ES2308802T3 - Agentes preventivos y/o remedios para la insuficiencia multiorganica. - Google Patents
Agentes preventivos y/o remedios para la insuficiencia multiorganica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2308802T3 ES2308802T3 ES98907158T ES98907158T ES2308802T3 ES 2308802 T3 ES2308802 T3 ES 2308802T3 ES 98907158 T ES98907158 T ES 98907158T ES 98907158 T ES98907158 T ES 98907158T ES 2308802 T3 ES2308802 T3 ES 2308802T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tcf
- insufficiency
- hgf
- multiorganic
- induced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1833—Hepatocyte growth factor; Scatter factor; Tumor cytotoxic factor II
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Uso de factor citotóxico tumoral-II (TCF-II) o factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una insuficiencia multiorgánica.
Description
Agentes preventivos y/o remedios para la
insuficiencia multiorgánica.
Se describe un agente para prevenir y/o tratar
la insuficiencia multiorgánica.
El desarrollo de quemaduras, coagulación
intravascular diseminada (CID), insuficiencia circulatoria, choque
hemorrágico, enfermedades infecciosas, pancreatitis aguda, trastorno
isquémico, síndrome hepatorrenal, hemorragia gastrointestinal,
insuficiencia metabólica nutricional, cáncer terminal, síndrome de
la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), deterioro de las condiciones
sistémicas debido al efecto de la radiación y caquexia, etc. en una
insuficiencia multiorgánica puede prevenirse o tratarse mediante la
presente invención.
El comienzo o el empeoramiento de la
insuficiencia multiorgánica puede clasificarse en las 3 categorías
siguientes con respecto al mecanismo: (1) inducción en paralelo de
varios trastornos orgánicos debidos al mismo factor, (2) inducción
de una disfunción orgánica específica debida a un trastorno de un
órgano; (3) participación de un factor iatrogénico. Las lesiones
excesivas debidas a traumatismos graves o a cirugías mayores,
enfermedades infecciosas, choque, etc. participan directamente o
través de diversas clases de mediadores en el comienzo o el
deterioro de la insuficiencia multiorgánica por el mecanismo (1). En
el caso de una insuficiencia multiorgánica acompañada de un
trastorno orgánico debido a un traumatismo o a una insuficiencia
hepática primaria, la participación del mecanismo (2) a través de
un mecanismo de correlación orgánica contribuirá enormemente al
comienzo o al deterioro de la misma. Mediante el mecanismo (3), la
atención médica llevada a cabo durante los cuidados intensivos o la
asistencia correspondiente a un trastorno orgánico pueden dar como
resultado otro trastorno orgánico. En pacientes, estos 3 mecanismos
participan en el desarrollo o deterioro del trastorno de una manera
compleja. Generalmente, el pronóstico de pacientes de insuficiencia
multiorgánica es muy malo y, de hecho, el índice de supervivencia
es tan bajo como del 20-30%, a pesar de la gran
diversidad de tratamientos correspondientes.
Considerando las situaciones anteriores, los
presentes inventores investigaron exhaustivamente en busca del uso
de un agente en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o
tratar una insuficiencia multiorgánica y descubrieron que la
insuficiencia multiorgánica causada por quemaduras, coagulación
intravascular diseminada (CID), insuficiencia circulatoria, choque
hemorrágico, enfermedades infecciosas, pancreatitis aguda, trastorno
isquémico, síndrome hepatorrenal, hemorragia gastrointestinal,
insuficiencia metabólica nutricional, cáncer terminal, síndrome de
la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), deterioro de las condiciones
sistémicas debido al efecto de la radiación y caquexia, etc. puede
prevenirse o tratarse con factor citotóxico
tumoral-II (TCF-II), que es una
glicoproteína derivada del factor de crecimiento fibroblástico de
hepatocitos humanos (HGF), que es una sustancia proteica procedente
de la sangre de un paciente con hepatitis fulminante. Por
consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar el
uso de un agente en la fabricación de un medicamento para prevenir
y/o tratar una insuficiencia multiorgánica que comprende
TCF-II o HGF como un ingrediente eficaz.
La presente invención se refiere al uso de un
agente en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar
una insuficiencia multiorgánica que comprende TCF-II
o HGF como un ingrediente eficaz.
La figura 1 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por endotoxina en el ejemplo 4.
La figura 2 muestra el efecto protector de HGF
sobre la insuficiencia multiorgánica inducida por endotoxina en el
ejemplo 5.
La figura 3 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por dimetilnitrosamina en el ejemplo 7.
La figura 4 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por intoxicación por tioacetamida en el ejemplo 8.
La figura 5 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por intoxicación por paracetamol en el ejemplo 8.
La figura 6 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica causada
por una insuficiencia renal inducida por cloruro mercúrico en el
ejemplo 9.
\newpage
La figura 7 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por tripsina en el ejemplo 10.
La figura 8 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por quemaduras en el ejemplo 11.
La figura 9 muestra el efecto protector de
TCF-II sobre la insuficiencia multiorgánica inducida
por quemaduras en el ejemplo 12.
La figura 10 muestra el efecto protector de HGF
sobre la insuficiencia multiorgánica inducida por quemaduras en el
ejemplo 13.
En la figura 1-10, \medcirc
representa el grupo de tratamiento con TCF-II o HGF
y \medbullet representa el grupo de tratamiento con vehículo.
El agente descrito para prevenir y/o tratar la
insuficiencia multiorgánica puede ser útil para prevenir y/o tratar
el desarrollo de quemaduras, coagulación intravascular diseminada
(CID), insuficiencia circulatoria, choque hemorrágico, enfermedades
infecciosas, pancreatitis aguda, trastorno isquémico, síndrome
hepatorrenal, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia metabólica
nutricional, cáncer terminal, síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), deterioro de las condiciones sistémicas debido al
efecto de la radiación y caquexia, etc. Estas clases de
insuficiencia multiorgánica se desarrollarán acompañadas de
quemaduras, operaciones quirúrgicas, administración de sustancias
químicas (incluyendo medicinas), radiación y otros trastornos.
El TCF-II, que es un ingrediente
eficaz descrito, se descubrió por los presentes inventores, y una
glicoproteína conocida procedente de fibroblastos humanos que tiene
las siguientes características:
El TCF-II anterior puede
obtenerse por adsorción de medio de cultivo de fibroblastos humanos
sobre una columna de intercambio iónico y después purificación del
eluído mediante una cromatografía de afinidad (documento WO
90/10651) o mediante manipulación de ingeniería genética (documento
WO 92/0153). El TCF-II, que es un ingrediente
eficaz descrito, puede obtenerse a partir de fibroblastos o
producirse por manipulación de ingeniería genética usando células
microbianas u otras basadas en la secuencia genética descrita en la
solicitud de patente WO 90/10651. Además, también puede usarse un
TCF-II obtenido por manipulación de ingeniería
genética descrito en el documento WO 92/01053. También puede usarse
un TCF-II con diferentes cadenas de carbohidratos o
sin cadenas de carbohidratos, debido a la diferencia de células
hospedadoras u organismos microbianos. Sin embargo, puesto que las
cadenas de carbohidratos se correlacionan con la tasa metabólica en
un cuerpo biológico, puede usarse preferiblemente uno con cadenas
de carbohidratos. El TCF-II obtenido por estos
métodos puede concentrarse y purificarse mediante un método de
aislamiento y purificación habitual. Por ejemplo, puede
ejemplificarse la precipitación con un disolvente orgánico, la
extracción salina, la exclusión molecular, la cromatografía de
afinidad usando un anticuerpo monoclonal y la electroforesis. La
purificación mediante una cromatografía de afinidad usando un
anticuerpo monoclonal puede llevarse a cabo usando un anticuerpo
monoclonal descrito en la solicitud de patente japonesa abierta a
inspección pública no examinada Nº 97(1993). El
TCF-II obtenido puede liofilizarse o conservarse
congelado.
Puede usarse como el agente una sustancia que
tenga la misma actividad que TCF-II. Por ejemplo,
puede ejemplificarse el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF;
solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública no
examinada Nº 22526 (1988)), que se forma por inserción de 5
aminoácidos en la proteína del TCF-II, o Factor
Disperso purificado (SF; Gherardi y Stocker, Nature, 346, 228
(1990)).
Se aisló HGF, que es un ingrediente eficaz que
tiene una actividad de proliferación de células hepáticas, a partir
de la sangre de un paciente con hepatitis fulminante y es una
proteína desconocida con las siguientes características (patente
japonesa Nº 2564486):
1) peso molecular (SDS-PAGE); en
condiciones no reductoras; 76.000-92.000;
2) la actividad descrita anteriormente no se
desactivaba por calentamiento a 56ºC durante 15 minutos, pero se
desactivaba por calentamiento a 80ºC durante 10 minutos;
3) la digestión con tripsina o quimiotripsina
desactivaba la actividad anterior; y
4) demuestra afinidad por la heparina.
El HGF puede obtenerse por calentamiento del
plasma a 56ºC durante aproximadamente 15 minutos, recogida de la
fracción precipitada a la concentración de sulfato de amonio de
1,1-1,2 M, seguido de purificación usando
cromatografía de exclusión molecular y de intercambio iónico, tal
como cromatografía de intercambio aniónico DEAE. Como alternativa,
puede obtenerse HGF por manipulación de ingeniería genética usando
ADNc de HGF (BRRC 163, 967-973, 1989 o solicitud de
patente japonesa abierta a inspección pública no examinada Nº
97(1993)).
Los documentos
JP-A-6 247 872 y
EP-A-0 612 530 se refieren a una
composición farmacéutica que comprende TCF-II o HGF
y los documentos JP-A-8 176 007 y
EP-B1-0 754 051 y
JP-A-4 049 246 y
EP-A-0 462 549 se refieren a usos
médicos de TCF-II o HGF para el tratamiento de la
hipercolesterolemia y para la prevención de la evolución de una
disminución del nivel de lipoproteínas de alta densidad en sangre y
para el tratamiento o la prevención de enfermedades renales.
Los documentos
EP-A-0 588 477 y
EP-A-0 821 969, Lee, W. M.: "Acute
Liver Failure" (AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, vol. 96, nº 1A,
3S-9S, enero de 1994) y Lake, E. W. y Humes, H. D.:
"Acute Renal Failure: Directed Therapy to Enhance Renal Tubular
Regeneration" (SEMINARS IN NEPHROLOGY, vol. 14, nº 1,
83-97, enero de 1994) describen el uso de
TCF-II o HGF para el tratamiento de la
hipoproteinemia, para el tratamiento de la insuficiencia hepática
aguda y para el tratamiento de la insuficiencia renal aguda.
El agente descrito para prevenir y/o tratar una
insuficiencia multiorgánica puede administrarse por vía intravenosa,
por vía intramuscular o por vía subcutánea. Esta preparación
farmacéutica puede prepararse de acuerdo con un método de
preparación farmacéutico conocido y, si es necesario puede añadirse
a la misma un acondicionador, tampón y/o estabilizante del pH. La
dosis del presente agente puede ser diferente dependiendo de la
gravedad de los síntomas, del estado de salud, de la edad y del
peso corporal de un paciente. Aunque la dosis no está limitada,
puede administrarse una preparación farmacéutica que comprende de
0,6 mg a 600 mg de TCF-II/día, preferiblemente de 6
mg a 60 mg de TCF-II/día para una persona adulta, en
una sola vez o más. La dosis de HGF puede ser casi la misma que la
de TCF-II.
La administración, como se ha descrito
anteriormente, puede prevenir la insuficiencia multiorgánica causada
por diversas clases de mecanismos descritos anteriormente o mitigar
los síntomas de la misma.
La presente invención se describirá en detalle a
continuación mediante los ejemplos 4-15 que la
ejemplifican.
Ejemplo
1
De acuerdo con un método descrito en el
documento WO 90/10651 y un método de Higashio et al
(Higashio, K. et al., B. B. R. C., vol. 170, págs.
397-404 (1990)) se cultivaron células y se obtuvo
TCF-II purificado. Es decir, se colocaron 3 x
10^{6} células de fibroblastos humanos IMR-90
(ATCC CCL 186) en un frasco rotativo que contenía 100 ml de medio
de DMEM que incluía suero fetal de ternero al 5% y se cultivaron
haciéndolo girar a la velocidad de 0,5-2 rpm
durante 7 días. Cuando el número total de células alcanzó 1 x
10^{7} células se les privó de la pared por digestión con
tripsina y se recogieron en el fondo del frasco. Y se esterilizaron
100 g de cerámica con el tamaño de malla de 5-9
(Toshiba Ceramic) y se colocaron el mismo, que se cultivó durante
24 horas. Después de esto, se añadieron 500 ml del medio de cultivo
anterior al mismo y se continuó con el cultivo. El volumen total de
medio de cultivo se recuperó cada 7-10 días y se
complementó con medio recién preparado. La producción se mantuvo
durante 2 meses de este modo y se recuperaron 4 litros de medio de
cultivo por frasco rotativo. La actividad específica de
TCF-II en el medio de cultivo obtenido como
anteriormente era de 32 \mug/ml. El medio de cultivo (750 l) se
concentró por ultrafiltración usando un filtro de membrana (corte
de PM de 6.000; Amicon) y se purificó mediante una cromatografía de
5 etapas, es decir, en CM-Sephadex
C-50 (Pharmacia), Con-A Sepharose
(Pharmacia), columna Mono S (Pharmacia) y
Heparin-Sepharose (Pharmacia) para dar
TCF-II purificado. Este TCF-II tenía
el mismo peso molecular y punto isoeléctrico que se han descrito
anteriormente.
Ejemplo
2
De acuerdo con el método descrito en el
documento WO 92/01053, se cultivaron células transformadas con el
gen de TCF-II y se obtuvo TCF-II
purificado. Es decir, se cultivaron células Namalwa transformadas y
se obtuvieron 20 l de medio de cultivo. Este medio de cultivo se
trató mediante cromatografía en CM-Sephadex
C-50, cromatografía en Con-A
Shepharose CL-6B y, por último, HPLC provista de una
columna Mono S para dar aproximadamente 11 mg de
TCF-II recombinante. Este TCF-II
también tenía el mismo peso molecular y punto isoeléctrico que se
han descrito anteriormente.
Ejemplo
3
Se construyó un vector de expresión de ADNc de
HGF por inserción de un fragmento de 2,4 kb de la unidad de
trascripción de la dihidrofolato reductasa de ratón (DHFR) en el
sitio NheI del plásmido pcDNA1 y, además, la inserción de 2,3 kb de
ADNc de HGF clonado por Miyazawa (BBRC 163, 967-973,
1989) cadena abajo del promotor de citomegalovirus (CMV). Se
cotransfectaron (\mug del vector de expresión de ADNc de HGF
construido y 1 \mug de pSV2 neo en células Namalwa mediante un
método de transfección con intervención de liposomas usando
lipofectina. Después de que se explorara la resistencia a G418 de
las células transformadas, se llevó a cabo la amplificación génica
usando metotrexato (MTX). Se cultivó una línea celular que producía
mucho HGF en un frasco rotatorio de 2 l que contenía un 1 l de
medio DMEM que incluía suero bovino al 5% durante 7 días. El
cultivo se llevó a cabo usando 20 frascos rotatorios (2 rpm) y se
obtuvieron 21 l de medio de cultivo. El medio de cultivo obtenido
de este modo contenía HGF 4 mg/l. De acuerdo con un método
modificado de Higashio (Higashio et al., vol. 170,
397-404, 1990), se purificaron 20 l de medio de
cultivo que contenía HGF mediante una cromatografía de 3 etapas, es
decir, en CM-Sephadex C-50
(Pharmacia), columna Mono S (Pharmacia) y Heparin
5-PW (Toso) y se obtuvo HGF purificado con una
movilidad de electroforesis en SDS homogénea en un rendimiento de
aproximadamente el 60%.
Ejemplo
4
El TCF-II (100 \mug/ratón)
obtenido en el ejemplo 2 se administró por vía intravenosa a ratones
ICR macho de 7 semanas de edad (25 ratones/1 grupo) dos veces al
día durante 5 días (sólo el último día una vez al día). El grupo de
control se trató con el vehículo (solución de tampón de ácido
cítrico con pH 6,03, en lo sucesivo se usó la misma solución como
grupo de control). A las 6 horas después de la última
administración, se administró una dosis letal de endotoxina
(LPS-E-coli; 20 mg/kg, Difco laboratories)
por vía intravenosa. Los índices de supervivencia de la misma se
muestran en la figura 1. Los índices de supervivencia el día 4 o
posteriormente fueron del 12% (3/25 ratones) en el grupo de
vehículo y las del grupo de TCF-II eran del 56%
(14/25 ratones).
A partir de los resultados, se confirmó que
TCF-II muestra un excelente efecto protector en la
insuficiencia multiorgánica inducida por endotoxina.
Ejemplo
5
Se administró el HGF (100 \mug/ratón) obtenido
en el ejemplo 3 por vía intravenosa a ratones ICR macho de 7
semanas de edad (15 ratones/1 grupo) dos veces al día durante 5 días
(sólo el último día una vez día). El grupo de control se trató con
el vehículo (solución de tampón de ácido cítrico con pH 6,03). A las
6 horas después de la última administración se administró una dosis
letal de endotoxina (LPS-E-coli; 20 mg/kg,
Difco laboratories) por vía intravenosa. Los índices de
supervivencia de la misma se muestran en la figura 2. Los índices
de supervivencia el día 4 o posteriormente eran del 13% (2/15
ratones) en el grupo de vehículo y los del grupo tratado con 1
mg/kg de HGF eran del 33% (5/15 ratones). A partir de los
resultados, se confirmó que HGF muestra un excelente efecto
protector en la insuficiencia multiorgánica inducida por
endotoxina.
Ejemplo
6
Se obtuvo un modelo animal de insuficiencia
multiorgánica por inyección de endotoxina
(LPS-E-coli: 10 mg.kg/día, Difco
laboratories) de forma continua en ratas Wister macho de 6 semanas
de edad usando una bomba osmótica (Model 7 I2001, Alzet). Después
de esto, los animales se dividieron en grupos (9 ratas/1 grupo) y se
administró vehículo o TCF-II (1 mg/kg) por vía
intravenosa una vez al día durante 7 días. Los resultados del examen
clínico el día después de la última administración se muestran en
la tabla 1. En el grupo de vehículo, los niveles séricos de
proteína total, albúmina, colesterol total y los niveles plasmáticos
de plasminógeno estaban disminuidos el día después de la última
administración, indicando que estas ratas estaban caquéxicas, pero
los del grupo tratado con TCF-II estaban
significativamente mejorados (Tabla 1). A partir de los resultados,
se confirmó que TCF-II muestra un excelente efecto
protector en la insuficiencia multiorgánica causada por caquexia
inducida por endotoxina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se administró TCF-II (100
\mug/ratón) por vía intravenosa a ratones ICR macho de 7 semanas
de edad (25 ratones/1 grupo) dos veces al día durante 5 días (sólo
el último día una vez al día). El grupo de control se trató con el
vehículo. A las 6 horas después de la última administración, se
administró una dosis letal de dimetilnitrosamina (DMN) al 0,15%
(vehículo: solución salina fisiológica, 0,1 ml/10 g de peso
corporal, Tokyo-kasei-kogyo) por
vía intravenosa. Los resultados del examen clínico de ratones a las
24 horas después del comienzo se muestran en la tabla 2 y los
índices de supervivencia de la misma se muestran en la figura 3. En
el grupo de vehículo, los niveles plasmáticos de GOT y GPT a las 24
h después de la administración de DMN estaban extraordinariamente
aumentados y el tiempo de coagulación plasmática estaba prolongado,
pero los del grupo tratado con TCF-II estaban
significativamente suprimidos (Tabla 2). Además, en el grupo de
vehículo, todos los ratones murieron después de 4 días, mientras
que todos los ratones del grupo de TCF-II
sobrevivieron (Figura 3). A partir de los resultados, se confirmó
que TCF-II muestra un excelente efecto protector en
la insuficiencia multiorgánica inducida por dimetilnitrosamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se administró TCF-II (100
\mug/ratón) por vía intravenosa a ratones ICR macho de 7 semanas
de edad (25 ratones/1 grupo) dos veces al día durante 5 días (sólo
el último día una vez al día). El grupo de control se trató con el
vehículo. A las 6 horas después de la última administración, se
administró una dosis letal de tioacetamida (600 mg/kg,
Wako-junyaku) o paracetamol (800 mg/kg, Sigma). Los
índices de supervivencia de los mismos se muestran en la figura 4 y
en la figura 5. En el examen con tioacetamida, los índices de
supervivencia después del día 4 o posteriormente del grupo al que
se administró vehículo eran del 12% (3/25 ratones) y los del grupo
al que se administró TCF-II era del 93% (23/25
ratones). En el experimento con paracetamol, aunque el 68% (17/25
ratones) del grupo al que se administró vehículo murieron el día
después del tratamiento con paracetamol, todos los ratones del
grupo al que se administró TCF-II sobrevivieron. A
partir de los resultados, se confirmó que TCF-II
muestra un excelente efecto protector en la insuficiencia
multiorgánica inducida por intoxicación farmacológica.
\newpage
Ejemplo
9
Se administró TCF-II (100
\mug/ratón) por vía intravenosa a ratones ICR macho de 7 semanas
de edad (25 ratones/1 grupo) dos veces al día durante 5 días (sólo
el último día una vez al día). El grupo de control se trató con el
vehículo. A las 6 horas después de la última administración, se
administró una dosis letal de cloruro mercúrico
(Wako-junyaku) por vía intravenosa. Los índices de
supervivencia de la misma se muestran en la figura 6. Aunque los
índices de supervivencia después de 4 días del grupo al que se
administró vehículo eran del 8% (2/25 ratones), todos los ratones
del grupo al que se administró TCF-II
sobrevivieron.
A partir de los resultados, se confirmó que
TCF-II muestra un excelente efecto protector en la
insuficiencia multiorgánica causada por una insuficiencia renal
inducida por cloruro mercúrico.
Ejemplo
10
Se administró vehículo (55 ratas/1 grupo) o
TCF-II 1 mg/kg (35 ratas/1 grupo) por vía
intravenosa a ratas Wister macho de 8 semanas de edad dos veces al
día durante 5 días (10 veces). El día después de la última
administración, se inyectaron 0,16 ml de una solución mixta de una
dosis letal de tripsina (Sigma, 50000 U/ml) y ácido taurocólico
(Sanko-junyaku; 100 mg/ml) en el páncreas a través
del conducto biliar común. Los índices de supervivencias de la
misma se muestran en la Figura 7. Aunque los índices de
supervivencia después de 6 días del grupo al que se administró
vehículo eran del 5% (3/55 ratas), los del grupo al que se
administró TCF-II eran del 29% (10/35 ratas)
(figura 7). A partir de los resultados, se confirmó que
TCF-II muestra un excelente efecto protector en la
insuficiencia multiorgánica inducida por tripsina.
Ejemplo
11
Se administró vehículo o TCF-II
1 mg/kg por vía intravenosa a ratas Wister macho de 7 semanas de
edad (50 ratas/1 grupo) dos veces al día durante 6 días (sólo una
vez al día el último día). A las 6 horas después de la última
administración, se realizaron quemaduras del 25% (250ºC, 30 s) en el
lomo afeitado con una placa calentadora
(Iwaki-glass). Los índices de supervivencia de las
mismas se muestran en la figura 8. Y los resultados del examen
clínico a las 4 horas después del tratamiento de quemaduras se
muestran en la tabla 3. Se observó una disminución del volumen
plasmático circulante (aumento en el valor de Ht, disminución de
proteínas totales, disminución de albúmina) y un trastorno hepático
y se confirmó el comienzo de una insuficiencia multiorgánica
causada por un choque por quemaduras (Tabla 3). Además, aunque los
índices de supervivencia después de 6 días del grupo al que se
administró vehículo eran del 12% (6/50 ratas), los del grupo al que
se administró TCF-II eran del 40% (20/55 ratas)
(Figura 8). A partir de los resultados, se confirmó que
TCF-II muestra un excelente efecto protector en la
insuficiencia multiorgánica inducida por quemaduras.
Ejemplo
12
En ratas Wister macho de 9 semanas de edad se
realizaron quemaduras del 40% usando agua caliente a 85ºC. Después
de las quemaduras, las ratas se dividieron en 2 grupos constituidos
por 27 ratas cada grupo. Se administró vehículo o
TCF-II 1 mg/kg por vía intravenosa 3 veces al día
durante 3 días (9 veces). Los índices de supervivencia de las
mismas se muestran en la figura 9. Aunque los índices de
supervivencia después de 8 días del grupo al que se administró
vehículo eran del 37% (10/27 ratas), los del grupo al que se
administró TCF-II eran del 67% (18/27 ratas). A
partir de los resultados, se confirmó que TCF-II
muestra un excelente efecto protector en la insuficiencia
multiorgánica inducida por quemaduras.
Ejemplo
13
En ratas Wister macho de 9 semanas de edad se
realizaron quemaduras del 40% usando agua caliente a 85ºC. Después
de las quemaduras, las ratas se dividieron en 2 grupos constituidos
por 10 ratas cada uno. Se administró vehículo o HGF 1 mg/kg por vía
intravenosa 3 veces al día durante 3 días (9 veces). Los índices de
supervivencia de las mismas se muestran en la figura 10. Aunque los
índices de supervivencia después de 11 días del grupo al que se
administró vehículo eran del 20% (2/10 ratas), los del grupo al que
se administró HGF eran del 40% (4/10 ratas). A partir de los
resultados, se confirmó que HGF muestra un excelente efecto
protector en la insuficiencia multiorgánica inducida por
quemaduras.
Ejemplo
14
Se muestran un ejemplo de fabricación de
inyecciones del TCF-II recombinante obtenido en el
ejemplo 2.
(1)
- TCF-II
- 20 \mug
- albúmina de suero humano
- 100 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución de tampón de ácido cítrico con un pH de 6,03 (que consistía
en citrato sódico 10 mM, cloruro sódico 0,3 M, polisorbato al
0,03%) de tal modo que el volumen total fuera de 20 ml. Después, se
dividió en viales que contenían 2 ml cada uno después de la
esterilización y se sellaron después de la liofilización.
(2)
- TCF-II
- 40 \mug
- Tween 80
- 1 mg
- albúmina de suero humano
- 100 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución salina fisiológica para inyecciones de tal modo que el
volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se sellaron
después de la liofilización.
(3)
- TCF-II
- 20 \mug
- Tween 80
- 2 mg
- Sorbitol
- 4 g
La composición anterior se disolvió en una
solución de tampón de ácido cítrico con un pH de 6,03 de tal modo
que el volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se
sellaron después de la liofilización.
(4)
- TCF-II
- 40 \mug
- Tween 80
- 1 mg
- Glicina
- 2 g
\newpage
La composición anterior se disolvió en una
solución salina fisiológica para inyecciones de tal modo que el
volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se sellaron
después de la liofilización.
(5)
- TCF-II
- 40 \mug
- Tween 80
- 1 mg
- Sorbitol
- 2 g
- Glicina
- 1 g
La composición anterior se disolvió en una
solución salina fisiológica para inyecciones de tal modo que el
volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se sellaron
después de la liofilización.
(6)
- TCF-II
- 20 \mug
- Sorbitol
- 4 g
- albúmina de suero humano
- 50 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución de tampón de ácido cítrico con un pH de 6,03 de tal modo
que el volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se
sellaron después de la liofilización.
(7)
- TCF-II
- 40 \mug
- Glicina
- 2 mg
- albúmina de suero humano
- 50 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución salina fisiológica para inyecciones de tal modo que el
volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se sellaron
después de la liofilización.
(8)
- TCF-II
- 40 \mug
- albúmina de suero humano
- 50 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución de tampón de ácido cítrico con un pH de 6,03 de tal modo
que el volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se
sellaron después de la liofilización.
Ejemplo
15
Se muestra un ejemplo de fabricación de
inyecciones del HGF recombinante obtenido en el ejemplo 3.
(1)
- HGF
- 40 \mug
- albúmina de suero humano
- 100 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución de tampón de ácido cítrico con un pH de 6,03 de tal modo
que el volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales
que contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se
sellaron después de la liofilización.
(2)
- HGF
- 20 \mug
- Tween 80
- 1 mg
- albúmina de suero humano
- 100 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución salina fisiológica para inyecciones de tal modo que el
volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se sellaron
después de la liofilización.
(3)
- HGF
- 30 \mug
- Sorbitol
- 4 g
- albúmina de suero humano
- 50 mg
La composición anterior se disolvió en una
solución de tampón fosfato 0,01 M con un pH de 7,0 de tal modo que
el volumen total fuera de 20 ml. Después, se dividió en viales que
contenían 2 ml cada uno después de la esterilización y se sellaron
después de la liofilización.
Se proporcionará mediante la presente invención
el uso de un agente en la fabricación de un medicamento para
prevenir y/o tratar una insuficiencia multiorgánica que comprende
TCF-II o HGF como un ingrediente eficaz.
El agente para prevenir y/o tratar una
insuficiencia multiorgánica descrito será útil para prevenir y/o
tratar el desarrollo de quemaduras, coagulación intravascular
diseminada (CID), insuficiencia circulatoria, choque hemorrágico,
enfermedades infecciosas, pancreatitis aguda, trastorno isquémico,
síndrome hepatorrenal, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia
metabólica nutricional, cáncer terminal, síndrome de la
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), deterioro de las condiciones
sistémicas debido al efecto de la radiación y caquexia, etc., en
una insuficiencia multiorgánica.
Claims (9)
1. Uso de factor citotóxico
tumoral-II (TCF-II) o factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF) en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de una insuficiencia
multiorgánica.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la insuficiencia multiorgánica se induce por administración de
sustancias químicas.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que la sustancia química es endotoxina.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que la sustancia química es dimetilnitrosamina.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que la sustancia química es tripsina.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la insuficiencia multiorgánica tiene una intoxicación
farmacológica como causa primaria.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que el fármaco es tioacetamida o paracetamol.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la insuficiencia multiorgánica tiene una insuficiencia renal
inducida por cloruro mercúrico como causa primaria.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la insuficiencia multiorgánica es una inducida por
quemaduras.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-74372 | 1997-03-11 | ||
| JP7437297 | 1997-03-11 | ||
| JP15764597A JP4006058B2 (ja) | 1997-03-11 | 1997-05-30 | 多臓器不全予防及び／又は治療剤 |
| JP9-157645 | 1997-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2308802T3 true ES2308802T3 (es) | 2008-12-01 |
Family
ID=26415513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98907158T Expired - Lifetime ES2308802T3 (es) | 1997-03-11 | 1998-03-11 | Agentes preventivos y/o remedios para la insuficiencia multiorganica. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20010051146A1 (es) |
| EP (1) | EP0914829B1 (es) |
| JP (1) | JP4006058B2 (es) |
| AT (1) | ATE398460T1 (es) |
| AU (1) | AU725441B2 (es) |
| CA (1) | CA2252711A1 (es) |
| DE (1) | DE69839621D1 (es) |
| ES (1) | ES2308802T3 (es) |
| WO (1) | WO1998040096A1 (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4006058B2 (ja) | 1997-03-11 | 2007-11-14 | 第一三共株式会社 | 多臓器不全予防及び／又は治療剤 |
| CA2253629A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Agent for preventing and/or treating cachexia |
| JPH1129493A (ja) * | 1997-07-14 | 1999-02-02 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 放射線障害予防及び／又は治療剤 |
| WO2001093899A1 (fr) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Hiroshi Okamoto | Promoteur de la proliferation des cellules de langerhans ? pancreatiques et inhibiteur d'apoptose, ainsi que criblage de composes candidats pour ces medicaments |
| GB0110430D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Medical Res Council | Protein variants and uses thereof |
| WO2003037365A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating vascular leak using hepatocyte growth factor |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904753A (en) | 1970-02-20 | 1975-09-09 | Research Corp | Clinically active bovine growth hormone fraction |
| US4076701A (en) | 1975-07-29 | 1978-02-28 | Immunology Research Foundation, Inc. | Tumor complement fraction recovery method and product |
| US4490549A (en) | 1977-04-19 | 1984-12-25 | The Upjohn Company | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs |
| US4481137A (en) | 1982-02-26 | 1984-11-06 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycoproteins and processes for their production |
| JPS60112718A (ja) | 1983-11-21 | 1985-06-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍作用を示す蛋白性物質及びその製造方法 |
| US4650674A (en) | 1984-07-05 | 1987-03-17 | Genentech, Inc. | Synergistic cytotoxic composition |
| US4870163A (en) | 1985-08-29 | 1989-09-26 | New York Blood Center, Inc. | Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor |
| DE3568583D1 (en) | 1985-08-29 | 1989-04-13 | Berol Kemi Ab | A carrier with an immobilised, biologically active substance, a method for its preparation, and the use thereof |
| US4822605A (en) | 1986-02-18 | 1989-04-18 | Exovir, Inc. | Compositions and methods employing the same for the treatment of viral and cancerous skin lesions and the like |
| KR890009412A (ko) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | 마쓰시따 렌조오 | 종양 세포 억제 인자 |
| JPH0296598A (ja) | 1988-10-03 | 1990-04-09 | Sapporo Breweries Ltd | リンフォカイン活性化キラー細胞誘導抑制因子ｌａｋｓｆ，その製造法およびそれを有効成分とする免疫抑制剤 |
| NZ232813A (en) | 1989-03-10 | 1992-08-26 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons |
| US5035887A (en) | 1989-09-07 | 1991-07-30 | Institute Of Moelcular Biology, Inc. | Wound healing composition of IL-1 and PDGF or IGF-1 |
| US5648273A (en) | 1989-12-27 | 1997-07-15 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatic growth factor receptor is the MET proto-oncogene |
| US5362716A (en) | 1989-12-27 | 1994-11-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for stimulating hematopoietic progenitors using hepatocyte growth factor and lymphokines |
| JP2784455B2 (ja) | 1990-05-09 | 1998-08-06 | 敏一 中村 | 肝硬変治療剤 |
| EP0859009B1 (en) | 1990-06-11 | 2005-11-30 | Toshikazu Nakamura | Recombinant human hepatocyte growth factor and method for production thereof |
| JP2750372B2 (ja) | 1990-06-19 | 1998-05-13 | 敏一 中村 | 賢疾患治療剤 |
| EP0539590B1 (en) | 1990-07-13 | 1999-03-31 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Plasmid containing dna which codes for the amino acid sequence of tcf-ii, transformed cell, and production of physiologically active substance by using the same |
| US5821223A (en) | 1990-09-14 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of stimulating cell growth with a novel broad spectrum human lung fibroblast-derived mitogen |
| IL100899A (en) | 1991-02-08 | 1997-06-10 | Sankyo Co | Beta-amino-alpha- hydroxycarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH0597A (ja) | 1991-06-21 | 1993-01-08 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規抗ｔｃｆ−ｉｉモノクローナル抗体及びそれを用いるｔｃｆ−ｉｉの測定方法 |
| JP3394982B2 (ja) | 1991-11-07 | 2003-04-07 | 敏一 中村 | ガン療法用副作用防止剤 |
| ZA929869B (en) | 1991-12-20 | 1994-06-20 | Syntex Inc | Hiv protease inhibitors |
| JP3123617B2 (ja) | 1992-03-04 | 2001-01-15 | 雪印乳業株式会社 | シアル酸結合を有する化合物の製造法 |
| JPH0625273A (ja) * | 1992-03-31 | 1994-02-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | アミノ糖誘導体 |
| NO178729C (no) | 1992-03-31 | 1996-05-22 | Daiichi Seiyaku Co | Terapeutisk aktive sukkerderivater |
| US5315000A (en) | 1992-05-14 | 1994-05-24 | Children's Hospital Medical Center | Gene encoding for a L5/3 growth factor and its CDNA |
| ATE222603T1 (de) | 1992-05-18 | 2002-09-15 | Genentech Inc | Hepatozytwachstumfaktor variante |
| JPH0656692A (ja) * | 1992-08-10 | 1994-03-01 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | Ｔｃｆ−ｉｉを有効成分とする創傷治療剤 |
| DE69314586T2 (de) * | 1992-07-16 | 1998-02-19 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Arzneimittelzusammensetzung enthaltend TCF-II |
| JP3619526B2 (ja) | 1992-07-16 | 2005-02-09 | 第一製薬株式会社 | Ｔｃｆ−ｉｉを有効成分とする肝臓疾患治療剤 |
| JP3380573B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2003-02-24 | 第一製薬株式会社 | Ｔｃｆ−ｉｉを有効成分とする蛋白合成促進剤 |
| DE69330960T2 (de) | 1992-07-16 | 2002-04-11 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Normalisierer der blutkoagulation enthaltend tcf-ii als aktiven bestandteil |
| JP3697460B2 (ja) * | 1992-07-17 | 2005-09-21 | 敏一 中村 | Ｈｇｆ含有製剤 |
| AU662434B2 (en) | 1992-08-07 | 1995-08-31 | Sankyo Company Limited | Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use |
| JP3402476B2 (ja) | 1992-08-24 | 2003-05-06 | 生化学工業株式会社 | リポ多糖結合性タンパク質及びその製造法 |
| EP0661993B1 (en) | 1992-09-16 | 1997-05-07 | Genentech, Inc. | Protection against liver damage by hgf |
| US5703047A (en) | 1992-09-21 | 1997-12-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and treatments for corneal healing with growth factors |
| US5589451A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and treaments for corneal healing with hepatocyte and keratinocyte growth factors |
| JPH06116299A (ja) | 1992-10-02 | 1994-04-26 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 特定の糖鎖構造により高い生物活性を有する遺伝子組換え型ｔｃｆ |
| MX9308016A (es) | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5554653A (en) | 1992-12-22 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| EP0628055A1 (en) | 1992-12-28 | 1994-12-14 | Snow Brand Milk Products Co. Ltd. | Modified tcf |
| JP3552240B2 (ja) | 1993-02-23 | 2004-08-11 | 第一製薬株式会社 | 高濃度ｔｃｆ製剤 |
| JP3962097B2 (ja) | 1994-03-18 | 2007-08-22 | 敏一 中村 | 免疫抑制剤による副作用の軽減剤 |
| JPH07258298A (ja) | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | モノクローナル抗体 |
| US5707624A (en) | 1994-06-03 | 1998-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of Kaposi's sarcoma by inhibition of scatter factor |
| JPH08176007A (ja) * | 1994-12-27 | 1996-07-09 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 脂質代謝異常治療剤 |
| US6399744B1 (en) | 1994-12-27 | 2002-06-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | TCF mutant |
| JPH08231418A (ja) | 1995-02-24 | 1996-09-10 | Mitsubishi Chem Corp | 腸疾患治療剤 |
| AU4953796A (en) | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
| EP0823256A4 (en) | 1995-04-21 | 2000-06-21 | Mitsubishi Chem Corp | PREVENTIVE OR THERAPEUTIC MEDICINE, OR BOTH, FOR ISCHEMIC CONDITIONS |
| JPH10194986A (ja) | 1996-06-10 | 1998-07-28 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 移植肝機能改善・再生促進剤 |
| JP3887435B2 (ja) | 1996-07-12 | 2007-02-28 | 第一製薬株式会社 | スフェロイド形成促進剤 |
| JPH1068400A (ja) | 1996-08-28 | 1998-03-10 | Tetsuo Taira | 液体を押し出すボトルポンプ及びその方法と製造方法 |
| JP4006058B2 (ja) | 1997-03-11 | 2007-11-14 | 第一三共株式会社 | 多臓器不全予防及び／又は治療剤 |
| CA2253629A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Agent for preventing and/or treating cachexia |
| JP3961064B2 (ja) | 1997-03-28 | 2007-08-15 | 第一製薬株式会社 | 腎疾患予防及び／又は治療剤 |
| JPH1129493A (ja) | 1997-07-14 | 1999-02-02 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 放射線障害予防及び／又は治療剤 |
| JPH11269091A (ja) | 1998-03-19 | 1999-10-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 敗血症予防及び／又は治療剤 |
-
1997
- 1997-05-30 JP JP15764597A patent/JP4006058B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 AU AU63092/98A patent/AU725441B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 EP EP98907158A patent/EP0914829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 ES ES98907158T patent/ES2308802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 US US09/180,599 patent/US20010051146A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-11 WO PCT/JP1998/000998 patent/WO1998040096A1/ja active IP Right Grant
- 1998-03-11 AT AT98907158T patent/ATE398460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 DE DE69839621T patent/DE69839621D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 CA CA002252711A patent/CA2252711A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-11 US US10/317,011 patent/US7306791B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030153489A1 (en) | 2003-08-14 |
| ATE398460T1 (de) | 2008-07-15 |
| US20010051146A1 (en) | 2001-12-13 |
| DE69839621D1 (de) | 2008-07-31 |
| JP4006058B2 (ja) | 2007-11-14 |
| AU725441B2 (en) | 2000-10-12 |
| CA2252711A1 (en) | 1998-09-17 |
| JPH10310535A (ja) | 1998-11-24 |
| AU6309298A (en) | 1998-09-29 |
| EP0914829A4 (en) | 2004-06-16 |
| EP0914829A1 (en) | 1999-05-12 |
| US7306791B2 (en) | 2007-12-11 |
| WO1998040096A1 (fr) | 1998-09-17 |
| EP0914829B1 (en) | 2008-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2289742T3 (es) | Uso de hgf para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de fibrosis pulmonar. | |
| JPS6230A (ja) | 悪性腫瘍性貧血治療剤 | |
| ES2308802T3 (es) | Agentes preventivos y/o remedios para la insuficiencia multiorganica. | |
| ES2276409T3 (es) | Composicion medica que contiene tcf-ii. | |
| JP3697460B2 (ja) | Ｈｇｆ含有製剤 | |
| EP0950416B1 (en) | Use of TCF-II for the treatment of cancer related body weight loss, anaemia and TNF elevation | |
| JP3634359B2 (ja) | Ｔｃｆ−▲ｉｉ▼を有効成分とする血液凝固正常化剤 | |
| JP3619526B2 (ja) | Ｔｃｆ−ｉｉを有効成分とする肝臓疾患治療剤 | |
| ES2288014T3 (es) | Uso de tcf-ii para prevenir o tratar la sepsis. | |
| JP3034032B2 (ja) | 腸疾患用薬剤 | |
| JPH08782B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
| JP3904268B2 (ja) | Ｈｇｆ医薬製剤 | |
| JP4006057B2 (ja) | 悪液質予防及び／又は治療剤 | |
| JPH11199508A (ja) | 臓器不全治療剤 | |
| JPH0827026A (ja) | 肝疾患の予防・治療薬 | |
| KR20000010642A (ko) | 다장기부전 예방 및/또는 치료제 | |
| JPH07188048A (ja) | 血管内膜肥厚改善剤 | |
| JPH08231419A (ja) | 上部消化器疾患治療剤 |