NO318099B1 - Anvendelse av Tumorcytotoksisk Faktor-II for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av hyperkolesterolemi og til okning av aktiviteten til lechitinkolesterolacyltransferase - Google Patents
Anvendelse av Tumorcytotoksisk Faktor-II for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av hyperkolesterolemi og til okning av aktiviteten til lechitinkolesterolacyltransferase Download PDFInfo
- Publication number
- NO318099B1 NO318099B1 NO19963551A NO963551A NO318099B1 NO 318099 B1 NO318099 B1 NO 318099B1 NO 19963551 A NO19963551 A NO 19963551A NO 963551 A NO963551 A NO 963551A NO 318099 B1 NO318099 B1 NO 318099B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tcf
- therapeutic agent
- treatment
- cholesterol
- serum
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 title claims description 3
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 title claims description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 title description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 title description 2
- 108010011964 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 claims description 19
- 102000014190 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Human genes 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 12
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 abstract description 6
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 abstract description 3
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035762 Disorder of lipid metabolism Diseases 0.000 abstract 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 71
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 22
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 7
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 5
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthyl isothiocyanate Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=S)=CC=CC2=C1 JBDOSUUXMYMWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000010152 Huntington disease-like 3 Diseases 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N C=1C=[C-]PC=1 Chemical compound C=1C=[C-]PC=1 VPIDXLJVGVBFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical group [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1833—Hepatocyte growth factor; Scatter factor; Tumor cytotoxic factor II
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Et terapeutisk middel for behandling av lipidmetabolismeforstyrrelser omfattende TCF-II som en effektiv bestanddel. Det terapeutiske middel er anvendelig for behandling av lipidmetabolismeforstyrrelser forårsaket av diabetes, endokrinologiske sykdommer som tyroid dysfunksjon og adrenal dysfunksjon, kroniske metabolismesykdommer, kronisk nyresvikt inkludert nefrose, uremi, cancer, dyskrasi, ugunstige virkninger av antitumormidler, gastrointestinal (inkludert hepatisk og pankreatisk) svekkelse osv. Hyperkolesterolemi, hypolipidemi eller hypo-høydensitetslipoproteinemi er eksempler på forstyrrelser av lipidmetabolismen. Det terapeutiske middel normaliserer ikke kun hyperlipidemi, men også hypolipidemi. Det forbedrer dessuten fettlever.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av Tumorcytotoksisk Faktor-II (TCF-II) for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av hyperkolesterolemi. Oppfinnelsen angår også anvendelse av TCF-II for fremstilling av et terapeutisk middel til økning av aktiviteten til lechitinkolesterol-acyltransferase for behandling av hypo-høydensitets-lipoproteinemi. Det terapeutiske middel ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelig for behandling av lipidmetabolismeforstyrrelser, slik som hyperkolesterolemi og hypo-høydensitets-lipoproteinemi etc, som induseres av diabetes, endkrinologiske sykdommer, slik som tyroid dysfunksjon og adrenal dysfunksjon, kroniske metabol-ismeforsyrrelser, kronisk nyresvikt inkludert nefrose, uremi, cancer, dyskrasi, ugunstige virkninger av antitumormidler, gastrointestinal (inkludert hepatisk og pankreatisk) svekkelse osv.
Oppfinnelsens bakgrunn
Mer enn 60 % av dødsårsakene i Japan er sykdommer som følge av alderen, slik som hypertensjon, arteriosklerose, diabetes osv. Sykdommene forårsakes generelt hovedsakelig av svekkelse av endogene faktorer, slik som endokrinologisk funksjon og/eller lipidmetabolismefunksjon, hvis kontrollmekanismer fremdeles ikke er kjent i mange aspekter. Kategoriene av terapeutiske midler for behandling av hyperlipidemi uttrykt ved virkningsmekanismer er klassifisert som absorpsjonsinhibering av kolesterol eller cholinsyre, inhibering av kolesterolsyntese og virkning på metabolismen av very low density-protein {VLDL). Hyperlipidemi medfulgt av reduksjon av high density protein (HDL)-kolesterol er en betydelig risikofaktor for arteriosklerotiske sykdommer omfattende iskemisk hjertesykdom, hypertensjon, iskemisk encefalopati osv. Det er funnet at den farmakologiske virkning av et terapeutisk middel for behandling av hyperlipidemi ikke kun er reduksjon av serumlipid, men også forbedring av redusert HDL-koleterol som er en progressiv faktor for hyperlipidemi og/eller redusert lecitin-kolesterolacyltransferase (LCAT) slik at hyperlipidemien forhindres å utvikles til arteriosklerotisk sykdom ved å fjerne metabolismestagnasjonen.
Et farmasøytisk middel som forbedrer lipidmetabolismen vesentlig er imidlertid ikke ennå utviklet. Et for tiden klinisk anvendt terapeutisk middel for behandling av unormal lipidmetabolisme er pravastatin-natriumsalt som inhiberer 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduserende enzym, eller klofibrat med klargjørende virkning på serumlipider, som er eksemplifisert for hyperlipidemi, og ernæring inkludert høy kaloritilførsel er eksemplifisert for hypolipidemi.
Forskjellige terapeutiske midler er anvendt avhengig av symptomer og uten hensyn til primærsykdom. Det har således ikke eksistert noe farmasøytisk middel for forbedring og/eller behandling av unormal lipidmetabolisme forårsaket av ubalanse i den endokrinologiske dysfunksjon forbundet med lipid- og karbohydratmetabolisme. Som resultatene med forskjellige årsaker viser diabetes patologiske trekk som induseres ved ubalanse mellom insulin og glukagon og endokrinologisk dysfunksjon inkludert pankreatisk dysfunksjon som fører til metabolske forstyrrelser i lever, lipid, muskel, hud, nyre osv. En rolle for fettvev er å lagre lipider i tilfelle med overskudd av energi og nedbryte lipider og tilføre dem til det levende legeme som en energikilde hvis nødvendig. I tilfellet med diabetes inhiberes syntesen i fettvev og nedbrytningen stimuleres på grunn av mangel på insulin og overskudd av glukagon. Ved reduksjon av insulinvirkning reduseres sukroseopptak i fettvev, hvilket fører til reduksjon av produksjon av å-glyserofosforsyre, NADH og NADPH, og reduksjon av syntese av fettsyrer og reforestring. På den annen side aktiverer mangel på insulin og overskudd av glukagon hormonsensitiv lipase til å nedbryte lipider. Mekanismen for utvikling av fettlever antas å være at det forekommer svekkelse av enten prosessen med et triglyseridsyntese eller syntesen og utskillelse av VLDL i leveren.
Stimulering av fettsyresyntese i lever, økning av fettsyremobilisering fra perifert fettvev til leveren, reduksjon av evnen til å oksidere fettsyrer og reduksjon av syntese og utskillelse av lipoprotein i leveren, antas å være eksempler på de ovennevnte mekanismer. Ved fettlever forbundet med fedme øker f.eks. mobiliseringen av fettsyrer fra perifert fettvev på grunn av økning av innholdet av perifert fettvev. I den senere tid er oppmerksomheten fokusert på forholdet mellom utvikling av fettlever og økning av fettsyrer i portvenen på grunn av akkumulering av lipider i de indre organer. Surheten av acetyl CoA-karboksylase, som er et hastighetsbestemmende enzym ved de novo-syntese av fettsyrer i leveren, økes dessuten ved fedme, hvilket antyder forhøyelse av syntesen av fettsyrer i leveren. På den annen side induseres hyperinsulinemi ved fedme for å kompensere for økning av insulinresistens i perifert fettvev.
Det er kjent at fettlever medfølgeB av fedme med en høy grad av hyperinsulinemi sammenlignet med fedme med normal insulinutskillelse. Med hensyn til unormal metabolisme av karbohydrater og lipider har det således ikke eksistert noe farmasøytisk middel for taktisk forbedring av lipidmetabolisme ved stimulering av syntese av serumlipoprotein som frakter lipider i blodet, forbedring av mobilisering derav med hensyn til lipidblandinger og metabolisme derav, forhøyelse av LCAT-aktivitet forbundet med forestring, reduksjon av fritt kolesterolnivå, økning av HDL-kolesterolnivå, stimulering av cholinsyreutskillelse, reduksjon av serumlipidnivå, utstrømning av triglyserider akkumulert i leverceller og forbedring av fettlever.
I betraktning av disse situasjoner er det ved foreliggende oppfinnelse utført grundige undersøkelser for å finne et terapeutisk middel for behandling av unormal metabolisme av karbohydrater og lipider, og det er funnet at TCF-II har spesifikk tilknytning til mobilisering av serumlipoproteiner som frakter lipider i blodet, til lipidsammensetninger og metabolisme derav. TCF-II er også tidligere beskrevet anvendt i medisinske preparater {EP 462 277 og EP 588 477). Inhibering av syntese derav, reduksjon av LCAT-aktivitet forbundet med forestring og medfølgende reduksjon av HDL, betraktes som alvorlige risikofaktorer for utviklede sykdommer ledsaget av lipidmetabolismeforstyrrelser, slik som hyperlipidemi, arteriosklerose osv. Ved foreliggende oppfinnelse er det funnet at TCF-II vesentlig forhøyet LCAT-aktivitet in vivo, forbedret hypo-høydensitets-lipoproteinemi, stimulerte videre mobiliseringen ved å øke serumlipoprotein og normaliserte serumlipidnivåer. Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et terapeutisk middel som er virkningsfullt for å normalisere unormal lipidmetabolisme, omfattende TCF-II som en effektiv bestanddel.
Oppsummering av oppfinnelsen
Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et terapeutisk middel for behandling av lipidmetabolismeforstyrrelser, omfattende TCF-II som en effektiv bestanddel.
Et annet mål er å tilveiebringe et terapeutisk middel med en virkning som øker aktiviteten til lechitinkolesterol-acyltransferase for behandling av hypo-høydensitets-lipoproteinemi med TCF-II som en effektiv bestanddel.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser fremgangsmåten for fraksjonering av serum-VLDL-fraksjonen ifølge eksempel 4. Figur 2 viser fremgangsmåten for fraksjonering av serum-HDL-fraksjoner og HDL3-fraksjoner ifølge eksempel 4 . Figur 3 viser konsentrasjoner av triacylglyserol i serum ifølge eksempel- 4. Figur 4 viser konsentrasjoner av serum-estertype-kolesterol og serumfritt kolesterol og LCAT-aktivitet i blodet ifølge eksempel 4. Figur 5 viser administreringsprotokollen ifølge eksempel 5. Figur 6 viser innhold av triacylglyserol i vev og konsentrasjoner av serumfosfolipid og totalt serumkolesterol ifølge eksempel 5. Figur 7 viser konsentrasjoner av serumalbumin, serum-HDL-kolesterol, serumfritt kolesterol og totalt serumkolesterol ifølge eksempel 6. Figur 8 viser administreringsprotokollen ifølge eksempel 7. Figur 9 viser LCAT-aktivitet ifølge eksempel 7. Figur 10 viser administreringsprotokollen ifølge eksempel 8. Figur 11 viser konsentrasjoner av serum-HDL-kolesterol, serumkolesterol og totalt serumkolesterol.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne ut-førelsesformer
Et terapeutisk middel ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av
lipidmetabolismeforstyrrelser omfattende TCF-II som en effektiv bestanddel, er anvendelig for behandling av lipidmetabolismeforstyrrelser forårsaket av diabetes, endokrinologiske sykdommer som tyroid dysfunksjon og adrenal dysfunksjon, kroniske, metabolske sykdommer, kronisk nyresvikt inkludert nefroser, uremi, cancer, dyskrasi, ugunstige virkninger av antitumormidler, gastrointestinal (inkludert hepatisk og pankreatisk) svekkelse osv. Som eksempler på lipid-metabolismef orstyrrelser beskrevet ovenfor kan nevnes hyperkolesterolemi, hypolidemi eller hypo-høydensitets-lipoproteinemi.
TCF-II, som en effektiv bestanddel av midlet ifølge foreliggende oppfinnelse, er et kjent protein avledet fra humane fibroblaster, og karakteristika for dette er vist som følger:
i) Molekylvekt (SDS-elektroforese)
Under ikke-reduserende betingelser: 78 000 ± 2 000
eller 74 000 + 2 000
Under reduserende betingelser: 52 000 ± 2 000 (felles bånd) 30 000 ± 2 000 (bånd B) 26 000 ± 2 000 (bånd C) ii) Isoelektrisk punkt: 7,4-8,6
iii) Antall aminosyrer: 723
TCF-II beskrevet ovenfor kan erholdes ved konsentrering av dyrkningsløsningen fra humane fibroblaster, adsorpsjon av denne på en ionebytter og rensing av det eluerte materiale ved affinitetskromatografi (WO 90/10651) eller ved genmanipulering (WO 92/01053).
Som en effektiv TCF-II-bestanddel av midlet ifølge foreliggende oppfinnelse kan det anvendes TCF-II avledet fra humane fibroblaster eller TCF-II produsert ved genmanipulering basert på gensekvensen beskrevet i WO 90/10651 ved anvendelse av mikrobeceller eller andre celler. TCF-II erholdt ved genmanipulering beskrevet i WO 92/01053 kan også anvendes. TCF-II med en forskjellig karbohydratkjede eller uten karbohydratkjede på grunn av forskjellene i vertsceller eller mikroorganismer, kan også anvendes i det ovennevnte tilfelle.
TCF-II inneholdende en karbohydratkjede kan imidlertid fortrinnsvis anvendes fordi karbohydratkjeder
er forbundet med metabolismehastighet i et levende legeme. TCF-II erholdt ved hjelp av disse metoder kan konsentreres og renses ved anvendelse av vanlige metoder for isolering og rensing. En utfellingsmetode ved anvendelse av organisk løsningsmiddel, utsalting, gelfiltrering,
affinitetskromatografi ved anvendelse av monoklonale
antistoffer og elektroforese etc, kan f.eks. nevnes. Rensing ved affinitetskromatografi ved anvendelse av monoklonale antistoffer kan utføres ved anvendelse av det monoklonale antistoff beskrevet i japansk patentsøknad 97(1993). Erholdt TCF-II kan frysetørkes eller oppbevares i en fryser. Et terapeutisk middel for behandling av forstyrrelser av lipid- og karbohydratmetabolisme kan administreres intravenøst, intramuskulært eller subkutant i form av injeksjoner. Disse farmasøytiske preparater kan produseres i overensstemmelse med kjente farmasøytiske fremstillingsmetoder. Et pH-kontrollerende middel, buffer, stabilisator osv. kan tilsettes til preparatene hvis nødvendig. Administreringsdosen til en pasient for det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres avhengig av symptom, helsetilstand, alder eller kroppsvekt til en pasient. Renset TCF-II kan uten å være begrenset til dette administreres i en mengde på 0,6 mg-600 mg/voksent menneske/dag. Fortrinnsvis administreres et farmasøytisk preparat omfattende 6 mg/60 mg TCF-II én gang eller flere ganger pr. dag.
Foreliggende oppfinnelse beskrives i detalj ved hjelp av de etterfølgende eksempler, men rammen for foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse eksempler.
Eksempel 1
Rensing av TCF- II
I overensstemmelse med metoden beskrevet i WO 90/10651 og metoden ifølg Higashio et al. (Higashio, K. et al., B.B.R.C. vol. 170, s. 397-404 (1990)), ble renset TCF-II erholdt ved celledyrkning. Humane fibroblastceller IMR-90 (ATCC CCL 186) 3 x 10<6>, ble inokulert i en valseflaske som inneholdt 100 ml DMEM-medium med 5 % kalveserum, og ble dyrket ved rotasjon ved en rotasjonshastighet på 0,5-2 ganger/minutt i 7 dager. Når det totale celleantall var 1 x 10<7> ble cellene innsamlet på bunnoverflaten ved trypsinbehandling, 100 g steriliserte keramikkom med størrelse 2-4 mm ble tilsatt og en stasjonær kultur av cellene ble oppbevart i 24 timer. 500 ml av den ovennevnte dyrkningsløsning ble tilsatt og dyrkningen ble tilsatt. Alt dyrkningsmedium ble oppsamlet hver 7.-10. dag og friskt medium ble tilført. Produksjonen ble således opprettholdt i 2 måneder og det ble erholdt 4 1 dyrkningsløsning pr. flaske. Spesifikk aktivitet av dyrkningsløsningen erholdt som beskrevet ovenfor var 32 i/ml.
Dyrkningsløsningen (750 1) ble konsentrert ved ultrafiltrering ved anvendelse av et membranfilter (molekylvektgrense 6 000; Amicon) og rensing ved serie-kolonnekromatografi ved anvendelse av CM-Sephadex C-50 (Pharmacia), ConA-Sepharose (Pharmacia), Mono S-kolonne (Pharmacia) og Heparin-Sepharose (Pharmacia), ble utført for å gi renset TCF-II.
Eksempel 2
Fremstilling av rekombinant TCF- II
I overensstemmelse med metoden beskrevet i WO 92/01053 ble celler transformert med TCF-II-genet dyrket og renset TCF-II ble erholdt. Transformerte Namalwa-celler ble dyrket og 20 1 dyrkningsløsning ble erholdt. Denne dyrkningsløsning ble renset ved CM-Sephadex C-50 (Pharmacia) kromatografi, ConA-Sepharose CL-6B (Pharmacia) kromatografi og HPLC pakket med Mono S (Pharmacia), og det ble erholdt ca. 11 mg aktivt TCF-II.
Eksempel 3
Fremstilling av farmasøytiske preparater
Fremstillingseksempler for injeksjonsløsninger med rekombinant TCF-II erholdt i eksempel 2 er vist nedenfor.
Denne blanding ble oppløst i 0,01 M fosfatbufferløsning, pH 7,0, og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i en fysiologisk saltløsning for injeksjon og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i 0,01 M PBS, pH 7,0, og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i en fysiologisk saltløsning for injeksjon og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i en fysiologisk saltløsning for injeksjon og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i 0,01 M PBS, pH 7,0, og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i en fysiologisk saltløsning for injeksjon og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Denne blanding ble oppløst i 0,01 M PBS, og det totale volum ble justert til 20 ml. Etter sterilisering ble prøven fordelt i ampuller med volum 2 ml og frysetørket, etterfulgt av forsegling av ampullene.
Eksempel 4
Stimulering av lipoproteinutskillelse og plasma LCAT-aktivitet hos normale rotter ved hjelp av TCF- II
Wistar-hannrotter (8 uker gamle, 300 g,
5 rotter/gruppe) ble injisert intravenøst to ganger pr.
dag med 500 ig/kg TCF-II (1 000 ig/kg/dag) i 4 dager. Rotter i kontrollgruppen ble kun injisert med bærer. 12 timer etter den siste injeksjon ble blod uttatt fra den bakre hulvene under eteranestesi. Serum og plasma ble innsamlet for etterfølgende analyse av hhv. lipid i lipoprotein og LCAT-aktivitet. For analyse av lipoprotein ble VLDL separert i overensstemmelse med metodene ifølge Wilson et al. (Clin. Chem., vol. 20, 394-395, 1974), og HDL2 og HDL3 ble separert i overensstemmelse med metodene ifølge Gidez et al. (J. Lipid Res., vol. 23, 1206-1223, 1982) . Skjematiske oppstillinger av de ovennevnte prosedyrer er illustrert i figurene 1 og 2. Konsentrasjonene av triacylglyserol, totalt kolesterol og fritt kolesterol ble bestemt enzymatisk med de kommersielt tilgjengelige analysesett (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan). Konsentrasjonen av forestret kolesterol ble beregnet etter det følgende forhold, {[konsentrasjon av totalt kolesterol] - [konsentrasjon av fritt kolesterol]}. Plasma-LCAT-aktivitet blir bestemt i overensstemmelse med metodene ifølge Glomset-Wright (Methods in Enzymology, vol. 15, 543, 1969).
Konsentrasjonen av triacylglyserol i VLDL var betydelig høyere i TCF-II-injiserte rotter enn i kontrollrotter (figur 3). Dette resultat antyder at TCF-II stimulerer utskillelse av VLDL og frigivelse av triacylglyserol i blodet fra levervev. Plasma-LCAT-aktiviteten var dessuten betydelig forhøyet og konsentrasjonen av HDL-kolesterol, spesielt forestret kolesterol, var markert økt i TCF-II-injiserte rotter (figur 4), hvilket viser at TCF-II stimulerte utskillelse av LCAT fra leveren for å produsere HDL.
Eksempel 5
Reduksjon av høyakkumulert triacylglyserol i leveren hos rotter med alkoholindusert fettlever ved hjelp av TCF- II
En flytende diett ble preparert i overensstemmelse med metoden ifølge Liber et al. (Trans. Assoc. Physician. vol. 76, 289-301, 1963). Wistar-hannrotter (7 uker gamle, 280 g, 10-13 rotter/gruppe) ble foret med den flytende diett inneholdende 5 % alkohol i 5 uker, for å bevirke dannelse av fettlever. Kontrollrotter ble f6ret med den flytende kontrolldiett med samme kaloriinnhold. Rotter med fettlever ble injisert intravenøst to ganger pr. dag med 50 og 500 ig/kg TCF-II (hhv. 100 og 1 000 ig/kg/dag) i de siste 7 dager med alkoholtilførsel. Rotter i kontrollgrupper ble kun injisert med vehikkel. 12 timer etter den siste TCF-II-injeksjon ble dyrene avlivet og levrene ble uttatt. Leverlipidene ble ekstrahert med 30 volumer kloroform og metanol (2:1),.og innholdet av triacylglyserol, fosfolid og totalt kolesterol ble bestemt ved hjelp av de kommersielt tilgjengelige analysesett (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan). Administreringsprotokollen er vist i figur 5.
De høyakkumulerte triacylglyserol i leveren hos rotter med fettlever ble doseavhengig redusert ved injeksjon av TCF-II. Fosfolipid- og kolesterolnivåene i leveren forble imidlertid uendret (figur 6). Disse resultater antyder også at TCF-II øker triacylglyserolutskillelse fra leveren og forbedrer fettlever.
Eksempel 6
Reduksjon av høy serumkolesterolkonsentrasjon hos rotter med å- naftylisocyanat ( ANIT)- indusert cholestase ved TCF-II
Wistar-hannrotter (7 uker gamle, 280 g,
10 rotter/gruppe) ble administrert oralt med 100 mg/kg ANIT for 5 uker for å indusere cholestase. Rotter med cholestase ble injisert intravenøst to ganger pr. dag med 50, 150, 500 og 1 500 ig/kg TCF-II (hhv. 100, 300, 1 000 og 3 000 ig/kg/dag) i tre dager umiddelbart etter administrering av ANIT. 12 timer etter den siste injeksjon ble blod uttatt fra den bakre hulvene under eteranestesi. Sera ble oppsamlet for etterfølgende måling av serumlipid-og albuminkonsentrasjon. Serumkonsentrasjonene av triacylglyserol, fritt kolesterol, totalt kolesterol og albumin ble bestemt ved anvendelse av en Hitachi 7150 autoanalysator.
Serumkonsentrasjonene av triacylglyserol, fritt kolesterol, totalt kolesterol hos rottene med cholestase var betydelig høyere enn konsentrasjonene hos normale rotter. TCF-II-injeksjon reduserte
serumlipidkonsentrasjonene og økte
serumalbuminkonsentrasjonene på en doseavhengig måte (figur 7). Fra disse resultater fremgår det at TCF-II forbedrer hyperlipidemi ledsaget av cholestase.
Eksempel 7
Stimulering av plasma- LCAT- aktivitet hos hunder ved hjelp av TCF- II
Beagle-hunder (hanner og hunner) (1-5 år gamle, ca. 10 kg, 5 hunder/gruppe) ble injisert intravenøst to ganger pr. dag med 50, 150 og 500 ig/kg TCF-II (hhv. 100, 300 og 1 000 ig/kg/dag) i 7 dager. Hunder i kontrollgruppen ble kun injisert med vehikkel. Før og under TCF-II-injeksjon ble blod uttatt fra forbensvenen og plasma ble oppsamlet for etterfølgende analyse av LCAT-aktivitet. Administreringsprotokollen er vist i figur 8.
Plasma-LCAT-aktivitet ble bestemt i overensstemmelse med metodene ifølge Glomset-Wright (Methods in Enzymology, vol. 15, 543, 1969). Plasma-LCAT-aktiviteter hos de TCF-II-injiserte dyr økte markert (figur 9), hvilket viser at TCF-II stimulerer utskillelse av LCAT fra leveren og stimulerer lipidmetabolismen i normale hunder.
Eksempel 8
Forhøyelse av lavt serumkolesterol, glukosekonsentrasjon og lave leverglykogeninnhold hos rotter med dimetylnitrosamin( DEM) indusert cirrhose ved hjelp av TCF-II
Wistar-hannrotter (8 uker gamle, 300 g, 8-
10 rotter/gruppe) ble administrert intraperitonealt tre ganger pr. uke med 10 ig/kg DEM i 4 uker for å indusere cirrhose.
Rotter med cirrhose ble injisert intravenøst to ganger pr. dag med 5, 50 og 100 ig/kg TCF-II (hhv. 10, 100 og 1 000 ig/kg/dag) i 4 uker under administrering av DEM. Administreringsprotokollen er vist i figur 10. 12 timer etter den siste injeksjon ble blod uttatt fra den bakre hulvene under eteranestesi. Sera ble oppsamlet for etterfølgende måling av serumkolesterolkonsentrasjon. Serumkonsentrasjonene av HDL-kolesterol, fritt kolesterol og totalt kolesterol ble bestemt ved anvendelse av en Hitachi 7150 autoanalysator. Serumkonsentrasjonene av forestret kolesterol ble beregnet i overensstemmelse med forholdet beskrevet i eksempel 4.
Serumkonsentrasjonene av HDL-kolesterol og forestret kolesterol hos rottene med cirrhose var betydelig lavere enn konsentrasjonene hos normale rotter, men konsentrasjonen av fritt kolesterol var høyere. TCF-II-injeksjon forhøyet serumkonsentrasjon av HDL-kolesterol og forestret kolesterol og reduserte betydelig konsentrasjonen av serumfritt kolesterol (figiir 11) . Fra disse resultater fremgår det at TCF-II forbedrer hypo-høydensitets-lipoproteinemi ledsaget av cirrhose.
Industriell anvendelighet
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et terapeutisk middel for behandling av
lipidmetabolismeforstyrrelser, omfattende TCF-II som en effektiv bestanddel. Det terapeutiske middel ifølge foreliggende oppfinnelse normaliserer hyperlipidemi og hypolipidemi. Det forbedrer også fettlever.
Claims (2)
1. Anvendelse av Tumorcytotoksisk Faktor-II (TCF-II) for fremstilling av et terapeutisk middel til behandlingen av hyperkolesterolemi.
2. Anvendelse av TCF-II for fremstilling av et
terapeutisk middel til økning av aktiviteten til lechitinkolesterol-acyltransferase for behandling av hypo-høydensitets-lipoproteinemi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6337884A JPH08176007A (ja) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | 脂質代謝異常治療剤 |
| PCT/JP1995/002707 WO1996020004A1 (en) | 1994-12-27 | 1995-12-27 | Therapeutic agent for disorder of lipid metabolism |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963551D0 NO963551D0 (no) | 1996-08-26 |
| NO963551L NO963551L (no) | 1996-10-25 |
| NO318099B1 true NO318099B1 (no) | 2005-01-31 |
Family
ID=18312906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963551A NO318099B1 (no) | 1994-12-27 | 1996-08-26 | Anvendelse av Tumorcytotoksisk Faktor-II for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av hyperkolesterolemi og til okning av aktiviteten til lechitinkolesterolacyltransferase |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0754051B1 (no) |
| JP (1) | JPH08176007A (no) |
| KR (1) | KR100395695B1 (no) |
| AT (1) | ATE247975T1 (no) |
| AU (1) | AU710513B2 (no) |
| CA (1) | CA2184248A1 (no) |
| DE (1) | DE69531608T2 (no) |
| DK (1) | DK0754051T3 (no) |
| ES (1) | ES2201128T3 (no) |
| FI (1) | FI115826B (no) |
| HU (1) | HU220139B (no) |
| NO (1) | NO318099B1 (no) |
| NZ (1) | NZ298141A (no) |
| TW (1) | TW480173B (no) |
| WO (1) | WO1996020004A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9510981B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4006058B2 (ja) * | 1997-03-11 | 2007-11-14 | 第一三共株式会社 | 多臓器不全予防及び／又は治療剤 |
| KR100568664B1 (ko) * | 1997-03-14 | 2006-06-13 | 다이이치세이야꾸 가부시끼가이샤 | 악액질 예방 및/또는 치료제 |
| ZA982068B (en) | 1997-03-14 | 1998-09-16 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Agent for preventing and/or treating cachexia |
| WO1998046767A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Proteins having lecithin-cholesterol acyltransferase-like activity, their production and use |
| JPH1129493A (ja) * | 1997-07-14 | 1999-02-02 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 放射線障害予防及び／又は治療剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ232813A (en) * | 1989-03-10 | 1992-08-26 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons |
| EP0588477B1 (en) * | 1992-07-16 | 1997-10-15 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Medicinal composition comprising TCF-II |
-
1994
- 1994-12-27 NZ NZ298141A patent/NZ298141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-27 JP JP6337884A patent/JPH08176007A/ja not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-12-16 TW TW084113453A patent/TW480173B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 AU AU43550/96A patent/AU710513B2/en not_active Ceased
- 1995-12-27 EP EP95942270A patent/EP0754051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 WO PCT/JP1995/002707 patent/WO1996020004A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-27 DK DK95942270T patent/DK0754051T3/da active
- 1995-12-27 ES ES95942270T patent/ES2201128T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 AT AT95942270T patent/ATE247975T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 KR KR1019960704608A patent/KR100395695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 DE DE69531608T patent/DE69531608T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-27 ZA ZA9510981A patent/ZA9510981B/xx unknown
- 1995-12-27 CA CA002184248A patent/CA2184248A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-27 HU HU9602341A patent/HU220139B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-26 FI FI963312A patent/FI115826B/fi active IP Right Grant
- 1996-08-26 NO NO19963551A patent/NO318099B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0754051T3 (da) | 2003-09-29 |
| FI963312A (fi) | 1996-08-26 |
| KR970701058A (ko) | 1997-03-17 |
| WO1996020004A1 (en) | 1996-07-04 |
| AU4355096A (en) | 1996-07-19 |
| TW480173B (en) | 2002-03-21 |
| HUT76085A (en) | 1997-06-30 |
| KR100395695B1 (ko) | 2004-02-14 |
| JPH08176007A (ja) | 1996-07-09 |
| ATE247975T1 (de) | 2003-09-15 |
| FI963312A0 (fi) | 1996-08-26 |
| CA2184248A1 (en) | 1996-07-04 |
| ES2201128T3 (es) | 2004-03-16 |
| NZ298141A (en) | 2000-12-22 |
| EP0754051B1 (en) | 2003-08-27 |
| NO963551L (no) | 1996-10-25 |
| HU9602341D0 (en) | 1996-10-28 |
| HU220139B (hu) | 2001-11-28 |
| DE69531608T2 (de) | 2004-02-19 |
| AU710513B2 (en) | 1999-09-23 |
| NO963551D0 (no) | 1996-08-26 |
| EP0754051A1 (en) | 1997-01-22 |
| FI115826B (fi) | 2005-07-29 |
| DE69531608D1 (de) | 2003-10-02 |
| ZA9510981B (en) | 1996-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yamamoto et al. | Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia | |
| Masunaga et al. | Preventive effects of the deleted form of hepatocyte growth factor against various liver injuries | |
| KR100261114B1 (ko) | 히스톤을 함유하는 류마티스 관절염 치료제 조성물 | |
| NO318099B1 (no) | Anvendelse av Tumorcytotoksisk Faktor-II for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av hyperkolesterolemi og til okning av aktiviteten til lechitinkolesterolacyltransferase | |
| US5916874A (en) | Method for treating liver injury | |
| Cohen et al. | Effects of octreotide on lipid metabolism in acromegaly | |
| JPH05155780A (ja) | 溶性酵素によるリポタンパク質除去 | |
| Masunaga et al. | Amelioration of disordered hepatic protein synthesis by the deleted form of hepatocyte growth factor in models of liver failure in rats | |
| GB2092001A (en) | Pharmaceutical preparations comprising sodium fructose-1, 6-diphosphate for treatment of burn patients | |
| US6348495B1 (en) | Method for treating celiac disease | |
| EP0763360B1 (en) | Use of thrombomodulin for treating liver injury | |
| McClain et al. | Effect of sorbitol on psychomotor function: its use in alcoholic cirrhosis | |
| Maechler et al. | Importance of exogenous cholesterol in diabetic rats: effects of treatment with insulin or with an acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitor | |
| MXPA02000912A (es) | Uso de l-carnitina y sus derivados alcanoilo para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de pacientes que sufren nefropatias diabeticas o por insuficiencia metabolica. | |
| Salako et al. | The effects of porcine calcitonin on renal function in the rabbit | |
| JP2006160757A (ja) | 脂質代謝異常治療剤 | |
| Fukuo et al. | A lipid lowering drug (Bezafibrate) has a favorable effect on liver enzymes (Al-P and γ-GTP) | |
| AU2002251080B2 (en) | Oestrogen and fatty acid monoester as a hypolipidaemic and antidiabetic agent | |
| RU2701159C1 (ru) | Способ коррекции метаболических нарушений и системы антиоксидантной защиты при метаболическом синдроме с жировым поражением печени | |
| CN115192574B (zh) | 乌头类生物碱在制备治疗gsdmd相关疾病药物中的应用 | |
| Ozawa et al. | The effect of CAPD on lipid abnormalities detected by apoproteins and ultracentrifugal lipid subfractions | |
| CN116570704A (zh) | 小分子肽在制备治疗或预防慢性肾性蛋白尿的药物中的应用 | |
| EL | Isolation and chemistry of vitamin B12. | |
| HALE | The effect of the digestive secretions on the activity of digitalis and allied drugs | |
| Hall et al. | Hypolipidemic effects of 6-amino-2-mercapto-5-methylpyrimidine-4-carboxylic acid in rats and tissue culture cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |