ES2334802T3 - Sns-595 y metodos de uso del mismo. - Google Patents

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ES2334802T3 ES05732554T ES05732554T ES2334802T3 ES 2334802 T3 ES2334802 T3 ES 2334802T3 ES 05732554 T ES05732554 T ES 05732554T ES 05732554 T ES05732554 T ES 05732554T ES 2334802 T3 ES2334802 T3 ES 2334802T3
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ES
Spain
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dna
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English (en)
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Michelle Arkin
Jennifer Hyde
Duncan Walker
Jasmine Wright
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Viracta Therapeutics Inc
Original Assignee
Sunesis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Una combinación que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (+)-1,4-dihidro-7-((3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Hsp90 o de un agente que es capaz de impedir la síntesis de DNA seleccionado de un antibiótico anti-neoplásico, un anti-metabolito, un complejo de coordinación del platino y un inhibidor de topoisomerasa II.

Description

SNS-595 y métodos de uso del mismo.
SNS-595 es un nuevo agente citotóxico de naftiridina que previamente fue conocido como AG-7352 (véase por ejemplo, Tsuzuki et al., Tetrahedron-Asymmetry 12: 1793-1799 (2001) y la patente de EE.UU. Nº 5.817.669). El nombre químico del SNS-595 es ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4(metilamino)-1-pirimidini]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico y tiene la estructura mostrada a continuación.
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La presente invención se refiere a combinaciones que comprenden SNS-595 y usos de SNS-595.
La Figura 1 ilustra los tres principales daños del DNA y las vías de reparación.
La Figura 2 representa las respuestas dependientes de las dosis de miembros ilustrativos de la vía DNA-PK en células HCT 116 tratadas con SNS-595.
La Figura 3 representa la activación de miembros ilustrativos de la vía DNA-PK en tumores de ratones.
Los estudios previos usan inhibidores de DNA-PK en combinación con un segundo agente, en donde la inhibición de DNA-PK dan como resultado la necesidad de una dosis inferior del segundo agente anti-cáncer para conseguir la apoptosis celular (WO 02/20500 Halbrook et al).
Las células proliferantes experimentan cuatro fases del ciclo celular: G_{1}, S, G_{2} y M. Estas fases se identificaron primeramente observando células en división a medidas que las células progresaban a través de la síntesis de DNA que llegó a ser conocida como la fase de síntesis del DNA o fase S del ciclo celular y la mitosis que llegó a ser conocida como la fase mitótica o fase M del ciclo celular. Las separaciones observadas en el tiempo que tarda en completarse la síntesis de DNA y la mitosis y entre la mitosis y el ciclo siguiente de la síntesis de DNA llegaron a ser conocidas como las fases G_{1}, y G_{2} respectivamente. Las células no proliferantes que retienen la capacidad de proliferar en condiciones apropiadas están quiescentes o en el estado G_{0} y están caracterizadas típicamente por tener por tener excitado el ciclo celular.
El ciclo celular tiene múltiples puntos de control para impedir que las células intenten progresar a través del ciclo celular en circunstancias inapropiadas deteniendo las células en estos puntos designados. Un importante punto de control ocurre antes de que la célula entre en la fase S y analiza, por ejemplo, si el medio ambiente (por ejemplo, si hay los nutrientes suficientes) es adecuado para la división celular. Las células que fallan en un punto de control en la fase G_{1} y por tanto están impedidas de entrar en la fase S se dice que están detenidas en G_{1}. Otro punto de control ocurre antes de que la célula entre en la fase M y analiza por ejemplo, la integridad del DNA sintetizado. Las células que fallan un punto de control en la fase G_{2} y que por tanto están impedidas de entrar en la fase M se dice que están detenidas en G_{2}. Otro punto de control ocurre la fase M inmediatamente antes de la citoquinesis y analiza, por ejemplo, que los cromosomas estén apropiadamente alineados. Las células que fallan un punto de control en la fase M y están por tanto impedidas de dividirse se dice que están detenidas en M.
En la práctica, la detención del ciclo celular se caracteriza frecuentemente por el contenido de DNA y no por un fallo en puntos de control. En consecuencia, las detenciones de células más frecuentemente descritas son detenciones en G_{1} basadas en contenido de DNA 2N la detención G_{2}/M basada en contenido de DNA 4N.
La SNS-595 es un inhibidor del ciclo celular y detiene las células en la interfase de G_{2}. Inicialmente, se creyó que la actividad de SNS-595 era debida a la inhibición de la topoisomerasa II. Aunque SNS-595 es un inhibidor catalítico de la topoisomerasa II (inhibe la descadenización y el relajamiento del DNA super-enrollado sin formación de complejos escindibles) con un valor de la CI_{50} de aproximadamente 5 \mum, no puede establecerse una correlación dependiente de la dosis entre su actividad de topoisomerasa II y su efecto en las células. Por ejemplo, el valor de la CE_{50} en diversas células varía desde 200-300 nM, al menos una diferencia de diez veces en aumento de potencia a partir de la inhibición bioquímica de la topoisomerasa II. Además, cuando se modularon los niveles de la topoisomerasa II en las células usando 2-desoxiglucosa (que da como resultado la degradación de la enzima) no se observa esencialmente diferencia en actividad entre las células tratadas con 2-desoxiglucosa y células no tratadas.
La inducción de la detención en G2 tampoco parece tener un efecto contributivo significativo a la citotoxicidad de SNS-595. Por ejemplo, en células en donde la detención en G_{2} está suprimida (tratándolas con cafeína que inhibe tanto ATM como ATR), esencialmente no se observaron diferencias en los valores de la CE_{50} por tratamiento con SNS-595 cuando se compararon con las células del grupo no tratado con cafeína y en donde se observa detención en G_{2}). Como se muestra en la Figura 1, ATM, ATR y DNA-PK son los tres sensores/efectores centrales del DNA que dependiendo del nivel de daño del DNA que se detecta dentro de una célula individual, dirigen a la célula en una de las varias salidas que incluyen reparación del DNA, detención en G_{2} o apoptosis.
Contrariamente a su caracterización inicial, el agente SNS-595 media la activación de la vía DNA-PK que finalmente conduce a la muerte celular por apoptosis. Notablemente, estos eventos son específicos de la fase S lo que significa que sólo ocurren durante la fase S del ciclo celular.
El tratamiento con SNS-595 da como resultado un aumento en el número de roturas del DNA bicatenario que se forma durante la fase S. Este daño impide la capacidad de las células para sintetizar DNA y prolonga el tiempo que la célula gasta en la fase S. Como ilustra la Figura 2, la formación de roturas de dobles cadenas activa en una manera dependiente de la dosis la reparación mediada por DNA-PK y la maquinaria celular apoptótica incluyendo: i) expresión de DNA-PK; ii) fosforilación de H2AX; iii) fosforilación de c-Ab1; iv) fosforilación de p53; v) fosforilación de p73; vi) expresión de p21; vii) activación de la caspasa-9; y viii) activación de la caspasa-3. Cuando el daño al DNA es suficientemente severo de tal modo que las roturas de la doble cadena no pueden ser reparadas a través de la unión de los extremos no homólogos (NHB), la célula entra rápidamente en apoptosis. Algunas células son capaces de alcanzar la fase G_{2} pero subsiguientemente son detenidas (mediadas por edc2/ciclina B) debido a que las células están demasiado dañadas para entrar en la fase M y finalmente llegan a ser apoptóticas. Notablemente, debido a que el SNS-595 es selectivo para la fase S, las dosis de SNS-595 que son citotóxicas para las células proliferantes (que por tanto están progresando a través del ciclo celular incluyendo la fase S) no son letales para las células no proliferantes.
Consistente con este mecanismo, las células con resistencia inducida al SNS-595 también tienen alteraciones en la vía de DNA-PK. Por ejemplo, una variante estable de las células HCT-116 que es aproximadamente 10 veces menos sensible al SNS-595 con respecto a las células HCT-116, muestra por ejemplo mayores niveles de KU70, una proteína que es un componente esencial del complejo DNA-PK activado. Inversamente, menores niveles de DNA-PK o su actividad (por ejemplo, en presencia de un inhibidor) están asociados con una mayor sensibilidad a SNS-595.
La citotoxicidad de SNS-595 mediada por DNA-PK es inusual. Los compuestos conocidos que también impiden la síntesis de DNA actúan usualmente a través de ATR o a través de tanto ATM como DNA-PK. Ejemplos ilustrativos de compuestos citotóxicos mediados por ATR incluyen antimetabolitos e inhibidores de DNA-polimerasa. Ejemplos ilustrativos de compuestos citotóxicos mediados por ATM y DNA-PK incluyen venenos para la topoisomerasa II y antibióticos antineoplásicos, tales como la bleomicina.
La presente invención se refiere a SNS-595 y al uso de su mecanismo de acción en maximizar su potencial terapéutico en tratar cáncer humano, tal como cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer del cuello de la matriz, cáncer de colon, (incluyendo cáncer colono-rectal), cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (tanto de células pequeñas como de células no pequeñas), linfoma, melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de riñón, sarcoma (incluyendo osteosarcoma), cáncer de piel (incluyendo carcinoma de células escamosas), cáncer de estómago, cáncer de testículos, cáncer de tiroides y cáncer de útero.
En las realizaciones proporcionadas en la presente invención el área de la superficie corporal (BSA) se puede calcular usando, por ejemplo, la fórmula de Mosteller, en donde:
BSA (m^{2}) = raíz cuadrada de [altura (en cm) x peso (kg)/3600].
En ciertas realizaciones, la dosis de SNS-595 usada para tratar cáncer es 10 mg/m^{2}-150 mg/m^{2}.
En otra realización, la dosis de SNS-595 usada para tratar el cáncer es 10 mg/m^{2}-108 mg/m^{2}. En otra realización, la dosis de SNS-S95 usada para tratar el cáncer es 30 mg/m^{2}-75 mg/m^{2}. En otra realización, la dosis de SNS-595 usada para tratar el cáncer es 40 mg/m^{2}-80 mg/m^{2}. En otra realización, la dosis de SNS-595 usada para tratar el cáncer es 50 mg/m^{2}-90 mg/m^{2}.
La dosis administrada de SNS-595 puede ser expresada en otras unidades distintas de mg/m^{2}. Por ejemplo, las dosis pueden ser expresadas como mg/kg. Un experto ordinario en la técnica sabría fácilmente como convertir dosis expresadas en mg/m^{2} en dosis expresadas en mg/kg para una altura o peso o ambos, dados de un sujeto (véase por ejemplo, http://hvww.fda.nov/cder/cáncerlanimalfrarne.htm). Por ejemplo, una dosis de 10 mg/m^{2}-150 mg/m^{2} para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 0,26 mg/kg-3,95 mg/kg.
La dosis administrada puede ser suministrada simultáneamente o durante un período de 24 horas y puede ser repetida hasta que el paciente experimente enfermedad estable o regresión o hasta que el paciente experimente progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, la enfermedad estable para tumores sólidos significa generalmente que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no se incremente en 25% o más desde la última medida. Véase por ejemplo, Response Evaluación Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). La enfermedad estable o la falta de la misma se determina por métodos conocidos en la técnica, tal como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización de células cancerosas que han sido sometidas a técnicas de imagen usando rayos X, escaneo por CAT, PET o MRI u otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
En la presente invención, el mecanismo de SNS se usa para proporcionar combinaciones que maximizan el potencial terapéutico de SNS-595.
En una realización, la presente invención se refiere a una combinación que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (+)1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Hps90 o de un agente que es capaz de impedir la síntesis de DNA seleccionado de un antibiótico antineoplásico, un anti-metabolito, un complejo de coordinación de platino y una inhibidor de la topoisomerasa II.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al uso de ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metillamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico en combinación con un inhibidor de Hsp90 o un agente que es capaz de impedir la síntesis de DNA seleccionado de un antibiótico antineoplásico, un anti-metabolito, un complejo de coordinación de platino y una inhibidor de la topoisomerasa II para la fabricación de un medicamento para tratamiento del cáncer.
En contraste con la regla general que sean seleccionados fármacos con diferentes mecanismos de acción para maximizar la probabilidad de aditividad o sinergia (véase por ejemplo, Page, R. y Takimoto, C., "Principles of Chemotherapy", Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (2001), p. 23), se encontró que las combinaciones que comprenden SNS-595 y un segundo agente que también impide la síntesis de DNA eran aditivas o sinérgicas.
Tal como se usa en la presente memoria, un agente impide la síntesis de DNA cuando directa o indirectamente afecta a la capacidad de la célula de sintetizar DNA o reparar el daño de DNA. El agente puede interactuar directamente con el DNA (por ejemplo, uniéndose a él o intercalándose con él) o puede unirse a una proteína que esté implicada en la síntesis del DNA o en la reparación del DNA. En general, un agente que impide la síntesis del DNA es activo durante la fase S, pero no necesita ser específico de la fase S.
Los segundos agentes adecuados incluyen otro agente que también medie su toxicidad a través de la vía del DNA-PK. Un ejemplo es un agente que inhibe la reparación por unión de extremos no homólogos, tales como los inhibidores de DNA-PK. Tal como se usa en la presente memoria, un inhibidor de la vía del DNA-PK es un agente que inhibe una vía de señalización mediada por DNA-PK. La inhibición de la actividad de DNA-PK puede ser directa, tal como un inhibidor catalítico de DNA-PK propiamente dicho o puede ser indirecta, tal como un agente que interfiere con la formación del complejo DNA-PK que comprende DNA-PK, Ku70 y Ku80. Otros ejemplos de agentes que median su citotoxicidad a través de la vía del DNA-PK incluyen inhibidores de ligasa IV, así como agentes potenciados de la apoptosis, tales como activadores de la caspasa-9, activadores de las caspasa-3 e inhibidores de Hsp90.
Otros ejemplos de agentes que impiden la síntesis del DNA incluyen otros agentes anti-cáncer, tales como: agentes alquilantes, antibióticos anti-neoplásicos, anti-metabolitos, complejos de coordinación del platino, inhibidores de la topoisomerasa II y radiación. Las dosis estándares y los regímenes de dosis para estos tipos de compuestos son conocidos (véase por ejemplo, The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc. Montvale, NJ., 59th Ed. (2005)). Sin embargo, con fines de ilustración se proporcionan más adelante varios ejemplos.
Los agentes alquilantes son agentes anti-cáncer no específicos de fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes alquilando restos de DNA, tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen: alquil-sulfonatos, tales como busulfán; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, ciclofosfamida y melfalán; nitrosoureas, tal como carmustina; y triazenos, tal como dacarbazina.
Los antibióticos anti-neoplásicos son generalmente no específicos de fase que se unen al DNA o se intercalan en el DNA. Típicamente, tal acción da como resultado complejos de DNA estables o rotura de cadenas. Ejemplos de agentes antibióticos anti-cáncer incluyen bleomicina, dactinamicina, daunorubicina y doxorubicina.
Los agentes anti-metabolitos actúan en la fase S o fase de síntesis del DNA del ciclo celular inhibiendo la síntesis del DNA o uno de sus productos intermedios. Debido a que no trascurre la fase S, se produce la muerte celular. Ejemplos ilustrativos de anti-metabolitos incluyen: análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina, análogos de piridina, y ureas sustituidas. Un ejemplo de un análogo de folato incluye metotrexato y pemetrexed. Ejemplos de análogos de purina incluyen: mercaptopurina y tioguanidina. Ejemplos de análogos purina incluyen cladribina y pentostatina. Ejemplos de análogos de pirimidina incluyen citarabina, capecitablina, y fluorouracilo.
Los complejos de coordinación del platino son agentes anti-cáncer no específicos de fase que interactúan con el DNA. Los complejos de platino entran en las células tumorales y forman enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios con el DNA. La acumulación del daño del DNA en tales células finalmente da como resultado la muerte celular. Ejemplos de complejos de coordinación del platino incluyen: carboplatino, cisplatino y oxaliplatino.
Los inhibidores de la topoisomerasa lI afectan típicamente a las células en la fase G_{2} del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa y el DNA. Por ejemplo, los venenos para la topoisomerasa II dan como resultado una acumulación de roturas de las cadenas del DNA que finalmente conduce a la muerte celular. Ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa II incluyen epipodofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido.
En una realización, el segundo agente es un agente alquilante. En otra realización, el agente alquilante es un alquil-sulfonato y el cáncer que se trata es leucemia o linfoma. En otra realización, el alquil-sulfonato es busulfán. En otra realización, el alquil-sulfonato es busulfán y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria de al menos 1 mg. En otra realización, el alquil-sulfonato es busulfán y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg y 8 mg. En otra realización, el alquil-sulfonato es busulfán y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3 mg.
En otra realización, el agente alquilante es una mostaza nitrogenada y el cáncer que se trata es cáncer de vejiga, cáncer de mama, enfermedad de Hodgkin, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario o cáncer de testículos. En otra realización, la mostaza nitrogenada es clorambucilo. En otra realización, la mostaza nitrogenada es clorambucilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 0,1 mg/kg. En otra realización, la mostaza nitrogenada es clorambucilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,2 mg/kg durante tres a seis semanas. En otra realización, la mostaza nitrogenada es clorambucilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis de 0,4 mg/kg cada tres a cuatro semanas. En otra realización, la mostaza nitrogenada es ciclofosfamida. En otra realización, la mostaza nitrogenada es ciclofosfamida y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de al menos 10 mg/kg. En otra realización, la mostaza nitrogenada es ciclofosfamida y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg cada siete a diez días. En otra realización, la mostaza nitrogenada es ciclofosfamida y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria oral entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. En otra realización, la mostaza nitrogenada es melfalán. En otra realización, la mostaza nitrogenada es melfalán y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral de al menos 2 mg. En otra realización, la mostaza nitrogenada es melfalán y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral de 6 mg durante dos a tres semanas, sin melfalán durante dos a cuatro semanas y luego una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg. En otra realización, la mostaza nitrogenada es melfalán y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria de 10 mg/m^{2} durante cuatro días cada cuatro a seis semanas.
En otra realización, el agente alquilante es una nitrosourea y el cáncer que se trata es un tumor cerebral, cáncer colono-rectal, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma o melanoma. En otra realización, la nitrosourea es carmustina. En otra realización, la nitrosourea es carmustina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 150 mg/m^{2}. En otra realización, la nitrosourea es carmustina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 150 mg/m^{2} y 200 mg/m^{2} cada seis a ocho semanas.
En otra realización, el agente alquilante es un triazeno y el cáncer que se trata es enfermedad de Hodgkin, melanoma, neuroblastoma o sarcoma de tejidos blandos. En otra realización, el triazeno es dacarbazina. En otra realización, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 4,5 mg/kg durante diez días durante cuatro semanas. En otra realización, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de 250 mg/m^{2} durante cinco días cada tres semanas. En otra realización, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 375 mg/m^{2} cada dieciséis días. En otra realización, el triazeno es una dacarbazina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 150 mg/m^{2} durante cinco días cada cuatro
semanas.
En otra realización, el segundo agente es un antibiótico anti-neoplásico y el cáncer que se trata es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer del cuello de la matriz, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de ovario, sarcoma, cáncer de piel, cáncer de testículos, o cáncer de tiroides. En otra realización, el antibiótico es bleomicina. En otra realización, el antibiótico es bleomicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 10 unidades/m^{2}. En otra realización, el antibiótico es bleomicina la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre aproximadamente 10 unidades/m^{2} y aproximadamente 20 unidades/m^{2} semanalmente o dos veces por semana. En otra realización, el antibiótico es dactinomicina. En otra realización, el antibiótico es dactinomicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 0,01 mg/kg. En otra realización, el antibiótico es dactinomicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 0,010 mg/kg y aproximadamente 0,015 mg/kg durante cinco días cada tres semanas. En otra realización, el antibiótico es dactinomicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 2 mg/m^{2} cada tres o cuatro semanas. En otra realización, el antibiótico es daunorubicina. En otra realización, el antibiótico es daunorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 30 mg/m^{2}. En otra realización, el antibiótico es daunorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 30 mg/m^{2} y aproximadamente 45 mg/m^{2} durante tres días. En otra realización, el antibiótico es una preparación liposomal de daunorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 40 mg/m^{2} cada dos semanas. En otra realización, el antibiótico es doxorubicina. En otra realización, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 15 mg/m^{2}. En otra realización, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 60 mg/m^{2} y aproximadamente 90 mg/m^{2} cada tres semanas. En otra realización, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa semanal de entre aproximadamente 15 mg/rn^{2} y aproximadamente 20 mg/m^{2}. En otra realización, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente eficaz es un ciclo que comprende una dosis intravenosa semanal de 30 mg/m^{2} durante dos semanas seguido por dos semanas sin doxorubicina.
En otra realización, el segundo agente es un anti-metabolito. En otra realización, el anti-metabolito es un análogo de folato y el cáncer que se trata es cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin u osteosarcoma. En otra realización, el análogo de folato es metotrexato. En otra realización, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 2,5 mg. En otra realización, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria oral de entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 5 mg. En otra realización, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis dos veces a la semana de entre aproximadamente 5 mg/m^{2} y aproximadamente 25 mg/m^{2}. En otra realización, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa semanal de 50 mg/m,^{2} cada dos a tres semanas. En otra realización, el análogo de folato es pemetrexed. En otra realización, el análogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 300 mg/m^{2}. En otra realización, el análogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 300 mg/m^{2} y aproximadamente 600 mg/m^{2} cada dos o tres semanas. En otra realización, el análogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 500 mg/m^{2} cada tres semanas.
En otra realización, el anti-metabolito es un análogo de purina y el cáncer que se trata es cáncer colono-rectal, leucemia o mieloma. En otra realización, el análogo de purina es mercaptopurina. En otra realización, el análogo de purina es mercaptopurina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 1,5 mg/kg. En otra realización, el análogo de purina es mercaptopurina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 1,5 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. En otra realización, el análogo de purina es tioguanidina. En otra realización, el análogo de purina es tioguanidina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 2 mg/kg. En otra realización, el análogo de purina es tioguanidina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 3 mg/kg.
En otra realización, el anti-metabolito es un análogo de adenosina y el cáncer que se trata es leucemia o linfoma. En otra realización, el análogo de adenosina es cladribina. En otra realización, el análogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 0,09 mg/kg. En otra realización, el análogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de 0,09 mg/kg durante siete días. En otra realización, el análogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de 4 mg/m^{2} durante diete días. En otra realización, el análogo de adenosina es pentostatina. En otra realización, el análogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapéuticamente eficaz es 4 mg/m^{2}. En otra realización, el análogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 4 mg/m^{2} una semana si y otra no. En otra realización, el análogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa 4 mg/m^{2} cada tres semanas.
En otra realización, el anti-metabolito es un análogo de pirimidina y el cáncer que se trata es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colono-rectal, cáncer de esófago cáncer, cáncer de cabeza y cuello, leucemia, cáncer de hígado, linfoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de piel o cáncer de estómago. En otra realización, el análogo de pirimidina es citarabina. En otra realización, el análogo de pirimidina es citarabina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 100 mg/m^{2}. En otra realización el análogo de pirimidina es citarabina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de 100 mg/m^{2} durante siete días. En otra realización, el análogo de pirimidina es capecitabina. En otra realización, el análogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos una dosis diaria de 2000 mg/m^{2}. En otra realización, el análogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral dos veces al día de entre aproximadamente 1200 mg/m^{2} y aproximadamente 1300 mg/m^{2} durante 14 días. En otra realización, el análogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapéuticamente eficaz es un ciclo de tres semanas en donde se administra una dosis dos veces al día de aproximadamente 1250 mg/m^{2} durante catorce días seguida por una semana de descanso. En otra realización, el análogo de pirimidina es fluorouracilo. En otra realización, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 10 mg/kg. En otro ejemplo, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 300 mg/m^{2} y aproximadamente 500 mg/m^{2} durante al menos tres días. En otro ejemplo, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de 12 mg/kg durante tres a cinco días. En otra realización, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa semanal de entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En otra realización, el anti-metabolito es una urea sustituida y el cáncer que se trata es cáncer de cabeza y cuello, leucemia, melanoma o cáncer de ovario. En otra realización, la urea sustituida es hidroxiurea. En otra realización, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 20 mg/kg. En otra realización, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral de 80 mg/kg cada tres días. En otra realización, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.
En otra realización, el segundo agente es una complejo de coordinación del platino y el cáncer que se trata es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer del cuello de la matriz, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de ovario, sarcoma, cáncer de testículos o cáncer de útero. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es carboplatino. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es carboplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 300 mg/m^{2}. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es carboplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 300 mg/m^{2} cada cuatro semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es carboplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es 300 mg/m^{2} cada cuatro semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es carboplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 360 mg/rn^{2} cada cuatro semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es cisplatino. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es cisplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 20 mg/m^{2}. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es cisplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa diaria de 20 mg/rn^{2} durante cada cuatro a cinco días cada tres a cuatro semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es cisplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de 50 mg/m^{2} cada tres semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es oxaliplatino. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es oxaliplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 75 mg/m^{2}. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es oxaliplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es entre aproximadamente 50 mg/m^{2} y aproximadamente 100 mg/m^{2}. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es oxaliplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es una infusión IV de entre aproximadamente 50 mg/m^{2} y aproximadamente 100 mg/m^{2} cada dos semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es oxaliplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es una infusión IV de entre aproximadamente 80 mg/m^{2} y aproximadamente 90 mg/m^{2} cada dos semanas. En otra realización, el complejo de coordinación del platino es oxaliplatino y la cantidad terapéuticamente eficaz es una infusión IV de dos horas de 85 mg/m^{2} cada dos semanas.
En otra realización, el segundo agente es un inhibidor de topoisomerasa lI y el cáncer que se trata es enfermedad de Hodgkin, leucemia, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma o cáncer de testículos. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 35 mg/m^{2}. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa Il es etopósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es entre aproximadamente 50 mg/m^{2} yaproximadamente 100 mg/m^{2}. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 35 mg/m^{2} y aproximadamente 50 mg/m^{2} al menos tres veces al día en cinco días cada tres o cuatro semanas. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II inhibidor es etopósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 50 mg/m^{2} y aproximadamente 100 mg/m^{2} al menos tres veces al día en cinco días cada tres o cuatro semanas. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis oral de 100 mg/m^{2} al menos tres veces al día en cinco días cada tres o cuatro semanas. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es al menos 20 mg/m^{2}. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis semanal de 100 mg/m^{2}. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis dos veces a la semana de 100 mg/m^{2}. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria de de entre aproximadamente 20 mg/m^{2} y aproximadamente 60 mg/m^{2} durante cinco días. En otra realización, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis diaria de entre aproximadamente 80 mg/m^{2} y aproximadamente 90 mg/m^{2} durante cinco días.
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Ejemplo 1 Composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión intravenosa
Composiciones ácidas (< pH 4) proporcionaron el equilibrio apropiado de solubilidad aumentada del SNS-595 y propiedades farmacéuticas deseables (por ejemplo, mayor comodidad para el paciente causándole menos irritación en el sitio de administración). Un ejemplo ilustrativo de una composición adecuada comprende: 10 mg de SNS-595 por mL de solución acuosa de sorbitol al 4,5% que se ajusta a pH 2,5 con ácido metanosulfónico. Un protocolo para preparar dicha solución incluye lo siguiente para preparar una presentación de 100mg/100mL: 100 mg de SNS-595 y 450 mg de D-sorbitol se añaden a agua destilada; el volumen se lleva hasta un volumen 10 mL; y el pH de la solución resultante se ajusta a 2,5 con ácido metanosulfónico. La composición resultante también es adecuada para liofilización. La forma liofilizada se reconstituye luego con agua estéril hasta la concentración apropiada antes de su uso.
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Ejemplo 2 Farmacocinética de SNS-595 en pacientes con cáncer
SNS-595 se administró a pacientes enrolados en hasta seis ciclos. Se define un ciclo como un periodo de tres semanas, con SNS-595 administrado el primer día de cada ciclo (día 0), seguido por al menos 21 días de observación. SNS-595 se administró a cohortes de al menos 3 pacientes y el escalamiento de dosis se produjo por cohorte secuencial. Las dosis de SNS-595 fueron lineales con AUC\infty y sus propiedades farmacocinéticas fueron notablemente consistentes entre pacientes de la misma cohorte. La Tabla 1 muestra los parámetros farmacocinéticos derivados de las concentraciones en plasma de pacientes de SNS-595 en función del tiempo.
TABLA 1
2
Ejemplo 3 Estudios farmacodinámicos
A ratones Nu/nu atímicos (de aproximadamente 25 gramos) se le inyectaron células HCT116 (que se obtuvieron en ATCC) en el flanco trasero a 5 millones de células con matrigel al 50% (Becton-Dickinson). Los tumores de dejaron crecer hasta 400 mm^{3}. A los animales que llevaban xenoinjerto se les administró luego o una inyección de bolo IV de SNS-595 (20 o 40 mg/kg) en la vena de la cola o un vehículo salino. En los momentos de tiempo prescritos (1, 2, 4, 8, 16, y 24 horas después de la dosis), los animales fueron anestesiados con CO_{2}, se les extrajo sangre mediante una punción cardiaca terminal, y se sacrificaron los animales. Los tumores se extirparon, pulverizaron usando un mortero enfriado con nitrógeno líquido y su mano, y se congelaron súbitamente en nitrógeno líquido. A partir de las muestras pulverizadas se prepararon lisados de tumores por adición de tampón de lisis.
Las concentraciones de proteína de los miembros de la vía DNA-PK se determinaron por transferencia Western. Se cargaron aproximadamente 25 microgramos de proteína por pista en un gel de SDS-PAGE gel. Las proteínas se separaron por electroforesis en gel, se transfirieron a membranas de nitrocelulosa, y se detectaron usando los siguientes anticuerpos: H2AX, fosforilados en S139 (Cell Signaling, nº de catálogo 2577L); p53, fosforilado en S15 (Cell Signaling, nº de catálogo 9284S); p53, fosforilado en S37 (Cell Signaling, nº de catálogo); p21 (Cell Signaling, nº de catálogo 2946); cdc2, fosforilado en Y15 (Calbiochem, nº de catálogo 219437); ciclina B (Santa Cruz, nº de catálogo sc-594(H20)); p73, fosforilado en Y99 (Cell Signaling, nº de catálogo4665L); cAb1, fosforilado en T735 (Cell Signaling, nº de catálogo 2864S); y CHK1, fosforilado en S5317 (Cell Signaling, nº de catálogo 2344L).
La Figura 3 muestra los niveles de miembros ilustrativos de la vía DNA-PK que se activaron en los tumores por tratamiento con SNS-595.
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Ejemplo 4 Estudios de combinación con SNS-595
Se cultivaron en placa células HCT116 a una densidad de aproximadamente 4e^{5} células/pocillo con 100 \mull/pocillo de medio RPMI-1640 (suplementado con suero de bovino fetal al 10%, 1% de antibiótico/antimicótico y 1,5% de bicarbonato de sodio) en una placa de 96 pocillos tratada con cultivo de tejido transparente durante 24 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%. Luego se añadió SNS-595 hasta una concentración final entre 5\muM y 5 nM bien solo bien solo o mezclado con otro compuesto citotóxico en una relación constante. La concentración final en DMSO fue 1% en la placa de ensayo. Las células tratadas se incubaron durante 72 horas a 37ºC, CO_{2} al 5% antes de añadir 20\mul/pocillo de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT) durante 1 hora seguido por 100 \mul/pocillo de tampón de lisis de N,N-dimetilformamida/SDS durante al menos 16 horas. Se leyó la absorbancia de las placas a una longitud de onda de 595 nm. Los datos se trataron el método de la mediana-efecto que cuantifica la interacción usando un índice de combinación (calculado usando el programa informático para análisis del efecto de la dosis, Calcusyn V2(Viosoft). Se dice que una combinación es aditiva si proporciona un índice de combinación de 0,90-1,10. Se dice que una combinación es sinérgica si proporciona un índice de combinación menor de 0,90 y se dice que una combinación es antagonística se proporciona un índice de combinación de más 1,10. Todos los cálculos del índice de combinación fueron estuvieron en un valor de Fa de 0,5, el punto en el que estaban muertas el 50% de las células. Véase la Tabla 2.
TABLA 2
3
Ejemplo 5
Se cultivaron en placas células de cáncer de colon HCT-116 a una densidad de aproximadamente 4e^{5} células/pocillo con 100 \mul/pocillo de medio RPMI-1640 (suplementado con 10% de suero bovino fetal, 1% de antibiótico/antimicótico, y 5% de bicarbonato de sodio) en una placa de 96 pocillos tratada con cultivo de tejido transparente durante 24 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. Algunas células se trataron con wortmanina 100 nM durante 8-16 horas. Luego se añadió SNS-595 en forma de una dilución seriada, y las células se incubaron durante 72 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se añadió MTT(20 \mul/pocillo de una solución madre de 5 mg/ml) durante 1 hora, seguido por tampón de lisis de N,N-dimetilformamida/SDS durante al menos 6 horas. La absorbancia se monitorizó a 595 nm y los datos se ajustaron por regresión no lineal para determinar la inhibición del crecimiento celular (CI_{50}) por SNS-595 en ausencia y presencia de worthmanina. La CI_{50} para SNS-595 en células HCT-116 fue 3-6 veces más bajo en presencia de wortmanina que en su ausencia. Se observaron resultados similares cuando se usó la línea de células DNA-PK null (aproximadamente una sensibilización de 10 veces) en lugar de células HCT-116.

Claims (17)

1. Una combinación que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido (+)-1,4-dihidro-7-((3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxílico y b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Hsp90 o de un agente que es capaz de impedir la síntesis de DNA seleccionado de un antibiótico anti-neoplásico, un anti-metabolito, un complejo de coordinación del platino y un inhibidor de topoisomerasa II.
2. La combinación de la reivindicación 1, en donde el segundo agente es un antibiótico anti-neoplásico.
3. La combinación de la reivindicación 1. en donde el segundo agente es un anti-metabolito.
4. La combinación de la reivindicación 3, en donde el anti-metabolito es un análogo de folato, un análogo de purina, un análogo de adenosina, un análogo de pirimidina o hidroxiurea.
5. La combinación de la reivindicación 1, en donde el agente es un complejo de coordinación del platino.
6. La combinación de la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de la topoisomerasa II.
7.La combinación de la reivindicación 1, en donde el agente es un análogo de pirimidina.
8. La combinación de la reivindicación 7, en donde el agente se selecciona de citarabina, capecitabina y fluorouracilo.
9. La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en tratamiento del cáncer.
10. Uso de ácido (+)-1,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,5-naftiridin-3-carboxílico en combinación con un inhibidor de Hsp90 o un agente que es capaz de impedir la síntesis de DNA seleccionado de antibiótico anti-neoplásico, un anti-metabolito, un complejo de coordinación del platino y un inhibidor de topoisomerasa II para la fabricación de un medicamento para tratamiento del cáncer.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde el agente es un antibiótico anti-neoplásico.
12. El uso de la reivindicación 10, en donde el agente es un anti-metabolito.
13. El uso de la reivindicación 12, en donde el anti-metabolito es un análogo de folato, un análogo de purina, un análogo de adenosina, un análogo de pirimidina o hidroxiurea.
14. El uso de la reivindicación 10, en donde el agente es un complejo de coordinación del platino.
15. El uso de la reivindicación 10, en donde el agente es un inhibidor de la topoisomerasa II.
16. El uso de la reivindicación 10, en donde el agente es un análogo de pirimidina.
17. El uso de la reivindicación 16, en donde el análogo de pirimidina se selecciona de citarabina, capecitabina y fluorouracilo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2559652C (en) 2004-03-15 2017-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using sns-595 in treating cancer
BRPI0515319A (pt) 2004-09-17 2008-07-22 Cylene Pharmaceuticals Inc análogos de quinolona
US7652134B2 (en) 2004-09-17 2010-01-26 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Methods for converting quinolone esters into quinolone amides
US20070117770A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Human ribosomal DNA (rDNA) and ribosomal RNA (rRNA) nucleic acids and uses thereof
US8580814B2 (en) * 2006-04-03 2013-11-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4- oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
EP1931339B1 (en) * 2005-09-02 2018-05-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
CA2845095A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
BRPI0713637A2 (pt) * 2006-06-12 2012-10-23 Sunesis Pharmaceuticals Inc composição, composto, e , método para o tratamento de cáncer
WO2008016678A2 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
US20080063642A1 (en) 2006-08-02 2008-03-13 Adelman Daniel C Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of certain hematologic disorders
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
AU2014277779B2 (en) * 2007-10-22 2016-05-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF USING (+)-1,4-DIHYDRO-7-[(3s,4s)-3-METHOXY-4-(METHYLAMINO)-1-PYRROLIDINYL]-4-OXO-1-(2-THIAZOLYL)-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID IN COMBINATION THERAPY
EP3141250A1 (en) * 2007-10-22 2017-03-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in combination therapy
EP2649997B1 (en) * 2007-12-10 2019-01-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for use in the treatment of myelodyspastic syndrome
MX2011006974A (es) * 2008-12-31 2011-11-18 Sunesis Pharmaceuticals Inc Metodo para preparar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-( metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-) (2-tiazolil)-1, 8-naftiridin-3-carboxilico.
SG173855A1 (en) 2009-02-27 2011-09-29 Sunesis Pharmaceuticals Inc Methods of using sns-595 for treatment of cancer subjects with reduced brca2 activity
UA110465C2 (en) * 2009-09-04 2016-01-12 Sunesis Pharmaceutecals Inc Stable sns-595 composition
TW201120037A (en) * 2009-10-26 2011-06-16 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for treatment of cancer
PE20150100A1 (es) 2012-02-27 2015-01-24 Agq Technological Corporate S A Monitoreo y control de las condiciones del suelo
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
KR102216284B1 (ko) 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
US20160067182A1 (en) * 2013-04-09 2016-03-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for improving outcomes of liposomal chemotherapy
EP3016659A4 (en) * 2013-07-02 2017-03-15 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iii
HUE041877T2 (hu) 2013-10-17 2019-06-28 Vertex Pharma (S)-N-Metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propán-2-il)kinolin-4-karboxamid kokristályai és deuterált származékai DNS-PK inhibitorokként
KR101775356B1 (ko) * 2015-07-06 2017-09-06 재단법인 아산사회복지재단 Parp 및 탄키라제 동시 저해제에 대한 감수성 결정 방법
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US216316A (en) * 1879-06-10 Improvement in latches
US3021A (en) * 1843-03-30 Stove with elevated ovejst
US4261989A (en) * 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
US5078996A (en) * 1985-08-16 1992-01-07 Immunex Corporation Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor
SI0787726T1 (en) * 1994-06-14 2002-04-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound, process for producing the same, and antitumor agent
JP4323574B2 (ja) 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
US6753158B1 (en) * 1997-01-13 2004-06-22 Kudos Pharmaceuticals Limited Assays, agents, therapy and diagnosis relating to modulation of cellular DNA repair activity
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
CA2293724C (en) * 1997-06-05 2010-02-02 Xiaodong Wang Apaf-1, the ced-4 human homolog, an activator of caspase-3
US6171857B1 (en) * 1997-10-17 2001-01-09 Brown University Research Foundatiion Leucine zipper protein, KARP-1 and methods of regulating DNA dependent protein kinase activity
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
IL124015A0 (en) * 1998-04-08 1999-01-26 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising a protein
JP4294121B2 (ja) 1998-06-05 2009-07-08 大日本住友製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体
EP1090146B1 (en) * 1998-06-30 2007-05-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Uses of dna-pk
US6670144B1 (en) 1999-02-26 2003-12-30 Cyclacel, Ltd. Compositions and methods for monitoring the phosphorylation of natural binding partners
AU760466B2 (en) * 1999-02-26 2003-05-15 Johns Hopkins University, The A novel inhibitor of programmed cell death
US7163801B2 (en) 1999-09-01 2007-01-16 The Burnham Institute Methods for determining the prognosis for cancer patients using tucan
US6479541B1 (en) * 2000-03-30 2002-11-12 Baxter International Amiodarone-containing parenteral administration
AU2001256530A1 (en) * 2000-05-20 2001-12-03 Cancer Research Technology Limited Drug screening systems and assays
AU2001288432A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
WO2002028387A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
AU2877202A (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Sloan Kettering Inst Cancer Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of hsp90 inhibitors
WO2003089573A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-30 Fishel Richard A Methods of identifying compounds that modulate a dna repair pathway and/or retroviral infectivity, the compounds, and uses thereof
US8404681B2 (en) 2003-03-24 2013-03-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors
CA2559652C (en) * 2004-03-15 2017-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using sns-595 in treating cancer
US8580814B2 (en) 2006-04-03 2013-11-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4- oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
EP1931339B1 (en) 2005-09-02 2018-05-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
BRPI0713637A2 (pt) * 2006-06-12 2012-10-23 Sunesis Pharmaceuticals Inc composição, composto, e , método para o tratamento de cáncer
WO2008016678A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
US20080063642A1 (en) * 2006-08-02 2008-03-13 Adelman Daniel C Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of certain hematologic disorders
EP3141250A1 (en) 2007-10-22 2017-03-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in combination therapy
EP2649997B1 (en) 2007-12-10 2019-01-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for use in the treatment of myelodyspastic syndrome
MX2011006974A (es) 2008-12-31 2011-11-18 Sunesis Pharmaceuticals Inc Metodo para preparar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-( metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-) (2-tiazolil)-1, 8-naftiridin-3-carboxilico.
SG173855A1 (en) 2009-02-27 2011-09-29 Sunesis Pharmaceuticals Inc Methods of using sns-595 for treatment of cancer subjects with reduced brca2 activity
CN101631081B (zh) 2009-08-12 2011-06-08 华为技术有限公司 一种多级交换网
UA110465C2 (en) 2009-09-04 2016-01-12 Sunesis Pharmaceutecals Inc Stable sns-595 composition
TW201120037A (en) 2009-10-26 2011-06-16 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for treatment of cancer

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US20050215583A1 (en) 2005-09-29
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US8669270B2 (en) 2014-03-11
CA2559650C (en) 2013-11-19
EP1725233A4 (en) 2009-05-20
NZ588060A (en) 2011-09-30
US20050203120A1 (en) 2005-09-15
NZ549557A (en) 2010-10-29
MX349188B (es) 2017-07-17
IL248049A0 (en) 2016-11-30
SI1725233T1 (sl) 2011-04-29
HUE027266T2 (en) 2016-10-28
KR20070033966A (ko) 2007-03-27
EP2295056A1 (en) 2011-03-16
US20060025437A1 (en) 2006-02-02
DK1725233T3 (da) 2011-03-14
CN103083316A (zh) 2013-05-08
WO2005089756A1 (en) 2005-09-29
ES2566973T9 (es) 2017-01-03
EP1729770A1 (en) 2006-12-13
US20060247267A1 (en) 2006-11-02
CA2954578A1 (en) 2005-09-29
JP2007529528A (ja) 2007-10-25
US9757363B2 (en) 2017-09-12
CA2559652A1 (en) 2005-09-29
DE602005025738D1 (de) 2011-02-17

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