PT1068202E

PT1068202E - 1-(3-heteroarilpropil- ou propa-2-enil)-4- benzilpiperidinas como antagonistas do receptor nmda

Info

Publication number: PT1068202E
Application number: PT99915568T
Authority: PT
Inventors: Gerd Bartoszyk; Andrew Barber; Helmut Pruecher; Joachim Leibrock
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2009-03-06
Also published as: NO20004668L; RU2217429C2; CA2324339A1; ZA992191B; DE59914921D1; SK13692000A3; CA2324339C; NO20004668D0; CN1123571C; ATE416173T1; KR20010042047A; HUP0101220A3; AU3410599A; BR9908902A; US6548516B1; JP4451565B2; JP2002507613A; DK1068202T3; ID26125A; EP1068202B1

Description

1

DESCRIÇÃO "1—(3—HETEROARILPROPIL— OU —PROPA—2—ENIL)—4— BENZILPIPERIDINAS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NMDA" A presente invenção refere-se a derivados de piperidina, escolhidos do grupo a) 6-{3-[4 - (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3fí-benzoxazol-2-ona; b) 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona; c) 6—{3— [4- (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona; d) 5-{3-[4 - (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-benzimidazol-2-ona; e) 5-{3-[4 - (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-indol-2-ona; assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. São conhecidos do Documento WO 97/23216 outros derivados de piperidina como antagonistas do receptor NMDA. São, por sua vez, descritos no Documento FR 2 477 542 outros derivados de piperidina com função reguladora do sistema nervoso central, como também com acção anti-histaminica. São conhecidos derivados de benzilpiperidina com elevada afinidade para os sitios de ligação de receptores de aminoácidos, por exemplo, da Patente EP 0 709 384 AI. 2 A invenção resulta do problema de se descobrirem novos compostos com propriedades importantes, especialmente os que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos.

Descobriu-se que os compostos de acordo com a invenção e os seus sais, a par de uma boa compatibilidade, possuem propriedades farmacológicas muito importantes. Sobretudo, exibem uma afinidade particularmente alta para os sitios de ligação de receptores de aminoácidos, especialmente para o sitio de ligação do ifenprodil no receptor NMDA (NMDA = D-aspartato de N-metilo), que modula alostericamente os sitios de ligação da poliamina. 0 teste de ligação para o [ 3H]-ifenprodil pode ser realizado por meio do método de Schoemaker et al., Eur. J. Pharmacol. 176, 249-250 (1990). Os compostos prestam-se para o tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo doenças cerebrovasculares. De modo idêntico, os novos compostos podem ser utilizados como analgésicos ou anxioliticos, assim como para o tratamento de epilepsia, esquizofrenia, das doenças de Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington, de isquémias cerebrais ou de enfartes. Prestam-se, além disso, para o tratamento de psicoses, causadas por níveis excepcionalmente elevados de aminoácidos. O teste de ligação de [3H]-CGP-39653 para o sítio de ligação de glutamato do receptor NMDA pode ser realizado, por exemplo, de acordo com o método de Μ. A. Stills et al., descrito no Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991) . O teste para o sítio de ligação de glicina do receptor NMDA pode ser realizado de acordo com o método de Μ. B. Baron et al., descrito no Eur. J. Pharmacol. 206, 149-154 (1991). 3 A acção contra a doença de Parkinson, isto é, a potenciação da rotação contralateral em ratos com hemi-parkinsonismo, induzida por L-DOPA, pode ser comprovada de acordo com o método de U. Ungerstedt e G. W. Arbuthnott, Brain Res. 2_4, 485 (1970) . O composto é especialmente apropriado para o tratamento ou a profilaxia de ataques de apoplexia, assim como para a protecção prévia e o tratamento de edemas cerebrais e estados de deficiência de oxigenação do sistema nervoso central, sobretudo hipóxia ou anóxia.

Além disso, as acções referidas podem ser verificadas ou comprovadas de acordo com os métodos que são descritos nas seguintes fontes da literatura: J. W. McDonald, F. S. Silverstein e Μ. V. Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140, 359 (1987); R. Gill, A. C. Foster e G. N. Woodruff, J. Neurosci. 7_, 3343 (1987); J. B. Bederson et al., Stroke, 11_, 472-476 (1986); S. Brint et ai., J. Cereb. Blood Flow Metab. 8_, 474-485 (1988). São conhecidos, das fontes de literatura mencionadas a seguir, diversos antagonistas que podem bloquear sitios de ligação diferentes do receptor NMDA: W. Danysz, C. G. Parsons, I. Bresink e G. Quack, Drug, News & Perspectives 8_, 261 (1995), K. R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs _3, 1021 (1994) e J. J. Kulagowski e L. L. Iversen, J. Med. Chem. 37_, 4053 (1994) . O ifenprodil e o eliprodil, de fórmulas Illa ou IV, respectivamente, podem bloquear o receptor NMDA, sofrendo uma acção reciproca com o sitio de ligação modulatório de poliamina (C. J. Cárter, K. G. Lloyd, B. Zivkovic e B. Scatton, J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 475 (1990)). 4

4 HO

F Cl

Ifta

IV

Como o ifenprodil e o eliprodil interagem com o sítio de ligação da poliamina no receptor NMDA, pode ser determinada a actividade antagonística dos compostos de acordo com a invenção num teste de ligação de [3H]MK-801 (dizocilpine) estimulado com spermin.

Na presença de concentrações de saturação de glicina e NMDA, a spermin pode ainda aumentar a ligação de MK-801, que é inibida por ifenprodil, eliprodil e, de forma muito especialmente eficaz, pelos compostos de acordo com a invenção.

Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção podem ser ensaiados num teste de libertação de [3H]GABA (ácido γ-aminobutírico), analogamente a J. Dreijer, T. Honoré e A. Schousboe, J. Neurosci. l_r 2910 (1987), que, como modelo in vitro, descreve a função antagonística na célula.

Nesta conformidade, são objecto da invenção os compostos de acordo com a reivindicação 1, e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, como antagonistas em receptores de aminoácidos excitatórios, como por exemplo, o ácido glutâmico ou os seus sais. 5 São objecto da invenção especialmente os compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais aceitáveis fisiologicamente, como antagonistas de aminoácidos excitatórios, para o combate de doenças neurodegenerativas, inclusive doenças cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, as doenças de Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington, isquémias cerebrais, enfartes ou psicoses. É também um objecto da invenção a utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o combate de doenças neurodegenerativas, incluindo doenças cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, as doenças de Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington, isquémias cerebrais, enfartes ou psicoses.

Os compostos de acordo com a invenção, e também os compostos de partida para a sua preparação, são preparados, no restante, de acordo com processos conhecidos por si, que se encontram descritos na literatura (por exemplo, nas obras de referência, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Estugarda), e nomeadamente em condições de reacção que são conhecidas e apropriadas para as referidas reacções. Nestes casos, também se pode recorrer a variantes conhecidas em si e não descritas aqui pormenorizadamente.

Uma base de acordo com a invenção pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido, por exemplo, por reacção de quantidades equivalentes da base e do ácido num solvente inerte, como etanol, e em seguida evaporação. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que dêem origem a sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser empregues 6 ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido azótico, hidrácidos de halogéneos, como ácido cloridrico ou ácido bromidrico, ácidos fosfóricos, como o ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, e também ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxilicos, sulfónicos ou sulfúricos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, monobásicos ou polibásicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácidos metano- ou etanos-sulónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanos-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico, ácidos naftalino-mono e dissulfónicos, ou ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, os picratos, podem ser utilizados para o isolamento e/ou a purificação dos compostos de fórmula I. É ainda um objecto da invenção a utilização dos compostos de acordo com a invenção e/ou dos seus sais f isiologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente por via não química. Neste caso podem ser administrados, numa forma de dosagem apropriada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou substância auxiliar sólida, líquida e/ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias activas. São igualmente objecto da invenção composições farmacêuticas, contendo uma quantidade eficaz de pelo menos 7 um dos compostos de acordo com a invenção e/ou de um seu sal aceitável fisiologicamente.

Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana e veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias tanto orgânicas como inorgânicas, que se prestem para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica, ou para a aplicação de forma de um "spray" para inalação, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzilico, alquilenoglicóis, polietileno-glicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal servem supositórios, para a utilização parentérica servem soluções, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados, para a utilização tópica servem pomadas, cremes ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições injectáveis. As composições referidas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais para a modificação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apalatantes, aromatizantes e/ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Para a aplicação como "spray" de inalação podem ser utilizados "sprays" que contêm a substância activa ou dissolvida, ou posta em suspensão num gás propulsor ou numa mistura de gases propulsores (por exemplo, C02 ou hidrocarbonetos flúor-clorados). Nestes casos, a substância 8 activa é utilizada convenientemente numa forma micronizada, podendo ser-lhe adicionados um ou mais solventes adicionais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, etanol. As soluções para inalação podem ser ministradas com o auxilio de inaladores correntes.

Os compostos de acordo com a invenção, e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, podem ser utilizados como antagonistas de aminoácidos excitatórios para o combate de doenças, especialmente para o combate de doenças neurodegenerativas, incluindo doenças cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, as doenças de Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington, isquémias cerebrais, enfartes ou psicoses.

Nestas circunstâncias, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados, regra geral, por analogia com outros compostos conhecidos com um perfil de acção semelhante, como por exemplo, o ifenprodil, preferivelmente em unidades de dosagem compreendidas entre cerca de 0,05 e 500 mg, especialmente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária situa-se preferivelmente entre cerca de 0,01 e 2 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto utilizado em particular, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de segregação, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença em particular, para a qual a terapia é válida. É preferida a aplicação parentérica.

Todas as temperaturas são indicadas em °C, tanto antes como de ora em diante. Nos exemplos que se seguem, a 9 expressão "isolamento final corrente" significa: se necessário adiciona-se água, se necessário, e consoante a constituição do produto final, ajusta-se o pH a um valor entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, eventualmente seca-se a fase orgânica, por exemplo, por meio de sulfato de sódio, evapora-se a mesma e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia, por exemplo, através de sílica-gel e/ou por cristalização.

Exemplo 1

Uma suspensão de 5,5 g de 6-(3-cloropropil)-3H-benzoxazol-2-ona em 50 mL de etanol é misturada com 5,7 g de cloridrato de 4-(4 — fluorbenzil) -piperidina e 7,2 mL de trietilamina. Agita-se uma hora sob refluxo e procede-se ao tratamento corrente, e obtêm-se 8,5 g de 6—{3—[4—(4— fluorbenzil) -piperidino-l-il] -propil}-3i7-benzoxazol-2-ona, p.f. 105-107°C.

Exemplo 2

Uma solução de 6,7 g de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il] -1-hidroxipropil}-3fí-benzoxazol-2-ona [que pode ser obtida por hidrogenação de 6-{3-[4-(4-flúor-benzil) -piperidino-l-il] -1-oxo-propil}-3fí-benzoxazol-2-ona, que por sua vez é obtida por reacção de 4-(4-fluorebenzil)-piperidina e de 6- (3-cloro-propionil)-3fí-benzoxazol-2-ona] em 7 0 mL de dioxano é aquecida sob refluxo durante 1,5 h com 7 mL de HC1 concentrado. Arrefece-se e adicionam-se 8,5 g de NaHC03 e 7 0 mL de água. Adicionam-se 30 mL de diclorometano e em seguida agita-se 30 minutos. Separa-se o sedimento, que é lavado com acetona e éter, seca-se e obtêm-se 5,7 g de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3fí-benzoxazol-2-ona ("A"), p.f. 202-203,5°C; cloridrato: p.f. 220-223°C. 10

Analogamente obtêm-se os compostos 6 —{3 —[4-(4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona, cloridrato χ H20, p.f. 95-99°C (com decomposição); 5 —{3 —[4- (4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-benzimidazol-2-ona, p.f. 218-220°C; cloridrato: 243-245°C. 5 —{3 —[4-(4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-indol-2-ona.

Exemplo 3

Uma solução de 2,56 g de ("A") em 100 mL de metanol e 100 mL de THF é hidrogenada à temperatura ambiente, mediante a adição de 1,2 g de Pd/C. Separa-se o catalisador, procede-se ao tratamento corrente e obtêm-se 1,31 g de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3/í-benzoxazol-2-ona, p.f. 105-107°C.

Analogamente obtêm-se, por hidrogenação, 6 —{3 —[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3H-benzotiazol-2-ona, a partir de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil } -3ff-benzotiazol-2-ona; 5-{3-[4 - (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona, a partir de 5-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil }-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona; 5-{3-[4 - (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-1,3-dihidro-indol-2-ona, 11 a partir de 5-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-prope-nil}-1,3-dihidro-indol-2-ona.

Os compostos de fórmula I em que Y e Z em conjunto representam C=C podem ser obtidos preferivelmente a partir de compostos de fórmula I, em que X, R1, R3 e R4 têm os significados indicados na reivindicação 1. Y representa CH, Z representa CH, e R2 representa OH ou 1/, em que 1/ representa Cl, Br, I, OH ou um grupo OH esterificado reactivo, dissociando-se destes compostos água ou L'H. A dissociação é realizada prefrivelmente com ácidos aquosos, especialmente com ácidos minerais aquosos. 1/ representa, por exemplo, preferivelmente, Cl, Br, I ou um grupo OH transformado, reactivo, como alquilsulfonil-oxi com 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente metilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi com 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente fenilsulfoniloxi ou p-tolil- sulfoniloxi).

Os compostos nos quais R2 representa OH ou L' podem ser obtidos por redução, por exemplo, a partir dos compostos nos quais Y e R2 em conjunto formam um grupo carbonilo. A redução pode ser realizada como foi indicado, por hidrogenação catalítica ou com hidretos metálicos complexos.

Podem ser utilizados como hidretos metálicos complexos, por exemplo, NaBH4, aluminohidreto de 12 diisobutilo ou NaAl(OCH2CH2OCH3) 2H2, assim como diborano, se desejado mediante a adição da catalisadores, como BF3, AICI3 ou LiBr. Prestam-se como solventes para este efeito especialmente os éteres, como éter dietilico, éter di-n-butílico, THF, dioxano, "diglyme" [éter etilenoglicol-dimetílico] ou 1,2-dimetoxietano, assim como hidro-carbonetos, como benzeno. Para uma redução com NaBH4, são apropriados, em primeiro lugar, álcoois, como metanol ou etanol, e ainda água, assim como álcoois aquosos. De harmonia com estes processos, a redução é realizada de preferência a temperaturas entre -80°C e +150°C, especialmente entre 0 e cerca de 100°C. A transformação de um grupo OH num grupo 01/ é realizada de acordo com processos conhecidos e comuns. ácido ascórbico

Uma base de fórmula I pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido, por exemplo, por reacção de quantidades equivalentes da base e do ácido num solvente inerte, como etanol, e em seguida evaporação. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que dêem origem a sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser empregues ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido azótico, hidrácidos de halogéneos, como ácido clorídrico ou ácido bromidrico, ácidos fosfóricos, como o ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, e também ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxilicos, sulfónicos ou sulfúricos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterociclicos, monobásicos ou polibásicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, 13 ácido nicotinico, ácido isonicotinico, ácidos metano- ou etanos-sulónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanos-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico, ácidos naftalino-mono e dissulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, os picratos, podem ser utilizados para o isolamento e/ou a purificação dos compostos de fórmula I. É ainda um objecto da invenção a utilização dos compostos de fórmula I e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente por via não quimica. Neste caso podem ser administrados, numa forma de dosagem apropriada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou substância auxiliar sólida, liquida e/ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias activas. São igualmente objecto da invenção composições farmacêuticas, contendo uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula I e/ou de um seu sal aceitável f isiologicamente.

Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana e veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias tanto orgânicas como inorgânicas, que se prestem para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica, ou para a aplicação de forma de um "spray" para inalação, e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzilico, alquilenoglicóis, polietileno-glicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amidos, estearato de 14 magnésio, talco ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal servem supositórios, para a utilização parentérica servem soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados, para a utilização tópica servem pomadas, cremes ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições injectáveis. As composições referidas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais para a modificação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apalatantes, aromatizantes e/ou mais outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Para a aplicação como "spray" de inalação podem ser utilizados "sprays" que contêm a substância activa ou dissolvida, ou posta em suspensão num gás propulsor ou numa mistura de gases propulsores (por exemplo, C02 ou hidrocarbonetos flúor-clorados). Nestes casos, a substância activa é utilizada convenientemente numa forma micronizada, podendo ser-lhe adicionados um ou mais solventes adicionais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, etanol. As soluções para inalação podem ser ministradas com o auxílio de inaladores correntes.

Os compostos de fórmula I e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados como antagonistas de aminoácidos excitatórios para o combate de doenças, especialmente para o combate de doenças neurodegenerativas, incluindo doenças cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, as doenças de Alzheimer, de 15

Parkinson ou de Huntington, isquémias cerebrais, enfartes ou psicoses.

Nestas circunstâncias, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados, regra geral, por analogia com outros compostos conhecidos com um perfil de acção semelhante, preferivelmente em unidades de dosagem compreendidas entre cerca de 0,05 e 500 mg, especialmente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária situa-se preferivelmente entre cerca de 0,01 e 2 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto utilizado em particular, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de segregação, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença em particular, para a qual a terapia é válida. É preferida a aplicação parentérica.

Todas as temperaturas são indicadas em °C, tanto antes como de ora em diante. Nos exemplos que se seguem, a expressão "isolamento final corrente" significa: se necessário adiciona-se água, se necessário, e consoante a constituição do produto final, ajusta-se o pH a um valor entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, eventualmente seca-se a fase orgânica, por exemplo, por meio de sulfato de sódio, evapora-se a mesma e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia, por exemplo, através de sílica-gel e/ou por cristalização.

Exemplo 1

Uma suspensão de 5,5 g de 6-(3-cloropropil)-3H-benzoxazol-2-ona em 50 mL de etanol é misturada com 5,7 g 16 de cloridrato de 4-(4 — fluorbenzil)-piperidina e 7,2 mL de trietilamina. Agita-se uma hora sob refluxo e procede-se ao tratamento corrente, e obtêm-se 8,5 g de 6—{3— [4— (4 — fluorbenzil) -piperidino-l-il] -propil}-3ií-benzoxazol-2-ona, p.f. 105-107°C.

Exemplo 2

Uma solução de 6,7 g de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il] -1-hidroxipropil}-3fí-benzoxazol-2-ona [que pode ser obtida por hidrogenação de 6-{3-[4-(4-flúor-benzil) -piperidino-l-il] -1-oxo-propil] -3H-benzoxazol-2-ona, que por sua vez é obtida por reacção de 4-(4 — fluorebenzil)-piperidina e de 6-(3-cloro-propionil)-3H-benzoxazol-2-ona] em 7 0 mL de dioxano é aquecida sob refluxo durante 1,5 h com 7 mL de HC1 concentrado. Arrefece-se e adicionam-se 8,5 g de NaHC03 e 7 0 mL de água. Adicionam-se 30 mL de diclorometano e em seguida agita-se 30 minutos. Separa-se o sedimento, que é lavado com acetona e éter, seca-se e obtêm-se 5,7 g de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3fi-benzoxazol-2-ona ("A"), p.f. 202-203, 5°C; cloridrato: p.f. 220-223°C.

Analogamente obtêm-se os compostos 6—{3—[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-2-metil-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona, p.f. 156-160°C, cloridrato, p.f. 230-235°C; 6 —{3 —[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona, cloridrato χ H20, p.f. 95-99°C (com decomposição); 5-{3-[4 - (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona, p.f. 218-220°C; cloridrato: 243-245°C; 17 5 —{3 —[4-(4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-indol-2-ona; 6 —{3 —[4-(4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 3.4- dihidro-lH-quinolino-2-ona.

Exemplo 3

Uma solução de 2,56 g de ("A") em 100 mL de metanol e 100 mL de THF é hidrogenada à temperatura ambiente, mediante a adição de 1,2 g de Pd/C. Separa-se o catalisador, procede-se ao tratamento corrente e obtêm-se 1,31 g de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3íí-benzoxazol-2-ona, p.f. 105-107°C.

Analogamente obtêm-se, por hidrogenação, 6 —{3 —[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-2-metil-propil}-3H-benzoxazol-2-ona a partir de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-2-metil-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona; 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3H-benzotiazol-2-ona, a partir de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]- propenil}-3H-benzotiazol-2-ona; 5-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}—1,3— dihidro-benzimidazol-2-ona, a partir de 5-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]- propenil}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona; 5-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}—1,3— dihidro-indol-2-ona, a partir de 5-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]- propenil}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 18 6-{3-[4-(4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3,4-dihidro-lH-quinolino-2-ona a partir de 6-{3-[4-(4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil }-3,4-dihidro-lA-quinolino-2-ona.

Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas.

Exemplo A: frascos de injecção

Uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 litros de água bidestilada é ajustada a pH 6,5 com ácido clorídrico 2 N, é filtrada em condições estéreis, é embalada em frascos de injecção, é liofilizada em condições estéreis e fechada igualmente em condições estéreis. Cada frasco de injecção contém 5 mg da substância activa.

Exemplo B: supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se em moldes e deixa-se arrefecer.

Cada supositório contém 20 mg da substância activa.

Exemplo C: solução

Prepara-se uma solução a partir de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2H20, 28,48 g de Na2HP04·12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se a pH 6,8, completa-se a 1 litro e esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oftálmicas.

Exemplo D: pomada

Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina, em condições assépticas. 19

Exemplo E: comprimidos

Uma mistura de 1 kg de uma substância activa de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada em comprimidos, de maneira habitual, de modo que cada comprimido contenha 10 mg da substância activa.

Exemplos F: drageias São moldados comprimidos por prensagem, analogamente ao exemplo E, os quais são cobertos em seguida, de forma corrente, com um revestimento de sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e corante.

Exemplo G: cápsulas 2 kg de uma substância activa de fórmula I são embalados de forma habitual em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 2 0 mg da substância activa.

Exemplo H: ampolas

Uma solução de 1 kg de uma substância activa de fórmula I em 60 litros de água bidestilada é filtrada em condições estéreis, é embalada em ampolas, é liofilizada em condições estéreis e as ampolas são fechadas em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg da substância activa.

Exemplo I: "spray" para inalação

Dissolvem-se 14 g da substância activa de fórmula I em 10 L de solução isotónica de NaCl e embala-se a solução em pulverizadores comerciais com um mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada na boca ou no nariz. Um jacto de pulverização (cerca de 0,1 mL) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg. 20

Lisboa, 26 de Fevereiro de 2009

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos escolhidos do grupo a) 6—{3—[4- (4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3H-benzoxazol-2-ona; b) 6 —{3 —[4- (4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propil}-3H-benzoxazol-2-ona; c) 6 —{3 — [4- (4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}-3H-benzotiazol-2-ona; d) 5 —{3 —[4- (4 — fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-benzimidazol-2-ona; e) 5 —{3 — [4- (4-fluorbenzil)-piperidino-l-il]-propenil}- 1.3- dihidro-indol-2-ona; assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

2. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se se transformar numa forma de dosagem apropriada um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável, conjuntamente com pelo menos uma substância veicular e/ou substância auxiliar sólida, liquida ou pastosa.

3. Composição farmacêutica, caracterizada por um conteúdo eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, como antagonistas de aminoácidos excitatórios. 2

5. Compostos de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, como antagonistas de aminoácidos excitatórios, para o combate de doenças neurodegenerativas, incluindo doenças cérebro- vasculares, epilepsia, esquizofrenia, as doenças de Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington, isquémias cerebrais, enfartes ou psicoses.

6. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o combate de doenças neurodegenerativas, incluindo doenças cérebro- vasculares, epilepsia, esquizofrenia, as doenças de Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington, isquémias cerebrais, enfartes ou psicoses. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2009