ES2316184T3 - 1-(3-heteroarilpropil- o -prop-2-enil)-4-bencilpiperidinas como antagonistas del receptor nmda. - Google Patents
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Abstract
a) la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona; b) la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona; c) la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona; d) la 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, e) la 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidroindol-2-ona; así como por sus sales fisiológicamente aceptables.
Description
1-(3-heteroarilpropil- o
-prop-2-enil)-4-bencilpiperidinas
como antagonistas del receptor NMDA.
La invención se refiere a derivados de
piperidina elegidos entre el grupo constituido por
- a)
- la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona;
- b)
- la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona;
- c)
- la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona;
- d)
- la 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona,
- e)
- la 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidroindol-2-ona;
así como entre sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se conocen otros derivados de la piperidina como
antagonistas del receptor NMDA por la publicación WO 97/23216.
Así mismo se han descrito en la publicación FR 2
477 542 otros derivados de la piperidina con función reguladora del
sistema nervioso central así como también con efecto
antihistamínico.
Se conocen derivados de la bencilpiperidina con
elevada afinidad para los puntos de enlace de los receptores de los
aminoácidos, por ejemplo, por la publicación EP 0 709 384 A1.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos, de
conformidad con la invención, y sus sales tienen propiedades
farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. Ante
todo, éstos presentan una afinidad especialmente elevada para los
puntos de enlace de los receptores de los aminoácidos, especialmente
para los puntos de enlace del ifenprodilo sobre el receptor NMDA
(NMDA =
N-metil-D-aspartato),
que modula, de manera aleatoria, los puntos de enlace de la
poliamina.
El ensayo de enlace para el
[^{3}H]-ifenprodilo puede llevarse a cabo de
conformidad con el método de Schoemaker et al., Eur. J.
Pharmacol. 176, 249-250 (1990). Los compuestos son
adecuados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
con inclusión de las enfermedades cerebrovasculares. Así mismo, los
nuevos compuestos pueden ser empleados como analgésico o como
ansiolítico así como para el tratamiento de la epilepsia, de la
esquizofrenia, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de
Parkinson o bien de la enfermedad de Huntington, de las isquemias o
de los infartos cerebrales. Por otra parte, estos compuestos son
adecuados para el tratamiento de psicosis, debidas a un nivel
excesivo de aminoácidos.
El ensayo de enlace
[^{3}H]-CGP-39653 para los puntos
de enlace del glutamato del receptor NMDA puede llevarse a cabo,
por ejemplo, de conformidad con el método de M.A.Stills et
al., descrito en la publicación Eur. J. Pharmacol. 192,
19-24 (1991). El ensayo para los puntos de enlace de
la glicina del receptor NMDA puede llevarse a cabo de conformidad
con el método de M.B. Baron et al., descrito en la
publicación Eur. J. Pharmacol. 206, 149-154
(1991).
Puede demostrarse el efecto contra el Morbus
Parkinson, es decir la potenciación de la rotación contralateral
inducida por L-DOPA en ratas hemiparkinsónicas, de
conformidad con el método de U. Ungerstedt y G.W. Arbuthnott, Brain
Res. 24, 485 (1970).
El compuesto es especialmente adecuado para el
tratamiento o para la profilaxis de apoplejías así como para la
protección contra los edemas cerebrales y para el tratamiento de los
mismos y de los estados de abastecimiento deficitario del sistema
nervioso central, ante todo la hipoxia o la anoxia.
Por otra parte, los efectos citados pueden
comprobarse o pueden verificarse de conformidad con los métodos, que
están descritos en las citas bibliográficas siguientes:
J.W. McDonald, F.S. Silverstein y
M.V. Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140, 359
(1987); R. Gill, A.C. Foster y G.N.
Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343 (1987); J.B.
Bederson et al., Stroke, 17, 472-476
(1986); S. Brint et al., J. Cereb. Blood Flow
Metab. 8, 474-485 (1988).
Se conocen diversos antagonistas por las citas
bibliográficas, que han sido dadas a continuación, cuyos
antagonistas pueden bloquear diversos puntos de enlace del receptor
NMDA:
W. Danysz, C.G. Parsons, I.
Bresink y G. Quack, Drug, News &
Perspectives 8, 261 (1995), K.R. Gee, Exp.
Opin. Invest. Drugs 3, 1021 (1994) y J.J.
Kulagowski y L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37,
4053 (1994).
El ifenprodilo y el eliprodilo de las fórmulas
IIIa y respectivamente IV pueden bloquear al receptor NMDA, entrando
en una interacción con los puntos moduladores de enlace de poliamina
(C.J. Carter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic y B. Scatton, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 253, 475 (1990)).
Puesto que el ifenprodilo y el eliprodilo
interaccionan con los puntos de enlace de la poliamina sobre el
receptor NMDA, puede determinarse la actividad antagonista de los
compuestos, de conformidad con la invención, por medio de un ensayo
de enlace [^{3}H]MK-801 (dizocilpina)
estimulado por la espermina.
'Por otra parte, la espermina puede aumentar el
enlace de MK-801 en presencia de concentraciones de
saturación de glicina y de NMDA, cuyo enlace es inhibido por medio
del ifenprodilo, del eliprodilo y, de una manera muy especialmente
activa, por medio de los compuestos de conformidad con la
invención.
De manera adicional, los compuestos, de
conformidad con la invención, pueden ser analizados en un ensayo de
liberación [^{3}H]GABA (y-ácido aminobutírico), análogo al
de los autores J. Dreijer, T. Honoré y A. Schousboe, J. Neurosci. 7,
2910 (1987), que describe, como modelo in vitro, la función
antagonista en la célula.
El objeto de la invención está constituido, por
lo tanto, por los compuestos de conformidad con la reivindicación 1
y/o por sus sales fisiológicamente aceptables como antagonistas de
los receptores de los aminoácidos excitantes tal como, por ejemplo,
el ácido glutamínico o bien sus sales.
El objeto de la invención está constituido, de
manera especial, por los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 y/o por sus sales aceptables, como antagonistas de
los aminoácidos excitantes para la lucha contra las enfermedades
neurodegenerativas con inclusión de las enfermedades
cerebrovasculares, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson o bien de la
enfermedad de Huntington, de las isquemias cerebrales, de los
infartos o de las psicosis.
Así mismo, el objeto de la invención está
constituido por el empleo de los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para
la fabricación de un medicamento destinado a la lucha contra las
enfermedades neurodegenerativas con inclusión de las enfermedades
cerebrovasculares, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson o bien de la
enfermedad de Huntington, de las isquemias cerebrales, de los
infartos o de las psicosis.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
así como también los productos de partida para su obtención se
preparan, por lo demás, de conformidad con los métodos en sí
conocidos, como los que están descritos en la literatura (por
ejemplo en los manuales tal como en la obra
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) y,
concretamente, bajo condiciones de la reacción que sean conocidas y
adecuadas para las conversiones citadas. En este caso, pueden
emplearse, así mismo, variantes en sí conocidas, que no han sido
citadas aquí con mayor detalle.
Una base, de conformidad con la invención, puede
transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición con
ácido, por ejemplo mediante la reacción de cantidades equivalentes
de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol
y, a continuación, concentración por evaporación. Para esta reacción
entran en consideración, de manera especial, aquellos ácidos que
proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden
emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el
ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el
ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal
como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los
ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, los ácidos
sulfónicos o los ácidos sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o
polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el
ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el
ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico,
el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido
ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido
metanosulfónico o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el
ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido
bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, los
ácidos naftalin-monosulfónico y
naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Las
sales con los ácidos que no son fisiológicamente aceptables, por
ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para el aislamiento y/o
para la purificación de los compuestos de la fórmula I.
El objeto de la invención está constituido,
además, por el empleo de los compuestos de conformidad con la
invención y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la
obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no
química. En este caso, pueden llevarse a una forma de dosificación
adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar
sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con
uno o varios productos activos adicionales.
Así mismo, el objeto de la invención está
constituido por las preparaciones farmacéuticas, que contienen una
cantidad activa de, al menos, uno de los compuestos de conformidad
con la invención y/o de una de sus sales fisiológicamente
aceptables.
Estas preparaciones pueden ser empleadas como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes
entran en consideración las substancias orgánicas o inorgánicas, que
sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral, tópica o para una aplicación en forma de un aerosol para
inhalación y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por
ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos,
los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de
glicerina, las gelatinas, los hidratos de carbono tales como la
lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la
vaselina. Para el empleo oral sirven, de manera especial, las
tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los
granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación
rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral
sirven las soluciones, de manera preferente las soluciones
oleaginosas o acuosas, así mismo las suspensiones, las emulsiones o
los implantes, para la aplicación tópica sirven los ungüentos, las
cremas o los polvos. Así mismo, los nuevos compuestos pueden ser
liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden ser empleados, por
ejemplo, para la obtención de preparados inyectables. Las
preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden
contener productos auxiliares tales como agentes lubrificantes,
agentes para la conservación, agentes estabilizantes y/o agentes
humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión
osmótica, substancias de tampón, colorantes, productos para mejorar
el sabor y/o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o
varias vitaminas.
Para la aplicación como aerosol de inhalación
pueden emplearse aerosoles que contengan al principio activo bien
disuelto o suspendido en un gas propulsor o en una mezcla de gases
propulsores (por ejemplo CO_{2} o hidrocarburos flúorclorados).
El principio activo se emplea en este caso, de manera conveniente,
en forma micronizada, pudiendo ser añadidos uno o varios
disolventes adicionales, fisiológicamente compatibles, por ejemplo
el etanol. Las soluciones para inhalación pueden administrarse con
ayuda de los inhaladores usuales.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
y sus sales fisiológicamente aceptables pueden ser empleados como
antagonistas de los aminoácidos excitantes en la lucha contra las
enfermedades, especialmente para la lucha contra las enfermedades
neurodegenerativas, con inclusión de las enfermedades
cerebrovasculares, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson o bien de la
enfermedad de Huntington, de las isquemias cerebrales, de los
infartos o de las psicosis.
En este caso, los compuestos de conformidad con
la invención pueden ser administrados por regla general de manera
análoga a la de otros compuestos conocidos con un perfil de
actividad similar, tal como por ejemplo el ifenprodilo,
administrándose, de manera preferente, en dosificaciones
comprendidas entre aproximadamente 0,05 y 500 mg, de manera
especial comprendidas entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación.
La dosificación diaria se encuentra comprendida, de manera
preferente, entre aproximadamente 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal.
La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de
factores muy diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto
especialmente empleado, de la edad, del peso corporal, del estado
general de salud, del sexo, de la ingesta, del instante y de la vía
de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación
de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente a
la que está dirigida la terapia. Es preferente la aplicación
parenteral.
En lo que antecede y a continuación todas las
temperaturas están indicadas en ºC. En los ejemplos siguientes el
concepto de "elaboración usual" significa: se añade, en caso
necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH
comprendido entre 2 y 10 de conformidad con la constitución del
producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano,
se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice y/o mediante cristalización.
Se combina una suspensión de 5,5 g de
6-(3-cloropropil)-3H-benzoxazol-2-ona
en 50 ml de etanol, con 5,7 g de hidrocloruro de
4-(4-flúorbencil)-piperidina y 7,2
ml de trietilamina. Se agita durante una hora bajo reflujo y se
elabora de manera usual y se obtienen 8,5 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona,
F. 105-107º.
Se calienta bajo reflujo durante 1,5 horas una
solución constituida por 6,7 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-1-hidroxipropil}-3H-benzoxazol-2-ona
[que puede obtenerse mediante la hidrogenación de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-1-oxo-propil}-3H-benzoxazol-2-ona,
que puede ser obtenida mediante la reacción de la
4-(4-flúorbencil)-piperidina y de la
6-(3-cloro-propionil)-3H-benzoxazol-2-ona]
en 70 ml de dioxano con 7 ml de HCl concentrado. Se enfría y se
añaden 8,5 g de NaHCO_{3} y 70 ml de agua. Se añaden 30 ml de
diclorometano y se agita durante otros 30 minutos. Se separa el
precipitado, se lava con acetona y con éter, se seca y se obtienen
5,7 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona
("A"), F. 202-203,5º; hidrocloruro: F.
220-223º.
De manera análoga se obtienen los compuestos
constituidos por
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil)-3H-benzotiazol-2-ona, hidrocloruro x H_{2}O, F. 95-99º (descomposición);
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, F. 218-220º; hidrocloruro: 243-245º.
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidroindol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogena una solución constituida por 2,56 g
de "A" en 100 ml de metanol y 100 ml de THF, mediante adición
de 1,2 g de Pd/C, a la temperatura ambiente. Se separa el
catalizador, se elabora de manera usual y se obtienen 1,31 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona,
F. 105-107º.
De manera análoga se obtienen, mediante
hidrogenación
a partir de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzotiazol-2-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la
5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la
5-(3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-1,3-dihidroindol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo re o THF, así mismo pueden
emplearse mezclas de estos disolventes.
Los compuestos de la fórmula I, en la que Y y Z
significan en conjunto C=C, pueden obtenerse de manera preferente a
partir de los compuestos de la fórmula I, en la que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X, R^{1}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados en la
reivindicación,
- Y
- significa CH,
- Z
- significa CH y
- R^{2}
- significa OH o L', donde L' significa Cl, Br, I, OH o un grupo OH reactivo esterificado,
disociándose agua o L'H a partir de estos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La disociación se lleva a cabo, de manera
preferente, con ácidos acuosos, de manera especial con ácidos
minerales acuosos.
A título de ejemplo L' significa, de manera
preferente, Cl, Br, I o un grupo OH reactivo modificado tal como
alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono (de manera
preferente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 hasta 10
átomos de carbono (de manera preferente fenilsulfoniloxi o
p-tolilsulfoniloxi).
Los compuestos, en los que R^{2} significa OH
o L', pueden obtenerse mediante reducción, por ejemplo a partir de
aquellos compuestos, en los que Y y R^{2} formen, en conjunto, un
grupo carbonilo.
La reducción puede llevarse a cabo como se ha
indicado mediante la hidrogenación catalítica o mediante hidruros
metálicos complejos.
Como hidruros metálicos complejos pueden
emplearse, por ejemplo, el NaBH_{4}, el hidruro de
diisobutilaluminio o el
NaAl(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}H_{2} así como
el diborano, en caso deseado con adición de catalizadores tales
como el BF_{3}, el AlCl_{3} o el LiBr. Con esta finalidad son
especialmente adecuados, a título de disolventes, los éteres, tales
como el dietiléter, el
di-n-butiléter, el THF, el dioxano,
el diglimo o el 1,2-dimetoxietano, así como los
hidrocarburos, tal como el benceno. Para una reducción con
NaBH_{4} son adecuados como disolventes, en primer lugar, los
alcoholes, tales como el metanol o el etanol, además el agua así
como los alcoholes acuosos. De conformidad con estos métodos, se
lleva a cabo la reducción, de manera preferente, a temperaturas
comprendidas entre -80 y +150ºC, de manera especial comprendidas
entre 0 y aproximadamente 100ºC.
La transformación de un grupo OH en un grupo OL'
se lleva a cabo de conformidad con los métodos conocidos y
usuales.
Una base de la fórmula I puede transformarse con
un ácido en la correspondiente sal de adición con ácido, por
ejemplo mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y
del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol y, a
continuación, concentración por evaporación. Para esta reacción
entran en consideración, de manera especial, aquellos ácidos que
proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden
emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el
ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el
ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal
como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los
ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, los ácidos
sulfónicos o los ácidos sulfúricos alifáticos, alicíclicos,
aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o
polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el
ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el
ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico,
el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido
ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido
metanosulfónico o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el
ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido
bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, los
ácidos naftalin-monosulfónico y
naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Las
sales con los ácidos que no son fisiológicamente aceptables, por
ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para el aislamiento y/o
para la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Así mismo, el objeto de la invención está
constituido por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de
sus sales fisiológicamente aceptables para la obtención de
preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no química. En
este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto
con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido
y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios
productos activos adicionales.
Al mismo tiempo, el objeto de la invención está
constituido por las preparaciones farmacéuticas, que contienen una
cantidad activa de, al menos, uno de los compuestos de la fórmula I
y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Estas preparaciones pueden ser empleadas como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes
entran en consideración las substancias orgánicas o inorgánicas, que
sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral, tópica o para una aplicación en forma de un aerosol para
inhalación y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por
ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos,
los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de
glicerina, las gelatinas, los hidratos de carbono tales como la
lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la
vaselina. Para el empleo oral sirven, de manera especial, las
tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los
granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación
rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral
sirven las soluciones, de manera preferente las soluciones
oleaginosas o acuosas, así mismo las suspensiones, las emulsiones o
los implantes, para la aplicación tópica sirven los ungüentos, las
cremas o los polvos. Así mismo, los nuevos compuestos pueden ser
liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden ser empleados, por
ejemplo, para la obtención de preparados inyectables. Las
preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden
contener productos auxiliares tales como agentes lubrificantes,
agentes para la conservación, agentes estabilizantes y/o agentes
humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión
osmótica, substancias de tampón, colorantes, productos para mejorar
el sabor y/o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o
varias vitaminas.
Para la aplicación como aerosol de inhalación
pueden emplearse aerosoles que contengan al principio activo bien
disuelto o suspendido en un gas propulsor o en una mezcla de gases
propulsores (por ejemplo CO_{2} o hidrocarburos flúorclorados).
En este caso se emplea el principio activo, de manera conveniente,
en forma micronizada, pudiendo ser añadidos uno o varios
disolventes adicionales, fisiológicamente compatibles, por ejemplo
el etanol. Las soluciones para inhalación pueden administrarse con
ayuda de los inhaladores usuales.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente aceptables pueden ser empleados como antagonistas
de los aminoácidos excitantes en la lucha contra las enfermedades,
especialmente para la lucha contra las enfermedades
neurodegenerativas, con inclusión de las enfermedades
cerebrovasculares, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson o bien de la
enfermedad de Huntington, de las isquemias cerebrales, de los
infartos o de las psicosis.
En este caso, los compuestos de conformidad con
la invención pueden ser administrados por regla general de manera
análoga a la de otros compuestos conocidos con un perfil de
actividad similar, tal como por ejemplo el ifenprodilo,
administrándose, de manera preferente, en dosificaciones
comprendidas entre aproximadamente 0,05 y 500 mg, de manera
especial comprendidas entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación.
La dosificación diaria se encuentra comprendida, de manera
preferente, entre aproximadamente 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal.
La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de
factores muy diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto
especialmente empleado, de la edad, del peso corporal, del estado
general de salud, del sexo, de la ingesta, del instante y de la vía
de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación
de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente a
la que está dirigida la terapia. Es preferente la aplicación
parenteral.
En lo que antecede y a continuación todas las
temperaturas están indicadas en ºC. En los ejemplos siguientes el
concepto de "elaboración usual" significa: se añade, en caso
necesario, agua, se ajusta, en caso necesario, el valor del pH
comprendido entre 2 y 10 de conformidad con la constitución del
producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano,
se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina una suspensión de 5,5 g de
6-(3-cloropropil)-3H-benzoxazol-2-ona
en 50 ml de etanol, con 5,7 g de hidrocloruro de
4-(4-flúorbencil)-piperidina y 7,2
ml de trietilamina. Se agita durante una hora bajo reflujo y se
elabora de manera usual y se obtienen 8,5 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona,
F. 105-107º.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta bajo reflujo, durante 1,5 horas, una
solución constituida por 6,7 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-1-hidroxipropil}-3H-benzoxazol-2-ona
[que puede obtenerse mediante la hidrogenación de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-1-oxo-propil}-3H-benzoxazol-2-ona,
que puede ser obtenida mediante la reacción de la
4-(4-flúorbencil)-piperidina y de la
6-(3-cloro-propionil)-3H-benzoxazol-2-ona]
en 70 ml de dioxano con 7 ml de HCl concentrado. Se enfría y se
añaden 8,5 g de NaHCO_{3} y 70 ml de agua. Se añaden 30 ml de
diclorometano y se agita durante otros 30 minutos. Se separa el
precipitado, se lava con acetona y con éter, se seca y se obtienen
5,7 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona
("A"), F. 202-203,5º; hidrocloruro: F.
220-223º.
De manera análoga se obtienen los compuestos
constituidos por
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-2-metil-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona, F. 156-160º, hidrocloruro: 230-235º;
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona, hidrocloruro x H_{2}O, F. 95-99º (descomposición);
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona, F. 218-220º; hidrocloruro: 243-245º.
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidroindol-2-ona;
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogena una solución constituida por 2,56 g
de "A" en 100 ml de metanol y 100 ml de THF, mediante adición
de 1,2 g de Pd/C, a la temperatura ambiente. Se separa el
catalizador, se elabora de manera usual y se obtienen 1,31 g de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona,
F. 105-107º.
De manera análoga se obtienen, mediante
hidrogenación
a partir de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-2-metil-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-2-metil-propil}-3H-benzoxazol-2-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzotiazol-2-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la
5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la
5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidroindol-2-ona
- la
- 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-1,3-dihidroindol-2-ona;
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de la
6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
- la
- 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
\vskip1.000000\baselineskip
Se ajusta una solución de 100 g del principio
activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran en medio estéril.
Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funde una mezcla de 20 g del principio activo
de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca
de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio
contiene 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución a partir de 1 g del
principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} 2
H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} 12 H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH
6,8, se enrasa a 1 litro y se esteriliza mediante irradiación. Esta
solución se puede emplear en forma de colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 500 mg del principio activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo
de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2
kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para
dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de
principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, que a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, de almidón de patata, de talco, de
tragacanto y de colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan 2 kg de principio activo de la fórmula
I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera
que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtra de manera estéril, una solución de 1
kg de principio activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 14 g de principio activo de la
fórmula I en 10 litros de solución isotónica de NaCl y se envasa la
solución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con
mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en
la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml)
corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Claims (6)
1. Compuestos elegidos entre el grupo
constituido por
- a)
- la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona;
- b)
- la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona;
- c)
- la 6-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona;
- d)
- la 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona,
- e)
- la 5-{3-[4-(4-flúorbencil)-piperidin-1-il]-propenil}-1,3-dihidroindol-2-ona;
así como por sus sales fisiológicamente
aceptables.
2. Procedimiento para la obtención de una
preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva a una
forma de dosificación adecuada un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables
junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido,
líquido o semilíquido.
3. Preparación farmacéutica,
caracterizada porque tiene un contenido activo en, al menos,
un compuesto según la reivindicación 1 y/o en una de sus sales
fisiológicamente aceptables.
4. Compuestos según la reivindicación 1 y/o sus
sales fisiológicamente aceptables como antagonistas de los
aminoácidos excitantes.
5. Compuestos según la reivindicación 1 y sus
sales fisiológicamente aceptables como antagonistas de los
aminoácidos excitantes para la lucha contra las enfermedades
neurodegenerativas, con inclusión de las enfermedades
cerebrovasculares, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson o bien de la
enfermedad de Huntington, de las isquemias cerebrales, de los
infartos o de las psicosis.
6. Empleo de los compuestos según la
reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para
la fabricación de un medicamento destinado a la lucha contra las
enfermedades neurodegenerativas con inclusión de las enfermedades
cerebrovasculares, de la epilepsia, de la esquizofrenia, de la
enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson o bien de la
enfermedad de Huntington, de las isquemias cerebrales, de los
infartos o de las psicosis.
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|---|---|---|---|---|
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| AU2002223968A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Warner Lambert Company Llc | Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists |
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| DE10248067A1 (de) * | 2002-10-07 | 2004-04-15 | Proteosys Ag | Heteroarylpropyl-Piperazine und Heteroarylpropyl-Piperidine |
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
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| CA2679446C (en) | 2007-03-01 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
| CA2784119A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Neurop, Inc. | Compounds for the treatment of neurologic disorders |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤 |
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| CN102133198B (zh) * | 2011-03-09 | 2012-02-08 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种酒石酸艾芬地尔冻干粉针剂及其制备方法 |
| ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| CN103965188A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 中山大学 | 含硒多奈哌齐类似物 |
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| AU2016256413B2 (en) * | 2015-04-29 | 2020-10-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolone compounds and their use as AMPA receptor modulators |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| TW281670B (es) | 1993-09-02 | 1996-07-21 | Hoffmann La Roche | |
| FR2717810B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1996-04-26 | Adir | Nouvelles aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1996002250A1 (en) * | 1994-07-20 | 1996-02-01 | Acea Pharmaceuticals Inc. | Haloperidol analogs and the use thereof |
| DK0709384T3 (da) | 1994-10-31 | 1999-08-23 | Merck Patent Gmbh | Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| DE19643790A1 (de) | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazol-Derivat |
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1998
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