ES2539593T3 - Inmunoglobulinas multivalentes modificadas en la región de bucle estructural - Google Patents

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Abstract

Una inmunoglobulina multivalente o parte de la misma que se une específicamente a al menos dos moléculas de la superficie celular de una sola célula con al menos una modificación en al menos una región de bucles estructurales de dicha inmunoglobulina que determina la unión con un epítopo de dichas moléculas de superficie celular, en donde la región de bucles estructurales modificada está dentro de un dominio constante de dicha inmunoglobulina y la modificación es una deleción, una sustitución, una inserción o una combinación de las mismas, y en donde la inmunoglobulina no modificada no se une significativamente a dicho epítopo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Inmunoglobulinas multivalentes modificadas en la región de bucle estructural
La presente invención proporciona una inmunoglobulina multivalente, o una parte de la misma, que se une específicamente a al menos dos moléculas de la superficie celular de una sola célula, con al menos una modificación en al menos una región de bucles estructurales de dicha inmunoglobulina que determina la unión a un epítopo de dichas moléculas de la superficie celular, en que la inmunoglobulina no modificada no se une significativamente a dicho epítopo.
Los anticuerpos monoclonales tienen utilidad en muchas aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y analíticas.
Se explicará aquí la estructura básica de un anticuerpo usando como ejemplo una inmunoglobulina IgG1 intacta. Se combinan dos cadenas pesadas (H; del inglés, heavy) idénticas y dos cadenas ligeras (L; del inglés, light) idénticas para formar la molécula de anticuerpo con forma de Y. Cada cadena pesada tiene cuatro dominios." Los dominios variables (VH) amino-terminales están en las puntas de la Y. Estos van seguidos de tres dominios constantes: CH1, CH2 y el CH3 carboxi-terminal, en la base del tallo de la Y. Un tramo corto, el conmutador, conecta las regiones variable y constante de la cadena pesada. La bisagra conecta CH2 y CH3 (el fragmento Fc) con el resto del anticuerpo (los fragmentos Fab). En una molécula de anticuerpo intacta se pueden producir un fragmento Fc y dos fragmentos Fab idénticos por escisión proteolítica de la bisagra. Las cadenas ligeras están formadas por dos dominios, variable (VL) y constante (CL), separados por un conmutador.
En la región bisagra, enlaces disulfuro conectan las dos cadenas pesadas. Las cadenas ligeras están conectadas con las cadenas pesadas por enlaces disulfuro adicionales. Componentes carbohidratados enlazados por Asn están fijados en diferentes posiciones de los dominios constantes, dependiendo de la clase de la inmunoglobulina. En la IgG1, dos enlaces disulfuro en la región bisagra, entre parejas de Cys235 y Cys238, unen las dos cadenas pesadas. Las cadenas ligeras están conectadas con las cadenas pesadas por dos enlaces disulfuro adicionales, entre Cys229s de los dominios CH1 y Cys214s de los dominios CL. Componentes carbohidratados están fijados a la Asn306 de cada CH2, lo que genera un acusado abultamiento en el tallo de la Y.
Estas características tienen profundas consecuencias funcionales. Las regiones variables tanto de la cadena pesada (VH) como de la cadena ligera (VL) están situadas en las "puntas" de la Y, donde están dispuestas para reaccionar con el antígeno. Esta punta de la molécula es el lado sobre el que está situado el extremo N de la secuencia de aminoácidos. El tallo de la Y se proyecta de modo que media eficazmente en funciones efectoras, tales como la activación del complemento y la interacción con receptores de Fc, o ADCC y ADCP. Sus dominios CH2 y CH3 sobresalen para facilitar la interacción con proteínas efectoras. El extremo C de la secuencia de aminoácidos, que puede ser denominado "pie" de la Y, está situado en el lado opuesto de la punta.
En los anticuerpos se encuentran dos tipos de cadena ligera denominados lambda (λ) y kappa (κ). Una inmunoglobulina dada tiene cadenas λ o cadenas κ, nunca una de cada. No se han encontrado diferencias funcionales entre los anticuerpos que tienen cadenas ligeras λ o κ.
En una molécula de anticuerpo, cada dominio tiene una estructura similar de dos hojas beta íntimamente apiladas una contra otra en un barril beta antiparalelo comprimido. Esta estructura conservada se denomina "pliegue inmunoglobulínico". El pliegue inmunoglobulínico de dominios constantes contiene una hoja de 3 hebras apilada contra una hoja de 4 hebras. El pliegue es estabilizado por enlaces de hidrógeno entre las hebras beta de cada hoja, por enlaces hidrófobos entre restos de hojas opuestas en el interior y por un enlace disulfuro entre las hojas. La hoja de 3 hebras comprende las hebras C, F y G, y la hoja de 4 hebras tiene las hebras A, B, E y D. Las letras A a G representan las posiciones secuenciales de las hebras beta a lo largo de la secuencia de aminoácidos del pliegue inmunoglobulínico.
El pliegue de dominios variables tiene 9 hebras beta dispuestas en dos hojas de 4 y 5 hebras. La hoja de 5 hebras es estructuralmente homóloga a la hoja de 3 hebras de los dominios constantes pero contiene las hebras extra C y C''. El resto de las hebras (A, B, C, D, E, F, G) tiene una topología igual y una estructura similar a la de sus equivalentes en los pliegues inmunoglobulínicos de los dominios constantes. Como en los dominios constantes, un enlace disulfuro une las hebras B y F de hojas opuestas.
Los dominios variables de ambas cadenas inmunoglobulínicas, la ligera y la pesada, contienen tres bucles hipervariables, o regiones determinantes de la complementariedad (CDRs; del inglés, complementarity-determining regions). Las tres CDRs de un dominio V (CDR1, CDR2, CDR3) se agrupan en un extremo del barril beta. Las CDRs son bucles que conectan hebras beta B-C, C'-C'' y F-G del pliegue inmunoglobulínico. Los restos de las CDRs varían de una molécula inmunoglobulínica a la siguiente, lo que imparte especificidad antigénica a cada anticuerpo.
Los dominios VL y VH de las puntas de las moléculas de anticuerpo están íntimamente apilados de modo que las 6 CDRs (3 de cada dominio) cooperan para construir una superficie (o cavidad) para una unión antigénicamente específica. De este modo, el sitio ligante de antígenos natural de un anticuerpo está compuesto de los bucles que
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el vector de expresión, uniéndose así covalente o no covalentemente la pareja de fusión y el miembro variante de Fc asociado del banco con el ácido nucleico que les codifica. En una realización alternativa, puede tener lugar una selección in vivo si la expresión del anticuerpo imparte a la célula cierta ventaja en cuanto a crecimiento, reproducción o supervivencia.
Un subconjunto de métodos de selección a los que se hace referencia como métodos de "evolución dirigida" es aquél que incluye el cruce o desarrollo de secuencias favorables durante la selección, a veces con la incorporación de nuevas mutaciones. Como apreciarán los expertos en la técnica, los métodos de evolución dirigida pueden facilitar la identificación de las secuencias más favorables de un banco y pueden aumentar la diversidad de las secuencias que se exploran. En la técnica se conocen diversos métodos de evolución dirigida que pueden resultar útiles en la presente invención para explorar variantes de anticuerpo, incluyendo, pero sin limitarse a, barajadura de DNA (Documentos PCT WO 00/42561 A3 y PCT WO 01/70947 A3), barajadura de exones (Patente de EE.UU. nº 6.365.377; Kolkman y Stemmer, 2001, Nat. Biotechnol. 19: 423-428), barajadura de familias (Crameri et al., 1998, Nature 391: 288-291; Patente de EE.UU. nº 6.376.246), RACHITT™ (Coco et al., 2001, Nat. Biotechnol. 19: 354359; Documento PCT WO 02/06469), STEP y cebado aleatorio de recombinación in vitro (Zhao et al., 1998, Nat. Biotechnol. 16: 258-261; Shao et al., 1998, Nucleic Acids Res. 26: 681-683), ensambladura génica mediada por exonucleasas (Patente de EE.UU. nº 6.352.842; Patente de EE.UU. nº 6.361.974), Mutagénesis por Saturación de Sitios Génicos™ (Patente de EE.UU. nº 6.358.709), Rensambladura Génica™ (Patente de EE.UU. nº 6.358.709), SCRATCHY (Lutz et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 11.248-11.253), métodos de fragmentación de DNA (Kikuchi et al., Gene 236: 159-167), barajadura de DNA de cadena sencilla (Kikuchi et al., 2000, Gene 243: 133-137) y tecnología AMEsystem™ para generación de anticuerpos por evolución dirigida (Applied Molecular Evolution) (Patente de EE.UU. nº 5.824.514; Patente de EE.UU. nº 5.817.483; Patente de EE.UU. nº 5.814.476; Patente de EE.UU. nº 5.763.192; Patente de EE.UU. nº 5.723.323).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la unión específica de la inmunoglobulina modificada con la molécula se determina mediante un ensayo de unión seleccionado del grupo que consiste en ensayos inmunológicos, preferiblemente ensayos de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked immunosorbent assays), ensayos de resonancia de plasmones superficiales, espectroscopía de resonancia magnética nuclear de diferencia de transferencia de saturación, espectroscopía de resonancia magnética nuclear NOE de transferencia (trNOE), ensayos de competición, ensayos de unión a tejidos, ensayos de unión a células vivas y ensayos con extractos celulares.
Los ensayos de unión se pueden llevar a cabo usando diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, ensayos basados en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET; del inglés, fluorescence resonance energy transfer) y la transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia (BRET; del inglés, bioluminiscence resonance energy transfer), AlphaScreen™ (ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada), ensayo de proximidad de centelleo, ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA), resonancia de plasmones superficiales (SPR; del inglés, surface plasmon resonance; también conocida como BIACORE™), calorimetría isotérmica de titulación, calorimetría diferencial de barrido, electroforesis en gel y cromatografía, incluyendo la filtración en gel. Estos y otros métodos se pueden aprovechar de alguna etiqueta o pareja de fusión.
La inmunoglobulina modificada es preferiblemente conjugada con una etiqueta o una molécula informadora, seleccionadas del grupo que consiste en moléculas orgánicas, etiquetas enzimáticas, etiquetas radiactivas, etiquetas coloreadas, etiquetas fluorescentes, etiquetas cromógenas, etiquetas luminiscentes, haptenos, digoxigenina, biotina, complejos metálicos, metales, oro coloidal y mezclas de los mismos. Las inmunoglobulinas modificadas conjugadas con etiquetas o moléculas informadoras se pueden usar, por ejemplo, en métodos diagnósticos.
La inmunoglobulina modificada se puede conjugar con otras moléculas que permitan una detección sencilla de dicho producto de conjugación en, por ejemplo, ensayos de unión (por ejemplo, ELISA) y estudios de unión.
En una realización preferida, se exploran variantes de anticuerpo usando uno o más ensayos de base celular o in vivo. Normalmente, para dichos ensayos, se añaden exógenamente inmunoglobulinas modificadas purificadas o no purificadas de modo que las células resulten expuestas a inmunoglobulinas individuales o a colecciones de inmunoglobulinas pertenecientes a un banco. Estos ensayos se basan normalmente, aunque no siempre, en la función de la inmunoglobulina; es decir, en la capacidad del anticuerpo para unirse a su diana y mediar en cierto proceso bioquímico, tal como, por ejemplo, una función efectora, inhibición de la unión ligando/receptor, apoptosis y similares. Dichos ensayos a menudo acarrean controlar la respuesta de las células al anticuerpo, tal como, por ejemplo, la supervivencia celular, la muerte celular, un cambio en la morfología celular, o una activación transcripcional tal como la expresión celular de un gen natural o un gen informador. Por ejemplo, dichos ensayos pueden permitir medir la capacidad de variantes de anticuerpo para provocar ADCC, ADCP o CDC. Para ciertos ensayos, puede que sea necesario añadir células o componentes adicionales, es decir, además de las células diana, tales como, por ejemplo, complemento sérico o células efectoras tales como monocitos de sangre periférica (PBMCs; del inglés, peripheral blood monocytes), células NK, macrófagos y similares. Dichas células adicionales pueden proceder de cualquier organismo, preferiblemente de seres humanos, ratones, ratas, conejos y monos. Las inmunoglobulinas pueden causar la apoptosis de ciertas líneas celulares que expresan la diana, o pueden mediar en
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Además, la molécula ligante de un kit de acuerdo con la presente invención puede ser usada para seleccionar la inmunoglobulina modificada de acuerdo con la presente invención con la potencia apropiada de un banco que consiste en al menos 10, preferiblemente al menos 100, más preferiblemente al menos 1000, más preferiblemente al menos 10.000, especialmente al menos 100.000, inmunoglobulinas con diferentes modificaciones en los bucles estructurales.
Ciertos ejemplos han mostrado que una de las características esenciales es alterar los dominios o regiones inmunoglobulínicos que no están normalmente implicados en las deseables funciones intrínsecas de un anticuerpo, tal como la unión a antígenos. De este modo, la modificación en regiones distintas de la región CDR, incluyendo los bucles adyacentes a los bucles de CDR, de un anticuerpo mantendría su función de unión a antígenos. Se ha observado que el pliegue específico de dominios inmunoglobulínicos permite la introducción de mutaciones aleatorias en regiones que son estructuralmente análogas a las CDRs pero diferentes en cuanto a posición y secuencia. Las regiones identificadas mediante la presente invención son, como las CDRs, regiones de bucles que conectan las hebras beta del pliegue inmunoglobulínico.
Más específicamente, se describe aquí que al introducir mutaciones, por ejemplo, mutaciones aleatorias en los bucles que conectan las hebras beta A-B y E-F de un dominio CH3 de IgG1 humana, se seleccionaron dominios CH3 mutados que se unen específicamente al péptido receptor 9 de tipo Toll (TLR-9; del inglés, Toll-like receptor 9)
o a la lisozima de huevo de gallina, que son un péptido y una proteína, respectivamente, que no son normalmente reconocidos por dominios CH3 humanos de IgG1 ni se unen a ellos. Las mutaciones introducidas por nosotros incluyen mutaciones en que se sustituyeron restos de aminoácido seleccionados de la secuencia de tipo silvestre por restos aleatoriamente escogidos, y también incluyen inserciones de restos de aminoácido extra en los bucles anteriormente mencionados.
Por analogía, los dominios inmunoglobulínicos de cualquier clase de inmunoglobulinas y de inmunoglobulinas de cualquier especie son sensibles a este tipo de alteración. Además, no sólo se pueden manipular los bucles específicos a los que se dirige la presente invención sino que, del mismo modo, se puede manipular cualquier bucle que conecte hebras beta de dominios inmunoglobulínicos.
Se pueden producir dominios inmunoglobulínicos alterados de cualquier organismo y de cualquier clase de inmunoglobulina, de acuerdo con la presente invención, como tales (como dominios individuales) o como parte de una molécula más grande. Por ejemplo, pueden ser parte de una inmunoglobulina intacta, la cual, en consecuencia, tendría su región ligante de antígenos "normal" formada por las 6 CDRs y la nueva región ligante de antígenos alterada. Así, se podría generar una inmunoglobulina multiespecífica, por ejemplo, biespecífica. Los dominios inmunoglobulínicos alterados pueden ser también parte de cualquier proteína de fusión. El uso de estos dominios inmunoglobulínicos alterados está en el campo general del uso de inmunoglobulinas.
Salvo donde se indica otra cosa, toda la numeración de las secuencias de aminoácidos de las inmunoglobulinas es de acuerdo con el esquema de numeración del sistema de información internacional ImMunoGeneTics (IMGT, system@imgt.cines.fr; http://imgt.cines.fr; Lefranc et al., 1999, Nucleic Acids Res. 27: 209-212; Ruiz et al., 2000, Nucleic Acids Res. 28: 219-221; Lefranc et al., 2001, Nucleic Acids Res. 29: 207-209; Lefranc et al., 2003, Nucleic Acids Res. 31: 307-310; Lefranc et al., 2005, Dev. Comp. Immunol. 29: 185-203).
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