的)多酚氧化酶存在于注射器的不同腔室内。自然也可以考虑试剂盒包括至少两个注射器，其中一个含有桥分子而另一个含有(木质素降解的)多酚氧化酶。
在一个实施方式中，试剂盒为优选已接有混合挤出机的双成分注射器。其能允许特别精确地加料和简便的操作。优选的是例如Mixpac型(Mixpac Systems AG，Rotkreuz，瑞士)的双室注射器。
显而易见的，在本发明范畴内可以相互独立地采用一种或更多种不同的单独成分a)、b)和c)。因此，相对于所有成分，单个和多个都是同义的。
一个必要的前提是，试剂盒包含具有至少一个游离氨基的聚合物作为组分a)。所谓游离氨基在本发明中应理解为是一种并非聚合物链组成部分而是聚合物链上基团的氨基。在所述聚合物存在于试剂盒中之后，它们就不是人体的组成部分了。所谓聚合物优选是包含超过一个氨基基团的聚合物，即富含氨基的聚合物，如肽。
在肽中(即在寡肽和蛋白质中)氨基酸之间自然存在着酰胺键。优选的肽含有赖氨酸。根据本发明一个优选实施方式，采用含有赖氨酸的寡肽。也可以考虑肽为胶原。
若聚合物是肽，则就会带来特殊的优点，即通过成分的反应而形成的连接(Verbindung)是生物可降解的。通过含有与粘合作用相关的氨基酸的肽序列的连接(Verknuepfung)，形成一种非常牢固的连接，但是其在治疗过程中可以被再吸收。初始时与高粘合性能相关的硬化阶段和随着时间过去在进一步的治疗过程中被躯体缓慢再吸收的过程是别具优点的，因为在粘合位置内会不断地堆积入躯体自身的组织。
在本发明范畴内，称作肽的既有寡肽(2至约100个氨基酸长度，优选约4至约20个氨基酸长度或约6至约10个氨基酸长度)又有蛋白质(蛋白，约100至约5000个氨基酸长度，优选100-1000或100-200个氨基酸长度)。优选肽具有10-1000个氨基酸的长度。肽可以具有约1至约100或至约200kDa、特别约2至约50kDa或约5至约20kDa的分子量。其可以经改性或取代，例如经糖基化。除了通常的蛋白原氨基酸之外，寡肽中也可以含有改性的或非典型的氨基酸，如羟基赖氨酸。还可以采用D-氨基酸代替L-氨基酸或者同时使用前者和后者并延缓肽的分解。
氨基可以优选是伯氨基或仲氨基。但是伯氨基特别有活性。优选肽的至少一个活性基团是二氨基酸，如赖氨酸的组成部分。因此，优选肽包括至少一个二氨基酸，优选至少2、3、4、5或更多个二氨基酸。优选采用如上所提到的含赖氨酸的肽(寡肽或蛋白质)。
也有其他一些诸如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或组氨酸的氨基酸具有活性氨基，它们会与二羟基芳族化合物反应。
氨基基团，特别由二氨基酸提供而得的氨基基团特别适于肽与桥分子之间的交联反应。但是肽中的羟基或巯基也可以有助于交联反应。因此，优选肽含有至少一种具有羟基的氨基酸，也即特别优选是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸或具有巯基的氨基酸，例如半胱氨酸。本发明所用的肽中也可以存在如存在于MAP中的多酚氨基酸结构单元或羟赖氨酸。然而本发明的一个优点是，并不必须存在这种特殊的氨基酸结构单元并由此而使用MAP。因此，在一个优选的实施方式中，聚合物不含多酚氨基酸结构单元，即不含MAP。所用的肽因此可以例如没有困难地重组制备。
由桥分子与肽反应而形成的交联也取决于肽中所具有的活性基团的含量有多高。具有活性氨基基团(例如二氨基酸，如赖氨酸)的肽的氨基酸含量自至少10％起即能获得良好的粘合性能。若聚合物并非肽，则具有氨基的聚合物结构单元的含量也优选为至少约10％。但是更优选这种氨基酸或结构单元的含量更高，为至少20％，至少30％，至少40％或至少50％甚或至少80％至100％。可以采用天然存在的肽和蛋白质，例如清蛋白或酪蛋白，特别合适的是例如MAP。
但是也可以采用其他较短的且易于人工制备的肽。在一个特别优选的本发明实施方式中，肽的约50％的氨基酸是赖氨酸。赖氨酸和另一氨基酸可以例如排列为重复的二肽单元。但是也可以采用其他顺序或接受其他氨基酸，特别如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或组氨酸(代替赖氨酸或额外使用)，丝氨酸或苏氨酸(代替酪氨酸或额外使用)，半胱氨酸或其他氨基酸。特别优选的是约10-20个氨基酸的肽长度或者不同链长的肽的混合物。
在一个特别优选的实施方式中所涉及的是仅由两种氨基酸组成的聚合物，例如(赖氨酸-酪氨酸)n，其中可以采用n＝5至40之间的值，如5、10或20。
本发明的另一必要的前提是，试剂盒包含如上所述起到交联聚合物作用的桥分子，所述聚合物具有至少一个游离氨基(如二氨基酸)。
适合作为桥分子的原则上是取代的二羟基芳族化合物和/或诸如漆酶的(木质素降解的)多酚氧化酶的底物。
因此采用单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物或它们的混合物。与已知的贝壳粘合材料不同，本发明的羟基芳族化合物并非聚合物链的组成部分。
也可以考虑进一步取代这些芳族化合物。优选的官能团是选自下列基团的取代基：卤素、磺基、磺酰基、磺酰胺基(Sulfamindo)、氨磺酰(Sulfanyl)、氨基、酰氨基、偶氮基、亚氨基(Immino-)和羟基。并且，特别观察到的是，取代的芳族化合物，特别是取代的二羟基芳族化合物具有令人惊奇的特别有益的聚合性质，特别是实现快速聚合，更小的自偶合和良好的粘合强度。芳族化合物的合适取代甚至可以使得此后作为桥分子，单羟基芳族化合物也适合交联。在本发明范畴内，取代特别意味着在芳族化合物上除了羟基之外还连接有1、2、3或4个其他基团。另一方面，单羟基化的联芳基化合物(Biarylverbindung)也是适合的。
特别优选的是在邻位或对位上具有羟基或甲氧基的酚衍生物。因此优选式3和4的以下化合物：
Figure S2007800051590D00071
其中
n＝0-10，优选0或1，特别优选0，
R1＝OH或NH2或卤素，优选OH、Cl或Br，特别优选OH，
R2＝H、CH3、CHO、COCH3、CONH2、CON-烷基、CON-烷基-OH、COOH、COO-烷基、烷基、取代的芳族化合物，特别优选CON-烷基或COO-烷基，和
R3＝H、CH3、烷基、取代的芳族化合物，特别优选H或CH3。
烷基表示支化或非支化的脂族烃链，优选具有1-20、更优选1-6个碳，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、正戊基、正己基。
式3的化合物是可以的并且其中氢醌还可以进一步被取代。在粘合反应尽可能快的这一方面，根据本发明，自偶合较少的取代的二羟基芳族化合物是特别合适的。优选采用2，5-二羟基苯甲酰胺，特别优选2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺。
若为三羟基芳族化合物则优选每个苯单元存在不超过两个羟基。特别优选的是下式5的聚苯，即联苯或三苯，
其中
n＝0-10，优选0或1
且R1＝H和R2＝OH或R1＝OH或R2＝H。
其中，式5的苯基可以被取代，例如在OH基团的邻位上以CH3、CHO、COCH3、CONH2、CON-烷基、CON-烷基-OH、COOH、COO-烷基、烷基、取代的芳族化合物，特别是CON-烷基或COO-烷基取代，和/或在OH基团的间位上以CH3、烷基、取代的芳族化合物，特别是CH3取代。
另外，也要求试剂盒含有诸如木质素降解的多酚氧化酶、特别是漆酶(EC 1.10.3.2)的多酚氧化酶作为其他的单独成分。漆酶在现有技术中是已知的。它们可以来自植物、真菌、细菌或昆虫或者衍生于天然的酶。本发明范畴内所使用的漆酶可以重组制备或者是经纯化的。并且，通常不需要漆酶有特别的纯度，某些情况下也可以使用木质素降解的真菌的上清液(Ueberstaende)。但是，对于医疗用途，通常期望基本分离诸如脂多糖或者其他的细胞壁成分的微生物物质。漆酶例如来自如下属，即曲霉菌属(Aspergillus)、脉孢菌属(Neurospora)、柄孢壳菌属(Podospora)、葡萄孢属(Botrytis)、金钱菌属(Collybia)、层孔菌属(Fomes)、香菇属(Lentinus)、侧耳属(Pleurotus)、密孔菌属(Pycnoporus)、梨孢属(Pyricularia)、栓菌属(Trametes)、丝核菌属(Rhizoctonia)、鬼伞属(Coprinus)、小脆柄菇属(Psatyrella)、毁丝霉属(Myceliophthora)、柱霉属(Schtalidium)、多孔菌属(Polyporus)、射脉菌属(Phlebia)或革盖菌属(Coriolus)。漆酶的制备公开于例如EP 0 947 142中。
通过将多酚氧化酶，如木质素降解的多酚氧化酶、优选漆酶(EC1.10.3.2)用于试剂盒中，就使它们宽泛而特殊的底物谱(Substratspektrum)可用于粘合反应中。因此，试剂盒的特点特别在于，粘合反应不只局限于特别在自然界中发现的、能起到桥分子作用的肽，而且也一方面能采用宽范围的桥分子以及另一方面宽范围的诸如寡肽的肽或蛋白质。
对于单独成分a)，特别是肽以及对于桥分子，用量比例都可以在约1-50mM范围内变化。对于每次应用，都可在预试验中计算出最佳的用量比。
同时也必须注意到，根据所选的桥分子不同也会发生桥分子的自反应，该反应会减少交联产物的形成。过小浓度的桥分子会导致过于缓慢的反应，而过高的浓度又会由于自偶合而导致较强的副反应。若肽存在量较小，则在交联作用中增强地引入待粘合基体的活性氨基、巯基和/或羟基。多酚氧化酶的量影响反应速度，并且，根据应用情况可以实现快速达到凝胶点或达到完全固化或者组合的较长时间可处理性。因此，通过在预试验中进行的用量比的最优化，试剂盒就能适于各个具体任务。
试剂盒的一个特别的优点就是，试剂盒中组分以预先最优化的经过测量用于各种应用中的用量比存在。用于粘合局部软组织的优选用量比为例如，[Tyr-Lys]n，n＝4-35，8.5mM；2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺12.5mM；多酚氧化酶：0.32U(156nmol ml-1min-1)。该用量比在试剂盒中可以预先设定并且省下了繁琐的配料的各个添加过程。
用于试剂盒中的组合还可以含有添加剂和助剂，例如填充剂如胶原、清蛋白、透明质酸或类似物。优选诸如肽的单独成分a)和桥分子的总量为约50-90％。
试剂盒的基本组分优选以一种或多种水性溶剂溶解。对于医疗用途而言，溶剂是无毒性并且生物相容的。作为生物应用的溶剂优选是磷酸盐缓冲液如磷酸钙或磷酸钠缓冲液或者PBS。而对于其他应用，也可以是有机溶剂例如DMSO，或者是由水性溶剂和有机溶剂组成的混合物。或者，所述组合或者它们的组分在使用前才容纳于溶剂中并导入到试剂盒内。
但是，试剂盒中所用成分的稠度不必是液态的，而是可以具有膏状的稠度。所用单独成分的粘度和流动能力可以例如，根据所要固定的伤口的长度和伤口裂痕的深度或者所要粘合的基体而进行调节。除了所用的肽/聚合物的长度，溶剂的量也影响这些参数。也可采用诸如触变剂的添加剂来调节粘度和流动能力。通常，为粘合硬组织，采用具有比粘合软组织情况下更高粘度的组合。
pH值优选为2-10，特别是5-7。反应可以在约2-80℃下进行，但是优选温度为约20-37℃或者25-30℃。因此，可以在室温/体温下利用试剂盒进行粘合反应。
对于例如深冻的纤维蛋白粘合剂的存储，并没有特殊的要求。诸如漆酶的(木质素降解的)多酚氧化酶可以溶解形式使用，并且在冷柜温度下存储即已足够。也可以提供粉末形式的(木质素降解的)多酚氧化酶并且在可预见的使用之前将其溶解。
试剂盒或其各个成分的杀菌可以有利地在不改变结构的情况下实现，例如可以将溶液过滤杀菌。但也优选经由伽马射线来杀菌，因为这可以是在已经被封装的情形下进行并由此而不需要无菌灌装。(木质素降解的)多酚氧化酶，如漆酶的活性会由于伽马线杀菌而损失多达50％，而这可以通过相应提高初始浓度而简便地弥补。
优选将上述的试剂盒用作药物。同样可以根据国家法律将其分类为药物制剂或医疗产品。这些术语对于本发明说明书目的来说是可互换的。
另一方面，本发明也涉及含有上述单独成分的粘合剂。
因此，所述粘合剂包括以下单独成分：
a)具有至少一个游离氨基的聚合物，其中所述聚合物并非人体成分，
b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和
c)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，
其中两个单独成分(成分b)和c))，即桥分子与多酚氧化酶，特别是木质素降解多酚氧化酶相接触，即相互混合。
有关各个成分可参考关于试剂盒的描述内容。
据此显而易见，在本发明范畴内可以相互独立地采用一种或更多种不同的单独成分a)、b)和c)。因此，相对于所有成分，单个和多个都是同义的。
一个必要的前提是，粘合剂含有包含至少一个游离氨基的聚合物作为单独成分a)。在本发明中，所谓游离氨基应理解为并非聚合物链组成部分而是聚合物链上基团的氨基。所谓粘合剂的聚合物是指并非人体的组成部分的聚合物。所述聚合物优选是包含超过一个氨基的聚合物，即富含氨基的聚合物，如肽。
在肽中(即在寡肽和蛋白质中)氨基酸之间自然存在着酰胺键。优选的肽含有赖氨酸。根据本发明一个优选实施方式，采用含有赖氨酸的寡肽。也可以考虑肽为胶原。
若聚合物是肽，则就会带来特殊的优点，即通过成分的反应而形成的连接是生物可降解的。通过含有与粘合作用相关的氨基酸的肽序列的连接，形成一种非常牢固的连接，但是其在治疗过程中可以被再吸收。初始时与高粘合性能相关的硬化阶段和随着时间过去在进一步的治疗过程中被躯体缓慢再吸收的过程是别具优点的，因为在粘合位置内会不断地堆积入躯体自身的组织。
在本发明范畴内，称作肽的既有寡肽(2至约100个氨基酸长度，优选约4至约20个氨基酸长度或约6至约10个氨基酸长度)又有蛋白质(蛋白，约100至约5000个氨基酸长度，优选100-1000或100-200个氨基酸长度)。优选肽具有10-1000个氨基酸的长度。肽可以具有约1至约100或至约200kDa、特别约2至约50kDa或约5至约20kDa的分子量。其可以经改性或取代，例如经糖基化。除了通常的蛋白原氨基酸之外，寡肽中也可以含有改性的或非典型的氨基酸，如羟基赖氨酸。还可以采用D-氨基酸代替L-氨基酸或者同时使用前者和后者并延缓肽的分解。
氨基可以优选是伯氨基或仲氨基。但是伯氨基特别有活性。优选肽的至少一个活性基团是二氨基酸，如赖氨酸的组成部分。因此，优选肽包含至少一个二氨基酸，优选至少2、3、4、5或更多个二氨基酸。优选采用如上所提到的含赖氨酸的肽(寡肽或蛋白质)。
也有其他一些诸如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或组氨酸的氨基酸具有活性氨基基团，它们会与二羟基芳族化合物反应。
氨基基团，特别由二氨基酸提供而得的氨基基团特别适于肽与桥分子之间的交联反应。但是肽中的羟基或巯基也可以有助于交联反应。因此，优选肽含有至少一种具有羟基的氨基酸，也即特别优选是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸或具有巯基的氨基酸，例如半胱氨酸。本发明所用的肽中也可以存在如存在于MAP中的多酚氨基酸结构单元或羟赖氨酸。然而本发明的一个优点是，并不必须存在这种特殊的氨基酸结构单元并由此而使用MAP。因此，在一个优选的实施方式中，聚合物不含多酚氨基酸结构单元，即不含MAP。所用的肽因此可以例如没有困难地重组制备。
由桥分子与肽反应而形成的交联也取决于肽中所具有的活性基团的含量有多高。具有活性氨基基团(例如二氨基酸，如赖氨酸)的肽的氨基酸含量自至少10％起即能获得良好的粘合性能。若聚合物并非肽，则具有氨基的聚合物结构单元的含量也优选为至少约10％。但是更优选这种氨基酸或结构单元的含量更高，为至少20％，至少30％，至少40％或至少50％甚或至少80％至100％。可以采用天然存在的肽和蛋白质，例如清蛋白或酪蛋白，特别合适的是例如MAP。
但是也可以采用其他较短的且易于人工制备的肽。在一个特别优选的本发明实施方式中，肽的约50％的氨基酸是赖氨酸。赖氨酸和另一氨基酸可以例如排列为重复的二肽单元。但是也可以采用其他顺序或接受其他氨基酸，特别如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或组氨酸(代替赖氨酸或额外使用)，丝氨酸或苏氨酸(代替酪氨酸或额外使用)，半胱氨酸或其他氨基酸。特别优选的是约10-20个氨基酸的肽长度或者不同链长的肽的混合物。
在一个特别优选的实施方式中所涉及的是仅由两种氨基酸组成的聚合物，例如(赖氨酸-酪氨酸)n，其中可以采用n＝5至40之间的值，如5、10或20。
本发明的另一必要的前提是，试剂盒包含如上所述起到交联聚合物作用的桥分子，所述聚合物具有至少一个游离氨基(如二氨基酸)。
适合作为桥分子的原则上是取代的二羟基芳族化合物和/或诸如漆酶的(木质素降解的)多酚氧化酶的底物。
因此采用单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物或它们的混合物。与已知的贝壳粘合材料不同，本发明的羟基芳族化合物并非聚合物链的组成部分。
也可以考虑进一步取代这些芳族化合物。优选的官能基团是选自如下一组的取代基：卤素、磺基、磺酰基、磺酰胺基、氨磺酰、氨基、酰氨基，偶氮基、亚氨基和羟基。并且，特别观察到的是，取代的芳族化合物，特别是取代的二羟基芳族化合物具有令人惊奇的特别有益的聚合性质，特别是实现快速聚合，更小的自偶合和良好的粘合强度。芳族化合物的合适取代甚至可以使得此后作为桥分子，单羟基芳族化合物也适合交联。在本发明范畴内，取代特别意味着在芳族化合物上除了羟基之外还连接有1、2、3或4个其他基团。另一方面，单羟基化的联芳基化合物也是适合的。
特别优选的是在邻位或对位上具有羟基或甲氧基的酚衍生物。因此优选式3和4的以下化合物：
Figure S2007800051590D00141
其中
n＝0-10，优选0或1，特别优选0，
R1＝OH或NH2或卤素，优选OH、Cl或Br，特别优选OH，
R2＝H、CH3、CHO、COCH3、CONH2、CON-烷基、CON-烷基-OH、COOH、COO-烷基、烷基、取代的芳族化合物，特别优选CON-烷基或COO-烷基，和
R3＝H、CH3、烷基、取代的芳族化合物，特别优选H或CH3。
烷基表示支化或非支化的脂族烃链，优选具有1-20、更优选1-6个碳，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、正戊基、正己基。
式3的化合物是可以的并且其中氢醌还可以进一步被取代。在粘合反应尽可能快的这一方面，根据本发明，自偶合较少的取代的二羟基芳族化合物是特别合适的。优选采用2，5-二羟基苯甲酰胺，特别优选2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺。
若为三羟基芳族化合物则优选每个苯单元存在不超过两个羟基。特别优选的是下式5的聚苯，即联苯或三苯，
Figure S2007800051590D00142
其中
n＝0-10，优选0或1
且R1＝H和R2＝OH或R1＝OH或R2＝H。
其中，式5的苯基可以被取代，例如在OH基团的邻位上以CH3、CHO、COCH3、CONH2、CON-烷基、CON-烷基-OH、COOH、COO-烷基、烷基、取代的芳族化合物，特别是CON-烷基或COO-烷基取代，和/或在OH基团的间位上以CH3、烷基、取代的芳族化合物，特别是CH3取代。
另外，也要求试剂盒含有诸如木质素降解的多酚氧化酶、特别是漆酶(EC 1.10.3.2)的多酚氧化酶作为其他的单独成分。漆酶在现有技术中是已知的。它们可以来自植物、真菌、细菌或昆虫或者衍生于天然的酶。本发明范畴内所使用的漆酶可以重组制备或者是经纯化的。并且，通常不需要漆酶有特别的纯度，某些情况下也可以使用木质素降解的真菌的上清液。但是，对于医疗用途，通常期望能基本分离诸如脂多糖或者其他的细胞壁成分的微生物物质。漆酶例如来自如下属，即曲霉菌属、脉孢菌属、柄孢壳菌属、葡萄孢属、金钱菌属、层孔菌属、香菇属、侧耳属、密孔菌属、梨孢属、栓菌属、丝核菌属、鬼伞属、小脆柄菇属、毁丝霉属、柱霉属、多孔菌属、射脉菌属或革盖菌属。漆酶的制备公开于例如EP 0 947 142中。
通过将多酚氧化酶，如木质素降解的多酚氧化酶、优选漆酶(EC1.10.3.2)用于粘合剂中，就使它们宽泛而特殊的底物谱可用于粘合反应中。因此，粘合剂的特点特别在于，粘合反应不只局限于特别在自然界中发现的、能起到桥分子作用的肽，而且也一方面能采用宽范围的桥分子以及另一方面宽范围的诸如寡肽的肽或蛋白质。
对于单独成分a)，特别是肽以及对于桥分子，用量比例都可以在约1-50mM范围内变化。对于每次应用，都可在预试验中计算出最佳的用量比。
同时也必须注意到，根据所选的桥分子不同也会发生桥分子的自反应，该反应会减少交联产物的形成。过小浓度的桥分子会导致过于缓慢的反应，而过高的浓度又会由于自偶合而导致较强的副反应。若肽存在量较小，则在交联作用中增强地引入待粘合基体的活性氨基、巯基和/或羟基。多酚氧化酶的量影响反应速度，并且，根据应用情况可以实现快速达到凝胶点或达到完全固化或者组合的较长时间可处理性。因此，通过在预试验中进行的用量比的最优化，粘合剂就能适于各个具体任务。
粘合剂的一个特别的优点就是，粘合剂中组分以预先最优化的经过测量用于各种应用的用量比存在。用于粘合局部软组织的优选用量比为例如，[Tyr-Lys]n，n＝4-35，8.5mM；2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺12.5mM；多酚氧化酶：0.32U(156nmol ml-1min-1)。该用量比在粘合剂中可以预先设定并且省下了繁琐的配料的各个添加过程。
用于粘合剂中的组合还可以含有添加剂和助剂，例如填充剂如胶原、清蛋白、透明质酸或类似物。优选诸如肽的单独成分a)和桥分子的总量为约50-90％。
粘合剂的基本组分优选以一种或多种水性溶剂溶解。对于医疗用途而言，溶剂是无毒性并且生物相容的。作为生物应用的溶剂优选是磷酸盐缓冲液如磷酸钙或磷酸钠缓冲液或者PBS。而对于其他应用，也可以是有机溶剂例如DMSO，或者是由水性溶剂和有机溶剂组成的混合物。或者，所述组合或者它们的组分在使用前才容纳于溶剂中。
但是，粘合剂中所用成分的稠度不必是液态的，而是可以具有膏状的稠度。所用单独成分和/或粘合剂的粘度和流动能力可以例如，根据所要固定的伤口的长度和伤口裂痕的深度或者所要粘合的基体而进行调节。除了所用的肽/聚合物的长度，溶剂的量也影响这些参数。也可采用诸如触变剂的添加剂来调节粘度和流动能力。通常，为粘合硬组织，采用具有比粘合软组织情况下更高粘度的组合。
pH值优选为2-10，特别是5-7。反应可以在约2-80℃下进行，但是优选温度为约20-37℃或者25-30℃。因此，可以在室温/体温下利用粘合剂进行粘合反应。
对于例如深冻的纤维蛋白粘合剂的存储，并没有特殊的要求。诸如漆酶的(木质素降解的)多酚氧化酶可以溶解形式使用，并且在冷柜温度下存储即已足够。也可以提供粉末形式的(木质素降解的)多酚氧化酶并且在可预见的使用之前将其溶解。
粘合剂或其各个成分的杀菌可以有利地在不改变结构的情况下实现，例如可以将溶液过滤杀菌。但也优选经由伽马射线来杀菌，因为这可以是在已经被封装的情形下进行并由此而不需要无菌灌装。(木质素降解的)多酚氧化酶，如漆酶的活性会由于伽马线杀菌而损失多达50％，而这可以通过相应提高初始浓度而简便地弥补。
优选将上述的粘合剂用作药物。同样可以根据国家法律将其分类为药物制剂或医疗产品。这些术语对于本发明说明书目的来说是可互换的。
以下更为详尽地阐述本发明的试剂盒和粘合剂的用途。
本发明认识到，利用桥分子并采用诸如漆酶的(木质素降解的)多酚氧化酶，则会与具有至少一个游离氨基的聚合物形成共价键从而产生交联。因此，本发明的目的一方面即在于如上定义的试剂盒或粘合剂用于闭合伤口的用途。但是，只具有单独成分b)和c)的试剂盒或粘合剂也足以起到如下进一步所述的粘合伤口或类似情况的作用。因此，本发明的目的也在于包含如下单独成分的试剂盒的用途，用于制备用以粘合伤口、特别是硬组织和软组织的粘合剂的用途，即如下文所要详细描述的那样，其中所述试剂盒包含：
a)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和
b)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，
其中两个单独成分(成分a)和b))，即桥分子与多酚氧化酶，特别是木质素降解多酚氧化酶不接触。
因此，以下所谓试剂盒或粘合剂应理解为是包含两种单独成分“桥分子”和“多酚氧化酶”或者包含三种单独成分“具有至少一个游离氨基的聚合物”、“桥分子”和“多酚氧化酶”的试剂盒或粘合剂，其中优选的是含有三种上述单独成分的试剂盒或粘合剂。
有关各个成分和其优选的实施方式可参考上面定义的试剂盒或粘合剂。
试剂盒和/或粘合剂可用于粘合硬的或软的组织。例如可以粘合结缔组织、皮肤、肌腱、器官、血管和/或神经(软组织)和/或牙齿和/或骨骼(硬组织)。很显然的，也可以将不同的组织相互粘合，例如肌腱和骨骼。特别优选用于粘合伤口边缘或粘合各种器官，如肝、肾或脾的裂口。用本发明的试剂盒和/或粘合剂也可以来处理外科手术伤口，例如在去除肿瘤之后。其他一些应用领域是
-在整形、修复和/或美容外科手术中特别用于减少缝合伤口诱发的瘢痕。
闭合和隔绝液体和气体渗漏，例如在血管手术(Gefaeβchirurgie)中阻隔支沟涌血(Stichkanalblutung)，用在动脉分流术中或者用于胸腔手术中阻隔肺部泄露(Lungenleckage)。
试剂盒和/或粘合剂的另一有益应用是柔韧的、经过一定时间可以被再吸收的血管或中空器官上接合处和修补处(Patchen)的密封。
试剂盒和/或粘合剂也适用于固定给药装置和再生医学(组织工程(Tissue Engineering))中可能使用的多空载体结构或膜。这里特别有利的是，倘若非生物来源的表面具有游离氨基则也可以实现与其的粘合。在这些非生物来源的表面上，游离氨基可以根据现有技术中已知的方法，如等离子法而得到(
Figure S2007800051590D00181
等的Improved low-pressuremicrowave plasma assisted amino functionalization of polymers，Plasmaprocesses and polymers，Weinheim，德国，Weinheim：Wiley-VCH，2005；
Figure S2007800051590D00182
等的Plasma-Induced Surface Functionalization of PolymericBiomaterials in Ammonia Plasma，Contrib.Plasma Phys.41，2001，562-572；Mayer-Plath等，Current trends in biomaterial surfacefunctionalization-nitrogen-containing plasma assisted processes withenhanced selectivity，Vacuum 71，2003，391-406)。
应与周围组织利用试剂盒和/或粘合剂相连接的诸如植入体或给药装置的表面，应含有至少约2％的游离氨基。术语“表面”在此描述的不只是平坦的平面，而且还有各种形状的固体基体的边界层。基体也可以例如是小球(珠)或者复杂形状的表面。
同样，本发明的主题在于一种可在水性环境中使用的粘合方法，其中使用上述能导致牢固的交联且可再吸收的连接的试剂盒和/或粘合剂。其中，经由如上定义的具有游离氨基酸的聚合物和桥分子通过(木质素降解的)多酚氧化酶诱发的，如漆酶诱发的交联作用而尤其实现牢固的连接。
因此，本发明特别涉及一种通过如上所述的试剂盒和/或粘合剂来粘合软组织和硬组织的方法。所谓粘合软组织和硬组织还可以是指粘合骨骼和骨骼。并且其中特别可用本发明的试剂盒和/或粘合剂来固定那些由于其尺寸大小而无法或者只能勉强用螺栓固定的很小的骨骼碎片。相比于金属植入体，在用本发明的试剂盒和/或粘合剂进行粘合时，骨折愈合之后不需要第二次手术。此外，利用本发明的试剂盒和/或粘合剂也能将骨骼固定于软组织上。特别是如用于治疗关节病的软骨植入体(例如来自组织培养的)可以借助于本发明的试剂盒和/或粘合剂而充分固定直至在关节面上生长。在这方面特别有益的是，试剂盒和/或粘合剂逐渐被再吸收。另外，利用本发明的试剂盒和/或粘合剂也能将骨骼固定于植入体上。特别是对于骨质疏松的骨骼，螺栓的结合力显著下降。通过采用本发明的试剂盒和/或粘合剂而大面积地将骨骼外侧与植入体(例如板)相粘合，螺栓的结合力就能获得支持或者甚至还可完全弃用螺栓。细胞活力试验表明交联产品有着良好的生物相容性。
由此，本发明特别也包括如上定义的具有两种单独成分“桥分子”和“多酚氧化酶”或者特别优选具有三种单独成分“具有至少一个游离氨基的聚合物”、“桥分子”和“多酚氧化酶”的本发明试剂盒，用于制备本发明的闭合伤口用粘合剂的用途。所谓伤口是躯体表面和内面的连续性的中断，如割伤和骨折。因此，本发明也特别包括本发明的试剂盒用于制备如上所述的粘合软组织和硬组织以及将骨骼与植入体(例如板)相粘合的粘合剂的用途。
通过利用本发明的组合进行交联，特别是含有与粘合作用有关的氨基酸的肽序列的连接，借助于诸如漆酶的酶体系(木质素降解的)多酚氧化酶，在各种应用领域中形成非常牢固的粘合，但是这种粘合在愈合过程中可以被再吸收。与高粘合性有关的起始硬化阶段和逐步愈合过程中体内随时间的缓慢吸收过程是别具优点的。
粘合剂或试剂盒可在骨折时使用，可用于固定人造血管(Gefaessprothese)、可生物降解的植入体、导管、支架和其他材料。
由此，本发明也包括如上定义的具有两种单独成分“桥分子”和“多酚氧化酶”或者特别优选具有三种单独成分“具有至少一个游离氨基的聚合物”、“桥分子”和“多酚氧化酶”的本发明试剂盒，用于制备粘合骨折和/或固定人造血管、可生物降解的植入体、导管、支架和其他材料的粘合剂的用途。
对于骨骼的粘合以及对于将植入体快速地整合到尤其骨骼区域中去来说，植入材料为骨细胞接受这一点是十分重要的。这当然也涉及所用的粘合剂。通过迅速的成骨细胞的移入和其随后的成熟，促进骨骼再生并缩短愈合过程。因此，植入体被制成具有微结构表面。本发明的试剂盒或粘合剂获得这种结构并支持骨骼再生。对于那些对于骨骼愈合必不可少的胶原的产生来说，赖氨酸和脯氨酸这些氨基酸是必需的。
因此，对于该应用领域，优选将(赖氨酸-酪氨酸)n用作聚合物。若使用(赖氨酸-酪氨酸)n作为聚合物，则赖氨酸在粘合位置以很高浓度存在。由此也就对骨骼形成产生了积极影响。所形成的细胞外基质可经由诸如α1β1或α3β1的整合素，根据RDG-序列(Arg-Gly-Asp)鉴别出。由此就产生了一个信号级联，其在细胞内引发细胞骨架上的变化并在增殖阶段和分化阶段之间转换。所形成的蛋白质基质还起到积累钙盐的作用。
这就实现了在复杂的骨折和插入骨骼碎片时的应用。在复杂的骨折手术中，本发明的组合在止血和高粘合力上的优点是很重要的。
另一方面，本发明目的也在于新型的沸石颗粒，其适于止血并且既可以单独使用也可以补充用于本发明的试剂盒中。
通过该新型沸石颗粒特别实现伤口边缘的快速粘合。
所谓新型的沸石颗粒指的是具有至少70重量％沸石，特别是含有斜发沸石、菱沸石和丝光沸石以及平均孔径为0.3至0.5nm的微孔空间的沸石颗粒。优选这种沸石颗粒是不含水合物的，并且该状态优选通过在低于200℃的温度下小心地脱水而在干燥和粉碎之后获得。在小心的脱水过程中要特别采用低于200℃的不同温度区间(Temperaturinterwalle)。特别优选采用具有0.8-0.2mm粒径范围(Kornband)的级分的沸石颗粒。
有关该沸石颗粒的纯度，应要满足美国药典或欧洲药典的要求。
已经确信，这种沸石颗粒的微孔空间内选择性富集特定的参与凝血的因子。这就会活化生理凝血过程，而其会产生明显胜过传统止血剂的止血作用。这里具有特别的优点的是，在伤口处绝对不会释放出有毒物质。在所述的本发明制备过程中得到一种在晶格内具有强烈静电场的沸石颗粒，其本身就能在1分钟内止住严重的出血。现已令人惊奇地发现，本发明的沸石颗粒要胜出市场上基于微孔化合成的硅酸锂的产品(EP 1176991 A1、WO 00/69480、US 6833486 B1)，如CERDAC，5至10倍高的毛细作用力。部分脱水作用的结果就是不出现可能由于灼热而引起组织损害的放热反应。
通过所述的本发明的制备过程，此时可以首次以成本低廉的直接的方法提供天然沸石作为止血剂和伤口护理剂。因此，本发明也包括作为医疗产品或作为药剂的本发明的沸石颗粒和本发明沸石颗粒用于制备止血用的医疗产品和/或药剂的用途。如有关试剂盒内容中所述，可以根据国家法律将其分类为药物制剂或医疗产品。这些术语对于本发明说明书目的来说是可互换的。
如上所述，现已发现，通过本发明的沸石颗粒不止能实现止血还能实现伤口边缘的快速粘合。在伤口边缘粘合了之后，可以例如通过类似于疮痂的伤口覆盖物脱落和残余物的吸取而彻底去除矿物质。在本发明的该实施方式中可以将沸石用于例如基于纤维素或基于织物或基于胶原非织造织物的包封中。因此，也就可以随后特别毫无问题地完全加以除去。
通过纤维蛋白体系的活化，伤口边缘相互粘合。因此，本发明也包括本发明的沸石颗粒用于制备本发明的粘合伤口用以及密封血管或中空器官上的接合处和修补处用的粘合剂的用途。
但是，伤口接缝处的耐裂强度要小于传统的纤维蛋白粘合剂。
为了提高耐裂强度，合乎目的地将本发明的沸石颗粒用于上述的试剂盒或粘合剂中。通过这种组合，就能制得特别有效的止血的伤口粘合剂，用于伤口处理、伤口闭合和止血。
就此而言，在另一个实施方式中本发明目的在于一种试剂盒，其含有以下单独成分：
a)具有至少一个游离氨基的聚合物，
b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的单羟基芳族化合物、多环的单羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，
c)多酚氧化酶，特别是木质素降解的多酚氧化酶，和
d)止血矿物，特别是如上所述的沸石颗粒，
其中两个单独成分b)、c)和d)，即桥分子与木质素降解的多酚氧化酶和止血矿物不相互接触。
有关各单独成分及其优选实施方式的内容可参考上面的描述。因此，试剂盒特别基于天然沸石的细颗粒和多酚氧化酶(特别是漆酶)，多肽或寡肽可以与之交联。
其中优选使天然沸石细颗粒不与试剂盒的其他单独成分相接触，即优选将沸石分开封装并因此而分开使用。其中，天然沸石细颗粒由于其很高的毛细作用力而通过集中凝血因子(Gerinnungsfaktor)来快速地闭合伤口。随后，沸石能够毫无问题的再被除去。由此得到无血的一目了然的手术区域。在例如添加未交联的聚合物之前——如果需要——还可能进行修正，这也是非常行之有效的。
若在这些首先临时闭合的伤口中加入试剂盒的单独成分a)至c)，则在形成共价键的同时会产生耐久的具有承载能力的然而另一方面也能被再吸收的伤口闭合。
自然也可以考虑用于止血的不同于本发明的沸石颗粒的其他制剂，其可以大大降低血液的外流并由此而阻止使用处(木质素降解的)多酚氧化酶，特别是漆酶的流失。同样也可以在用天然沸石-细颗粒止血之后采用其他的组织粘合剂。但是，所述方法——即先用天然沸石细颗粒来止血和伤口闭合，随后在诸如漆酶的多酚氧化酶作用下进行耐久的粘合——体现出来很多优点并且从成本观点来看也是颇有竞争优势的方法。除此之外，本发明用于伤口处理、密封伤口以及用于粘合局部软组织和硬组织和植入体的止血试剂盒还可简便易操作。止血粘合剂可有利地用于
-在整形、修复和/或美容外科手术中，特别防止伤口缝合诱发的瘢痕形成的
-闭合和隔绝液体和气体渗漏，例如在血管手术中阻隔支沟涌血，用在动脉分流术中或者用于胸腔手术中阻隔肺部泄露。
本发明的试剂盒既是电凝法也是以针线缝合伤口的替代方案。
因此，本发明也包括本发明的含有单独成分b)至d)或更优选a)至d)的试剂盒用于制备闭合伤口的粘合剂的用途。另外，本发明还特别包括了含有单独成分b)至d)或更优选a)至d)的本发明试剂盒用于制备粘合软组织和硬组织以及将骨骼与植入体(例如板)粘合的如上所述的粘合剂的用途。
此外本发明目的还在于一种含有如上所述的成分b)至d)或更优选a)至d)的粘合剂，其中至少成分b)至c)或a)至c)，优选所有的单独成分b)至d)或a)至d)相互接触。
天然沸石细颗粒的高毛细管力对于伤口护理，特别对处理难以愈合和已经慢性化的伤口的应用来说，也有特别重要的意义。特别合适的是将天然沸石细颗粒用于伴有渗出，即在发炎的伤口上有血液成分流出的伤口上。通常，渗出表明伤口有感染。根据本发明所得到的沸石颗粒的微孔结构能够吸收会在“湿”的伤口上过量释放出来的伤口渗出物。同时，过量渗出物的吸收也能在伤口上营造潮湿的气氛，而这对于伤口愈合来说是颇为重要的。
本发明的其他用途是：
-作为事故之后急救的手段
-用于给受感染的伤口进行伤口消毒
完全令人惊奇地发现，孔宽度为0.3至0.5nm的沸石可以与如下进一步定义的水生生物的生物质(Biomasse)以1∶10至10∶1的比例相混，而止血作用和毛细作用力又不会遭到损失。
由此，通过用生物质来代替这种材料，就能拓宽新型沸石颗粒的使用范围。因此，本发明也包括另外含有生物质的沸石颗粒，特别优选沸石与生物质之比为1∶10至10∶1。根据本发明，优选选择具有抗菌活性的微藻类，将其生物质冻干并研磨和/或根据Lukowski等：Pharmaceutically or cosmetically active agents obtained fromlipid-containing marine organisms.US 10/507,061的技术教导处理。
通过将天然沸石细颗粒与如此处理的含有抗微生物活性物质的生物质混合，就能成功地得到一种组合，其能够保证吸收过量伤口渗出物，保持伤口湿润，抑制细菌在伤口上繁殖，起到阻止发炎和刺激免疫的作用和促进细胞增殖。在根据US 10/507,061进行处理时优选脂质含量＞20％并含有很多不饱和脂肪酸和/或具有很高的聚-N-乙酰基-葡糖胺含量的微藻类。因此，可以有利地将脂肪酸的抗菌活性用于所述目的。优选由聚-N-乙酰基-葡糖胺或壳聚糖构成的多糖具有很大的内表面积。由于是在这种大面积上的吸收，所以在凝血因子富集过程中同样也如在吸收伤口分泌物以及细菌毒素时一样产生协同作用。此外，这些多糖具有刺激免疫的功能。根据本发明的一个优选实施方式，采用绿藻类衣藻(Chlamydomonas)和/或微藻类螺旋藻(Spirulina)和/或鱼腥藻(Anabaena)的冻干的生物质。若在流血的伤口上采用含有或不含有生物质的沸石，则由于纤维蛋白体系的活化而形成固态的类似疮痂的覆盖物，该覆盖物能可靠的防止细菌感染。所述覆盖物会在伤口愈合过程中脱离掉。
在一个合适的使用方式中，也可以采用微藻类生物质和天然沸石的细小颗粒，以治疗严重感染的潮湿伤口。
在不同应用领域中，试剂盒和/或粘合剂可以含有所有上面详述的实施方式中的本发明的沸石颗粒和生物质的组合。
本发明特征除了权利要求中的之外也来自于说明书，并且各个特征都分别单独或以多个组合的方式构成有益的能够保护的实施方式，针对这些实施方式以本文提出保护。本发明的步骤可以单独使用。
本发明将根据以下实施例来阐述，但是并非局限于这些实施例。
实施例
实施例1：制备天然沸石细颗粒
经选择性分解的含有≥70％沸石成分，优选斜发沸石、菱沸石和丝光沸石的矿物在干燥和粉碎之后通过分级而获得0.8-0.2mm的粒径范围。有关纯度，要满足美国药典或欧洲药典的要求。通过在所选的＜200℃的温度区间内小心的热处理而进行部分脱水作用，得到晶格结构。
实施例2：微孔体积和粒度分布的测试
根据实施例1制得的产品具有25-50％的微孔体积(以总体积计)和0.3-0.5nm的平均纳米孔直径。
纳米孔径和细颗粒结构能够实现最大的血液吸收和吸附剂细颗粒的快速渗透。
毛细管力作用要比对比方式测试的商业制剂CERDAC高5到10倍。
实施例3：测试细颗粒的止血能力
方法：
测试根据实施例1制得的2种细颗粒。
在小鼠肝脏上进行测试，作为严重溢血的器官的原型。为此目的将小鼠麻醉。在打开腹腔之后用解剖刀切开约1cm长的切口。拍摄出血过程。测量直至止血的时间。
结果：
采用本发明的颗粒，能在1分钟内实现止血(未处理的对照则要长达8分钟)。并且会生成疮痂般的保护伤口的结疤。
实施例4：体外测试细颗粒的止血能力
在不同的血浆上进行测试得到以下结果：
a)标准血浆(预培育2分钟)
标准血浆 颗粒1 颗粒2
再次钙化时间 115秒 60秒 60秒
3分钟培育之后PTT -  15秒 立即凝块
凝块＝凝结
b)有缺陷的血浆
颗粒1 颗粒2
 F-VII MPI 5分钟后凝块 210秒后凝块
不含颗粒无法凝结。
c)肝素血浆(2和3分钟的预培育)
Figure S2007800051590D00261
结果证明，内源的凝血体系被激活，并且缺陷因子F-VII和组织因子导致凝血酶和纤维蛋白的生成增强。通过根据实施例1的矿物伤口敷料(Wundauflage)使得纤维蛋白浓度相对升高。
实施例5：测试微藻类萃取物的抗菌效果
方法：
在线性模型(lineare Modus)中利用Whitley自动螺旋涂布器(Whitley Automatic Spiral Plater)将各种葡萄球菌株均匀分布在琼脂平板(Becton Dickinson的Müller-Hinton-II-成品琼脂平板)上。
将相应于2mg萃取物量的萃取物溶液滴加到如用于制备伤口敷料的醋酸酯织物上并使其干燥。
为制备萃取物，采用绿藻类衣藻、微藻类螺旋藻(Blue BiotechBüsum)和鱼腥藻(Greifswald Ernst-Moritz-Arndt-大学，药学院的菌种收藏中心)的冻干的生物质。在萃取仪DIONEX ASE 200上用正己烷萃取。利用旋转蒸发器从萃取物溶液中除去溶剂。
结果：
对照样品中计数得到70-120株/cm2。在所涂覆的伤口敷料下，没有检测到有令人担心的作为伤口感染病原体且耐受甲氧苯青霉素(Methicillin)的金黄色葡萄球菌(Staphylokkus ausreus)菌株(MRSA)。对于其他的葡萄球菌，则细菌生长降至原始菌株数的10至20％。
实施例6：由天然沸石和微藻类的生物质制备细颗粒
将脂质含量＞20％的微藻生物质以1∶10至10∶1的比例混入到根据实施例1所制得的矿物细颗粒。由此也抑制了伤口上的细菌繁殖。
实施例7：测试细颗粒的止血和闭合伤口的能力
a)方法：
测试根据实施例1制得的2种细颗粒。
在小鼠肝脏上进行测试，作为严重溢血的器官的原型。为此目的将小鼠麻醉。在打开腹腔之后用解剖刀切开约1cm长的切口。拍摄出血过程。测量直至止血的时间。肉眼评价伤口的闭合。
结果：
采用本发明的颗粒在1分钟内实现止血(对照长达8分钟)。并且会生成疮痂般的保护伤口的结疤。
b)在另一些试验中，在1分钟之后用解剖刀去掉结疤。
结果：
得到不再流血的并表面闭合住的伤口，且伤口闭合外观良好。采用基于矿物/藻类生物质的细颗粒得到的伤口闭合效果要好于只采用基于矿物制得的制剂的情况。
c)在其他试验中通过纤维布将细颗粒与伤口隔开。
结果：
即便在这些条件下，止血仍然在少于一分钟内实现。形成了一片一目了然的手术区，从而使得采用本发明的组织粘合剂能毫无问题地实现伤口的牢固粘合。
实施例8：制备粘合剂预聚物并进行软组织和硬组织粘合的粘合反应
所开发的粘合剂由各个成分寡肽1(由酪氨酸和赖氨酸的重复二肽单元构成的氨基酸序列，且n＝5或n＝10)、桥分子2(2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺)和酶漆酶(示意图5)的混合物制成。试验在磷酸盐缓冲液中进行。
示意图5：
Figure S2007800051590D00291
通过漆酶与和寡肽连接的桥分子进行酶促反应而产生粘合作用。采用以下混合比例：
[Tyr-Lys]n，n＝4-35，8.5mM；2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺12.5mM；酶：0.32U(156nmol ml-1min-1)。溶剂的甲醇含量为10％(v/v)。
实施例9：测试粘合缝的强度
为在拉伸试验中测试粘合缝的强度，必须要事先将待测的组织部分固定。将猪的软组织用氰基丙烯酸酯粘合剂固定在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)构成的试样支架上，或者将牛的骨骼制成的骨板(Knochenplatte)夹入到机械夹中。随后，将待测的粘合剂混合物(参见实施例6)涂覆于组织上。在软组织粘合时，10分钟之后，在测试仪Zwick BZ2.5/TN1S(测试速度：10mm/min)上并在拉伸载荷下计算粘合缝的强度。拉伸剪切载荷条件下以5mm/min的测试速率来进行硬组织粘合之后的粘合缝的机械测试。
结果：得到相比于受试的市售纤维蛋白粘合剂两倍强的强度
实施例10：根据本发明掺杂的胶原非织造织物的扩散阻碍试验，与用常规抗生素掺杂的非织造织物比较
方法：
根据Burkhardt方法(Burkhardt，F.(Hrsg.)MikrobiologischeDiagnostik.Georg-Thieme出版社，斯图加特，纽约，1992，724页)进行琼脂扩散试验。15个试验都采用置于Stacker-培养皿(BectonDickinson Microbiology Systems，Cockeysville，美国)中的Mueller-Hinton II-琼脂。作为测试菌株，选择金黄色葡萄菌株ATCC6538。选择这些测试菌株的接种方式，使得在历经1620小时的培养之后会发展成紧密排列的但并不汇合的单个集落。在将接种的培养基干燥之后，将掺杂的胶原非织造织物铺设于琼脂表面上。在36℃培养18+2小时之后，测量抑菌圈(Hemmhof)。
结果：
Figure S2007800051590D00301
本发明的非织造织物具有以下优点：
●更好的抗微生物效果，即使对于多种抗性的菌体
●非常良好的止血作用
●简单施用时良好的伤口粘合。
实施例11：测试根据本发明掺杂多酚的表面的抗菌作用
方法：
在线性模型中利用Whitley自动螺旋涂布器将各种葡萄球菌株均匀分布在琼脂平板(Becton Dickinson的Müller-Hinton-II-成品琼脂平板)上。
根据Contrib.Plasma Phys.41，2001，562-572在氨-血浆中对聚合物生物材料(均为1cm2)进行官能化。然后与2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺(12.5mM)在漆酶(0.32U(156nmol ml-1min-1))作用下进行反应。溶剂的甲醇含量为10％(v/v)。
干燥之后将平板置于琼脂上。
结果：
对照样品中计数得到120株/cm2。在经涂布的表面下没有检测到有菌株。
实施例12：采用本发明的组合物来处理流血的伤口
方法：
如实施例7中所述麻醉小鼠，打开腹腔并在肝脏上做一个切口。如实施例7c中那样止血。去除生成的结疤。随后用伤口粘合剂来粘合切口。
为此，将实施例6中所述的寡肽吸收入PBS(磷酸盐缓冲盐水，2.7M NaCl，54mM KCl，87mM Na2HPO4，30mM KH2PO4，pH 7.4)中并添加漆酶(成分1)。将2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺溶于PBS中(成分2)。测试不同比的寡肽/2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺/漆酶，例如1/1/0.1；1/2/0.5；1/10/1。溶剂量选择最小，以得到尽可能浓缩的各成分溶液。在带有Mixpac型混合挤出机的双成分注射器(Mixpac系统，Rotkreuz，瑞士)提供各成分并注入到伤口裂缝中。
结果：通过止血就已经能得到良好的伤口闭合。粘合剂可以直接置入所得的狭小缝隙中。最后使伤口边缘获得非常牢固的粘合。
实施例13：胶原的粘合
方法：
将胶原膜(DOT GmbH)固定于平坦的基底上。
将胶原膜划分为8段(每列四个成两列)并且将粘合剂直接混合到膜上(利用表面张力)。粘合剂溶于磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液中。
测试不同浓度的桥分子(漆酶-底物)。粘合剂蛋白质具有约4000D的MW。
随后涂覆很小的胶原膜块，轻轻挤压并使其干燥。
结果：
在粘合胶原时获得牢固的连接。
不添加粘合剂蛋白质也能实现粘合。而通过粘合剂蛋白质能增强粘合力。
实施例14：胶原溶液与粘合剂的混合
在胶原溶液与粘合剂混合之后通过显微镜能观察到强的结构化作用。溶解和随机排列的胶原分子被平行取向——形成纤维。
实施例15：胶原和聚苯乙烯的粘合
方法：
将一滴(20μl)柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液(对照)或粘合剂溶液(缓冲液、漆酶、漆酶-底物)涂覆于60mm的TCPS-细胞培养皿表面上，每个上面放置小块的胶原膜(8×4mm)并轻轻挤压，然后使其干燥。
结果：
尽管表面是绝对光滑且惰性的但是仍然能实现粘合。胶原能与基底持久地连接。
实施例16：负载有胶原的表面上的细胞粘着
方法：
以成纤维细胞-细胞系(FL-细胞)来测试细胞粘着情况。
在根据实施例15涂覆以胶原的60mm的TCPS-细胞培养皿上进行细胞粘着。在以结晶紫将细胞染色之后采用CellExplorer进行评价。
结果：
FL-细胞被较强地粘结(参见图1)。

Claims (61)

1.一种含有以下单独成分的试剂盒：
a)具有至少一个游离氨基的聚合物，
b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和
c)多酚氧化酶，
其中单独成分b)和c)不接触。
2.根据权利要求1的试剂盒，其中所述桥分子(b)是二羟基芳族化合物。
3.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述多酚氧化酶(c)是木质素降解的多酚氧化酶。
4.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述聚合物(a)与所述桥分子(b)和/或所述多酚氧化酶(c)接触。
5.根据权利要求1或2的试剂盒，其中通过二氨基酸得到游离氨基。
6.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述试剂盒是具有两个针头的注射器，通过该注射器可以将所述桥分子(b)和所述多酚氧化酶(c)分开地释放出来。
7.根据权利要求1的试剂盒，其中所述试剂盒包含沸石颗粒作为其他单独成分d)，其中沸石含量为至少70重量％且平均孔径为0.3至0.5nm，所述沸石颗粒通过研磨、分级和在低于200℃的温度下脱水的步骤而得到。
8.根据权利要求7的试剂盒，其中所述沸石颗粒的平均颗粒尺寸为0.2mm至0.8mm。
9.根据权利要求7的试剂盒，其中所述沸石颗粒包含来自水生生物的生物质。
10.根据权利要求9的试剂盒，其中所述生物质的脂质含量＞20％。
11.根据权利要求9的试剂盒，其中所述水生生物具有抗菌活性和/或含有聚-N-乙酰基-葡糖胺。
12.根据权利要求9的试剂盒，其中采用绿藻类衣藻(Chlamydomonas)和/或微藻类螺旋藻(Spirulina)和/或鱼腥藻(Anabaena)的冻干生物质。
13.根据权利要求9的试剂盒，其中所述生物质与沸石颗粒以1∶10至10∶1的比例混合。
14.根据权利要求7的试剂盒，其中所述沸石颗粒位于优选是基于纤维素或基于织物或胶原非织造织物的包封内。
15.根据权利要求9的试剂盒，其中所述生物质位于优选是基于纤维素或基于织物或胶原非织造织物的包封内。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的试剂盒，其中所述沸石颗粒不与其它单独成分a)至c)接触。
17.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述芳族化合物被取代。
18.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述二羟基芳族化合物是2，5-二羟基苯甲酰胺。
19.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述二羟基芳族化合物是2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺。
20.根据权利要求3的试剂盒，其中所述木质素降解的多酚氧化酶是漆酶。
21.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述聚合物是肽。
22.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述聚合物是寡肽。
23.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述聚合物是蛋白质。
24.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述聚合物含有赖氨酸。
25.根据权利要求1或2的试剂盒，其中所述聚合物是含有赖氨酸的寡肽或胶原。
26.一种包含以下单独成分的粘合剂：
a)具有至少一个游离氨基的聚合物，其中所述聚合物并非人体成分，
b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和
c)多酚氧化酶，
其中单独成分b)和c)相接触。
27.根据权利要求26的粘合剂，其中所述多酚氧化酶(c)是木质素降解的多酚氧化酶。
28.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述单独成分a)至c)相接触。
29.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述粘合剂包含沸石颗粒作为其他单独成分d)，其中沸石含量为至少70重量％且平均孔径为0.3至0.5nm，所述沸石颗粒通过研磨、分级和在低于200℃的温度下脱水的步骤而得到。
30.根据权利要求29的粘合剂，其中所述沸石颗粒的平均颗粒尺寸为0.2mm至0.8mm。
31.根据权利要求29的粘合剂，其中所述沸石颗粒包含来自水生生物的生物质。
32.根据权利要求31的粘合剂，其中所述生物质的脂质含量＞20％。
33.根据权利要求31的粘合剂，其中所述水生生物具有抗菌活性和/或含有聚-N-乙酰基-葡糖胺。
34.根据权利要求31的粘合剂，其中采用绿藻类衣藻(Chlamydomonas)和/或微藻类螺旋藻(Spirulina)和/或鱼腥藻(Anabaena)的冻干生物质。
35.根据权利要求31的粘合剂，其中所述生物质与沸石颗粒以1∶10至10∶1的比例混合。
36.根据权利要求29的粘合剂，其中所述沸石颗粒位于优选是基于纤维素或基于织物或胶原非织造织物的包封内。
37.根据权利要求31的粘合剂，其中所述生物质位于优选是基于纤维素或基于织物或胶原非织造织物的包封内。
38.根据权利要求29的粘合剂，其中所述沸石颗粒不与其它单独成分a)至c)接触。
39.根据权利要求26的粘合剂，其中所述芳族化合物被取代。
40.根据权利要求26的粘合剂，其中所述二羟基芳族化合物是2，5-二羟基苯甲酰胺。
41.根据权利要求26的粘合剂，其中所述二羟基芳族化合物是2，5-二羟基-N-(2-羟乙基)-苯甲酰胺。
42.根据权利要求27的粘合剂，其中所述木质素降解的多酚氧化酶是漆酶。
43.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述聚合物是肽。
44.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述聚合物是寡肽。
45.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述聚合物是蛋白质。
46.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述聚合物含有赖氨酸。
47.根据权利要求26或27的粘合剂，其中所述聚合物是含有赖氨酸的寡肽或胶原。
48.根据前述权利要求中任一项的试剂盒或粘合剂用于制备药物的用途。
49.可用于水环境中的粘合方法，其特征在于，采用根据权利要求26、27和29中任一项的粘合剂来实现牢固交联的可再吸收连接。
50.包含以下单独成分的试剂盒用于制备闭合伤口用粘合剂的用途，
a)具有至少一个游离氨基的非必需的聚合物，
b)选自单环的邻二羟基芳族化合物、单环的对二羟基芳族化合物、双环的二羟基芳族化合物、多环的二羟基芳族化合物、双环的三羟基芳族化合物、多环的三羟基芳族化合物和它们的混合物的桥分子，和
c)多酚氧化酶，
其中单独成分b)和c)不相接触。
51.根据权利要求50的试剂盒的用途，其中所述试剂盒还根据权利要求4至25中任一项来定义。
52.根据权利要求50的试剂盒用于制备闭合伤口用粘合剂的用途，其中所述试剂盒还包含根据权利要求7～15中任一项的沸石颗粒(d)。
53.权利要求50中所定义的试剂盒用于制备交联胶原的粘合剂的用途。
54.权利要求52中所定义的试剂盒用于制备创造无血的手术区的粘合剂的用途。
55.权利要求52中所定义的试剂盒用于制备密封血管或中空器官上接合处和修补处的粘合剂的用途。
56.权利要求52中所定义的试剂盒用于制备闭合伤口的止血剂的用途。
57.权利要求55中所定义的试剂盒用于制备密封血管或中空器官上的接合处和修补处用的粘合剂的用途，其中所述密封经过一定时间被再吸收。
58.权利要求55中所定义的试剂盒用于制备密封血管或中空器官上的接合处和修补处用的粘合剂的用途，其中所述密封是柔韧的。
59.权利要求52中所定义的试剂盒用于制备用于慢性伤口的伤口愈合的粘合剂或止血剂的用途。
60.权利要求52中所定义的试剂盒用于制备用于受感染的伤口上伤口消毒的粘合剂或止血剂的用途。
61.权利要求50至58中任一项中所定义的试剂盒用于制备用于粘合器官、组织或骨骼以及粘合骨骼与植入体的粘合剂或止血剂的用途。
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