KR19990013676A - 방사선장해 예방 및 / 또는 치료제 - Google Patents

방사선장해 예방 및 / 또는 치료제 Download PDF

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Abstract

(과제) 방사선장해의 예방 및 /또는 치료제의 제공.
(해결수단) TCF-II를 유효성분으로 한다. 방사선장해 예방 및 /또는 치료제.
(효과) 본 발명에 의해, 암, 후천성면역부전증후군(AIDS)등의 질환의 치료로서 실시되는 방사선 치료에 의해 발증한 방사선장해에 대한 우수한 예방 및 / 또는 치료제가 제공되어, 의약으로서 유용하다

Description

방사선장해 예방 및 / 또는 치료제
본 발명은, 종양세포장해인자(Tumor Cytotoxic Factor-II ; TCF-II)를 유효성분으로 하는 방사선장해 예방 및 /또는 치료제에 관한다. 본 발명에 의해, 암, 후천성면역부전증후군(AIDS)등의 질환의 치료로서 실시되는 방사선 치료에 의해 발증(發症)한 방사선장해에 대한 우수한 예방 및 / 또는 치료제가 제공되고, 의약으로서 유용하다.
골수억제는 혈소판감소, 백혈구감소, 빈혈로서 나타나, 암, 후천성면역부전증후군(AIDS)등의 질환의 화학요법 혹은 방사선 요법에 따라, 이들의 질환의 치료상 문제로 되어 있다. 현재, 이들의 질환의 치료법에 의한 골수억제에 대해서는, 대증요법(對症療法)으로서 적혈구수혈, 혈소판수혈이 적용되어 있는 것에 불과하다. 또, 이와같은 질환에 의한 백혈구 감소에 대하여, CSF(콜로니자극인자)가 감소한 백혈구를 증가시키는 의약품으로서 응용되고 있지만, 유효하게 골수억제를 방지하는 의약은 알려지고 있지 않다.
생체유래의 생리활성 물질의 어느 종류의 것은 골수억제를 방지하는 것이 초기적 실험에 의해 보고되어 있다. 인터로이킨-1(IL-1) 및 마크로파지염증성단백1α(MIP-1α)등이 그 예이다(G, Damia, Cancer Res. 4082-4089, 52, 1992, B, Lord, Blood, 2605-2609, 79, 1992). 그렇지만, IL-1은 강한 염증성 작용을 가져, 두통, 발열등을 시작하여 염증성이나 쇼크등의 부작용이 걱정된다(사이토우등, 외과치료, 65,156-164, 1991). 또한, MIP-1α에 있어서는, 초기적 실험이외의 보고는 없다.
본 발명자등은, 방사선장해에 대한 치료약물을 예의 탐색한 결과, 종양세포장해인자로 알려지고 있는 TCF-II가, 방사선 장해에 대하여 우수한 예방 및 치료효과를 갖는 것을 찾아내었다. 따라서 본 발명은, TCF-II를 유효성분으로 하는 암, AIDS 등의 질환의 치료로서 실시되는 방사선 치료에 의해 발증한 방사선장해의 예방 및 /또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
도1은 실시예 1에 있어서, TCF-II의 방사선 조사후의 백혈구수 감소에 대한 개선효과를 나타낸다.
(부호의 설명)
I : 용매투여군(대조군)
II : TCF-II 투여군
* : 위험율 5% 이하(P＜0.05)에서 유의차 있음．
도2는 실시예 1에 있어서, TCF-II의 방사선 조사후의 간세포수(幹細胞數) 감소에 대한 개선효과를 나타낸다.
(부호의 설명)
Ⅰ : 용매투여군(대조군)
II : TCF-II 투여군
+ : 위험율 5% 이하(P＜0.05)에서 유의차 있음 ．
도3은 실시예 1에 있어서, TCF-II의 방사선 조사후의 비장위축에 대한 개선효과를 나타낸다.
(부호의 설명)
I : 용매투여군(대조군)
II : TCF-II 투여군
본 발명은, TCF-II를 유효성분으로 하는 방사선장해 예방 및 /또는 치료제에 관한다. 본 발명에 의해, 암, AIDS 등의 질환의 치료로서 실시되는 방사선 치료에 의해 발증한 방사선장해의 예방 및 / 또는 치료제가 제공되고, 의약으로서 유용하다.
(발명의 실시의 형태)
본 발명의 유효성분인 TCF-II는, 사람 선유아 세포유래의 공지의 단백질이며, 하기의 특성을 갖는다.
i)분자량(SDS 전기영동법)
비환원하 : 78,000±2,000 또는 74,000±2,000
환원하 : 52,000±2,000 (공통밴드 A)
30,000±2,000(밴드 B)
26,000±2000 (밴드 C)
ii)등전점(等電点) : 7.4∼8.6
상기 TCF-II는, 사람 선유아 세포 배양액을 농축하여 이온교환체에 흡착시켜, 그 용출액을 아피니티크로마토그라피를 써서 정제하는 방법(WO90/10651호 공보),혹은 유전자 공학적수법(WO92/01053호 공보)에 의해서 얻어진다.
본 발명의 유효성분인 TCF-II는, 사람 선유아세포 IMR-90 유래의 것을 쓰는 것이 가능하며, 또, W090/10651호 공보에 기재된 유전자 배열에 의거하여, 미생물이나 다른 세포에 의해 유전자 조환 조작에 의해 생산된 것이어도 좋다. 또, WO 92/01053호 공보에 개시된 유전자 공학적 수법에 의해 얻어진 것을 써도 좋다. 이 때, 숙주세포 또는 미생물의 다름에 의한 당쇄의 다른 것이나, 당쇄의 결합하지 않는 것이더라도 사용 가능하지만, 바람직하게는 당쇄의 결합하고 있는 것을 쓴다. 이들의 방법에 의해 얻어진 TCF-II는, 통상의 단리(單離)정제법에 의해서 더욱이 농축, 정제할 수가 있다.
예를들면, 유기용매에 의한 침전법, 염석(鹽析), 겔여과, 모노클로날항체를 쓴 아피니티크로마토, 전기영동법 등을 들 수 있다. 모노클로날항체를 쓴 아피니티크로마토에 의한 정제는, 특개평 5-97호 공보에 개시되어 있고, 이 모노클로날항체를 써서 정제할 수가 있다. 얻어진 정제 TCF-II는, 동결건조 또는 동결보존 할 수가 있다. 기타, TCF-II와 같은 활성을 갖는 것이면, 본 발명과 같은 약제로서 이용 가능하다. 예를들면, TCF-II 단백질과 5아미노산의 다름을 갖는 단백질인 간세포증식인자(HGF ; 특개소 63-22526호), 또는 정제 Scatter Factor[SF ; Gherardi and Stocker, Nature, 346, 228(1990)] 등을 들 수 있다. 또, 본 발명약제는, 방사선 치료와 같이 골수억제가 일어나는 화학요법 등에도 쓸 수가 있다.
본 발명의 방사선장해 예방 및 / 또는 치료제는, 주사제로서 정맥, 근육내, 또는 피하에 투여할 수가 있다. 이들의 제제는 공지의 제제학적 제법에 준하여 제조되고, 필요에 응하여 pH 조정제, 완충제, 안정화제 등을 첨가할 수가 있다. 본 발명의 제제를 환자에게 투여할 때, 투여환자의 증상의 정도, 건강상태, 연령, 체중 등의 조건에 의해서 다르고, 특히 한정되지 않지만, 성인 1일당 정제 TCF-II로서 0.6mg∼600㎎, 바람직하게는 6㎎∼60㎎을 함유하는 제제를 1일 1회 혹은 그 이상을 투여하면 좋다.
(실시예)
이하의 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 이들은 단지 예시할 뿐이며, 본 발명은 이들에 의해서 조금도 한정되는 것은 아니다.
(제조예 1)
TCF-II의 정제
WO90/10651호 공보에 개시된 방법, 및 히가시오등의 방법[Higashio, K. et al, B.B.R.C., vol. 170, pp397-404(1990)]에 준하여 세포를 배양하여, 정제 TCF-II를 얻었다. 즉, 사람 선유아 세포 IMR-90(ATCC CCL-186)을 5% 송아지혈청을 포함하는 DMEM 배지 100㎖를 넣은 롤러 보틀에 3 × 106개 이식하고, 0.5∼2회전/분의 회전속도로 회전시키면서 7일간 배양을 계속하였다. 총세포수가 1 × 107개가 된 곳에서 트리프신에 의해 세포를 박리하여 세포를 보틀저면에 모아, 5∼9메쉬의 세라믹 100g(또오시바 세라믹사)를 살균하여 투입하고, 24시간 정치하여 배양하였다. 그후, 상기 배양액을 500㎖ 가하여, 배양을 계속하였다. 7∼10일 마다 배지를 전량 회수하여, 신선배지를 보급하였다. 이렇게 하여 2개월간 생산을 계속하여, 롤러 보틀 개당 4L의 배양액을 회수하였다. 이렇게 하여 얻은 배양액당의 비활성은 32㎍/㎖ 이었다. 배양액 750L을 멤브란필터(MW6000 컷트 ; 아미콘사) 처리에 의해 UF농축하여, CM 세파덱스 C-50(파마샤사), ConA 세파로스(파마샤사), MonoS 컬럼(파마샤사), 헤파린세파로스(파마샤사)에 의한 4단계의 크로마토 정제를 하여, 정제 TCF-II를 얻었다.
(제조예 2)
유전자 조환 TCF-II의 생산
WO92/01053호 공보에 개시된 방법에 따라서, TCF-II 유전자를 짜넣은 세포를 배양하여, 정제 TCF-II를 얻었다. 형질전환 나말와(Nama1wa) 세포를 배양하여, 배양액 20L을 얻었다. 이 배양액을 CM-세파덱스 C-50크로마토(파마샤사), Con-A 세파로스 CL-6B 크로마토(파마샤사), MonoS 컬럼(파마샤사)을 장착한 HPLC의 순으로 처리를 하여, 약 11mg의 정제 TCF-II를 얻었다.
(제조예 3)
TCF-II 제제의 제조
실시예 1 및 2에 의해 얻어진 TCF-II의 주사제의 제조예를 나타낸다.
(1) TCF-II 20㎍
사람혈청알부민 100㎎
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주(分注)한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(2) TCF-II 40㎍
트윈 80 1㎎
사람혈청알부민 100㎎
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(3) TCF-II 20㎍
트윈 80 2㎎
솔비톨 4g
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(4) TCF-II 40㎍
트윈 80 1㎎
글리신 2g
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(5) TCF-II 40㎍
트윈 80 1㎎
솔비톨 2g
글리신 1g
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(6) TCF-II 20㎍
솔비톨 4g
사람혈청알부민 50㎎
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(7) TCF-II 40㎍
글리신 2g
사람혈청알부민 50㎎
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(8) TCF-II 40㎍
사람혈청알부민 50㎎
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(실시예 1)
방사선조사 마우스의 골수억제에 대하는 TCF-II 투여의 효과
방사선조사 장치에는 세시움(Cs)137 Irradiator(JL Shepherd and Associates, San Fernando, CA)를 사용하였다. 조사량은 전신조사에서의 아치사선량(亞致死線量)이라고 하는 5.5Gy에 설정하였다. 방사선조사 1주간전에 12주령의 암컷 C3H/HeJ 마우스를 2군으로 나누었다. 용매만을 투여한 대조군을 I군, 500㎍/㎏/회 TCF-II 투여군을 II군으로 하였다. TCF-II의 투여는 1일 2회 1주간 행하였다.
조사후 9일째에 채혈하여, 백혈구수를, 또한, 조사후 10일째에 비콜로니수 및 비장(脾臟)중량을 측정하였다. 백혈구수의 결과를 도1에 나타낸다. 용매투여군(I군)과 비교하여, TCF-II 투여군(II군)으로 백혈구수가 유의에 비싼 값을 나타내고, TCF-II 투여에 의해, 방사선조사에 의한 백혈구수의 감소가 억제되었다. 다음에 비콜로니수의 결과를 도2에 나타낸다. 용매투여군(I군)과 비교하여, TCF-II 투여군(II군)으로 내인성 비콜로니수가 유의하게 비싼 값을 나타내고, TCF-II 투여에 의해, 방사선조사에 의한 간세포의 감소가 억제되었다. 비장중량의 결과를 도3에 나타낸다. 용매투여군(I군)과 비교하여, TCF-II 투여군(II군)에서 비장중량이 비싼 값을 나타내고, TCF-II 투여에 의해, 방사선조사에 의한 비장의 위축이 억제되는 경향이 인정된다. 즉, TCF-II의 투여에 의해, 방사선조사에 의한 백혈구감소, 간세포수 감소, 비장위축 등의 방사선 장해를 현저히 개선하였다.
이상의 결과에서, 본 발명에 의해, 암, AIDS 등의 질환의 치료로서 실시되는 방사선 치료에 의해 발증한 방사선 장해에 대한 우수한 예방 및 / 또는 치료제가 제공되어, 의약으로서 유용하다.

Claims (2)

  1. TCF-II를 유효성분으로 하는 방사선장해 예방 및/또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 방사선장해가 방사선 치료에 의해 발증한 것인 방사선장해 예방 및 /또는 치료제.
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