ES2275674T3 - Cartucho para medicion automatica y procedimiento de medida que lo usa. - Google Patents
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Abstract
Un cartucho para uso en la medida de un componente que se ha de medir contenido en una muestra, que comprende al menos un pocillo de dilución para diluir una cantidad predeterminada de una muestra hasta una dilución deseada; y un pocillo de reacción en el que se han de hacer reaccionar el componente que se ha de medir contenido en la muestra y una sustancia que reacciona específicamente con el mismo, en el que una solución de dilución está contenida en el pocillo de dilución en una cantidad suficiente para obtener la dilución deseada, dependiendo de la clase de componente que se ha de medir, cuando la cantidad predeterminada de muestra se dispensa en el pocillo de dilución por una operación uniforme.
Description
Cartucho para medición automática y
procedimiento de medida que lo usa.
La presente invención se refiere a un cartucho
para medición automática que se usa poniéndolo en un dispositivo
automático de medida para determinar automáticamente un componente
contenido en una muestra, y a un procedimiento automático de medida
que usa el cartucho para medición automática.
Hasta ahora, se han desarrollado diversos
analizadores para análisis automáticos de sangre humana.
Analizadores de este tipo difieren en gran medida en los intervalos
de concentración analizables para diferentes partidas que se han de
analizar (por ejemplo, desde mg/ml hasta pg/ml). Dependiendo de las
respectivos partidas que se han de analizar, se han seleccionado
diferentes procedimientos de análisis (principios de medida) desde,
por ejemplo, un procedimiento de inmunoensayo enzimático (EIA), un
procedimiento de inmunoensayo de látex (LIA), un procedimiento de
inmunoensayo turbidimétrico (TIA), y un procedimiento de
inmunoensayo de fluorescencia (FIA), un procedimiento de
inmunoensayo enzimático quimioluminiscente (CLEIA) en consideración
a la concentración de las sustancias objetivo. Además, hay partidas
que se han de analizar para las que se mide una muestra en forma de
una solución sin diluir tal como está, y también hay partidas que se
han de analizar para las que se necesita dilución de una muestra
antes de la medición de la muestra. Recientemente, han llegado a
desarrollarse instrumentos que pueden cubrir por sí solos una
pluralidad de clases de partidas que se han de analizar y un amplio
intervalo de concentraciones.
Sin embargo, en los instrumentos anteriormente
mencionados que realizan procedimientos
multi-partida por sí solos, aunque se comparten un
dispositivo de dispensación de muestra, un dispositivo de
dispensación de reactivo, un pocillo de reacción, etc., se integran
en un instrumento único varias clases de módulos que corresponden a
los principios de medida, haciendo así que el instrumento tenga un
mecanismo muy complicado y sea de gran tamaño. El mecanismo
complicado conduce particularmente a un aumento en el número de
piezas en funcionamiento, que dan como resultado naturalmente un
aumento de problemas tales como averías. Así, el mantenimiento y la
inspección diarios, así como el control de la precisión del
instrumento llega a ser una gran carga. Además, diferentes
principios de medida requerirán naturalmente diferentes
procedimientos de análisis para controlar la cantidad de muestra,
la clase de reactivo, la cantidad de reactivo, el estado de
agitación, el estado de separación de un producto de reacción y un
exceso de reactivo uno de otro (separación B/F), el tiempo de
reacción, el procedimiento de medida, etc., dependiendo de las
respectivos partidas que se han de analizar. Es esencialmente
imposible para un único instrumento realizar de modo concurrente una
pluralidad de procedimientos de análisis; en las circunstancias
actuales, el progreso de procedimientos individuales de análisis se
controla estrictamente de modo que diferentes procedimientos de
análisis no deberían interferir entre sí. Por lo tanto, en el caso
de muestras cuyos partidas que han de ser analizadas difieren entre
sí se vayan a medir de modo concurrente, se requiere tiempo de
espera (estado de espera), lo que conduce a una disminución en la
capacidad de producción, lo cual es una causa de un aumento
considerable en el tiempo requerido para la medición.
Además, se han de usar de dos a seis clases de
reactivos para cada partida que se ha de analizar, en general. Esto
impone al operador una gran carga en la preparación antes de la
medición.
En resumen, en los instrumentos convencionales,
la complejidad de su mecanismo aumenta la carga de su mantenimiento
y del coste de producción del mismo, así como del tiempo requerido
para medición y el tiempo y mano de obra para preparar los
reactivos necesarios. Éstos llegan a ser grandes problemas
particularmente, por ejemplo, en análisis de emergencia y en
análisis de diagnóstico inmediato (POCT) que realizan médicos y
ayudantes de enfermería.
Para afrontar tales problemas, se ha propuesto
un cartucho del tipo "una prueba-un cartucho"
para medición automática, lleno con todos los reactivos necesarios
para medición en forma de soluciones (documento JP
11-316226 A). Sin embargo, todavía no se ha
propuesto un procedimiento para afrontar diferentes diluciones, que
se requerirán dependiendo de las partidas que han de ser
analizados.
Los inventores de la presente invención han
descubierto que proporcionando un cartucho con un pocillo de
dilución para diluir una muestra, y diluyendo una cantidad
predeterminada de la muestra hasta una dilución deseada en el
pocillo de dilución, se pueden simplificar los mecanismos del
instrumento automático de medida, y se previene que aumente
sustancialmente el tiempo requerido para medición incluso cuando se
mide una pluralidad de clases de partidas que se han de analizar de
modo concurrente, consiguiendo así la presente invención.
Según un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un cartucho para uso en la medida de un
componente que se ha de medir contenido en una muestra, que
comprende al menos un pocillo de dilución para diluir una cantidad
predeterminada de una muestra hasta una dilución deseada; y un
pocillo de reacción en el que el componente que se ha de medir
contenido en la muestra y una sustancia que reacciona
específicamente con el mismo se hacen reaccionar, en el que una
solución de dilución está contenida en el pocillo de dilución en una
cantidad suficiente para obtener la dilución deseada, dependiendo
de la clase de componente que se ha de medir, cuando la cantidad
predeterminada de la muestra se dispensa en el pocillo de dilución
por una operación uniforme.
En algunas realizaciones, dos o más líneas de
grupos de pocillos se disponen en paralelo, comprendiendo cada
grupo de pocillos un pocillo de dilución y un pocillo de
reacción.
En realizaciones adicionales, un cartucho tiene
un pocillo que contiene reactivo para contener un reactivo
necesario para la medición, un pocillo de dispensación de muestra
para dispensar una muestra, un pocillo de lavado para realizar el
lavado del producto de reacción, y/o un pocillo de medida para
realizar la medición del producto de reacción.
En más realizaciones adicionales, se puede usar
un cartucho en medición en combinación con otro cartucho lleno con
un reactivo y/o una solución que es o son necesarios para medición
del componente que se ha de medir contenido en la muestra.
En otras realizaciones adicionales, todos los
reactivos y/o las soluciones que son necesarios para la medición de
los componentes que se han de medir contenidos en la muestra están
cerrados.
Para ciertos componentes que se han de medir, la
reacción entre el componente que se ha de medir y la sustancia que
reacciona específicamente con el mismo es una reacción
inmunológica.
Para esos componentes, puede ser deseable que la
reacción inmunológica sea una reacción en la que el componente que
se ha de medir en la muestra y la sustancia que reacciona
inmunológicamente específicamente con el mismo se dejen reaccionar
para que formen un primer inmunocomplejo, y el primer inmunocomplejo
y un marcador que reacciona inmunológicamente específicamente con
el mismo se dejen reaccionar para que formen un segundo complejo
inmunológico.
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento de medida para un componente que se ha
de medir contenido en una muestra, que comprende las etapas de:
proporcionar un cartucho como se define en las reivindicaciones 1 a
5; dispensar la cantidad predeterminada de la muestra en el pocillo
de dilución, de modo que se diluya la muestra a la dilución deseada
en el cartucho; hacer reaccionar el componente que se ha de medir
en la muestra diluida con una sustancia que reacciona
específicamente con el mismo; y medir una cantidad de un producto
de reacción.
En ciertas realizaciones, se mide de modo
concurrente una pluralidad de diferentes clases de componentes que
se han de medir usando un cartucho que tiene dos o más líneas de
grupos de pocillos comprendiendo cada grupo de pocillos un pocillo
de dilución y un pocillo de reacción, o usando una pluralidad de
cartuchos.
En realizaciones adicionales, la medición se
realiza usando el cartucho de la presente invención y otro cartucho
lleno con un reactivo y/o una solución necesarios para la medición
del componente que se ha de medir contenido en una muestra.
En otras realizaciones adicionales, la reacción
entre el componente que se ha de medir y la sustancia que reacciona
específicamente con el mismo es una reacción inmunológica.
En más realizaciones adicionales, la reacción
inmunológica es una reacción en la que el componente que se ha de
medir en la muestra y la sustancia que reacciona inmunológicamente
específicamente con el mismo se dejan reaccionar para que se forme
un primer inmunocomplejo, y el primer inmunocomplejo y un marcador
que reacciona inmunológicamente específicamente con el mismo se
dejan reaccionar para que se forme un segundo complejo inmunológico,
y en la que se mide la cantidad de marcador en el segundo
inmunocomplejo formado por la reacción.
Según un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona un instrumento de medida que comprende al
menos una sección de alojamiento de cartucho para alojar el cartucho
según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; una
sección de dispensación para dispensar un reactivo y/o una muestra
al cartucho alojado en la sección de alojamiento de cartucho por
una operación uniforme, y una sección de medida para medir un
producto de reacción en el cartucho alojado en la sección de
alojamiento de cartucho.
La Fig. 1 es un diagrama de un cartucho
según el Ejemplo 1. Los símbolos en la figura son como sigue. 1
denota un pocillo de dispensación de muestra; 2, un pocillo de
dilución 1; 3, un pocillo de dilución 2; 4, un pocillo que contiene
partículas magnéticas (pocillo de reacción 1); 5, un pocillo de
lavado 1; 6, un pocillo que contiene anticuerpo marcado (pocillo de
reacción 2); 7, un pocillo de lavado 2; y 8, un pocillo
fotométrico.
La Fig. 2 es un diagrama de un cartucho
según el Ejemplo 2 e ilustración de las condiciones de
funcionamiento del mismo. La operación de llenado de reactivos se
describe encima del cartucho, y la operación de dilución de una
muestra y reacción se describe debajo del cartucho. Los símbolos en
la figura son como sigue. DS1 denota un pocillo que contiene
solución de dilución 1; DS2, un pocillo que contiene solución de
dilución 2; WS, un pocillo que contiene solución de lavado; MP, un
pocillo que contiene partículas magnéticas; LA, un pocillo que
contiene anticuerpo marcado; AMPPD, un pocillo que contiene AMPPD;
SD, un pocillo de dispensación de muestra; D1, un pocillo de
dilución 1; D2, un pocillo de dilución 2; D3, un pocillo de dilución
3; R1, un pocillo de reacción 1; W1, un pocillo de lavado 1; R2, un
pocillo de reacción 2; W2, un pocillo de lavado 2; LM, un pocillo
fotométrico; y M.P., partículas magnéticas.
Los términos que se usan en este documento
tienen los siguientes significados a menos que se indique
específicamente lo contrario.
El cartucho de la presente invención se usa
cuando se mide un componente que se ha de medir contenido en una
muestra, y habitualmente se usa de modo que se ha de instalar en un
instrumento automático de medida.
La medición anteriormente mencionada se realiza
habitualmente por el procedimiento para medir un componente que se
ha de medir según la presente invención, procedimiento que comprende
las etapas de dispensar una muestra que contiene un componente que
se ha de medir, diluir la muestra, hacer reaccionar el componente
que se ha de medir contenido en la muestra con una sustancia que
reacciona específicamente con el mismo, y medir la cantidad de un
producto de reacción.
El componente que se ha de medir no está
limitado particularmente y se puede usar cualquier componente
siempre que exista una sustancia que reaccione específicamente con
el componente. Ejemplos de combinación de un componente que se ha
de medir y una sustancia que reacciona específicamente con el mismo
incluyen un antígeno y un anticuerpo, un anticuerpo y un antígeno,
una enzima y un sustrato, una cadena de azúcar y una lecitina, etc.
Así, en la presente invención, la expresión "reacciona
específicamente o reaccionar específicamente" quiere dar a
entender unión bioquímica específica. El componente que se ha de
medir o la sustancia que reacciona específicamente con el mismo
puede ser una sustancia cuya naturaleza química cambiará entre antes
y después de la unión, tal como sustratos.
La muestra puede ser cualquier muestra con tal
que contenga un componente que se ha de medir o tenga posibilidad
de contenerlo. Ejemplos de las mismas pueden incluir sangre, suero,
plasma y orina.
Las condiciones, por ejemplo, de la etapa de
hacer reaccionar el componente que se ha de medir y la sustancia
que reacciona específicamente con el mismo, y de la etapa de medir
la cantidad de producto de reacción, etc. se pueden seleccionar
apropiadamente dependiendo de la combinación del componente que se
ha de medir y la sustancia que reacciona específicamente con el
mismo. Por ejemplo, la reacción entre una enzima y un sustrato y la
medición de la cantidad de producto de reacción se pueden realizar
mezclando la enzima con el sustrato para permitir que la enzima
actúe sobre el sustrato y midiendo la cantidad de producto de
reacción (producto de descomposición del sustrato). La reacción
entre un anticuerpo y un antígeno y la medición de la cantidad de
producto de reacción se pueden realizar mezclando el anticuerpo o el
antígeno con un vehículo en fase sólida que tiene unido al mismo un
correspondiente antígeno o anticuerpo y un marcador para formar un
producto de reacción (inmunocomplejo), lavando el producto de
reacción para retirar el anticuerpo o antígeno sin usar y el
marcador sin usar del inmunocomplejo (separación B/F), y midiendo la
cantidad de marcador unido a la fase sólida por la formación del
inmunocomplejo. Así, en la presente invención, la expresión "medir
la cantidad de un producto de reacción" abarca no sólo medir
directamente la cantidad del producto de reacción mismo sino
también medir la cantidad de una sustancia relacionada
cuantitativamente con la cantidad del producto de reacción. A
partir de la cantidad así medida del producto de reacción, se puede
calcular la cantidad del componente que se ha de medir en la
muestra.
El cartucho de la presente invención se
caracteriza porque comprende al menos un pocillo de dilución para
diluir una cantidad predeterminada de la muestra a una dilución
deseada y un pocillo de reacción para hacer reaccionar un
componente que se ha de medir en la muestra con una sustancia que
reacciona específicamente con el componente.
Como se ha mencionado anteriormente, la dilución
de una muestra puede diferir dependiendo del componente que se ha
de medir (partida que se ha de analizar). Sin embargo, cuando se usa
el cartucho de la presente invención, sólo se necesita dispensar
una cantidad predeterminada de una muestra en la operación de medida
sin tener en cuenta cual pueda ser la partida que se ha de
analizar, puesto que el cartucho está provisto de un pocillo de
dilución para diluir una cantidad predeterminada de la muestra a una
dilución deseada. Esto reduce los esfuerzos requeridos por el
operador para confirmar la cantidad que se dispensa. Además, esto
reduce considerablemente la posibilidad de fallo de la medición
debido a un error en la cantidad que se dispensa. En un instrumento
automático de medida que usa el cartucho de la presente invención
incorporándolo al mismo, el mecanismo de cambio de cantidad que se
dispensa de una muestra que depende de la partida que se ha de
analizar ya no llega a ser necesario, de modo que el mecanismo se
puede simplificar. En el caso en que se realice dilución de muestra
a una dilución elevada, se prefiere que se proporcionen en el
cartucho dos o más pocillos de dilución y se realicen diluciones en
dos escalones o más.
Como se ha indicado anteriormente, el cartucho
de la presente invención incluye aquel que es capaz de manejar
diferentes condiciones para analizar por medio de una operación
uniforme y adicionalmente aquel que está provisto de dos o más
líneas de grupos de pocillos, requeridas para la medición de
componentes que se han de medir, dispuestas en paralelo.
Alternativamente, se pueden realizar de modo concurrente mediciones
de una pluralidad de clases de diferentes componentes que se han de
medir usando una pluralizad de cartuchos. Por lo tanto, cuando se
usa el cartucho de la presente invención, ni aumentará
considerablemente el tiempo requerido para la medición incluso en
el caso de mediciones de una pluralidad de clases de diferentes
componentes que se han de medir, ni se cambiará el mecanismo del
instrumento automático de medición que se ha de usar.
La dilución de una muestra y la solución de
dilución que se ha de llenar en el pocillo de dilución se pueden
seleccionar apropiadamente dependiendo, por ejemplo, de las clases
de muestra, componentes que se han de medir, y sustancias que
reaccionan específicamente con los componentes que se han de medir.
La solución de dilución puede contener un reactivo necesario para
tratamiento previo de la muestra. Si lo contiene, la dilución y el
tratamiento previo se realizan de modo concurrente en el pocillo de
dilución.
El cartucho de la presente invención puede tener
un pocillo que contiene reactivo para contener un reactivo
necesario para la medición del componente que se ha de medir
contenido en la muestra. El pocillo que contiene reactivo también
puede servir como pocillo de reacción. En otras palabras, una
porción del reactivo que participa en la reacción puede estar
contenida en un pocillo de reacción. El reactivo que se ha de
contener en el pocillo que contiene reactivo o en el pocillo de
reacción puede incluir una especie o una pluralidad de especies
siempre que los reactivos contenidos no reaccionen entre sí. El
reactivo que se ha de contener puede ser líquido (por ejemplo,
solución o suspensión), o sólido siempre que se pueda disolver o
suspender en la solución que se ha de inyectar en el pocillo.
Se prefiere que el cartucho de la presente
invención tenga adicionalmente un pocillo de dispensación de muestra
para dispensar una muestra. Con esta construcción, se puede añadir
una cantidad predeterminada de la muestra por medio de un proceso
uniforme al pocillo de dilución desde el pocillo de dispensación de
muestra al que se ha dispensado la muestra. Además, cuando se
dispensa una muestra al cartucho desde un recipiente en el que se
ha recogido la muestra, se hace innecesario el control estricto de
la cantidad de muestra y la operación llega a ser fácil para el
operador. Además, en el instrumento automático de medida en el que
se instala el cartucho de la presente invención, es innecesario
proporcionar un mecanismo adicional tal como un mecanismo de
cuantificar y dispensar directamente la muestra desde un recipiente
maestro de muestra fuera del cartucho para dispensar una cantidad
predeterminada de la muestra, de modo que el mecanismo se puede
simplificar.
El cartucho de la presente invención también
puede tener un pocillo de medida para medir la cantidad de un
producto de reacción. Por ejemplo, se puede proporcionar un pocillo
fotométrico para medición óptica. Aquí, en el caso en que se desee
una condición de medición especial, por ejemplo, el caso en el que
la medición se tenga que realizar bajo condiciones oscuras, el
pocillo de medida se puede proporcionar en un cartucho separado o
en una forma separable.
La forma y tamaño del cartucho de la presente
invención no están particularmente limitados. Sin embargo, para
fácil manejo por el operador, el cartucho es preferiblemente, por
ejemplo, de forma de barco en la que se disponen linealmente un
pocillo que contiene reactivo, un pocillo de dispensación de
muestra, un pocillo de dilución, un pocillo de reacción y/o un
pocillo de medida. Se puede usar una pluralidad de pocillos para
cada tipo de pocillo. Además, para la medición de una pluralidad de
clases de partidas que se han de analizar, se puede usar el
cartucho de la presente invención que tenga dos o más líneas de
grupos de pocillos necesarios dispuestos en paralelo como se ha
descrito anteriormente. El material del cartucho de la presente
invención no se limita particularmente pero se prefiere un material
transparente puesto que es posible la medición óptica a través de
la pared del cartucho.
En el cartucho de la presente invención, la
reacción entre el componente que se ha de medir y la sustancia que
reacciona específicamente con el mismo es preferiblemente una
reacción inmunológica. Esto es, se prefiere que el componente que
se ha de medir y la sustancia que reacciona específicamente con el
mismo sean un anticuerpo y un antígeno.
La reacción inmunológica es preferiblemente
aquella en la que un componente que se ha de medir en una muestra
se hace reaccionar con una sustancia que reacciona específicamente
con el mismo para formar un primer inmunocomplejo y luego el primer
inmunocomplejo se hace reaccionar con un marcador que reacciona
inmunológicamente específicamente con el mismo para formar un
segundo inmunocomplejo. En este caso, el cartucho de la presente
invención tiene preferiblemente un pocillo de reacción para formar
el primer inmunocomplejo y un pocillo de reacción para formar el
segundo inmunocomplejo. Más preferiblemente, el cartucho de la
presente invención tiene pocillos de lavado para separación B/F
correspondientes a los pocillos de reacción respectivos. Los
pocillos de lavado se pueden llenar con una solución de lavado con
antelación o se pueden llenar por dispensación, por ejemplo, desde
otro cartucho o botella.
El reactivo y/o la solución necesarios para la
medición del componente que se ha de medir contenido en una
muestra, usados en la presente invención, se pueden llenar en otro
cartucho con antelación y el cartucho se puede usar en combinación
con el cartucho de la presente invención en la realización de la
medición. Por ejemplo, la medición se puede realizar llenando una
solución de dilución de una muestra, una sustancia y un marcador
que reacciona específicamente con el componente que se ha de medir
en la muestra, y una solución de lavado, etc. para lavar el
inmunocomplejo resultante en otro cartucho con antelación, y
dispensando el reactivo y/o la solución al cartucho de la presente
invención por una operación uniforme. Por medio de un procedimiento
de este tipo, el mecanismo del instrumento se puede simplificar y la
estructura del cartucho de la presente invención se puede
simplificar y hacer más pequeño. Además, llega a ser fácil resolver
el problema de la estabilidad en el almacenamiento del reactivo y/o
la solución que se han de usar. Evidentemente, es posible llenar los
reactivos y/o soluciones necesarias para la medición tanto en el
cartucho de la invención como en otro cartucho y usarlos en
combinación.
Todos los reactivos y/o las soluciones
necesarias para la medición del componente que se ha de medir
contenido en una muestra se pueden llenar en el cartucho de la
presente invención. Se prefiere que todos los reactivos necesarios,
por ejemplo, una solución de dilución de una muestra, una sustancia
y un marcador que reaccionan específicamente con el componente que
se ha de medir en la muestra, y una solución de lavado, etc. para
lavar el inmunocomplejo resultante se llenen con antelación en el
cartucho de la presente invención. Haciéndolo así, el uso de un
cartucho para un componente que se ha de medir facilita el manejo de
todos los casos, de modo que se pueden ahorrar reactivos y
residuos. El suministro de agua o la descarga de agua llegan a ser
innecesarios, lo que conduce a simplificación adicional del
instrumento de medida y a reducción del tiempo requerido para la
medición.
Se prefiere que el cartucho de la presente
invención, cuando se llena, por ejemplo, con reactivos y/o
soluciones, y similares tales como una solución de dilución, un
marcador, una solución de lavado, y similares con antelación, se
cierre preferiblemente con una hoja de aluminio estratificada, una
película de plástico o similar sobre la parte superior para
prevenir la contaminación con materia extraña y
evaporación/deterioro de los reactivos. Se prefieren
particularmente los cierres de hoja de aluminio estratificada puesto
que se pueden abrir automáticamente con facilidad por un mecanismo
de perforación en el instrumento automático de medida. En el caso en
que el (los) reactivo(s) y/o solución(es) y similares
se llenen en otro cartucho y la medición se realice usando el
cartucho en combinación, también se prefiere que el cartucho se
cierre.
Sobre el cartucho de la presente invención, se
puede fijar por impresión, aplicación o similares, un código de
barras que codifica información sobre la muestra, información sobre
las partidas que se han de analizar, información sobre el control
del reactivo, etc. La fijación de un código de barras de este tipo
sobre el cartucho hace posible lo siguiente: cuando se usa un
instrumento automático de medida que reconoce el código de barras
sobre el cartucho y automáticamente selecciona un partida para
analizar, el operador puede medir fácilmente y eficazmente
cualquier partida o partidas que se han de analizar usando un único
instrumento automático de medida meramente seleccionando un
cartucho o unos cartuchos apropiados. Esto también elimina la
necesidad de realizar una operación de hoja de trabajo que ha sido
una causa importante de ubicación errónea de partidas que se han de
analizar cuando se ha realizado en instrumentos automáticos de
medida convencionales comunes y facilita la realización de medición
de una pluralidad de clases de partidas que se han de analizar sin
fallo y con comodidad. Además, el almacenamiento y control de
reactivos llega a ser fácil.
En el procedimiento de medida de la presente
invención, en el caso en que la muestra contenga una pluralidad de
clases de componentes que se han de medir, se prefiere medir de modo
concurrente la pluralidad de clases de diferentes componentes que
se han de medir usando una pluralidad de cartuchos o un cartucho en
el que dos o más líneas de grupos de pocillos se disponen en
paralelo. En un caso de este tipo, se prefiere que se haga uso de
un instrumento automático de medida que sea capaz de medir de modo
concurrente una pluralidad de partidas que se han de analizar en
paralelo y en el que se pueda instalar una pluralidad de cartuchos
de la presente invención, o un instrumento automático de medida en
el que se pueda instalar el cartucho de la presente invención que
tiene pocillos que corresponden a una pluralidad de partidas que se
han de analizar (dos o más líneas de grupos de pocillos que se
disponen en paralelo).
En el instrumento automático en el que se
instalan el cartucho o cartuchos de la presente invención cuando
están en uso, se pueden usar medios conocidos, respectivamente, como
medios para aspirar una cantidad predeterminada de un líquido de un
pocillo y dispensarla a otro pocillo, medios para mezclar el
contenido en el pocillo, medios para realizar separación B/F,
medios para medir la cantidad de un producto de reacción o de un
marcador, medios para calcular la cantidad del componente que se ha
de medir desde el resultado de la medición de la cantidad de
producto de reacción o del marcador, medios para controlar la
temperatura de un cartucho, medios para reconocer un código de
barras, medios para realizar de modo concurrente medición de una
pluralidad de cartuchos, y así sucesivamente.
De aquí en adelante, la presente invención se
ilustrará con referencia a un inmunoensayo, más particularmente,
inmunoensayo enzimático quimioluminiscente (CLEIA), según un ejemplo
de un aspecto preferido.
Un cartucho según un aspecto preferido es un
cartucho para medición automática que se ha de usar de modo que se
instale en un instrumento automático de medida que cuantifique
automáticamente un componente que se ha de medir en una muestra.
Este cartucho tiene un pocillo de reacción para hacer reaccionar el
componente que se ha de medir con la sustancia que reacciona
inmunológicamente específicamente con el mismo, una pluralidad de
pocillos que contienen reactivo para llenar con reactivos que se han
de usar, respectivamente, en la reacción, un pocillo de
dispensación de muestra para dispensar una muestra, un pocillo de
dilución para diluir la muestra, un pocillo de lavado para realizar
separación B/F, y/o un pocillo fotométrico. Como se ha descrito
anteriormente, el pocillo que contiene reactivo también puede
servir como pocillo de reacción. Preferiblemente estos pocillos se
usan como sigue. El pocillo de dilución se llena con una solución de
dilución en una cantidad suficiente para diluir una cantidad
predeterminada de la muestra a una dilución deseada. Se llena una
pluralidad de pocillos que contienen reactivo individualmente con
un vehículo en fase sólida para llevar a cabo la reacción
inmunológica específica, un antígeno o anticuerpo marcado, un
reactivo para realizar la medición de la cantidad del marcador,
etc. El pocillo de lavado se llena con una solución de lavado para
lavar los inmunocomplejos.
En el pocillo del cartucho que contiene
reactivo, por ejemplo, se coloca un vehículo sólido (fase sólida
sensibilizada) que tiene unido al mismo un antígeno o anticuerpo,
de modo que el pocillo puede servir también como pocillo de
reacción. El vehículo en fase sólida puede incluir gránulos de
poliestireno, partículas magnéticas y similares que se han usado
convencionalmente en inmunoensayo. Además, también es posible que no
se añada vehículo en fase sólida al pocillo, sino que se use un
anticuerpo o un antígeno de modo que se inmovilice en la pared
interior del pocillo.
El inmunoensayo que se ha de usar en la presente
invención es preferiblemente un inmunoensayo enzimático
quimioluminiscente (CLEIA) que es ventajoso con respecto a la
sensibilidad. El vehículo en fase sólida comprende preferiblemente
partículas magnéticas cuya separación B/F se puede realizar
fácilmente por medio de un imán. La separación B/F se puede
realizar por aplicación de un campo magnético al cartucho desde
fuera del mismo por medio del uso de un imán permanente, un
electroimán o similares. También, como se describe en el documento
JP 11-262678 A, se puede realizar la aplicación de
un campo magnético utilizando un imán provisto en los lados de
aspiración y dispensación de la punta de pipeta, etc., del
dispensador.
Los otros pocillos que contienen reactivos
también pueden servir como pocillo de reacción añadiendo a los
mismos un antígeno o un anticuerpo marcado. Por ejemplo, ejemplos
del marcador incluyen radioisótopos de enzimas, sustancias
colorantes, sustancias fluorescentes, y sustancias liminiscentes,
diversas partículas coloreadas. En el inmunoensayo enzimático
quimioluminiscente (CLEIA), se usan preferiblemente enzimas.
Ejemplos de una enzima marcadora de este tipo incluyen fosfatasa
alcalina, peroxidasa, galactosidasa, y glucooxidasa. Como sustratos
para las enzimas marcadoras, se usan adecuadamente los sustratos que
corresponden a las respectivas enzimas. Por ejemplo, se puede usar
adamantil metoxifenil fosforil dioxetano (AMPPD) para fosfatasa
alcalina, se puede usar luminol/peróxido para peroxidasa, y se
puede usar adamantil
metoxifenil-\beta-D-galactosildioxetano
(AMPGD) para galactosidasa.
Una cantidad predeterminada de solución de
dilución para cada partida para analizar se llena con antelación en
el pocillo de dilución. Por ejemplo, en el caso en que se han de
analizar dos partidas diferentes, esto es, se han de medir
anticuerpo del virus de hepatitis C (VHC) y antígeno HBs (HBsAg),
ubicando idénticamente la cantidad de muestra, la cantidad de
solución de reactivo del vehículo en fase sólida, la cantidad de
solución de reactivo de antígeno o anticuerpo marcado, la cantidad
de solución de lavado, y las condiciones de medida para marcadores,
etc. para las dos partidas y usando un cartucho con las cantidades
de la solución de dilución llenas en los pocillos de dilución que
son diferentes para las dos partidas en un instrumento automático de
medida provisto con dos o más mecanismos para realizar una serie de
procedimientos de inmunorreacción en paralelo facilita el
procesamiento concurrente de las dos partidas por la misma etapa de
análisis.
En el caso en que se haya de realizar una alta
dilución de una muestra, se prefiere que se proporcionen dos o más
pocillos de dilución en el cartucho, de modo que se realicen dos o
más diluciones escalonadas. La Fig. 1 ilustra un ejemplo de un
cartucho de este tipo. Esto es, en el caso del anticuerpo de VHC,
puesto que existen en la muestra unas cantidades relativamente
grandes de componentes que se han de medir es necesario por tanto
medir la muestra después de haberla diluido previamente, se usa un
cartucho para el anticuerpo de VHC con un pocillo de dilución 1 (2)
en el que se llenan con antelación 500 \mul de una solución de
dilución y un pocillo de dilución 2 (3) en el que se llenan con
antelación 335 \mul de la solución de dilución. Se aspira la
muestra en una cantidad de 70 \mul desde un pocillo de
dispensación de muestra (1) y la totalidad de los 70 \mul de ella
se dispensan a un pocillo de dilución 1 (2) por medio de mecanismos
de aspiración/dispensación de líquido del instrumento automático de
medida y se mezclan con 500 \mul de la solución de dilución, dando
una dilución de aproximadamente 8,1 veces (570/70 = 8,14) en este
primer escalón de dilución. Luego, se aspiran 65 \mul de la
muestra diluida en el primer escalón desde el pocillo de dilución 1
(2) y se dispensa la cantidad total de ella en el pocillo de
dilución 2 (3) y se mezcla con 335 \mul de la solución de
dilución. En este segundo escalón de dilución, la muestra se diluyó
aproximadamente 50 veces (570/70 x 400/65 = 50,1). Por último, se
aspiran 60 \mul de la muestra diluida en el segundo escalón desde
el pocillo de dilución 2 (3), y 60 \mul de la muestra finalmente
diluida 50 veces se dispensan en un pocillo de reacción (4). Por
otra parte, HBsAg es un partida para analizar que requiere alta
sensibilidad, se usa la muestra según está en forma de solución
madre sin dilución. Usando un cartucho para HBsAg en el que no se
llena nada en el pocillo de dilución 1 (2) ni en el pocillo de
dilución 2 (3), se aspiran 70 \mul de cada muestra de la misma
manera que con el anticuerpo de VHC anteriormente mencionado y de
modo concurrente con el mismo desde un pocillo de dispensación de
muestra (1) y la totalidad de los 70 \mul de ella se dispensa al
pocillo de dilución (3) y luego se aspiran 65 \mul desde el
pocillo de dilución 1 (2) y se dispensa la cantidad total de ella al
pocillo de dilución 2 (3). Por último, se aspiran 60 \mul desde
el pocillo de dilución 2 (3), y la totalidad de los 60 \mul se
dispensa al pocillo de reacción. Puesto que el pocillo de dilución
no se llena con una solución de dilución, la dilución de la muestra
no se realiza y finalmente una porción de 60 \mul de la muestra
como solución madre se dispensa al pocillo de reacción (4). Así, en
la presente invención es posible medir de modo concurrente
diferentes partidas que se han de analizar incluso usando un
instrumento que realiza sólo un modelo único de procedimiento de
análisis.
Evidentemente, la dilución de una muestra no se
limita a 50 veces como en el ejemplo anteriormente mencionado sino
que se puede cambiar a una dilución deseada de 1 ó más veces
dependiendo de la cantidad de solución de dilución que se ha de
llenar en el pocillo de dilución. Para que una cantidad
predeterminada se introduzca exactamente en el pocillo de reacción
incluso cuando la dilución es 1 en consideración de la adhesión a la
pared del pocillo, se prefiere que la cantidad de aspiración se
ajuste para que sea más pequeña que la cantidad de dispensación en
el pocillo de dilución.
Como anteriormente mencionado, se puede realizar
la medición usando en combinación un primer cartucho y otro
cartucho en el que se llena(n) un reactivo y/o una solución
necesaria para la medida. Por ejemplo, se usa el primer cartucho
que tiene un pocillo de dispensación de muestra, un pocillo de
dilución, un pocillo de reacción, un pocillo de lavado y un pocillo
fotométrico, sin llenar ningún reactivo ni solución en el mismo. En
contraposición, una solución de dilución, un vehículo en fase
sólida, un antígeno o anticuerpo marcado, un reactivo para medir la
cantidad de un marcador, etc., se llenan en otro cartucho desde el
que se dispensan realizando la operación de dispensación, y la
medición se puede realizar de la misma manera que anteriormente. La
Fig. 2 muestra un ejemplo de un cartucho de este aspecto.
En la etapa de dilución de la muestra, se puede
realizar tratamiento previo de una muestra añadiendo un ácido, un
álcali, un disolvente orgánico, un desnaturalizante de proteína, un
detergente, etc. a la solución de dilución. Por ejemplo, en el caso
en que se use sangre (sangre entera) como muestra, se prefiere que
el tratamiento previo se realice añadiendo algún detergente
deseado, etc. puesto que la sangre contiene una gran cantidad de
sustancias de interferencia y por algunas otras razones. Realizando
de modo concurrente la dilución y el tratamiento previo de la
muestra de esta manera, se puede realizar fácilmente una medición de
alta precisión incluso cuando la sangre y similares se usan como
muestras. Como resultado, la presente invención se puede usar
preferiblemente en pruebas de emergencia y se pueden realizar
pruebas cerca del paciente (POCT) por médicos y ayudantes de
enfermería.
La solución de lavado para el lavado de muestra
y marcador sin reaccionar de los inmunocomplejos (separación B/F)
requiere mucho gasto de tiempo y esfuerzo para preparar la solución
de lavado, completándolo durante la medición y eliminación del
residuo líquido cuando la solución de lavado se suministra desde una
parte de los dispositivos en el instrumento automático de medida
como se ha visto en el instrumento automático de medida
convencional. La solución de lavado que se usa en el instrumento
automático de medida convencional se estandariza con respecto a la
composición y cantidad de líquido de la solución de lavado sin tener
en cuenta las partidas que se han de analizar, de modo que es
imposible adoptar una composición óptima de la solución de lavado
para cada partida para analizar. Desde los puntos de vista
anteriormente mencionados, se prefiere que la solución de lavado
esté contenida también en un cartucho. Sin embargo, en el caso en
que, por ejemplo, la composición o la cantidad de líquido sea
idéntica, la solución de lavado se puede suministrar uniformemente
desde una parte de los dispositivos en el instrumento automático de
medida según se describe anteriormente.
Para acelerar la reacción, se prefiere que se
fije al instrumento automático de medida, en el que se instala el
cartucho de la presente invención cuando está en uso, un mecanismo
para mantener el cartucho de la presente invención a la temperatura
necesaria, por ejemplo, en el intervalo de 35 a 45ºC que es adecuado
para reacciones enzimáticas.
La medición de marcadores se puede realizar como
sigue. Por ejemplo, en el caso de inmunoensayo enzimático
quimioluminiscente, la medición se puede realizar directamente a
través de un pocillo fotométrico por medio del uso de un
fotomultiplicador, etc., después de mezclar un inmunocomplejo y un
sustrato para una enzima marcadora. En el caso de inmunoensayo
enzimático, la medición se puede realizar después de mezclar un
inmunocomplejo con una solución de sustrato de enzima irradiando
luz de medida que tiene una longitud de onda que se ha de medir
desde el fondo o el lateral de un pocillo de medida y midiendo la
luz transmitida que pasa a través de el pocillo fotométrico.
El instrumento automático de medida en el que se
instala el cartucho de la presente invención cuando está en uso
incluye al menos una sección de alojamiento de cartucho para alojar
un cartucho, una sección de dispensación para dispensar un reactivo
y/o una muestra al cartucho alojado en la sección de alojamiento de
cartucho, y una sección de medida para medir un producto de
reacción sobre el cartucho alojado en la sección de alojamiento de
cartucho. La sección de alojamiento de cartucho puede ser la misma
que una sección de alojamiento de cartucho convencional excepto que
está hecha para que tenga una estructura capaz de alojar el cartucho
de la presente invención. La sección de dispensación está
constituida por mecanismos convencionales tales como mecanismos de
aspiración/dispensación de líquido, etc. correspondientes a las
clases y propiedades del reactivo y/o de la muestra. El término
"dispensación" según se usa en este documento abarca ambas
operaciones siguientes: transferir un reactivo y/o una muestra
desde fuera de un cartucho a un pocillo en el cartucho, y transferir
un reactivo y/o una muestra desde un pocillo a otro pocillo en un
cartucho. La sección de medida está constituida por mecanismos
convencionales tales como mecanismos fotométricos que dependen de
las clases y propiedades del producto de reacción. En el caso en
que la medición se realice usando el cartucho de la presente
invención, que tiene provistas en el mismo dos o más líneas de
grupos de pocillos en paralelo o una pluralidad de cartuchos de la
presente invención, el instrumento automático de medida es
preferiblemente un instrumento que tiene provistas en paralelo en
el mismo una pluralidad de mecanismos para realizar una serie de
inmunorreacciones y capaz de operar y controlar de modo concurrente
los procedimientos, por ejemplo, de dispensar una muestra, diluir
la muestra, dispensar un reactivo, separación B/F y fotometría. De
esta manera, incluso en el caso de inmunoensayo, una pluralidad de
partidas que se han de analizar se puede medir de modo concurrente
usando un instrumento que realiza sólo un modelo único de
procedimiento de análisis sin aumentar sustancialmente el tiempo
requerido para la medición incluso para diferentes partidas que se
han de analizar.
Se prefiere que la sección de dispensación
incluya piezas (puntas, etc.) que pongan en contacto un reactivo
y/o una muestra capaces de ser intercambiadas. Reemplazando las
piezas con unas nuevas a cada medición, se puede prevenir
fácilmente la contaminación del cartucho que se ha de usar en una
medición posterior.
Como se ha mencionado anteriormente, se prefiere
que la medición se realice fijando un código de barras al cartucho
de la presente invención y usando un instrumento provisto de un
mecanismo para reconocer el código de barras. Usando un instrumento
que puede reconocer un código de barras y seleccionando
automáticamente una partida para analizar, se puede realizar más
fácilmente y más eficazmente la medición automática de una
pluralidad de partidas que se ha de analizar; por ejemplo, el
ajuste individual de la temperatura de reacción y de las
condiciones fotométricas llega a ser innecesario, y el análisis de
resultados de la medición se puede realizar fácilmente.
De aquí en adelante, la presente invención se
ilustrará con más detalle por medio de ejemplos. Sin embargo, los
siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no debería
considerarse que el alcance de la presente invención esté limitado
por los siguientes ejemplos. Es evidente para un experto en la
materia que se pueden hacer variaciones, mejoras o modificaciones a
la presente invención sin apartarse del alcance de las
reivindicaciones.
Ejemplo de preparación
1
Se prepararon los respectivos reactivos y
soluciones necesarias para la medición de antígeno HBs (HBsAg),
anticuerpo de virus de hepatitis C (VHC), anticuerpo de virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpo de virus 1 de leucemia
de células T humanas (HTLV-1) y anticuerpo de
Treponema pallidum (TP).
Se absorbió físicamente anticuerpo policlonal
anti-HBsAg sobre partículas magnéticas (0,3 \mum)
en tampón de fosfato 50 mM (pH 4) y las partículas resultantes se
trataron en tampón Tris (0,1 M pH 8) que contenía 0,2% de BSA a
37ºC durante 1 día para preparar partículas magnéticas unidas a
anticuerpo anti-HBsAg.
De modo similar, antígeno de VHC, antígeno de
VIH, antígeno de HTLV-1, y antígeno de TP se
sometieron al mismo tratamiento como anteriormente para preparar,
respectivamente, partículas magnéticas unidas a antígeno de VHC,
partículas magnéticas unidas a antígeno de VIH, partículas
magnéticas unidas a antígeno de HTLV-1, partículas
magnéticas unidas a antígeno de TP.
Las partículas magnéticas preparadas se
suspendieron en tampón Tris 0,1 M (pH 8,0) y se usaron luego (las
concentraciones se ajustaron individualmente para cada partida entre
100 y 200 \mug/ml).
Se unió anticuerpo monoclonal
anti-HBsAg a fosfatasa alcalina bovina (ALP) por un
procedimiento de maleimida para preparar anticuerpo de HBsAg
marcado con ALP. De modo similar, se usó anticuerpo monoclonal
anti-IgC humana para preparar anticuerpo
anti-IgC humana marcado con ALP. Los anticuerpos
marcados preparados se disolvieron en tampón Tris 0,1 M (pH 8,0) y
se usaron (las concentraciones se ajustaron individualmente para
cada partida entre 0,2 y 0,5 \mug/ml).
Se preparó tampón Tris 0,1 M (pH 8,0) que
contenía 0,1% de Tween 20 y NaCl 0,15 M.
Se preparó tampón Tris 0,1 M (pH 8,0) que
contenía 1% de BSA y NaCl 0,15 M.
Se usó solución de AMPPD 25 mM (Tropix Co.) como
sustrato luminiscente.
Se realizaron mediciones usando un cartucho
hecho de poliestireno que se muestra en la Fig. 1. Después de
llenar los respectivos reactivos y soluciones preparados en los
puntos 1 a 5 del Ejemplo de preparación 1 anteriormente descrito en
un pocillo de dilución 1 (2), un pocillo de dilución 2 (3), un
pocillo que contiene partículas magnéticas (4), un pocillo que
contiene anticuerpo marcado (6), un pocillo de lavado 1 (5), un
pocillo de lavado 2 (7), y un pocillo fotométrico (8), la parte
superior de cada pocillo que contiene reactivo se cerró con hoja de
aluminio estratificada. La posición de llenado y la cantidad de
llenado fueron como sigue.
Los cinco tipos de cartuchos de reactivos
preparados se midieron de modo concurrente por medio de un
instrumento automático de medida provisto de mecanismos quíntuples
de aspiración/dispensación y mecanismos quíntuples de separación de
partículas magnéticas en conformidad con las siguientes etapas.
(1) Se dispensaron muestras (suero de control
negativo y suero de control positivo) en una cantidad de 70 \mul
o más en los respectivos pocillos de dispensación de muestra en el
cartucho para HBsAg, cartucho para anticuerpo de VHC, cartucho para
anticuerpo de VIH, cartucho para anticuerpo de
HTLV-1, y cartucho para anticuerpo de TP.
(2) Los cartuchos de reactivo sobre los que se
ha dispensado una muestra se instalan en un instrumento automático
de medida. La disposición de los cartuchos de reactivo puede ser
opcional.
(3) Se puso en marcha el instrumento automático
de medida.
(4) El instrumento automático de medida leyó un
código de barras fijado en el cartucho de reactivo y reconoció la
partida de análisis que se había seleccionado. A continuación, cinco
cartuchos de reactivo se sometieron de modo concurrente al mismo
procedimiento.
(5) Se perforó el cierre de aluminio en la parte
superior del cartucho de reactivo con un resalte de tipo
varilla.
(6) Se aspiraron 70 \mul de muestra desde un
pocillo de dispensación de muestra (1) y la cantidad total de la
misma se dispensó en el pocillo de dilución 1 (2). Posteriormente,
repitiendo las operaciones de aspiración y dispensación en el
pocillo de dilución 1 (2), se realizó un primer escalón del
procedimiento de dilución.
(7) Se aspiraron 65 \mul de la muestra desde
el pocillo de dilución 1 (2) y la cantidad total de la misma se
dispensó al pocillo de dilución 2 (3). Posteriormente, repitiendo
las operaciones de aspiración y dispensación en el pocillo de
dilución 2 (3), se realizó un segundo escalón del procedimiento de
dilución.
(8) Se aspiraron 60 \mul de muestra desde el
pocillo de dilución 2 (3), se dispensaron a un pocillo que contenía
partículas magnéticas (4), y se mezclaron con partículas magnéticas,
y se siguió con reacción a 42ºC durante 10 minutos.
(9) En el pocillo que contenía partículas
magnéticas (4), se separaron las partículas magnéticas usando un
imán y además se lavaron las partículas magnéticas en un pocillo de
lavado 1 (5). A continuación, las partículas magnéticas se
separaron de allí usando un imán permanente.
(10) Se dispensaron las partículas magnéticas a
un pocillo que contenía anticuerpo marcado (6), y se dejaron
reaccionar adicionalmente a 42ºC durante 10 minutos.
(11) En el pocillo que contenía anticuerpo
marcado (6), se separaron las partículas magnéticas usando un imán
y además se lavaron las partículas magnéticas en un pocillo de
lavado 2 (7). A continuación, las partículas magnéticas se
separaron de allí usando un imán permanente.
(12) Se dispensaron las partículas magnéticas a
un pocillo fotométrico (8), se mezclaron con solución de AMPPD, y
se sometieron a reacción enzimática a 42ºC durante 5 minutos. A
continuación, se midió la cantidad de luminiscencia desde el
pocillo fotométrico anterior usando un tubo fotomultiplicador
(PMT).
Se repitieron las mediciones anteriormente
mencionadas durante 12 días y se examinó la reproducibilidad día
tras día para obtener los buenos resultados siguientes.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
| (Los valores numéricos indican la intensidad de la luminiscencia). |
Se realizaron mediciones usando un cartucho
hecho de poliestireno que se muestra en la Fig. 2. Esto es, se
llenaron las respectivas soluciones de dilución de muestras y los
reactivos que participan en la reacción (partículas magnéticas,
anticuerpo marcado, AMPPD) en un cartucho diferente (de aquí en
adelante en algunos casos denominado "cartucho de reactivos")
del cartucho de la presente invención (de aquí en adelante en
algunos casos denominado "cartucho de reacción"). Las
mediciones se realizaron de tal manera que los reactivos no se
unieron físicamente y la dilución de las muestras se hizo en tres
escalones. Como reactivos y soluciones, se usaron los que se habían
preparado en el Ejemplo de preparación 1 anteriormente descrito.
(1) Se instalaron en un instrumento automático
de medida un cartucho de reactivo para HBsAg, un cartucho para
anticuerpo de VHC, un cartucho de reactivo para anticuerpo de VIH,
un cartucho de reactivo para anticuerpo de HTLV-1,
y un cartucho de reactivo para anticuerpo de TP. La disposición de
los cartuchos de reactivos puede ser opcional. Los cartuchos de
reactivo se llenaron con reactivos y soluciones, respectivamente,
con antelación como se muestra en la Tabla 3 y se cerraron con hoja
de aluminio estratificada.
(2) El cartucho de reacción se instaló en el
instrumento. Aquí, el cartucho de reacción es un cartucho vacío sin
que se llene en el mismo solución de dilución ni reactivo (sin hoja
de aluminio de cierre) de modo que es común sin tener en cuenta qué
partida para analizar esté concernida.
(3) Se dispensaron muestras (suero negativo de
control y suero positivo de control) en el pocillo de dispensación
de muestra (SD) de cada cartucho de reacción en correspondencia con
una cadena en cada cartucho de reactivo en una cantidad de 115
\mul o más.
(4) Se puso en marcha el instrumento automático
de medida.
(5) El instrumento automático de medida leyó un
código de barras fijado al cartucho de reactivo y reconoció la
partida de análisis que se había seleccionado. A continuación, cinco
cartuchos de reactivo y cartuchos de reacción correspondientes a
los cartuchos de reactivo se sometieron de modo concurrente al mismo
procedimiento.
(6) Se perforó el cierre de aluminio en la parte
superior del cartucho de reactivo con un resalte de tipo
varilla.
(7) Se llenaron reactivos en los cartuchos de
reacción desde cada cartucho de reactivo. Se determinó el orden de
dispensación en consideración a la contaminación de puntas de
dispensación.
(8) En primer lugar, se aspiraron 1000 \mul de
solución de lavado desde un pocillo que contenía solución de lavado
(WS) y se dispensaron porciones de 500 \mul en un pocillo de
lavado 1 (W1) y un pocillo de lavado 2 (W2), respectivamente.
(9) Se aspiraron 200 \mul de AMPPD desde un
pocillo que contenía AMPPD (AMPPD) y se dispensó la cantidad total
del mismo a un pocillo fotométrico (LM).
(10) Se aspiraron 190 \mul de una solución de
dilución de muestra desde el pocillo que contenía solución de
dilución 1 (DS1) y la cantidad total de la misma se dispensó a un
pocillo de dilución 1 (D1). Cuando se vació el pocillo que contenía
la solución de dilución 1 (DS1), el pocillo de dilución 1 (D1)
permaneció vacío después de esta operación.
(11) Se aspiraron 290 \mul de una solución de
dilución de muestra desde el pocillo que contenía solución de
dilución 1 (DS1) y la cantidad total de la misma se dispensó a un
pocillo de dilución de muestra 2 (D2). Cuando se vació el pocillo
que contenía la solución de dilución 1 (DS1), el pocillo de dilución
2 (D2) permaneció vacío después de esta operación.
(12) Se aspiraron 285 \mul de una solución de
dilución de muestra desde el pocillo que contenía solución de
dilución 1 (DS1) y la cantidad total de la misma se dispensó a un
pocillo de dilución de muestra 3 (D3). Cuando se vació el pocillo
que contenía la solución de dilución 1 (DS1), el pocillo de dilución
3 (D3) permaneció vacío después de esta operación.
(13) Se aspiraron 115 \mul de la solución de
dilución de muestra desde el pocillo que contenía solución de
dilución 2 (DS2) y la cantidad total de la misma se dispensó al
pocillo de dilución de muestra 1 (D1). Cuando se vació el pocillo
que contenía la solución de dilución 2 (DS2), la cantidad de
solución de dilución en el pocillo de dilución 1 (D1) permaneció
sin cambio después de esta operación.
(14) Se aspiraron 250 \mul de un anticuerpo
marcado desde un pocillo que contenía anticuerpo marcado (LA) y la
cantidad total del mismo se dispensó a un pocillo de reacción 2
(R2).
(15) Se aspiraron 250 \mul de suspensión de
partículas magnéticas desde un pocillo que contenía partículas
magnéticas (MP) y la cantidad total de la misma se dispensó a un
pocillo de reacción 1 (R1).
(16) Por medio de las operaciones anteriores, se
llenaron todos los reactivos necesarios desde los cartuchos de
reactivo a los cartuchos de reacción. A continuación, se procedió a
la dilución de muestra, reacción y procedimientos fotométricos
usando los cartuchos de reacción.
(17) Se aspiraron 115 \mul de muestra desde un
pocillo de dispensación de muestra (SD) y la cantidad total de la
misma se dispensó al pocillo de dilución 1 (D1). Posteriormente,
repitiendo las operaciones de aspiración y dispensación en el
pocillo de dilución 1 (D1), se realizó un primer escalón del
procedimiento de dilución.
(18) Se aspiraron 110 \mul de la muestra desde
el pocillo de dilución 1 (D1) y la cantidad total de la misma se
dispensó al pocillo de dilución 2 (D2). Posteriormente, repitiendo
las operaciones de aspiración y dispensación en el pocillo de
dilución 2 (D2), se realizó un segundo escalón del procedimiento de
dilución.
(19) Se aspiraron 105 \mul de la muestra desde
el pocillo que de dilución 2 (DS2) y la cantidad total de la misma
se dispensó al pocillo de dilución 3 (D3). Posteriormente,
repitiendo las operaciones de aspiración y dispensación en el
pocillo de dilución 3 (D3), se realizó un tercer escalón del
procedimiento de dilución. Por las operaciones anteriores, se
obtuvo finalmente una dilución deseada como se muestra en la Tabla
4.
(20) Se aspiraron 100 \mul de la muestra desde
el pocillo que de dilución 3 (DS3) y la cantidad total de la misma
se dispensó al pocillo de reacción 1 (R1), y se mezcló con
partículas magnéticas, y se siguió con reacción a 37ºC durante 10
minutos.
(21) En el pocillo de reacción 1 (R1), se
separaron las partículas magnéticas usando un imán permanente y
además se lavaron las partículas magnéticas en un pocillo de lavado
1 (W1). A continuación, las partículas magnéticas se separaron de
allí usando un imán permanente.
(22) Se dispensaron las partículas magnéticas a
un pocillo de reacción 2 (R2), se mezclaron con un anticuerpo
marcado. Además, después del mezclado, se dejaron reaccionar a 37ºC
durante 10 minutos.
(23) En el pocillo de reacción 2 (R2), se
separaron las partículas magnéticas usando un imán permanente y
además se lavaron las partículas magnéticas en un pocillo de lavado
2 (W2). A continuación, las partículas magnéticas se separaron de
allí usando un imán permanente.
(24) Se dispensaron las partículas magnéticas a
un pocillo fotométrico (LM), se mezclaron con solución de AMPPD, y
se sometieron a reacción enzimática a 37ºC durante 5 minutos. A
continuación, se midió la cantidad de luminiscencia desde el
pocillo fotométrico anterior (LM) usando un tubo fotomultiplicador
(PMT).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una ventaja de la presente invención es que
proporciona: un cartucho para medición automática, para uso con un
instrumento automático de medida, capaz de ser usado para medir una
pluralidad de clases de partidas que se han de analizar
-requiriendo cada una diferentes diluciones- en una muestra, sin
aumentar sustancialmente el tiempo de medida incluso cuando esas
partidas se miden de modo concurrente, en un instrumento que tiene
solamente mecanismos simplificados lo más posible; y un
procedimiento de medida que usa este cartucho.
Según la presente invención, se pueden realizar
de modo concurrente mediciones de una pluralidad de clases de
partidas que se han de analizar con diferentes diluciones en una
muestra por un procedimiento de análisis uniforme. Esto conduce a
la simplificación del instrumento automático de medida, reducción en
coste, acortamiento del tiempo requerido para la medición y permite
la medición fácil.
Claims (13)
1. Un cartucho para uso en la medida de un
componente que se ha de medir contenido en una muestra, que
comprende al menos un pocillo de dilución para diluir una cantidad
predeterminada de una muestra hasta una dilución deseada; y un
pocillo de reacción en el que se han de hacer reaccionar el
componente que se ha de medir contenido en la muestra y una
sustancia que reacciona específicamente con el mismo, en el que una
solución de dilución está contenida en el pocillo de dilución en
una cantidad suficiente para obtener la dilución deseada,
dependiendo de la clase de componente que se ha de medir, cuando la
cantidad predeterminada de muestra se dispensa en el pocillo de
dilución por una operación uniforme.
2. Un cartucho según la reivindicación 1, en
el que dos o más líneas de grupos de pocillos se disponen en
paralelo, comprendiendo caga grupo de pocillos un pocillo de
dilución y un pocillo de reacción.
3. Un cartucho según la reivindicación 1 ó 2,
que comprende un pocillo que contiene reactivo para contener un
reactivo necesario para la medición, un pocillo de dispensación de
muestra para dispensar una muestra, un pocillo de lavado para
realizar el lavado de un producto de reacción, y/o un pocillo de
medida para realizar la medición del producto de reacción.
4. Un cartucho según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que se puede usar en medición en combinación
con otro cartucho lleno con un reactivo y/o una solución que es/son
necesario/s para la medición del componente que se ha de medir
contenido en la muestra.
5. Un cartucho según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que todo el reactivo y/o la solución
que es/son necesario/s para la medición del componente que se ha de
medir contenido en la muestra están cerrados dentro del
cartucho.
6. Un cartucho según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el componente que se ha de medir
y la sustancia que reacciona específicamente con el mismo
experimentan una reacción inmunológica cuando se hacen reaccionar
entre sí.
7. Un cartucho según la reivindicación 6, en
el que la reacción inmunológica es una reacción en la que el
componente que se ha de medir en la muestra y la sustancia que
reacciona inmunológicamente específicamente con el mismo reaccionan
para formar un primer inmunocomplejo, siendo el primer
inmunocomplejo específicamente reactivo inmunológicamente con un
marcador que reacciona con el mismo para formar un segundo complejo
inmunológico.
8. Un procedimiento de medida para un
componente que se ha de medir contenido en una muestra, que
comprende las etapas de:
proporcionar un cartucho como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
dispensar la cantidad predeterminada de la
muestra en el pocillo de dilución, con lo que se diluye la muestra
a la dilución deseada en el cartucho;
hacer reaccionar el componente que se ha de
medir en la muestra diluida con una sustancia que reacciona
específicamente con el mismo;
y medir una cantidad de un producto de
reacción.
9. Un procedimiento de medida según la
reivindicación 8, en el que una pluralidad de diferentes clases de
componentes que se han de medir se miden de modo concurrente usando
un cartucho que tiene dos o más líneas de grupos de pocillos,
comprendiendo cada grupo de pocillos un pocillo de dilución y un
pocillo de reacción, o usando una pluralidad de cartuchos.
10. Un procedimiento de medida según la
reivindicación 8 ó 9, en el que la medición se realiza usando el
cartucho según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5
y otro cartucho lleno con un reactivo y/o una solución necesarios
para la medición del componente que se ha de medir contenido en la
muestra.
11. Un procedimiento de medida según cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la reacción entre el
componente que se ha de medir y la sustancia que reacciona
específicamente con el mismo es una reacción inmunológica.
12. Un procedimiento de medida según la
reivindicación 11, en el que la reacción inmunológica es una
reacción en la que el componente que se ha de medir en la muestra y
la sustancia que reacciona inmunológicamente específicamente con el
mismo se dejan reaccionar para formar un primer inmunocomplejo, y el
primer inmunocomplejo y un marcador que reacciona inmunológicamente
específicamente con el mismo se dejan reaccionar para formar un
segundo inmunocomplejo, y en el que se mide la cantidad del
marcador en el segundo inmunocomplejo formado por la reacción.
13. Un instrumento de medida que comprende al
menos una sección de alojamiento de cartucho que aloja el cartucho
según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
una sección de dispensación para dispensar un reactivo y/o una
muestra al cartucho alojado en la sección de alojamiento de cartucho
por una operación uniforme, y una sección de medida para medir un
producto de reacción en el cartucho alojado en la sección de
alojamiento de cartucho.
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