ES2219810T3 - Tcf-ii para la prevencion y/o tratamiento de los transtornos inducidos por radiacion. - Google Patents
Tcf-ii para la prevencion y/o tratamiento de los transtornos inducidos por radiacion.Info
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Abstract
EL USO DEL FACTOR - II CITOTOXICO TUMORAL (TCF - II) PERMITE LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INDUCIDOS POR RADIACIONES.
Description
TCF-II para la prevención y/o
tratamiento de los trastornos inducidos por radiación.
La presente invención se refiere a agentes que
contienen el factor citotóxico tumoral-II
(TCF-II ) como componente eficaz para la prevención
y/o tratamiento de la disminución del recuento leucocitario
sanguíneo inducida por radiación. La presente invención proporciona
agentes excelentes para la prevención y/o tratamiento de la
disminución del recuento leucocitario sanguíneo inducida por
radiación provocada por radioterapia aplicada en el tratamiento de
enfermedades como cánceres y el síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA). Estos agentes son útiles como preparados
medicinales.
La supresión de la médula ósea se manifiesta por
una disminución del recuento de plaquetas (trombocitopenia),
disminución del recuento de leucocitos (leucopenia) y anemia. Dado
que la supresión de la médula ósea se produjo como consecuencia
directa de la quimioterapia o la radioterapia administrada para
tratar enfermedades como cánceres y síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), se ha convertido en un grave problema del
tratamiento de las mencionadas enfermedades. En la actualidad,
solamente se utilizan tratamientos sintomáticos como transfusiones
de eritrocitos y plaquetas para tratar la supresión de la médula
ósea causada por estas terapias para tratar estas enfermedades.
Aunque el empleo de factor estimulador de colonias (CSF) está
logrando cada vez más reconocimiento como medicamento para estimular
el crecimiento de los leucocitos con el fin de restablecer su
cantidad, hasta la fecha no se conoce ningún medicamento que evite
de forma eficaz la supresión de la médula ósea.
Experimentos preliminares demostraron que cierta
clase de sustancia biológicamente activa derivada del cuerpo evitaba
la supresión de la médula ósea. Ejemplos de este tipo de sustancias
son la interleucina-1 (IL-1) y la
proteína inflamatoria de los macrófagos 1a
(MIP-1a)(G. Damia, Cancer Res.,
4082-4089, 52, 1992; B. Lord, Blood,
2605-2609, 79, 1992). Sin embargo, la
IL-1 posee una potente acción inflamatoria y
preocupan los efectos secundarios que provoca como la inflamación y
shock incluyendo cefalea y fiebre (Saito y cols., Geka Chiryo
(Surgical Therapy), 65, 156-164, 1991). Además, no
ha habido más publicaciones sobre MIP-1a aparte de
los experimentos preliminares.
Como resultado de una intensa búsqueda y estudio
de fármacos terapéuticos para controlar los trastornos inducidos por
radiación, los presentes inventores han descubierto que el
TCF-II, conocido como factor citotóxico tumoral,
posee un excelente efecto para prevenir la disminución del recuento
leucocitario sanguíneo inducida por radiación. En consecuencia, un
objetivo de la presente invención es proporcionar un agente que
contiene TCF-II como un componente eficaz en la
prevención y/o tratamiento de la disminución del recuento
leucocitario sanguíneo inducida por radiación, causada por la
radioterapia empleada en el tratamiento de enfermedades como el
cáncer y el sida.
La presente invención está relacionada con
agentes que contienen TCF-II como componente eficaz
en la prevención y/o tratamiento de la disminución del recuento
leucocitario sanguíneo inducida por radiación causado por la
radioterapia empleada en el tratamiento de enfermedades como el
cáncer y el sida. Estos agentes son útiles como preparados
medicinales.
La figura 1 ilustra el efecto del
TCF-II en suprimir una disminución del recuento
leucocitario sanguíneo después de la irradiación tal y como se
realiza en el ejemplo 1. En la figura 1, se administró un disolvente
a los animales del grupo I (grupo control), y se administró
TCF-II a los animales del grupo II. El símbo-
lo * indica la existencia de una diferencia significativa entre los grupos con un nivel de significación de p<0,05.
lo * indica la existencia de una diferencia significativa entre los grupos con un nivel de significación de p<0,05.
La figura 2 ilustra el efecto de
TCF-II en la supresión de la disminución del número
de células madre después de la irradiación tal y como se realiza en
el ejemplo 1. En la figura 2, se administró un disolvente a los
animales del grupo I (grupo control), y se administró
TCF-II a los animales del grupo II. El símbo-
lo * indica una diferencia significativa entre los grupos con un nivel de significación p<0,05.
lo * indica una diferencia significativa entre los grupos con un nivel de significación p<0,05.
La figura 3 ilustra el efecto de
TCF-II en la supresión de la atrofia esplénica
después de la irradiación tal y como se realiza en el ejemplo 1. En
la figura 3, se administró un disolvente a los animales del grupo I
(grupo control), y se administró TCF-II a los
animales del grupo II.
El TCF-II, el componente eficaz
de la presente invención, es una proteína conocida derivada de los
fibroblastos humanos que posee las siguientes características:
1) Peso molecular (por electroforesis en
SDS)
En condiciones no reducidas:
- 78.000 \pm 2000 ó 74.000 \pm 2000.
En condiciones reducidas:
- 52.000 \pm 2000 (banda A común)
- 30.000 \pm 2000 (banda B)
- 26.000 \pm 2000 (banda C)
2) Punto isoeléctrico:
7,4-8,6
El mencionado TCF-II puede
obtenerse mediante un procedimiento en el cual un cultivo de
fibroblastos humanos en medio líquido se concentra y se absorbe
sobre un intercambiador iónico, y el eluído resultante se purifica
mediante cromatografía de afinidad (documento WO 90/10651) o con una
técnica de ingeniería genética (documento WO 92/01053).
El TCF-II, el componente eficaz
de la presente invención, puede ser un compuesto derivado de
fibroblastos humanos IMR-90, o un compuesto
producido por recombinación de genes empleando microorganismos u
otras células basado en la secuencia génica descrita en el documento
WO 90/10651). Alternativamente, se puede utilizar un compuesto
obtenido por una técnica de ingeniería genética desvelada en el
documento WO 92/01053. En todos los casos, se puede emplear
TCF-II sin cadenas de hidratos de carbono enlazadas
o TCF-II con diferentes cadenas de hidratos de
carbono producidas por diferentes células huésped o microorganismos,
pero es preferible el TCF-II con cadenas de hidratos
de carbono enlazadas. El TCF-II así obtenido se
puede concentrar y purificar aún más empleando procedimientos
habituales de aislamiento y purificación. Por ejemplo, se puede
utilizar un procedimiento de precipitación que utiliza un disolvente
orgánico, precipitación asistida por sal, filtración en gel,
cromatografía de afinidad utilizando un anticuerpo monoclonal, o
electroforesis. El procedimiento de purificación mediante
cromatografía de afinidad empleando un anticuerpo monoclonal se
desvela en la patente japonesa abierta a consulta por el público
93/97 y el TCF-II se puede purificar empleando el
anticuerpo monoclonal desvelado en la misma. El
TCF-II purificado se puede liofilizar o congelar
para su almacenamiento. Además, cualquier sustancia con actividad
similar al TCF-II puede ser empleada como un agente
similar al de la presente invención. Por ejemplo, se pueden utilizar
el factor de crecimiento hepatocitario (HGF), que difiere de la
proteína de TCF-II en cinco aminoácidos (patente
japonesa abierta a consulta por el público 88/22526) o el factor de
dispersión purificado (SF, Gherardi y Stocker, Nature, 346, 228,
1990). Además, los agentes de la presente invención se pueden
utilizar como auxiliares en la quimioterapia que, al igual que la
radioterapia, induce la supresión de la médula ósea.
La prevención y/o tratamiento de la disminución
del recuento leucocitario sanguíneo inducido por radiación se puede
realizar administrando los agentes de prevención y/o tratamiento de
la disminución del recuento leucocitario sanguíneo inducida por
radiación según la presente invención por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea.
Los preparados farmacéuticos para la prevención
y/o tratamiento de la disminución del recuento leucocitario
sanguíneo inducida por radiación se pueden producir mezclando
vehículos o disolventes farmacológicamente aceptables, que se
seleccionan según las formas deseadas, siendo el componente eficaz
la proteína TCF-II. Estos preparados farmacéuticos
se producen de acuerdo con un procedimiento farmacéutico conocido.
Cuando es necesario se pueden añadir agentes de control del pH,
amortiguadores, estabilizadores y productos similares. La dosis de
los preparados farmacéuticos de la presente invención que se debe
administrar a los pacientes no está limitada específicamente y puede
variar dependiendo de la gravedad de los síntomas, el estado general
de salud, la edad y el peso corporal del paciente que recibe el
tratamiento, así como en función de otras condiciones. Por ejemplo,
se puede administrar a un adulto un preparado farmacéutico que
contenga 0,6 mg - 600 mg, preferiblemente 6 mg a 60 mg, de
TCF-II purificado una vez al día o más. La
concentración de TCF-II en los preparados
farmacéuticos se puede determinar dependiendo de la cantidad a
administrar.
Los siguientes ejemplos de producción y de
realización explican con más detalle la presente invención. Sin
embargo, debe entenderse que solamente tienen una finalidad de
ilustración y que no limitan el ámbito de la presente invención.
Ejemplo de producción
1
Se cultivaron células de acuerdo con el
procedimiento desvelado en el documento WO 90/10651 y el
procedimiento de Higashio y cols (Higashio, K.,y col., B.B.R.C., Vol
170, 397-404, 1990) para obtener
TCF-II purificado. A saber, se trasfirieron 3 x
10^{6} células de fibroblastos humanos IMR-90
(ATCC CCL-186) a un frasco rotativo que contenía 100
mL de medio de cultivo DMEM suplementado con suero de ternera al 5%,
y se cultivaron durante siete días a una velocidad de rotación de
0,5-2 rpm. Cuando el recuento celular total alcanzó
1 x 10^{7}, se añadió tripsina para desprender las células y las
células se recogieron en el fondo del frasco. Se introdujeron en el
frasco 100 g de partículas de cerámica esterilizadas de malla de
5-9 (Toshiba Ceramic), y se cultivaron las células
de forma estática durante 24 horas. Después se añadieron 500 ml del
medio mencionado anteriormente y se prosiguió la incubación. Se
recuperó el conjunto del medio reponiéndolo con medio nuevo a
intervalos de 7-10 días. De esta forma la producción
se mantuvo durante dos meses para recuperar 4 L de líquido de
cultivo por cada frasco rotativo. La actividad específica del
líquido de cultivo así obtenido fue de 32 \mug/ml. Se concentraron
750 L de líquido de cultivo mediante ultrafiltración empleando un
filtro de membrana (límite de 6000 de PM, Amicon) y se llevó a cabo
la purificación empleando cuatro pasos de cromatografía, es decir CM
Sephadex C-50 (Pharmacia), Con A Sepharose
(Pharmacia), Mono S Column (Pharmacia) y Heparin Sepharose
(Pharmacia) para obtener TCF-II purificado.
Ejemplo de producción
2
Se cultivaron células con un gen recombinante de
TCF-II de acuerdo con el procedimiento desvelado en
el documento WO 92/01053. Se cultivaron las células de Namalwa
transformadas para obtener 20 L de líquido de cultivo. Este líquido
de cultivo fue sometido de forma secuencial a cromatografía en
CM-Sephadex C-50 (Pharmacia),
Con-A Sepharose CL-6B (Pharmacia) y
cromatografía de líquido de alto rendimiento (HLPC) equipadas con
Mono S Column (Pharmacia) para obtener unos 11 mg de
TCF-II purificado.
Ejemplo de producción
3
Ejemplos de la producción de inyecciones que
contienen TCF-II obtenidas en los ejemplos de
producción 1 y 2 son los siguientes:
| 1) | TCF-II | 20 \mug |
| Albúmina sérica humana | 100 mg |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
amortiguadora de ácido cítrico, pH 6,03, ajustando a un volumen
total de 20 ml. La solución se esterilizó, se dispensó en viales (de
2 ml cada uno), y después se liofilizó, después de lo cual se
sellaron los viales.
| 2) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween 80 | 1 mg | |
| Albúmina sérica humana | 100 mg |
Los ingredientes anteriores se disolvieron en una
solución salina para inyección, para un volumen total de 20 ml. La
solución se esterilizó, se dispensó en viales (de 2 mL cada uno), y
después fue liofilizada, tras lo cual se sellaron los viales.
| 3) | TCF-II | 20 \mug |
| Tween-80 | 2 mg | |
| Sorbitol | 4 g |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
amortiguadora de ácido cítrico, pH 6,03, ajustando a un volumen
total de 20 ml. La solución se esterilizó, se dispensó en viales (de
2 ml cada uno), y después se liofilizó, después de lo cual se
sellaron los viales.
| 4) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween-80 | 1 mg | |
| Glicina | 2 g |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
salina para inyección, ajustando a un volumen total de 20 ml. La
solución se esterilizó, se dispensó en viales (de 2 ml cada uno), y
después se liofilizó, después de lo cual se sellaron los viales.
| 5) | TCF-II | 40 \mug |
| Tween-80 | 1 mg | |
| Sorbitol | 2 g | |
| Glicina | 1 g |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
salina para inyección, ajustando a un volumen total de 20 ml. La
solución se esterilizó, se dispensó en viales (de 2 ml cada uno), y
después se liofilizó, después de lo cual se sellaron los viales.
| 6) | TCF-II | 20 \mug |
| Sorbitol | 4 mg | |
| Albúmina sérica humana | 50 mg |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
amortiguadora de ácido cítrico, pH 6,03, ajustando a un volumen
total de 20 ml. La solución se esterilizó, se dispensó en viales (de
2 ml cada uno), y después se liofilizó, después de lo cual se
sellaron los viales.
| 7) | TCF-II | 40 \mug |
| Glicina | 2 g | |
| Albúmina sérica humana | 50 mg |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
salina para inyección, ajustando a un volumen total de 20 ml. La
solución se esterilizó, se dispensó en viales (de 2 ml cada uno), y
después se liofilizó, después de lo cual se sellaron los viales.
| 8) | TCF-II | 40 \mug |
| Albúmina sérica humana | 50 mg |
Se disolvieron estos ingredientes en una solución
amortiguadora de ácido cítrico, pH 6,03, ajustando a un volumen
total de 20 ml. La solución se esterilizó, se dispensó en viales (de
2 ml cada uno), y después se liofilizó, después de lo cual se
sellaron los viales.
Realización, ejemplo
1
Para la irradiación se empleó una fuente de
radiación de cesio (Cs) 137 (JL Shepherd and Associates, San
Fernando, CA). La dosis de radiación fue de 5,5 Gy, que se sabe que
es una dosis infraletal en irradiación corporal total. Una semana
antes de la irradiación, las hembras de ratón C3H/HeJ de 12 semanas
de edad fueron divididas en dos grupos. El grupo I era un grupo
control al que sólo se administró disolvente, y el grupo II
constituía el grupo experimental, en el que estos animales
recibieron una dosis de TCF-II de 500
\mug/kg/dosis. El TCF-II se administró dos veces
al día durante una semana.
Nueve días después de la irradiación, se extrajo
una muestra de sangre y se determinó el recuento leucocitario
sanguíneo. Diez días después de la irradiación se determinaron los
recuentos de colonias esplénicas y el peso del bazo. La figura 1
muestra los resultados de los recuentos leucocitarios sanguíneos.
Los recuentos leucocitarios sanguíneos de los animales que habían
recibido TCF-II (grupo II) fueron significativamente
más elevados que los de los animales que solamente habían recibido
disolvente (Grupo I), lo que indica que la administración de
TCF-II suprimía la disminución del número de
leucocitos causada por la irradiación. A continuación la figura 2
muestra los resultados de los recuentos de colonias esplénicas. El
número de colonias esplénicas intrínsecas fue significativamente más
elevado en los animales que habían recibido TCF-II
(grupo II) que en los animales receptores de disolvente (grupo I),
lo que indica que la administración de TCF-II
suprimía la disminución en el número de células madre causada por la
irradiación. La figura 3 muestra el resultado de la determinación
del peso del bazo. Los pesos del bazo de los animales receptores de
TCF-II (grupo II) fueron más elevados que los de los
animales a los que se administró disolvente (grupo I), lo que indica
que la administración de TCF-II tendía a suprimir la
atrofia esplénica provocada por la irradiación. Es decir, la
administración de TCF-II mostró un efecto acusado en
suprimir los trastornos inducidos por la radiación como la
disminución del número de leucocitos y de células madre y la atrofia
esplénica causada por la irradiación.
Por lo tanto, los resultados anteriores
demuestran que la presente invención proporciona agentes excelentes
para la prevención y/o el tratamiento de la disminución del recuento
leucocitario sanguíneo inducida por radiación provocada por la
radioterapia administrada como tratamiento de enfermedades como los
cánceres y el sida. Estos agentes son útiles como medicamentos.
Claims (3)
1. Uso del factor citotóxico
tumoral-II (TCF-II) para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de los trastornos inducidos por radiación en el cual el trastorno
inducido por radiación es una disminución del recuento leucocitario
sanguíneo.
2. Uso de TCF-II para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la disminución del recuento leucocitario sanguíneo causada por la
radiación según la reivindicación 1, que contiene de 0,6 a 600 mg de
TCF-II purificado en un preparado farmacéutico.
3. Uso de TCF-II para la
fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la disminución del recuento leucocitario sanguíneo causado por la
radiación de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene 6 mg a 60
mg de TCF-II purificado en un preparado
farmacéutico.
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