WO1998041230A1 - Agent preventif et/ou curatif de la cachexie - Google Patents

Agent preventif et/ou curatif de la cachexie Download PDF

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WO1998041230A1
WO1998041230A1 PCT/JP1998/000999 JP9800999W WO9841230A1 WO 1998041230 A1 WO1998041230 A1 WO 1998041230A1 JP 9800999 W JP9800999 W JP 9800999W WO 9841230 A1 WO9841230 A1 WO 9841230A1
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WO
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tcf
cachexia
therapeutic agent
cells
group
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PCT/JP1998/000999
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Inventor
Masamichi Kojiro
Hirohisa Yano
Akihiro Iemura
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1833—Hepatocyte growth factor; Scatter factor; Tumor cytotoxic factor II
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for cachexia comprising a tumor cytotoxic factor-II (Tumor Cytotoxic Factor-II; TCF-II) as an active ingredient.
  • TCF-II Tumor Cytotoxic Factor-II
  • cancer acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), heart disease, infectious disease, shock, burn, endotoxin synemia, organitis, surgery, diabetes, knee disease, radiation therapy, or
  • An excellent prophylactic and / or therapeutic agent for cachexia developed based on one or more factors selected from the group consisting of chemotherapy is provided, and is useful as a medicament.
  • diseases such as cancer, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), and heart disease include anorexia, weight loss, physical loss, weakness, skin atrophy and dryness, anemia, edema, and blood coagulation and fibrinolysis abnormalities. Accordingly, these conditions are called cachexia. Patients eventually die of this generalized debilitating symptom (Tamakuma Masakoshi et al .: History of Medical Science, 149, 371-373 (1989)). If radiation therapy or chemotherapy is aggressively performed, the body's defenses, such as immunity, will be extremely reduced due to the specific nutritional decline described above, causing a situation that shortens life. However, it has become a major therapeutic problem.
  • cachexia The causes of cachexia have so far affected the imbalance of nutrition due to reduced nutrient intake and increased nutritional consumption of the diseased organism, and systemic metabolism of humoral factors mobilized from cancer tissues and lesions. It has been explained in terms of influence. Therefore, in order to improve cachexia, aggressive nutritional administration such as high-calorie infusion is performed to compensate for overwhelming nutrition or energy deficiency and enhance immunity. However, in the cachexic state, the administered energy is hardly used for the purpose of maintaining the life of the patient. Nutritional supplementation alone was not a satisfactory treatment, as it helped to proliferate.
  • tumor necrosis factor and (Tumor Necrosis Factor TN F), c TNF mono force in or cytokine mobilized from macrophage is attracting attention as Origin of cachexia found as a factor of damaging a cancer cell, It has been shown that one of the immunocompetent cells secretes macrophages with phagocytosis.
  • TNF vascular endothelium
  • TNF tumor necrosis factor
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • heart disease infection, shock, burn, endotoxemia, organitis.
  • drugs aimed at treating cachexia associated with these diseases, or various other inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. The fact is that it has not been obtained. Disclosure of the invention
  • the present inventors have intensively searched for a therapeutic drug for cachexia, and have found that TCF-11, which is known to be a tumor cell damage factor, has excellent preventive and therapeutic effects on cachexia. . Therefore, the present invention relates to the use of TCF-II as an active ingredient in cancer, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), heart disease, infection, shock, burn, endotoxemia, organitis, surgery, radiation therapy, chemotherapy, etc. It is an object of the present invention to provide a preventive and / or therapeutic agent for cachexia which has developed based on the above factors.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • the present invention comprises cancer, acquired immunodeficiency syndrome (AI DS), heart disease, infectious disease, shock, burn, endotoxemia, organitis, surgery, diabetes, collagen disease, radiation therapy, or chemotherapy.
  • AI DS acquired immunodeficiency syndrome
  • An excellent prophylactic and / or therapeutic agent for cachexia developed based on one or more factors selected from the group is provided and is useful as a medicament.
  • it is useful for the prevention and / or treatment of cachexia that has developed based on cancer factors.
  • FIG. 1 shows the improving effect of TCF-II on weight loss of KYN-2 cell-transplanted mice in Example 1.
  • ++ indicates that there is a significant difference with a risk factor of 1! 3 ⁇ 4 or less (P ⁇ 0.01), and indicates that there is a significant difference with a risk factor of 1 or less (P ⁇ 0.01) after group I administration
  • FIG. 2 shows the effect of TCF-II on the reduction of hematocrit in mice transplanted with KYN-3 cells in Example 1.
  • ++ indicates that there is a significant difference with a risk factor of 1% or less (P ⁇ 0.01).
  • FIG. 3 shows the inhibitory effect of TCF-II on increase in TNF level in ascites of mice transplanted with KYN-3 cells in Example 1.
  • * indicates that there is a significant difference from Group I at a risk rate of 5% or less (P ⁇ 0.05), and indicates that there is a significant difference from Group I at a risk rate of 1 or less (P ⁇ 0.01) .
  • TCF-II which is an active ingredient of the present invention, is a known protein derived from human fibroblasts and has the following properties.
  • Non-reducing 78,000 ⁇ 2,000 or 74,000 ⁇ 2,000
  • TCF-II is a method of concentrating a human fibroblast cell culture, adsorbing it on an ion exchanger, and purifying the eluate using affinity chromatography (W090 / 1 0651) or a method of genetic engineering. It is obtained by the method (W092 / 01053).
  • the TCF-II which is an active ingredient of the present invention, can be derived from fibroblasts. Further, based on the gene sequence described in W090 / 10651, the gene can be used by microorganisms or other cells. It may be produced by recombination. Alternatively, those obtained by a genetic engineering technique disclosed in W092 / 01053 may be used. At this time, those having different sugar chains due to the difference between host cells or microorganisms and those having no sugar chains can be used, but those having sugar chains are preferably used. The TCF-II obtained by these methods can be further concentrated and purified by ordinary isolation and purification methods.
  • Examples of the method include a precipitation method using an organic solvent, salting out, gel filtration, affinity chromatography using a monoclonal antibody, and electrophoresis.
  • Purification by affinity chromatography using a monoclonal antibody can be performed using the monoclonal antibody disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-97.
  • the obtained purified TCF-III can be lyophilized or cryopreserved.
  • any drug having the same activity as TCF-II can be used as a drug similar to the present invention.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • JP-A-63-22526 which is a protein having a difference of 5 amino acids from the TCF-II protein
  • SF purified Scatter Factor
  • the agent for preventing and / or treating cachexia of the present invention can be administered as an injection by intravenous, intramuscular, or subcutaneous administration. These preparations are manufactured according to a known pharmaceutical manufacturing method, and a pH adjuster, a buffer, a stabilizer and the like can be added as necessary.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer and the like can be added as necessary.
  • the cells were cultured according to the method disclosed in W090 / 10651 and the method of Higashio et al. (Higashio, K. et al, BBRC, vol. 170, pp397-404 (1990)), and purified TCF-II was obtained. Obtained. That is, 3 ⁇ 10 6 human fibroblasts IMR-90 (ATCC CCL-186) were transferred to a roller bottle containing 100 ml of DMEM medium containing 5% calf serum, and 0.5 to 2 rotations. The culture was continued for 7 days while rotating at a speed.
  • the cells were separated by trypsin, the cells were collected on the bottom of the bottle, 100 g of 5 to 9 mesh ceramic (Toshiba Ceramic Co., Ltd.) was sterilized and charged, and allowed to stand for 24 hours. Cultured. Thereafter, 500 ml of the above culture solution was added, and the culture was continued. The whole medium was collected every 7 to 10 days, and fresh medium was supplied. In this way, production was continued for two months, and 4 L of culture solution was collected per bottle per roller. The specific activity per culture thus obtained was 32 ⁇ g / ml.
  • 750 L of the culture solution was UF-concentrated by treatment with a membrane filter (MW6000 cut; Amicon), CM Sephadex C-50 (Pharmacia), ConA Sepharose (Pharmacia), MonoS column (Pharmacia), Heparin Sepharo Purification of the purified TCF-II was performed by four steps of chromatographic purification using Isuzu (Pharmacia).
  • a membrane filter MW6000 cut; Amicon
  • CM Sephadex C-50 Pharmacia
  • ConA Sepharose Pharmacia
  • MonoS column Pharmacia
  • Heparin Sepharo Purification of the purified TCF-II was performed by four steps of chromatographic purification using Isuzu (Pharmacia).
  • the above composition was dissolved in a pH 6.03 citrate buffer to make a total volume of 20 ml. After sterilization, 2 ml of the solution was dispensed into vials and lyophilized, followed by sealing.
  • the above composition was dissolved in physiological saline for injection to prepare a total volume of 20 ml, sterilized, dispensed in 2 ml portions into vials, lyophilized and sealed.
  • the above composition was dissolved in a citrate buffer solution of pH 6.03 to make a total volume of 20 ml, sterilized, dispensed in 2 ml portions into vials, lyophilized and sealed.
  • the above composition was dissolved in physiological saline for injection to prepare a total volume of 20 ml, sterilized, dispensed in 2 ml portions into vials, lyophilized and sealed.
  • the above composition was dissolved in physiological saline for injection to prepare a total volume of 20 ml, sterilized, dispensed in 2 ml portions into vials, lyophilized and sealed.
  • the above composition was dissolved in a citrate buffer solution of pH 6.03 to make a total volume of 20 ml. After sterilization, 2 ml of the solution was dispensed into vials and lyophilized, followed by sealing.
  • the above composition was dissolved in physiological saline for injection to prepare a total volume of 20 ml, sterilized, dispensed in 2 ml portions into vials, lyophilized and sealed.
  • the above composition was dissolved in a citrate buffer solution of pH 6.03 to make a total volume of 20 ml, sterilized, dispensed in 2 ml portions into vials, lyophilized and sealed.
  • the human hepatocellular carcinoma cells to be transplanted were KYN-2 and KYN-3 strains, which showed cell proliferation or cell dispersal tendency by TCF-II in preliminary experiments in vitro. All cell lines were prepared in Dulbecco's MEN medium (Nissui Pharmaceutical), 100 U / ml benicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco), 12 mmol / L sodium bicarbonate, 20% heat-inactivated calf serum (Whittaker Bioproducts). Cultivation was carried out in a culture solution supplemented with the above under the conditions of 36 ° C., 5% CO 2 , and 100% humidity. Triscine-EDTA was added to both cell lines to separate the cells, and the cells were washed twice with phosphate buffered saline (PBS). A cell suspension was prepared at 2.0 ⁇ 10 7 cells / ml.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the skin of the transplanted part of a 4-5 week-old female SCID mouse was shaved and disinfected with 70% ethanol, and after the ether anesthesia, the previously prepared tumor cells were implanted using a 23G injection needle.
  • KYN- 2 strain 1.0 ⁇ 10 7 cells Z rats
  • KYN- 3 strain 1.0 X 10 7 cells Z rats
  • the KYN-2 strain subcutaneously transplanted tumors were divided into 4 groups each at 3 weeks after transplantation when the diameter was referred to as 5 or 5 weeks after transplantation for KYN-3 strain intraperitoneal transplantation. .
  • Group I 0.3 mg / kg / day TCF-II group, Group II, 3.
  • TCF-II group Omg / kg / day TCF-II group, Group III, 30 mg / kg / day ... TCF- The group administered II was designated as Group IV.
  • the administration of TCF-II was performed intraperitoneally in mice transplanted with KYN-2 strain and subcutaneously in mice transplanted with KYN-3 strain, twice for two weeks.
  • FIG. 1 shows changes in body weight of the vehicle and the TCF-II administration group.
  • the vehicle-administered group Group I
  • the body weight was remarkably reduced to about 20% in 2 weeks.
  • TCF-II administration group (Group I)
  • FIG 3 shows the effect of suppressing the rise of CF-11.
  • TNF is the cause of cachexia in cancer-bearing organisms was dependent on the dose of TCF-II and showed a marked decrease from the lowest dose of 0.3 mg / kg / day in group II. That is, administration of TCF-II markedly improved cachexia conditions such as weight loss due to cancer growth, progression of anemia, and elevation of TNF.
  • Industrial applicability is the cause of cachexia in cancer-bearing organisms.
  • cancer acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
  • heart disease infectious disease
  • shock shock
  • burn endotoxemia
  • organ inflammation surgery
  • diabetes collagen disease

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Description

明 細 書 悪液質予防及び Z又は治療剤 技術分野
本発明は、 腫瘍細胞障害因子- I I (Tumor Cytotoxi c Factor-I I ； T C F— I I) を有効成分とする悪液質予防及び 又は治療剤に関する。 本発明により、 癌、 後 天性免疫不全症候群 （A I D S ) 、 心臓疾患、 感染症、 ショ ック、 熱傷、 エン ド トキ'シン血症、 臓器炎、 手術、 糖尿病、 膝原病、 放射線治療、 又は化学療法から なる群から選択される 1以上の要因に基づき発症した悪液質に対する優れた予防 及び Z又は治療剤が提供され、 医薬として有用である。 背景技術
一般に癌、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) 、 心臓疾患を初めとした疾患に おいては食欲不振、 体重減少、 体力消耗、 衰弱、 皮膚萎縮や乾燥、 貧血、 浮腫、 血液凝固線溶系異常などを伴い、 これらの病態を悪液質 （cachexia) という。 こ の全身衰弱症状に陥ることにより、 患者はついには死亡する （玉熊正越ほか：医 学のあゆみ， 149， 371-373 (1989) ) さらに、 手術による根治が望めなくなった 進行あるいは末期癌に、 放射線療法や化学療法を積極的に行うと、 上述のような 特有な栄養低下を背景に、 免疫能などの生体防御能が極端に低下し、 生命をかえ つて短縮する事態が発生してしまうため、 治療上の大きな問題点となっている。 悪液質の成因はこれまで、 栄養摂取量低下と疾患生体の栄養消費の上昇による出 納の不均衡や、 癌組織や病変部位から動員される体液性因子の、 全身の代謝に及 ぼす影響などで説明されてきた。 このことから悪液質の改善には、 圧倒的な栄養 あるいはエネルギー不足を補い免疫能を高めるために、 高カロリ一輸液などの積 極的な栄養投与が行われている。 しかし、 悪液質の状態では、 投与されたェネル ギ—は患者の生命維持の目的には使用され難く、 特に担癌生体では癌細胞の栄養 となり、 その増殖を助ける結果となってしまうため、 栄養補給のみでは満足な治 療方法とは言えなかった。
近年、 腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor； TN F) など、 マクロファージ から動員されるモノ力インやサイ トカインが悪液質の成因として注目されている c TNFは癌細胞を障害する因子として発見され、 免疫担当細胞の 1つで貧食作用 を持つマクロファージなどが分泌することが明らかになつている。 当初、 直接殺 細胞効果があり、 強い抗腫瘍活性を有することから、 抗癌剤として期待されてい たが、 近年になって、 癌の患者や重症感染症患者の体重減少などの衰弱、 即ち悪 '液質の原因となること、 あるいは炎症反応を惹起する元凶のサイ トカインである ことが解明され、 それ以降 TNFの多様な作用が研究されている。 TNFの主な 作用は、 （1) 破骨作用、 （2) 細胞への脂質の取り込み阻害による高脂血症、 （3) インタ一ロイキン 1やコロニー刺激因子の生産誘導、 （4) 血管内皮細胞の障害、 (5) 重症感染症で起こる外毒素ショックの仲介反応などである。 これらのことか ら、 TNFの上昇を抑制することにより各種の疾患の治療、 即ち癌、 後天性免疫 不全症候群 （A I DS) 、 心臓疾患、 感染症、 ショック、 熱傷、 エン ドトキシン 血症、 臓器炎などに伴う悪液質、 またはこれら疾患の治療、 慢性関節リウマチ、 炎症性腸疾患をはじめとした各種炎症性疾患の治療を目的とした薬剤の開発が望 まれているが、 いまだ満足したものが得られていないのが実状である。 発明の開示
本発明者らは、 悪液質に対する治療薬物を鋭意探索した結果、 腫瘍細胞障害因 子と知られている T C F— 11が、 悪液質に対し優れた予防及び治療効果を有する ことを見出した。 従って本発明は、 TCF— IIを有効成分とする癌、 後天性免疫 不全症候群 （A I DS) 、 心臓疾患、 感染症、 ショック、 熱傷、 エンドトキシン 血症、 臓器炎、 手術、 放射線治療、 化学療法などの要因に基づき発症した悪液質 の予防及び Z又は治療剤を提供することを課題とする。
本発明は、 TC F— IIを有効成分とする悪液質予防及び Z又は治療剤に関する c 本発明により、 癌、 後天性免疫不全症候群 （A I DS) 、 心臓疾患、 感染症、 シ ョック、 熱傷、 エンドトキシン血症、 臓器炎、 手術、 糖尿病、 膠原病、 放射線治 療、 又は化学療法からなる群から選択される 1以上の要因に基づき発症した悪液 質に対する優れた予防及びノ又は治療剤が提供され、 医薬として有用である。 特に、 癌の要因に基づき発症した悪液質の予防及び/又は治療に有用である。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 1における TC F— IIの KYN— 2細胞移植マウスの体重低 下に対する改善効果を示す。 図中、 ++は危険率 1!¾以下（Pく 0.01)で有意差があるこ とを、 は危険率 1以下（Pく 0.01)で I群投与後に対して有意差があることを表す c 第 2図は、 実施例 1における TC F— IIの KYN— 3細胞移植マウスのへマト クリッ ト低下に対する改善効果を示す。 図中、 ++は 危険率 1¾ί以下（P〈0.01)で有 意差があることを表す。
第 3図は、 実施例 1における TCF— IIの KYN— 3細胞移植マウスの腹水中 TNF値上昇に対する抑制効果を示す。 図中、 * は危険率 5%以下（Pく 0.05)で I群 に対し有意差があることを、 は危険率 1 以下（Pく 0.01)で I群に対し有意差があ ることを表す。 発明を実施するための最良の形態
本発明の有効成分である TCF— IIは、 ヒト線維芽細胞由来の公知の蛋白質で あり、 下記の特性を有する。
i) 分子量 （SDS電気泳動法）
非還元下 ： 78，000±2，000又は 74，000±2，000
還元下 ： 52，000±2，000 (共通バン ド A)
30，000±2，000 (バンド B)
26，000±2000 (バン ド C)
ii) 等電点 ： 7.4〜 8.6 上記 T C F— I Iは、 ヒト線維芽細胞培養液を濃縮しイオン交換体に吸着させ、 その溶出液をァフィ二ティークロマトグラフィ一を用いて精製する方法 （W090/1 0651号公報） 、 あるいは遺伝子工学的手法 （W092/01053号公報） によって得られ る。
本発明の有効成分である T C F— I Iは、 線維芽細胞由来のものを用いることが 可能であり、 又、 W090/10651号公報に記載された遺伝子配列に基づいて、 微生物 や他の細胞により遺伝子組換え操作により生産されたものでもよい。 又、 W092/0 1053号公報に開示された遺伝子工学的手法により得られたものを用いてもよい。 この時、 宿主細胞又は微生物の違いによる糖鎖の異なったものや、 糖鎖の結合し ていないものであっても使用可能であるが、 好ましくは糖鎖の結合しているもの を用いる。 これらの方法により得られた T C F— I Iは、 通常の単離精製法によつ てさらに濃縮、 精製することができる。 例えば、 有機溶媒による沈殿法、 塩析、 ゲル濾過、 モノクローナル抗体を用いたァフィ二ティーク口マト、 電気泳動法等 が挙げられる。 モノクロ一ナル抗体を用いたァフィ二ティークロマトによる精製 は、 特開平 5- 97号公報に開示されているモノクローナル抗体を用いて精製するこ とができる。 得られた精製 T C F— I Iは、 凍結乾燥あるいは凍結保存することが できる。 その他、 T C F— I Iと同様の活性を有するものであれば、 本発明と同様 の薬剤として利用可能である。 例えば、 T C F— I I蛋白質と 5アミノ酸の違いを 有する蛋白質である肝細胞増殖因子 （H G F ；特開昭 6 3— 2 2 5 2 6号） 、 あ るいは精製 Scatter Factor ( S F ； Gherardi and Stocker, Nature, 346, 228 (1990)) などが挙げられる。
本発明の悪液質予防及び/又は治療剤は、 注射剤として静脈、 筋肉内、 あるい は皮下より投与することができる。 これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ製 造され、 必要に応じ p H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤等を添加することができる。 本発明の製剤を患者に投与する場合、 投与患者の症状の程度、 健康状態、 年齢、 体重等の条件によって異なり、 特に限定されないが、 成人 1日当たり精製 T C F —I Iとして 0. 6mg〜 600mg、 好ましくは 6mg〜 60mg を含有する製剤を 1日 1回 若しくはそれ以上投与すれば良い。 実施例
次に製造例、 実施例をもって本発明を説明するが、 これらは単に例示するのみ であり、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
〔製造例 1〕
TC F— πの精製
W090/10651号公報に開示された方法、 及び東尾らの方法 （Higashio, K. et al ， B. B. R. C.， vol.170, pp397-404 (1990)) に準じて細胞を培養し、 精製 T C F— IIを得た。 即ち、 ヒト線維芽細胞 I MR- 90(ATCC CCL-186) を 5 %仔牛血清を含 む DMEM培地 100ml をいれたローラーボトルに 3 X 106 個移植し、 0.5 〜 2回 転 Z分の回転速度で回転させながら 7日間培養を続けた。 総細胞数が 1 X107 個 になったところでトリプシンにより細胞を剝離し細胞をボトル底面に集め、 5〜 9メッシュのセラミック 100g (東芝セラミック社） を殺菌して投入し、 24時間静 置して培養した。 その後、 上記培養液を 500ml 加え、 培養を継続した。 7〜10日 ごとに培地を全量回収し、 新鮮培地を補給した。 このようにして 2力月間生産を 継続し、 ローラ一ボトル一本当たり 4Lの培養液を回収した。 このようにして得た 培養液当たりの比活性は 32〃 g/mlであつた。 培養液 750Lをメンブランフィルター (MW6000カツ ト ；アミコン社） 処理により UF濃縮し、 CMセフアデックス C- 5 0(フアルマシア社） 、 ConAセファロース （フアルマシア社） 、 MonoS カラム （フ アルマシア社） 、 へパリンセファロ一ス （フアルマシア社） による 4段階のクロ マト精製を行い、 精製 TCF— IIを得た。
〔製造例 2〕
遺伝子組換 TCF - IIの生産
W092/01053号公報に開示された方法に従い、 TC F— II遺伝子を組み込んだ細 胞を培養し、 精製 TCF— IIを得た。 形質転換ナマルヮ（Namalwa) 細胞を培養し 、 培養液 20L を得た。 この培養液を CM—セフアデックス C- 50 クロマト （ファ ルマシア社） 、 Con-Aセファロ一ス CL- 6B クロマト （フアルマシア社） 、 MonoS カラム （フアルマシア社） を装着した H PLCの順に処理を行い、 約 llmgの精製 TCF— IIを得た。
〔製造例 3〕
TCF— Π製剤の製造
実施例 1及び 2により得られた TCF— IIの、 注射剤の製造例を示す。
(1) TCF-II 20 zg
ヒト血清アルブミン lOOmg
上記組成を pH6.03のクェン酸緩衝液に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後 バイァル瓶に 2mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(2) TCF-II 40〃g
ツイーン 80 lmg
ヒト血清アルブミン lOOmg
上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイアル瓶 に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(3) TCF-II 20 /g
ツイーン 80 2mg
ソルビトール 4 g
上記組成を pH6.03のクェン酸緩衝液に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイ ァル瓶に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(4) TCF-II 40〃g
ツイーン 80 1 mg
グリシン 2 g
上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイァル瓶 に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(5) TCF-II 40〃g
ツイーン 80 1 mg ソルビトール 2g
グリシン lg
上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイアル瓶 に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(6) TCF— II 20 zg
ソルビトール 4g
ヒ ト血清アルブミン 50mg
上記組成を pH6.03のクェン酸緩衝液に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイ アル瓶に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(7) TC F— II 40β g
グリシン 2g
ヒ ト血清アルブミン 50mg
上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイアル瓶 に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
(8) TCF-II 40〃 g
ヒ ト血清アルブミン 50mg
上記組成を pH6.03のクェン酸緩衝液に溶解し全量を 20mlに調製し、 滅菌後バイ ァル瓶に 2 mlづっ分注したものを凍結乾燥後密封した。
〔実施例 1〕
ヒト肝細胞癌移植担癌マウスの悪液質に対する T C F一 II投与の効果
移植するヒト肝細胞癌株は、 in vitroの予備実験において TCF— IIにより細 胞増殖、 あるいは細胞分散傾向が観察された KYN- 2株および KYN- 3株を用い た。 何れの細胞株も、 ダルベッコ MEN培地 （日水製薬社） に 100U/ml ベニシリ ン、 100〃g/mlストレプトマイシン （ギブコ社） 、 12mmol/L炭酸水素ナトリウム 、 20%熱不活化仔牛血清 （Whittaker Bioproducts 社） を加えた培養液で 36°C、 5 %C02 、 湿度 100%の条件下で静置培養を行った。 この両細胞株にそれぞれト リブシン一 EDTAを加え細胞を分離し、 リン酸緩衝液 （PB S) で 2回洗浄後 、 2.0X107 個/ ml となるよう細胞浮遊液を調製した。
4〜 5週齢の雌 S C I Dマウスの移植部分の皮膚を剃毛および 70%エタノール で消毒し、 エーテル麻酔後に 23Gの注射針を用いて、 先に調製した腫瘍細胞を移 植した。 KYN- 2株（1.0X107 個 Z匹） は背部皮下に、 また KYN- 3株 （1.0 X 107 個 Z匹） は腹腔内に細胞を移植した。 KYN- 2株皮下移植腫瘍については、 直径が 5誦になった移植後 3週目に、 また KYN- 3株腹腔内移植では移植後 5週 目に、 これら移植マウスをそれぞれ 4群に分けた。 溶媒のみを投与した対照群を I群、 0.3mg/kg/ 日 TCF— II投与群を II群、 3. Omg/kg/ 日 TCF— II投与 群を III群、 30mg/kg /日… TCF— II投与群を IV群とした。 TCF— II の投与 は KYN- 2株移植マウスでは腹腔内に、 KYN- 3株移植マウスでは皮下に、 1曰 2回 2週間行った。
KYN- 2株皮下移植腫瘍マウスの実験においては、 TCF— II投与前の体重と 投与終了時の体重を測定した。 又、 KYN-3を用いた実験においては、 TCF— IIの投与前後に、 エーテル麻酔下に眼底動脈からへパリン処理したへマトクリツ ト毛細管 （テルモ社） を用いて採血し、 常法で遠心した後直ちにへマトクリッ ト 値を測定した。 さらに、 TCF— II投与終了時にエーテル麻酔下に解剖を行い腹 水中 TNF値を Factor-Test- XTM Mouse TNF EL ISAキッ ト （ジヱンザィム社） を 用いて測定した。 吸光度測定には Easy Reader EAR 400 (SLTラボインストウ ルメンッ社） を用いた。
溶媒および TCF— II投与群の体重変化を第 1図に示す。 溶媒投与群 （I群） では、 体重は 2週間で約 20%と著しい低下を認めた。 一方、 TCF— II投与群 （
II〜IV群） においては、 投与量に依存して体重減少が抑制され、 特に IV群におい ては投与前後で有意差は認められず、 また投与後体重が I群の投与後体重に比較 して明らかに高値を示した。 次に、 溶媒および TCF— II投与群のへマトクリツ 卜の変化を第 2図に示す。 TCF— II投与により、 担癌マウスのへマトクリッ ト 値は改善し、 癌増殖に伴う貧血の進行が抑制される傾向が認められた。 さらに T
CF- 11の上昇抑制効果を第 3図に示す。 担癌生体の悪液質の原因である T N F は、 TCF— IIの投与量に依存し、 また最低用量である 0.3mg/kg/ 日の II 群か ら顕著な低下を示した。 即ち、 TCF— IIの投与により、 癌増殖による体重減少 、 貧血の進行、 TNFの上昇などの悪液質の状態を著しく改善した。 産業上の利用可能性
上記のことから理解されるように、 本発明により、 癌、 後天性免疫不全症候群 (A I DS) 、 心臓疾患、 感染症、 ショック、 熱傷、 ェンドトキシン血症、 臓器 炎、 手術、 糖尿病、 膠原病、 放射線治療、 又は化学療法からなる群から選択され る 1以上の要因に基づき発症した悪液質に対する優れた予防及び Z又は治療剤が 提供され、 医薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 腫瘍細胞障害因子- 11 (Tumor Cytotoxic Factor— I I ; T C F - 11) を有効成分 とする悪液質予防及び Z又は治療剤。
2 . 悪液質が、 癌の要因に基づき発症したものである、 請求項 1記載の悪液質予 防及びノ又は治療剤。
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