ES2271941T3 - Metodo de analisis automatico con acceso continuo y aleatorio. - Google Patents

Metodo de analisis automatico con acceso continuo y aleatorio. Download PDF

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Frederic L. Clark
Gilbert Clift
Kendall B. Hendrick
William J. Kanewske, Iii
Peter A. Lagocki
Richard R. Martin
James E. Mitchell
Larry W. Moore
Charles D. Pennington
Edna S. Walker
Jane B. Smith
Apparao Tayi
James A. Vaught
David A. Yost
William Rumbaugh
Gary E. Winter
Robert B. Hance
Alyn K. Stanton
Carl M. Oleksak
William E. Watkins, Iii
Richard L. Vickstrom
Kevin M. Cloonan
Robert A. Wohlford
David B. Hills, Jr.
Paul R. Schrier
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Abbott Laboratories
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Abstract

SE PRESENTA UN SISTEMA ANALITICO AUTOMATICO DE ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO, QUE TIENE UN APARATO Y UNA METODOLOGIA CAPACES DE REALIZAR SIMULTANEAMENTE ANALISIS MULTIPLES DE MUESTRAS DE LIQUIDOS UTILIZANDO DIFERENTES METODOLOGIAS DE ANALISIS, Y SUMINISTRANDO UN ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO MIENTRAS QUE REALIZA UNA PLURALIDAD DE ANALISIS SOBRE LA MISMA O DIFERENTES MUESTRAS DURANTE EL MISMO PERIODO DE TIEMPO. TAMBIEN SE PRESENTA UN METODO PARA UTILIZAR UN SISTEMA ANALITICO AUTOMATICO DE ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO CAPAZ DE EFECTUAR SIMULTANEAMENTE ANALISIS MULTIPLES DE UNA PLURALIDAD DE MUESTRAS DE LIQUIDO EN DONDE LA CATALOGACION DE LOS DIFERENTES ANALISIS DE LA PLURALIDAD DE MUESTRAS DE LIQUIDO SE SIGUE CREANDO UNA DOSIS UNITARIA DESECHABLE Y SEPARADAMENTE TRANSFIRIENDO UNA PRIMERA MUESTRA DE LIQUIDO (26), REACTIVOS (30) A UN VASO DE REACCION (34) SIN LA INICIALIZACION DE UNA SECUENCIA DE REACCION DE ANALISIS, SIGUIENDO CON LA TRANSFERENCIA FISICA DE LA DOSIS UNITARIA DESECHABLE (34) A UNA ESTACION DE TRABAJO DE PROCESAMIENTO, EN DONDE SE CONSIGUE UNA MEZCLA DE LA DOSIS UNITARIA DESECHABLE, LOS REACTIVOS Y LA MUESTRA (34) DURANTE LA INCUBACION. EL SISTEMA ES CAPAZ DE REALIZAR MAS DE UN ANALISIS CATALOGADO EN CUALQUIER ORDEN, Y LOS ANALISIS EN LOS QUE ESTAN PRESENTES MAS DE UN ANALISIS PROGRAMADO. EL SISTEMA ANALITICO AUTOMATICO, DE ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO ES TAMBIEN CAPAZ DE ANALIZAR LAS MEZCLAS DE REACCION INCUBADAS INDEPENDIENTEMENTE E INDIVIDUALMENTE MEDIANTE AL MENOS DOS PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO.

Description

Método de análisis automático con acceso continuo y aleatorio.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de acceso continuo y aleatorio que es capaz de realizar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, en particular inmunoensayos heterogéneos y/u homogéneos.
Antecedentes de la invención
Aunque están disponibles varios analizadores clínicos conocidos para análisis químico, inmunoquímico y biológico de muestras, la tecnología clínica está cambiando rápidamente debido a las demandas crecientes del laboratorio clínico para proporcionar nuevos niveles de servicio. Dichos nuevos niveles de servicio deben ser más rentables para disminuir los gastos operativos tal como el costo de mano de obra y análogos, y deben proporcionar tiempos más cortos de obtención de los resultados de la prueba para reducir la duración de la permanencia del paciente en el hospital, así como para mejorar la eficiencia del tratamiento sin hospitalización. La modernización de los aparatos y procedimientos analíticos
demanda la consolidación de estaciones de trabajo para afrontar el reto creciente impuesto a los laboratorios clínicos.
EP-A-0 223 002 describe un analizador automático de acceso aleatorio con medios de detección para el análisis químico o inmunoquímico de sustancias incluyendo una estación de introducción para la colocación de una cremallera conteniendo una pluralidad de paquetes de reactivo, conteniendo cada paquete una pluralidad de receptáculos al menos uno de los cuales incluye una muestra líquida. El aparato incluye además una estación de transferencia de líquido para la transferencia y mezcla de líquido entre los receptáculos de cada paquete de reactivo de manera que se pueda formar una mezcla de reacción. El aparato incluye también una zona de almacenamiento para incubar la mezcla de reacción en los paquetes de reactivo. Un sistema de lanzadera sirve para mover la cremallera para colocar cada paquete junto a la estación de transferencia de líquido y también sirve para sacar paquetes de la cremallera y moverlos a la estación de transferencia y a la zona de almacenamiento de incubación. El sistema de lanzadera sirve también para devolver paquetes a la estación de transferencia y a la cremallera en la estación de introducción.
En general, el análisis de una muestra de prueba implica la reacción de muestras de prueba con uno o varios reactivos con respecto a uno o varios analitos donde se desea frecuentemente realizar el análisis en base selectiva con respecto a cada muestra de prueba. Sin embargo, debido a las altas demandas impuestas a los laboratorios clínicos con respecto no sólo al volumen de producción, sino también al número y frecuencia de varios análisis, hay que proporcionar un sistema de análisis automatizado que sea capaz de combinar resultados analíticos exactos, alta producción, versatilidad de menú de pruebas múltiples así como bajo consumo de reactivo.
Típicamente, el análisis de una muestra de prueba implica formar una mezcla de reacción incluyendo la muestra de prueba y uno o varios reactivos, y un aparato analiza después en la mezcla de reacción una o varias características de la muestra de prueba. La fiabilidad de los analizadores clínicos automatizados mejora la eficiencia de los procedimientos de laboratorio en cuanto que el técnico tiene menos tareas que realizar. Los analizadores clínicos automáticos proporcionan resultados mucho más rápidamente al mismo tiempo que evitan frecuentemente el error del operador o técnico, poniendo así énfasis en la exactitud y repetibilidad de varias pruebas. Los analizadores clínicos automáticos disponibles en la actualidad para análisis rutinario de laboratorio incluyen un sistema de transporte o transportador diseñado para transportar recipientes de muestras líquidas entre varias estaciones operativas. Por ejemplo, un tubo de reacción o cubeta conteniendo una muestra de prueba puede pasar por una estación de llenado de reactivo, estación de mezcla, estación de formación de reacción, estaciones de detección, estaciones de análisis, y análogos. Sin embargo, tales sistemas de transporte no son flexibles porque el transporte se realiza en una dirección y los tubos o cubetas de reacción, una vez introducidos en el aparato, deben atravesar sin acceso antes de que se produzca el análisis.
Se han facilitado analizadores de inmunoensayo automáticos tal como el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx® (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, Estados Unidos de América) que utilizan procedimientos que implican varios pasos de ensayo diferentes, pero se basan típicamente en la detección y medición de cambios ópticos en una mezcla de reacción durante el proceso de ensayo. Por ejemplo, varias técnicas conocidas que usan fluorescencia de longitud de onda única o múltiple incluyen inmunoensayos de polarización fluorescente (FPIA) que emplean técnicas homogéneas de inmunoensayo, inmunoensayos enzimáticos de micropartículas (MEIA) que emplean técnicas heterogéneas de inmunoensayo, y análogos. La tecnología MEIA, tal como la usada en el analizador Abbott IMx®, se utiliza para analitos de peso molecular alto y bajo que requieren mayor sensibilidad, y la tecnología FPIA, tal como la usada en el analizador Abbott TDx®, se utiliza primariamente para analitos de peso molecular más bajo. Se utiliza un fluorómetro superficial delantero para cuantificar un producto fluorescente generado en los ensayos MEIA, mientras que se utiliza un sistema óptico de polarización de fluorescencia para cuantificar el grado de trazador unido a un anticuerpo en los ensayos FPIA. Las muestras de prueba se procesan automáticamente en el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx® por un brazo robótico con una sonda de pipetado y un carrusel rotativo que coloca las muestras para procesado. Estos instrumentos son analizadores compactos de sobremesa que ofrecen capacidades de análisis de inmunoensayo totalmente automatizadas, sin asistencia humana, tanto para inmunoensayos rutinarios como especializados. Estos métodos anisotópicos eliminan problemas de desechos radiactivos y aumentan la duración del reactivo en almacén a la vez que cumplen los diversos requisitos de una multitud de ensayos diferentes.
En lugar de cargar la muestra de prueba en un recipiente y obtener verificación secuencial, tal como los sistemas unidireccionales solamente como los descritos anteriormente, el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx®, denominados frecuentemente analizadores por lotes, permiten el análisis de muestras múltiples y proporcionan acceso a las muestras de prueba para la formación de mezclas de reacción siguientes. Sin embargo, tales analizadores por lotes permiten solamente un tipo de análisis a la vez. En un analizador de acceso aleatorio, no sólo se puede analizar múltiples muestras de prueba, sino que se puede analizar múltiples analitos de cada muestra de prueba. Otra característica común de los analizadores de acceso secuencial y aleatorio actualmente disponibles es la inclusión de varios reactivos dentro del aparato propiamente dicho o colocados cerca del aparato a efectos de pipetado. Los reactivos líquidos, en forma volumétrica, se seleccionan para los varios tipos de pruebas que se han de realizar en la muestra de prueba, y se almacenan en o cerca del aparato. Las unidades de suministro de reactivo, tal como bombas y análogos, junto con válvulas, mecanismos de control y pipeta, se incluyen en estos analizadores automatizados de manera que los reactivos diferentes se puedan mezclar según el tipo de prueba a realizar. El analizador Abbott IMx® realiza automáticamente todos los pasos requeridos para análisis de muestras de prueba e incluye numerosas verificaciones de los subsistemas para garantizar que el ensayo se pueda realizar hasta su terminación y que los resultados sean válidos. La cuantificación de la intensidad de fluorescencia en el método MEIA y la polarización en el método FPIA, así como la reducción final de datos, también están totalmente automatizados en el analizador. Los resultados los imprime el analizador y a ellos se puede acceder mediante medios adecuados para recogida automática de datos por un ordenador de laboratorio.
También son conocidos en la técnica aparatos analíticos automáticos para llevar a cabo ensayos homogéneos, la detección de precipitado formado por reacción entre antígenos y anticuerpos en una celda de muestra de prueba para formar centros de dispersión de luz, y métodos y aparatos para detectar reacciones de aglutinación inmunológicas. Tales aparatos y métodos incluyen, por ejemplo, los pasos de medir la absorción de luz del medio líquido con anticuerpo antes y después de la reacción antígeno-anticuerpo utilizando luz que es absorbible por el anticuerpo, y calcular la diferencia de las absorciones. De esta forma, la presencia o ausencia de aglutinación puede ser detectada en base al hecho de que la reacción de aglutinación reduce la concentración de anticuerpo, que afecta a la absorción de luz del medio líquido. Como es típico de los métodos y aparatos para llevar a cabo ensayos homogéneos, estos procedimientos no requieren separación de una fase sólida de la mezcla de reacción para análisis adicional.
También se conocen ensayos heterogéneos mediante la utilización de un analizador de muestras para cuantificar cantidades relativamente pequeñas de compuestos clínicamente significativos en una muestra de prueba líquida enfocando una fuente de luz sobre la muestra de manera que, por ejemplo, las partículas fluorescentes en la muestra produzcan condiciones fluorescentes, cuya intensidad es la función de la intensidad del haz de luz y la concentración de partículas fluorescentes en la muestra. Un detector detecta fotones que forman las emisiones fluorescentes de las partículas cuando son excitadas por el haz de luz. La introducción de un material de fase sólida en la muestra requiere la separación siguiente de la fase sólido de la mezcla de reacción para análisis adicional y antes de que las emisiones fluorescentes puedan ser detectadas y medidas.
Recientemente se han propuesto aparatos y métodos para llevar a cabo, selectivamente en la misma muestra, varios ensayos homogéneos y heterogéneos simultáneamente en forma de acceso aleatorio. Tales aparatos y métodos realizan el análisis de una pluralidad de muestras líquidas donde cada muestra se analiza con respecto a al menos un analito utilizando técnicas de ensayo tanto homogéneas como heterogéneas.
La precisión y exactitud con que los fluidos dentro de un instrumento analítico automático se pueden realizar durante los procedimientos de ensayo están estrechamente relacionadas con la presión y exactitud con que los fluidos pueden ser aspirados y dispensados por dicho instrumento. Aunque una jeringa o dispositivo similar dentro del instrumento puede realizar dichos pasos de aspiración y dispensación, el rendimiento de tales jeringas antes descritas a menudo se degrada severamente por la presencia de burbujas de aire en la jeringa. La construcción y los diseños actuales de tales jeringas no tienen en general medios eficientes de quitar tales burbujas. Por ejemplo, varias manipulaciones y técnicas manuales relativamente ineficientes y engorrosas, tal como pinchar bruscamente la jeringa, y análogos, se usan para eliminar burbujas de la jeringa. Consiguientemente, subsiste la necesidad de un sistema de fluidos que incluye una jeringa o dispositivo similar para realizar pasos precisos y exactos de aspiración, dispensación y eliminación de burbujas evitando al mismo tiempo los problemas encontrados previamente al eliminar automáticamente las burbujas completamente del sistema de fluidos.
La duración de las lámparas fluorescentes dentro de los conjuntos ópticos de los sistemas analíticos no tenían previamente demandas como el requisito de tiempos rápidos de encendido de la lámpara así como largos períodos de espera en estado de apagado porque gran parte de la técnica anterior eran sistemas discontinuos frente a sistemas automáticos. Sin embargo, en el uso presente dentro de los sistemas analíticos de acceso continuo y aleatorio, los medios de fuente de luz deben ser capaces de una rápida funcionalidad de encendido con el fin de que puedan dar una respuesta. Previamente, los tiempos de calentamiento de tales medios de fuente de luz eran de hasta un minuto o más, lo que es intolerable dentro de un sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio de procesos múltiples. Una alternativa pasada era dejar los medios de fuente de luz encendidos durante la espera, lo que reduce de forma significativa la duración de la lámpara fuente; sin embargo, el apagado completo de la lámpara no se puede tolerar dentro de un sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio si los medios de fuente de luz no pueden ser reactivados dentro de un ciclo muy breve. Se ha desarrollado una solución que proporciona a los medios de fuente de luz dentro del conjunto óptico un entorno calentado durante los períodos de parada.
Los analizadores de la técnica anterior que usan lámparas de filamento de tungsteno dentro de sistemas ópticos apagan generalmente completamente las lámparas durante los períodos de no utilización dado que los sistemas utilizaban procesado discontinuo. Los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio requieren rápida accesibilidad al sistema óptico incluyendo el rendimiento de la lámpara de filamento de tungsteno; sin embargo, si la lámpara de filamento de tungsteno se deja encendida todo el tiempo, la duración de la lámpara será muy corta. El apagado de la lámpara de tungsteno requiere tiempos de calentamiento sustanciales, con el fin de asegurar por ejemplo la estabilidad de la lámpara FPIA imponiendo un largo tiempo de calentamiento antes de las lecturas FPIA. Dado que este tiempo de espera tiene lugar solamente una vez por lote, la duración de la lámpara no queda afectada por lo general de forma drástica. Sin embargo, la naturaleza de acceso continuo de los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio demanda que el lector óptico FPIA esté disponible en un momento. Sin un cambio en la metodología, la lámpara permanecería encendida necesariamente todo el tiempo, reduciendo su duración a sólo unos pocos días. Consiguientemente, se ha propuesto una alternativa a estos métodos de la técnica anterior.
Varias funciones de los motores paso a paso de control de dispositivos electrónicos han utilizado control BIT para los movimientos simples del motor. Sin embargo, dicho control precisa un dispositivo tipo PAL que carece de la capacidad de rampa y detección de errores. Estos simples movimientos del motor utilizados en el pasado precisaban microprocesadores adicionales o controladores de motor especiales y/o circuitos integrados para poder realizar complejos movimientos de rampa y detección error. Actualmente, estos movimientos más complejos, tal como rampa o detección de errores, son realizados por microprocesadores o circuitos integrados especiales de control de motor que requieren un bus de datos paralelo o puerto serie.
Los métodos de la técnica anterior para reducir la evaporación de reactivos caros de los recipientes del sistema han utilizado operaciones manuales para cerrar los recipientes de reactivo así como el uso de otros varios tapones para volver a cerrar los recipientes que se mantienen abiertos durante el ciclo de acceso al líquido y que después permiten volver a sellar los tapones eliminando la fuerza de apertura. Se presentan ahora aparatos y métodos donde dispositivos robóticos controlados por ordenador eliminan la necesidad de intervención manual, teniendo dichos dispositivos la capacidad de minimizar la evaporación de reactivo.
Actualmente, la industria del diagnóstico sigue utilizando rutinariamente varios sistemas que requieren la carga manual de cartuchos, paquetes de reactivo y recipientes de muestra en instrumentos discontinuos o semiautomáticos. La carga manual individual de estos artículos se complica más a causa del volumen y requisitos de fiabilidad del diagnóstico de los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio. Se demanda para dicho diagnóstico un alimentador automático que incorpore el principio general de alimentar partes tubulares, como cartuchos, y de orientar los cartuchos con el extremo abierto hacia arriba. Una tolva de alimentación automática de múltiples cartuchos ahorra una cantidad sustancial de tiempo del operador y evita errores puesto que se puede cargar múltiples cartuchos en el sistema alimentador de la tolva directamente desde los sistemas de empaquetado de cartuchos, eliminando la alimentación manual de los cartuchos individualmente y asegurando la fiabilidad dentro de los sistemas de diagnóstico automáticos. Además, hay que proporcionar varios medios de manejo y carga para facilitar el manejo y la carga de los recipientes de reacción que se utilizan en tal sistema analítico.
Aunque los instrumentos analíticos previamente descritos han empleado métodos de conversión de voltaje a frecuencia, tales métodos no pueden leer una señal cero y solamente realizan un moderado rechazo del ruido. En particular, tal instrumentos requieren circuitos complejos para implementar mediciones raciométricas. Consiguientemente, dado que tales analizadores automáticos antes descritos no contemplan un sistema analítico automático para realizar simultáneamente ensayos tanto homogéneos como heterogéneos en modo de acceso continuo y aleatorio utilizando el carácter común de varias estaciones de proceso y medios de transferencia y un sistema de adquisición de datos para implementar mediciones raciométricas con mejor rendimiento de ruido, hay que proporcionar un sistema analítico automático que tenga estas características y suficiente flexibilidad para satisfacer las crecientes necesidades del moderno laboratorio clínico.
Por consiguiente, puesto que tales analizadores automatizados antes descritos no contemplan un sistema analítico automatizado para realizar simultáneamente ensayos tanto homogéneos como heterogéneos en un modo de acceso continuo y aleatorio utilizando el carácter común de varias estaciones de proceso y medios de transferencia, hay que proporcionar un sistema analítico automatizado que tenga estas características y suficiente flexibilidad para satisfacer las necesidades crecientes del laboratorio clínico moderno.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método de operar un sistema analítico automático, continuo y de acceso aleatorio capaz de efectuar simultáneamente múltiples ensayos de una pluralidad de muestras líquidas, incluyendo dicho método los pasos de:
a. colocar dichas muestras en dicho sistema;
b. programar varios ensayos de dicha pluralidad de muestras líquidas;
c. preparar una dosis unitaria desechable para cada muestra colocada en dicho sistema (i) transfiriendo una alícuota de dicha muestra a una primera cavidad situada en un recipiente de reacción que tiene una pluralidad de cavidades separadas e independientes capaces de recibir líquidos; (ii) transfiriendo a al menos otra cavidad situada en dicho recipiente de reacción, al menos un único reactivo que es necesario para efectuar dicho ensayo programado de dicha muestra, de modo que no tenga lugar reacción entre dicha alícuota y dicho al menos único reactivo;
d. transferir dicho recipiente de reacción conteniendo dicha al menos única dosis unitaria desechable a una estación de procesado;
e. transferir al menos una de dicha alícuota de dicha muestra líquida o dicho al menos único reactivo en una cavidad en dicho recipiente de reacción a una cavidad en dicho recipiente de reacción para combinar dicha alícuota y dicho al menos único reactivo para formar una mezcla de reacción necesaria para realizar uno de dichos ensayos programado en el paso b;
f. repetir el paso c, el paso d, y el paso e, al menos una vez para formar al menos una mezcla de reacción además de la mezcla de reacción formada en el paso e;
g. incubar independientemente cada una de dichas mezclas de reacción simultáneamente; y
h. analizar dichas mezclas de reacción incubadas independientemente e individualmente por al menos dos ensayos diferentes que han sido programados previamente en el paso b.
En dicho método en el que se programa la realización de al menos dos ensayos diferentes en dicho sistema para dicha pluralidad de muestras líquidas, la programación de dichos ensayos se puede hacer con anterioridad a su realización, teniendo cada ensayo una definición de prueba conteniendo varios parámetros de tiempo, conteniendo cada actividad de dicho ensayo valores de tiempo para determinar qué recursos de dicho sistema se requieren y qué actividad es requerida por cada uno de dichos ensayos, y qué valores de tiempo necesitan dichos recursos. El paso b puede incluir la programación de cada actividad a realizar en un ensayo antes de que dicho ensayo sea preparado en el paso c y, en particular, la producción de ensayos medida en pruebas por hora se puede incrementar en el sistema mediante el procesado de muestras stat. Cuando se emplea manejo de prioridad especial mediante una programación de procedimiento stat de una muestra stat específica, dicha programación de procedimiento stat interrumpe ensayos previamente programados en el paso b, permitiendo por ello que dicho sistema termine de preparar un ensayo en una muestra previamente programada y entonces se prepare para realizar un ensayo en dicha muestra stat mediante una modificación de programación. El paso b puede maximizar el número de ensayos que dicho sistema es capaz de procesar por unidad de tiempo permitiendo intervalos de tiempo entre pasos de protocolo de un ensayo dado, siendo dichos intervalos de tiempo de suficiente duración para poder realizar pasos de protocolo de un ensayo diferente dentro de dichos intervalos de tiempo y, en particular, la programación de procedimiento de calibración se puede programar como un procedimiento stat.
El ensayo realizado en dicha mezcla de reacción en dicho recipiente de reacción puede ser un ensayo homogéneo o un ensayo heterogéneo. En una realización, al menos dos ensayos son inmunoensayos y, en particular, pueden estar compuestos de ensayos MEIA y FPIA.
El paso de análisis puede incluir supervisar ópticamente dichas mezclas de reacción. Las mezclas de reacción pueden ser supervisadas por medios turbidimétricos, colorimétricos, fluorométricos o luminiscentes.
En el método de la invención, la iniciación de una secuencia de reacciones de ensayo se puede lograr simultáneamente con la preparación de dicha al menos única dosis unitaria desechable. Además, los pasos c, d, e, f, g, y h pueden ser realizados simultáneamente. En otra realización, el paso e puede preceder al paso d.
La invención también proporciona el método anterior incluyendo:
aa. introducir copas de muestra, paquetes de reactivo, y recipientes de reacción para realizar dichos ensayos en carruseles concéntricos de un carrusel de extremo delantero, incluyendo dichos carruseles concéntricos tres carruseles, introduciéndose dichos recipientes de reacción en uno de dichos carruseles, introduciéndose dichas copas de muestra en un segundo de dichos carruseles, e introduciéndose dichos paquetes de reactivo en un tercero de dichos carruseles;
bb. identificar dichos paquetes de reactivo y dichas copas de muestra;
cc. alinear dichas copas de muestra y dichos paquetes de reactivo con un recipiente de reacción en una estación de preparación girando al menos uno de dichos carruseles;
dd. en el paso d, transferir dicho recipiente de reacción conteniendo dicha al menos única dosis unitaria desechable a una estación de procesado que es un carrusel de proceso;
ee. identificar y transferir dicha mezcla incubada en dicha cavidad de reacción en el paso g a una de al menos dos estaciones analíticas de ensayo;
ff. realizar un análisis leyendo la mezcla de reacción en el paso ee y calibrar dicha lectura; y
gg. registrar el análisis resultante.
Varias realizaciones de este último método se describirán ahora. En una realización, dicho carrusel de extremo delantero y dichos carruseles concéntricos de dicho carrusel de extremo delantero están dispuestos rotativamente para movimiento rotacional bidireccional alrededor de un eje vertical común y dicho carrusel de proceso está dispuesto rotativamente para movimiento rotacional bidireccional alrededor de un eje vertical. En otra realización, dicho carrusel de extremo delantero es capaz de movimiento bidireccional para realizar un movimiento de agitación bidireccional para sacudir o agitar reactivos de dichos paquetes de reactivo después de un período de inactividad de dicho carrusel de extremo delantero.
Según otra realización, los pasos e y g se realizan simultáneamente. Además, el paso f puede preceder al paso g o el paso g puede preceder al paso f.
El ensayo realizado en dicha mezcla de reacción en dicho recipiente de reacción puede ser un ensayo heterogéneo o un ensayo homogéneo.
En una realización, al menos dos ensayos son inmunoensayos y, en particular, dichos inmunoensayos pueden estar compuestos de un inmunoensayo de polarización fluorescente y un inmunoensayo de micropartículas. En el inmunoensayo de micropartículas, la sedimentación de dichas micropartículas se elimina sustancialmente proporcionando una relación de sacarosa a diluyente de micropartículas suficiente para lograr densidad neutra. La mezcla de reacción puede ser pipetada directamente de dicho recipiente de reacción en dicho carrusel de proceso a una matriz de inmunoensayo de micropartículas para supervisar ópticamente dicha mezcla de reacción. El inmunoensayo de polarización por fluorescencia puede tener una secuencia de lectura incluyendo un estado de activación suave de lámpara y un modo de plena potencia.
En otra realización, los paquetes de reactivo están provistos de cubiertas, especialmente cuando los paquetes de reactivo no se usan, para evitar la evaporación de dichos reactivos.
El método de la invención puede emplear medios de pipetado en dicho carrusel de extremo delantero y en dicho carrusel de proceso para realizar aspiración y dispensación de reactivo y muestras.
En el método de la invención, la muestra y dicho reactivo se pueden mezclar en una tercera cavidad. Además, la muestra y dicho reactivo se pueden mezclar en dicha primera cavidad o dicha segunda cavidad.
El sistema analítico automático aquí descrito es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en modo de acceso continuo y aleatorio. En particular, el aparato del sistema analítico de inmunoensayo automático de la invención se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados con diferentes grupos de ensayos ejecutados a través de módulos de software separados e intercambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipetadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Pasos de ensayo críticos como incubaciones, lavados y dilución de especímenes se realizan automáticamente por el instrumento programado.
El sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio capaz de efectuar simultáneamente múltiples ensayos de una pluralidad de muestras líquidas permite realizar un método de la invención donde se programan varios ensayos para una pluralidad de muestras líquidas. Mediante medios de preparación el sistema presente es capaz de crear una dosis unitaria desechable transfiriendo por separado muestra líquida y reactivos a un recipiente de reacción sin iniciación de una secuencia de reacciones de ensayo. Desde los medios de preparación se transfieren múltiples dosis unitarias desechables preparadas a una zona de proceso; donde se mezcla una alícuota para cada muestra independiente con uno o más reactivos líquidos en tiempos diferentes en un recipiente de reacción para formar mezclas de reacción independientes. La programación independiente de dicha preparación y mezcla se logra durante la incubación de las múltiples mezclas de reacción, simultánea e independientemente.
El sistema aquí descrito es capaz de realizar más de un ensayo programado en cualquier orden en el que se presente la pluralidad de ensayos programados. Las mezclas de reacción incubadas son analizadas independiente e individualmente por al menos dos procedimientos de ensayo que se programan previamente.
Un aparato del sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio aquí descrito se compone de un conjunto de carruseles de extremo delantero incluyendo un carrusel de copas de muestra, un carrusel de paquetes de reactivo y un carrusel de recipientes de reacción montados concéntricamente y servidos por unos medios de pipetado de transferencia adecuados para preparar y/o mezclar reactivos con una muestra. Los recipientes de reacción preparados y pipetados son transferidos a través de una estación de transferencia que proporciona medios para transferir los recipientes de reacción preparados y pipetados a una estación de procesado 4 que incluye un entorno controlado para mantener la temperatura y temporiza la mezcla de reactivos y la incubación. Se disponen al menos dos aparatos de realización de ensayos que se programan para las varias muestras y reactivos preparados en unos medios de dosis unitaria desechable para analizar las mezclas de reacción incubadas. Los recipientes de reacción de dosis unitaria desechable se quitan del carrusel de proceso por la operación de la estación de transferencia, que incluye medios para sacar el recipiente de reacción desechable del sistema.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista isométrica del sistema analítico automático que ilustra los armarios del sistema, carrusel de extremo delantero expuesto, pantalla de ordenador y teclado.
La figura 2 es una vista isométrica del armario y bastidor del aparato del sistema analítico automático.
La figura 3 es una vista en planta superior del sistema analítico automático en sección con cubiertas componentes quitadas para mostrar el aparato del sistema analítico automático con detalle y en posición relativa.
La figura 4 es una vista en alzado frontal del sistema analítico automático en aislamiento y en sección parcial de elementos del carrusel de extremo delantero.
Las figuras 4A y 4B representan una vista en alzado lateral en perspectiva y vista de extremo parcial de un paquete de reactivo y medios de cubierta de paquete de reactivo para uso con el sistema analítico automático.
La figura 5 es una vista superior en aislamiento y en sección parcial de elementos de accionamiento y guía del carrusel de extremo delantero del sistema analítico automático quitados.
La figura 6 es una vista lateral en sección transversal de un carrusel de proceso del sistema analítico automático en aislamiento con dos recipientes de reacción en posición, de los que uno está en posición para una lectura FPIA.
La figura 7 es una vista isométrica de la sonda, brazo de sonda y pipetador del sistema analítico automático en aislamiento.
La figura 8 es una vista lateral esquemática del cableado de brazo de sonda y medios sensores del sistema analítico automático.
La figura 9 es una vista en alzado lateral en sección transversal de un aparato de jeringa automática de eliminación de burbujas del sistema analítico automático.
La figura 9A es una vista lateral en sección en aislamiento de la porción de extremo de agujero de jeringa de la jeringa automática de eliminación de burbujas con el pistón alternativo cerca del extremo de recorrido hacia la porción de extremo de agujero.
La figura 9B es una vista de extremo en sección en aislamiento del pistón y agujero de la jeringa automática de eliminación de burbujas del sistema tomada a lo largo de la línea 9B-9B.
La figura 9C es una vista en alzado lateral en sección transversal parcial de un aparato de jeringa automática de eliminación de burbujas del sistema analítico automático.
La figura 9D es una vista lateral en sección en aislamiento de la porción de extremo de agujero de jeringa de la jeringa automática de eliminación de burbujas con el pistón alternativo cerca del extremo de recorrido hacia la porción de extremo de agujero y una posición en transparencia dentro del agujero que ilustra la retirada del pistón a la extensión hacia fuera.
Las figuras 10 y 10A representan una vista en planta superior de un recipiente de reacción y una vista lateral del recipiente de reacción para uso con el sistema analítico automático, respectivamente, con compartimientos de recipientes de reacción etiquetados cuando sea apropiado para procesado FPIA.
Las figuras 10B y 10C presentan una vista en planta superior y una vista lateral del recipiente de reacción, respectivamente, etiquetado y presentado para procesado MEIA.
La figura 10D es una vista isométrica en sección del dispositivo de carga de recipiente de reacción que ilustra el dispositivo de sujeción de recipientes y medios para montar otros recipientes.
La figura 10E es una vista superior del dispositivo de carga de recipiente de reacción presentado en un arco que concuerda con el radio del carrusel de recipientes de reacción, habiéndose montado diez recipientes de reacción en el dispositivo de carga.
La figura 10D' es una vista isométrica en sección del dispositivo de carga de recipiente de reacción que ilustra el cargador montado con dos recipientes de reacción y medios para montar otros recipientes de reacción.
La figura 10E' es una vista superior del dispositivo de carga de recipiente de reacción, teniendo el dispositivo de carga de recipiente de reacción dimensiones lineales arqueadas que concuerdan con el radio del carrusel de recipientes de reacción, teniendo el cargador dos recipientes de reacción montados y la capacidad de montar ocho recipientes de reacción adicionales.
La figura 11 es una vista lateral en sección del elemento de transferencia del sistema analítico automático enganchando un recipiente de reacción para transferencia del carrusel principal a la estación de transferencia.
La figura 12 es una vista en alzado lateral en perspectiva de la estación de transferencia del sistema analítico automático.
La figura 13 es una vista en planta superior en sección que ilustra en aislamiento la porción de entorno controlado del sistema analítico automático.
La figura 14 es una vista en planta superior en sección del armario inferior de las figuras 1 y 2 que ilustra una estación de suministro de agua y/o tampón así como recipientes de residuos líquidos y sólidos del sistema analítico automático.
La figura 15 es una vista esquemática que ilustra el flujo de aire del entono de control del sistema y control de temperatura del sistema analítico automático.
La figura 15A es una vista esquemática que ilustra otra realización del flujo de aire del entorno y control de temperatura del sistema analítico automático donde no se recircula aire.
La figura 16 es una vista en alzado lateral en sección parcial de un cartucho MEIA para uso con el sistema analítico automático.
La figura 17 es una vista en alzado lateral en sección de un alimentador de cartuchos MEIA del sistema analítico automático.
La figura 18 es una vista lateral en sección en aislamiento del alimentador de cartuchos MEIA-mecanismo de pasador de orientación de cartuchos del sistema analítico automático.
La figura 18A' es una vista lateral en sección transversal en aislamiento de una segunda realización de un alimentador de cartuchos MEIA/mecanismo de orientación de cartuchos del sistema analítico automático.
La figura 19 es una vista lateral en sección en aislamiento del eyector de cartucho MEIA del sistema analítico automático.
La figura 20 es un diagrama de bloques del procesador de señales ópticas del sistema analítico automático.
La figura 21 es un esquema del sistema óptico FPIA del sistema analítico automático.
La figura 22 es un esquema de la secuencia de lectura FPIA del sistema analítico automático.
La figura 23 es una vista lateral en sección en aislamiento de un carrusel de cartuchos MEIA del sistema analítico automático, cartucho MEIA y lector MEIA.
La figura 24 es un esquema del conjunto óptico del sistema MEIA del sistema analítico automático.
La figura 24A es un esquema de un conjunto óptico MEIA de los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio donde la fuente de luz se mantiene por medios de calentamiento a una temperatura mínima constante durante los períodos de apagado.
La figura 25 es un esquema de la secuencia de lectura MEIA del sistema analítico automático.
La figura 26 es una secuencia de reacción esquemática de un FPIA para T4 realizada en el sistema analítico automático.
La figura 27 es una secuencia de reacción esquemática de un MEIA intercalado de un paso realizado en el sistema analítico automático.
La figura 28 es una secuencia de reacción esquemática de un MEIA intercalado de dos pasos realizado en el sistema analítico automático.
La figura 29' es una vista superior de un paquete de reactivo que tiene los recipientes de reactivo cubiertos.
La figura 30' tomada a lo largo de sección A-A de la figura 29 presenta una vista lateral en sección tomada a lo largo de la línea A-A de la figura 29 que ilustra unos medios de cubierta en varias posiciones abiertas y cerradas.
La figura 31' es una vista isométrica de unos medios de cierre de recipiente de reactivo abiertos.
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La figura 32' es una vista en alzado lateral en perspectiva de una estación de apertura y cierre de tapa de depósito de reactivo, teniendo los recipientes de reactivo en el paquete de reactivo las tapas abiertas.
La figura 33 presenta una vista en alzado lateral en perspectiva diferente de la de la figura 32' donde los recipientes de reactivo del paquete de reactivo están debajo de elementos de la estación de apertura y cierre con las tapas de paquete de reactivo cerradas.
La figura 29'' es una vista lateral en sección transversal en aislamiento de una caja de cartucho hendida abierta representada en varias posiciones abiertas en transparencia cuando se engancha en cooperación con una tolva de cartuchos conteniendo múltiples cartuchos.
La figura 30'' es una vista lateral en sección transversal en aislamiento de otra realización de la tolva de cartuchos con una caja de cartucho hendida abierta colocada para vaciar cartuchos a la tolva.
La figura 31'' es una vista de extremo en sección transversal en aislamiento de la tolva de cartuchos de la figura 30''.
La figura 32'' es una vista isométrica de otra realización de una tolva de cartuchos autónoma que representa la tolva de cartuchos en un modo separado adecuado para cargar cartuchos de una caja de cartuchos.
Descripción de la invención Definiciones
Las definiciones siguientes son aplicables a la presente invención:
El término "muestra de prueba", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a un material sospechoso de contener el analito. La muestra de prueba se puede usar directamente tal como se obtiene de la fuente o después de un pretratamiento para modificar el carácter de la muestra. La muestra de prueba se puede derivar de cualquier fuente biológica, tal como un fluido fisiológico, incluyendo, sangre, saliva, fluido de cristalino ocular, fluido cerebroespinal, sudor, orina, leche, fluido ascítico, fluido sinovial espeso, fluido peritoneal, fluido amniótico o análogos. La muestra de prueba se puede pretratar antes del uso, tal como preparando plasma a partir de sangre, diluyendo fluidos viscosos, o análogos; los métodos de tratamiento pueden implicar filtración, destilación, concentración, inactivación de componentes interferentes, y la adición de reactivos. Además de los fluidos fisiológicos, se puede usar otras muestras líquidas tal como agua, productos alimenticios y análogos para la realización de ensayos medioambientales o de producción de alimentos. Además, se puede usar un material sólido sospechoso de contener el analito como la muestra de prueba. En algunos casos puede ser beneficioso modificar una muestra de prueba sólida para formar un medio líquido o liberar el analito.
El término "analito" o "analito de interés", en el sentido en que se usa aquí, se refiere al compuesto o composición a detectar o medir y que tiene al menos un epítopo o lugar de unión. El analito puede ser cualquier sustancia para la que exista un elemento de unión natural o para la que se pueda preparar un elemento de unión. Los analitos incluyen, aunque sin limitación, toxinas, compuestos orgánicos, proteínas, péptidos, microorganismos, aminoácidos, ácidos nucleicos, hormonas, esteroides, vitaminas, drogas (incluidas las administradas a efectos terapéuticos así como las administradas para fines ilícitos), partículas de virus y metabolitos de o anticuerpos para cualquiera de las sustancias anteriores. El término "analito" también incluye cualquier sustancia antigénica, haptenos, anticuerpos, macromoléculas y sus combinaciones.
El término "análogo de analito", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a una sustancia que reacciona transversalmente con un elemento de unión específico de analito, aunque puede hacerlo en mayor o menor medida que lo hace el analito propiamente dicho. El análogo de analito puede incluir un analito modificado así como una porción fragmentada o sintética de la molécula de analito, a condición de que el análogo de analito tenga al menos un sitio epitópico en común con el analito de interés. Un ejemplo de un análogo de analito es una secuencia de péptidos sintéticos que duplica al menos un epítopo del analito de molécula entera de manera que el análogo de analito se pueda unir a un elemento de unión específico de analito.
El término "elemento de unión", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a un elemento de un par de unión, es decir, dos moléculas diferentes donde una de las moléculas se une específicamente a la segunda molécula a través de medios químicos o físicos. Además de elementos del par de unión antígeno y anticuerpo, otros pares de unión incluyen, como ejemplos sin limitación, biotina y avidina, hidratos de carbono y lectinas, secuencias de nucleótidos complementarias, secuencias de péptidos complementarias, moléculas efectoras y receptoras, cofactores de enzima y enzimas, inhibidores enzimáticos y enzimas, una secuencia de péptidos y un anticuerpo específico para la secuencia o la proteína completa, ácidos poliméricos y bases, colorantes y ligantes proteínicos, péptidos y ligantes proteínicos específicos (por ejemplo, ribonucleasa, S-péptido y ribonucleasa S-proteína), y análogos. Además, los pares de unión pueden incluir elementos que son análogos del elemento de unión original, por ejemplo, un análogo de analito o un elemento de unión hecho mediante técnicas recombinantes o ingeniería molecular. Si el elemento de unión es un inmunorreactivo, puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína recombinante o anticuerpo recombinante, un anticuerpo quimérico, una(s) mezcla(s) o fragmento(s) de los anteriores, así como una preparación de tales anticuerpos, péptidos y nucleótidos cuya idoneidad para uso como elementos de unión es conocida por los expertos en la materia.
El término "radical detectable", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a cualquier compuesto o grupo químico detectable convencional que tiene una propiedad física o química detectable y que se puede usar para marcar un elemento de unión para formar un conjugado con el mismo. Tal grupo químico detectable puede ser, pero no se pretende limitar a, grupos enzimáticamente activos tal como enzimas, sustratos enzimáticos, grupos prostéticos o coenzimas; marcas de espín; fluorescentes y fluorógenos; cromóforos y cromógenos; luminiscentes tal como quimiluminiscentes y bioluminiscentes; ligandos específicamente unibles tal como biotina y avidina; especie electroactiva; radioisótopos; toxinas; drogas; haptenos; ADN; RNA; polisacáridos; polipéptidos; liposomas; partículas coloreadas y micropartículas coloreadas; y análogos.
El término "acceso continuo", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad de añadir muestras de prueba adicionales o reactivos al sistema analítico automatizado aquí descrito sin la interrupción de ensayos que estén siendo realizados por el sistema analítico automatizado al tiempo de tal adición.
El término "acceso aleatorio", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del sistema analítico automatizado de realizar simultáneamente más de un ensayo programado en cualquier orden en el que tal pluralidad de ensayos programados se presente al sistema analítico automatizado de la presente invención.
El término "simultáneo", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del sistema analítico automatizado de realizar independientemente dos o más ensayos programados al mismo tiempo.
El término "preparación", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del sistema analítico automatizado de crear una dosis unitaria desechable transfiriendo por separado muestras de prueba y reactivos a un recipiente de reacción de la presente invención sin iniciación de una secuencia de reacción de ensayo.
El término "quat" se refiere a una solución de material policatiónico para ensayos que usan dichos materiales que no son un anticuerpo o antígeno para capturar el analito de la muestra en la matriz, por ejemplo, del cartucho MEIA. En el sistema de la presente invención, se dispensa quat a la matriz durante el procesado de prueba, antes de la transferencia de la mezcla de reacción desde el recipiente de reacción.
El término "protocolos flexibles" se refiere a la variedad de diferentes protocolos de ensayo capaces de ser procesados según el sistema de la invención. Los ejemplos incluyen formatos MEIA configurados en formatos de ensayo competitivos y emparedados de 1 y 2 pasos; orden del procesado de actividades, que incluye la capacidad de iniciar el procesado de la muestra tanto para formatos MEIA como para formatos FPIA en el carrusel de extremo delantero antes de la transferencia al carrusel de proceso; períodos de incubación variables; formatos de lectura óptica y secuencias de lavado. Esto contrasta con algunos sistemas de acceso aleatorio conocidos de la técnica anterior que hacen que todos los protocolos de ensayo se adhieran a una forma estricta de "bloqueo de paso", en la que la configuración de ensayo (es decir, los formatos de 1 paso frente a 2 pasos), el orden de actividad, la temporización de incubación, y otros protocolos similares son fijados por el instrumento.
Programador
Según la presente invención, Un programador de sistema genera y optimiza la carga de los recursos mecánicos del sistema a partir de todas las pruebas que se debe realizar en el sistema. El objetivo principal del programador es evitar que los recursos del sistema queden inactivos mientras el sistema tenga que procesar pruebas restantes. Mantener ocupado cada uno de los recursos también minimiza el tiempo necesario para que el instrumento realice las pruebas.
Una vista de alto nivel del proceso de programación se puede descomponer en dos pasos: (1) la programación adecuada de cada una de las actividades en una prueba se garantiza antes de preparar la prueba, y (2) un intento de realizar cada actividad de prueba antes de su tiempo de ejecución programado original, para minimizar el tiempo inactivo de los recursos y aumentar la realización de pruebas en el sistema.
Para poder programar una prueba antes de su realización en el sistema, cada protocolo de ensayo de la prueba contiene varios parámetros de temporización utilizados en el proceso de programación. Cada actividad de la prueba contiene valores de tiempo que el programador usa para determinar qué recursos requiere la actividad y el período de tiempo que estos recursos se necesitan. Además, cada actividad de la prueba puede estar vinculada a otras actividades por períodos de incubación. Estos períodos de incubación, que vienen dictados por la química del ensayo, ayudan al programador a determinar la cantidad de tiempo que debe transcurrir entre la realización de dos actividades. Cada período de incubación en el protocolo de ensayo proporciona el tiempo mínimo y máximo que puede transcurrir entre la realización de cada actividad. Estos límites se denominan la ventana de incubación para las actividades en el proceso de programación.
En el sistema de la invención, el operador elige el orden en el que se prepara la realización de pruebas en el instrumento seleccionando la colocación de muestras en el instrumento. La muestra colocada más cerca de la estación de pipeta es la primera muestra preparada para ser realizada en el instrumento. Como protección contra la evaporación, no se preparará una prueba hasta que el programador garantice que todos los recursos usados por las actividades de prueba estarán disponibles en los tiempos requeridos expuestos en el protocolo de ensayo de la prueba. La preparación de una prueba particular se pospondrá siempre que una actividad de otra prueba ya en el instrumento tenga un recurso programado al tiempo que lo necesite una actividad en dicha prueba. La zona de preparación de muestras del instrumento permanecerá inactiva hasta que la prueba se pueda programar sin entrar en conflicto con las pruebas ya presentes en el instrumento. Cuando se pueda lograr la programación adecuada de la prueba, la prueba se preparará y transferirá a la zona de proceso.
El segundo paso en el proceso de programación es optimizar la carga para cada recurso del sistema con el fin de minimizar tanto el tiempo de inactividad del recurso como el tiempo necesario para realizar la carga del recurso. Una vez que las pruebas son transferidas a la zona de procesado, el programador optimiza el programa existente para cada recurso. A intervalos predeterminados, el programador examina el intervalo siguiente de trabajo para cada recurso. Si hay algún tiempo inactivo en este intervalo, el programador intenta minimizar el tiempo inactivo redisponiendo la carga del recurso para eliminar el tiempo inactivo, a condición de que las actividades permanezcan dentro de sus ventanas de incubación permitidas. Cuando termina la optimización de este intervalo, el recurso lleva a cabo esta sección de la carga en los tiempos designados.
El programador sigue preparando muestras mientras haya muestras en el instrumento en las que se deban realizar pruebas. La optimización de las cargas de los recursos continuará hasta que haya terminado el procesado de todas las pruebas transferidas al sistema.
Procedimiento stat
El sistema de la invención permite la manipulación prioritaria especial de muestras específicas identificadas por el usuario como muestras stat. Una muestra stat, según se define en el sistema de la invención, es una muestra que debe ser procesada por el instrumento en el menor espacio de tiempo posible. La manipulación especial de muestras stat se produce tanto en la zona de entrada de muestra delantera como en la zona de procesado del instrumento.
En el sistema de la invención, el operador elige el orden en el que se prepara la realización de pruebas en el instrumento seleccionando la colocación de muestras en el instrumento. La muestra colocada más cerca de la estación de pipeta es la primera muestra preparada para ser realizada en el instrumento. Esta configuración de preparación de la muestra se interrumpe siempre que el usuario ponga una prueba stat en el instrumento. Siempre que se ordene una prueba stat, el sistema terminará la preparación de la prueba en la muestra corriente, y después pasará directamente a la muestra stat para preparar todas sus pruebas. Como protección contra la evaporación, la preparación de la muestra no comenzará para una prueba antes de que se garantice la programación adecuada de las actividades de prueba en la zona de procesado.
El algoritmo de programación del sistema también se modifica para procesado stat. El algoritmo de programación utilizado para pruebas normales intenta maximizar el número de pruebas procesadas en el instrumento cada hora. Esto se produce dejando tiempo suficiente entre actividades de prueba para poder realizar otras actividades de prueba en estos intervalos. El método de programación utilizado para pruebas stat intenta procesar esta prueba en el menor espacio de tiempo posible. Cada actividad de una prueba stat se programa en el tiempo de ejecución más temprano posible definido en la definición de ensayo de la prueba. Cuando se garantice la programación adecuada de todas las actividades de una prueba en el instrumento, comenzará la preparación de la muestra de la prueba. Después de preparar todas las pruebas en la muestra stat, el sistema volverá a la muestra en la que estaba trabajando antes de servir la stat.
Las pruebas stat reciben especial consideración en la zona de procesado cuando hay tiempo inactivo en la carga de recursos. A intervalos predeterminados, el programador examina el intervalo siguiente de trabajo asignado a cada recurso en la zona de procesado del sistema. Si hay tiempo inactivo durante este intervalo, el programador intenta minimizarlo redisponiendo la carga del recurso. Las actividades de prueba programadas para este recurso que se pueden realizar antes de que se programen actualmente, definidas por sus protocolos de ensayo, se desplazan hacia adelante para llenar el tiempo inactivo. Las actividades de prueba stat son los primeros candidatos en adelantarse en la carga, disminuyendo también así la cantidad de tiempo necesario para tratar la prueba stat en el instrumento.
Se ha demostrado que los algoritmos de manipulación de pruebas stat del sistema permiten procesar pruebas stat en las cantidades mínimas de tiempo posible, sin tener un efecto negativo en la producción general del instrumento de pruebas por hora.
El sistema analítico automatizado de la presente invención es capaz de realizar varios ensayos que emplean varios sistemas de detección conocidos en la técnica e incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, ensayos de absorbancia espectrofotométrica tal como análisis de reacción de punto final y análisis de velocidad de reacción, ensayos turbidimétricos, ensayos nefelométricos, ensayos de atenuación de energía radiactiva (tal como los descritos en la patente de Estados Unidos número 4.496.293 y la patente de Estados Unidos número 4.743.561), ensayos de captura de iones, ensayos colorimétricos, ensayos fluorométricos, sistemas de detección electroquímica, sistemas de detección potenciométrica, sistemas de detección amperométrica e inmunoensayos. Los inmunoensayos incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, inmunoensayos heterogéneos tal como inmunoensayos competitivos, inmunoensayos emparedados, inmunoensayos inmunométricos, y análogos, donde la cantidad de un radical detectable allí empleado se puede medir y correlacionar con la cantidad de analito presente en una muestra de prueba.
En general, en un ensayo espectrofotométrico, tal como los realizados en el analizador clínico Abbott Spectrum y el analizador clínico Abbott Spectrum Series II (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, Estados Unidos de América), la interacción en una solución de ensayo entre el analito a determinar y un sistema de reactivo específico para el analito produce un cambio detectable en las propiedades transmisivas de la solución de ensayo. El cambio en las propiedades transmisivas se refiere a la cantidad de luz absorbida o dispersada por una solución de ensayo dentro de una banda de longitud de onda particular cuando se pasa un haz luminoso de intensidad conocida por la solución de ensayo. El cambio en las propiedades de transmisión de una solución de ensayo se mide pasando luz monocroma con una densidad conocida por la solución de ensayo y determinando la relación de la intensidad de la luz transmitida o dispersada a la intensidad de la luz incidente. Casi todos los analitos absorben energía de una longitud de onda específica o interactúan en una solución de ensayo con un sistema reactivo particular para producir un cambio detectable en las propiedades de transmisión de la solución de ensayo, características que han dado lugar al desarrollo de numerosos ensayos espectrofotométricos específicos.
Los ensayos espectrofotométricos que se basan en la medición del cambio de las propiedades transmisivas de una solución de ensayo como medida de un analito en la solución de ensayo, incluyen, por ejemplo, ensayos donde hay un cambio de color del ensayo cuando hay un cambio de la turbidez de la solución de ensayo, es decir, ensayos turbidimétricos o nefelométricos.
En un ensayo colorimétrico, el cambio en las propiedades transmisivas de una solución de ensayo se denomina en general la absorbancia de la solución de ensayo y depende del cambio de color de la solución de ensayo debido a la interacción del analito a determinar y el sistema reactivo específico para el analito. La absorbancia de la solución de ensayo está relacionada con la concentración del analito en la solución de ensayo. Un ensayo colorimétrico utiliza un sistema reactivo cromogénico capaz de interactuar en una solución de ensayo con el analito particular de interés, para producir un cambio detectable en las propiedades transmisivas, específicamente el color, de la solución de ensayo. Se ha desarrollado y se comercializan numerosos sistemas reactivos cromogénicos útiles en la determinación de analitos específicos.
El principio de ensayos turbidimétricos es determinar la cantidad de luz dispersada o bloqueada por materia particulada cuando pasa luz a través de una solución de ensayo. En un ensayo turbidimétrico, el analito de interés interactúa con un sistema reactivo específico para el analito para formar una suspensión de partículas en la solución de ensayo. Cuando se pasa un haz de luz que tiene una intensidad conocida por una solución de ensayo, la suspensión de partículas formadas por la interacción del sistema de reactivo de analito bloquea o dispersa la luz incidente, reduciendo por ello la intensidad de la luz transmitida a través de la solución de ensayo. El cambio de las propiedades transmisivas en un ensayo turbidimétrico se refiere a la disminución de la intensidad de la luz transmitida a través de una solución de ensayo, está relacionado con la cantidad de luz incidente que se dispersa o bloquea por la suspensión de partículas, y depende del número de partículas presentes y el área en sección transversal de tales partículas.
Un ensayo nefelométrico es similar a un ensayo turbidimétrico en que el analito de interés interactúa con un sistema específico reactivo para el ligando para formar una suspensión de partículas en la solución de ensayo. En un ensayo nefelométrico, el cambio de las propiedades transmisivas de la solución de ensayo también está relacionado con la cantidad de luz incidente dispersada o bloqueada por la suspensión de partículas, pero a diferencia de un ensayo turbidimétrico donde se mide la intensidad de la luz transmitida a través de la solución de ensayo, la luz dispersada o bloqueada se mide en un ángulo a la luz incidente en la solución de ensayo. Por lo tanto, en un ensayo nefelométrico el cambio de las propiedades transmisivas se refiere a la diferencia en las intensidades de la luz incidente en la solución de ensayo y la luz dispersada en un ángulo a la luz incidente. Los ensayos turbidimétricos y nefelométricos se utilizan en el análisis de sangre, orina, fluido espinal, y análogos, para la determinación de analitos tal como proteínas donde no hay ensayo colorimétrico comparable debido a la falta de un sistema reactivo cromógeno efectivo. Yoe y Klimman, Photoelectric Chemical Analysis, vol. II: Nephelometry, Wiley & Sons, Inc., New York, 1929, describen varios ensayos nefelométricos. Varios reactivos y sistemas reactivos que se puede emplear para llevar a cabo ensayos espectrofotométricos en los sistemas analíticos automatizados de la presente invención incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, los destinados a la determinación simultánea de glucosa y urea, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 5.037.738.
La determinación simultánea de calcio y fósforo; la determinación simultánea de colesterol y triglicéridos; la determinación de isoenzimas; la determinación de niveles de amoniaco en sangre, y análogos, se pueden realizar en el aparato aquí descrito y por los métodos de la presente invención.
Típicamente en un ensayo fluorométrico, un analito en una solución de ensayo se transforma química o inmunológicamente en un complejo o conjugado fluorescente produciendo por ello un cambio detectable en las propiedades fluorescentes de la solución de ensayo. El cambio de las propiedades fluorescentes de la solución de ensayo se mide excitando las propiedades del complejo o conjugado fluorescente producidas con luz monocromática de una longitud de onda dentro de la banda de longitud de onda de excitación del fluorescente, y midiendo la intensidad de la luz emitida en una longitud de onda dentro de la banda de longitud de onda de emisión del fluorescente. La intensidad fluorescente de la luz emitida está relacionada con la concentración del analito. Sin embargo, la intensidad de la fluorescencia emitida por la solución de ensayo se puede inhibir cuando el ligando a determinar forma complejos con interferencias no fluorescentes tales como proteína o fosfatos presentes en la muestra, o cuando la muestra conteniendo el ligando a determinar tiene color suficiente para actuar como un filtro y por ello reducir la intensidad de la fluorescencia emitida. Se reconoce que para maximizar la sensibilidad y especificidad de un ensayo fluorométrico, estos factores inhibidores, si están presentes, deben ser superados mediante la extracción de las interferencias no fluorescentes o material productor de color antes del análisis, o compensando la presencia de tales factores utilizando un estándar interno añadido a una segunda parte alícuota de muestra y realizando todo el procedimiento de ensayo utilizando la alícuota conteniendo el estándar interno.
En general, los inmunoensayos homogéneos y heterogéneos dependen de la capacidad de un primer miembro de unión de un par de miembros de unión de unir específicamente a un segundo miembro de unión de un par de miembros de unión donde un conjugado, incluyendo uno de tales miembros de unión marcado con un radical detectable, se emplea para determinar la magnitud de tal unión. Por ejemplo, donde tales elementos del par de unión son un analito y un anticuerpo para dicho analito, la magnitud de la unión se determina por la cantidad del radical detectable presente en el conjugado, que ha participado o no en una reacción de unión con el analito, donde la cantidad del radical detectable detectada y medida se puede correlacionar con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba.
Los inmunoensayos homogéneos se realizan típicamente en un formato de inmunoensayo competitivo que implica una competición entre un analito procedente de una muestra de prueba y un trazador para un número limitado de lugares de unión de receptor en un anticuerpo para el analito. El trazador incluye el analito o su análogo marcado con un radical detectable donde la concentración de analito en la muestra de prueba determina la cantidad del trazador que se unirá específicamente al anticuerpo. La cantidad del conjugado trazador-anticuerpo producido por tal unión se puede medir cuantitativamente y es inversamente proporcional a la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Por ejemplo, las técnicas de polarización fluorescente para hacer tal determinación, tal como en inmunoensayos de polarización fluorescente como los descritos aquí, se basan en el principio de que un compuesto marcado con fluorescencia, cuando sea excitado por luz linealmente polarizada, emitirá fluorescencia que tiene un grado de polarización inversamente relacionada con su tasa de rotación. Cuando una molécula tal como un conjugado trazador-anticuerpo que tiene una marca fluorescente es excitado con una molécula fluorescente linealmente polarizada, se impide que gire entre el tiempo en que la luz es absorbida y emitida. Cuando una molécula trazadora "libre" (es decir, no unida a un anticuerpo) es excitada por luz linealmente polarizada, su rotación es mucho más rápida que el conjugado trazador-anticuerpo correspondiente y las moléculas están orientadas más aleatoriamente, por lo tanto, la luz emitida se polariza. Por consiguiente, cuando se pasa luz polarizada plana a través de una solución conteniendo dichos reactivos, se detecta una respuesta de polarización fluorescente y correlaciona con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba.
Varios compuestos fluorescentes que se puede emplear para llevar a cabo ensayos de polarización fluorescente en el sistema analítico automatizado de la presente invención incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, aminofluoresceínas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.510.251 y la patente de Estados Unidos número 4.614.823; triazinilaminofluoresceínas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.420.568 y la patente de Estados Unidos número 4.593.089; carboxifluoresceínas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.668.640.
Los inmunoensayos heterogéneos implican típicamente un reactivo marcado o trazador que incluye un analito, un análogo del analito, o un anticuerpo para el mismo, marcado con un radical detectable, para formar una especie libre y una especie unida. Para correlacionar la cantidad de trazador en una de tales especies con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba, la especie libre debe separarse primero de la especie unida, lo que se puede realizar según métodos conocidos en la técnica empleando materiales de fase sólida para la inmovilización directa de uno de los participantes de unión en la reacción de unión, tal como el anticuerpo, analito o análogo del analito, donde uno de los participantes de unión se inmoviliza en un material de fase sólido, tal como un tubo de prueba, perlas, partículas, micropartículas o la matriz de un material fibroso, y análogos, según métodos conocidos en la técnica.
Los inmunoensayos heterogéneos se pueden realizar en un formato de inmunoensayo competitivo como se ha descrito anteriormente, donde, por ejemplo, el anticuerpo se puede inmovilizar a un material de fase sólido por lo que, después de la separación, la cantidad del trazador que está unido a tal material de fase sólido puede ser detectada y correlacionada con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Otra forma de un inmunoensayo heterogéneo empleando un material de fase sólido se denomina un inmunoensayo emparedado, que implica poner una muestra de prueba conteniendo, por ejemplo, un antígeno en contacto con una proteína tal como un anticuerpo u otra sustancia capaz de unir el antígeno, y que se inmoviliza en un material de fase sólido. El material de fase sólido se trata típicamente con un segundo antígeno o anticuerpo que se ha marcado con un radical detectable. El segundo antígeno o anticuerpo se une después al antígeno correspondiente o anticuerpo en el material de fase sólido y, después de uno o varios pasos de lavado para extraer el material no unido, un material indicador tal como una sustancia cromogénica que reacciona con el radical detectable (por ejemplo, donde el radical detectable es una enzima, se añade un sustrato para tal enzima) para producir un cambio de color. El cambio de color se detecta después y correlaciona con la cantidad de antígeno o anticuerpo presente en la muestra de prueba.
Por ejemplo, un inmunoensayo heterogéneo que se puede realizar con el sistema analítico automatizado de la presente invención, en un formato de inmunoensayo competitivo o emparedado, es un inmunoensayo enzimático de captura de micropartículas, tal como el descrito en Clinical Chemistry, volumen 34, nº 9, páginas 1726-1732 (1988), empleando micropartículas como el material de fase sólido.
Además, se ha hallado que el uso de sacarosa en diluyente de micropartículas logra densidad neutra de las micropartículas. La metodología comporta la determinación de la concentración óptima de sacarosa que eliminará la sedimentación de micropartículas. La concentración de sacarosa necesaria para lograr densidad neutra es específica de ensayo y específica del lote de micropartículas. Lo principal es disolver sacarosa en solución para incrementar la densidad del diluyente. Cuando la densidad del diluyente y micropartículas son equivalentes, las micropartículas estarán en un estado suspendido. La neutralización de densidad también se puede lograr utilizando otros materiales tal como metrizamida y/o ácido metrizoico.
La separación de las especies unida y libre se lleva a cabo mediante captura de las micropartículas en una matriz de fibra de vidrio de un cartucho MEIA, proceso que se basa en la alta afinidad de las fibras de vidrio para las micropartículas, donde las micropartículas se adhieren a la superficie de las fibras irreversiblemente, y el material no unido específicamente se puede quitar efectivamente lavando la matriz. La matriz también proporciona un soporte mecánico colocado con precisión para las micropartículas durante la fase de cuantificación óptica del protocolo de ensayo como se ha descrito aquí.
Al realizar un inmunoensayo emparedado, las micropartículas recubiertas con anticuerpo para el analito en la muestra de prueba se incuban con la muestra de prueba conteniendo el analito de interés para formar un complejo de captura con el analito de la muestra de prueba. Después se incuba un conjugado incluyendo anticuerpo para el analito marcado con un radical detectable, preferiblemente una enzima, con el complejo de captura para formar el segundo de un complejo emparedado. Al realizar un inmunoensayo competitivo, se incuba micropartículas recubiertas con anticuerpo para el analito en la muestra de prueba con la muestra de prueba conteniendo el analito de interés y un conjugado incluyendo el analito o su análogo marcado con un radical detectable, preferiblemente una enzima. La extracción de conjugado no unido se lleva a cabo con la matriz de fibra de vidrio del cartucho MEIA y, donde el radical detectable es una enzima, se añade un sustrato para la enzima capaz de proporcionar una señal detectable y la señal proporcionada por ello se mide y correlaciona con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Preferiblemente, el sistema enzima-sustrato empleado por los formatos MEIA competitivo e emparedado es fosfatasa alcalina y 4-metilumbeliferil
fosfato (MUP), aunque también se puede emplear otros sistemas enzima-sustrato conocidos en la técnica.
El cartucho MEIA empleado por el sistema analítico automatizado incluye una cavidad de reacción para retener e inmovilizar complejos micropartícula-analito. La cavidad de reacción tiene un orificio de entrada y medios para contener una cantidad de muestra y mezclas de reacción de ensayo colocadas sobre una matriz fibrosa que retiene e inmoviliza complejos micropartícula-analito como se ha descrito anteriormente. La matriz fibrosa se compone de fibras que tienen una separación espacial media mayor que el diámetro medio de las micropartículas. Preferiblemente, la separación espacial media de las fibras es superior a 10 \mum.
La cavidad de reacción incluye además un material absorbente colocado debajo de la matriz fibrosa para mejorar el flujo de la muestra y mezclas de reacción de ensayo a través de la matriz fibrosa. Preferiblemente, el material absorbente es un material fibroso cuyas fibras están predominantemente en un plano perpendicular a la superficie inferior de la matriz fibrosa. El material absorbente está en comunicación de fluido con la matriz fibrosa. En general, el material absorbente está en contacto físico con la superficie inferior de la matriz fibrosa. El interior de la cavidad de reacción, por lo tanto, está dimensionado en general o contiene medios de colocación para mantener la comunicación de fluido entre el material absorbente y la matriz fibrosa. Se puede usar preferiblemente una espiga situada en la parte inferior de la cavidad de reacción para forzar el material absorbente a contacto con la superficie inferior de la matriz fibrosa. Además, es preferible ventear a la atmósfera los gases desplazados en el material absorbente por los líquidos absorbidos durante la realización de un inmunoensayo.
Según las metodologías de inmunoensayo antes descritas, las soluciones estándar del analito de concentraciones conocidas que cubren la banda de concentración clínica se preparan típicamente y analizan como lo es la muestra de prueba a analizar. Este ensayo preliminar proporciona una serie de mediciones de señal correspondientes a las concentraciones conocidas a partir de las que se traza una curva estándar. La señal óptica correspondiente a la muestra desconocida se correlaciona en un valor de concentración mediante interpretación a partir de la curva preliminar o estándar.
La metodología analítica automatizada para efectuar análisis de una pluralidad de muestras de prueba según la presente invención se logra introduciendo paquetes de reactivo, un recipiente de muestra de prueba y recipientes de reacción en carruseles concéntricos de un carrusel principal. El recipiente de muestra de prueba puede ser un tubo de prueba, cubeta, tubo Vacutainer, y análogos, para contener una muestra de prueba. Los paquetes de reactivo y los recipientes de muestra de prueba se identifican y alinean respectivamente con un recipiente de reacción para la transferencia y la preparación del recipiente de reacción mediante transferencia de la muestra de prueba y reactivos específicos desde el paquete de reactivo para la preparación de una prueba predeterminada. El recipiente de reacción conteniendo la muestra de prueba y uno o varios reactivos son transferidos a un carrusel de proceso donde existen condiciones de entorno controlado para la incubación una vez que la muestra se ha mezclado apropiadamente con varios reactivos para formar una mezcla de reacción. Cuando todos los pasos de procesado de ensayo han sido completados, la mezcla de reacción se identifica y transfiere al menos, por ejemplo, a uno de un lector de inmunoensayo de polarización fluorescente o un cartucho de inmunoensayo enzimático de micropartículas colocado en una rueda o carrusel separado de cartuchos para preparación adicional antes de la lectura. Se leen las muestras de prueba tratadas y se calculan las lecturas, registrándose y/o imprimiéndose los datos resultantes.
La metodología del sistema analítico de inmunoensayo automatizado se logra mediante el uso de un instrumento de acceso continuo y aleatorio, autónomo, totalmente automatizado, que incluye un conjunto de carrusel principal que consta del carrusel de paquetes de reactivo, un carrusel de recipientes de reacción y un carrusel de recipientes de muestra de prueba que pueden girar concéntrica e independientemente. El conjunto de carrusel principal está provisto de una pipeta de transferencia operada por un brazo para la transferencia y la preparación de la muestra de prueba y reactivos al recipiente de reacción automáticamente después de un programa de prueba predeterminado. El conjunto de carrusel principal está provisto de lectores de códigos de barras para paquetes de reactivos y recipientes de muestra de prueba y tiene la capacidad de alinear el carrusel de paquetes de reactivo y el carrusel de recipientes de muestra de prueba y un recipiente de reacción para operaciones de transferencia de pipeta. Una vez que el ensayo a realizar está programado, el carrusel de recipientes de reacción, el carrusel de paquetes de reactivo y el carrusel de recipientes de muestra de prueba se giran hasta que se determina que el recipiente de reacción, un paquete de reactivo y un recipiente de muestra de prueba, respectivamente, están en la posición de acceso de pipeta de transferencia. La pipeta de transferencia transfiere entonces la muestra de prueba desde el recipiente de muestra de prueba y, dependiendo del ensayo a realizar, los reactivos del paquete de reactivo son transferidos al recipiente de reacción. El carrusel de recipientes de reacción se gira entonces a una posición de estación de transferencia que pone el recipiente de reacción en contacto con un mecanismo de transferencia y empuja el recipiente de reacción a la estación de transferencia. El recipiente de reacción se carga entonces sobre el carrusel de proceso mediante el mecanismo de transferencia.
Al realizar un inmunoensayo de polarización fluorescente (FPIA) con el sistema analítico automatizado, se realizan varias operaciones de pipetado con un segundo aparato de pipeta de transferencia que está en servicio para el carrusel de proceso, y se gira el carrusel de proceso de manera que el recipiente de reacción, cuando sea pipetado adecuadamente, por ejemplo, con reactivos FPIA, esté en la estación de lectura de las estaciones de procesado FPIA y la determinación FPIA a la lectura se realiza en el recipiente de reacción. El carrusel de proceso se gira después de manera que el recipiente de reacción leído esté en la estación de transferencia. El recipiente de reacción es contactado de nuevo y transferido por la estación de transferencia. La estación de transferencia se gira y empuja el recipiente de reacción a un agujero de liberación de recipiente.
Para un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) realizado con el sistema analítico automatizado, después de las varias actividades de pipetado, que se pueden terminar en el conjunto de carrusel principal, el recipiente de reacción es transferido al carrusel de proceso como se describe en el proceso FPIA. El pipetado también se puede realizar en el carrusel de proceso o conjuntamente entre los dos carruseles. Para terminar el MEIA, la mezcla de reacción es transferida desde el recipiente de reacción a una matriz de un cartucho MEIA en un carrusel de cartuchos con la segunda pipeta de transferencia. La matriz se lava con una solución tampón y un sustrato, tal como MUP (definido anteriormente), u otro sustrato adecuado conocido en la técnica. El carrusel de cartuchos se gira después de manera que el cartucho MEIA esté colocado en un conjunto de procesado MEIA y se hace la determinación MEIA. El recipiente de reacción MEIA es expulsado al recipiente de residuos como se ha descrito con respecto al recipiente de reacción FPIA. El cartucho MEIA se expulsa independientemente de la rueda de cartuchos mediante un eyector en una estación eyectora apropiada a un recipiente de residuos.
Preferiblemente, se incorporan dos tecnologías analíticas distintas antes descritas, FPIA y MEIA, al sistema analítico automatizado. Sin embargo, se puede incorporar más de dos tecnologías analíticas distintas al sistema de la invención. Estos métodos son complementarios y comparten un aparato y pasos procedimentales comunes, siendo generalmente el FPIA el método de elección para analitos de peso molecular bajo y MEIA para moléculas tal como hormonas proteínicas, anticuerpos o analitos de peso molecular bajo que precisan sensibilidad más alta. Las dos tecnologías comparten componentes del sistema incluido el panel de control del operador, conjuntos de brazo de pipetar, sistemas de fluido, calentadores de aire y reactivo líquido, impresoras, lector de código de barras y motores paso a paso. Tal comunalidad de uso de componentes del sistema permite un instrumento compacto a pesar de la doble capacidad FPIA y MEIA.
Los sistemas ópticos FPIA (como el descrito en la patente de Estados Unidos número 4.269.511) pueden utilizar un filtro polarizador que es un cristal líquido conmutado eléctricamente, manteniendo un tamaño compacto y evitando partes móviles complejas y potencialmente no fiables. Al realizar ensayos FPIA utilizando el sistema analítico automatizado, los paquetes de reactivo FPIA incluirán típicamente un trazador incluyendo el analito o su análogo, acoplado a un radical detectable, un anticuerpo específico para dicho analito, y un reactivo de preprocesado de espécimen. En un formato PFIA preferido, el analito determinado compite con el trazador por un número limitado de lugares de unión en los anticuerpos específicos para la porción o porciones del analito y trazador. El componente radical detectable del trazador es preferiblemente un radical fluorescente seleccionado del grupo que consta de fluoresceínas, aminofluoresceínas, carboxifluoresceínas, fluoresceinaminas, y análogos, más preferiblemente carboximetil-aminometil-fluoresceína, carboxietilaminometil-carboxifluoresceína, 6-carboxifluoresceína, 5-carboxifluoresceína, succinilanimometil-fluoresceína, tiourea-aminofluoresceína, metoxitrianolilalimofluoresceína, aminofluoresceína, y análogos.
En otra realización, el formato FPIA utiliza una cubeta de reacción única, redonda, de plástico, adecuada para polarización de fluorescencia y tecnologías de ensayo de absorbancia que no requieren orientación distinta de arriba-abajo. Esta cubeta de reacción de plástico tiene características físicas de birrefringencia baja en toda la región de lectura óptica así como estrictas tolerancias dimensionales que permiten lecturas de absorbancia reproducibles. La bifringencia se define como el grado de retardo del rayo extraordinario cuando pasa a través de un material. Cuanto mayor sea el grado de retardo, mayor será el nivel de birrefringencia. El retardo del rayo extraordinario depende de la magnitud y dirección del esfuerzo inducido. Por lo tanto, pasar un rayo de luz linealmente polarizada a través de un material con esfuerzo inducido dará lugar a despolarización del rayo. Para utilizar una cubeta para mediciones de polarización de fluorescencia, es importante que la cubeta se prepare en condiciones que produzcan esfuerzo mínimo. La geometría de la cubeta ha sido diseñada para utilizar los fluidos inherentes de la instrumentación de diagnóstico médico automatizada para minimizar el efecto hidrófobo del plástico.
Los resultados MEIA se pueden determinar cuantificando la tasa de fluorescencia desarrollada cuando el sustrato fluorogénico es convertido por la acción de un conjugado marcado con enzima. Por ejemplo, al realizar un MEIA competitivo o MEIA emparedado, la fosfatasa alcalina unida específicamente en las micropartículas se detecta mediante adición del sustrato fluorogénico MUP a la matriz. La fosfatasa alcalina cataliza la hidrólisis del MUP a fosfato inorgánico y 4-metilumbelliferona (4-MU) fluorescente. El 4-MU liberado es detectado por el fluorómetro superficial delantero del sistema óptico MEIA que se diseña para detectar la fluorescencia de concentraciones bajas de 4-MU sin interferencia por la fluorescencia de 4-MUP a una longitud de onda de 367. Un sistema de lentes y filtros ópticos enfoca la luz filtrada (longitud de onda = 365) procedente de una lámpara de arco de mercurio sobre la superficie de la matriz y enfoca la fluorescencia emitida por el 4-MU (longitud de onda = 448) sobre un tubo fotomultiplicador. Al igual que el conjunto óptico FPIA, el sistema óptico MEIA es compacto y no tiene partes móviles. Aproximadamente cinco por ciento de la luz de excitación es detectada por un fotodiodo, permitiendo la normalización de los datos de fluorescencia y la generación de una señal de control usada por la fuente de alimentación de la lámpara para mantener la intensidad de la luz de excitación dentro de cinco por ciento durante la vida útil de la lámpara. El postprocesador MEIA usa análisis de regresión lineal para convertir los datos de determinaciones sucesivas múltiples de la fluorescencia de 4-MU a una tasa que es proporcional a la concentración de conjugado de fosfatasa alcalina específicamente unido a las micropartículas.
Los formatos MEIA se pueden realizar con un carrusel auxiliar MEIA de posiciones múltiples y un carrusel de proceso, así como un paquete de reactivo MEIA conteniendo micropartículas reactivas, un conjugado de fosfatasa alcalina y, en algunos casos, una solución tampón diluida específica para el ensayo que se realiza. Dado que las micropartículas tienden a no sedimentarse de la suspensión durante el transcurso del ensayo, se pueden pipetar fácilmente. El área superficial efectiva de micropartículas de látex de poliestireno es varias veces mayor que la de una perla de poliestireno de gran diámetro (por ejemplo, perlas de 6 mm (un cuarto de pulgada) utilizada comúnmente en inmunoensayos comerciales. A causa de esta gran área superficial y la distancia de difusión muy pequeña entre el analito y las moléculas de captura en la superficie de las micropartículas, la fase de captura empleada en muchos de los métodos MEIA realizados llega a equilibrio dentro de varios minutos, permitiendo completar un carrusel completo de muestras de prueba en un intervalo de tiempo muy corto.
A diferencia de un FPIA, los inmunoensayos heterogéneos, tal como un MEIA, requieren un paso de separación como el descrito anteriormente. En particular, después de la incubación de las micropartículas con una muestra de prueba, las micropartículas se separan de la mezcla de reacción mediante transferencia a la matriz contenida en el cartucho MEIA como se ha descrito anteriormente. La matriz proporciona un soporte mecánico colocado con precisión para las micropartículas durante la fase de lectura óptica siguiente del ensayo. Este soporte mecánico colocado con precisión, es decir el cartucho, se encaja en el carrusel auxiliar a una espaciación predeterminada del aparato lector mediante medios excéntricos.
Descripción detallada de los dibujos
Se presentan realizaciones preferidas del sistema analítico de inmunoensayo automático solamente con los componentes de interés primario con respecto a los procesos de la presente invención. Los dibujos no ilustran todos los elementos mecánicos y eléctricos para mover y controlar los varios componentes del sistema, donde uno de tales elementos omitidos puede tener varias formas conocidas que pueden ser realizadas fácilmente por los expertos en la materia que conozcan la información aquí proporcionada con respecto al modo de operación del sistema y los varios componentes y procesos relacionados utilizados para tratar muestras y determinar resultados analíticos.
Con referencia a los dibujos, las figuras 1 y 2 presentan vistas isométricas del aparato del sistema analítico automático de inmunoensayo.
El aparato del sistema tal como aparece en la figura 1 presenta el aparato del sistema usado por el técnico, ilustrando la figura 2 una vista isométrica del bastidor y armarios con partes componentes quitadas. El aparato del sistema se identifica en general por el número de referencia 2 en la figura 1. El aparato del sistema 2 tiene un carrusel de extremo delantero expuesto 4 que es servido por un primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 para preparar muestras programadas junto con muestras a un recipiente de reacción. El sistema proporciona una pantalla de ordenador 8 y teclado de ordenador 10 junto con paneles de acceso 12 para acceder a compartimientos de almacenamiento y residuos. El aparato del sistema 2 está provisto de rodillos 14 para movimiento del aparato del sistema dentro de un complejo de laboratorio según sea preciso. Se permite la libertad de movimiento del aparato del sistema a través de rodillos 14 dado que el sistema es completamente autónomo excepto en lo que se refiere a los requisitos de potencia.
En la figura 2, el bastidor de armario 16 del aparato del sistema 2 se ilustra sustancialmente con todos los componentes funcionales del aparato del sistema quitados. Una zona de entorno controlado 18 es una unidad cerrada durante la operación con blindaje a la luz y control rígido del flujo de aire así como la temperatura en contraposición al carrusel de extremo delantero abierto 4. El carrusel de extremo delantero 4 comunica con la zona de entorno controlado 18 a través de un orificio de transferencia 20. El carrusel de extremo delantero 4 está montado en una chapa base de aluminio que descansa en una plataforma de soporte 22 y el primer mecanismo de pipeta de transferencia está montado en medios 24.
La vista en planta superior en sección de la figura 3 presenta los componentes funcionales del aparato del sistema con cierto detalle con posición relativa del aparato del sistema para ilustrar mejor el flujo de proceso del aparato del sistema. Por ejemplo, copas de muestra 26 están montadas en un carrusel de copas de muestra 28 que está montado concéntricamente dentro del carrusel de extremo delantero 4 junto con el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de recipientes de reacción 36. El carrusel de paquetes de reactivo 32 está montado concéntricamente entre el carrusel de copas de muestra 28 y el carrusel de recipientes de reacción 36. El carrusel de paquetes de reactivo transporta paquetes de reactivo 30 y el carrusel de recipientes de reacción 36 transporta recipientes de reacción 34. El carrusel de extremo delantero 4 tiene un lector de código de barras operable 38 para identificar automáticamente el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de muestra 28. Se ha previsto una copa de lavado 40 para el primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 para lavado, según sea preciso, entre la transferencia de varias muestras y reactivos. El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 se utiliza al preparar los varios materiales de paquete de reactivo líquido y muestra en un recipiente de reacción 34. Los reactivos y la muestra son preparados adecuadamente a través de medios del primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 incluyendo medios de bomba. Los varios carruseles se giran y alinean para preparación en la estación de pipetado. El recipiente de reacción preparado 34 es colocado por el carrusel de recipientes de reacción 36 en la posición apropiada para transferencia a la estación de transferencia 42. El recipiente de reacción 34 es transferido a la estación de transferencia 42 a través de medios de transferencia donde la estación de transferencia 42 se gira después para mover el recipiente de reacción al carrusel de proceso 46. Como se representa, el carrusel de proceso es movido por un motor paso a paso 48 y es servido por un segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50. Los procedimientos FPIA y MEIA utilizan el aparato del sistema en común al e incluyendo el carrusel de proceso 46. El carrusel de proceso 46 incluye lámparas de procesado FPIA 52 y 54 para lectura directa de análisis FPIA de reactivos preparados, pipetados y adecuadamente reaccionados del recipiente de reacción 34. La zona de entorno controlado 18, que incluye la estación de transferencia 42 y el carrusel de proceso 46, realiza procesado FPIA con circulación de aire bajo control de temperatura por el ventilador de circulación de aire del armario 56. Se ha previsto una copa de lavado 58 para el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50. La segunda pipeta de transferencia 50 se utiliza para añadir reactivos (pipetar) en condiciones de incubación y tiempo a la muestra en el recipiente de reacción de programa de pruebas FPIA 34 para procesado FPIA. El procesado MEIA también puede utilizar la segunda pipeta de transferencia 50 para añadir reactivos a la muestra antes de que la mezcla de reacción sea añadida a cartuchos MEIA 68 montados en el carrusel de rueda de cartuchos 64. La transferencia de la muestra mezclada con reactivo MEIA al cartucho MEIA 68 tiene lugar por la función de la segunda pipeta de transferencia 50. Un motor 60 mueve la rueda de cartuchos 64. La rueda de cartuchos 64 recibe cartuchos MEIA 68 a través de la operación de una tolva de cartuchos 66 que alimenta automáticamente y coloca los cartuchos MEIA 68 en la rueda de cartuchos 64. La zona de proceso incluye el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 y calentador/bomba 44. El carrusel de rueda de cartuchos 64 es servido además por un calentador y dispensador de tampón MEIA 70, el calentador y sonda dispensadora MUP 72, y el lector MEIA 74. Los cartuchos MEIA 68 se quitan de la rueda de cartuchos 64 por un eyector de cartuchos 62 después de haber terminado la
lectura MEIA.
Se ha de entender que la utilización del primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 y el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 aquí descritos proporciona un mecanismo de seguridad para asegurar que las muestras de prueba y reactivos sean pipetados para evitar por ello falsos resultados negativos en caso de que haya cantidades incorrectas de la respectiva muestra y reactivos para un ensayo particular.
Con referencia con más detalle a los elementos operativos del aparato del sistema, la figura 4 proporciona una vista en alzado frontal en aislamiento y en sección parcial de elementos del carrusel de extremo delantero 4. Las figuras 4A y 4B ilustran un paquete de reactivo con unos medios de cubierta 31 que se abren y cierran pivotando a lo largo del eje 37. Se utiliza un brazo de accionamiento muescado de retorno 35 para abrir y cerrar los medios de cubierta 31 por contacto con la superficie de contacto de cubierta 33.
La figura 5 proporciona una vista superior en aislamiento y en sección parcial de elementos de los sistemas de accionamiento y guía del carrusel principal 4 con los varios carruseles quitados. En la figura 5 se representa un motor paso a paso de carrusel de copas de muestra 76 montado con muelle de montaje 78. El motor de carrusel de paquetes de reactivo 80 también se representa con un muelle de montaje 82. El motor de carrusel de recipientes de reacción 84 y el muelle de montaje 86 están colocados fuera de los dos carruseles interiores, es decir, el carrusel de copas de muestra 28 y el carrusel de paquetes de reactivo 32. Se han previsto guías de rodillo 88 para el carrusel de copas de muestra 28 y un muelle tensor 90. El carrusel de paquetes de reactivo está provisto de guías de rodillo 92 y medios tensores 94. Las guías de rodillo de recipiente de reacción 96 también están provistas de elementos de muelle 98, siendo la finalidad de la guía y estos varios elementos de muelle mantener un seguimiento muy finito de los carruseles concéntricos cuando son movidos por los motores paso a paso individuales.
Se presenta un controlador de motor paso a paso no basado en microprocesador con capacidad de rampa y detección de errores. El control se lleva a cabo por circuitos integrados de secuenciador/controlador programables. Los dispositivos se programan calculando un perfil usando una velocidad base, velocidad final, aceleración y número de pasos. Los perfiles pueden ser simétricos o asimétricos y se puede incorporar varios esquemas de detección de errores. Todas las secuencias de movimiento del motor y los esquemas de detección de errores están en hardware y pueden ser implementados/iniciados cambiando simplemente el estado de un BIT de entrada.
Se utilizan motores paso a paso y accionadores lineales en varias aplicaciones que requieren la rotación y/o el movimiento lineal exactos como en sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio. Los motores paso a paso son motores de imanes permanentes de dos fases que realizan movimiento angular discreto cada vez que se cambia la polaridad de un devanado.
La circuitería de control y excitación para tal motor se puede implementar digitalmente usando un PAL con puesta en memoria intermedia de excitación de alta corriente en la salida. Por ejemplo, los modernos sistemas precisan técnicas de detección y corrección de errores al gestionar y controlar motores paso a paso para las amplias aplicaciones que sea.
Según la invención, se presenta un controlador de motor paso a paso no basado en microprocesador con rampa y detección de errores donde el control se lleva a cabo por circuitos integrados programables/de controlador. Los dispositivos se programan calculando el perfil usando la velocidad base, la aceleración de velocidad final y el número de pasos.
Las funciones proporcionadas por el método y aparato son: pulsos de pasos; control de dirección; control de potencia; estado de realización; estado inicial; y estado de error. Los perfiles pueden ser simétricos o asimétricos con varios esquemas de detección de errores que pueden ser incorporados con el uso de sensores para detectar la posición del motor o mecanismo. Todas las secuencias de movimiento del motor y los esquemas de detección de errores están en hardware y pueden ser implementados o iniciados cambiando simplemente el estado de un BIT de entrada. Tales modificaciones simples cambiando el estado de un BIT de entrada reducen sustancialmente los requisitos de hardware del sistema.
Por ejemplo, los mecanismos siguientes pueden ser movidos por indexadores, siendo dichos mecanismos el eyector de acceso R del mecanismo de transferencia, puerta trampa y lanzadera. El perfil de velocidad y aceleración estará fijado en hardware. La velocidad base, la velocidad final, la aceleración y el número total de pasos serán necesarios para el perfil. El perfil será una escalera lineal y puede ser simétrico o asimétrico. El número máximo de escalones disponible en un perfil completo será cuarenta. El indexador requerirá un solo BIT de entrada para iniciar una acción. La acción realizada se define de la siguiente manera:
Si no es la posición inicial, se desplaza hacia la posición inicial a una velocidad base predefinida hasta que se halle el sensor de posición inicial.
Si es la posición inicial, realiza un número predefinido de pasos, retarda un período de tiempo fijo, y después vuelve un número predefinido de pasos.
El indexador tendrá un solo BIT de salida que será válido a la terminación de los movimientos del motor definidos anteriormente. Este BIT seguirá siendo válido hasta que se pida una nueva orden de movimiento del motor. El indexador proporcionará un BIT de paso, un de BIT dirección y BIT de potencia alto/bajo al mecanismo elegido del motor. La salida del señalizador inicial será dirigida a una entrada de indexador para detección y determinación del movimiento apropiado del motor.
El carrusel de extremo delantero 4 incluyendo los tres carruseles de extremo delantero, el carrusel de copas de muestra 28, el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de recipientes de reacción 36, puede contener por ejemplo las capacidades siguientes. El carrusel de copas de muestra 28 puede contener 60 tubos de recogida de sangre, como tubos de recogida de sangre Vacutainer, o 90 copas de muestra que se moldean por inyección como una pieza y pueden estar provistas montajes de base autónomos. Los montajes de base autónomos son adecuados para el manejo técnico y el pipetado de muestras a las copas de muestra. El carrusel de paquetes de reactivo 32 proporciona 20 paquetes de reactivo diferentes 30. El carrusel de recipientes de reacción 36 proporciona 90 recipientes de reacción 34.
El carrusel de proceso 46 se representa en la figura 6 en una vista lateral en aislamiento y sección transversal. Un recipiente de reacción 34 está en posición de reposo o inoperativa y un segundo recipiente de reacción 34 está en posición para lectura FPIA. El carrusel de proceso 46 es capaz de movimiento bidireccional para el movimiento oportuno de los varios recipientes de reacción 34 para acción del pipetador, lectura, o transferencia a y del carrusel. Hasta aproximadamente 36 o más recipientes de reacción 34 pueden ser procesados a la vez en el carrusel de proceso 46 dependiendo del diámetro y dimensiones de los recipientes de reacción 34.
El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 de la figura 7 incluye un motor de eje Z de pipeta de transferencia 102 que mueve el brazo de sonda 104, la sonda 106 y la punta de sonda 108 en una dirección vertical mientras que motor de eje R de pipeta de transferencia 100 mueve el brazo de sonda 104, los medios de regulación de sonda 106 y la punta de sonda 108 en un movimiento horizontal. El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6, denominado a veces "mecanismo de brazo de sonda de muestra", mueve la sonda entre la copa de muestra 26, el paquete de reactivo 30, el recipiente de reacción 34 y la copa de lavado 40. La copa de lavado 40 se usa para lavar las superficies interior y exterior de la sonda del primer mecanismo pipetador de transferencia 6. El mecanismo de accionamiento del primer mecanismo de pipeta de transferencia son unos medios de accionamiento de cremallera y piñón a lo largo de los ejes Z y R por mecanismos de dos motores paso a paso. Se ha previsto un freno para mantener la posición de eje Z cuando se pierde la potencia, evitando así el daño al aparato del sistema. Por ejemplo, el primer mecanismo de pipeta de transferencia puede ser diseñado de manera que tenga un recorrido de eje Z de aproximadamente 7,6 cm (3 pulgadas) y un recorrido de eje R de aproximadamente 29 cm (11-1/2 pulgadas).
El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 y el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 están estrechamente relacionados en la función y el diseño general del aparato del sistema, siendo la variación del recorrido y del tamaño las únicas diferencias sustanciales. Ambas unidades tienen un circuito de brazo de sonda 110 como ilustra la vista lateral esquemática de la figura 8. El esquema ilustra el motor de eje R 100 y el motor de eje Z 102 en relación a una PCB superior 112 y un sensor de posición inicial de eje R 114. Se ilustra una PCB inferior 116 en relación al sensor de posición inicial de eje Z 118 con un cable helicoidal 120 que conecta los varios elementos.
La jeringa de eliminación de burbujas, aspiración y dispensación aquí descrita puede ser usada en cualquier sistema analítico automático u otras aplicaciones donde se utilizan fluidos en procesos que dependen de la precisión y exactitud con que una jeringa puede aspirar y dispensar fluidos. Una jeringa que tiene la capacidad de eliminar automáticamente burbujas completamente del sistema de fluidos puede lograr y mantener tal precisión y exactitud. La jeringa está configurada de modo que un pistón alterne a través de una junta estanca a un agujero de encaje estrecho, teniendo el agujero un extremo cerrado y definiendo el agujero y el pistón un anillo que está en comunicación con medios de entrada y salida de fluido. Se introduce fluido en el anillo alrededor del pistón creando un flujo transversal que quita burbujas del anillo. Mientras se está produciendo el flujo transversal, el pistón alterna dentro del agujero. El movimiento alternativo produce altas velocidades de fluido en el anillo entre el pistón y el agujero. La alta velocidad de flujo desaloja las burbujas que puedan estar adheridas al pistón o pared del agujero. Cuando el pistón llega a su plena extensión hacia dentro, está muy cerca del extremo del agujero, desalojando así burbujas pegadas en el extremo del agujero que son barridas al retirarse el pistón hacia fuera.
Varios elementos de jeringa 122 que realizan la eliminación automática de burbujas y suministran fluidos a los varios mecanismos de pipetado se representan en las varias vistas de las figuras 9, 9A y 9B. La capacidad de la instrumentación de diagnóstico de realizar exactamente un ensayo depende críticamente de la precisión y exactitud con la que las jeringas, es decir, el pipetado, puede aspirar y dispensar reactivos y muestras. La precisión y exactitud de una jeringa se degrada severamente por la presencia de pequeñas burbujas de aire dentro de una jeringa. Las burbujas, por desgracia, son demasiado frecuentes y son difíciles de quitar o evitar. La jeringa 122 evita estos problemas quintando completamente automáticamente burbujas completamente del sistema de fluidos. La jeringa 122 está configurada de modo que un pistón 124 alterne a través de una junta estanca 126 y a un agujero de encaje estrecho 128. El extremo del agujero 130 está cerrado. El pistón 124 tiene un extremo de pistón 132 que se aproxima a la geometría del extremo cerrado del agujero 130. Dos orificios que conducen al agujero están separados 180º y situados cerca de la junta estanca y se componen de un orificio de entrada de fluido 134 y un orificio de salida de fluido 136. Hay un anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. Se introduce diluyente de línea a presión por el orificio de entrada de fluido 134. El fluido fluye al anillo 138 alrededor de ambos lados del pistón 124 y después al orificio de salida de fluido 136. Este flujo transversal elimina burbujas de la zona cerca de la junta estanca. Mientras se está produciendo el flujo transversal, el pistón 124 alterna dentro del agujero 128. Este movimiento alternativo produce altas velocidades de flujo de fluido en el anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. La alta velocidad de flujo desaloja las burbujas que puedan estar adheridas al pistón 124 o pared del agujero. La carrera hacia dentro del pistón 124 empuja estas burbujas desplazadas a través de la zona de flujo transversal donde son expulsadas de la jeringa. El extremo de pistón 132 y el extremo del agujero 130 tienen formas esféricas similares. Cuando el pistón 124 llega a su plena extensión hacia dentro, está muy cerca del extremo del agujero 130. Se interrumpen y desalojan las burbujas que puedan estar pegadas en el extremo del agujero 130. Igualmente, cuando el pistón llega a su plena extensión hacia fuera, su extremo se limpia con la junta estanca 126. La secuencia de alternar el pistón durante el flujo transversal puede ser ejecutada automáticamente en cualquier momento por el aparato del sistema.
Una vez que el fluido sale del orificio de salida de fluido 136 de la jeringa 122, debe pasar a través de un adaptador de tubo, a través de un tramo de tubo, a través de otro adaptador de tubo, a una sonda 106 y salir de la punta de sonda 108. En la punta de sonda 108 es donde tiene lugar realmente la aspiración y dispensación de reactivos. Las burbujas atrapadas entre la jeringa y la punta de sonda también degradarán el rendimiento, de modo que no debe haber lugar para alojar las burbujas expulsadas de la jeringa. Por lo tanto, hay que usar adaptadores de tubo de volumen muerto cero en el tubo entre la jeringa y la sonda.
En la operación de la jeringa de eliminación de burbujas, aspiración y dispensación, la velocidad de retirada inicial del pistón desde la posición en reposo o inicial es menor que la velocidad del pistón cuando se aproxima a posición de retirada total. Este tipo de manipulación de la acción del pistón con relación al extremo del agujero evita la creación de alto vacío y burbujas dentro del agujero. Por otra parte, el pistón se puede retirar de la posición inicial a plena velocidad con el fin de acelerar la extracción de burbujas preformadas en el extremo del agujero. Después de tales procedimientos de eliminación de burbujas, las válvulas se cierran y se puede realizar aspiración. Sin embargo, si la jeringa se usa para dispensar, la válvula se puede abrir para dosificar cantidades de líquido a dispensar.
En particular, la vista en alzado lateral en sección transversal parcial ilustrada en la figura 9C del aparato de jeringa automática de eliminación de burbujas presenta el pistón 124 en una posición de recorrido entre completamente retirada y en posición inicial dentro del agujero de encaje estrecho 128. El pistón 124 alterna a través de juntas estancas 126 que son empujadas por muelle y soportadas por un aro de desgaste de polietileno 133, estando formadas las juntas estancas 126 por una junta tórica sobre el aro de desgaste de polietileno. La vista en sección transversal en aislamiento de la porción de extremo del agujero de jeringa de la jeringa de eliminación automática de burbujas con el pistón alternativo cerca del extremo de recorrido hacia la porción de extremo de agujero o en posición inicial según la figura 9D también representa en transparencia el pistón 124 en una posición completamente retirada dentro del agujero 130. Cuando el pistón 124 está completamente retirado, la punta del pistón 132 está ligeramente más allá del flujo transversal de la entrada 131 y la salida 136. Cuando el pistón 124 está en una posición inicial 137, el extremo del pistón 132 está muy cerca del extremo del agujero 130.
La configuración de la jeringa 122 puede ser, aunque no se pretende limitarla, de aproximadamente 21 cm (8,3 pulgadas) de largo, 8,9 cm (3,5 pulgadas) de ancho y aproximadamente 6,9 cm (2,7 pulgadas) de profundo. Un accionador lineal 125 está montado en el bastidor 123. Un motor de accionador gira unos medios de tuerca 127 en los que se enrosca un tornillo de avance de acoplamiento 133. El tornillo de avance 133 está fijado al acoplador 129 que tiene un cojinete 131 montado en su lado inferior. El cojinete 131 se mueve en una ranura en el bastidor 123. Dado que el acoplador 129 está retenido rotacionalmente por el cojinete 131, el acoplador 129 alterna cuando el motor del accionador lineal 125 gira la tuerca y el pistón 124 fijado al acoplador 129, alternando así el pistón 124 a través de la junta estanca 126. Además, la jeringa de eliminación de burbujas, aspiración y dispensación elimina las burbujas de aire que de otro modo crean ineficiencias en la precisión y exactitud de dispensar y aspirar fluidos eliminando automáticamente y completamente burbujas del sistema de fluidos. Para realizar una operación de eliminación de burbujas, se abre la válvula y el pistón 124 alterna su carrera total al menos una vez, preferiblemente de entre aproximadamente cinco y aproximadamente diez carreras. El fluido fluye alrededor de ambos lados del pistón 124 o a través del agujero y entonces vuelve a converger en el orificio de salida de fluido 136. Esta configuración de flujo transversal expulsa burbujas en la zona de la junta estanca 126 a través del orificio de salida de fluido 136. La holgura entre el pistón y el agujero es pequeña y, según una realización preferida, de entre aproximadamente 0,05 mm (0,002 pulgada) y aproximadamente 0,2 mm (0,008 pulgada). Cuando el pistón 124 alterna, se generan caudales muy altos en el anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. Estas velocidades de flujo altas expulsan burbujas en el agujero 128 a la zona de donde son expulsadas de la jeringa 122 por el flujo transversal. Se colocan adaptadores de volumen muerto cero (0) entre la jeringa 122 y los medios de liberación de punta para asegurar que las burbujas expulsadas de la jeringa 122 no tengan lugar donde alojarse cuando son expulsadas por el tubo de comunicación y por la punta.
En una realización, se suministra agua desionizada a presión al orificio de entrada de fluido 134 de la jeringa 122. El agua pasa a través de una válvula de solenoide bidireccional y se abre a un lado del agujero de pistón o a través del agujero cuando la punta del pistón está completamente retirada. Cuando la válvula está abierta, tal como, por ejemplo, durante ciertos requisitos de flujo de fluido, el fluido fluye de este orificio de entrada 134, alrededor de ambos lados del pistón, es decir, el anillo 138 o a través del agujero y sale a través del orificio de salida de fluido 136. El fluido fluye entonces a través de medios de conducto a una punta de extremo abierto. Cuando la válvula está cerrada, el movimiento alternativo del pistón hace que se aspire o dispense fluido en la punta.
En otra realización, el orificio de entrada de fluido 134 y el orificio de salida de fluido 136 están separados aproximadamente 180º y situados cerca de la junta estanca entre la junta estanca 126 y el extremo del agujero 130. Se introduce fluido a presión a uno de los orificios. El fluido fluye a través de dicho orificio alrededor de ambos lados del pistón, es decir, el anillo definido por el pistón y el agujero en el orificio opuesto o a través del agujero. Este flujo transversal elimina burbujas de la zona cerca de la junta estanca. Mientras se está produciendo flujo transversal, el pistón alterna dentro del agujero, donde la carrera hacia dentro del pistón empuja las burbujas desalojadas hacia la zona de flujo transversal donde las burbujas son expulsadas de la jeringa. En otra realización, el pistón 124 tiene una configuración de extremo que es similar a la del extremo del agujero 130, es decir, una forma esférica similar. Cuando el pistón 124 llega a su plena extensión hacia dentro, el pistón se aproxima mucho al extremo del agujero 130. Se desalojan las burbujas que puedan estar adheridas al extremo del agujero 130. Cuando el pistón 124 llega a su plena extensión hacia fuera, el extremo del pistón es lavado con la junta estanca 126. El extremo cónico del pistón está así entre el orificio de entrada de fluido y el orificio de salida de fluido y las burbujas que puedan estar adheridas a la punta del pistón son quitadas por el flujo transversal. Esta secuencia de alternar el pistón 124 durante el flujo transversal puede ser ejecutada automáticamente en cualquier momento por el instrumento.
El aparato de eliminar, aspirar y dispensar burbujas es un dispositivo en forma de jeringa que tiene la capacidad para eliminar automáticamente todas o sustancialmente todas las burbujas del sistema de fluidos de modo que pueda realizar manipulación precisa y exacta de fluidos. La jeringa está configurada de modo que un pistón alterne a través de una junta estanca a un agujero de encaje estrecho, teniendo el agujero un extremo cerrado y definiendo el agujero y el pistón un anillo que está en comunicación con medios de entrada y salida de fluido. Se introduce fluido en el anillo alrededor del pistón cerca de la junta estanca creando un flujo transversal que elimina burbujas del anillo. Mientras se está produciendo el flujo transversal, el pistón alterna dentro del agujero. El movimiento alternativo produce altas velocidades de fluido en el anillo entre el pistón y el agujero. La alta velocidad de flujo desaloja las burbujas que puedan estar adheridas al pistón o pared del agujero. Cuando el pistón llega a su plena extensión hacia dentro, se aproxima mucho al extremo del agujero, desalojando así las burbujas adheridas al agujero y que son expulsadas al retirarse el pistón hacia fuera. Igualmente, cuando el pistón llega a su plena extensión hacia fuera, el flujo transversal barre burbujas del extremo esférico del pistón.
La jeringa es útil con el sistema analítico automático aquí descrito que es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en modo de acceso continuo y aleatorio.
En particular, el aparato del sistema analítico de inmunoensayo automático se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose diferentes grupos de ensayos a través de módulos de software separados e intercambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipetadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo críticos tal como incubaciones, lavados y dilución de especímenes los realiza automáticamente el instrumento programado.
El sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio capaz de efectuar simultáneamente múltiples ensayos de una pluralidad de muestras líquidas permite realizar un método de la invención donde se programan varios ensayos para una pluralidad de muestras líquidas. Mediante medios de preparación el sistema presente es capaz de crear una dosis unitaria desechable transfiriendo por separado muestra líquida y reactivos a un recipiente de reacción sin iniciación de una secuencia de reacciones de ensayo. Las múltiples dosis unitarias desechables preparadas son transferidas desde los medios de preparación a una zona de proceso, donde se mezcla una alícuota para cada muestra independiente con uno o más reactivos líquidos en tiempos diferentes en un recipiente de reacción para formar mezclas de reacción independientes. Se logra programación independiente de dicha preparación y mezcla durante la incubación de las múltiples mezclas de reacción. La programación independiente de dicha preparación y mezcla se logra durante la incubación de las múltiples mezclas de reacción, simultáneamente e independientemente.
La contemplación de sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio para realizar simultáneamente al menos dos tipos de ensayos diferentes requiere que el aparato de recipientes de reacción tenga múltiples usos y requiera varios dispositivos de manejo. La necesidad de proporcionar un sistema analítico automático con capacidad de acceso continuo y aleatorio se lleva a cabo mediante la utilización de los recipientes de reacción y varios dispositivos de manejo de recipientes de reacción.
El recipiente de reacción 34 se explica con detalle con relación a la programación MEIA o la programación FPIA en las figuras 10, 10A, 10B y 10C. Las figuras 10 y 10A presentan la utilización de preparación FPIA donde la cubeta 140 se ilustra en la vista en planta superior, figura 10, y la vista lateral, figura 10A.
Se deposita antisuero reactivo S en la cavidad 142 mientras el trazador de reactivo T se deposita en la cavidad 144, depositándose el popper reactivo P en la cavidad 146. Las cavidades 150 y 152 pueden servir para suministrar una variedad de reactivos, disoluciones tampón y/o líquidos de dilución al aparato. La muestra se deposita en la cavidad 148 y el líquido de predilución en la cavidad 154. La utilización del pipetador de transferencia al depositar los reactivos requeridos en un recipiente de reacción junto con la muestra se denomina preparación. La deposición de los varios reactivos requeridos y análogos en un solo recipiente de reacción junto con una muestra a analizar se denomina pipetado.
El recipiente de reacción MEIA representado en las vistas desde arriba y lateral de las figuras 10B y 10C, respectivamente, contiene prediluyente en la cavidad 156; depositándose materiales de micropartículas en la cavidad 158; conjugado directamente en la cavidad de reacción 166; diluyente de ensayo en la cavidad 162; y la muestra en la cavidad 164. La cavidad de solución tampón es 168 y la cavidad de predilución es 170. Una vez que la preparación está terminada, se puede realizar muchos de los pasos de pipetado FPIA y MEIA siguientes en el carrusel principal o en el carrusel de proceso utilizando los mecanismos de pipetado de ambos carruseles. Esto es posible porque el recipiente de reacción preparado, una vez preparado, es transferido inmediatamente a la estación de transferencia y así al carrusel de proceso que existe en un entorno de temperatura controlada.
La vista isométrica de la figura 10D de la tira de carga de recipiente de reacción 175 en sección con dos recipientes de reacción 34 montados ilustra los segmentos de repisa de manejo de la porción superior de tira continua 177 que están separados por muescas de repisa 179. Cada segmento de repisa 177 coincide con unos medios de montaje de recipiente de reacción 182 que están en una porción inferior de la pared de tira continua 181. Los medios de montaje de recipiente de reacción 182 presentan para el montaje de cada recipiente de reacción porciones de pata flexibles 183 que tiene conjuntos de aletas dobles 187 en cada porción de pata 183. Los conjuntos de aletas dobles 187 sobresalen perpendicularmente del plano de la pared continua de la tira 181 y porciones de pata 183. Las porciones de pata 183 son flexibles, y en combinación con los conjuntos de aletas dobles 187 permiten la firme sujeción de los recipientes de reacción cuando están montados en la tira del dispositivo de carga de recipiente de reacción y, no obstante, sueltan los recipientes cuando se introducen en el carrusel de recipientes de reacción.
Una vista superior de la tira de dispositivos de carga de recipiente de reacción 175 con diez recipientes de reacción 34 montados se representa en la figura 10E. Los recipientes de reacción 34 en la vista superior de la figura 10E presentan las varias cámaras del recipiente de reacción que se han identificado solamente por razones de sencillez para utilización FPIA como se indica en la figura 10. Es evidente realmente que la utilización MEIA ilustrada en la figura 10B también se podría presentar con relación a la figura 10E. Los recipientes de reacción 34 están montados en la tira de dispositivos de sujeción de recipientes de reacción 175 mediante la colocación de los medios de montaje de recipiente de reacción 182 en la cavidad 152 identificada a efectos de utilización FPIA. El mismo bien se identifica como 168 para utilización MEIA. La tira de dispositivos de sujeción de recipientes de reacción se utiliza para cargar múltiples recipientes de reacción a la vez en el carrusel de recipientes de reacción arqueando la pared continua de la tira 181 de manera que corresponda al radio de curvatura del carrusel de recipientes de reacción. Diez recipientes de reacción se representan en la figura 10E unidos a una pared de tira continua 181; sin embargo, se puede ampliar la longitud de la tira de dispositivos de carga de recipiente de reacción 175 para acomodar más de diez recipientes de reacción o se puede montar menos de diez recipientes de reacción en una tira de la misma longitud o tiras de longitud reducida.
El dispositivo de carga de recipiente de reacción se compone de una tira de plástico semirrígido que sujeta hasta diez o más recipientes de reacción a la vez para cargar los recipientes de reacción en el carrusel de recipientes de reacción. El operador curvaría la tira en un arco que concuerda con el radio del carrusel. Posteriormente se introducen los diez o más recipientes de reacción montados en la tira de plástico semirrígido en sus ranuras respectivas en el carrusel. Los múltiples recipientes de reacción saltan a posición en el carrusel, quitándose entonces la tira de dispositivos de carga de recipientes de reacción para reutilización o para desecho.
Los recipientes de reacción de dosis unitaria desechable desempeñan un papel importante en sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio que son capaces de realizar simultáneamente al menos dos formas de ensayo diferentes en una pluralidad de muestras de prueba en modo de acceso continuo y aleatorio, requiriéndose generalmente un recipiente de reacción para cada ensayo, donde se utilizan múltiples recipientes de reacción por tales sistemas. En particular, el aparato del sistema analítico de inmunoensayo automático se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose diferentes grupos de ensayos a través de módulos de software separados e intercambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipetadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo críticos tal como incubaciones, lavados y dilución de especímenes los realiza automáticamente el instrumento programado. Los medios para manejar y cargar tales recipientes de reacción en múltiples unidades en el carrusel de recipientes de reacción son especialmente útiles para la operación uniforme y continua del sistema por el operador. Tales medios de manejo y carga pueden ser un dispositivo de carga de recipiente de reacción incluyendo una cubierta plana de plástico semirrígido que tiene una superficie superior plana con depresiones espaciadas en forma de agujero de recipiente de reacción que se pueden introducir en los agujeros de recipiente de reacción. El dispositivo de carga de recipiente de reacción está preformado teniendo sustancialmente las mismas dimensiones curvadas y espaciación que los recipientes de reacción colocados en el carrusel de recipientes de reacción. El dispositivo de carga de recipiente de reacción está provisto de depresiones o salientes adicionales de las depresiones de agujero de recipiente de reacción del cargador que saltan a al menos una de las cavidades de recipiente de reacción y cubeta del recipiente de reacción. El dispositivo de carga de recipiente de reacción tiene la capacidad de carga de una pluralidad de recipientes de reacción a la vez en un carrusel de recipientes de reacción así como de proporcionar medios de cubierta contra el polvo para la pluralidad de recipientes de reacción antes de, durante y después de la carga en el carrusel de recipientes de reacción. En particular, el dispositivo de carga de recipiente de reacción proporciona una cubierta antes de la carga y del uso del recipiente de reacción por el sistema automático. El saliente de la cavidad de recipiente de reacción, así como el saliente de cubeta, proporcionan unas dimensiones disminuidas cuando el saliente se extiende perpendicularmente desde el plano del dispositivo de carga de recipiente de reacción para facilitar la introducción en los recipientes de reacción, así como la facilidad de extracción de los recipientes de reacción una vez que los recipientes de reacción han saltado a posición en el carrusel de recipientes de reacción.
La vista isométrica de la figura 10D' del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 en sección con dos recipientes de reacción 34 montados ilustra la superficie plana del dispositivo de carga de recipiente de reacción 452 que proporciona una superficie continua o medios de cubierta contra el polvo. La superficie plana 452 del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 tiene depresiones espaciadas de introducción de dispositivo de carga de recipiente de reacción 454 que son adecuadas para encaje en el agujero de la porción de extremo abierto de recipientes de reacción. Las depresiones de introducción de recipiente de reacción también proporcionan otros medios salientes rebajados 456 que están espaciados para encajar en al menos una cavidad del recipiente de reacción. Además, la depresión de introducción de recipiente de reacción 454 tiene un saliente de depresión adicional 458 para encajar en la cubeta de recipiente de reacción 140. La superficie plana 452 del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 tiene un borde elevado continuo 460 que define los parámetros exteriores de la superficie plana 452 del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450. El borde elevado continuo 460 termina en una superficie sustancialmente plana 461 que es paralela a la superficie plana del dispositivo de carga de recipiente de reacción 452. En cada extremo de las longitudes curvadas del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 hay aletas de manejo elevadas 462 y 464. Estas aletas de manejo elevadas permiten la extracción y el manejo del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 que se ilustran más claramente en la figura 10E'.
La vista superior del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450, en el que se han montado diez medios de recuento de recipiente de reacción, se representa en la figura 10E'. Los recipientes de reacción 34 representados en presentación de línea oculta en la vista superior de la figura 10E' presentan las varias cámaras de los recipientes de reacción 34 que se han identificado solamente por razones de sencillez para utilización FPIA como se indica en la figura 10. Es fácilmente evidente que la utilización MEIA ilustrada en la figura 10B también se podría presentar con relación a la figura 10E'. Los recipientes de reacción 34 se montan en el dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 mediante la introducción de la superficie plana del dispositivo de carga de recipiente de reacción 452 y correspondientes salientes de encaje de cavidad de recipiente de reacción 456 y salientes de encaje de cubeta de recipiente de reacción 458. El dispositivo de carga de recipiente de reacción se utiliza para cargar una pluralidad de recipientes de reacción a la vez en el carrusel de recipientes de reacción por presión hacia abajo en el dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 que corresponde al radio de curvatura del carrusel de recipientes de reacción. Por ejemplo, y como se representa en la figura 10E, se puede unir diez recipientes de reacción a un dispositivo continuo de carga de recipiente de reacción. Sin embargo, se ha de entender que se puede ampliar la longitud del dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 para acomodar más de diez recipientes de reacción, o se pueden montar menos de diez recipientes de reacción en la misma longitud de recipiente de reacción 450 o un dispositivo de carga de recipiente de reacción de dimensión reducida.
El dispositivo de carga de recipiente de reacción incluye, por ejemplo, una superficie plana de plástico semirrígido 452 que tiene preferiblemente diez o más depresiones de introducción de recipiente de reacción 454 para cargar diez o más recipientes de reacción a la vez en el carrusel de recipientes de reacción. El operador no tiene que tener un cuidado extraordinario al conformar el cargador dado que el cargador está preformado para encajar en las dimensiones del carrusel de recipientes de reacción. A este respecto, el dispositivo de carga de recipiente de reacción 450 es del tipo de introducción y carga de recipientes de reacción "por caída" montado en el cargador en el carrusel de recipientes de reacción. Múltiples recipientes de reacción saltan a posición en el carrusel de recipientes de reacción, quitándose entonces el dispositivo de carga de recipiente de reacción para reutilización, o se pueden desechar. Además, el dispositivo de carga de recipiente de reacción puede permanecer montado en los recipientes de reacción que se cargan en el carrusel de recipientes de reacción con el fin de mantener la protección de la cubierta contra el polvo hasta que se usa como se describe aquí.
Dado que el polvo u otros contaminantes pueden afectar, por ejemplo, al rendimiento del ensayo, un dispositivo de carga de recipiente de reacción montado preempaquetado proporciona, desde el punto de vista de la fabricación, una cubierta contra el polvo o contaminantes para los recipientes de reacción hasta que los recipientes de reacción se cargan realmente en el carrusel de recipientes de reacción, lo que elimina la posible contaminación. Una vez introducido en las ranuras respectivas del carruseles de recipientes de reacción, el dispositivo de carga de recipiente de reacción con los recipientes de reacción montados correspondientemente se baja ejerciendo presión en la superficie superior plana del dispositivo de carga de recipiente de reacción hasta que los recipientes de reacción saltan a posición en el carrusel de recipientes de reacción. La extracción del dispositivo de carga de recipiente de reacción de los recipientes de reacción y del carrusel se realiza fácilmente empujando hacia arriba, utilizando, por ejemplo, las aletas de manejo elevadas en el dispositivo de carga de recipiente de reacción que no desaloja los recipientes de reacción saltados a posición en el carrusel de recipientes de reacción. La fuerza necesaria para sacar el dispositivo de carga de recipiente de reacción de los recipientes de reacción que han saltado a posición en el carrusel de recipientes de reacción es menor que la fuerza de sujeción de los recipientes de reacción saltados a posición en el carrusel de recipientes de reacción. Esta menor fuerza necesaria se debe en parte a la construcción de depresión de introducción de recipiente de reacción y en particular a los salientes de encaje de cavidad de recipiente de reacción y salientes de encaje de cubeta de recipiente de reacción que proporcionan una menor sección transversal desde la base de los salientes al extremo de los salientes que no solamente facilita la extracción, sino que también facilita la introducción del dispositivo de carga de recipiente de reacción a y de los recipientes de reacción.
La utilización de una tira de dispositivos de carga de recipiente de reacción ofrece al operador ahorros de tiempos significativos al cargar múltiples recipientes de reacción a la vez en contraposición a manejar individualmente cada recipiente de reacción para introducirlo en el carrusel de recipientes de reacción. En general, el carrusel de recipientes de reacción contendrá noventa recipientes de reacción o más a la vez.
Como ayuda adicional para el operador, los recipientes de reacción se pueden montar preempaquetados en la tira de manejo semirrígida extraíble que permite al operador utilizar eficientemente el tiempo de quitar los múltiples recipientes de reacción del preempaquetado y de cargarlos rápidamente en el carrusel de recipientes de reacción. Una vez insertados en las respectivas ranuras del carrusel de recipientes de reacción, los recipientes de reacción se bajan ejerciendo presión en la porción superior de la tira hasta que los recipientes de reacción saltan a posición en el carrusel de recipientes de reacción. La extracción de la tira de los recipientes de reacción y el carrusel se realiza simplemente empujando hacia arriba, lo que no desaloja los recipientes de reacción colocados en posición en el carrusel de recipientes de reacción.
La estación de transferencia 42 desempeña un papel importante en la función del aparato y del proceso. En la figura 11 se representa una vista lateral en sección del elemento de transferencia de la estación de transferencia 42 enganchando el recipiente de reacción 34 por medio de un saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. El brazo de transferencia 173 sobresale entre los elementos de recipiente de reacción del carrusel de recipientes de reacción 36 y, por la rotación de la estación de transferencia 42, engancha el saliente de transferencia de recipiente de reacción 172.
Por medio de un engranaje de accionamiento de brazo de transferencia 174, el engranaje de cremallera 176 del brazo de transferencia 173 mueve el brazo de transferencia 173 fuera y a relación con la estación de transferencia 42. La estación de transferencia 42 tiene un eje de rotación 178. En la figura 11A se representa en transparencia un recipiente de reacción tal como se montaría en el carrusel de extremo delantero 4, el carrusel de recipientes de reacción 36 enganchado por el brazo de transferencia 173 por medio del saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. El recipiente de reacción en transparencia 180 tiene unos medios de manejo de transferencia, es decir, el saliente de transferencia 174 que permiten que el brazo de transferencia 173 del carrusel de transferencia coloque unos medios de enganche o captación 184 para enganchar el saliente de transferencia 172 del recipiente de reacción 180. El recipiente de reacción 34 en la figura 11 se ilustra a bordo de la estación de transferencia; por reacción la estación de transferencia 42 mueve el recipiente de reacción 34 entre el carrusel de extremo delantero 4 y el carrusel de proceso 46. La estación de transferencia 42 desplaza el recipiente de reacción desechado 34 del carrusel de proceso 46 a la estación de expulsión de residuos (no representada). La estación de transferencia 2 es movida por un mecanismo de motor paso a paso y se soporta mediante cojinetes de bolas lineales de precisión y cojinetes de bolas del eje de rotación.
El carrusel de proceso 46 soporta, por ejemplo, 36 recipientes de reacción 34 y tiene un diámetro de carrusel de aproximadamente 31,8 cm (12,5 pulgadas). El carrusel de proceso 46 mueve el recipiente de reacción 34 entre la estación de transferencia 42, el segundo mecanismo pipetador de transferencia 50, el punto de pipetado, y el procesado de lectura FPIA 52. El carrusel de proceso 46 es movido por un motor paso a paso y soportado por tres ruedas para control de altura y control de cualquier movimiento radial producido por elementos de carrusel de forma irregular.
El segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 mueve la sonda de pipeta entre las cavidades en el recipiente de reacción 34 en el carrusel de proceso 46 al cartucho MEIA 68 en el carrusel auxiliar 64 y a la copa de lavado 58. Un mecanismo de accionamiento de cremallera y piñón mediante mecanismos de accionamiento de motor paso a paso de dos ejes logra accionamiento de precisión en ambos ejes R y Z. El recorrido, por ejemplo, en el eje Z puede ser de aproximadamente 7,6 cm (3 pulgadas) y en el eje R de aproximadamente 11,4 a 12,7 cm (4,5 a 5,0 pulgadas).
El carrusel auxiliar 64 soporta, por ejemplo, 32 cartuchos MEIA 68 y tiene un diámetro de aproximadamente 24 cm (9,5 pulgadas). El carrusel auxiliar 64 mueve los cartuchos MEIA 68 entre varias estaciones que incluyen la punta de pipeta del segundo mecanismo pipetador de transferencia, la estación de dispensación MUP 72, la estación de lavado MEIA 70 y el lector MEIA 74 y el punto de expulsión de cartucho MEIA 62. El carrusel auxiliar 64 es movido por el motor paso a paso y se soporta mediante tres ruedas con una rueda situada en el control de altura de eje Z en el punto de inserción de cartucho, la segunda rueda en el punto de pipeta, y la tercera rueda en el lector MEIA para mantener el carrusel auxiliar 64 dentro de las relaciones geométricas deseadas para estas varias funciones.
Se cargan cartuchos MEIA 68 en una tolva de cartuchos 66 que alimenta los cartuchos MEIA 68 al carrusel auxiliar 64. La alimentación automática de los cartuchos MEIA 68 se realiza con un ajuste de altura apropiado del cartucho 68 al carrusel auxiliar 64 según requiera la lectura MEIA. La tolva de cartuchos 66 alimenta cartuchos individuales 68 al carrusel auxiliar 64 y cambia el eje de orientación del cartucho 68 de horizontal a vertical mediante medios automáticos. La extracción de los cartuchos MEIA 68 se logra mediante el uso de un eyector 62 que opera mediante una varilla de expulsión y empuja el cartucho MEIA 68 del carrusel auxiliar 64, que cae a un recipiente de residuos sólidos.
Se presenta estaciones de suministro de solución tampón en la figura 14 que es una vista en planta desde arriba en sección del aparato mostrando el bastidor de armario 16, el carrusel de extremo delantero 4 en transparencia parcial y un elemento de fuente de alimentación 192 junto con el sistema de diluyente o medios de presionización de solución tampón 194. Una botella de suministro 196 también está montada en el armario inferior del bastidor 16 así como recipientes de residuos sólidos 198 y de residuos líquidos 200 para recibir líquidos procesados y residuos sólidos.
Una zona de entorno controlado es necesaria para la incubación y reacciones químicas dentro de sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio. El control de la temperatura se mantiene en la zona de entorno controlado con el fin de controlar la temperatura de los desechables, sustancias químicas, tubos, mecanismos y análogos dentro de la zona de incubación y reacción que es óptima para las reacciones químicas apropiadas. El control de la temperatura se logra utilizando flujo de aire y temperatura del aire como el fluido operativo termodinámico. Aunque el aire o los gases no transfieren calor tan rápidamente con un baño líquido, el aire no tiene los problemas asociados de escape, evaporación o contaminación.
La zona de entorno controlado contiene carruseles que transportan productos químicos de diferentes reactivos y volúmenes requiriendo así un acercamiento insólito de control de temperatura haciendo que el aire caliente siga un recorrido con una caída de presión sustancial inmediatamente hacia arriba del carrusel de proceso. La caída de presión del recorrido es más alta que la caída de presión que experimenta el aire cuando pasa por debajo del carrusel, tanto si el carrusel está completamente cargado como si no. Así, el aire calentado se distribuye uniformemente alrededor del carrusel en vez de dirigirse preferentemente a un intervalo que puede salir en la posición vacía del carrusel. El control del flujo de aire dentro del entorno controlado proporciona flujo mínimo de aire encima de las superficies superiores de los carruseles. El aire en movimiento lento encima de superficies de líquido expuestas de los recipientes abiertos en las porciones superiores produce menos evaporación que el aire en movimiento rápido. Sin embargo, el flujo total de aire es relativamente alto dentro de la zona de entorno controlado y el flujo de aire a lo largo del carrusel debajo de los lados puede ser una combinación de flujo turbulento y laminar. Se necesita una velocidad de movimiento y flujo de aire razonablemente lentos para minimizar la variación de la temperatura.
Una vista esquemática que ilustra el sistema de control de flujo de aire ambiente y temperatura se representa en la figura 15 donde entra aire de relleno 204 y sale aire caliente por el escape 206. El flujo de aire 202 se indica con flechas y el esquema de flujo de aire ambiente controlado 214 está provisto de al menos un elemento calentador 208 y un elemento de ventilador 210. Se ha dispuesto al menos un sensor de temperatura 212 para el control de la temperatura del aire y se puede correlacionar con el control de flujo de aire 202.
Una vista esquemática que ilustra el sistema de control de flujo de aire ambiente y temperatura se representa en la figura 15 donde entra aire de relleno 204 y sale aire caliente por el escape 206. El flujo de aire 202 se indica con flechas y el esquema de flujo de aire ambiente controlado 214 está provisto de al menos un elemento calentador 208 y un elemento de ventilador 210. Se ha dispuesto al menos un sensor de temperatura 212 para el control de la temperatura del aire y se puede correlacionar con el control de flujo de aire 202.
El control de temperatura para las zonas de reacción e incubación de un sistema analítico continuo se logra utilizando flujo de aire caliente para controlar la zona ambiental 18 que incluye, lo que es primordial importancia, el carrusel de proceso 46. Ambos procedimientos FPIA y MEIA utilizan el aparato del sistema en común a través de e incluyendo el carrusel de proceso 46. Un esquema de flujo de aire ambiental controlado 214 se ilustra en la figura 15A donde no hay aire recirculado para controlar la temperatura. El flujo de aire 202 se pone en movimiento por un elemento de ventilador 210 y entra a través de la entrada de aire 205 incluyendo un sistema de filtro de aire apropiado, pasa por un elemento calentador de aire 208. El flujo de aire 202 es empujado a través de medios de conducto incorporados en la chapa base del instrumento. Cuando el aire sale del conducto, el aire se dirige al lado inferior de los carruseles que contienen las muestras a analizar, los reactivos necesarios y el desechable usados en el proceso. El aire, después de salir cerca de los carruseles, puede circular dentro de la zona de entorno controlado 18.
Cuando el aire calentado es aplicado al carrusel de proceso, su temperatura es muestreada por un sensor 212. La salida del sensor 212 es supervisada por un controlador, y cuando el controlador determina que el sistema requiere cantidades adicionales de calor, el controlador energiza un relé de estado sólido que aplica corriente eléctrica al elemento de calentamiento 208. Uno o más elementos de calentamiento 208 están situados en el recorrido de flujo de aire 202 para la transferencia eficiente de calor al aire. Un conducto de escape de aire 206 permite que fluya aire a través de múltiples agujeros en el conducto de manera controlada. Mientras el elemento de ventilador 210 impulsa el aire calentado por todo el sistema, se introduce aire ambiente a través de la entrada de aire 207 hacia abajo de las zonas más críticas de control de temperatura dentro de la zona de entorno controlado 18 con el fin de realizar el enfriamiento de los fluidos del sistema mediante la provisión de fluido refrigerante a los bloques calentadores que se utilizan en el sistema de fluidos. Esta introducción de aire ambiente a través de la entrada de aire 207 está cerca del conducto de escape de aire 206 y las varias salidas que están en comunicación con la zona de entorno controlado y el conducto de escape de aire 206.
La zona de entorno controlado 18 se mantiene a una temperatura deseada calentando aire a la temperatura correcta y aplicando aire en grandes cantidades a las zonas más críticas de la zona. El calor se transfiere por convección a las zonas críticas usando aire que generalmente experimenta un flujo turbulento, por lo que de esta manera las zonas críticas se pueden poner a temperatura lo más rápidamente posible. Las zonas menos críticas están hacia abajo y se calientan en condiciones menos forzadas, es decir, flujo de aire en movimiento lento. Además de tener flujo turbulento en las zonas críticas, el flujo total de aire es relativamente alto dentro de la zona de entorno controlado 18, expulsándose completamente el aire sin recirculación de ninguna porción del aire en contraposición a la recirculación parcial del sistema como se ilustra en la figura 15.
Los problemas potenciales que se podría producir al tratar con carruseles completamente cargados frente a carruseles parcialmente cargados se resuelven impulsando el aire calentado de modo que siga un recorrido con gran caída de presión inmediatamente hacia arriba del carrusel. La caída de presión del recorrido es más alta que la caída de presión que experimenta el aire cuando pasa por debajo del carrusel, tanto si el carrusel está completamente cargado como si no. Así, el aire se distribuye uniformemente alrededor del carrusel en vez de dirigirse preferentemente a un intervalo que puede haber en las posiciones vacías en el carrusel.
El cartucho MEIA 68 se representa en una vista lateral en alzado en la figura 16. El cartucho MEIA 68 tiene una garganta de embudo 216 y una abertura de cartucho 218. El cartucho MEIA 68 contiene material de matriz de soporte 222.
Un cartucho MEIA 68 y la tolva de cartuchos 66 se representan en una vista lateral en alzado en la figura 17. Los cartuchos MEIA se colocan horizontalmente en la tolva de cartuchos 66 y se manipulan desde la parte inferior de la tolva de cartuchos en forma de V 66 uno a uno a través de una lanzadera de cartuchos 222. El alimentador de cartuchos tiene un bloque excéntrico de cartucho 224 y un disparo de orientación de cartucho 226 que funciona mediante el pasador de orientación de cartucho 228 y el pasador de orientación de cartucho 230 para obtener el cartucho MEIA 68 en alineación vertical para introducción en el carrusel auxiliar 64. Los pasadores de orientación 228 y 230 se ilustran en la figura 18 que es una vista en sección lateral en aislamiento del mecanismo de orientación de cartucho del alimentador de cartuchos MEIA. El cartucho MEIA 68 se representa en una vista ampliada en la figura 18 enganchado y desenganchado por el pasador de orientación de cartucho 228 y el pasador de orientación de cartucho 230. El pasador de orientación de cartucho 230 se representa en posición de enganche en la posición 232 contra la base 236 del cartucho MEIA 68 mientras que el pasador de orientación de cartucho 228 se representa en posición de enganche 234 de la porción de garganta de embudo de cartucho 216. A la extracción de estos pasadores de las posiciones de enganche, el cartucho MEIA 68 se libera de la porción inferior primero, es decir, la extracción del pasador de orientación de cartucho 230, dejando así que la parte inferior de un cartucho 68 caiga por gravedad antes de que se libere la parte superior del cartucho que es enganchada por el pasador de orientación de cartucho 228 en la garganta de embudo de cartucho 216. Las superficies de retención redondeadas o semicirculares del pasador de orientación permiten la liberación de la parte inferior del cartucho MEIA y la salida de la porción de garganta de embudo 216 del pasador de orientación de cartucho 228. El cartucho MEIA alineado verticalmente 68 se introduce después en el carrusel auxiliar 64 a una altura controlada por la acción de unos medios de excéntrica de introducción 227 como se representa en la figura 17.
El aparato alimentador de cartuchos para sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio proporciona un mecanismo que alimentará cartuchos usados por ejemplo en ensayos MEIA, por separado, verticales y a demanda a unos medios alimentadores que insertan los cartuchos en un carrusel. El cargador de tolva y alimentador orienta cada cartucho usando medios de contacto de cartucho incluyendo una superficie de contacto alineada axialmente que tiene bordes redondeados y rebajes en los medios de contacto entre la superficie de contacto y brazos de extensión o aros que están colocados cerca de las paredes exteriores de cartucho, contactando los medios de contacto el cartucho desde ambos extremos y enganchando ambos extremos simultáneamente. El cartucho se deja caer entonces a unos medios alimentadores. Cuando cae el cartucho, cuelga momentáneamente de los medios de contacto que sobresalen a una indentación del cartucho en el extremo abierto mientras que el extremo inferior del cartucho cae libre, hacia los medios de alimentación de carrusel inferior. Una combinación de empaquetado con medios de apertura específicos para alimentar cartuchos desde envases a unos medios de alimentación de tolva de cartuchos acoplado con el aparato de orientación satisface todas las necesidades de servicio de un sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio.
La vista lateral en sección transversal lateral en aislamiento de un mecanismo de orientación de cartuchos 215 del alimentador de cartuchos MEIA se representa en la figura 18A'. Un cartucho MEIA 68 se representa en un modo enganchado por medios de contacto y orientación 237 y medios de orientación 239. Los medios de contacto y orientación de cartucho 237 se representan en una posición enganchada 231 y los medios de orientación 239 se representan en una posición enganchada 233. Al desenganchar estos medios de contacto y orientación del cartucho MEIA 68, el cartucho 68 se libera por la parte inferior primero por medios de orientación y enganche 239, permitiendo así que la parte inferior del cartucho 68 caiga por gravedad antes de que la parte superior del cartucho se libere de la posición de enganche 233 de los medios de orientación y enganche 239. Los medios de orientación 239 se colocan en la garganta de embudo de cartucho 216 requiriendo así el desenganche por el contacto de orientación 237 antes de que el cartucho ruede o deslice alejándose de los medios de orientación 239 compuestos por una cabeza de enganche semicónica que sobresale en alineación axial, estando espaciada la cabeza de acceso de cartucho de elementos de brazo o elementos de aro que sobresalen cerca de la pared del depósito exterior del cartucho, creando así un ajuste de media forma entre los medios de orientación 239 y la configuración de la garganta de embudo de cartucho 216. Tal acoplamiento aproximado de las configuraciones de los medios de orientación 239 y garganta de embudo de cartucho 216 después de la liberación de la parte inferior del cartucho por los medios de contacto y orientación 237 permite que se retarde momentáneamente la liberación del cartucho 68 de los medios de orientación 239, haciendo así que el cartucho 68 caiga primero por la parte inferior. Las superficies de sujeción redondeadas o semicirculares de los medios de orientación 239 permiten la liberación de la parte inferior del cartucho MEIA y la salida de la porción de garganta de embudo 216 de los medios de orientación 239. El cartucho MEIA alineado verticalmente 68 se inserta entonces en el carrusel auxiliar 64 a una altura de control por la acción de unos medios excéntricos de introducción 227 como se representa en la figura 17.
Una vista lateral de un eyector de cartucho MEIA 62 se ilustra en la figura 19. El eyector de cartuchos 62 funciona a través de una varilla eyectora 240 y puede ser movido por medios de accionamiento manuales o automáticos 242. El cartucho MEIA expulsado es expulsado a través de un paso de expulsión al depósito de residuos sólidos 198.
La vista lateral en sección transversal de una tolva de cartuchos 66 de la figura 29'' se representa con una caja de cartuchos 480 colocada para descargar cartuchos 68 a la tolva de cartuchos 66. La caja de cartuchos 480 descansa en pasadores de rodillo de descarga 484. La caja de cartuchos también se representa en transparencia en un modo de descarga abierto al máximo, que de nuevo descansa y es guiado por pasadores de rodillo 484. Una ligera fuerza hacia abajo ejercida en la caja contra los pasadores de rodillo 484 logrará la posición abierta al máximo representada en transparencia 481. Las cajas de cartuchos 480 tienen varios agujeros de lengüeta o de apertura por rotura 482 para facilitar la apertura y la descarga en combinación con los pasadores de rodillo 484. La tolva de cartuchos 66 de la figura 29'' tiene una configuración de pared sustancial en la porción superior vertical e inclinada en una porción inferior al agujero de liberación de cartuchos de la tolva mientras que la pared opuesta está configurada con una configuración vertical superior parcial con una porción de pared inclinada hacia dentro al nivel horizontal donde la pared opuesta pasa a una dirección inclinada al agujero de liberación de cartuchos de la tolva 486. La porción inferior de ambas paredes forma una configuración de tipo de alimentación aproximadamente del mismo ángulo al agujero de liberación de cartuchos de la tolva 486. La caja de cartuchos 480 se puede diseñar de manera que contenga cualquier número de cartuchos; sin embargo, una capacidad de aproximadamente 100 es adecuada para la operación dentro del entorno de la tolva y las posiciones de los pasadores de rodillo 480.
Una segunda realización de la tolva de cartuchos 66 se representa en la figura 30'' en una vista lateral en sección transversal en aislamiento con cartuchos cargados en la tolva y una caja de cartuchos colocada después de la descarga en los pasadores de rodillo 484. La zona abierta o de apertura por rotura de la caja de cartuchos se abre para descarga. La pared de la tolva de cartuchos tiene una colocación y ángulo simétricos a un agujero de liberación de cartuchos de la tolva 486. Una vista lateral en sección transversal representada en la figura 31'' se ha tomado a lo largo de la línea B-B de la figura 30''. La vista lateral en sección transversal representa una zona ligeramente ensanchada de alimentación de cartuchos en la parte superior de la tolva, pasadores de rodillo 484, cartuchos 68 en posición y el agujero de liberación de cartuchos de la tolva 486.
Otra realización de la tolva de cartuchos se representa en la figura 32'' en una vista isométrica de una tolva autónoma 488 que se puede separar del resto de los medios de alimentación, pudiendo separarse fácilmente la tolva autónoma 488 para carga. La tolva presenta una indicación de disponibilidad de cartucho 494 a través de una porción de pared transparente para inspección por parte del operador. La tolva autónoma tiene una plataforma o base autónoma unida 492 para soportar la tolva durante la carga de múltiples cartuchos de una caja 480 como se representa en las figuras 29' y 30'', utilizando los pasadores de rodillo 484.
Los pasadores de rodillo 484 se pueden considerar como pasadores de rodillo de rotura en combinación con la caja de cartuchos 480 que usa un agujero autónomo de apertura de caja 482. Se puede utilizar otros esquemas de apertura de caja tales como una lengüeta de desgarre o abertura parcial o abertura total usando al mismo tiempo pasadores de rodillo 484 para colocar en la tolva la caja de cartuchos 480 abierta o parcialmente abierta. Los pasadores de rodillo 484 operan obviamente con mínima acción de rozamiento al movimiento de la caja colocada para abrirla, pudiendo abrir así totalmente la caja sin necesidad de fuerza manual. Las cajas contienen numerosos cartuchos en orientación aleatoria. Así, las cajas depositan los numerosos cartuchos en la tolva en la misma orientación aleatoria. Sin embargo, tal orientación aleatoria no plantea ningún problema teniendo en cuenta que el mecanismo de orientación de cartuchos 215 tiene idénticos medios de orientación 237 y 239 que pueden funcionar en cualquier extremo del cartucho para orientación.
La presente invención puede emplear un sistema de adquisición de datos que realiza mediciones raciométricas con mejor rendimiento de ruido para permitir una comunicación y operación simplificadas del sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio aquí descrito. En particular, el sistema de adquisición de datos incluye firmware electrónico que utiliza procesado de señales digitales y convertidor analógico a digital monochip para mejorar el rendimiento de ruido. El sistema se combina con medios microcontroladores digitales para simplificar la comunicación y la operación.
Se envían señales analógicas de óptica FPIA a un chip DSP A/D que envía señales bus serie a un microcontrolador digital de 8 bits del procesador de señales ópticas que está en comunicación con un ordenador. El microcontrolador digital está en comunicación a través de bus serie con óptica FPIA a través de fuente de alimentación PMT de alto voltaje y fuente de alimentación de lámpara de tungsteno FPIA, y en comunicación electrónica con óptica FPIA. Se envían señales analógicas de óptica MEIA externas a un segundo chip DSP A/D que también envía señal bus serie al microcontrolador digital de 8 bits del procesador de señales ópticas, donde el microcontrolador digital presenta SEÑAL a óptica MEIA que está en comunicación a través de un bus serie con una fuente de alimentación de lámpara de mercurio de alto voltaje PMT. La fuente de alimentación de lámpara de mercurio de alto voltaje PMT está en comunicación electrónica con dicha óptica MEIA.
Además, el sistema funciona dentro de un subsistema FPIA para adquirir y convertir a formato digital, donde la intensidad de fluorescencia de la muestra a alto voltaje PM está bajo excitación por luz polarizada vertical y horizontal y realiza control de cristal líquido, así como con un subsistema lector MEIA para adquirir y convertir a formato digital, intensidad nivel de lámpara de mercurio y nivel de intensidad de fluorescencia de la muestra, y alto voltaje PMT.
En la figura 20 se presenta un diagrama de bloques del procesador de señales ópticas del aparato donde la señal procedente de la óptica FPIA 248 se alimenta a un DSP A/D 250 que también envía la señal bus serie 252 desde un microcrontrolador de 8 bits 254 del procesador de señales ópticas. El controlador 254 está conectado a elementos informáticos mediante 256. La señal procedente de la óptica MEIA 258 es alimentada a un elemento DSP A/D 260 que también envía el bus serie 262 desde el controlador 254. La señal se alimenta a la óptica FPIA mediante 264 desde la fuente de alimentación de alto voltaje 266 y el bus serie 268 que está en comunicación entre el microcontrolador 254 y la placa de suministro de potencia óptica 270A. La fuente de alimentación de lámpara de tungsteno FPIA 270 está en comunicación electrónica con la óptica FPIA 272. La señal se envía a la óptica FPIA a través de 274 desde la fuente de alimentación de alto voltaje 276 que está en comunicación mediante el bus serie 268 con el microcontrolador 254 y la fuente de alimentación de la lámpara de mercurio MEIA 280. La fuente de alimentación de la lámpara de mercurio MEIA 280 también está en comunicación electrónica con la óptica MEIA mediante 282.
Una vista esquemática del sistema óptico FPIA 284 se representa en la figura 21. El sistema óptico FPIA 284 tiene una lámpara fuente halógena de tungsteno 286 que enfoca luz a través de un reflector de calor 288, un agujero 290 y absorbedor de calor 292 a una lente 293 para introducción en un filtro de excitación 294. La energía luminosa se pone después en contacto con un divisor de haz 296 que presenta parte del haz a un polarizador 298 y cristal líquido 300. La luz continúa a otra lente 301 antes de ser enfocada sobre la cubeta 140 que contiene la mezcla de reacción FPIA. Se emite luz desde la cubeta a través de medios de lente 303 antes de entrar en un filtro de emisión 302. La luz reflejada por el filtro de emisión 302 pasa a través de un polarizador 304 antes de ir a una lente de enfoque 306 y ser enfocada para alimentación a un tubo fotomultiplicador 308. El divisor de haz 296 divide parte de la luz procedente de la fuente original a través de la lente 310 a un detector de referencia 312 que, a su vez, controla la lámpara fuente halógena de tungsteno.
Una vista esquemática de la secuencia de lectura FPIA 314 se presenta en la figura 22. La secuencia de lectura FPIA 314 tiene un tiempo de prelectura 316 dividido en tiempo de movimiento de carrusel 318 y tiempo de fijación de carrusel 320. El intervalo de lectura secundaria 340 se divide en una lectura secundaria horizontal 342, un tiempo de fijación de convertidor A/D 344, y un tiempo de activación de cristal líquido 346. Un intervalo de lectura secundaria vertical se identifica por 348 que incluye el tiempo de fijación de convertidor A/D 350. El tiempo de relajación de cristal líquido se indica por 352. El tiempo de relajación de cristal líquido 352 se ilustra en una secuencia de tiempos de prelectura. El tiempo de fijación de alto voltaje 324 se ilustra además por el tiempo de fijación de lámpara 326 que representa las lámparas en una activación de iluminación suave 328 y de actividad plena 330. Las actividades de la secuencia de lectura FPIA 314 realizan actividades donde las ventanas de programación 332 se ejemplifican con la preparación de lectura 334, el parámetro de lectura 336 durante el que las lámparas están en plena actividad, y los resultados recogidos 338 durante el tiempo de fijación de lámpara y el tiempo de relajación de cristal líquido 352.
La figura 24 es una vista esquemática del conjunto óptico del sistema MEIA 364. La lámpara fuente de mercurio 364 proporciona una fuente de luz MEIA que pasa luz a través de un filtro de excitación 362 a un reflector de filtro 360 antes de que se alimente mediante la lente 358 a un cartucho MEIA 68. La luz fluorescente reflejada se realimenta a través del filtro 360 a un tubo fotomultiplicador 374 después de pasar a través de un filtro de emisión de paso de banda ancha 370 y un filtro de emisión de paso de banda estrecha 372. Parte de la energía luminosa procedente de la lámpara fuente de mercurio 364 pasa directamente a través del filtro 360 a un filtro de paso de banda 368 antes de influir en el fotodiodo 366.
Se presenta un aparato y método para incrementar la duración de la lámpara fluorescente dentro de los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio que requieren rápidas respuestas a plena potencia. La respuesta rápida a plena potencia es necesaria debido a períodos prolongados de apagado en espera de los medios de fuente de luz. El apagado en espera de los medios de fuente de luz prolonga la duración y la utilidad. Dentro del entorno de múltiples sistemas analíticos, hay que arrancar a plena potencia o activar los medios de fuente de luz dentro de un segundo o menos con el fin de eliminar retardos de varias operaciones programadas de los sistemas automáticos multifaceta. La duración de la lámpara fluorescente se incrementa debido a la capacidad del equipo de apagar la lámpara durante períodos de no utilización el en vez de dejar la lámpara de forma continua en modo encendido.
La figura 24A es una vista esquemática de un conjunto óptico MEIA 364 con los varios elementos presentados en la figura 24. Además, la figura 24A presenta un bloque calentador 363 para mantener la lámpara fuente de mercurio 364 a una temperatura mínima constante de aproximadamente 70ºC, especialmente durante períodos en que la lámpara está apagada. Manteniendo la lámpara fuente de mercurio 364 a una temperatura elevada, el mercurio dentro de la lámpara se mantiene en un estado de vapor proporcionando períodos de arranque o calentamiento de menos de aproximadamente un segundo. La lámpara fuente de mercurio 364 es activada automáticamente cuando es necesario por los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio. La lámpara fuente de mercurio 364 es activada y desactivada electrónicamente por las capacidades de programación y cálculo de los sistemas. El ciclo de duración de la lámpara fuente de mercurio 364 se incrementa debido a la capacidad del aparato en conjunto de apagar la lámpara fuente de mercurio 364 durante períodos de no utilización dado que la lámpara fuente de mercurio 364 puede ser reactivada a plena potencia dentro de menos de un segundo debido a que la lámpara fuente de mercurio 364 se mantiene a una temperatura suficiente para mantener el mercurio en un estado de vapor.
El aparato y método para mejorar la duración de la lámpara de filamento de tungsteno en sistemas analíticos de acceso continuo y aleatorio que requieren múltiples períodos de espera se logra mediante la configuración de los componentes del aparato y circuitos electrónicos que mejora la duración de la lámpara usando control por ordenador de la corriente o del brillo de la lámpara en un dispositivo de medición óptica. La lámpara de tungsteno debe proporcionar una duración lo más larga posible siendo al mismo tiempo capaz de lograr brillo pleno en un corto período. La utilización de ciclos de activación suave de la lámpara de filamento de tungsteno mejora la duración de la lámpara en comparación con los métodos de plena potencia constante y también proporciona un tiempo breve de calentamiento o tiempo corto hasta plena potencia de aproximadamente un segundo o menos, que es apropiado para procedimientos FPIA dentro de los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio así como otros analizadores clínicos o químicos especiales que requieren múltiples modos a plena potencia y de espera.
El sistema óptico FPIA 284 de la figura 21 y la secuencia de lectura FPIA 314 de la figura 22 recalcan claramente el requisito de una lámpara fuente halógena de tungsteno a plena potencia, fiable y de larga duración 286 dentro de sistemas analíticos de acceso continuo y aleatorio que tienen al menos dos sistemas analíticos incorporados dentro del mismo instrumento. El sistema de ensayo FPIA, al ser solamente uno de los dos o más sistemas, estará por definición en un modo de espera durante varios períodos y, no obstante, debido a los requisitos de alta producción de la instrumentación moderna, el sistema óptico FPIA 284 debe tener una lámpara fuente halógena de tungsteno 286 que sea capaz de lograr plena potencia dentro de aproximadamente un segundo o menos. El umbral de la lectura FPIA se puede basar en la lámpara fuente halógena de tungsteno a plena potencia 286 o en un período de tiempo predefinido. Si la lámpara fuente halógena de tungsteno 286 se deja a plena potencia, las lámparas fuente halógenas de tungsteno actuales tienen una esperanza de vida de solamente cincuenta horas. No sólo es corta la esperanza de vida, sino que, a medida que la lámpara fuente halógena de tungsteno envejece, tiende a disminuir la intensidad o el brillo de la lámpara fuente. Tal reducción o fallo de la intensidad es importante en un sistema de lectura FPIA porque la lámpara fuente halógena de tungsteno 286 debe estar brillante o caliente a un límite superior con el fin de generar las apropiadas longitudes de onda requeridas por el sistema óptico FPIA. La utilización de ciclos de activación suave/plena potencia para la lámpara fuente halógena de tungsteno 286 mantiene la lámpara a una temperatura caliente o elevada durante los períodos de espera, permitiendo así que la lámpara pase a plena potencia dentro de un tiempo de calentamiento corto de un segundo o menos.
La lámpara fuente halógena de tungsteno 286 opera generalmente dentro de los sistemas analíticos de acceso continuo y aleatorio durante períodos sustanciales de tiempo en condición de baja intensidad o de activación suave. Esta intensidad de baja activación se selecciona para mantener la lámpara caliente sin que sea demasiado perjudicial para la duración de la lámpara. El programador del sistema analítico enviará una petición de lectura FPIA unos pocos segundos antes del comienzo de la lectura. Dado que la lámpara está térmicamente cerca de su punto operativo, hay un tiempo adecuado para cambiar la intensidad a plena potencia como preparación para la lectura. Una vez terminada la lectura, la lámpara vuelve a activación suave hasta que se haga una nueva petición de lectura, mejorando así la duración del elemento de la lámpara fuente halógena de tungsteno en contraposición a potencia plena constante incluso durante los períodos de espera.
Esta metodología de cambio entre modos a plena potencia y de espera en activación suave difiere de forma significativa de los sistemas anteriores. Una diferencia principal es que la intensidad de la lámpara se puede poner ligeramente en peligro durante el intervalo de lectura a causa del cambio entre los modos de plena potencia y activación suave. Se admite una dependencia más alta de un método de compensación que requiere tanto un detector de referencia lineal en un rango de operación como un subsistema raciométrico de adquisición de datos. Con el fin de realizar una buena compensación por la combinación del detector de referencia/sistema de adquisición de datos, el tiempo de fijación se pone por defecto a la cantidad de potencia radiante necesaria para lograr un buen rendimiento de ruido. La lectura FPIA podrá empezar tan pronto como se confirme la potencia radiante mínima. Esta potencia mínima, aunque algo tenue, deberá ser al menos aproximadamente 90% o más en base a los resultados del protocolo de ruido de la óptica FPIA. En escenarios donde la técnica de compensación demuestra ser inadecuada, y no se puede tolerar un brillo de luz inestable, la lectura no podrá proseguir hasta que la lámpara sea completamente estable, mucho tiempo después de lograrse la plena potencia.
En la figura 25 se presenta un esquema de la secuencia de lectura MEIA donde la secuencia de lectura MEIA 376 tiene un tiempo de prelectura 378 que incluye el tiempo de movimiento de carrusel 380 y el tiempo de fijación de carrusel 382. El tiempo de fijación de alto voltaje se indica con el gráfico 384 que es coincidente con el tiempo de fijación de lámpara 386 que muestra la iluminación suave 388 de la lámpara y la plena actividad 390 de la lámpara. La secuencia de lectura MEIA 376 tiene actividades con ventanas de programación 392 que incluyen la preparación de lectura 394, el parámetro de lectura 396 y los resultados recogidos 398. La secuencia de lectura real MEIA 376 incluye el intervalo de lectura secundaria 400 que tiene una lectura secundaria 402 y un tiempo de parada 404. Otro segmento de la secuencia de lectura MEIA 376 se indica por el intervalo de lectura secundaria 406 que incluye el número de lectura secundarias 408 y el tiempo de parada 410 con lecturas secundarias adicionales 412 como indica el número 3 a (N-1) y el intervalo de lectura secundaria parcial 414 que incluye el número de lectura secundaria N-416. El tiempo de prelectura posible siguiente se indica por 418.
El aparato y método para controlar la evaporación de reactivos usados en pruebas de diagnóstico y ensayos los proporciona un aparato que abre múltiples recipientes desde una condición sellada a la evaporación a completamente abierta para acceso del sistema. A la inversa, el dispositivo cierra múltiples recipientes a una condición sellada a la evaporación. El aparato y método también controlan la velocidad de apertura de los sistemas de cierre de recipientes para reducir la posibilidad de contaminación por gotitas salpicadas aleatoriamente de líquidos contaminados a los recipientes. El aparato abre y vuelve a sellar los recipientes conteniendo reactivo o líquido para minimizar el tiempo que el recipiente permanece abierto, minimizando así la evaporación al mismo tiempo que se maximiza la accesibilidad.
El aparato y método para controlar la evaporación de reactivos usados en un sistema analítico automático de acceso continuo y aleatorio permite abrir múltiples recipientes desde una condición sellada a la evaporación a completamente abierta para acceso del sistema. El aparato también cierra los múltiples recipientes a una condición sellada a la evaporación mediante medios de apertura y cierre. La velocidad de apertura del sistema de cierre de los recipientes, por ejemplo tapones abatibles, se controla con el fin de reducir la posibilidad de contaminación por gotitas salpicadas aleatoriamente de líquido en los recipientes.
Los recipientes de reactivo tienen actualmente diseños con tabiques para contribuir a controlar la evaporación, después de abrir el precinto de envío. Este sistema tiene la desventaja importante de contribuir a la contaminación cruzada. Además, la manipulación manual de los cierres de los recipientes, el uso de tapones de tabiques, es insatisfactoria tanto por las tasas de contaminación como de evaporación de reactivos caros. Dentro de sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio, se precisa una estación robótica de apertura y cierre controlada por ordenador que evite la necesidad de intervención manual, y que minimice la evaporación. Es menos probable que el aparato incluyendo la estación de apertura y cierre así como los medios de cubierta y tapón en los agujeros de los recipientes de reactivo extienda contaminación entre la sonda y recipientes como se ha hallado que hacen los sistemas de tabiques minimizando al mismo tiempo la evaporación. El uso de sistemas con cierres similares que permanecen abiertos por su propio diseño sin características de re-cierre automático incorporadas en el tapón, hace atractivo dicho aparato de abertura permanente. Sin embargo, los requisitos de seguridad operativa de los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio también pueden utilizar sistemas que abren los tapones y los mantienen abiertos y los vuelven a cerrar a la fuerza a uno o dos niveles de cierre, un cierre suave para uso rutinario diario de apertura y cierre o un cierre fuerte durante períodos de parada o, por ejemplo, cierre fuerte de los tapones para manejarlos cuando los recipientes contienen reactivos.
El aparato abre recipientes de líquido y vuelve a cerrar los recipientes para minimizar el tiempo que el recipiente permanece abierto, minimizando así la evaporación maximizando al tiempo la accesibilidad. El aparato minimiza la posibilidad de contaminación cruzada debido a la salpicadura típica de gotitas de los métodos manuales actuales de abrir los recipientes sellados. La metodología del sistema acomoda variaciones en las diferencias de evaporación de los recipientes y abrirá y cerrará recipientes adecuadamente manteniendo al mismo tiempo un cierre estanco a la evaporación. El aparato realiza en un movimiento la misma acción que dos dedos de una mano humano, dando al dispositivo la capacidad de abrir uno o más recipientes sellados y de volver a cerrarlos.
Los sistemas de diagnóstico que utilizan reactivos para analizar fluidos dependen mucho de la correcta concentración de estos fluidos o reactivos. Por lo tanto, es importante minimizar la evaporación de estos fluidos de sus recipientes de almacenamiento. Antes de sacar fluido, el recipiente se coloca debajo de la estación de apertura y cierre y entonces la estación abre el cierre del recipiente. Los fluidos se sacan rápidamente y la estación de apertura y cierre vuelve a sellar los recipientes hasta la próxima vez que se necesiten los fluidos en el proceso.
La vista superior de la figura 29' presenta un paquete de reactivo 30 conteniendo recipientes de reactivo 450 con los agujeros de recipiente de reactivo 452 cerrados por medios de cubierta y tapón 454. Los recipientes de reactivo 450 se mantienen dentro de las paredes del paquete de reactivo 456 así como un recipiente de líquido a granel abierto 460. Las paredes del paquete de reactivo 456 dan al paquete de reactivo una configuración adecuada para la introducción en el carrusel de reactivos del carrusel delantero. Los recipientes de reactivo 450 y el recipiente de líquido a granel abierto 460 se mantienen dentro del paquete de reactivo 30 por superficies de montaje y estabilización de recipientes de paquetes de reactivos 458. La vista lateral en sección de la figura 30' es una sección tomada a lo largo de la sección A-A de la figura 29' y representa múltiples posiciones de los medios de cubierta y tapón 454 incluyendo apertura y cierre, apertura pero sin cierre, y cierre con tapón del agujero del recipiente de reactivo 452. La vista isométrica de la figura 31' presenta un depósito de reactivo 450, medios de cubierta 31, superficie de contacto 33 y agujero del recipiente de reactivo 452. Los medios de cubierta y tapón 454 se representan en una posición abierta que expone un elemento de tapón 462 que encaja dentro del agujero del recipiente de reactivo 452 y junto con un elemento anular espaciado 464 proporcionan un depósito de reactivo sellado a la evaporación 450 cuando los medios de cubierta y tapón 454 están en una posición cerrada.
Una estación de apertura y cierre se representa en una vista en alzado lateral en perspectiva en la figura 32' y una vista en alzado lateral en perspectiva diferente en la figura 33. La estación de apertura y cierre 464 tiene una carcasa 466 y un motor de accionamiento 468 montado en ella. La carcasa 466 de la estación de apertura y cierre 464 tiene unos medios de montaje 470 para montar y fijar la estación de apertura y cierre 464 en una posición encima de un carrusel de reactivo que mueve los recipientes de reactivo 450 a la estación de apertura y cierre 464 para abrir los medios de cubierta y tapón 454 o cerrar los medios de cubierta y tapón 454.
En la figura 32' los medios de cubierta y tapón 454 han sido abiertos por pasadores de apertura 472 que contactan con los medios de cubierta y tapón 454 pivotando dichos medios alrededor del pivote 476 para abrir los medios de cubierta y tapón 454 a una posición vertical. El activador de cierre de paquete de reactivo 474 incluyendo tres cabezas en forma de válvula está en una posición inactiva mientras que los pasadores de apertura 472 son empujados hacia abajo y contra una porción de los medios de cubierta y tapón 454 para abrir los recipientes de reactivo 450. El carrusel mueve los recipientes 450 en la figura 32' alejándolos del pasador de apertura 472 y por debajo del activador de cierre de paquete de reactivo 474 que en una realización se arrastra contra los medios de cubierta y tapón 454 para empujar dichos medios por la vertical alejándolos de la posición de cierre donde los medios de cubierta y tapón son bloqueados por medios de muelle internos.
Los recipientes de reactivo 450 representados en una posición cerrada en la figura 33 también se colocan debajo de los elementos accionadores de cierre de paquete de reactivo 474. Los recipientes de reactivo abiertos a efectos de cierre son movidos de nuevo a contacto con pasadores de apertura parcialmente bajados 472 o accionadores de cierre de paquete de reactivo parcialmente bajados 474 que se arrastran contra los medios de cubierta y tapón abiertos y cerrados por muelle 454, superando el empuje del muelle y haciendo volver los medios de cubierta y tapón 454 parcialmente cerrados que entonces son empujados a una posición de cierre suave en los recipientes de reactivo 450. Opcionalmente los elementos accionadores de cierre de paquete de reactivo (elementos de válvula) se pueden poner entonces en contacto más firme con los medios de cubierta y tapón de cierre suave para empujar los medios de cubierta y tapón a una posición de cierre fuerte, si se desea.
Opcionalmente, los medios de cubierta y tapón 454 pueden ser individuales para cada recipiente de reactivo 450 como se representa en la figura 31' o puede ser un tipo de medios de cubierta y tapón agrupados como se representa en las figuras 32' y 33. La estación de apertura y cierre 464 que tiene tres pasadores de apertura 472 y tres elementos accionadores de cierre de paquete de reactivo del tipo de válvula 474 que pueden funcionar independientemente y operar para abrir recipientes de reactivo individuales o, más probablemente, operar al unísono para abrir todos los recipientes de reactivo 450, los medios de cubierta y tapón 454 tanto si los medios de cubierta y tapón son individuales para cada recipiente de reactivo 450 como si se unen al presentar unos medios de cubierta y tapón expandidos que cubren múltiples recipientes de reactivo 450.
Múltiples sistemas analíticos de ensayo automatizados son posibles mediante el uso del aparato, software, hardware y tecnología de proceso aquí indicados e incluyen, aunque no se pretende limitarlos, los menús siguientes; ferritina; creatinita quinasa MIB (CK-MB); digoxina; fenitoína; fenobarbitol; carbamazepina; vancomicina; ácido valproico; quinidina; hormona leutinizante (LH); hormona estimulante del folículo (FSH); estradiol, progesterona; IgE; vitamina B2 micro-globulina; hemoglobina glicada (Gly. Hb); cortisol; digitoxina; N-acetilprocainamida (NAPA); procainamida; rubéola-IgG, rubella-IgG, toxoplasmosis IgG (Toxo-IgG) y toxoplasmosis IgM (Toxo-IgM); testosterona; salicilatos; acetaminofeno; antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg); antiantígeno de núcleo de hepatitis B IgG e IgM (Anti-HBC); virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (HIV 1 y 2); virus de leucemia de células T humanas 1 y 2 (HTLV); antígeno de hepatitis B (HBeAg); antígeno de hepatitis B e (Anti-HBe); hormona estimulante del tiroides (TSH); tiroxina (T4); triiodotironina total (T3 total); triiodotironina libre (T3 libre); antígeno carcinoembriónico (CEA); y proteína fetal alfa (AFP).
Para garantizar la resuspensión coherente rápida y la mezcla continuada de reactivos con mínima implicación del operador, los reactivos se mezclan automáticamente cada vez que se añade un nuevo paquete de reactivo al carrusel de reactivos, y periódicamente durante la operación del instrumento. Esta mezcla automatizada se puede realizar por un movimiento hacia atrás y hacia adelante del carrusel de reactivos con pausas asimétricas y se termina dentro de aproximadamente 1-2 minutos. La aceleración del carrusel, la velocidad, la distancia recorrida, y la pausa-asimetría se optimizan para producir la resuspensión más rápida de reactivo sin formación de espuma o formación de burbujas para el rango de los volúmenes de llenado usados en el instrumento.
La mezcla automatizada de reactivos proporciona los beneficios siguientes. El operador no tiene que mezclar manualmente (por ejemplo, por inversión o agitación) reactivos que han sido almacenados antes de su colocación en el instrumento. Esto permite cargar los reactivos sobre el instrumento en menos tiempo y con menos implicación del operador. Hay menos tendencia a que los reactivos formen espuma o burbujas con mezcla automática que con mezcla manual tal como inversión. La formación de espuma y burbujas son perjudiciales para la función del instrumento y puede impactar negativamente en el rendimiento de ensayo. La mezcla automatizada garantiza que los reactivos siempre se mezclen suficientemente y que se mezclen de forma consistente. La mezcla automática durante la operación del instrumento mantiene los reactivos en una suspensión consistente, y hace innecesario que el operador quite periódicamente paquetes de reactivo para mezclar los reactivos. En algunas circunstancias, la mezcla automatizada puede disipar burbujas presentes al comienzo de la mezcla. A continuación se presenta una descripción detallada de las actividades de preparación y proceso según la invención para procedimientos FPIA; descripción del sistema de actividades de proceso para un ensayo de fenobarbital; y procedimientos MEIA para un ensayo
CEA.
Se ha de apreciar que la descripción siguiente incluye un esbozo de las varias funciones y pasos implicados en los métodos preferidos del sistema analítico automatizado de la invención, funciones y métodos que, como también apreciarán los expertos en la materia, se realizan bajo control por ordenador usando varios tipos de algoritmos matemáticos y software informático asociado, dependiendo del menú particular de ensayos realizados en el instrumento.
Descripción de las actividades de la zona de preparación y proceso para FPIA Descripción sistemática de la zona de preparación del sistema para ensayo de fenobarbital A. Supuestos
1. El analizador está en modo de Espera/Preparado cuando se carga la muestra. El sistema se ha inicializado previamente (todos los motores están en posición inicial, la jeringa y las bombas han sido purgadas, todos los circuitos electrónicos y sensores han sido verificados).
2. Se ha vaciado los residuos. Se ha verificado si es suficiente el volumen de diluyente, solución tampón MEIA, MUP y consumibles de líquido a granel Quat.
3. Se ha actualizado todos los archivos de inventario de consumibles.
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B. Pasos de preparación
1. El usuario carga un recipiente de reacción vacío (RV) en el carrusel de RV.
2. Para cargar un(os) paquete(s) de reactivo, el usuario debe detener primero los carruseles de extremo delantero. El sistema terminará la preparación de la prueba corriente y transferirá la prueba a la zona de procesado.
3. El usuario abre la cubierta del carrusel de reactivo, carga paquete(s) de reactivo en el carrusel de reactivo, cierra la cubierta del carrusel de reactivo, después reanuda el extremo delantero.
4. El instrumento explora automáticamente todos los paquetes de reactivo a bordo para verificar el estado del reactivo.
(a)
Se coloca cada paquete de reactivo delante del lector de código de barras de paquete de reactivo mediante la rotación del carrusel de reactivo.
(b)
El lector de código de barras de paquete de reactivo lee el código de barras para identificar el tipo de ensayo y la posición del carrusel.
(c)
Si el código de barras es ilegible, el sistema pedirá una anulación de código de barras.
(d)
Si el código de barras es bueno o ha terminado la anulación, el sistema verificará el inventario del sistema. Se avisará al usuario si se halla que el paquete está vacío, no es válido o está caducado. Una vez que se halla que el paquete de reactivo es bueno, está listo para ser usado.
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C. Petición de prueba
1. El usuario tiene dos opciones para pedir una prueba o grupo de pruebas en una o varias muestras del paciente.
(a)
El usuario puede descargar la lista de peticiones de prueba de un ordenador central para crear una lista de pedidos.
(b)
El usuario introduce la petición de prueba o crea una lista de pedidos en el sistema directamente.
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2. Si se utiliza copas de muestra (no código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a)
El usuario consulta en la lista de pedidos la ID del segmento y el número de posición para colocar la muestra.
(b)
El usuario carga una copa de muestra en la posición referenciada en el segmento.
(c)
El usuario transfiere la muestra del paciente del tubo de recogida de sangre a la copa de muestra.
(d)
Se coloca el segmento en el carrusel de muestras.
(e)
Se indica al instrumento que se ha cargado muestras.
(f)
El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, estado de calibración, etc.
(g)
El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
(h)
El instrumento lee la identificación de segmento.
3. Si se utilizan tubos primarios (con código de barras), tiene lugar el escenario siguiente (se utiliza dos tipos de soportes para tubos primarios: uno para tubos con alturas de 75 mm y otro para tubos con alturas de 100 mm):
(a)
El usuario carga el tubo primario en la posición de segmento disponible siguiente en el carrusel de muestras.
(b)
Se indica al instrumento que las muestras están disponibles para su ejecución.
(c)
El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, estado de calibración, etc.
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D. Programación de una prueba
1. Cuando la muestra se presenta al pipetador, el sistema intenta programar las pruebas ordenadas en dicha muestra a tratar. Cada prueba ordenada con respecto a la muestra será programada por separado.
(b)
El sistema verifica el inventario adecuado (paquetes de reactivo, cartuchos, solución tampón, MUP), recursos de sistema, tiempo de muestreo para completar la prueba.
(c)
El sistema comprueba si es válida la calibración o sus órdenes en la lista de pedidos.
(d)
Si se cumplen todos los requisitos de prueba, se programa la prueba para procesado.
(e)
Si no se cumplen todos los requisitos de prueba, la petición de prueba se desplaza a la lista de excepciones. Una vez que se han cumplido los requisitos de la prueba, la petición de prueba se desplaza de nuevo a la lista de pedidos por el usuario.
2. Cuando se ha programado una prueba, el sistema la lleva a lista de procesado e intenta programar otras pruebas ordenadas con respecto a dicha muestra.
3. Cuando todas las pruebas para la muestra corriente han sido preparadas, el sistema pasa a la muestra siguiente en el carrusel de muestra.
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E. Preparación de una prueba
1. Una vez que una prueba está programada, es preparada inmediatamente. (No se prepara pruebas hasta que el programador garantice que la prueba se pueda transferir al carrusel de proceso inmediatamente y procesar dentro de los requisitos de temporización del ensayo).
2. El carrusel de RV se gira hacia la derecha hasta que se detecta un RV en la posición de eje de pipeta.
3. El carrusel de paquetes de reactivo se gira hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición del accionador. El accionador abre los tapones de cartucho de reactivo y el carrusel de paquetes de reactivo se gira entonces hasta que un paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición de eje de pipeta. Después de que todos los pasos de pipetado han sido completados, el carrusel de paquetes de reactivo se gira de nuevo a la posición del accionador donde se cierran los tapones de cartucho de reactivo.
4. El carrusel de muestras se gira hasta que la copa de muestra (o tubo primario) esté en la posición de eje de pipeta.
\newpage
5. La pipeta siempre está en posición "inicial" (el eje R de pipeta está aparcado en la estación de lavado y el eje Z de pipeta está en la posición de Z libre) cuando no se usa.
6. Preparación de la muestra.
(a)
Aspiración de la muestra.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de muestra.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar que no se detecta líquido actualmente.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza un límite Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si hay volumen insuficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones. La lista de excepciones indica al operador de pruebas cuál no se puede completar).
(vii)
Tiene lugar lo siguiente simultáneamente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
El motor de jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido. Se inhabilita el Sensor de Nivel de Líquido (LLS). El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(4)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de muestra RV.
(6)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava para garantizar que esté libre de contaminación. Se ha de entender que todas las actividades de pipeta (tanto en las zonas de preparación como de proceso) van seguidas de un postlavado de la sonda para minimizar el arrastre de una aspiración de fluido a otra. En algunos casos, las actividades de pipeta pueden ir precedidas de un prelavado de sonda si es necesario para garantizar la validez de la aspiración de fluido siguiente. Para esta descripción de ensayo, se supondrá que solamente se utiliza un postlavado.
(i)
En primer lugar se limpia el interior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la zona de residuos.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a posición apropiada dentro de la zona de residuos.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(ii)
Después se limpia el exterior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de lavado.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de lavado dentro de la copa de lavado.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(iii)
Se hace volver la pipeta a la posición "inicial".
7. Preparación del popper ("popper" se define como una sustancia que elimina en general sustancias interferentes en ensayos como, por ejemplo, los explicados y reivindicados en la patente de Estados Unidos número 4.492.762 concedida el 8 de enero de 1985 e incorporada aquí por referencia).
(a)
Aspiración de popper.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo popper en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite inferior de aspiración Z (Z-Asp) (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de popper requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 1.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 1.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de popper a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
8. Preparación de antisuero
(a)
Aspiración de antisuero
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de antisuero en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de antisuero requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" microlitros (\mul) a una velocidad de "X" \mul/s. Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(3)
Se inhabilita LLS.
(4)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(5)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 2.
(6)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 2.
(7)
La jeringa dispensa "X" \mul de antisuero a una velocidad de "X" \mul/s.
(8)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
9. Preparación del trazador.
(a)
Aspiración de trazador.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de trazador en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de trazador requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 3.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 2.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de trazador a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
\vskip1.000000\baselineskip
F. Transferencia del recipiente de reacción (RV) a la zona de procesado
1. El carrusel de RV se gira a la estación de transferencia.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía se alinee con la estación de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira a la zona de entrada de muestra.
4. El eje R del mecanismo de transferencia agarra el RV y lo empuja al mecanismo de transferencia.
5. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con la posición vacía en el carrusel de proceso.
6. Se carga el RV en el carrusel de proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción sistemática de la zona de proceso FPIA para fenobarbital
A. Esperar a que termine el tiempo de equilibrio de temperatura y la ventana de evaporación.
B. Primera actividad de pipeta (preparación de la muestra preliminar incluyendo muestra diluida y popper)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de diluyente de precisión. Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(a)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
Se abre la válvula de lavado.
(c)
Esperar "n" segundos.
(d)
Se cierra la válvula de lavado.
3. Aspiración de la muestra
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(i)
El motor de eje Z del pipetador se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. El diluyente/muestra es dispensado a la cavidad de predilución de RV.
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de predilución de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de diluyente/muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
5. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
6. Aspiración de diluyente de precisión. Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(a)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
Se abre la válvula de lavado.
(c)
Esperar "n" segundos.
(d)
Se cierra la válvula de lavado.
7. Aspiración de popper
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV (popper).
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de popper requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
8. Aspiración de la muestra diluida
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
\newpage
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra diluida requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
11. Se dispensa muestra diluida/diluyente de popper a cubeta de RV
(a)
El eje R de pipeta se desplaza a la posición de la cubeta RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación en la cubeta de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra diluida/popper/diluyente a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
12. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra) para terminar la primera actividad de pipeta.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Preparación de la lectura preliminar
Cuando el temporizador de incubación ha agotado el tiempo, se inician las actividades siguientes:
1. El lector FPIA se prepara para tomar una lectura; la intensidad de la lámpara se pasa del estado de iluminación suave al estado de combustión.
2. Se establece la ganancia del tubo fotomultiplicador (PMT).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Lectura preliminar (fondo)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que el RV esté en la estación de lectura.
3. La intensidad horizontal se lee durante "X,XX" segundos.
4. El cristal se bascula para la lectura vertical.
5. Esperar "n" segundos hasta que el cristal se estabilice.
6. Se lee la intensidad vertical durante "X,XX" segundos.
7. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (intensidad de luz que choca en el detector/intensidad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
8. Se guardan las lecturas de fondo.
9. El sistema calcula PRELIMINAR I para terminar la lectura preliminar.
10. La actividad siguiente se inicia cuando el temporizador de incubación agota el tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
E. Segunda actividad de pipeta (para reacción entre muestra diluida, popper, trazador y antisuero)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de diluyente de precisión
(a)
Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(i)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
Se abre la válvula de lavado.
(iii)
Esperar "n" segundos.
(iv)
Se cierra la válvula de lavado.
3. Aspiración de antisuero
(i)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 2 (antisuero).
(ii)
Se habilita LS para garantizar la no detección actual de líquido.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(iv)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(v)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de antisuero requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. Aspiración de trazador
(a)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 3 (trazador).
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de trazador requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(v)
Se inhabilita LLS.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
5. Aspiración de la muestra diluida
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra diluida requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
6. Dispensación de muestra diluida/trazador/aspirado/antisuero/diluyente a la cubeta de RV.
(a)
El eje R de pipeta se desplaza a la posición de la cubeta RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación en la cubeta de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra diluida/trazador/aire/antisuero/diluyente a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
7. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra) para terminar la segunda actividad de pipeta.
8. La actividad siguiente se inicia cuando el temporizador de incubación agota el tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
E. Preparación de la lectura final
1. El lector FPIA se prepara para tomar una lectura; la intensidad de la lámpara se pasa del estado de iluminación suave al estado de combustión.
2. Se fija la ganancia PMT.
\vskip1.000000\baselineskip
F. Lectura final
1. El carrusel de proceso se gira de manera que el RV esté en la estación de lectura.
2. La intensidad horizontal se lee durante "X,XX" segundos.
3. El cristal se bascula para la lectura vertical.
4. El sistema se retarda "n" segundos hasta que el cristal se estabilice.
5. Se lee la intensidad vertical durante "X,XX" segundos.
\newpage
6. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (intensidad de luz que choca en el detector/intensidad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
7. Se guardan las lecturas.
8. El sistema calcula la intensidad NETA (I) y la milipolarización (mP).
9. Se ajusta el valor mP en la curva de calibración para obtener un resultado de la concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
G. Descarga de RV
(Se realiza esta actividad cuando hay recursos que no se usan. Se realiza simultáneamente lo siguiente:
1. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía esté en la estación de transferencia. El eje O del mecanismo de transferencia se desplaza al carrusel de proceso.
2. El RV es agarrado con el eje R del mecanismo de transferencia y empujado al mecanismo de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con el recipiente de residuos.
4. Se empuja el RV al recipiente de residuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de las actividades de las zonas de preparación y procesado para MEIA Descripción sistemática de la zona de preparación para ensayo CEA A. Supuestos
1. El analizador está en modo de Espera/Preparado cuando se carga la muestra. El sistema se ha inicializado previamente (todos los motores están en posición inicial, la jeringa y las bombas han sido purgadas, todos los circuitos electrónicos y sensores han sido verificados).
2. Se ha vaciado los residuos. Se ha verificado si es suficiente el volumen de dilución, solución tampón MEIA, MUP y consumibles de líquido a granel Quat.
3. Se han colocado cartuchos en la tolva y están disponibles para cargarse en el carrusel auxiliar cuando sea necesario (para ensayos MEIA solamente).
4. Se han actualizado todos los archivos de inventario de consumibles.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Pasos de preparación
1. El usuario carga RVs vacíos en el carrusel de RV.
2. Para cargar un(os) paquete(s) de reactivo, el usuario debe detener primero los carruseles de extremo delantero. El sistema terminará la preparación de la prueba corriente y transferirá la prueba a la zona de procesado.
3. El usuario abre el carrusel de reactivo, carga paquete(s) de reactivo en el carrusel de reactivo, cierra la cubierta del carrusel de reactivo, y después reanuda el extremo delantero.
4. El instrumento explora automáticamente todos los paquetes de reactivo a bordo para verificar el estado del reactivo.
5. Cada paquete de reactivo se coloca delante del lector de código de barras de paquete de reactivo mediante la rotación del carrusel de reactivo.
6. El lector de código de barras de paquete de reactivo lee el código de barras para identificar el tipo de ensayo y la posición del carrusel. Si el código de barras es ilegible, el sistema pedirá una anulación de código de barras.
7. Si el código de barras es bueno o ha terminado la anulación, el sistema verificará el inventario del sistema. Se avisará al usuario si se halla que el paquete está vacío, no es válido o está caducado. Una vez que se halla que el paquete de reactivo es bueno, está listo para ser usado.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Petición de una prueba
1. El usuario tiene dos opciones para pedir una prueba o grupo de pruebas en una o varias muestras del paciente.
(a)
El usuario puede descargar la lista de peticiones de prueba de un ordenador central para crear una lista de pedidos.
(b)
El usuario introduce la petición de prueba o crea directamente una lista de pedidos en el sistema.
2. Si se utilizan copas de muestra (sin código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a)
El usuario consulta en la lista de pedidos la ID del segmento y el número de posición para colocar la muestra.
(b)
El usuario carga una copa de muestra en la posición referenciada en el segmento.
(c)
El usuario transfiere la muestra del paciente del tubo de recogida de sangre a la copa de muestra.
(d)
Se coloca el segmento en el carrusel de muestra.
(e)
Se indica al instrumento que se han cargado muestras.
(f)
El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, calibración de ensayo, etc.
(g)
El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
(h)
El instrumento lee la identificación de segmento.
3. Si se utilizan tubos primarios (con código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a)
El usuario carga el tubo primario en la posición de segmento disponible siguiente en el carrusel de muestras (se utilizan dos tipos de soportes para tubos primarios: uno para tubos con alturas de 75 mm y otro para tubos con alturas de 100 mm).
(b)
Se indica al instrumento que las muestras están disponibles para la realización de la prueba.
(c)
El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
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D. Programación de una prueba
1. Cuando la muestra se presenta al pipetador, el sistema intenta programar las pruebas ordenadas en dicha muestra a tratar. Cada prueba ordenada con respecto a la muestra será programada por separado.
(a)
El sistema verifica el inventario adecuado (paquetes de reactivo, cartuchos, solución tampón, MUP), los recursos de sistema, el tiempo de realización de la prueba de la muestra.
(b)
El sistema verifica si la calibración es válida o sus órdenes en la lista de pedidos.
(c)
Si se cumplen todos los requisitos de la prueba, se programa la prueba para procesado.
(d)
Si no se cumplen todos los requisitos de prueba, la petición de prueba se desplaza a la lista de excepciones. Una vez que se han cumplido los requisitos de la prueba, la petición de prueba se desplaza de nuevo a la lista de pedidos por el usuario.
2. Cuando se ha programado una prueba, el sistema la pasa a la lista de procesado e intenta programar otras pruebas ordenadas con respecto a dicha muestra.
3. Cuando todas las pruebas para la muestra corriente han sido preparadas, el sistema pasa a la muestra siguiente en el carrusel de muestra.
\vskip1.000000\baselineskip
E. Preparación de una prueba
1. Una vez que una prueba está programada, es preparada inmediatamente. (No se preparan pruebas hasta que el programador garantice que la prueba se pueda transferir al carrusel de proceso inmediatamente y procesar dentro de los requisitos de temporización del ensayo).
2. El carrusel de RV se gira hacia la derecha hasta que se detecta un RV en la posición de eje de pipeta. 3. El carrusel de paquetes de reactivo se gira hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición del accionador. El accionador abre los tapones de cartucho de reactivo y el carrusel de paquetes de reactivo se gira entonces hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada esté en la posición de eje de pipeta. Después de completar todos los pasos de pipetado, el carrusel de paquetes de reactivo se gira de nuevo a la posición del accionador donde se cierran los tapones de cartucho de reactivo.
4. El carrusel de muestras se gira hasta que la copa de muestra (o tubo primario) esté en la posición de eje de pipeta.
5. La pipeta siempre está en posición inicial (el eje R de pipeta está aparcado en la estación de lavado y el eje Z de pipeta está en la posición de Z libre) cuando no se usa.
6. Preparación de la muestra.
(a)
Aspiración de la muestra
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de muestra.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza un límite Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de muestra RV.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava para garantizar que carece de contaminación. Se ha de entender que las actividades de pipeta tanto en las zonas de preparación como de proceso van seguidas en general de un postlavado de la sonda para minimizar el arrastre de una aspiración de fluido a otra. En algunos casos, las actividades de pipeta pueden ir precedidas de un prelavado de la sonda si es necesario para garantizar la validez de la aspiración de fluido siguiente. En esta descripción de ensayo se supondrá que solamente se utiliza un postlavado.
\newpage
(i)
En primer lugar se limpia el interior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la zona de residuos.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a posición apropiada dentro de la zona de residuos.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(ii)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(iii)
Después se limpia el exterior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de lavado.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de lavado dentro de la copa de lavado.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(5)
Se hace volver la pipeta a la posición "inicial".
7. Preparación de micropartículas
(a)
Aspiración de micropartículas (se pipetan micropartículas directamente a la cavidad de incubación RV para ahorrar volumen, puesto que éste es el reactivo MEIA más costoso).
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo microparticulado en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido)
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de micropartículas requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(ix)
Se inhabilita LLS.
(x)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(xi)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de incubación RV.
(xii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de incubación RV.
\newpage
(xiii)
La jeringa dispensa "X" \mul de micropartículas a una velocidad de "X" \mul/s. El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
8. Preparación del conjugado
(a)
Aspiración de conjugado (el conjugado, fluido de lavado especial y/o diluyente de espécimen se pipetan a las cavidades de reactivo RV o la cavidad de predilución RV, dependiendo de los requisitos de volumen).
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de conjugado en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido.
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de conjugado requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "x" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(ix)
Se inhabilita LLS.
(x)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(xi)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV.
(xii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV r.
(xiii)
La jeringa dispensa "X" \mul de conjugado a una velocidad de "X" \mul/s.
(xiv)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
9. Preparación de la solución tampón MEIA
(a)
El carrusel RV se gira hasta que la cavidad de solución tampón RV esté debajo del dispensador de solución tampón MEIA en la estación de preparación de la solución tampón.
(b)
Se dispensa "X" \mul de solución tampón MEIA a la cavidad de solución tampón a una velocidad de "X" \mul/s
\vskip1.000000\baselineskip
F. Transferencia de RV a la zona de procesado
1. El carrusel de RV se gira a la estación de transferencia.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía se alinee con la estación de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira a la zona de entrada de muestra.
4. El eje R del mecanismo de transferencia agarra el RV y lo empuja al mecanismo de transferencia.
5. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con la posición vacía en el carrusel de proceso.
6. Se carga el RV en el carrusel de proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción sistemática de la zona de proceso MEIA para CEA
A. El sistema espera a que expire el tiempo de equilibrio de temperatura y la ventana de evaporación.
B. Primera actividad de pipeta (reacción de micropartícula/muestra)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de la solución tampón MEIA
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipetado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de solución tampón RV.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior sobre la cavidad de solución tampón RV.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(f)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(g)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(h)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(i)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de solución tampón MEIA requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(j)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(k)
Se inhabilita LLS.
(l)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
3. Aspiración de la muestra
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z del pipetador se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(g)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(h)
Se inhabilita LLS.
(i)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. Se añade solución tampón MEIA y muestra a las micropartículas en la cavidad de incubación.
(a)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de incubación RV.
(b)
La jeringa dispensa "X" \mul de solución tampón MEIA y muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
5. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Carga de cartuchos (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. Mover el carrusel auxiliar de manera que la posición reservada esté debajo del alimentador.
2. Ciclar el mecanismo de puerta-trampa para cargar la linterna en carrusel.
3. Ciclar el mecanismo de lanzadera para poner otro cartucho MEIA en la puerta-trampa (para la carga de lengüeta siguiente).
4. Comprobar el temporizador de incubación. Cuando se agote el tiempo, iniciar el pipetado siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Segunda actividad de pipeta (transferencia de la mezcla de reacción a la matriz)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de solución tampón
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipetado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de solución tampón RV.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(f)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(g)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(h)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(i)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de solución tampón requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(j)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(k)
Se inhabilita LLS.
(l)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
3. Aspiración de la mezcla de reacción
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de incubación RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de mezcla de reacción requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(g)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(h)
Se inhabilita LLS.
(i)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
4. Dispensación de la mezcla de reacción sobre la matriz.
(a)
Se realiza simultáneamente lo siguiente y al mismo tiempo que la aspiración de la mezcla de reacción (arriba):
(i)
El carrusel auxiliar se desplaza de manera que el cartucho esté en la estación de pipetado.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la superficie del cartucho MEIA (matriz).
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación de matriz.
(iv)
La jeringa dispensa "X" \mul de mezcla de reacción a una velocidad de "X" \mul/s.
(v)
El sistema se retarda "X" segundos hasta que la mezcla de reacción ha sido absorbida por la matriz.
5. Lavado de solución tampón de la matriz
(a)
La jeringa dispensa "X" \mul de solución tampón a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
\newpage
6. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
7. Cuando el temporizador de incubación agota el tiempo, comienza la actividad siguiente de la pipeta.
\vskip1.000000\baselineskip
E. Tercera actividad de pipeta (adición de conjugado)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de conjugado
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipetado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 1 (conjugado).
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(e)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(f)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(g)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(h)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de conjugado requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(i)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(j)
Se inhabilita LLS.
(k)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
3. Dispensación de conjugado (realizada simultáneamente)
(a)
El carrusel auxiliar se desplaza de manera que el cartucho esté en la estación de pipetado.
(b)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la superficie del cartucho (matriz).
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación de matriz.
(d)
La jeringa dispensa "X" \mul de conjugado a una velocidad de "X" \mul/s.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(f)
Esperar "X" segundos hasta que la mezcla de reacción haya sido absorbida por la matriz.
4. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
\newpage
F. Descarga de RV (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. Se realiza simultáneamente lo siguiente:
(a)
Se gira el carrusel de proceso de manera que la posición vacía esté en la estación de transferencia.
(b)
El eje O del mecanismo de transferencia se desplaza al carrusel de proceso.
2. El RV es agarrado con el eje R del mecanismo de transferencia y empujado al mecanismo de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con el recipiente de residuos.
4. Se empuja el RV al recipiente de residuos.
5. Comprobar el temporizador de incubación. Cuando se agote el tiempo, iniciar la actividad siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
G. Preparación de la lectura MEIA
1. La intensidad de la lámpara se pasa del estado de iluminación suave al estado de combustión.
2. Se fija la ganancia PMT.
\vskip1.000000\baselineskip
H. Lavado de la matriz
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación de lavado de matriz.
2. Se repiten los pasos siguientes hasta que se haya dispensado toda la solución tampón especificada en el archivo de ensayo para lavado del cartucho.
(a)
Se dispensan "X" \mul de solución tampón MEIA calentada en ciclos de 50 \mul a una velocidad de "X" \mul/s sobre la matriz.
(b)
Esperar "n" segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
I. Dispensación del MUP
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación MUP.
2. Se dispensan 50 \mul de MUP calentado a una velocidad de "X" \mul/s sobre la matriz.
3. Esperar "n" segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
J. Lectura MEIA
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación de lectura.
2. Se repiten los pasos siguientes hasta que se haya tomado el número de microlecturas especificado en el archivo de ensayo (generalmente 8).
(a)
Leer durante "X,XX" segundos.
(b)
Esperar "X,XX" segundos.
3. El lector se hace volver a su estado inactivo.
(a)
La intensidad de la lámpara se pasa al estado de iluminación suave.
(b)
Se fija la ganancia PMT.
4. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (la intensidad de luz que choca en el detector/intensi-
dad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
5. El sistema calcula una tasa a partir de las lecturas normalizadas en función del tiempo.
6. Para ensayos cuantitativos, la tasa se ajusta a una curva de calibración para obtener un resultado de concentración.
7. Para ensayos cualitativos, la tasa de muestra se compara con un índice o tasa de corte para determinar si la muestra es positiva o negativa (o reactiva o no reactiva).
\vskip1.000000\baselineskip
K. Descarga de cartuchos (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación eyectora.
2. El eyector se cicla para poner el cartucho en el recipiente de residuos.
En las figuras 26, 27 y 28 se presentan secuencias de reacción esquemáticas que son típicas de ensayos que pueden ser realizados por el sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención. En la figura 26 se presenta un ensayo T4, secuencia FPIA 420, donde el paso 1, T4 unido por proteína de unión de tiroxina (TBP) 424, se hace reaccionar con agente desplazante T4 426 para obtener TBP 428 más T4 no unido (430). En el paso 2, se añade el T4 (430) al anticuerpo T4 432 que produce un producto de reacción 434 (anticuerpo T4-complejo T4). En el paso 3, el anticuerpo T4-complejo T4 434 se trata con trazador T4 (fluorescente) 436 que produce un producto de reacción 438 mensurable por polarización fluorescente.
En la figura 27 se presenta una secuencia de reacción esquemática 440 para una determinación MEIA emparedado de 1 paso (ferritina). En los pasos 1 y 2 se mezcla un conjugado de antiferritina fosfatasa alcalina con muestra de ferritina 444 y micropartículas de antiferritina 446 para obtener un complejo de anticuerpo-antígeno-anticuerpo de ferritina 448. En el paso 3, el complejo anticuerpo-antígeno-anticuerpo 448 se hace reaccionar con 4-metilumbeliferil fosfato (MUP) 450 que produce metilumbeliferona (MU) que es fluorescente. Se mide la tasa de producción de MU.
En la figura 28, se ofrece la secuencia de reacción esquemática 456 para MEIA emparedado de dos pasos para el ensayo HTSH. Se añaden micropartículas específicas de anti-hTSH 458 a la muestra HTSH 460 que proporciona un complejo anticuerpo-antígeno HTSH de producto de reacción 462. En los pasos 2 a 4, el complejo 462 se combina con una fosfatasa alcalina anti-hTSH 464 produciendo complejo hTSH anticuerpo-antígeno-anticuerpo 466. En el paso 5, el complejo 466 se reacciona con MUP 450 para obtener MU que es fluorescente. Se mide la tasa de producción de MU.
Según las realizaciones del método de la presente invención, el sistema analítico de inmunoensayo automatizado proporciona aparato, software, hardware y tecnología de proceso para llevar a cabo una multitud de ensayos continuamente y con acceso aleatorio disponible para el operador. La utilización de tecnología de pipetado de carrusel para operaciones de preparación y pipetado en el carrusel principal o el carrusel de proceso, dependiendo de la prueba programada, proporciona una programación flexible no alcanzable hasta ahora. Tal sistema permite el carácter común de la preparación y el pipetado para tecnologías de inmunoprecipitación o inmunoensayo competitivas utilizando un carrusel principal común, estación de transferencia, primera sonda de preparación y pipetado y carrusel de proceso, así como una segunda sonda de pipetar antes de la separación en los respectivos aparato y proceso necesarios. También se comparte el carácter común de la disposición del conjunto de armarios y materiales de suministro así como una red informática común para programar, comprobar, preparar y pipetar.
Se verá que se puede realizar ensayos múltiples con un mínimo de entrada o manipulación del operador en el sistema, y el sistema se puede utilizar para otros procesos y ensayos que no se han explicado directamente pero serán fácilmente evidentes a los expertos en la técnica en vista de la descripción anterior de la invención y las reivindicaciones. También se apreciará que, aunque se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, se puede hacer varios cambios y adaptaciones en el aparato y los métodos sin apartarse de las ideas de la memoria descriptiva y el alcance de la invención expuesta en las reivindicaciones siguientes.

Claims (58)

1. Un método de operar un sistema analítico automático, continuo y de acceso aleatorio capaz de efectuar simultáneamente múltiples ensayos de una pluralidad de muestras líquidas, incluyendo dicho método los pasos de:
a. colocar dichas muestras en dicho sistema;
b. programar varios ensayos de dicha pluralidad de muestras líquidas;
c. preparar una dosis unitaria desechable para cada muestra colocada en dicho sistema (i) transfiriendo una alícuota de dicha muestra a una primera cavidad situada en un recipiente de reacción que tiene una pluralidad de cavidades separadas e independientes capaces de recibir líquidos; (ii) transfiriendo a al menos otra cavidad situada en dicho recipiente de reacción, al menos un único reactivo que es necesario para efectuar dicho ensayo programado de dicha muestra, de modo que no se produzca reacción entre dicha alícuota y dicho al menos único reactivo;
d. transferir dicho recipiente de reacción conteniendo dicha al menos única dosis unitaria desechable a una estación de procesado;
e. transferir al menos uno de dicha alícuota de dicho muestra líquida o dicho al menos único reactivo en una cavidad en dicho recipiente de reacción a una cavidad en dicho recipiente de reacción para combinar dicha alícuota y dicho al menos único reactivo para formar una mezcla de reacción necesaria para realizar uno de dichos ensayos programados en el paso b;
f. repetir el paso c, el paso d, y el paso e, al menos una vez para formar al menos una mezcla de reacción además de la mezcla de reacción formada en el paso e;
g. incubar independientemente cada una de dichas mezclas de reacción simultáneamente; y
h. analizar dichas mezclas de reacción incubadas independientemente e individualmente por al menos dos ensayos diferentes que han sido programados previamente en el paso b.
2. Un método según la reivindicación 1 donde se programa la realización de al menos dos ensayos diferentes en dicho sistema para dicha pluralidad de muestras líquidas, realizando dicho método dicha programación de dichos ensayos con anterioridad a su realización, teniendo cada ensayo una definición de prueba conteniendo varios parámetros de tiempo, conteniendo cada actividad de dicho ensayo valores de tiempo para determinar qué recursos de dicho sistema se requieren y qué actividad es requerida por cada uno de dichos ensayos, y qué valores de tiempo necesitan dichos recursos.
3. Un método según la reivindicación 2, donde el paso b incluye programar cada actividad a realizar en un ensayo antes de que dicho ensayo sea preparado en el paso c.
4. Un método según la reivindicación 3, donde la producción de ensayos medida en pruebas por hora se incrementa en el sistema mediante el procesado de muestras stat.
5. Un método según la reivindicación 2, donde se emplea manejo de prioridad especial mediante una programación de procedimiento stat de una muestra stat específica, por lo que dicha programación de procedimiento stat interrumpe ensayos previamente programados en el paso b, permitiendo por ello que dicho sistema termine de preparar un ensayo en una muestra previamente programada y después se prepare para realizar un ensayo en dicha muestra stat mediante una modificación de programación.
6. Un método según la reivindicación 2, donde el paso b maximiza el número de ensayos que dicho sistema es capaz de procesar por unidad de tiempo permitiendo intervalos de tiempo entre pasos de protocolo de un ensayo dado, siendo dichos intervalos de tiempo de suficiente duración para poder realizar pasos de protocolo de un ensayo diferente dentro de dichos intervalos de tiempo.
7. Un método según la reivindicación 5, donde la programación de procedimientos de calibración se programa como un procedimiento stat.
8. Un método según la reivindicación 1, donde el ensayo realizado en dicha mezcla de reacción en dicho recipiente de reacción es un ensayo homogéneo.
9. Un método según la reivindicación 1, donde el ensayo realizado en dicha mezcla de reacción en dicho recipiente de reacción es un ensayo heterogéneo.
10. Un método según la reivindicación 1, donde al menos dos ensayos son inmunoensayos.
11. Un método según la reivindicación 10, donde dichos inmunoensayos se componen de ensayos MEIA y FPIA.
12. Un método según la reivindicación 1, donde dicho paso de análisis incluye supervisar ópticamente dichas mezclas de reacción.
13. Un método según la reivindicación 1, donde dichas mezclas de reacción son supervisadas por medios turbidimétricos, colorimétricos, fluorométricos o luminiscentes.
14. Un método según la reivindicación 1, donde la iniciación de una secuencia de reacciones de ensayo se logra simultáneamente con la preparación de dicha al menos única dosis unitaria desechable.
15. Un método según la reivindicación 1, donde los pasos c, d, e, f, g, y h se realizan simultáneamente.
16. El método según la reivindicación 1, incluyendo además los pasos de detectar selectivamente la presencia de dichas muestras líquidas y dichos reactivos almacenados en recipientes con una primera pipeta que entra verticalmente en dichos recipientes para aspirar dichas muestras líquidas y dichos reactivos de ellos antes del paso de transferir dichas muestras líquidas y dichos reactivos a dichas cavidades de dicho recipiente de reacción, y, después del paso de transferir selectivamente dicho recipiente de reacción a dicha estación de procesado, detectar selectivamente la presencia de dichas muestras líquidas y dichos reactivos en dichas cavidades de dicho recipiente de reacción con una segunda pipeta que entra verticalmente en dichas cavidades para aspirar dichas muestras líquidas y dichos reactivos de ellas antes de mezclar selectivamente dichas muestras líquidas o dichos reactivos o ambos en dichas cavidades.
17. El método según la reivindicación 1, incluyendo además los pasos de aspirar selectivamente dichas muestras líquidas y dichos reactivos almacenados en recipientes con un primer sistema fluídico incluyendo una jeringa para eliminar burbujas de dicho primer sistema fluídico antes de aspirar dichas muestras líquidas y dichos reactivos y dispensar después dichas muestras líquidas y dichos reactivos a dichas cavidades de dicho recipiente de reacción, después de transferir selectivamente dicho recipiente de reacción a dicha estación de procesado, aspirar selectivamente dichas muestras líquidas y dichos reactivos en dichas cavidades de dicho recipiente con un segundo sistema fluídico incluyendo una jeringa para eliminar burbujas de dicho segundo sistema fluídico antes de aspirar de él dichas muestras líquidas y dichos reactivos y combinar después selectivamente dichas muestras líquidas o dichos reactivos o ambos en dichas cavidades.
18. El método según la reivindicación 1, donde los pasos e y h se realizan en un entorno de temperatura controlada.
19. El método según la reivindicación 1, incluyendo además los pasos de transferir selectivamente dicha mezcla de reacción a cartuchos, calentar selectivamente líquidos de ensayo a una temperatura predeterminada, y dispensar dichos líquidos de ensayo calentados a dichos cartuchos para uso en un ensayo a realizar.
20. El método según la reivindicación 1, incluyendo además el paso de proporcionar datos resultantes del paso h a un procesador central, facilitando por ello la operación continua de dicho sistema analítico.
21. El método según la reivindicación 1, incluyendo además los pasos de transferir selectivamente dicha mezcla de reacción a cartuchos, y dispensar selectivamente dichos cartuchos a un carrusel para efectuar y analizar una reacción de ensayo seleccionada.
22. El método según la reivindicación 1, donde dichos reactivos se almacenan en recipientes de reactivo que tienen cubiertas, abriéndose dichas cubiertas con un dispositivo de accionamiento en una cantidad suficiente para aspirar reactivos de dichos recipientes de reactivo, y aspirar reactivos de ellos; cerrándose dichas cubiertas con dicho dispositivo de accionamiento para formar un cierre hermético cerrado a la evaporación en los recipientes de reactivo.
23. El método según la reivindicación 1, donde el paso b incluye ajustar la duración de pasos e y f, independiente del paso c según un protocolo predeterminado implementado en software, por lo que dicho método puede realizar simultáneamente al menos dos ensayos para una pluralidad de muestras líquidas.
24. El método según la reivindicación 1, donde al menos uno de dichos ensayos es un ensayo homogéneo.
25. El método según la reivindicación 24, donde al menos uno de dichos ensayos es un ensayo heterogéneo.
26. El método según la reivindicación 24, donde al menos uno de dichos ensayos es un inmunoensayo.
27. El método según la reivindicación 26, donde se realizan dos inmunoensayos.
28. El método según la reivindicación 27, donde dichos dos inmunoensayos son ensayos MEIA y FPIA.
29. El método según la reivindicación 23, donde el paso de programar según dicho protocolo predeterminado incluye además el paso de usar una actividad de prueba dada para preceder a al menos un paso de incubación.
30. El método según la reivindicación 23, donde el paso de programar según dicho protocolo predeterminado incluye además el paso de seguir un paso de incubación con una actividad de prueba dada.
31. El método según la reivindicación 23, donde el paso de programar según dicho protocolo predeterminado incluye además el paso de secuenciar los pasos e y f en un orden específico.
32. El método según la reivindicación 31, donde el paso de secuenciar pasos e y f incluye además el paso de usar valores de tiempo para optimizar el rendimiento de dichos ensayos.
33. El método según la reivindicación 31, donde el paso de programar según el protocolo predeterminado incluye además el paso de secuenciar dicha transferencia de recipientes de reacción a dicha estación de procesado en un orden predeterminado.
34. El método según la reivindicación 33, incluyendo además el paso que interrumpe dicho orden predeterminado de secuenciar dicha transferencia de recipientes de reacción y programar una transferencia de prioridad de recipientes de reacción para procesado.
35. El método de la reivindicación 1, donde el paso d precede al paso e.
36. El método de la reivindicación 1, donde el paso e precede al paso d.
37. El método de la reivindicación 1, donde dicha muestra y dicho reactivo se mezclan en una tercera cavidad.
38. El método de la reivindicación 1, donde dicha muestra y dicho reactivo se mezclan en dicha primera cavidad o dicha segunda cavidad.
39. El método de la reivindicación 1 incluyendo:
aa. introducir copas de muestra, paquetes de reactivo, y recipientes de reacción para realizar dichos ensayos en carruseles concéntricos de un carrusel de extremo delantero, incluyendo dichos carruseles concéntricos tres carruseles, introduciéndose dichos recipientes de reacción en uno de dichos carruseles, introduciéndose dichas copas de muestra en un segundo de dichos carruseles, e introduciéndose dichos paquetes de reactivo en un tercero de dichos carruseles;
bb. identificar dichos paquetes de reactivo y dichas copas de muestra;
cc. alinear dichas copas de muestra y dichos paquetes de reactivo con un recipiente de reacción en una estación de preparación girando al menos uno de dichos carruseles;
dd. en el paso d, transferir dicho recipiente de reacción conteniendo dicha al menos única dosis unitaria desechable a una estación de procesado que es un carrusel de proceso;
ee. identificar y transferir dicha mezcla incubada en dicha cavidad de reacción en el paso g a una de al menos dos estaciones analíticas de ensayo;
ff. realizar un análisis leyendo la mezcla de reacción en el paso ee y calibrar dicha lectura; y
gg. registrar el análisis resultante.
40. Un método según la reivindicación 39 donde dicho carrusel de extremo delantero y dichos carruseles concéntricos de dicho carrusel de extremo delantero están dispuestos rotativamente para movimiento rotacional bidireccional alrededor de un eje vertical común y dicho carrusel de proceso está dispuesto rotativamente para movimiento rotacional bidireccional alrededor de un eje vertical.
41. Un método según la reivindicación 39 donde dicho carrusel de extremo delantero es capaz de movimiento bidireccional para realizar un movimiento de agitación bidireccional para sacudir o agitar reactivos de dichos paquetes de reactivo después de un período de inactividad de dicho carrusel de extremo delantero.
42. Un método según la reivindicación 39, donde el paso e y el paso g se realizan simultáneamente.
43. Un método según la reivindicación 39, donde dicho ensayo que se realiza en dicha mezcla de reacción en dicho recipiente de reacción es un ensayo heterogéneo.
44. Un método según la reivindicación 39, donde dicho ensayo que se realiza en dicha mezcla de reacción en dicho recipiente de reacción es un ensayo homogéneo.
45. Un método según la reivindicación 39, donde al menos dos ensayos son inmunoensayos.
46. Un método según la reivindicación 45, donde dichos inmunoensayos se componen de un inmunoensayo de polarización fluorescente y un inmunoensayo de micropartículas.
\newpage
47. Un método según la reivindicación 46, donde dicho inmunoensayo de micropartículas utiliza micropartículas, y la sedimentación de dichas micropartículas se elimina sustancialmente proporcionando una relación de sacarosa a diluyente de micropartículas suficiente para lograr densidad neutra.
48. Un método según la reivindicación 46, donde dicha mezcla de reacción se pipeta directamente de dicho recipiente de reacción en dicho carrusel de proceso a una matriz de inmunoensayo de micropartículas para supervisar ópticamente dicha mezcla de reacción.
49. Un método según la reivindicación 39, donde dichos paquetes de reactivo están provistos de cubiertas para evitar evaporación de dichos reactivos.
50. Un método según la reivindicación 49, donde dichas cubiertas se disponen en dichos paquetes de reactivo cuando no se usan para evitar la evaporación de dichos reactivos.
51. Un método según la reivindicación 39, donde medios de pipetado en dicho carrusel de extremo delantero y en dicho carrusel de proceso realizan la aspiración y dispensación de reactivo y muestras.
52. Un método según la reivindicación 46, donde dicho inmunoensayo de polarización por fluorescencia tiene una secuencia de lectura incluyendo un estado de activación suave de lámpara y un modo de plena potencia.
53. El método según la reivindicación 39, incluyendo además el paso de aspirar selectivamente dichas muestras líquidas de dichas copas de muestra antes de dispensar selectivamente dichas muestras líquidas y dichos reactivos a dichas cavidades de dicho recipiente de reacción.
54. El método según la reivindicación 39, donde dicho recipiente de reacción se coloca en un carrusel y tiene una lengüeta que se extiende desde él, e incluyendo además el paso de enganchar selectivamente dicha lengüeta de dicho recipiente de reacción para mover dicho recipiente de reacción a dicho carrusel de proceso.
55. El método de la reivindicación 39, donde el paso f precede al paso g.
56. El método de la reivindicación 39, donde el paso g precede al paso f.
57. El método de la reivindicación 39, donde dicha muestra y dicho reactivo se mezclan en una tercera cavidad.
58. El método de la reivindicación 39, donde dicha muestra y dicho reactivo se mezclan en dicha primera cavidad o dicha segunda cavidad.
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