ES2274567T3 - Utilizacion de tcf-ii para el tratamiento de la perdida de peso corporal, la anemia y la elevacion de tnf causadas por el cancer. - Google Patents
Utilizacion de tcf-ii para el tratamiento de la perdida de peso corporal, la anemia y la elevacion de tnf causadas por el cancer. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION SUMINISTRA UN AGENTE PARA LA PREVENCION Y/O EL TRATAMIENTO DE LA CAQUEXIA QUE COMPRENDE TCF-II COMO INGREDIENTE EFECTIVO. LA INVENCION SUMINISTRA UN MEDICAMENTO QUE PUEDE UTILIZARSE COMO AGENTE EXCELENTE PARA LA PREVENCION Y EL TRATAMIENTO DE LA CAQUEXIA PROVOCADA POR EL CANCER, EL SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA), LAS ENFERMEDADES CARDIACAS, LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS, EL SOCK, LAS QUEMADURAS, LA ENDOTOXINEMIA, LA INFLAMACION DE ORGANOS, LA CIRUGIA, LA DIABETES, LAS ENFERMEDADES DEL COLAGENO, LA RADIOTERAPIA Y LA QUIMIOTERAPIA.
Description
Utilización de TCF-II para el
tratamiento de la pérdida de peso corporal, la anemia y la elevación
de TNF causadas por el cáncer.
La presente invención se refiere a la
utilización del Factor Citotóxico Tumoral II
(TCF-II) como agente terapéutico. Se describe en la
presente un excelente agente para prevenir y tratar la caquexia
causada por uno de los factores seleccionados del grupo que consta
de cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
enfermedades cardíacas, enfermedades infecciosas, choque,
quemaduras, endotoxinemia, inflamación de órganos, cirugía,
diabetes, enfermedades del colágeno, radioterapia, quimioterapia, y
es útil para medicina.
De manera general, una enfermedad tal como el
cáncer, la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la enfermedad
cardíaca, etc., estará acompañada por anorexia, pérdida de peso,
agotamiento físico, marasmo, dermatrofia, xerosis, anemia, edema,
coagulación-fibrinolisis anormal de la sangre, etc.,
y estas patologías son definidas como caquexia. Después de padecer
este marasmo sistémico, el paciente finalmente morirá (Tamaguma, M.
y col., Igakuno-ayumi, 149, 371-373
(1989)). Además, si se realiza radioterapia y/o quimioterapia en un
paciente con cáncer progresivo o terminal para el que no puede
esperarse una operación curativa, puede dar lugar a una función
defensiva del organismo biológico, tal como la función inmune,
extremadamente disminuida debido a una malnutrición específica que
tiene como resultado un acortamiento de la vida. Por tanto, estos
son graves problemas en el tratamiento práctico del mismo. Se ha
considerado hasta ahora que la causa de la caquexia se inicia por
un desequilibrio del equilibrio nutricional entre la entrada
nutricional (disminuida) y el gasto nutricional (incrementado) y la
influencia de un factor humoral movilizado desde el cáncer o la
lesión sobre el metabolismo sistémico. A partir de las situaciones
anteriores, se lleva a cabo una alimentación positiva utilizando
nutrición parenteral total para suplementar la deficiencia
nutricional o energética extrema e incrementar la función
inmunológica en el tratamiento de la caquexia. Sin embargo, en la
caquexia, la entrada de energía será utilizada no para salvar la
vida del paciente sino para la proliferación de las células
tumorales, de manera que la alimentación no puede ser un
tratamiento
suficiente.
suficiente.
Recientemente, se ha prestado atención a
monoquinas o citoquinas, tal como el Factor de Necrosis Tumoral
(TNF) movilizado a partir de los macrófagos, como causa de la
caquexia. Se encontró el TNF como un factor que afectaba a las
células tumorales y se elucidó que era secretado por el macrófago,
que es uno de los inmunocitos y tiene acción fagocítica. Aunque se
esperaba originalmente que fuera un fármaco anticanceroso debido a
su efecto citotóxico directo y a su potente actividad antitumoral,
se han investigado recientemente varios tipos de acciones del TNF
ya que se encontró que producía caquexia, esto es marasmo,
incluyendo pérdida de peso de un paciente con cáncer o una
enfermedad infecciosa grave o una inflamación inductora de
citoquinas líder. Las principales acciones son (1) acción
osteoclástica, (2) inducción de hiperlipidemia por inhibición de la
captación de lípidos por la célula, (3) inducción de la producción
de interleuquina 1 y del factor estimulante de colonias, (4)
deterioro de las células angioendoteliales, (5) reacción intermedia
de choque por exotoxina en la enfermedad infecciosa grave. Aunque
se espera que sea desarrollado un agente para el tratamiento de la
caquexia acompañada por cáncer, síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), enfermedades cardíacas, enfermedades infecciosas,
choque, quemaduras, endotoxinemia, inflamación de órganos o de estas
mismas enfermedades o de varios tipos de enfermedades inflamatorias
incluyendo artritis reumatoide crónica y enfermedad inflamatoria
intestinal, de hecho, no hay actualmente ningún agente
satisfactorio.
Los presentes inventores investigaron con ahínco
para buscar un agente que sirviera para el tratamiento de la
caquexia y encontraron que el TCF-II, conocido como
factor citotóxico tumoral, tenía un excelente efecto de prevención
y tratamiento de la caquexia.
La presente invención se refiere a la
utilización de TCF-II en la producción de un agente
para la prevención y/o el tratamiento de la pérdida de peso
corporal causada por la proliferación de células cancerosas, de la
progresión de la anemia causada por la proliferación de células
cancerosas y de la elevación de TNF causada por la proliferación de
células cancerosas.
La Figura 1 muestra el efecto de mejora del
TCF-II sobre la pérdida de peso en ratones con
células KYN-2 trasplantadas del Ejemplo 1. (++) en
la figura significa diferencia significativa (p<0,01) entre antes
y después de la administración y (**) indica diferencia
significativa (p<0,01) respecto al grupo I después de la
administración.
La Figura 2 muestra un efecto de mejora del
TCF-II sobre un valor del hematocrito disminuido en
ratones con células KYN-3 trasplantadas del Ejemplo
1. (++) en la figura indica diferencia significativa (p<0,01)
entre antes y después de la administración.
La Figura 3 muestra el efecto supresor sobre TNF
elevado en líquido ascítico de ratones con células
KYN-3 trasplantadas del Ejemplo 1. (*) en la figura
indica diferencia significativa (p<0,05) respecto al grupo I y
(**) indica diferencia significativa (p<0,01) respecto al grupo
I.
El TCF-II, que es un ingrediente
eficaz de la presente invención, es una proteína conocida derivada
de fibroblastos humanos que tiene las características
siguientes:
1) Peso molecular (mediante electroforesis en
SDS)
- bajo condiciones no reductoras:
- 78.000 \pm 2.000 ó 74.000 \pm 2.000
- bajo condiciones reductoras:
- 52.000 \pm 2.000 (banda A común)
- 30.000 \pm 2.000 (banda B)
- 26.000 \pm 2.000 (banda C)
2) Punto isoeléctrico:
7,4-8,6
El TCF-II anterior puede ser
obtenido mediante adsorción de medio de cultivo de fibroblastos
humanos sobre una columna de intercambio iónico, purificando
posteriormente el eluato mediante cromatografía de afinidad (WO
90/10651) o mediante manipulación por ingeniería genética (WO
92/01053). El TCF-II, que es un ingrediente eficaz
de la presente invención, puede ser derivado de fibroblastos o
producido mediante manipulación por ingeniería genética utilizando
organismos microbianos u otras células sobre la base de la secuencia
genética descrita en WO 90/10651. Además, puede utilizarse también
el TCF-II obtenido mediante manipulación por
ingeniería genética descrito en WO 92/01053. Puede utilizarse
también TCF-II con una cadena carbohidratada
diferente o sin cadena carbohidratada debido a la diferencia de
célula huésped o de organismo microbiano huésped. Sin embargo,
puede utilizarse preferiblemente uno con una cadena carbohidratada.
El TCF-II obtenido mediante estos métodos puede ser
concentrado y purificado mediante un método habitual de aislamiento
y purificación. Por ejemplo, pueden ejemplificarse la precipitación
con un solvente orgánico, el desplazamiento salino, la permeación
en gel, la cromatografía de afinidad utilizando anticuerpos
monoclonales, la electroforesis. La purificación mediante
cromatografía de afinidad utilizando un anticuerpo monoclonal puede
ser llevada a cabo utilizando un anticuerpo monoclonal descrito en
una Solicitud de Patente Japonesa dejada abierta no examinada Nº 97
(1993). El TCF-II obtenido puede ser liofilizado o
mantenido
congelado.
congelado.
Puede utilizarse como agente de la presente
invención una sustancia que tenga la misma actividad que el
TCF-II. Por ejemplo, el Factor de Crecimiento de
Hepatocitos (HGF; Solicitud de Patente Japonesa dejada abierta no
examinada Nº 22526 (1988)) que es formado por la inserción de 5
aminoácidos en la proteína TCF-II, o el Factor de
Dispersión purificado (SF; Gherardi y Stocker, Nature, 346, 228
(1990)) pueden ponerse como ejemplo.
El agente de la presente invención para prevenir
y/o tratar la caquexia puede ser administrado intravenosamente,
intramuscularmente o subcutáneamente. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden ser preparadas de acuerdo con un método de
preparaciones farmacéuticas conocido y, si es necesario, pueden
añadirse a las mismas un acondicionador de pH, un tampón y/o un
estabilizante. La dosis del presente agente puede ser diferente
dependiendo de la gravedad de los síntomas, de las condiciones de
salud, de la edad, del peso corporal de un paciente. Aunque la
dosis no estará limitada, puede administrarse de una vez o en más
veces a un persona adulta una preparación farmacéutica conteniendo
0,6 mg-600 mg de TCF-II/día,
preferiblemente 6 mg-60 mg de
TCF-II/día.
La presente invención será descrita a
continuación con detalle mediante ejemplos ejemplificantes. Sin
embargo, éstos son únicamente ejemplos y la presente invención no
estará limitada por los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1
De acuerdo con un método descrito en WO 90/10651
y con un método de Higashio y col. (Higashio y col., B.B.R.C., vol.
170, pp. 397-404 (1990)), se cultivaron células y se
obtuvo TCF-II purificado. Esto es, 3 x 10^{6}
fibroblastos humanos, células IMR-90 (ATCC
CCL-186) fueron colocadas en una botella rotatoria
conteniendo 100 ml de medio DMEM que incluía un 5% de suero de
ternera fetal y cultivadas mediante rotación de la misma a una
velocidad de 0,5-2 rpm durante 7 días. Cuando el
número total de células alcanzó 1 x 10^{7}, las células fueron
desprendidas de la pared mediante digestión con tripsina y recogidas
en el fondo de la botella. Y 100 g de cerámica con un tamaño de
retícula de 5-9 (Toshiba Ceramic) fueron
esterilizados y colocados en las mismas, que fueron cultivadas
durante 24 horas. Posteriormente, se añadieron a las mismas 500 ml
del medio de cultivo anterior y se continuó el cultivo. El volumen
total del medio de cultivo fue recuperado cada 7-10
días y se suplementó medio
fresco.
fresco.
La producción fue mantenida de esta manera
durante 2 meses y se recuperaron 4 litros de medio de cultivo por
botella rotatoria. La actividad específica del
TCF-II en el medio de cultivo obtenido según se
describió anteriormente fue de 32 \mug/ml. El medio de cultivo
(750 l) fue concentrado mediante ultrafiltración utilizando un
filtro de membrana (corte de peso molecular 6.000; Amicon) y
purificado mediante cromatografía en 4 etapas, esto es,
CM-Sephadex C-50 (Pharmacia),
Con-A Sefarosa (Pharmacia), columna Mono S
(Pharmacia), Heparina-Sefarosa (Pharmacia) para
producir TCF-II purificado. Este
TCF-II tenía el mismo peso molecular y el mismo
punto isoeléctrico que los descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2
De acuerdo con el método descrito en WO
92/01053, se cultivaron células transformadas con el gen de
TCF-II y se obtuvo TCF-II
purificado. Esto es, células Namalwa transformadas fueron cultivadas
y se obtuvieron 20 l de medio de cultivo. Este medio de cultivo fue
tratado mediante cromatografía en CM-Sephadex
C-50, cromatografía en Con-A
Sefarosa CL-6B y finalmente mediante HPLC equipada
con una columna Mono S para producir 11 mg aproximadamente de
TCF-II recombinante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3
Se muestra un ejemplo de la producción de
inyecciones del TCF-II obtenido en los Ejemplos 1 y
2.
| (1) | TCF-II | 20 \mug |
| seroalbúmina humana | 100 mg |
La composición anterior fue disuelta en una
solución tampón ácido cítrico con pH 6,03 de tal manera que el
volumen total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
| (2) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| seroalbúmina humana | 100 mg |
La composición anterior fue disuelta en solución
salina fisiológica para inyección de tal manera que el volumen
total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
| (3) | TCF-II | 20 \mug |
| Tween 80 | 2 mg | |
| Sorbitol | 4 g |
La composición anterior fue disuelta en solución
tampón ácido cítrico con pH 6,03 de tal manera que el volumen total
fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales que contenían
2 ml cada uno después de la esterilización y que se cerraron
herméticamente después de la liofilización.
| (4) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| Glicina | 2 g |
\newpage
La composición anterior fue disuelta en solución
salina fisiológica para inyección de tal manera que el volumen
total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
| (5) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| Sorbitol | 2 g | |
| Glicina | 1 g |
La composición anterior fue disuelta en solución
salina fisiológica para inyección de tal manera que el volumen
total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
| (6) | TCF-II | 20 \mug |
| Sorbitol | 4 mg | |
| seroalbúmina humana | 50 mg |
La composición anterior fue disuelta en una
solución tampón ácido cítrico con pH 6,03 de tal manera que el
volumen total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
| (7) | TCF-II | 40 \mug |
| Glicina | 2 g | |
| seroalbúmina humana | 50 mg |
La composición anterior fue disuelta en solución
salina fisiológica para inyección de tal manera que el volumen
total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
| (8) | TCF-II | 40 \mug |
| seroalbúmina humana | 50 mg |
La composición anterior fue disuelta en una
solución tampón ácido cítrico con pH 6,03 de tal manera que el
volumen total fuera de 20 ml. Posteriormente fue dividida en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y que se
cerraron herméticamente después de la liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Como carcinoma hepatocelular humano
trasplantado, se utilizó la línea celular KYN-2 o la
línea celular KYN-3 que mostraron proliferación o
dispersión celular en un experimento in vitro preliminar. Se
produjo un cultivo estático de cada línea celular utilizando medio
MEM de Dulbecco (Nissui-seiyaku) conteniendo 100
U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina (Gibco), 12
mmoles/l de bicarbonato de sodio, un 20% de suero de ternera
inactivado por calor (Whittaker Bioproducts) a 37ºC, 5% de CO_{2}
y un 100% de humedad. Después de añadir
tripsina-EDTA a ambas líneas celulares cultivadas,
las células fueron separadas, lavadas dos veces con solución de
tampón fosfato (PBS) y preparadas para tener una suspensión celular
de 2,0 x 10^{7} células/ml.
Después de afeitar el pelo de la piel del lugar
del trasplante a ratones SCID hembras de 4-5 semanas
de edad, de desinfectar el lugar del trasplante con etanol al 70% y
de anestesiar con éter, las células tumorales preparadas
previamente fueron trasplantadas a los ratones utilizando una aguja
de jeringa de 23 G. La línea celular KYN-2 (1,0 x
10^{7}) fue trasplantada subcutáneamente en el lomo de los
animales y KYN-3 (1,0 x 10^{7}) fue transplantada
intraperitonealmente. Tres semanas después del trasplante subcutáneo
de la línea celular KYN-2, cuando el diámetro del
tumor era de 5 mm, y 5 semanas después del trasplante
intraperitoneal de la línea celular KYN-3, estos
ratones con el tumor trasplantado fueron divididos en 4 grupos,
respectivamente. A los ratones de los grupos I, II, III y IV se les
administró vehículo, 0,3 mg de TCF-II/kg/día, 3,0 mg
de TCF-II/kg/día y 30 mg de
TCF-II/kg/día, respectivamente. Dos veces al día
durante 2 semanas, TCF-II fue administrado
intraperitonealmente a los ratones con la línea celular
KYN-2 trasplantada y fue administrado
subcutáneamente a los ratones con la línea celular
KYN-3 trasplantada.
El peso corporal fue determinado antes y después
de la administración en los ratones con la línea celular
KYN-2 trasplantada subcutáneamente. El hematocrito
fue medido antes y después de la administración de
TCF-II mediante la toma de una muestra de sangre
con un capilar heparinizado para hematocrito (Termo) de la arteria
del fundus ocular bajo anestesia etérea en los ratones con
KYN-3 y la centrifugación de la misma mediante el
método habitual. Posteriormente, se midió el nivel de TNF en el
líquido ascítico utilizando el kit de ELISA
"Factor-Test-XTM-Mouse
TNF ELISA Kit" (Genzyme) después de la administración de TCF y se
realizó la autopsia bajo anestesia etérea. En la absorciometría se
utilizó Easy Reader EAR 400 (SLT Laboinstruments).
El cambio del peso corporal en el grupo al que
se administró el vehículo y en los grupos a los que se administró
TCF-II está mostrado en la Figura 1. En el grupo al
que se administró vehículo (grupo I), el peso corporal se redujo
significativamente (20% de pérdida aproximadamente) durante 2
semanas. Por otra parte, la pérdida de peso corporal fue suprimida
de manera dependiente de la dosis en los grupos a los que se
administró TCF-II. Especialmente en el grupo IV, no
había diferencia significativa antes y después de la administración
y, además, el peso corporal del grupo IV era claramente mayor que
el del grupo I después de la administración. El cambio del
hematocrito en el grupo al que se administró el vehículo y en los
grupos a los que se administró TCF-II está mostrado
en la Figura 2. Tras la administración de TCF-II, se
mejoró el hematocrito en los ratones con cáncer y la progresión de
la anemia que acompañaba a la proliferación tumoral tendía a ser
suprimida. Además, el efecto supresor del TCF-II
sobre la elevación de TNF está mostrado en la Figura 3. El TNF, que
es una causa de la caquexia en los animales con cáncer, fue
disminuido significativamente de manera dependiente de la dosis por
la administración de TCF-II y se observó una
supresión significativa incluso en el grupo II al que se había
administrado la dosis mínima de 0,3 mg/kg/día. Esto es, la
administración de TCF-II mejoró significativamente
la caquexia tal como la pérdida de peso corporal causada por la
proliferación del cáncer, la progresión de la anemia y la elevación
del TNF.
Claims (1)
1. Utilización de TCF-II en la
producción de un agente para la prevención y/o el tratamiento de la
pérdida de peso corporal causada por la proliferación de células
cancerosas, de la progresión de la anemia causada por la
proliferación de células cancerosas y de la elevación del TNF
causada por la proliferación de células cancerosas.
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