JPH08176007A - 脂質代謝異常治療剤 - Google Patents
脂質代謝異常治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、ＴＣＦ−IIを有効成分とする脂質
代謝異常治療剤に関する。本発明は、糖尿病、甲状腺お
よび副腎機能不全等の内分泌疾患、慢性代謝性疾患、ネ
フローゼを含む慢性腎臓疾患および尿毒症、癌、悪液
質、制癌剤の副作用、消化器（肝および膵機能を含む）
障害等を原因とした脂質代謝異常の治療剤として有用で
ある。これらの脂質代謝異常には、高コレステロール血
症、低脂血症あるいは低比重リポ蛋白血症等がある。 【効果】 本発明治療剤は、高脂血症を低下させ、低脂
血症を正常化させる作用を有する。又、脂肪肝を改善す
る効果を有している。
代謝異常治療剤に関する。本発明は、糖尿病、甲状腺お
よび副腎機能不全等の内分泌疾患、慢性代謝性疾患、ネ
フローゼを含む慢性腎臓疾患および尿毒症、癌、悪液
質、制癌剤の副作用、消化器（肝および膵機能を含む）
障害等を原因とした脂質代謝異常の治療剤として有用で
ある。これらの脂質代謝異常には、高コレステロール血
症、低脂血症あるいは低比重リポ蛋白血症等がある。 【効果】 本発明治療剤は、高脂血症を低下させ、低脂
血症を正常化させる作用を有する。又、脂肪肝を改善す
る効果を有している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＴＣＦ−IIを有効成分
とする脂質代謝異常治療剤に関する。本発明は、糖尿
病、甲状腺および副腎機能不全等の内分泌疾患、慢性代
謝性疾患、ネフローゼを含む慢性腎臓疾患および尿毒
症、癌、悪液質、制癌剤の副作用、消化器（肝および膵
機能を含む）障害等を原因とした、高コレステロール血
症、低脂質血症、低ＨＤＬ血症等の脂質代謝異常の治療
剤として有用である。
とする脂質代謝異常治療剤に関する。本発明は、糖尿
病、甲状腺および副腎機能不全等の内分泌疾患、慢性代
謝性疾患、ネフローゼを含む慢性腎臓疾患および尿毒
症、癌、悪液質、制癌剤の副作用、消化器（肝および膵
機能を含む）障害等を原因とした、高コレステロール血
症、低脂質血症、低ＨＤＬ血症等の脂質代謝異常の治療
剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】現在、日本人の６０％以上が高血圧、動
脈硬化、糖尿病などの成人病のために命を失っている。
一般に成人病は内分泌機能や脂質代謝機能の減退などの
内的要因が主要な役割を演じているが、それらの調節機
構は未だ不明な点が多い。現在考えられている高脂血症
治療剤を作用機序別に分けてみるとコレステロールや胆
汁酸の吸収阻害、コレステロール合成阻害、超低比重リ
ポ蛋白（ＶＬＤＬ）の代謝に対する影響を介して作用す
る高脂血症治療剤に分類される。高比重リポ蛋白（ＨＤ
Ｌ）−コレステロールの低下を伴う高脂血症は、動脈硬
化性疾患である虚血性心疾患、高血圧、虚血性脳障害な
どの重要なリスクファクターとなっている。高脂血症治
療剤の薬効については単に血清脂質を下げるばかりでな
く、高脂血症の増悪要因であるＨＤＬ−コレステロール
の低下やレシチン−コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ（ＬＣＡＴ）活性の低下した状態を改善し、代謝
過程の停滞を除去することで、高脂血症から動脈硬化性
疾患への進展を防ぐことが分かってきた。
脈硬化、糖尿病などの成人病のために命を失っている。
一般に成人病は内分泌機能や脂質代謝機能の減退などの
内的要因が主要な役割を演じているが、それらの調節機
構は未だ不明な点が多い。現在考えられている高脂血症
治療剤を作用機序別に分けてみるとコレステロールや胆
汁酸の吸収阻害、コレステロール合成阻害、超低比重リ
ポ蛋白（ＶＬＤＬ）の代謝に対する影響を介して作用す
る高脂血症治療剤に分類される。高比重リポ蛋白（ＨＤ
Ｌ）−コレステロールの低下を伴う高脂血症は、動脈硬
化性疾患である虚血性心疾患、高血圧、虚血性脳障害な
どの重要なリスクファクターとなっている。高脂血症治
療剤の薬効については単に血清脂質を下げるばかりでな
く、高脂血症の増悪要因であるＨＤＬ−コレステロール
の低下やレシチン−コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ（ＬＣＡＴ）活性の低下した状態を改善し、代謝
過程の停滞を除去することで、高脂血症から動脈硬化性
疾患への進展を防ぐことが分かってきた。
【０００３】しかしながら脂質代謝を合目的に改善する
脂質代謝改善剤は現在開発されていない。現在、臨床で
用いられる脂質代謝異常に関する治療薬として、高脂血
症には３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−Ｃｏ
Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するプラバスタチ
ンナトリウムや血清脂質清澄化作用を有するクロフィブ
ラート等、又、低脂血症には高カロリー輸液等の栄養補
給が挙げられるが、原発疾患に限らず症状に応じた別々
の治療剤が使われており、脂質及び糖質代謝に関連した
内分泌機能異常等による両者のバランス異常による脂質
代謝異常を改善及び／又は治療する薬剤は無かった。糖
尿病では種々の成因の結果として、インスリンとグルカ
ゴンのバランス、膵機能を含む内分泌機能の障害により
肝臓、脂肪、筋肉、皮膚、腎臓などの代謝に異常が生
じ、病態を示している。脂肪組織の役割はエネルギーが
過剰のときは脂質として貯蔵し、必要に応じて脂肪を分
解しエネルギー源として体内に供給することである。糖
尿病ではインスリンの欠乏およびグルカゴンの過剰があ
るために、脂肪組織では合成が阻害され、分解が促進さ
れる。即ちインスリン作用の低下により脂肪細胞のブド
ウ糖摂取は減少するので、α−グリセロリン酸、ＮＡＤ
Ｈ、ＮＡＤＰＨの産生は減少し、脂肪酸の合成、再エス
テル化が減少する。一方、インスリンの欠乏およびグル
カゴンの増加はホルモン感受性リパーゼの活性を上昇さ
せて脂肪を分解させる。また、脂肪肝の発症機序は肝に
おけるトリグリセリド合成及びＶＬＤＬの合成・分泌の
いずれかの過程で障害が生じると考えられる。
脂質代謝改善剤は現在開発されていない。現在、臨床で
用いられる脂質代謝異常に関する治療薬として、高脂血
症には３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−Ｃｏ
Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するプラバスタチ
ンナトリウムや血清脂質清澄化作用を有するクロフィブ
ラート等、又、低脂血症には高カロリー輸液等の栄養補
給が挙げられるが、原発疾患に限らず症状に応じた別々
の治療剤が使われており、脂質及び糖質代謝に関連した
内分泌機能異常等による両者のバランス異常による脂質
代謝異常を改善及び／又は治療する薬剤は無かった。糖
尿病では種々の成因の結果として、インスリンとグルカ
ゴンのバランス、膵機能を含む内分泌機能の障害により
肝臓、脂肪、筋肉、皮膚、腎臓などの代謝に異常が生
じ、病態を示している。脂肪組織の役割はエネルギーが
過剰のときは脂質として貯蔵し、必要に応じて脂肪を分
解しエネルギー源として体内に供給することである。糖
尿病ではインスリンの欠乏およびグルカゴンの過剰があ
るために、脂肪組織では合成が阻害され、分解が促進さ
れる。即ちインスリン作用の低下により脂肪細胞のブド
ウ糖摂取は減少するので、α−グリセロリン酸、ＮＡＤ
Ｈ、ＮＡＤＰＨの産生は減少し、脂肪酸の合成、再エス
テル化が減少する。一方、インスリンの欠乏およびグル
カゴンの増加はホルモン感受性リパーゼの活性を上昇さ
せて脂肪を分解させる。また、脂肪肝の発症機序は肝に
おけるトリグリセリド合成及びＶＬＤＬの合成・分泌の
いずれかの過程で障害が生じると考えられる。
【０００４】具体的には肝における脂肪酸合成の促進、
末梢脂肪組織から肝への脂肪酸動員の増加、肝における
脂肪酸酸化能の低下、肝でのリポ蛋白の合成・分泌の低
下等が考えられる。例えば、肥満に伴う脂肪肝では末梢
脂肪組織量の増大により末梢脂肪組織からの脂肪酸動員
が増加している。最近では、内臓脂肪蓄積による門脈血
中脂肪酸の増加と脂肪肝発生の関連が注目されている。
また、肝における脂肪酸の de novo合成の律速酵素であ
るアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性が肥満症で上昇
しており、肝での脂肪酸合成の亢進が示唆されている。
一方、肥満症では、末梢脂肪組織でのインスリン抵抗性
の増大を代償するため、高インスリン血症が招来され
る。正常インスリン分泌を示す肥満症に比較し、高イン
スリン血症を伴う肥満症に脂肪肝が高率に合併すること
が知られている。このように、糖と脂質の連動する代謝
異常に対し、血中で脂質を運搬する血清リポ蛋白の合成
を促し脂質の組成への転送や代謝を改善する作用、エス
テル化に関わるＬＣＡＴ活性を増加させ、遊離コレステ
ロールレベルを下げＨＤＬ−コレステロールレベルを増
加させる作用、胆汁排泄を促進させ血清脂質レベルを低
下させる作用、肝細胞に蓄積したトリグリセリドの汲み
出しを促進し脂肪肝をも改善する統合的脂質代謝改善薬
は存在していなかった。
末梢脂肪組織から肝への脂肪酸動員の増加、肝における
脂肪酸酸化能の低下、肝でのリポ蛋白の合成・分泌の低
下等が考えられる。例えば、肥満に伴う脂肪肝では末梢
脂肪組織量の増大により末梢脂肪組織からの脂肪酸動員
が増加している。最近では、内臓脂肪蓄積による門脈血
中脂肪酸の増加と脂肪肝発生の関連が注目されている。
また、肝における脂肪酸の de novo合成の律速酵素であ
るアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性が肥満症で上昇
しており、肝での脂肪酸合成の亢進が示唆されている。
一方、肥満症では、末梢脂肪組織でのインスリン抵抗性
の増大を代償するため、高インスリン血症が招来され
る。正常インスリン分泌を示す肥満症に比較し、高イン
スリン血症を伴う肥満症に脂肪肝が高率に合併すること
が知られている。このように、糖と脂質の連動する代謝
異常に対し、血中で脂質を運搬する血清リポ蛋白の合成
を促し脂質の組成への転送や代謝を改善する作用、エス
テル化に関わるＬＣＡＴ活性を増加させ、遊離コレステ
ロールレベルを下げＨＤＬ−コレステロールレベルを増
加させる作用、胆汁排泄を促進させ血清脂質レベルを低
下させる作用、肝細胞に蓄積したトリグリセリドの汲み
出しを促進し脂肪肝をも改善する統合的脂質代謝改善薬
は存在していなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このような状況に鑑
み、本発明者らは糖と脂質の連動する代謝異常に対する
治療剤について鋭意研究した結果、ＴＣＦ−IIが脂質代
謝において、血中で脂質を運搬する血清リポ蛋白が脂質
の組成への転送や代謝と特異的に関係している。その合
成障害、エステル化に関わるＬＣＡＴ活性の低下、及び
それらに伴うＨＤＬの減少が高脂血症、動脈硬化症等の
脂質代謝異常を伴う成人病のリスクファクターとして重
要視されており、これらに対しＴＣＦ−IIが in vivoに
おいて強力なＬＣＡＴの上昇作用と低ＨＤＬ血症の改善
効果を示し、さらに血清リポ蛋白を増加させることによ
り脂質の転送を促進し血清脂質レベルを正常化させるこ
とを見出した。従って、本発明はＴＣＦ−IIを有効成分
とする脂質代謝異常を正常化する効果を有する治療剤を
提供することを課題とする。
み、本発明者らは糖と脂質の連動する代謝異常に対する
治療剤について鋭意研究した結果、ＴＣＦ−IIが脂質代
謝において、血中で脂質を運搬する血清リポ蛋白が脂質
の組成への転送や代謝と特異的に関係している。その合
成障害、エステル化に関わるＬＣＡＴ活性の低下、及び
それらに伴うＨＤＬの減少が高脂血症、動脈硬化症等の
脂質代謝異常を伴う成人病のリスクファクターとして重
要視されており、これらに対しＴＣＦ−IIが in vivoに
おいて強力なＬＣＡＴの上昇作用と低ＨＤＬ血症の改善
効果を示し、さらに血清リポ蛋白を増加させることによ
り脂質の転送を促進し血清脂質レベルを正常化させるこ
とを見出した。従って、本発明はＴＣＦ−IIを有効成分
とする脂質代謝異常を正常化する効果を有する治療剤を
提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＴＣＦ−IIを
有効成分とする脂質代謝異常治療剤に関する。本発明
は、糖尿病、甲状腺および副腎機能不全等の内分泌疾
患、慢性代謝性疾患、ネフローゼを含む慢性腎臓疾患お
よび尿毒症、癌、悪液質、制癌剤の副作用、消化器（肝
および膵機能を含む）障害等を原因とした脂質代謝異常
の治療剤として有用である。このような脂質代謝異常症
としては、高コレステロール血症、低脂血症あるいは低
ＨＤＬ血症などを挙げることができる。
有効成分とする脂質代謝異常治療剤に関する。本発明
は、糖尿病、甲状腺および副腎機能不全等の内分泌疾
患、慢性代謝性疾患、ネフローゼを含む慢性腎臓疾患お
よび尿毒症、癌、悪液質、制癌剤の副作用、消化器（肝
および膵機能を含む）障害等を原因とした脂質代謝異常
の治療剤として有用である。このような脂質代謝異常症
としては、高コレステロール血症、低脂血症あるいは低
ＨＤＬ血症などを挙げることができる。
【０００７】本発明の有効成分であるＴＣＦ−IIは、ヒ
ト線維芽細胞由来の公知の蛋白質であり、ヒト線維芽細
胞由来のものは下記の特性を有する。 上記ＴＣＦ−IIは、ヒト線維芽細胞培養液を濃縮しイオ
ン交換体に吸着させ、その溶出液をアフィニティークロ
マトグラフィーを用いて精製する方法（ＷＯ９０／１０
６５１号公報）、或いは遺伝子工学的手法（ＷＯ９２／
０１０５３号公報）によって得られる。
ト線維芽細胞由来の公知の蛋白質であり、ヒト線維芽細
胞由来のものは下記の特性を有する。 上記ＴＣＦ−IIは、ヒト線維芽細胞培養液を濃縮しイオ
ン交換体に吸着させ、その溶出液をアフィニティークロ
マトグラフィーを用いて精製する方法（ＷＯ９０／１０
６５１号公報）、或いは遺伝子工学的手法（ＷＯ９２／
０１０５３号公報）によって得られる。
【０００８】本発明の有効成分であるＴＣＦ−IIは、線
維芽細胞由来のものを用いることが可能であり、又、Ｗ
Ｏ９０／１０６５１号公報に記載された遺伝子配列に基
づいて、微生物や他の細胞により遺伝子組換え操作によ
り生産されたものでもよい。又、ＷＯ９２／０１０５３
号公報に開示された遺伝子工学的手法により得られたも
のを用いてもよい。この時、宿主細胞又は微生物の違い
による糖鎖の異なったものや、糖鎖の結合していないも
のであっても使用可能である。しかし、糖鎖は生体内の
代謝速度に関係しているため、糖鎖の結合しているもの
を用いることが望ましい。これらの方法により得られた
ＴＣＦ−IIは、通常の単離精製法によってさらに濃縮、
精製することができる。例えば、有機溶媒による沈殿
法、塩析、ゲル濾過、モノクローナル抗体を用いたアフ
ィニティークロマト、電気泳動法等が挙げられる。モノ
クローナル抗体を用いたアフィニティークロマトによる
精製は、特開平５−９７号公報に開示されているモノク
ローナル抗体を用いて精製することができる。得られた
精製ＴＣＦ−IIは、凍結乾燥或いは凍結保存することが
できる。
維芽細胞由来のものを用いることが可能であり、又、Ｗ
Ｏ９０／１０６５１号公報に記載された遺伝子配列に基
づいて、微生物や他の細胞により遺伝子組換え操作によ
り生産されたものでもよい。又、ＷＯ９２／０１０５３
号公報に開示された遺伝子工学的手法により得られたも
のを用いてもよい。この時、宿主細胞又は微生物の違い
による糖鎖の異なったものや、糖鎖の結合していないも
のであっても使用可能である。しかし、糖鎖は生体内の
代謝速度に関係しているため、糖鎖の結合しているもの
を用いることが望ましい。これらの方法により得られた
ＴＣＦ−IIは、通常の単離精製法によってさらに濃縮、
精製することができる。例えば、有機溶媒による沈殿
法、塩析、ゲル濾過、モノクローナル抗体を用いたアフ
ィニティークロマト、電気泳動法等が挙げられる。モノ
クローナル抗体を用いたアフィニティークロマトによる
精製は、特開平５−９７号公報に開示されているモノク
ローナル抗体を用いて精製することができる。得られた
精製ＴＣＦ−IIは、凍結乾燥或いは凍結保存することが
できる。
【０００９】本発明の脂質及び糖質代謝異常治療剤は、
注射剤として静脈、筋肉内、及び皮下より投与すること
ができる。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ製
造され、必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤等を
添加することができる。本発明の製剤を患者に投与する
場合、投与患者の症状の程度、健康状態、年齢、体重等
の条件によって異なり、特に限定されないが、成人１日
当たり精製ＴＣＦ−IIとして 0.6mg〜 600mg、好ましく
は 6mg〜 60mg を含有する製剤を１日１回若しくはそれ
以上投与すれば良い。
注射剤として静脈、筋肉内、及び皮下より投与すること
ができる。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ製
造され、必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤等を
添加することができる。本発明の製剤を患者に投与する
場合、投与患者の症状の程度、健康状態、年齢、体重等
の条件によって異なり、特に限定されないが、成人１日
当たり精製ＴＣＦ−IIとして 0.6mg〜 600mg、好ましく
は 6mg〜 60mg を含有する製剤を１日１回若しくはそれ
以上投与すれば良い。
【００１０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明する。しかし、これらは単に例示するのみであり、本
発明はこれらにより限定されるものではない。
明する。しかし、これらは単に例示するのみであり、本
発明はこれらにより限定されるものではない。
【００１１】
【実施例１】ＴＣＦ−IIの精製 ＷＯ９０／１０６５１号公報に開示された方法及び東尾
らの方法（Higashio,K. et al,B.B.R.C., vol.170, pp3
97-404 (1990))に準じて細胞を培養し、精製ＴＣＦ−II
を得た。ヒト繊維芽細胞ＩＭＲ−９０（ＡＴＣＣ ＣＣ
Ｌ １８６）細胞を５％仔牛血清を含むＤＭＥＭ培地１
００ｍｌをいれたローラーボトルに３×１０6 個移植
し、０．５〜２回転／分の回転速度で回転させながら７
日間培養を続けた。総細胞数が１×１０7 個になったと
ころでトリプシンにより細胞を剥離し細胞をボトル底面
に集め、５〜９メッシュのセラミック１００ｇ（東芝セ
ラミック社製）を殺菌して投入し、２４時間静置して培
養した。その後、上記培養液を５００ｍｌ加え、培養を
継続した。７〜１０日ごとに培地を全量回収し、新鮮培
地を補給した。このようにして２ヵ月間生産を継続し、
ローラーボトル一本当たり４ｌの培養液を回収した。こ
のようにして得た培養液当たりの比活性は３２μ／ｍｌ
であった。培養液７５０ｌをメンブランフィルター（Ｍ
Ｗ６０００カット；アミコン社製）処理によりＵＦ濃縮
し、ＣＭセファデックスＣ−５０（ファルマシア社
製）、ＣｏｎＡセファロース（ファルマシア社製）、Ｍ
ｏｎｏＳカラム（ファルマシア社製）、ヘパリンセファ
ロース（ファルマシア社製）による５段階のクロマト精
製を行い、精製ＴＣＦ−IIを得た。
らの方法（Higashio,K. et al,B.B.R.C., vol.170, pp3
97-404 (1990))に準じて細胞を培養し、精製ＴＣＦ−II
を得た。ヒト繊維芽細胞ＩＭＲ−９０（ＡＴＣＣ ＣＣ
Ｌ １８６）細胞を５％仔牛血清を含むＤＭＥＭ培地１
００ｍｌをいれたローラーボトルに３×１０6 個移植
し、０．５〜２回転／分の回転速度で回転させながら７
日間培養を続けた。総細胞数が１×１０7 個になったと
ころでトリプシンにより細胞を剥離し細胞をボトル底面
に集め、５〜９メッシュのセラミック１００ｇ（東芝セ
ラミック社製）を殺菌して投入し、２４時間静置して培
養した。その後、上記培養液を５００ｍｌ加え、培養を
継続した。７〜１０日ごとに培地を全量回収し、新鮮培
地を補給した。このようにして２ヵ月間生産を継続し、
ローラーボトル一本当たり４ｌの培養液を回収した。こ
のようにして得た培養液当たりの比活性は３２μ／ｍｌ
であった。培養液７５０ｌをメンブランフィルター（Ｍ
Ｗ６０００カット；アミコン社製）処理によりＵＦ濃縮
し、ＣＭセファデックスＣ−５０（ファルマシア社
製）、ＣｏｎＡセファロース（ファルマシア社製）、Ｍ
ｏｎｏＳカラム（ファルマシア社製）、ヘパリンセファ
ロース（ファルマシア社製）による５段階のクロマト精
製を行い、精製ＴＣＦ−IIを得た。
【００１２】
【実施例２】遺伝子組換ＴＣＦ−IIの生産 ＷＯ９２／０１０５３号公報に開示された方法に従い、
ＴＣＦ−II遺伝子を組み込んだ細胞を培養し、精製ＴＣ
Ｆ−IIを得た。形質転換ナマルワ（Ｎａｍａｌｗａ）細
胞を培養し、培養液２０ｌを得た。この培養液をＣＭ−
セファデックスＣ−５０クロマト（ファルマシア社
製）、Ｃｏｎ−ＡセファロースＣＬ−６Ｂクロマト（フ
ァルマシア社製）、ＭｏｎｏＳカラム（ファルマシア社
製）を装着したＨＰＬＣの順に処理を行い、約１１ｍｇ
の活性ＴＣＦ−IIを得た。
ＴＣＦ−II遺伝子を組み込んだ細胞を培養し、精製ＴＣ
Ｆ−IIを得た。形質転換ナマルワ（Ｎａｍａｌｗａ）細
胞を培養し、培養液２０ｌを得た。この培養液をＣＭ−
セファデックスＣ−５０クロマト（ファルマシア社
製）、Ｃｏｎ−ＡセファロースＣＬ−６Ｂクロマト（フ
ァルマシア社製）、ＭｏｎｏＳカラム（ファルマシア社
製）を装着したＨＰＬＣの順に処理を行い、約１１ｍｇ
の活性ＴＣＦ−IIを得た。
【００１３】
【実施例３】ＴＣＦ−II製剤の製造 前記実施例２により得られた遺伝子組換えＴＣＦ−IIの
注射剤の製造例を示す。 ＴＣＦ−II ２０μｇ ヒト血清アルブミン １００ｍｇ 上記組成をｐＨ７．０の０．０１Ｍリン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ）に溶解し全量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル
瓶に２ｍｌづつ分注したものを凍結乾燥後密封した。
注射剤の製造例を示す。 ＴＣＦ−II ２０μｇ ヒト血清アルブミン １００ｍｇ 上記組成をｐＨ７．０の０．０１Ｍリン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ）に溶解し全量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル
瓶に２ｍｌづつ分注したものを凍結乾燥後密封した。
【００１４】 ＴＣＦ−II ４０μｇ ツイーン８０ １ｍｇ ヒト血清アルブミン １００ｍｇ 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を２０ｍｌに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
【００１５】 ＴＣＦ−II ２０μｇ ツイーン８０ ２ｍｇ ソルビトール ４ｇ 上記組成をｐＨ７．０の０．０１Ｍ ＰＢＳに溶解し全
量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
【００１６】 ＴＣＦ−II ４０μｇ ツイーン８０ １ｍｇ グリシン ２ｇ 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を２０ｍｌに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
【００１７】 ＴＣＦ−II ４０μｇ ツイーン８０ １ｍｇ ソルビトール ２ｇ グリシン １ｇ 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を２０ｍｌに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
【００１８】 ＴＣＦ−II ２０μｇ ソルビトール ４ｇ ヒト血清アルブミン ５０ｍｇ 上記組成をｐＨ７．０の０．０１Ｍ ＰＢＳに溶解し全
量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
【００１９】 ＴＣＦ−II ４０μｇ グリシン ２ｇ ヒト血清アルブミン ５０ｍｇ 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を２０ｍｌに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ分注したものを
凍結乾燥後密封した。
【００２０】 ＴＣＦ−II ４０μｇ ヒト血清アルブミン ５０ｍｇ 上記組成をｐＨ７．０の０．０１Ｍ ＰＢＳに溶解し全
量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
量を２０ｍｌに調製し、滅菌後バイアル瓶に２ｍｌづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
【００２１】
【実施例４】正常ラットに対するＴＣＦ−IIのリポタンパク質分泌促
進作用と血中レシチン−コレステロールアシルトランス
フェラーゼ（ＬＣＡＴ）活性上昇作用 ８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（３００ｇ、一群５
匹）に対し、ＴＣＦ−IIを５００μｇ／ｋｇの用量で１
日２回（１０００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、及び対照群と
して溶媒のみを４日間静脈内に投与した。試験５日目に
各群のラットをエーテル麻酔下で後大静脈より採血して
血清を採取し、リポタンパク質の分画を行った。リポタ
ンパク質の分画は、先ずWilsonらの方法（ Clin.Chem.,
vol.20, p394 (1974)）に従ってＶＬＤＬ画分を分離
し、次にGibez らの方法（ J.Lipid.Res., vol.23, p12
06 (1982) ）に従ってＨＤＬ2 画分及びＨＤＬ3 画分を
分離した。これらの操作の模式図を図１及び図２に示
す。これらの画分に含まれるトリアシルグリセロール濃
度を、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工
業社製）を用いて測定した。その結果を図３に示す。さ
らにＨＤＬ3 、ＨＤＬ2 画分に含まれる遊離コレステロ
ール（Ｆ−Ｃｈｏｌ）及び総コレステロール濃度を遊離
コレステロールＥ−テストワコー、コレステロールＥ−
テストワコー（和光純薬工業社製）を用いてそれぞれ測
定した。又、求められた値より計算式（〔遊離コレステ
ロール濃度〕−〔総コレステロール濃度〕）を用いてエ
ステル化コレステロール（Ｅ−Ｃｈｏｌ）濃度を求め
た。又、同時に後大静脈より採血したＥＤＴＡ加血液よ
り血漿を採取し、Glomset-Wright法（ Methods in Enzy
mology,vol.15, p543 (1969) ）に従って血中ＬＣＡＴ
活性を測定した。これらの結果を図４に示す。
進作用と血中レシチン−コレステロールアシルトランス
フェラーゼ（ＬＣＡＴ）活性上昇作用 ８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（３００ｇ、一群５
匹）に対し、ＴＣＦ−IIを５００μｇ／ｋｇの用量で１
日２回（１０００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、及び対照群と
して溶媒のみを４日間静脈内に投与した。試験５日目に
各群のラットをエーテル麻酔下で後大静脈より採血して
血清を採取し、リポタンパク質の分画を行った。リポタ
ンパク質の分画は、先ずWilsonらの方法（ Clin.Chem.,
vol.20, p394 (1974)）に従ってＶＬＤＬ画分を分離
し、次にGibez らの方法（ J.Lipid.Res., vol.23, p12
06 (1982) ）に従ってＨＤＬ2 画分及びＨＤＬ3 画分を
分離した。これらの操作の模式図を図１及び図２に示
す。これらの画分に含まれるトリアシルグリセロール濃
度を、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工
業社製）を用いて測定した。その結果を図３に示す。さ
らにＨＤＬ3 、ＨＤＬ2 画分に含まれる遊離コレステロ
ール（Ｆ−Ｃｈｏｌ）及び総コレステロール濃度を遊離
コレステロールＥ−テストワコー、コレステロールＥ−
テストワコー（和光純薬工業社製）を用いてそれぞれ測
定した。又、求められた値より計算式（〔遊離コレステ
ロール濃度〕−〔総コレステロール濃度〕）を用いてエ
ステル化コレステロール（Ｅ−Ｃｈｏｌ）濃度を求め
た。又、同時に後大静脈より採血したＥＤＴＡ加血液よ
り血漿を採取し、Glomset-Wright法（ Methods in Enzy
mology,vol.15, p543 (1969) ）に従って血中ＬＣＡＴ
活性を測定した。これらの結果を図４に示す。
【００２２】この結果、溶媒投与群に比べてＴＣＦ−II
投与群ではＶＬＤＬ画分中のトリアシルグリセロール濃
度が顕著に増加した（図３）。これより、ＴＣＦ−IIは
肝臓からのＶＬＤＬ分泌を促進し、肝組織から血中への
トリアシルグリセロールの移行をもたらすことが示され
た。又、ＴＣＦ−II投与群では血中ＬＣＡＴ活性が有為
に上昇するとともにＨＤＬ2 、ＨＤＬ3 画分中のコレス
テロール、特にエステル化コレステロール濃度が有意に
増加した（図４）。このことから、ＴＣＦ−IIは肝臓か
らのＬＣＡＴ分泌を促進し、それによってＨＤＬの生成
が起こることが示された。
投与群ではＶＬＤＬ画分中のトリアシルグリセロール濃
度が顕著に増加した（図３）。これより、ＴＣＦ−IIは
肝臓からのＶＬＤＬ分泌を促進し、肝組織から血中への
トリアシルグリセロールの移行をもたらすことが示され
た。又、ＴＣＦ−II投与群では血中ＬＣＡＴ活性が有為
に上昇するとともにＨＤＬ2 、ＨＤＬ3 画分中のコレス
テロール、特にエステル化コレステロール濃度が有意に
増加した（図４）。このことから、ＴＣＦ−IIは肝臓か
らのＬＣＡＴ分泌を促進し、それによってＨＤＬの生成
が起こることが示された。
【００２３】
【実施例５】アルコール性脂肪肝ラットに対するＴＣＦ−IIの肝組織
トリアシルグリセロール含量低下作用 Liber らの方法に（Trans.assoc.Am.Physician., vol.7
6, p289 (1963)）に従ってコントロール食摂取群及びア
ルコール食摂取群に与える液体飼料を作成し、７週齢の
Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（２８０ｇ、一群１０〜１３
匹）に対し１００ｍｌ／ｄａｙで５週間にわたり摂食さ
せた。ＴＣＦ−IIはアルコール食摂取群に対してアルコ
ール食摂取開始４週間後より５０及び５００μｇ／ｋｇ
の用量で１日２回（１００及び１０００μｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙ）７日間静脈内に投与した。投与スケジュールを図
５に示す。８日目に試験ラットを解剖し肝臓を摘出し
た。肝組織をクロロホルム／メタノール（２：１）で抽
出し、組織中のトリアシルグリセロール、リン脂質及び
総コレステロール含量をトリグリセライドＥ−テストワ
コー、リン脂質Ｃ−テストワコー、コレステロールＥ−
テストワコー（和光純薬工業社製）を用いてそれぞれ測
定した。この結果を図６に示す。
トリアシルグリセロール含量低下作用 Liber らの方法に（Trans.assoc.Am.Physician., vol.7
6, p289 (1963)）に従ってコントロール食摂取群及びア
ルコール食摂取群に与える液体飼料を作成し、７週齢の
Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（２８０ｇ、一群１０〜１３
匹）に対し１００ｍｌ／ｄａｙで５週間にわたり摂食さ
せた。ＴＣＦ−IIはアルコール食摂取群に対してアルコ
ール食摂取開始４週間後より５０及び５００μｇ／ｋｇ
の用量で１日２回（１００及び１０００μｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙ）７日間静脈内に投与した。投与スケジュールを図
５に示す。８日目に試験ラットを解剖し肝臓を摘出し
た。肝組織をクロロホルム／メタノール（２：１）で抽
出し、組織中のトリアシルグリセロール、リン脂質及び
総コレステロール含量をトリグリセライドＥ−テストワ
コー、リン脂質Ｃ−テストワコー、コレステロールＥ−
テストワコー（和光純薬工業社製）を用いてそれぞれ測
定した。この結果を図６に示す。
【００２４】この結果、コントロール食摂取群に比べて
アルコール食摂取溶媒投与群では肝組織中のトリアシル
グリセロール含量が有意に増加し（図６）、顕著な脂肪
肝が認められた。これに対して、アルコール食摂取ＴＣ
Ｆ−II投与群では用量依存的な血清脂質の上昇及び肝組
織中のトリアシルグリセロール含量の低下がみられた
（図６）。このことから、肝臓からの脂質分泌増加によ
るＴＣＦ−IIの脂肪肝改善効果が示された。
アルコール食摂取溶媒投与群では肝組織中のトリアシル
グリセロール含量が有意に増加し（図６）、顕著な脂肪
肝が認められた。これに対して、アルコール食摂取ＴＣ
Ｆ−II投与群では用量依存的な血清脂質の上昇及び肝組
織中のトリアシルグリセロール含量の低下がみられた
（図６）。このことから、肝臓からの脂質分泌増加によ
るＴＣＦ−IIの脂肪肝改善効果が示された。
【００２５】
【実施例６】α−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）胆汁鬱滞
肝障害ラットに対するＴＣＦ−IIの血清コレステロール
濃度低下作用 ７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（２８０ｇ、一群１０
匹）にα−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）を
１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。ＴＣＦ−IIは
ＡＮＩＴ投与直後より５０、１５０、５００及び１５０
０μｇ／ｋｇの用量で１日２回（１００、３００、１０
００及び３０００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）３日間静脈内に
投与した。４日目にエーテル麻酔下で後大静脈より採血
して血清を採取し、日立７１５０型自動分析装置により
血清アルブミン、トリアシルグリセロール、遊離コレス
テロール及び総コレステロール濃度を測定した。結果を
図７に示す。
肝障害ラットに対するＴＣＦ−IIの血清コレステロール
濃度低下作用 ７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（２８０ｇ、一群１０
匹）にα−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）を
１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。ＴＣＦ−IIは
ＡＮＩＴ投与直後より５０、１５０、５００及び１５０
０μｇ／ｋｇの用量で１日２回（１００、３００、１０
００及び３０００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）３日間静脈内に
投与した。４日目にエーテル麻酔下で後大静脈より採血
して血清を採取し、日立７１５０型自動分析装置により
血清アルブミン、トリアシルグリセロール、遊離コレス
テロール及び総コレステロール濃度を測定した。結果を
図７に示す。
【００２６】この結果、正常ラットに比べてＡＮＩＴ肝
障害ラット溶媒投与群では血清トリアシルグリセロー
ル、遊離コレステロール及び総コレステロール濃度が有
意に増加した。これに対してＡＮＩＴ肝障害ラットＴＣ
Ｆ−II投与群では用量依存的に血清アルブミン濃度が上
昇するとともに、血清トリアシルグリセロール、総コレ
ステロール及び遊離コレステロール濃度の低下がみられ
た。このことから、ＴＣＦ−IIの胆汁鬱滞に伴う高脂血
症の改善効果が確認された。
障害ラット溶媒投与群では血清トリアシルグリセロー
ル、遊離コレステロール及び総コレステロール濃度が有
意に増加した。これに対してＡＮＩＴ肝障害ラットＴＣ
Ｆ−II投与群では用量依存的に血清アルブミン濃度が上
昇するとともに、血清トリアシルグリセロール、総コレ
ステロール及び遊離コレステロール濃度の低下がみられ
た。このことから、ＴＣＦ−IIの胆汁鬱滞に伴う高脂血
症の改善効果が確認された。
【００２７】
【実施例７】正常イヌに対するＴＣＦ−IIの血中ＬＣＡＴ活性上昇作
用 ビーグル犬（雌雄、１〜５才、１０ｋｇ前後、一群５
匹）にＴＣＦ−IIを５０、１５０、５００μｇ／ｋｇの
用量で１日２回（１００、３００及び１０００μｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ）７日間静脈内に投与した。投与スケジュー
ルを図８に示す。ＴＣＦ−II投与開始前及び投与中に前
肢静脈から採血し、ＥＤＴＡを添加して血漿を分離し、
Glomset-Wright法（Methods in Enzymology, vol.15, p
543 (1969)）に従って血中ＬＣＡＴ活性を測定した。結
果を図９に示す。この結果、ＴＣＦ−II投与によって、
正常イヌの血中ＬＣＡＴ活性が有意に上昇し、血中の脂
質代謝が促進されていることが確認された。
用 ビーグル犬（雌雄、１〜５才、１０ｋｇ前後、一群５
匹）にＴＣＦ−IIを５０、１５０、５００μｇ／ｋｇの
用量で１日２回（１００、３００及び１０００μｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ）７日間静脈内に投与した。投与スケジュー
ルを図８に示す。ＴＣＦ−II投与開始前及び投与中に前
肢静脈から採血し、ＥＤＴＡを添加して血漿を分離し、
Glomset-Wright法（Methods in Enzymology, vol.15, p
543 (1969)）に従って血中ＬＣＡＴ活性を測定した。結
果を図９に示す。この結果、ＴＣＦ−II投与によって、
正常イヌの血中ＬＣＡＴ活性が有意に上昇し、血中の脂
質代謝が促進されていることが確認された。
【００２８】
【実施例８】ジメチルニトロソアミン（ＤＭＮ）肝硬変ラットに対す
るＴＣＦ−IIの血清コレステロール濃度、血糖値および
肝組織グリコーゲン含量上昇作用 ８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（３００ｇ）にジメチ
ルニトロソアミン（ＤＭＮ）を毎週火、水、木曜日に１
０μｌ／ｋｇの用量で４週間にわたり腹腔内投与した。
ＴＣＦ−IIはＤＭＮ初回投与時より５、５０及び５００
μｇ／ｋｇの用量で１日２回（１０、１００及び１００
０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）２８日間静脈内に投与した。投
与スケジュールを図１０に示す。２９日目にエーテル麻
酔下で後大静脈より採血して血清を採取し、日立７１５
０型自動分析装置により血糖値、血清ＨＤＬコレステロ
ール、遊離コレステロール及び総コレステロール濃度を
測定した。又、求められた値より計算式([遊離コレステ
ロール濃度] − [総コレステロール濃度])を用いてエス
テル化コレステロール濃度を求めた。血清コレステロー
ル濃度の測定結果を図１１に示す。
るＴＣＦ−IIの血清コレステロール濃度、血糖値および
肝組織グリコーゲン含量上昇作用 ８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット（３００ｇ）にジメチ
ルニトロソアミン（ＤＭＮ）を毎週火、水、木曜日に１
０μｌ／ｋｇの用量で４週間にわたり腹腔内投与した。
ＴＣＦ−IIはＤＭＮ初回投与時より５、５０及び５００
μｇ／ｋｇの用量で１日２回（１０、１００及び１００
０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）２８日間静脈内に投与した。投
与スケジュールを図１０に示す。２９日目にエーテル麻
酔下で後大静脈より採血して血清を採取し、日立７１５
０型自動分析装置により血糖値、血清ＨＤＬコレステロ
ール、遊離コレステロール及び総コレステロール濃度を
測定した。又、求められた値より計算式([遊離コレステ
ロール濃度] − [総コレステロール濃度])を用いてエス
テル化コレステロール濃度を求めた。血清コレステロー
ル濃度の測定結果を図１１に示す。
【００２９】この結果、正常ラットに比べてＤＭＮ肝硬
変ラット溶媒投与群では血中ＬＣＡＴ活性の低下により
血清ＨＤＬコレステロール、エステル化コレステロール
濃度が有意に減少し、逆に遊離コレステロール濃度が有
意に増加した。これに対して、ＤＭＮ肝硬変ラットＴＣ
Ｆ−II投与群では用量依存的なＨＤＬコレステロール、
エステル化コレステロール濃度の上昇及び遊離コレステ
ロール濃度の低下がみられた（図１１）。このことか
ら、ＴＣＦ−IIの肝硬変に伴う低脂血症及び低ＨＤＬ血
症の改善効果が確認された。
変ラット溶媒投与群では血中ＬＣＡＴ活性の低下により
血清ＨＤＬコレステロール、エステル化コレステロール
濃度が有意に減少し、逆に遊離コレステロール濃度が有
意に増加した。これに対して、ＤＭＮ肝硬変ラットＴＣ
Ｆ−II投与群では用量依存的なＨＤＬコレステロール、
エステル化コレステロール濃度の上昇及び遊離コレステ
ロール濃度の低下がみられた（図１１）。このことか
ら、ＴＣＦ−IIの肝硬変に伴う低脂血症及び低ＨＤＬ血
症の改善効果が確認された。
【００３０】
【発明の効果】本発明により、ＴＣＦ−IIを有効成分と
する脂質代謝異常の治療剤が提供される。本発明治療剤
は、高血清脂質を低下させ、低脂血症を正常化させる作
用を有する。又、脂肪肝を改善する効果を有している。
する脂質代謝異常の治療剤が提供される。本発明治療剤
は、高血清脂質を低下させ、低脂血症を正常化させる作
用を有する。又、脂肪肝を改善する効果を有している。
【図１】実施例４における、血清ＶＬＤＬ画分の分画方
法を示す。
法を示す。
【図２】実施例４における、血清ＨＤＬ画分及びＨＤＬ
3 画分の分画方法を示す。
3 画分の分画方法を示す。
【図３】実施例４における、血清トリアシルグリセロー
ル濃度を示す。
ル濃度を示す。
【図４】実施例４における、血清エステル型コレステロ
ール、血清遊離コレステロール量及び血中ＬＣＡＴ活性
を示す。
ール、血清遊離コレステロール量及び血中ＬＣＡＴ活性
を示す。
【図５】実施例５における、投与スケジュールを示す。
【図６】実施例５における、組織中のトリアシルグリセ
ロール、リン脂質及び総コレステロール含量を示す。
ロール、リン脂質及び総コレステロール含量を示す。
【図７】実施例６における、血清アルブミン、ＨＤＬコ
レステロール、遊離コレステロール及び総コレステロー
ル濃度を示す。
レステロール、遊離コレステロール及び総コレステロー
ル濃度を示す。
【図８】実施例７における、投与スケジュールを示す。
【図９】実施例７における、血中ＬＣＡＴ活性を示す。
【図１０】実施例８における、投与スケジュールを示
す。
す。
【図１１】実施例８における、血清ＨＤＬコレステロー
ル、遊離コレステロール及び総コレステロール濃度を示
す。
ル、遊離コレステロール及び総コレステロール濃度を示
す。
Claims (5)
- 【請求項１】 ＴＣＦ−IIを有効成分とする、脂質代謝
異常治療剤。 - 【請求項２】 脂質代謝異常が高コレステロール血症で
ある、請求項１記載の脂質代謝異常治療剤。 - 【請求項３】 脂質代謝異常が低脂血症である、請求項
１記載の脂質代謝異常治療剤。 - 【請求項４】 脂質代謝異常が低高比重リポ蛋白血症
（低ＨＤＬ血症）である、請求項１記載の脂質代謝異常
治療剤。 - 【請求項５】 脂質代謝異常が脂肪肝である、請求項１
記載の脂質代謝異常治療剤。
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