ES2208638T3 - Sistema de analisis automatizado de acceso continuo y aleatorio y componentes para un sistea de este tipo. - Google Patents

Sistema de analisis automatizado de acceso continuo y aleatorio y componentes para un sistea de este tipo.

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ES2208638T3
ES2208638T3 ES93908481T ES93908481T ES2208638T3 ES 2208638 T3 ES2208638 T3 ES 2208638T3 ES 93908481 T ES93908481 T ES 93908481T ES 93908481 T ES93908481 T ES 93908481T ES 2208638 T3 ES2208638 T3 ES 2208638T3
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ES93908481T
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Frederic L. Clark
Gilbert Clift
Kendall B. Hendrick
William J. Kanewske, Iii
Peter A. Lagocki
Richard R. Martin
James E. Mitchell
Larry W. Moore
Charles D. Pennington
Edna S. Walker
Jane B. Smith
Apparao Tayi
James A. Vaught
David A. Yost
Richard A. Merriam
Donny Ray Walker
Douglas D. Mcdowell
William A. Rumbaugh
John M. Clemens
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Original Assignee
Abbott Laboratories
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Abstract

SE PRESENTA UN SISTEMA ANALITICO AUTOMATICO DE ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO, QUE TIENE UN APARATO Y UN METODOLOGIA CAPAZ DE REALIZAR SIMULTANEAMENTE MULTIPLES ENSAYOS DE MUESTRAS DE LIQUIDOS UTILIZANDO DIFERENTES METODOLOGIAS DE ENSAYO Y SUMINISTRANDO UN ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO MIENTRAS REALIZA UNA PLURALIDAD DE ENSAYOS DIFERENTES SOBRE LA MISMA O DIFERENTES MUESTRAS DURANTE EL MISMO PERIODO DE TIEMPO. SE PRESENTA UN METODO PARA OPERAR UN SISTEMA ANALITICO AUTOMATICO DE ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO CAPAZ DE EFECTUAR SIMULTANEAMENTE MULTIPLES ENSAYOS DE UNA PLURALIDAD DE MUESTRAS DE LIQUIDOS EN DONDE SE SIGUE UNA PROGRAMACION DE LOS DIFERENTES ENSAYOS DE LA PLURALIDAD DE MUESTRAS DE LIQUIDOS CREANDO UNA DOSIS UNITARIA DESECHABLE Y SEPARADAMENTE TRASFIRIENDO UNA MUESTRA DE LIQUIDO FINAL (26) Y REACTIVOS (30) A UN VASO DE REACCION (34) SIN LA INICIACION DE NINGUNA SECUENCIA DE REACCION DE ENSAYO, SIGUIENDO CON UNA TRANSFERENCIA FISICA DE LA DOSIS UNITARIA DESECHABLE (34) A UNA ESTACION DE TRABAJO DE PROCESAMIENTO (46), EN DONDE SE CONSIGUE UNA MEZCLA DEL REACTIVO DE LA DOSIS UNITARIA DESECHABLE Y LA MUESTRA (34) DURANTE LA INCUBACION. EL SISTEMA ES CAPAZ DE REALIZAR MAS DE UN ENSAYO PROGRAMADO EN CUALQUIER ORDEN, Y ENSAYOS EN LOS QUE ESTEN PRESENTES MAS DE TALES ENSAYOS PROGRAMADOS. EL SISTEMA ANALITICO AUTOMATICO DE ACCESO CONTINUO Y ALEATORIO TAMBIEN ES CAPAZ DE ANALIZAR LAS MUESTRAS DE REACCION INCUBADAS DE FORMA INDEPENDIENTE E INDIVIDUAL MEDIANTE AL MENOS DOS PROCEDIMIENTOS DE ENSAYO.

Description

Sistema de análisis automatizado de acceso continuo y aleatorio y componentes para un sistema de este tipo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de acceso continuo y aleatorio que es capaz de realizar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, en particular inmunoensayos heterogéneos y/u homogéneos.
Antecedentes de la invención
Aunque están disponibles varios analizadores clínicos conocidos para análisis químico, inmunoquímico y biológico de muestras, la tecnología clínica está cambiando rápidamente debido a las demandas crecientes del laboratorio clínico para proporcionar nuevos niveles de servicio. Dichos nuevos niveles de servicio deben ser más rentables para disminuir los gastos operativos tal como el costo de mano de obra y análogos, y deben proporcionar tiempos más cortos de obtención de los resultados de la prueba para reducir la duración de la permanencia del paciente en el hospital, así como para mejorar la eficiencia del procesado sin hospitalización. La modernización de los aparatos y procedimientos analíticos demanda la consolidación de estaciones de trabajo para afrontar el reto creciente impuesto a los laboratorios clínicos.
EP-A-0 223 002 describe un analizador automático de acceso aleatorio con medios de detección para el análisis químico o inmunoquímico de sustancias incluyendo una estación de introducción para la colocación de una cremallera conteniendo una pluralidad de paquetes de reactivo, conteniendo cada paquete una pluralidad de receptáculos al menos uno de los cuales incluye una muestra líquida. El aparato incluye además una estación de transferencia de líquido para la transferencia y mezcla de líquido entre los receptáculos de cada paquete de reactivo de manera que se pueda formar una mezcla de reacción. El aparato incluye también una zona de almacenamiento para incubar la mezcla de reacción en los paquetes de reactivo. Un sistema de lanzadera sirve para mover la cremallera para colocar cada paquete junto a la estación de transferencia de líquido y también sirve para sacar paquetes de la cremallera y moverlos a la estación de transferencia y a la zona de almacenamiento de incubación. El sistema de lanzadera sirve también para devolver paquetes a la estación de transferencia y a la cremallera en la estación de introducción.
En general, el análisis de una muestra de prueba implica la reacción de muestras de prueba con uno o varios reactivos con respecto a uno o varios analitos donde se desea frecuentemente realizar el análisis en base selectiva con respecto a cada muestra de prueba. Sin embargo, debido a las altas demandas impuestas a los laboratorios clínicos con respecto no sólo al volumen de producción, sino también al número y frecuencia de varios análisis, hay que proporcionar un sistema de análisis automatizado que sea capaz de combinar resultados analíticos exactos, alta producción, versatilidad de menú de pruebas múltiples así como bajo consumo de reactivo.
Típicamente, el análisis de una muestra de prueba implica formar una mezcla de reacción incluyendo la muestra de prueba y uno o varios reactivos, y un aparato analiza después en la mezcla de reacción una o varias características de la muestra de prueba. La dependencia de analizadores clínicos automatizados mejora la eficiencia de los procedimientos de laboratorio en cuanto que el técnico tiene menos tareas que realizar. Los analizadores clínicos automáticos proporcionan resultados mucho más rápidamente al mismo tiempo que evitan frecuentemente el error del operador o técnico, poniendo así énfasis en la exactitud y repetibilidad de varias pruebas. Los analizadores clínicos automáticos disponibles en la actualidad para análisis rutinario de laboratorio incluyen un sistema de transporte o transportador diseñado para transportar recipientes de muestras líquidas entre varias estaciones operativas. Por ejemplo, un tubo de reacción o cubeta conteniendo una muestra de prueba puede pasar por una estación de llenado de reactivo, estación de mezcla, estación de formación de reacción, estaciones de detección, estaciones de análisis, y análogos. Sin embargo, tales sistemas de transporte no son flexibles porque el transporte se realiza en una dirección y los tubos o cubetas de reacción, una vez introducidos en el aparato, deben atravesar sin acceso antes de que se produzca el análisis.
Se han facilitado analizadores de inmunoensayo automáticos tal como el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx® (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, Estados Unidos de América) que utilizan procedimientos que implican varios pasos de ensayo diferentes, pero se basan típicamente en la detección y medición de cambios ópticos en una mezcla de reacción durante el proceso de ensayo. Por ejemplo, varias técnicas conocidas que usan fluorescencia de longitud de onda única o múltiple incluyen inmunoensayos de polarización fluorescente (FPIA) que emplean técnicas homogéneas de inmunoensayo, inmunoensayos enzimáticos de micropartículas (MEIA) que emplean técnicas heterogéneas de inmunoensayo, y análogos. La tecnología MEIA, tal como la usada en el analizador Abbott IMx®, se utiliza para analitos de peso molecular alto y bajo que requieren mayor sensibilidad, y la tecnología FPIA, tal como la usada en el analizador Abbott TDx®, se utiliza primariamente para analitos de peso molecular más bajo. Se utiliza un fluorómetro superficial delantero para cuantificar un producto fluorescente generado en los ensayos MEIA, mientras que se utiliza un sistema óptico de polarización de fluorescencia para cuantificar el grado de trazador unido a un anticuerpo en los ensayos FPIA. Las muestras de prueba se procesan automáticamente en el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx® por un brazo robótico con una sonda de pipetado y un carrusel rotativo que coloca las muestras para procesado. Estos instrumentos son analizadores compactos de sobremesa que ofrecen capacidades de análisis de inmunoensayo totalmente automatizadas, sin asistencia humana, tanto para inmunoensayos rutinarios como especializados. Estos métodos anisotópicos eliminan problemas de desechos radiactivos y aumentan la duración del reactivo en almacén a la vez que cumplen los diversos requisitos de una multitud de ensayos diferentes.
En lugar de cargar la muestra de prueba en un recipiente y obtener verificación secuencial, tal como los sistemas unidireccionales solamente como los descritos anteriormente, el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx®, denominados frecuentemente analizadores por lotes, permiten el análisis de muestras múltiples y proporcionan acceso a las muestras de prueba para la formación de mezclas de reacción siguientes. Sin embargo, tales analizadores por lotes permiten solamente un tipo de análisis a la vez. En un analizador de acceso aleatorio, no sólo se puede analizar múltiples muestras de prueba, sino que se puede analizar múltiples analitos de cada muestra de prueba. Otra característica común de los analizadores de acceso secuencial y aleatorio actualmente disponibles es la inclusión de varios reactivos dentro del aparato propiamente dicho o colocados cerca del aparato a efectos de pipetado. Los reactivos líquidos, en forma volumétrica, se seleccionan para los varios tipos de pruebas que se han de realizar en la muestra de prueba, y se almacenan en o cerca del aparato. Las unidades de suministro de reactivo, tal como bombas y análogos, junto con válvulas, control y mecanismos de pipeta, se incluyen en estos analizadores automatizados de manera que los reactivos diferentes se puedan mezclar según el tipo de prueba a realizar. El analizador Abbott IMx® realiza automáticamente todos los pasos requeridos para análisis de muestras de prueba e incluye numerosas verificaciones de los subsistemas para garantizar que el ensayo se pueda realizar hasta su terminación y que los resultados sean válidos. La cuantificación de la intensidad de fluorescencia en el método MEIA y la polarización en el método FPIA, así como la reducción final de datos, también están totalmente automatizados en el analizador. Los resultados los imprime el analizador y a ellos se puede acceder mediante medios adecuados para recogida automática de datos por un ordenador de laboratorio.
También son conocidos en la técnica aparatos analíticos automáticos para llevar a cabo ensayos homogéneos, la detección de precipitado formado por reacción entre antígenos y anticuerpos en una celda de muestra de prueba para formar centros de dispersión de luz, y métodos y aparatos para detectar reacciones de aglutinación inmunológicas. Tales aparatos y métodos incluyen, por ejemplo, los pasos de medir la absorción de luz del medio líquido con anticuerpo antes y después de la reacción antígeno-anticuerpo utilizando luz que es absorbible por el anticuerpo, y calcular la diferencia de las absorciones. De esta forma, la presencia o ausencia de aglutinación puede ser detectada en base al hecho de que la reacción de aglutinación reduce la concentración de anticuerpo, que afecta a la absorción de luz del medio líquido. Como es típico de los métodos y aparatos para llevar a cabo ensayos homogéneos, estos procedimientos no requieren separación de una fase sólida de la mezcla de reacción para análisis adicional.
También se conocen ensayos heterogéneos mediante la utilización de un analizador de muestras para cuantificar cantidades relativamente pequeñas de compuestos clínicamente significativos en una muestra de prueba líquida enfocando una fuente de luz sobre la muestra de manera que, por ejemplo, las partículas fluorescentes en la muestra produzcan condiciones fluorescentes, cuya intensidad es la función de la intensidad del haz de luz y la concentración de partículas fluorescentes en la muestra. Un detector detecta fotones que forman las emisiones fluorescentes de las partículas cuando son excitadas por el haz de luz. La introducción de un material de fase sólida en la muestra requiere la separación siguiente de la fase sólido de la mezcla de reacción para análisis adicional y antes de que las emisiones fluorescentes puedan ser detectadas y medidas.
Recientemente se han propuesto aparatos y métodos para llevar a cabo, selectivamente en la misma muestra, varios ensayos homogéneos y heterogéneos simultáneamente en forma de acceso aleatorio. Tales aparatos y métodos realizan el análisis de una pluralidad de muestras líquidas donde cada muestra se analiza con respecto a al menos un analito utilizando técnicas de ensayo tanto homogéneas como heterogéneas.
Varios protocolos y formatos de ensayo suelen tener requisitos específicos de temperatura para incubación y varias reacciones analíticas durante el transcurso de un ensayo. Por lo tanto, líquidos tal como, por ejemplo, la muestra de prueba, soluciones tampón, líquidos de lavado, reactivos líquidos y análogos, se mantienen en general dentro de tales requisitos de temperatura, y en muchos casos, requieren control preciso de la temperatura además de una reacción de ensayo. Estos ensayos dependientes de la temperatura requieren, además del control general de la temperatura del aire ambiente, un control específico de la temperatura del líquido que no puede proporcionar el flujo general de aire a temperatura ambiente.
Cuando se realizan simultáneamente múltiples ensayos en un formato aleatorio, el control del arrastre o la contaminación de muestras de prueba o reactivos implicados en ensayos diferentes es un problema a considerar con respecto al rendimiento y la fiabilidad del ensayo. Aunque no todos los ensayos corren riesgo de tal arrastre, cada ensayo requiere manipulación de muestras de prueba y reactivos, que puede ser una fuente de arrastre para cualquier ensayo susceptible de contaminación por arrastre. Por consiguiente, todos los ensayos realizan un paso de lavado después de cada paso de pipetado donde se pipeta una muestra de prueba, o dichos ensayos susceptibles de contaminación por arrastre deben realizar un paso de lavado cada vez que se realizan tales pasos de pipetado. Sin embargo, tal acercamiento requiere que el sistema opere con cautela, lo que requiere cantidades excesivas de fluidos de lavado. Además, si una sonda de pipeta realiza varios pasos de lavado lentos e innecesarios, la eficiencia de realizar ensayos se impide dando lugar a una producción baja.
Los intentos anteriores de identificar pasos interactivos dentro de y entre ensayos múltiples han dado origen a tablas de lavado engorrosas que tienen filas y columnas marcadas por cada secuencia de pipetado realizada por el instrumento. Por ejemplo, cada combinación de secuencias es comprobada empíricamente y se determina el volumen de lavado que elimina el arrastre entre los dos pasos, donde el volumen de lavado entra después en la tabla. Sin embargo, este tipo de acercamiento es laborioso de implementar y difícil de controlar cuando se introducen nuevos ensayos. El Abbott IMx® Select Analyzer (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) utiliza otro acercamiento para reducir el volumen de lavado. En dicho analizador, se identifica un paso sensible (paso B) que requiere lavado extra cuando sigue al paso A, pero no cuando sigue a otro paso B. Se utiliza un señalizador para identificar cuándo se produce un paso de pipetado después del paso A y se utiliza un lavado más grande. Sin embargo, la aplicación de este acercamiento es limitada porque solamente se realiza simultáneamente un número limitado de ensayos en tal analizador, y no resuelve los problemas de posible arrastre y contaminación que se pueden encontrar en un analizador de acceso aleatorio y de acceso continuo.
En general, los sistemas analíticos automáticos que realizan diferentes tipos de ensayos en una pluralidad de muestras de prueba requieren medios apropiados de carga y manejo de muestras de prueba. Sin embargo, la operación de tales sistemas analíticos automáticos se puede limitar por la carga y el manejo de recipientes de muestras de prueba debido a las dimensiones variables de los recipientes de muestra de prueba que puede recibir un laboratorio. Tales dimensiones variables requieren frecuentemente que se transfiera una muestra de prueba de un recipiente a otro que esté adaptado para un instrumento analítico concreto. Así, hay que disponer en estos sistemas medios para adaptar un instrumento analítico para recibir dicho recipiente de muestra de prueba para proporcionar flexibilidad, precisión y producción.
Se han descrito sistemas de pipetado automáticos que contactan una muestra de prueba líquida o reactivo líquido con un dispositivo detector de electrodo o nivel. Por ejemplo, una punta de pipeta conductora o un electrodo junto a la punta de pipeta genera una señal eléctrica cuando la punta de pipeta conductora o el electrodo toca la superficie de un fluido conductor eléctrico, tal como una solución tampón, una muestra de prueba líquida, y reactivos líquidos. Detectar la superficie de un fluido es muy importante para el pipetado preciso de dicho fluido. La localización de la superficie del fluido o líquido permite la inmersión controlada de la punta de pipeta en el líquido. Controlando la profundidad de inmersión de la punta de pipeta en el líquido, se adherirá una cantidad coherente de líquido al exterior de la punta dando lugar a una mayor consistencia del volumen total dispensado. También se han descrito sistemas no invasivos de detección de la superficie del líquido, incluyendo métodos que implican soplar o forzar aire utilizando controles de motor paso a paso para detectar el nivel de la superficie de líquido, así como la utilización de un circuito puente que genera una señal correspondiente a un desplazamiento vertical de una pipeta para extraer una muestra líquida cuando se produce tal movimiento de desplazamiento vertical.
Sin embargo, tales sistemas de detección de nivel de líquido antes descritos tienen problemas, en particular con respecto a la detección de la presión del aire ambiente y la detección por circuitería electrónica. En el caso de la detección del aire ambiente, el soplado de aire puede producir burbujas y generar aerosoles en y alrededor de las muestras líquidas. Además, el aparato detector de nivel de líquido de la técnica anterior antes descrito que utiliza, por ejemplo, capacitancia electrostática entre la pipeta y nivel de líquido, es inestable y varía debido a variaciones de humedad, deriva de parámetros del dispositivo con el tiempo y la temperatura, y variaciones en la puesta a tierra eléctrica, que debe estar lo más cerca que sea posible del recipiente en el que se ha de detectar fluido, da lugar a lecturas falsas a causa del ruido de señal de fondo y análogos.
Se han descrito instrumentos quimiluminiscentes automatizados que utilizan medios fotográficos y un densitómetro para registrar señales. También se han descrito instrumentos quimiluminiscentes automatizados que procesan ensayos en un modo de bloqueo de paso. Sin embargo, la arquitectura de tales sistemas es inflexible y por consiguiente, se necesitan métodos de detección quimiluminiscente dentro de un sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio, puesto que cierto procesado de inmunoensayo requiere mayor sensibilidad que la que se puede obtener usando, por ejemplo, tecnologías MEIA y FPIA. Estas tecnologías basadas en fluorescencia, aunque robustas, ofrecen sensibilidad limitada con algunos ensayos en comparación con métodos de detección quimiluminiscente.
Por consiguiente, puesto que tales analizadores automatizados antes descritos no contemplan un sistema analítico automatizado para realizar simultáneamente ensayos tanto homogéneos como heterogéneos en un modo de acceso continuo y aleatorio utilizando el carácter común de varias estaciones de proceso y medios de transferencia, hay que proporcionar un sistema analítico automatizado que tenga estas características y suficiente flexibilidad para satisfacer las necesidades crecientes del laboratorio clínico moderno.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un aparato de sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio, capaz de realizar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, incluyendo dicho aparato:
a. Un conjunto de carrusel de extremo delantero incluyendo un carrusel de copas de muestra, un carrusel de paquetes de reactivo y un carrusel de recipientes de reacción montados concéntricamente;
b. Medios de preparación para preparar un recipiente de reacción colocado en dicho carrusel de recipientes de reacción, incluyendo además dichos medios de preparación unos medios de pipetado de transferencia colocados junto a dicho conjunto de carrusel de extremo delantero para transferir una muestra líquida de dicho carrusel de copas de muestra y reactivos de dicho carrusel de paquetes de reactivo a dicho recipiente de reacción sin inicio de una secuencia de reacción de ensayo;
c. Un carrusel de proceso colocado dentro de un entorno controlado que tiene medios de entorno para mantener dicho entorno controlado dentro de una temperatura predeterminada;
d. Una estación de transferencia que tiene medios para transferir dicho recipiente de reacción preparado de dicho carrusel de recipientes de reacción a dicho carrusel de proceso;
e. Unos medios de transferencia de carrusel de proceso para transferir y mezclar reactivos con dicha muestra líquida en dicho recipiente de reacción preparado para formar una mezcla de reacción;
f. Al menos dos medios lectores de ensayo diferentes, al menos uno de dichos medios lectores de ensayo colocado junto a dicho carrusel de proceso para detectar dicha mezcla de reacción;
g. Medios para transferir dicha mezcla de reacción de dicho carrusel de proceso a un cartucho de reacción contenido en un carrusel de rueda de cartuchos, otro de dichos medios lectores de ensayo colocado junto a dicho carrusel de rueda de cartuchos para detectar dicha mezcla de reacción en dicho cartucho;
h. Medios para transferir dicho recipiente de reacción de dicho carrusel de proceso a dicha estación de transferencia, teniendo dicha estación de transferencia medios de extracción para sacar dicho recipiente de reacción de dicho sistema; y
i. Medios para sacar dicho cartucho de dicho carrusel de rueda de cartuchos.
La presente invención también proporciona un sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio, capaz de realizar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, incluyendo dicho aparato:
a. Un conjunto de carrusel de extremo delantero incluyendo un carrusel de copas de muestra, un carrusel de paquetes de reactivo y un carrusel de recipientes de reacción, estando montado dicho carrusel de recipientes de reacción concéntricamente fuera de dicho carrusel de paquetes de reactivo y estando montado dicho carrusel de paquetes de reactivo concéntricamente fuera de dicho carrusel de copas de muestra;
b. Un carrusel de proceso, teniendo dicho carrusel de proceso medios de entorno para mantener dicho carrusel de proceso dentro de una temperatura y temporización predeterminadas de incubación de la reacción;
c. Un carrusel de rueda de cartuchos, estando dicho carrusel de rueda de cartuchos desviado de dicho carrusel de proceso;
d. Medios para girar los carruseles respectivos para alineación con unos medios de pipetado de preparación para preparar un recipiente de reacción colocado en dicho carrusel de recipientes de reacción para formar una mezcla preparada sin inicio de una secuencia de reacción de ensayo;
e. Medios para transferir dichos recipientes de reacción preparados de dicho carrusel de recipientes de reacción a una estación de transferencia, teniendo dicha estación de transferencia medios para transferir dicho recipiente de reacción preparado a dicho carrusel de proceso;
f. Medios de pipetado de transferencia para transferir y mezclar reactivos a dicho recipiente de reacción colocado en dicho carrusel de proceso para formar una mezcla de reacción, y para transferir dicha mezcla de reacción de dicho recipiente de reacción en dicho carrusel de proceso a dicho carrusel de rueda de cartuchos;
g. Incluyendo además dicho carrusel de rueda de cartuchos medios para recibir mezcla de reacción de dicho carrusel de proceso, y medios para suministrar cartuchos a dicho carrusel de rueda de cartuchos;
h. Teniendo además dicho carrusel de proceso integrado con él un lector de inmunoensayo de polarización fluorescente y una primera estación de procesado;
i. Teniendo además dicho carrusel de rueda de cartuchos integrado con él un lector de inmunoensayo enzimático de micropartículas y una segunda estación de procesado;
j. Medios para sacar dicho recipiente de reacción de dicho carrusel de proceso por operación de dicha estación de transferencia;
k. Medios para sacar dicho cartucho de dicho carrusel de rueda de cartuchos; y
l. Medios para analizar dicha mezcla de reacción por lector de inmunoensayo de polarización fluorescente o lector de inmunoensayo enzimático de micropartículas.
El carrusel de rueda de cartuchos puede contener múltiples cartuchos desechables y el aparato puede incluir además medios para suministrar dichos cartuchos a dicho carrusel de rueda de cartuchos y desechar dichos cartuchos de dicho carrusel de rueda de cartuchos. Los medios lectores de ensayo pueden incluir medios para comprobar ópticamente dicha mezcla de reacción. Los medios lectores de ensayo también pueden proporcionar medios de calibración y registro para dicha mezcla de reacción. Los medios de transferencia de la estación de transferencia pueden estar compuestos de un carrusel rotativo alrededor de un eje, un brazo con un captador para acoplar con unos medios sobresalientes de transferencia de recipiente de reacción y medios para sacar el recipiente de reacción del carrusel de extremo delantero, girar y colocar el recipiente de reacción sobre el carrusel de proceso mediante rotación y movimiento de cremallera y piñón del brazo de captador. La copa de muestra puede ser autoestable en una base de copa de muestra cuando está separada del carrusel de copas de muestra. Las copas de muestra en el carrusel de copas de muestra y paquetes de reactivo en el carrusel de paquetes de reactivo pueden incluir información codificada y el conjunto de carrusel de extremo delantero puede incluir medios para identificar las muestras líquidas y reactivos líquidos a partir de la información codificada de las copas de muestra y los paquetes de reactivo. También se pueden disponer en el aparato medios para almacenar las lecturas de salida de los medios lectores de ensayo. Además, se puede disponer en el aparato medios para calcular la concentración de un analito a partir de las lecturas de salida de los medios lectores de ensayo. El recipiente de reacción puede contener una cubeta de reacción que tiene una característica física de birrefringencia baja mediante una región de lectura óptica.
El sistema analítico automatizado de la presente invención es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en un modo de acceso continuo y aleatorio. En particular, el aparato de sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose grupos diferentes de ensayos mediante módulos de software separados y cambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipetadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo críticos, tal como incubaciones, lavados y dilución de especímenes, los realiza automáticamente el instrumento como lo programado.
Según la invención, se facilita un sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio, capaz de efectuar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, y permite realizar un método donde se programan varios ensayos para una pluralidad de muestras líquidas. Mediante medios de preparación, el sistema presente es capaz de crear una dosis unitaria desechable transfiriendo por separado muestra líquida y reactivos a un recipiente de reacción sin inicio de una secuencia de reacción de ensayo. Múltiples dosis unitarias preparadas desechables son transferidas desde los medios de preparación a un área de proceso, donde se mezcla una alícuota de cada muestra independiente con uno o varios reactivos líquidos en tiempos diferentes en un recipiente de reacción para formar mezclas de reacción independientes. La programación independiente de tal preparación y mezcla se logra durante la incubación de las múltiples mezclas de reacción, simultánea e independientemente.
El sistema de la presente invención es capaz de realizar más de un ensayo programado en cualquier orden en el que se presenten múltiples ensayos programados. Las mezclas de reacción incubadas se pueden analizar independiente e individualmente por al menos dos procedimientos de ensayo previamente programados.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista isométrica del sistema analítico automatizado que ilustra los armarios del sistema, carrusel de extremo delantero expuesto, pantalla de ordenador y teclado.
La figura 2 es una vista isométrica del bastidor y armario del aparato del sistema analítico automatizado.
La figura 3 es una vista en planta desde arriba del sistema analítico automatizado en sección, con cubiertas de componentes quitadas para mostrar con detalle el aparato del sistema analítico automatizado y la posición relativa.
La figura 3A es una vista en planta desde arriba del sistema analítico automatizado en sección, con cubiertas de componentes quitadas para mostrar con detalle el aparato analítico automatizado y la posición relativa incluyendo un lector quimiluminiscente para una tecnología de captura de partículas magnéticas y un lector quimiluminiscente para tecnología de captura de partículas de membrana.
La figura 3B es una vista en sección transversal de una cabeza de detección del dispositivo de detección para detección quimiluminiscente.
La figura 3C es una vista en sección transversal tomada a lo largo del eje perpendicular de la cabeza de detección representada en la figura 3B.
La figura 3D es una vista en sección transversal del tubo de luz del dispositivo de detección colocado encima de un recipiente de captura de partículas quimiluminiscentes con blindaje de luz en posición.
La figura 4 es una vista en alzado frontal del sistema analítico automatizado en aislamiento y sección parcial de elementos del carrusel de extremo delantero.
Las figuras 4A y 4B representan una vista en alzado lateral en perspectiva y una vista de extremo parcial de un paquete de reactivo y medios de cubierta de paquete de reactivo para uso con el sistema analítico automatizado.
La figura 4C es una vista en perspectiva de un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba.
La figura 4D es una vista desde abajo del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba de la figura 4C.
La figura 4E es una vista en sección transversal en aislamiento del carrusel de muestras con un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba montado también en sección transversal.
La figura 4F es una vista en sección transversal de una copa de muestra modificada con faldillas.
La figura 4G es una vista en perspectiva de un conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba.
La figura 4H es una vista desde arriba en sección transversal del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba tomada a lo largo de la línea A-A de la figura 4G.
La figura 4I es una vista desde abajo del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba de la figura 4G.
La figura 4J es una vista en sección transversal de un adaptador largo de copa de muestra de prueba con tubo en posición.
La figura 4K es una vista en sección transversal de un adaptador corto de copa de muestra de prueba con un tubo en posición.
La figura 5 es una vista desde arriba en aislamiento y sección parcial de elementos de accionamiento y guía del carrusel de extremo delantero del sistema analítico automatizado quitado.
La figura 6 es una vista lateral en sección transversal de un carrusel de proceso del sistema analítico automatizado en aislamiento con dos recipientes de reacción en posición, de los que uno está en posición para una lectura FPIA.
La figura 7 es una vista isométrica de la sonda, brazo de sonda y pipetador del sistema analítico automatizado en aislamiento.
La figura 8 es una vista lateral esquemática del cableado de brazo de sonda y medios sensores del sistema analítico automatizado.
La figura 8A es un diagrama simplificado mostrando una realización del dispositivo detector de nivel de líquido de la presente invención en conexión con un sistema analítico automatizado.
La figura 8B es un diagrama simplificado mostrando un flujo de corriente con el amplificador de detección que mide solamente corriente de la antena, la cantidad de diluyente no incluida.
La figura 8C es un gráfico que muestra el ruido del sistema en función de la frecuencia de bucle, recalcando la importancia de tener una frecuencia central alta junto con una anchura de banda de filtro estrecha.
Las figuras 8D y 8E son gráficos que muestran condiciones donde se cruza el umbral (detección de fluido) aunque la sonda no esté en contacto con fluido o líquido.
La figura 9 es una vista lateral en alzado, en sección transversal, de un aparato de jeringa automática de lavado de burbujas del sistema analítico automatizado.
La figura 9A es una vista lateral en sección en aislamiento de la porción de extremo de agujero de la jeringa automática de lavado de burbujas con el pistón alternante cerca del extremo de avance hacia la porción de extremo de agujero.
La figura 9B es una vista de extremo en sección en aislamiento del pistón y agujero de la jeringa automática del sistema de lavado de burbujas tomada a lo largo de la línea 9B-9D.
Las figuras 10 y 10A representan una vista en planta desde arriba de un recipiente de reacción y una vista lateral del recipiente de reacción para uso con el sistema analítico automatizado, respectivamente, con compartimientos de recipiente de reacción marcados donde sea apropiados para procesado FPIA.
La figura 11 es una vista lateral en sección del elemento de transferencia del sistema analítico automatizado enganchando un recipiente de reacción para transferencia desde el carrusel principal a la estación de transferencia.
La figura 12 es una vista en alzado lateral en perspectiva de la estación de transferencia del sistema analítico automatizado.
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La figura 13 es una vista en planta desde arriba en sección que ilustra en aislamiento la porción de entorno controlado del sistema analítico automatizado.
La figura 14 es una vista en planta desde arriba en sección del armario inferior de las figuras 1 y 2 que ilustra una estación de suministro de agua y/o solución tampón así como recipientes de residuos líquidos y sólidos del sistema analítico automatizado.
La figura 15 es una vista esquemática que ilustra el sistema de control del flujo de aire ambiente y de la temperatura del sistema analítico automatizado.
La figura 15B es una vista en perspectiva de un conjunto calentador para control de la temperatura del líquido.
La figura 15C es una vista en sección transversal del conjunto calentador de la figura 15B mostrando el elemento calentador dentro del bloque.
La figura 15D es una vista parcial en sección transversal del conjunto calentador de la figura 15B mostrando tubos de líquido, por ejemplo, un tubo helicoidal dentro del conjunto calentador.
La figura 16 es una vista lateral en alzado en sección parcial de un cartucho MEIA para uso con el sistema analítico automatizado.
La figura 17 es una vista lateral en alzado en sección de un alimentador de cartucho MEIA del sistema analítico automatizado.
La figura 18 es una vista en sección lateral en aislamiento del mecanismo de patilla de orientación de cartucho-alimentador de cartucho MEIA del sistema analítico automatizado.
La figura 19 es una vista en sección lateral en aislamiento del eyector de cartucho MEIA del sistema analítico automatizado.
La figura 20 es un diagrama de bloques de los procesadores de señales ópticas del sistema analítico automatizado.
La figura 21 es un esquema del sistema óptico FPIA del sistema analítico automatizado.
La figura 22 es un esquema de la secuencia del lector FPIA del sistema analítico automatizado.
La figura 23 es una vista en sección lateral en aislamiento de un carrusel de cartuchos MEIA del sistema analítico automatizado, cartucho MEIA y lector MEIA.
La figura 24 es un esquema del conjunto óptico del sistema MEIA del sistema analítico automatizado.
La figura 25 es un esquema de la secuencia de lectura MEIA del sistema analítico automatizado.
La figura 26 es una secuencia esquemática de reacción de una FPIA para T4 realizado en el sistema analítico automatizado.
La figura 27 es una secuencia esquemática de reacción de un emparedado de un solo paso MEIA realizado en el sistema analítico automatizado.
La figura 28 es una secuencia esquemática de reacción de un emparedado de dos pasos MEIA realizado en el sistema analítico automatizado.
Descripción de la invención Definiciones
Las definiciones siguientes son aplicables a la presente invención:
El término "muestra de prueba", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a un material sospechoso de contener el analito. La muestra de prueba se puede usar directamente tal como se obtiene de la fuente o después de un pretratamiento para modificar el carácter de la muestra. La muestra de prueba se puede derivar de cualquier fuente biológica, tal como un fluido fisiológico, incluyendo, sangre, saliva, fluido de cristalino ocular, fluido cerebro espinal, sudor, orina, leche, fluido ascítico, fluido sinovial espeso, fluido peritoneal, fluido amniótico o análogos. La muestra de prueba se puede pretratar antes del uso, tal como preparando plasma a partir de sangre, diluyendo fluidos viscosos, o análogos; los métodos de tratamiento pueden implicar filtración, destilación, concentración, inactivación de componentes interferentes, y la adición de reactivos. Además de los fluidos fisiológicos, se puede usar otras muestras líquidas tal como agua, productos alimenticios y análogos para la realización de ensayos medioambientales o de producción de alimentos. Además, se puede usar un material sólido sospechoso de contener el analito como la muestra de prueba. En algunos casos puede ser beneficioso modificar una muestra de prueba sólida para formar un medio líquido o liberar el analito.
El término "analito" o "analito de interés", en el sentido en que se usa aquí, se refiere al compuesto o composición a detectar o medir y que tiene al menos un epítopo o lugar de unión. El analito puede ser cualquier sustancia para la que exista un elemento de unión natural o para la que se pueda preparar un elemento de unión. Los analitos incluyen, aunque sin limitación, toxinas, compuestos orgánicos, proteínas, péptidos, microorganismos, aminoácidos, ácidos nucleicos, hormonas, esteroides, vitaminas, drogas (incluidas las administradas a efectos terapéuticos así como las administradas para fines ilícitos), partículas de virus y metabolitos de o anticuerpos para cualquiera de las sustancias anteriores. El término "analito" también incluye cualquier sustancia antigénica, haptenos, anticuerpos, macromoléculas y sus combinaciones.
El término "análogo de analito", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a una sustancia que reacciona transversalmente con un elemento de unión específico de analito, aunque puede hacerlo en mayor o menor medida que lo hace el analito propiamente dicho. El análogo de analito puede incluir un analito modificado así como una porción fragmentada o sintética de la molécula de analito, a condición de que el análogo de analito tenga al menos un sitio epitópico en común con el analito de interés. Un ejemplo de un análogo de analito es una secuencia de péptidos sintéticos que duplica al menos un epítopo del analito de molécula entera de manera que el análogo de analito se pueda unir a un elemento de unión específico de analito.
El término "elemento de unión", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a un elemento de un par de unión, es decir, dos moléculas diferentes donde una de las moléculas se une específicamente a la segunda molécula a través de medios químicos o físicos. Además de elementos del par de unión antígeno y anticuerpo, otros pares de unión incluyen, como ejemplos sin limitación, biotina y avidina, hidratos de carbono y lectinas, secuencias de nucleótidos complementarias, secuencias de péptidos complementarias, moléculas efectoras y receptoras, cofactores de enzima y enzimas, inhibidores enzimáticos y enzimas, una secuencia de péptidos y un anticuerpo específico para la secuencia o la proteína completa, ácidos poliméricos y bases, colorantes y ligantes proteínicos, péptidos y ligantes proteínicos específicos (por ejemplo, ribonucleasa, S-péptido y ribonucleasa S-proteína), y análogos. Además, los pares de unión pueden incluir elementos que son análogos del elemento de unión original, por ejemplo, un análogo de analito o un elemento de unión hecho mediante técnicas recombinantes o ingeniería molecular. Si el elemento de unión es un inmunorreactivo, puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína recombinante o anticuerpo recombinante, un anticuerpo quimérico, una(s) mezcla(s) o fragmento(s) de los anteriores, así como una preparación de tales anticuerpos, péptidos y nucleótidos cuya idoneidad para uso como elementos de unión es conocida por los expertos en la materia.
El término "radical detectable", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a cualquier compuesto o grupo químico detectable convencional que tiene una propiedad física o química detectable y que se puede usar para marcar un elemento de unión para formar un conjugado con el mismo. Tal grupo químico detectable puede ser, pero no se pretende limitar a, grupos enzimáticamente activos tal como enzimas, sustratos enzimáticos, grupos prostéticos o coenzimas; marcas de espín; fluorescentes y fluorógenos; cromóforos y cromógenos; luminiscentes tal como quimiluminiscentes y bioluminiscentes; ligandos específicamente unibles tal como biotina y avidina; especie electroactiva; radioisótopos; toxinas; drogas; haptenos; ADN; RNA; polisacáridos; polipéptidos; liposomas; partículas coloreadas y micropartículas coloreadas; y análogos.
El término "acceso continuo", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad de añadir muestras de prueba adicionales o reactivos al sistema analítico automatizado de la presente invención sin la interrupción de ensayos que estén siendo realizados por el sistema analítico automatizado al tiempo de tal adición.
El término "acceso aleatorio", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del sistema analítico automatizado de la presente invención de realizar simultáneamente más de un ensayo programado en cualquier orden en el que tal pluralidad de ensayos programados se presente al sistema analítico automatizado de la presente invención.
El término "simultáneo", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del sistema analítico automatizado de la presente invención de realizar independientemente dos o más ensayos programados al mismo tiempo.
El término "preparación", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del sistema analítico automatizado de la presente invención de crear una dosis unitaria desechable transfiriendo por separado muestras de prueba y reactivos a un recipiente de reacción de la presente invención sin iniciación de una secuencia de reacción de ensayo.
El término "quat" se refiere a una solución de material policatiónico para ensayos que usan dichos materiales que no son un anticuerpo o antígeno para capturar el analito de la muestra en la matriz, por ejemplo, del cartucho MEIA. En el sistema de la presente invención, se dispensa quat a la matriz durante el procesado de prueba, antes de la transferencia de la mezcla de reacción desde el recipiente de reacción.
El término "protocolos flexibles" se refiere a la variedad de diferentes protocolos de ensayo capaces de ser procesados según el sistema de la invención. Los ejemplos incluyen formatos MEIA configurados en formatos de ensayo competitivos y emparedados de 1 y 2 pasos; orden del procesado de actividades, que incluye la capacidad de iniciar el procesado de la muestra tanto para formatos MEIA como para formatos FPIA en el carrusel de extremo delantero antes de la transferencia al carrusel de proceso; períodos de incubación variables; formatos de lectura óptica y secuencias de lavado. Esto contrasta con algunos sistemas de acceso aleatorio conocidos de la técnica anterior que hacen que todos los protocolos de ensayo se adhieran a una forma estricta de "bloqueo de paso", en la que la configuración de ensayo (es decir, los formatos de 1 paso frente a 2 pasos), el orden de actividad, la temporización de incubación, y otros protocolos similares son fijados por el instrumento.
Programador
Según la presente invención, un programador de sistema genera y optimiza la carga de los recursos mecánicos del sistema a partir de todas las pruebas que se debe realizar en el sistema. El objetivo principal del programador es evitar que los recursos del sistema queden inactivos mientras el sistema tenga que procesar pruebas restantes. Mantener ocupado cada uno de los recursos también minimiza el tiempo necesario para que el instrumento realice las pruebas.
Una vista de alto nivel del proceso de programación se puede descomponer en dos pasos: (1) la programación adecuada de cada una de las actividades en una prueba se garantiza antes de preparar la prueba, y (2) un intento de realizar cada actividad de prueba antes de su tiempo de ejecución programado original, para minimizar el tiempo inactivo de los recursos y aumentar la realización de pruebas en el sistema.
Para poder programar una prueba antes de su realización en el sistema, cada protocolo de ensayo de la prueba contiene varios parámetros de temporización utilizados en el proceso de programación. Cada actividad de la prueba contiene valores de tiempo que el programador usa para determinar qué recursos requiere la actividad y el período de tiempo que estos recursos se necesitan. Además, cada actividad de la prueba puede estar vinculada a otras actividades por períodos de incubación. Estos períodos de incubación, que vienen dictados por la química del ensayo, ayudan al programador a determinar la cantidad de tiempo que debe transcurrir entre la realización de dos actividades. Cada período de incubación en el protocolo de ensayo proporciona el tiempo mínimo y máximo que puede transcurrir entre la realización de cada actividad. Estos límites se denominan la ventana de incubación para las actividades en el proceso de programación.
En el sistema de la invención, el operador elige el orden en el que se prepara la realización de pruebas en el instrumento seleccionando la colocación de muestras en el instrumento. La muestra colocada más cerca de la estación de pipeta es la primera muestra preparada para ser realizada en el instrumento. Como protección contra la evaporación, no se preparará una prueba hasta que el programador garantice que todos los recursos usados por las actividades de prueba estarán disponibles en los tiempos requeridos expuestos en el protocolo de ensayo de la prueba. La preparación de una prueba particular se pospondrá siempre que una actividad de otra prueba ya en el instrumento tenga un recurso programado al tiempo que lo necesite una actividad en dicha prueba. La zona de preparación de muestras del instrumento permanecerá inactiva hasta que la prueba se pueda programar sin entrar en conflicto con las pruebas ya presentes en el instrumento. Cuando se pueda lograr la programación adecuada de la prueba, la prueba se preparará y transferirá a la zona de proceso.
El segundo paso en el proceso de programación es optimizar la carga para cada recurso del sistema con el fin de minimizar tanto el tiempo de inactividad del recurso como el tiempo necesario para realizar la carga del recurso. Una vez que las pruebas son transferidas a la zona de procesado, el programador optimiza el programa existente para cada recurso. A intervalos predeterminados, el programador examina el intervalo siguiente de trabajo para cada recurso. Si hay algún tiempo inactivo en este intervalo, el programador intenta minimizar el tiempo inactivo redisponiendo la carga del recurso para eliminar el tiempo inactivo, a condición de que las actividades permanezcan dentro de sus ventanas de incubación permitidas. Cuando termina la optimización de este intervalo, el recurso lleva a cabo esta sección de la carga en los tiempos designados.
El programador sigue preparando muestras mientras haya muestras en el instrumento en las que se deban realizar pruebas. La optimización de las cargas de los recursos continuará hasta que haya terminado el procesado de todas las pruebas transferidas al sistema.
Procedimiento stat
El sistema de la invención permite la manipulación prioritaria especial de muestras específicas identificadas por el usuario como muestras stat. Una muestra stat, según se define en el sistema de la invención, es una muestra que debe ser tratada por el instrumento en el menor espacio de tiempo posible. La manipulación especial de muestras stat se produce tanto en la zona de entrada de muestra delantera como en la zona de procesado del instrumento.
En el sistema de la invención, el operador elige el orden en el que se prepara la realización de pruebas en el instrumento seleccionando la colocación de muestras en el instrumento. La muestra colocada más cerca de la estación de pipeta es la primera muestra preparada para ser realizada en el instrumento. Esta configuración de preparación de la muestra se interrumpe siempre que el usuario ponga una prueba stat en el instrumento. Siempre que se ordene una prueba stat, el sistema terminará la preparación de la prueba en la muestra corriente, y después pasará directamente a la muestra stat para preparar todas sus pruebas. Como protección contra la evaporación, la preparación de la muestra no comenzará para una prueba antes de que se garantice la programación adecuada de las actividades de prueba en la zona de procesado.
El algoritmo de programación del sistema también se modifica para procesado stat. El algoritmo de programación utilizado para pruebas normales intenta maximizar el número de pruebas procesadas en el instrumento cada hora. Esto se produce dejando tiempo suficiente entre actividades de prueba para poder realizar otras actividades de prueba en estos intervalos. El método de programación utilizado para pruebas stat intenta procesar esta prueba en el menor espacio de tiempo posible. Cada actividad de una prueba stat se programa en el tiempo de ejecución más temprano posible definido en la definición de ensayo de la prueba. Cuando se garantice la programación adecuada de todas las actividades de una prueba en el instrumento, comenzará la preparación de la muestra de la prueba. Después de preparar todas las pruebas en la muestra stat, el sistema volverá a la muestra en la que estaba trabajando antes de servir la stat.
Las pruebas stat reciben especial consideración en la zona de procesado cuando hay tiempo inactivo en la carga del recurso. A intervalos predeterminados, el programador examina el intervalo siguiente de trabajo asignado a cada recurso en la zona de procesado del sistema. Si hay tiempo inactivo durante este intervalo, el programador intenta minimizarlo redisponiendo la carga del recurso. Las actividades de prueba programadas para este recurso que se pueden realizar antes de que se programen actualmente, definidas por sus protocolos de ensayo, se desplazan hacia adelante para llenar el tiempo inactivo. Las actividades de prueba stat son los primeros candidatos en adelantarse en la carga, disminuyendo también así la cantidad de tiempo necesario para tratar la prueba stat en el instrumento.
Se ha demostrado que los algoritmos de manipulación de pruebas stat del sistema permiten procesar pruebas stat en las cantidades mínimas de tiempo posible, sin tener un efecto negativo en la producción general del instrumento de pruebas por hora.
El sistema analítico automatizado de la presente invención es capaz de realizar varios ensayos que emplean varios sistemas de detección conocidos en la técnica e incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, ensayos de absorbancia espectrofotométrica tal como análisis de reacción de punto final y análisis de velocidad de reacción, ensayos turbidimétricos, ensayos nefelométricos, ensayos de atenuación de energía radiactiva (tal como los descritos en la patente de Estados Unidos número 4.496.293 y la patente de Estados Unidos número 4.743.561), ensayos de captura de iones, ensayos colorimétricos, ensayos fluorométricos, sistemas de detección electroquímica, sistemas de detección potenciométrica, sistemas de detección amperométrica e inmunoensayos. Los inmunoensayos incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, inmunoensayos heterogéneos tal como inmunoensayos competitivos, inmunoensayos emparedados, inmunoensayos inmunométricos, y análogos, donde la cantidad de un radical detectable allí empleado se puede medir y correlacionar con la cantidad de analito presente en una muestra de prueba.
En general, en un ensayo espectrofotométrico, tal como los realizados en el analizador clínico Abbott Spectrum y el analizador clínico Abbott Spectrum Series II (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, Estados Unidos de América), la interacción en una solución de ensayo entre el analito a determinar y un sistema de reactivo específico para el analito produce un cambio detectable en las propiedades transmisivas de la solución de ensayo. El cambio en las propiedades transmisivas se refiere a la cantidad de luz absorbida o dispersada por una solución de ensayo dentro de una banda de longitud de onda particular cuando se pasa un haz luminoso de intensidad conocida por la solución de ensayo. El cambio en las propiedades de transmisión de una solución de ensayo se mide pasando luz monocroma con una densidad conocida por la solución de ensayo y determinando la relación de la intensidad de la luz transmitida o dispersada a la intensidad de la luz incidente. Casi todos los analitos absorben energía de una longitud de onda específica o interactúan en una solución de ensayo con un sistema reactivo particular para producir un cambio detectable en las propiedades de transmisión de la solución de ensayo, características que han dado lugar al desarrollo de numerosos ensayos espectrofotométricos específicos.
Los ensayos espectrofotométricos que se basan en la medición del cambio de las propiedades transmisivas de una solución de ensayo como medida de un analito en la solución de ensayo, incluyen, por ejemplo, ensayos donde hay un cambio de color del ensayo cuando hay un cambio de la turbidez de la solución de ensayo, es decir, ensayos turbidimétricos o nefelométricos.
En un ensayo colorimétrico, el cambio en las propiedades transmisivas de una solución de ensayo se denomina en general la absorbancia de la solución de ensayo y depende del cambio de color de la solución de ensayo debido a la interacción del analito a determinar y el sistema reactivo específico para el analito. La absorbancia de la solución de ensayo está relacionada con la concentración del analito en la solución de ensayo. Un ensayo colorimétrico utiliza un sistema reactivo cromogénico capaz de interactuar en una solución de ensayo con el analito particular de interés, para producir un cambio detectable en las propiedades transmisivas, específicamente el color, de la solución de ensayo. Se ha desarrollado y se comercializan numerosos sistemas reactivos cromogénicos útiles en la determinación de analitos específicos.
El principio de ensayos turbidimétricos es determinar la cantidad de luz dispersada o bloqueada por materia particulada cuando pasa luz a través de una solución de ensayo. En un ensayo turbidimétrico, el analito de interés interactúa con un sistema reactivo específico para el analito para formar una suspensión de partículas en la solución de ensayo. Cuando se pasa un haz de luz que tiene una intensidad conocida por una solución de ensayo, la suspensión de partículas formadas por la interacción del sistema de reactivo de analito bloquea o dispersa la luz incidente, reduciendo por ello la intensidad de la luz transmitida a través de la solución de ensayo. El cambio de las propiedades transmisivas en un ensayo turbidimétrico se refiere a la disminución de la intensidad de la luz transmitida a través de una solución de ensayo, está relacionado con la cantidad de luz incidente que se dispersa o bloquea por la suspensión de partículas, y depende del número de partículas presentes y el área en sección transversal de tales partículas.
Un ensayo nefelométrico es similar a un ensayo turbidimétrico en el que el analito de interés interactúa con un sistema específico reactivo para el ligando para formar una suspensión de partículas en la solución de ensayo. En un ensayo nefelométrico, el cambio de las propiedades transmisivas de la solución de ensayo también está relacionado con la cantidad de luz incidente dispersada o bloqueada por la suspensión de partículas, pero a diferencia de un ensayo turbidimétrico donde se mide la intensidad de la luz transmitida a través de la solución de ensayo, la luz dispersada o bloqueada se mide en un ángulo a la luz incidente en la solución de ensayo. Por lo tanto, en un ensayo nefelométrico el cambio de las propiedades transmisivas se refiere a la diferencia en las intensidades de la luz incidente en la solución de ensayo y la luz dispersada en un ángulo a la luz incidente. Los ensayos turbidimétricos y nefelométricos se utilizan en el análisis de sangre, orina, fluido espinal, y análogos, para la determinación de analitos tal como proteínas donde no hay ensayo colorimétrico comparable debido a la falta de un sistema reactivo cromógeno efectivo. Yoe y Klimman, Photoelectric Chemical Analysis, vol. II: Nephelometry, Wiley & Sons, Inc., New York, 1929, describen varios ensayos nefelométricos. Varios reactivos y sistemas reactivos que se puede emplear para llevar a cabo ensayos espectrofotométricos en los sistemas analíticos automatizados de la presente invención incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, los destinados a la determinación simultánea de glucosa y urea, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 5.037.738.
La determinación simultánea de calcio y fósforo; la determinación simultánea de colesterol y triglicéridos; la determinación de isoenzimas; la determinación de niveles de amoniaco en sangre, y análogos, se pueden realizar en el aparato de la presente invención.
Típicamente en un ensayo fluorométrico, un analito en una solución de ensayo se transforma química o inmunológicamente en un complejo o conjugado fluorescente produciendo por ello un cambio detectable en las propiedades fluorescentes de la solución de ensayo. El cambio de las propiedades fluorescentes de la solución de ensayo se mide excitando las propiedades del complejo o conjugado fluorescente producidas con luz monocromática de una longitud de onda dentro de la banda de longitud de onda de excitación del fluorescente, y midiendo la intensidad de la luz emitida en una longitud de onda dentro de la banda de longitud de onda de emisión del fluorescente. La intensidad fluorescente de la luz emitida está relacionada con la concentración del analito. Sin embargo, la intensidad de la fluorescencia emitida por la solución de ensayo se puede inhibir cuando el ligando a determinar forma complejo con interferencias no fluorescentes tales como proteína o fosfatos presentes en la muestra, o cuando la muestra conteniendo el ligando a determinar tiene color suficiente para actuar como un filtro y por ello reducir la intensidad de la fluorescencia emitida. Se reconoce que para maximizar la sensibilidad y especificidad de un ensayo fluorométrico, estos factores inhibidores, si están presentes, deben ser superados mediante la extracción de las interferencias no fluorescentes o material productor de color antes del análisis, o compensando la presencia de tales factores utilizando un estándar interno añadido a una segunda parte alícuota de muestra y realizando todo el procedimiento de ensayo utilizando la alícuota conteniendo el estándar interno.
En general, los inmunoensayos homogéneos y heterogéneos dependen de la capacidad de un primer miembro de unión de un par de miembros de unión de unir específicamente a un segundo miembro de unión de un par de miembros de unión donde un conjugado, incluyendo uno de tales miembros de unión marcado con un radical detectable, se emplea para determinar la magnitud de tal unión. Por ejemplo, donde tales elementos del par de unión son un analito y un anticuerpo para dicho analito, la magnitud de la unión se determina por la cantidad del radical detectable presente en el conjugado, que ha participado o no en una reacción de unión con el analito, donde la cantidad del radical detectable detectada y medida se puede correlacionar con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba.
Los inmunoensayos homogéneos se realizan típicamente en un formato de inmunoensayo competitivo que implica una competición entre un analito procedente de una muestra de prueba y un trazador para un número limitado de lugares de unión de receptor en un anticuerpo para el analito. El trazador incluye el analito o su análogo marcado con un radical detectable donde la concentración de analito en la muestra de prueba determina la cantidad del trazador que se unirá específicamente al anticuerpo. La cantidad del conjugado trazador-anticuerpo producido por tal unión se puede medir cuantitativamente y es inversamente proporcional a la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Por ejemplo, las técnicas de polarización fluorescente para hacer tal determinación, tal como en inmunoensayos de polarización fluorescente como los descritos aquí, se basan en el principio de que un compuesto marcado con fluorescencia, cuando sea excitado por luz linealmente polarizada, emitirá fluorescencia que tiene un grado de polarización inversamente relacionada con su tasa de rotación. Cuando una molécula tal como un conjugado trazador-anticuerpo que tiene una marca fluorescente es excitado con una molécula fluorescente linealmente polarizada, se impide que gire entre el tiempo en que la luz es absorbida y emitida. Cuando una molécula trazadora "libre" (es decir, no unida a un anticuerpo) es excitada por luz linealmente polarizada, su rotación es mucho más rápida que el conjugado trazador-anticuerpo correspondiente y las moléculas están orientadas más aleatoriamente, por lo tanto, la luz emitida se polariza. Por consiguiente, cuando se pasa luz polarizada plana a través de una solución conteniendo dichos reactivos, se detecta una respuesta de polarización fluorescente y correlaciona con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba.
Varios compuestos fluorescentes que se puede emplear para llevar a cabo ensayos de polarización fluorescente en el sistema analítico automatizado de la presente invención incluyen, aunque no se pretende limitarlos a, aminofluoresceínas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.510.251 y la patente de Estados Unidos número 4.614.823; triazinilaminofluoresceínas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.420.568 y la patente de Estados Unidos número 4.593.089; carboxifluoresceínas, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.668.640.
Los inmunoensayos heterogéneos implican típicamente un reactivo marcado o trazador que incluye un analito, un análogo del analito, o un anticuerpo para el mismo, marcado con un radical detectable, para formar una especie libre y una especie unida. Para correlacionar la cantidad de trazador en una de tales especies con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba, la especie libre debe separarse primero de la especie unida, lo que se puede realizar según métodos conocidos en la técnica empleando materiales de fase sólida para la inmovilización directa de uno de los participantes de unión en la reacción de unión, tal como el anticuerpo, analito o análogo del analito, donde uno de los participantes de unión se inmoviliza en un material de fase sólido, tal como un tubo de prueba, perlas, partículas, micropartículas o la matriz de un material fibroso, y análogos, según métodos conocidos en la técnica.
Los inmunoensayos heterogéneos se pueden realizar en un formato de inmunoensayo competitivo como se ha descrito anteriormente, donde, por ejemplo, el anticuerpo se puede inmovilizar a un material de fase sólido por lo que, después de la separación, la cantidad del trazador que está unido a tal material de fase sólido puede ser detectada y correlacionada con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Otra forma de un inmunoensayo heterogéneo empleando un material de fase sólido se denomina un inmunoensayo emparedado, que implica poner una muestra de prueba conteniendo, por ejemplo, un antígeno en contacto con una proteína tal como un anticuerpo u otra sustancia capaz de unir el antígeno, y que se inmoviliza en un material de fase sólido. El material de fase sólido se trata típicamente con un segundo antígeno o anticuerpo que se ha marcado con un radical detectable. El segundo antígeno o anticuerpo se une después al antígeno correspondiente o anticuerpo en el material de fase sólido y, después de uno o varios pasos de lavado para extraer el material no unido, un material indicador tal como una sustancia cromogénica que reacciona con el radical detectable (por ejemplo, donde el radical detectable es una enzima, se añade un sustrato para tal enzima) para producir un cambio de color. El cambio de color se detecta después y correlaciona con la cantidad de antígeno o anticuerpo presente en la muestra de prueba.
Por ejemplo, un inmunoensayo heterogéneo que se puede realizar con el sistema analítico automatizado de la presente invención, en un formato de inmunoensayo competitivo o emparedado, es un inmunoensayo enzimático de captura de micropartículas, tal como el descrito en Clinical Chemistry, volumen 34, nº 9, páginas 1726-1732 (1988), empleando micropartículas como el material de fase sólido.
Además, se ha hallado que el uso de sacarosa en diluyente de micro partículas logra densidad neutra de las micropartículas. La metodología comporta la determinación de la concentración óptima de sacarosa que eliminará la sedimentación de micropartículas. La concentración de sacarosa necesaria para lograr densidad neutra es específica de ensayo y específica del lote de micropartículas. Lo principal es disolver sacarosa en solución para incrementar la densidad del diluyente. Cuando la densidad del diluyente y micropratículas son equivalentes, las micropartículas estarán en un estado suspendido. La neutralización de densidad también se puede lograr utilizando otros materiales tal como metrizamida y/o ácido metrizoico.
La separación de las especies unida y libre se lleva a cabo mediante captura de las micropartículas en una matriz de fibra de vidrio de un cartucho MEIA, proceso que se basa en la alta afinidad de las fibras de vidrio para las micropartículas, donde las micropartículas se adhieren a la superficie de las fibras irreversiblemente, y el material no unido específicamente se puede quitar efectivamente lavando la matriz. La matriz también proporciona un soporte mecánico colocado con precisión para las micropartículas durante la fase de cuantificación óptica del protocolo de ensayo como se ha descrito aquí.
Al realizar un inmunoensayo emparedado, las micropartículas recubiertas con anticuerpo para el analito en la muestra de prueba se incuban con la muestra de prueba conteniendo el analito de interés para formar un complejo de captura con el analito de la muestra de prueba. Después se incuba un conjugado incluyendo anticuerpo para el analito marcado con un radical detectable, preferiblemente una enzima, con el complejo de captura para formar el segundo de un complejo emparedado. Al realizar un inmunoensayo competitivo, se incuba micropartículas recubiertas con anticuerpo para el analito en la muestra de prueba con la muestra de prueba conteniendo el analito de interés y un conjugado incluyendo el analito o su análogo marcado con un radical detectable, preferiblemente una enzima. La extracción de conjugado no unido se lleva a cabo con la matriz de fibra de vidrio del cartucho MEIA y, donde el radical detectable es una enzima, se añade un sustrato para la enzima capaz de proporcionar una señal detectable y la señal proporcionada por ello se mide y correlaciona con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Preferiblemente, el sistema enzima-sustrato empleado por los formatos MEIA competitivo e emparedado es fosfatasa alcalina y 4-metilumbeliferil fosfato (MUP), aunque también se puede emplear otros sistemas enzima-sustrato conocidos en la técnica.
El cartucho MEIA empleado por el sistema analítico automatizado de la presente invención incluye una cavidad de reacción para retener e inmovilizar complejos micropartícula-analito. La cavidad de reacción tiene un orificio de entrada y medios para contener una cantidad de muestra y mezclas de reacción de ensayo colocadas sobre una matriz fibrosa que retiene e inmoviliza complejos micropartícula-analito como se ha descrito anteriormente. La matriz fibrosa se compone de fibras que tienen una separación espacial media mayor que el diámetro medio de las micropartículas. Preferiblemente, la separación espacial media de las fibras es superior a 10 \mum.
La cavidad de reacción incluye además un material absorbente colocado debajo de la matriz fibrosa para mejorar el flujo de la muestra y mezclas de reacción de ensayo a través de la matriz fibrosa. Preferiblemente, el material absorbente es un material fibroso cuyas fibras están predominantemente en un plano perpendicular a la superficie inferior de la matriz fibrosa. El material absorbente está en comunicación de fluido con la matriz fibrosa. En general, el material absorbente está en contacto físico con la superficie inferior de la matriz fibrosa. El interior de la cavidad de reacción, por lo tanto, está dimensionado en general o contiene medios de colocación para mantener la comunicación de fluido entre el material absorbente y la matriz fibrosa. Se puede usar preferiblemente una espiga situada en la parte inferior de la cavidad de reacción para forzar el material absorbente a contacto con la superficie inferior de la matriz fibrosa. Además, es preferible ventear a la atmósfera los gases desplazados en el material absorbente por los líquidos absorbidos durante la realización de un inmunoensayo.
Según las metodologías de inmunoensayo antes descritas, las soluciones estándar del analito de concentraciones conocidas que cubren la banda de concentración clínica se preparan típicamente y analizan como lo es la muestra de prueba a analizar. Este ensayo preliminar proporciona una serie de mediciones de señal correspondientes a las concentraciones conocidas a partir de las que se traza una curva estándar. La señal óptica correspondiente a la muestra desconocida se correlaciona en un valor de concentración mediante interpretación a partir de la curva preliminar o estándar.
La metodología analítica automatizada para efectuar análisis de una pluralidad de muestras de prueba en el aparato según la presente invención se logra introduciendo paquetes de reactivo, un recipiente de muestra de prueba y recipientes de reacción en carruseles concéntricos de un carrusel principal. El recipiente de muestra de prueba puede ser un tubo de prueba, cubeta, tubo Vacutainer, y análogos, para contener una muestra de prueba. Los paquetes de reactivo y los recipientes de muestra de prueba se identifican y alinean respectivamente con un recipiente de reacción para la transferencia y la preparación del recipiente de reacción mediante transferencia de la muestra de prueba y reactivos específicos desde el paquete de reactivo para la preparación de una prueba predeterminada. El recipiente de reacción conteniendo la muestra de prueba y uno o varios reactivos son transferidos a un carrusel de proceso donde existen condiciones de entorno controlado para la incubación una vez que la muestra se ha mezclado apropiadamente con varios reactivos para formar una mezcla de reacción. Cuando todos los pasos de procesado de ensayo han sido completados, la mezcla de reacción se identifica y transfiere al menos, por ejemplo, a uno de un lector de inmunoensayo de polarización fluorescente o un cartucho de inmunoensayo enzimático de micropartículas colocado en una rueda o carrusel separado de cartuchos para preparación adicional antes de la lectura. Se leen las muestras de prueba tratadas y se calculan las lecturas, registrándose y/o imprimiéndose los datos resultantes.
La metodología del sistema analítico de inmunoensayo automatizado se logra mediante el uso de un instrumento de acceso continuo y aleatorio, autónomo, totalmente automatizado, que incluye un conjunto de carrusel principal que consta del carrusel de paquetes de reactivo, un carrusel de recipientes de reacción y un carrusel de recipientes de muestra de prueba que pueden girar concéntrica e independientemente. El conjunto de carrusel principal está provisto de una pipeta de transferencia operada, por ejemplo, por un aguilón para la transferencia y la preparación de la muestra de prueba y reactivos al recipiente de reacción automáticamente después de un programa de prueba predeterminado. El conjunto de carrusel principal está provisto de lectores de códigos de barras para paquetes de reactivos y recipientes de muestra de prueba y tiene la capacidad de alinear el carrusel de paquetes de reactivo y el carrusel de recipientes de muestra de prueba y un recipiente de reacción para operaciones de transferencia de pipeta. Una vez que el ensayo a realizar está programado, el carrusel de recipientes de reacción, el carrusel de paquetes de reactivo y el carrusel de recipientes de muestra de prueba se giran hasta que se determina que el recipiente de reacción, un paquete de reactivo y un recipiente de muestra de prueba, respectivamente, están en la posición de acceso de pipeta de transferencia. La pipeta de transferencia transfiere entonces la muestra de prueba desde el recipiente de muestra de prueba y, dependiendo del ensayo a realizar, los reactivos del paquete de reactivo son transferidos al recipiente de reacción. El carrusel de recipientes de reacción se gira entonces a una posición de estación de transferencia que pone el recipiente de reacción en contacto con un mecanismo de transferencia y empuja el recipiente de reacción a la estación de transferencia. El recipiente de reacción se carga entonces sobre el carrusel de proceso mediante el mecanismo de transferencia.
Al realizar un inmunoensayo de polarización fluorescente (FPIA) con el sistema analítico automatizado de la presente invención, se realizan varias operaciones de pipetado con un segundo aparato de pipeta de transferencia que está en servicio para el carrusel de proceso, y se gira el carrusel de proceso de manera que el recipiente de reacción, cuando sea pipetado adecuadamente, por ejemplo, con reactivos FPIA, esté en la estación de lectura de las estaciones de procesado FPIA y la determinación FPIA a la lectura se realiza en el recipiente de reacción. El carrusel de proceso se gira después de manera que el recipiente de reacción leído esté en la estación de transferencia. El recipiente de reacción es contactado de nuevo y transferido por la estación de transferencia. La estación de transferencia se gira y empuja el recipiente de reacción a un agujero de liberación de recipiente.
Para un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) realizado con el sistema analítico automatizado de la presente invención, después de las varias actividades de pipetado, que se pueden terminar en el conjunto de carrusel principal, el recipiente de reacción es transferido al carrusel de proceso como se describe en el proceso FPIA. El pipetado también se puede realizar en el carrusel de proceso o conjuntamente entre los dos carruseles. Para terminar el MEIA, la mezcla de reacción es transferida desde el recipiente de reacción a una matriz de un cartucho MEIA en un carrusel de cartuchos con la segunda pipeta de transferencia. La matriz se lava con una solución tampón y un sustrato, tal como MUP (definido anteriormente), u otro sustrato adecuado conocido en la técnica. El carrusel de cartuchos se gira después de manera que el cartucho MEIA esté colocado en un conjunto de procesado MEIA y se hace la determinación MEIA. El recipiente de reacción MEIA es expulsado al recipiente de residuos como se ha descrito con respecto al recipiente de reacción FPIA. El cartucho MEIA se expulsa independientemente de la rueda de cartuchos mediante un eyector en una estación eyectora apropiada a un recipiente de residuos.
Preferiblemente, se incorporan dos tecnologías analíticas distintas antes descritas, FPIA y MEIA, al sistema analítico automatizado de la presente invención. Sin embargo, se puede incorporar más de dos tecnologías analíticas distintas al sistema de la invención. Estos métodos son complementarios y comparten un aparato y pasos procedimentales comunes, siendo generalmente el FPIA el método de elección para analitos de peso molecular bajo y MEIA para moléculas tal como hormonas proteínicas, anticuerpos o analitos de peso molecular bajo que precisan sensibilidad más alta. Las dos tecnologías comparten componentes del sistema incluido el panel de control del operador, conjuntos de brazo de pipetar, sistemas de fluido, calentadores de aire y reactivo líquido, impresoras, lector de código de barras y motores paso a paso. Tal comunalidad de uso de componentes del sistema permite un instrumento compacto a pesar de la doble capacidad FPIA y MEIA.
Los sistemas ópticos FPIA (como el descrito en la patente de Estados Unidos número 4.269.511) pueden utilizar un filtro polarizador que es un cristal líquido conmutado eléctricamente, manteniendo un tamaño compacto y evitando partes móviles complejas y potencialmente no fiables. Al realizar ensayos FPIA utilizando el sistema analítico automatizado de la presente invención, los paquetes de reactivo FPIA incluirán típicamente un trazador incluyendo el analito o su análogo, acoplado a un radical detectable, un anticuerpo específico para dicho analito, y un reactivo de preprocesado de espécimen. En un formato PFIA preferido, el analito determinado compite con el trazador por un número limitado de lugares de unión en los anticuerpos específicos para la porción o porciones del analito y trazador. El componente radical detectable del trazador es preferiblemente un radical fluorescente seleccionado del grupo que consta de fluoresceínas, aminofluoresceínas, carboxifluoresceínas, fluoresceinaminas, y análogos, más preferiblemente carboximetil-aminometil-fluoresceína, carboxietilaminometil-carboxifluoresceína, 6-carboxifluoresceína, 5-carboxifluoresceína, succinilanimometil-fluoresceína, tiourea-aminofluoresceína, metoxitrianolilalimofluoresceína, aminofluoresceína, y análogos.
En otra realización, el formato FPIA utiliza una cubeta de reacción única, redonda, de plástico, adecuada para polarización de fluorescencia y tecnologías de ensayo de absorbancia que no requieren orientación distinta de arriba-abajo. Esta cubeta de reacción de plástico tiene características físicas de birrefringencia baja en toda la región de lectura óptica así como estrictas tolerancias dimensionales que permiten lecturas de absorbancia reproducibles. La bifringencia se define como el grado de retardo del rayo extraordinario cuando pasa a través de un material. Cuanto mayor sea el grado de retardo, mayor será el nivel de birefringencia. El retardo del rayo extraordinario depende de la magnitud y dirección del esfuerzo inducido. Por lo tanto, pasar un rayo de luz linealmente polarizada a través de un material con esfuerzo inducido dará lugar a despolarización del rayo. Para utilizar una cubeta para mediciones de polarización de fluorescencia, es importante que la cubeta se prepare en condiciones que produzcan esfuerzo mínimo. La geometría de la cubeta ha sido diseñada para utilizar los fluídicos inherentes de la instrumentación de diagnóstico médico automatizada para minimizar el efecto hidrófobo del plástico.
Los resultados MEIA se pueden determinar cuantificando la tasa de fluorescencia desarrollada cuando el sustrato fluorogénico es convertido por la acción de un conjugado marcado con enzima. Por ejemplo, al realizar un MEIA competitivo o MEIA emparedado, la fosfatasa alcalina unida específicamente en las micropartículas se detecta mediante adición del sustrato fluorogénico MUP a la matriz. La fosfatasa alcalina cataliza la hidrólisis del MUP a fosfato inorgánico y 4-metilumbelliferona (4-MU) fluorescente. El 4-MU liberado es detectado por el fluorómetro superficial delantero del sistema óptico MEIA que se diseña para detectar la fluorescencia de concentraciones bajas de 4-MU sin interferencia por la fluorescencia de 4-MUP a una longitud de onda de 367. Un sistema de lentes y filtros ópticos enfoca la luz filtrada (longitud de onda = 365) procedente de una lámpara de arco de mercurio sobre la superficie de la matriz y enfoca la fluorescencia emitida por el 4-MU (longitud de onda = 448) sobre un tubo fotomultiplicador. Al igual que el conjunto óptico FPIA, el sistema óptico MEIA es compacto y no tiene partes móviles. Aproximadamente cinco por ciento de la luz de excitación es detectada por un fotodiodo, permitiendo la normalización de los datos de fluorescencia y la generación de una señal de control usada por la fuente de alimentación de la lámpara para mantener la intensidad de la luz de excitación dentro de cinco por ciento durante la vida útil de la lámpara. El postprocesador MEIA usa análisis de regresión lineal para convertir los datos de determinaciones sucesivas múltiples de la fluorescencia de 4-MU a una tasa que es proporcional a la concentración de conjugado de fosfatasa alcalina específicamente unido a las micropartículas.
Los formatos MEIA se pueden realizar con un carrusel auxiliar MEIA de posiciones múltiples y un carrusel de proceso, así como un paquete de reactivo MEIA conteniendo micropartículas reactivas, un conjugado de fosfatasa alcalina y, en algunos casos, una solución tampón diluida específica para el ensayo que se realiza. Dado que las micropartículas tienden a no sedimentarse de la suspensión durante el transcurso del ensayo, se pueden pipetar fácilmente. El área superficial efectiva de micropartículas de látex de poliestireno es varias veces mayor que la de una perla de poliestireno de gran diámetro (por ejemplo, perlas de 6 mm (un cuarto de pulgada) utilizada comúnmente en inmunoensayos comerciales. A causa de esta gran área superficial y la distancia de difusión muy pequeña entre el analito y las moléculas de captura en la superficie de las micropartículas, la fase de captura empleada en muchos de los métodos MEIA realizados llega a equilibrio dentro de varios minutos, permitiendo completar un carrusel completo de muestras de prueba en un intervalo de tiempo muy corto.
A diferencia de un FPIA, los inmunoensayos heterogéneos, tal como un MEIA, requieren un paso de separación como el descrito anteriormente. En particular, después de la incubación de las micropartículas con una muestra de prueba, las micropartículas se separan de la mezcla de reacción mediante transferencia a la matriz contenida en el cartucho MEIA como se ha descrito anteriormente. La matriz proporciona un soporte mecánico colocado con precisión para las micro partículas durante la fase de lectura óptica siguiente del ensayo. Este soporte mecánico colocado con precisión, es decir el cartucho, se encaja en el carrusel auxiliar a una espaciación predeterminada del aparato lector mediante medios excéntricos.
Descripción detallada de los dibujos
Realizaciones preferidas del sistema analítico de inmunoensayo automatizado según la presente invención se presentan solamente con los componentes de interés primario con respecto al aparato de sistema de la presente invención. Los dibujos no ilustran todos los elementos mecánicos y eléctricos para activar y controlar los varios componentes del sistema, donde uno de tales elementos omitidos puede tener varias formas realizadas que pueden ser consideradas fácilmente por los expertos en la técnica conociendo la información aquí proporcionada con respecto al modo de operación del sistema y los varios componentes y procesos relacionados utilizados para tratar muestras y determinar resultados analíticos.
Con referencia a los dibujos, las figuras 1 y 2 presentan vistas isométricas del aparato automático del sistema analítico de inmunoensayo de la presente invención. El aparato de sistema como aparece en la figura 1 presenta el aparato de sistema usado por el técnico, ilustrando la figura 2 una vista isométrica del bastidor y armarios con piezas componentes quitadas. El aparato de sistema de la presente invención se identifica en general por el número de referencia 2 en la figura 1. El aparato de sistema 2 tiene un carrusel de extremo delantero expuesto 4 que es servido por un primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 para preparar pruebas programadas junto con muestras en un recipiente de reacción. El sistema proporciona una pantalla de ordenador 8 y teclado de ordenador 10 junto con paneles de acceso 12 para acceder a compartimientos de almacenamiento y residuos. El aparato de sistema 2 está provisto de rodillos 14 para movimiento del aparato de sistema dentro de un complejo de laboratorio según sea preciso. La libertad de movimiento del aparato de sistema mediante rodillos 14 es posible puesto que el sistema es completamente autónomo, excepto con respecto a los requisitos de potencia.
En la figura 2, el bastidor de armario 16 del aparato de sistema 2 se ilustra sustancialmente con todos los componentes funcionales del aparato de sistema quitados. Una zona de entorno controlado 18 es una unidad cerrada durante el funcionamiento con blindaje de luz y control rígido del flujo de aire, así como la temperatura en contraposición al carrusel de extremo delantero abierto 4. El carrusel de extremo delantero 4 comunica con la zona de entorno controlado zona de entorno controlado 18 mediante un orificio de transferencia 20. El carrusel de extremo delantero 4 está montado en una chapa base de aluminio que descansa en una plataforma de soporte 22 y el primer mecanismo de pipeta de transferencia está montado en medios 24.
La vista en planta desde arriba en sección de la figura 3 presenta con cierto detalle componentes funcionales del aparato de sistema con colocación relativa del aparato de sistema para ilustrar mejor el flujo de proceso del aparato de sistema. Por ejemplo, las copas de muestra 26 están montadas en un carrusel de copas de muestra 28 que está montado concéntricamente dentro del carrusel de extremo delantero 4 junto con el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de recipientes de reacción 36. El carrusel de paquetes de reactivo 32 está montado concéntricamente entre el carrusel de copas de muestra 28 y el carrusel de recipientes de reacción 36. El carrusel de paquetes de reactivo soporta paquetes de reactivo 30 y el carrusel de recipientes de reacción 36 soporta recipientes de reacción 34. El carrusel de extremo delantero 4 tiene un lector de código de barras operativo 38 para identificar automáticamente el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de muestras 28. Se ha dispuesto una copa de lavado 40 para el primer mecanismo de pipeta de transferencia 6, para lavado según sea preciso entre la transferencia de varias muestras y reactivos. El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 se utiliza al preparar los varios materiales líquidos de paquete de reactivo y muestra en un recipiente de reacción 34. Los reactivos y la muestra se preparan adecuadamente mediante medios del primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 incluyendo medios de bomba. Los varios carruseles se giran y alinean para preparación en la estación de pipetado. El recipiente de reacción preparado 34 es colocado por el carrusel de recipientes de reacción 36 en la posición apropiada para transferirlo a la estación de transferencia 42. El recipiente de reacción 34 se transfiere a la estación de transferencia 42 mediante medios de transferencia donde la estación de transferencia 42 se gira después para mover el recipiente de reacción sobre el carrusel de proceso 46. Como se representa, el carrusel de proceso es movido por un motor paso a paso 48 y servido por un segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50. Ambos procedimientos FPIA y MEIA utilizan el aparato de sistema comúnmente hasta e incluyendo el carrusel de proceso 46. El carrusel de proceso 46 incluye lámpara de procesado FPIA 52 y procesado FPIA 54 para lectura directa del análisis FPIA de muestra de reactivos preparada, pipetada y adecuadamente reaccionada del recipiente de reacción 34. La zona ambiental controlada 18, que incluye la estación de transferencia 42 y el carrusel de proceso 46, realiza procesad FPIA con circulación de aire bajo control de temperatura por el ventilador de circulación de aire de armario 56. Se ha previsto una copa de lavado 58 para el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50. La segunda pipeta de transferencia 50 se utiliza para añadir reactivos (pipetar) en condiciones de incubación y temporización a la muestra en el recipiente de reacción de programa de pruebas FPIA 34 para procesado FPIA. El procesado MEIA también puede utilizar la segunda pipeta de transferencia 50 para añadir reactivos a la muestra antes de que la mezcla de reacción se añada a los cartuchos MEIA 68 que se montan en el carrusel de rueda de cartuchos 64. La transferencia de la muestra mezclada de reactivo MEIA al cartucho MEIA 68 se realiza por la función de la segunda pipeta de transferencia 50. Un motor 60 mueve la rueda de cartuchos 64. La rueda de cartuchos 64 está provista de cartuchos MEIA 68 mediante la operación de una tolva de cartuchos 66 que alimenta automáticamente y coloca los cartuchos MEIA 68 sobre la rueda de cartuchos 64. El área de proceso incluye el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 y el calentador/bomba 44. El carrusel de rueda de cartuchos 64 es servido además por un calentador y dispensador de solución tampón MEIA 70, calentador y sonda dispensadora MUP 72, y lector MEIA 74. Los cartuchos MEIA 68 se quitan de la rueda de cartuchos 64 por un eyector de cartucho 62 después de haber terminado la lectura MEIA.
Según otra realización, se facilita un aparato para medir una señal quimiluminiscente producida por un complejo inmune formado con analito de una muestra de prueba tal como inmunoensayos homogéneos quimiluminiscentes e inmunoensayos heterogéneos quimiluminiscentes. Según un método, una señal quimiluminiscente de detección es producida por un complejo inmune inmovilizado incluyendo partículas magnéticas recubiertas con anticuerpo que se separan por un campo magnético. Según tal método, se utiliza una cubeta óptica conteniendo el complejo inmune unido a partículas magnéticas suspendidas en solución donde se impone un campo magnético a lo largo de la pared de la cubeta para efectuar la separación. Las partículas que contienen el complejo inmune se lavan, se añade un reactivo de disparo, y la quimiluminiscencia resultante de las partículas marcadas se detecta y mide en la cubeta usando un sistema de detección quimiluminiscente. Según otro método, se captura analito en una fase líquido empleando, por ejemplo, micropartículas, agentes poliiónicos de captura y análogos, que tienen una afinidad de unión para el analito donde el analito de captura es inmovilizado después por un elemento poroso y después se excita y detecta químicamente una señal quimiluminiscente. Por consiguiente, tal método dentro de un sistema analítico de acceso continuo y aleatorio emplea ventajosamente velocidades de fusión rápidas en solución para proporcionar ensayos altamente sensibles para una amplia gama de analitos. Tales métodos son especialmente útiles con un aparato de sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio como se describe aquí, y que puede incluir además procesado de ensayos fluorescentes y quimiluminiscentes en la misma plataforma. Tal sistema analítico automatizado de la presente invención es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en un modo de acceso continuo y aleatorio. En particular, el aparato de sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose grupos diferentes de ensayos mediante módulos de software separados y cambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipetadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo críticos, tal como incubaciones, lavados y dilución de especímenes, los realiza automáticamente el instrumento según se programe.
En concreto, el aparato de sistema analítico automático, de accceso continuo y aleatorio es capaz de realizar ensayos quimiluminiscentes tal como se describe en la Patente de Estados Unidos, en condominio, número 5.089.424. En particular, el aparato incluye un recipiente que tiene un agujero y un elemento sólido, poroso, preferiblemente en forma de una matriz fibrosa, capaz de inmovilizar un quimiluminiscente que genera un complejo de productos de reacción, al mismo tiempo que permite el paso de otros componentes de reacción que no son inmovilizados por la matriz porosa. El producto de reacción es inmovilizado por el elemento poroso mediante reactivos particulados o como resultado de una propiedad interactiva entre el elemento poroso y el producto de reacción tal como interacciones de unión hidrófila-hidrófoba, interacciones de unión iónica, y análogos. Un dispositivo de detección está situado junto al recipiente que se mueve para crear un cierre hermético estanco a la luz con el recipiente para permitir mediciones quimiluminiscentes de bajo nivel de luz. El dispositivo de detección incluye medios para distribuir uniformemente una solución activadora quimiluminiscente al elemento poroso. El agujero puede tener forma de embudo y los medios para aplicar la solución activadora pueden incluir orificios dispuestos hacia una superficie interior del embudo.
El elemento sólido poroso tiene preferiblemente forma de una matriz fibrosa y se utiliza para inmovilizar el complejo de reacción inmovilizable como resultado de la interacción entre ellos, de la que se puede generar una señal de ensayo. El elemento poroso se puede seleccionar de materiales fibrosos tejidos tal como vidrio, celulosa, nylon u otro material natural o sintético conocido por los expertos en la materia. La elección del material, las dimensiones y el tamaño de poro de estos elementos porosos los pueden seleccionar fácilmente los expertos en la materia, para proporcionar un tamaño de poro efectivo y zonas de vacíos adecuados para permitir el flujo apropiado de reactivos sin reaccionar y muestra mediante el elemento poroso. Se ha de apreciar que los ensayos realizados usando el aparato de la presente invención no están destinados a limitarse a ensayos quimiluminiscentes en un formato de inmunoensayo heterogéneo como se describe aquí, y que se puede realizar ensayos quimiluminiscentes según otros formatos de inmunoensayos conocidos en la técnica, tal como formatos de inmunoensayos homogéneos y análogos.
La figura 3A es una vista en planta desde arriba del sistema analítico automatizado en sección con cubiertas de componentes quitadas para mostrar con detalle el aparato analítico automatizado y la posición relativa incluyendo un lector quimiluminiscente para tecnología de captura de partículas de membrana. El carrusel de proceso tiene dos estaciones de separación magnética 67 y un lector quimiluminiscente 69 para captura de partículas magnéticas incorporado para realizar ensayos de captura de partículas magnéticas quimiluminiscentes. En el carrusel de rueda de cartuchos se ha montado un lector quimiluminiscente 71 para realizar ensayos de captura de membrana de micropartículas.
En la figura 3B se representa Una vista en sección transversal del módulo de detección de señal e incluye una guía de luz 602, manguito protector de tubo de luz 604, inyectores 606, 608 que están conectados a dos líneas de fluido de Teflon™ negro, tubo fotomultiplicador (PMT) 610, una toma de tubo fotomultiplicador 612 y un aro para sujetar la toma PMT 614. El PMT es empujado por cable elástico de acero inoxidable 616 para garantizar la separación apropiada del tubo de luz y está protegido contra la humedad por dos juntas estancas en O 618 y 620. Los aros en O 622 y 624 fijan el tubo de luz 602 en el espacio y protegen la cara del PMT contra la humedad. El aro en O 622 se hace preferiblemente de un material con constante dieléctrica alta para evitar el escape óhmico al fotocátodo. Un blindaje de mumetal 626 rodea el PMT, con un separador de nylon 628 dentro de 626 que protege el PMT durante el montaje. El blindaje de mumetal 626 se mantiene aislado eléctricamente utilizando dos aros en O 630, 632 y un manguito de Teflon™ 634 para separarlo de la carcasa externa. Una carcasa externa conductora eléctrica 636 protege el módulo de detección. La parte inferior de la envuelta 638 tiene una ranura 640 que sitúa la característica superficial en el dispositivo desechable y una junta estanca a la luz 642 de la figura 3D. La junta estanca a la luz se hace de polímero inerte compresible negro. Un material preferido es un botón de nylon en un refuerzo de rayón COE7-1673 (Schlegal Corporation, Rochester, NY). Se utilizan dos calentadores antiniebla de bajo vatiaje 644, 646 para crear un gradiente de temperatura cerca del tubo de luz para evitar la condensación en el tubo de luz durante la medición. Se representa una vista desde arriba del sistema analizador que contiene la detección quimiluminiscente alternativa. Las estaciones de separación magnética 67 están colocadas junto a la cubeta óptica en el carrusel de procesado. El pipetador 50 añade el reactivo de disparo y la señal quimiluminiscente resultante es leída por el detector 69.
La figura 3C es una vista en sección transversal tomada a lo largo del lado de un dispositivo detector que se puede usar en el aparato de la presente invención y muestra un conjunto detector, envuelta 648, ranura 650 y junta estanca a la luz 642, los elementos calentadores antiniebla 644, 646 y el extremo de una punta de inyector 607.
La figura 3D es una vista parcial en sección transversal que ilustra el tubo de luz 650. El tubo de luz 650 se representa colocado encima del cartucho de fibra 654 con conductos de inyección de fluido 652 a ambos lados del tubo de luz 650. El cartucho de fibra 654 tiene un embudo 656 y un filtro profundo 658. Un blindaje de luz 660 proporciona blindaje de luz para evitar que la luz ambiental interfiera con la lectura de fotones quimiluminiscentes liberados que son transmitidos a través del tubo de luz 650, en general un tubo de luz de cuarzo a un tubo fotomultiplicador no representado. El conjunto de tubo fotomultiplicador incluyendo el tubo de luz mide la señal quimiluminiscente producida en las superficies de la matriz de reacción del cartucho 654. Durante el procesado de muestras, una solución de peróxido de urea alcalina añadida al complejo inmune dispara la producción de fotones de luz. Los fotones son canalizados a través del tubo de luz de cuarzo y contados por un tubo fotomultiplicador. La cantidad de luz presente (fotones) es directa o inversamente proporcional a la cantidad de luz presente en la muestra.
Se ha de entender que la utilización del primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 y el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 como se describe aquí proporcionan un mecanismo de seguridad para garantizar que se pipeten muestras de prueba y reactivos para evitar por ello resultados negativos falsos en caso de que haya cantidades incorrectas de la muestra y reactivos respectivos para un ensayo particular.
Describiendo los elementos operativos del aparato de sistema con mayor detalle, la figura 4 proporciona una vista en alzado frontal en aislamiento y sección parcial de elementos del carrusel de extremo delantero 4. Las figuras 4A y 4B ilustran un paquete de reactivo con unos medios de cubierta 31 que se abren y cierran pivotando a lo largo de eje 37. Se utiliza un brazo de accionamiento ranurado de retorno 35 para abrir y cerrar los medios de cubierta 31 por contacto con la superficie de contacto de cubierta 33.
Según otra realización, se facilita un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba adaptado para recibir una pluralidad de recipientes de muestra de prueba de dimensiones variables para uso con un instrumento analítico automatizado. El conjunto de segmentos coopera con un carrusel de muestras de prueba del instrumento analítico automatizado para proporcionar variabilidad ilimitada de los recipientes de muestra de prueba que se puede procesar por dicho instrumento analítico automatizado. Por consiguiente, el conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba elimina la necesidad de transferir muestras de prueba desde un recipiente de muestra de prueba por lo demás incompatible a un recipiente de muestra de prueba que se requiere para uso con un instrumento analítico. En particular, el carrusel de muestras de prueba incluye una pluralidad de posiciones para recibir los segmentos de muestra de prueba. Por ejemplo, el carrusel está adaptado preferiblemente para recibir seis segmentos de muestra de prueba, conteniendo cada segmento posiciones de recepción para diez o doce recipientes de muestra de prueba. El segmento puede acomodar, por ejemplo, una o varias copas de muestra y tubos primarios, donde el número de los tamaños y dimensiones de los tubos primarios variará. Los tubos primarios y las copas de muestra se pueden mezclar dentro del mismo segmento de muestra. Los diferentes segmentos de muestra soportarán los tubos primarios y las copas de muestra de manera que la aspiración de muestras se realice sustancialmente a la misma altura para dotar al sistema analítico automatizado de un nivel común para una sonda, que se utiliza en combinación con medios de pipetado, para realizar transferencia de muestra y preparación de reactivos en un recipiente de reacción en un carrusel de recipientes de reacción. Por consiguiente, puesto que los medios de sonda de pipetado están en demanda con relación al tiempo y uso, el conjunto de segmentos de muestras de prueba permite, por ejemplo, menos tiempo de avance y detección de nivel cuando tales tubos primarios y copas de muestra se utilizan para aumentar por ello la producción del sistema. Preferiblemente, cada segmento de muestra incluye un número y código de identificación que es leído por un instrumento y asociado con segmentos de muestra para preparación y procesado posteriores con los instrumentos de sistema analítico automatizado de acceso aleatorio. Por consiguiente, el carrusel de muestras de prueba, en combinación con los conjuntos de segmentos de muestras de prueba, proporciona una cantidad máxima de accesibilidad para carga y descarga de recipientes de muestra, tal como los tubos primarios, copas de muestra, y recipientes análogos, como se describe aquí.
El conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 se representa en la figura 4C en una vista en perspectiva. Se ha de entender que los recipientes de muestra de prueba contemplados según la presente invención incluyen, aunque no se pretende limitarlos, tubos Vacutainer®, tubos de muestra, cubetas, viales, copas de muestra y análogos, todos los cuales pueden ser de tamaños y dimensiones variables. El conjunto tiene un bastidor 601 y unos medios de manejo 602. El conjunto 600 tiene un estante de montaje de recipiente de muestra de prueba 604 en el que se puede introducir recipientes de muestra de prueba por el agujero de introducción de recipientes 606. Una vez introducidos en el agujero de introducción de recipientes 606, los paquetes se reciben y rodean por manguitos de detección de nivel de líquido 608. Sin embargo, los agujeros de introducción 606 del conjunto pueden soportar y fijar adecuadamente dichos recipientes de muestra de prueba sin usar manguitos 608. El conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 tiene dos dimensiones curvadas que están en una relación paralela y son iguales al radio de curvatura del carrusel de recipientes de muestra de prueba. La porción curvada exterior 610 del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 y el interior curvado 612, que son verticales y están en relación al estante de montaje de paquetes 604 presenta un conjunto que se puede acoplar con el carrusel de recipientes de muestra de prueba. El carrusel de recipientes de muestra de prueba 28 tiene patillas de colocación y montaje que se pueden recibir dentro de receptores de patilla 614 y 616 del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600. Estos elementos de recepción de patilla permiten que un operador coloque apropiadamente y monte el conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 en el carrusel de recipientes de muestra de prueba 28. El carrusel de recipientes de muestra de prueba 28 tiene patillas de montaje 618 representadas en la figura 4E que se reciben por el recipiente de muestra de prueba de los segmentos de recepción 614 y 616 del conjunto 600. Estos segmentos de recepción 614 y 616 se muestran en la figura 4D, que es una vista desde abajo de conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba de la figura 4C.
En la figura 4E se representa una vista en sección transversal en aislamiento del carrusel de recipientes de muestra de prueba con un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 montado en él. La vista de la figura 4E ilustra claramente la adaptación del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 al carrusel de recipientes de muestra de prueba 28 proporcionando al operador medios de manejo 602 y patillas de alineación 618 a encajar en las porciones de recepción 610 y 612 del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600.
Una vista en sección transversal de una copa de muestra de prueba modificada 620 se representa con porciones de faldilla superior e inferior 624 y 622, respectivamente, en la figura 4A. Tal copa de muestra de prueba modificada 620 se puede utilizar dentro del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba para presentar a la dimensión exterior uniforme del conjunto que encaja rutinariamente en el conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600, aunque el interior de la copa de muestra de prueba 620 está soterrado para varios efectos.
Un conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 se representa en vista en perspectiva en la figura 4G. El conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 tiene un bastidor 628 y unos medios de manejo 630. El conjunto tiene una repisa de montaje de tubo Vacutainer® 632 en el que se ha dispuesto un agujero de introducción de tubo Vacutainer® 634 para montar los tubos cortos Vacutainer® de muestra de prueba en el conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626.
Una vista desde arriba en sección transversal del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba se representa en la figura 4H, vista tomada a lo largo de la línea A-A de la figura 4G. Unos medios de muelle de montaje de tubo Vacutainer® 636 proporcionan unos medios de sujeción para los elementos de tubo Vacutainer® introducibles que son de una configuración tubular o de tubo de prueba. Además de los medios de muelle de montaje de tubo Vacutainer® 636, se presentan brazos de soporte de tubo Vacutainer® 638 que además estabilizan y mantienen los tubos Vacutainer® en una posición especificada en relación al conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 de manera que cuando se introduzca el conjunto en el carrusel de muestras de prueba 28, los tubos Vacutainer® de muestras de prueba no sólo se colocarán a una altura uniforme, sino que también se colocarán en una posición específica dentro del carrusel y montarán el conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626.
Una vista desde abajo del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba de la figura 4G se representa en la figura 41. Elementos de recepción de patilla de montaje 642 y 644 del carrusel de muestras de prueba 28 proporcionan guías de colocación y montaje de conjunto así como medios de sujeción para sujetar un conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 colocado exactamente dentro del carrusel de muestras de prueba 28. En las figuras 4J y 4K se presentan manguitos adaptadores de copa de muestra de prueba de varias longitudes. En la figura 4J se representa una vista en sección transversal de un manguito adaptador largo de copa de muestra de prueba 650. En la figura 4K se representa una vista en sección transversal de una copa corta de muestra de prueba. Las figuras 4J y 4K permiten usar las copas de muestra de la figura 4F en segmentos de tubo Vacutainer®.
El carrusel de adquisición de muestras utilizado en el instrumento presente tiene preferiblemente, por ejemplo, seis posiciones o secciones para montar conjuntos de segmentos de recipiente de muestras de prueba como se ilustra en las figuras 4C y 4G. Los conjuntos de segmentos de muestras de prueba son intercambiables, a voluntad del operador, con patillas de colocación en los segmentos o en el carrusel con medios receptores apropiados para garantizar la colocación correcta de los segmentos en el carrusel. Por consiguiente, tales segmentos intercambiables permiten la adquisición de varios recipientes de muestra de prueba que pueden residir en el carrusel en cualquier tiempo dado. Se ha de entender, naturalmente, que el número de posiciones de adquisición de muestra del carrusel o secciones puede variar, y tal número dependerá del tamaño de cada porción o sección y las dimensiones del carrusel.
Según la presente invención, se puede colocar tipos diferentes de conjuntos de segmentos en el carrusel de muestras de prueba tal como, por ejemplo, (1) segmentos de copa de muestra de prueba que se puede usar en unión con la copa de muestra de instrumento 620, donde el segmento puede retener aproximadamente doce o más de tales copas de muestras de prueba; (2) segmentos grandes de tubo Vacutainer®, que se pueden usar con tubos Vacutainer® desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,7 cm (aproximadamente 0,400 a aproximadamente 0,650 pulgadas) de diámetro y aproximadamente 7,6 a 11,4 cm 3,000 a 4,500 pulgadas) de longitud. Tales tubos grandes Vacutainer® se puede colocar en los segmentos para acomodar aproximadamente diez o más tubos Vacutainer®; y (3) segmentos pequeños de tubo Vacutainer®, que se pueden utilizar con el conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba de la figura 4G, pueden acomodar tubos Vacutainer® de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,7 cm (aproximadamente 0,400 a aproximadamente 0,650 pulgadas) de diámetro y aproximadamente 5,1 a 7,6 cm (2,000 a 3,000 pulgadas) de longitud, con aproximadamente diez posiciones para acomodar aproximadamente diez o más tubos Vacutainer®.
También se disponen de adaptadores de recipientes de muestra que permiten colocar recipientes de copa de muestra en un segmento de tubo Vacutainer®, en particular para copas de muestra 620. Tales adaptadores permiten usar recipientes de muestra cuando se necesita un número mínimo de recipientes de muestra y no se dispone de espacio para un recipiente de muestra.
La detección de nivel del fluido en cualquiera de los recipientes de muestra de prueba en los segmentos de muestra se puede realizar, por ejemplo, por detección de nivel capacitivo. Se monta material conductor en los conjuntos de segmentos y en manguitos adaptadores para crear un recorrido capacitivo. Además, se realiza identificación de código de barras en los conjuntos de segmentos y manguitos adaptadores. Tales identificaciones de código de barras se utilizan para identificar el tipo de segmento y la sustitución de, por ejemplo, un manguito adaptador, así como, naturalmente, para identificar la muestra de prueba propiamente dicha.
En una realización, un operador puede cargar copas de muestras de prueba vacías 620 en un segmento de muestra de prueba y pipetar muestras de prueba a las copas de muestra 620. El operador puede optar por configurar las muestras de prueba según una lista de carga predeterminada generada mediante un proceso de entrada de datos. Se puede utilizar, naturalmente, manguitos adaptadores de tubo Vacutainer® y otros tubos en lugar de una copa de muestra 620 en el segmento apropiado. El operador pondrá después el segmento de muestra de prueba en el carrusel de muestras de prueba e indicará al sistema informático y de programación autónomo que se han de procesar más muestras de prueba. El carrusel de muestras de prueba explorará todos los segmentos al tiempo apropiado para hacer el seguimiento de todas las muestras de prueba en placa. En secuencia, el instrumento continuará procesando muestras de prueba a no ser que se ordene una prueba "stat". Cuando se ordena una prueba "stat", el instrumento explorará todos los segmentos hasta que encuentre el que contiene la muestra de prueba "stat". Cuando haya terminado el ciclo de preparación stat, el carrusel de extremo delantero volverá a una secuencia previa. El operador puede elegir fijar el instrumento en una fase de retención durante la carga y descarga de conjuntos de segmentos de muestras de prueba. El proceso de preparación se suspenderá después del ciclo de preparación siguiente. Una vez terminada la carga y descarga, una segunda instrucción hará que se reanude el proceso de preparación. El estado de muestras de prueba en placa se someterá a auditoría mediante una pantalla de entrada de datos del instrumento. Con tal auditoría, el operador sabrá qué conjuntos de segmentos han terminado y se pueden quitar. Se puede colocar muestras de prueba únicas en un conjunto de segmentos residente en el carrusel de muestras de prueba.
La figura 5 proporciona una vista desde arriba en aislamiento y sección parcial de elementos de los sistemas de accionamiento y guía del carrusel principal 4 con los varios carruseles quitados. En la figura 5 se muestra un motor paso a paso de carrusel de copas de muestra 76 montado con un muelle de montaje 78. El motor de carrusel de paquetes de reactivo 80 también se representa con un muelle de montaje 82. El motor de carrusel de recipientes de reacción 84 y el muelle de montaje 86 se colocan en el exterior de los dos carruseles interiores, es decir, el carrusel de copas de muestra 28 y el carrusel de paquetes de reactivo 32. Se ha dispuesto guías de rodillo 88 para el carrusel de copas de muestra 28 y un muelle tensor 90. El carrusel de paquetes de reactivo está provisto de guías de rodillo 92 y medios tensores 94. Las guías de rodillo de recipiente de reacción 96 también están provistas de elementos elásticos 98, siendo los efectos de la guía y estos varios elementos elásticos mantener un seguimiento muy finito de los carruseles concéntricos cuando son movidos por los motores paso a paso individuales.
El carrusel de extremo delantero 4 incluyendo los tres carruseles de extremo delantero, el carrusel de copas de muestra 28, el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de recipientes de reacción 36, puede contener por ejemplo las capacidades siguientes. El carrusel de copas de muestra 28 puede retener 60 tubos de recogida de sangre, tal como tubos de recogida de sangre Vacutainer, o 90 copas de muestra que se moldean por inyección como una pieza, y pueden estar provistas de montajes de base autónomos. Los montajes de base autónomos son adecuados para manipulación técnica y el pipetado de muestras a las copas de muestra. El carrusel de paquetes de reactivo 32 tiene capacidad para 20 paquetes de reactivo diferentes 30. El carrusel de recipientes de reacción 36 tiene capacidad para 90 recipientes de reacción 34.
El carrusel de proceso 46 se representa en la figura 6 en una vista lateral aislada en sección transversal. Un recipiente de reacción 34 está en posición de reposo o no operativa y un segundo recipiente de reacción 34 está en posición para lectura FPIA. El carrusel de proceso 46 es capaz de movimiento bidireccional para movimiento oportuno de los varios recipientes de reacción 34 para acción de pipetado, lectura o transferencia a y desde el carrusel. Se puede procesar hasta aproximadamente 36 o más recipientes de reacción 34 a la vez en el carrusel de proceso 46 dependiendo del diámetro y tamaño de los recipientes de reacción 34.
El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 de la figura 7 incluye un motor de eje Z de pipeta de transferencia 102 que mueve el brazo de sonda 104, la sonda 106 y la punta de sonda 108 en una dirección vertical, mientras que el motor de eje R de pipeta de transferencia 100 mueve el brazo de sonda 104, los medios de ajuste de sonda 106 y la punta de sonda 108 en un movimiento horizontal. El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6, denominado a veces "mecanismo de brazo de sonda de muestra", mueve la sonda entre la copa de muestra 26, el paquete de reactivo 30, el recipiente de reacción 34 y la copa de lavado 40. La copa de lavado 40 se utiliza para lavar las superficies interior y exterior de la sonda del primer mecanismo pipetador de transferencia 6. El mecanismo de accionamiento del primer mecanismo de pipeta de transferencia son unos medios de accionamiento de cremallera y piñón a lo largo de los ejes Z y R mediante accionadores de dos motores paso a paso. Se ha dispuesto un freno para mantener la posición del eje Z cuando se pierde potencia, evitando así daño al aparato de sistema. Por ejemplo, el primer mecanismo de pipeta de transferencia se puede diseñar de manera que tenga un recorrido de eje Z de aproximadamente 7,6 cm (3 pulgadas) y un recorrido de eje R de aproximadamente 29 cm (11-1/2 pulgadas).
El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 y el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 están estrechamente relacionados en general con la función y el diseño del aparato de sistema, siendo la variación del recorrido y el tamaño las únicas diferencias sustanciales. Ambas unidades tienen un circuito de brazo de sonda 110 como se ilustra mediante la vista lateral esquemática de la figura 8. La representación esquemática ilustra el motor de eje R 100 y el motor de eje Z 102 en relación a una PCB superior 112 y un sensor inicial de eje R 114. Una PCB inferior 116 se ilustra en relación al sensor inicial de eje Z 118 con un cable helicoidal 120 que conecta los diversos elementos.
El aparato de la presente invención también puede emplear dos acercamientos únicos a los sistemas fluídicos muy necesarios y complicados dentro de un sistema analítico automatizado. La detección de nivel por pipetado robótico automatizado se presenta en dos metodologías diferentes, siendo una detectar los cambios de amplitud de señal asociados con un pipetador cuando toca un líquido. La característica significativa de esta detección de nivel de líquido es que el proceso de detección de señal se basa en cambio de señal y velocidad de cambio de señal, donde los sistemas anteriores se basaban en amplitud de señal reales, quedando afectados, por lo tanto, por cambios inducidos por temperatura, humedad, envejecimiento de piezas, variación de las piezas, y muy considerablemente, por la posición del pipetador. Esta complementación se puede usar con diluyente conductor en la línea de fluido al pipetador. El pipetado se limita a estar por encima de una antena de detección de nivel.
Se presenta una segunda metodología de detección de nivel de líquido para sistemas analíticos automatizados que no requiere una antena debajo del pipetador. Solamente requiere una placa puesta a tierra, pero no se puede usar con fluido conductor en la línea pipetadora. Se puede usar con agua desionizada. Funciona detectando el cambio de capacitancia y la velocidad de cambio cuando la sonda contacta el líquido. La capacitancia desde la sonda a tierra se mide en forma de un desplazamiento de fase eléctrica de una señal sinusoidal presente en la sonda de líquido. El diseño rastrea continuamente la capacitancia de la sonda en aire y se centra en un cambio rápido de la capacitancia en respuesta a que la sonda contacta el líquido.
Una detección de nivel de líquido por capacitancia 800 se representa en la figura 8A como una de las realizaciones del sistema de detección de nivel de líquido que se puede emplear en el aparato según la presente invención. Se utiliza una placa de detección de nivel de líquido para supervisar una sonda (pipeta, o análogos) cuando es habilitada por el ordenador del sistema analítico automatizado y para parar el movimiento de la sonda cuando la sonda ha contactado líquido. Como se representa en la figura 8A, la placa contiene circuitos de detección de nivel de líquido de proceso 803 y circuito de detección de nivel de líquido de preparación 805, cada uno completamente independiente del otro. El circuito de nivel de líquido 803 se dedica a las sondas del centro de proceso y el circuito de nivel de líquido 805 se dedica a la sonda del centro de preparación. La detección de nivel de líquido de proceso 802 incluye una pipeta 806 y la detección de nivel de líquido de preparación 804 incluye una pipeta similar 807. Cada uno de los dos circuitos es controlado por una señal calibrada y proporciona dos señales de salida, preparada y detectar. En la operación, se pone "CALIBRAR" a excepción de cuando se desea detección de nivel. La sonda se pone sobre el líquido a detectar, preferiblemente inmediatamente encima del fluido, y los bits de ganancia deseados se ponen y están preparados según lo verificado por el ordenador de control. Cuando se hace valer "PREPARADO", la sonda se aproxima después al líquido hasta que se encuentra líquido, tiempo en el que se establece "DETECTAR". "DETECTAR" se dirige al controlador de motor para parar el movimiento vertical de la sonda, si el software ha permitido la función apropiada de control de motor. La detección de nivel de líquido opera aplicando una señal a una pipeta, sonda o análogos, hecha de metal o/y otro material conductor eléctrico adecuado, y detectando los cambios de señal que se producen cuando la pipeta contacta un líquido. Una característica importante de la detección de nivel de líquido es que el proceso de detección de señal se basa en condiciones de cambio de señal y de velocidad de cambio de señal y por lo tanto no queda afectada sustancialmente por cambios producidos por la temperatura, humedad y análogos. El sistema de detección de nivel de líquido incluye una placa PC de tipo VME que contiene dos circuitos separados independientes de procesado de detección de nivel para cada circuito de detección de nivel, y un conjunto de brazo de sonda que mueve el pipetador de metal por encima de la posición de detección. Un cable coaxial de la placa de sistema lleva la señal de transmisión al pipetador 807 o 806. Un electrodo del conjunto de antena receptora 806 está debajo de las zonas donde se desea detección de líquido. El conjunto de antena 808 está conectado a la placa con un conjunto de cables triax. La figura 8A muestra la interconexión de la detección de nivel de líquido dentro del entorno de un sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio aquí descrito.
La detección de líquido de capacitancia 800 proporciona un electrodo de recipiente de reacción de centro de preparación 810 y un electrodo de muestra de centro de preparación 812, así como un electrodo de área de proceso 813. La detección de nivel de líquido por capacitancia 800 incluye además flujo de circuitería desde un plano trasero 814 de la placa PC de tipo VME; control de motor mediante el plano trasero 816; y desde el plano trasero VME 818 y control de motor mediante el plano trasero 820. En la operación, cuando la pipeta 806 o 807 contacta líquido, la señal procedente de la combinación de pipeta/líquido al sensor aumenta por encima de la recibida antes de que la pipeta toque líquido. La operación de transmisión/recepción se puede modelar usando elementos de circuito. Los medios de transmisión aparecen como una pequeña capacitancia de la pipeta al sensor. El diluyente de línea aparece como una capacitancia grande en comparación con la de la pipeta al sensor, cuando el diluyente es conductor o está "ionizado". En tales condiciones, es difícil y poco fiable detectar la corriente de señal 830 como parte de la corriente total 826. La colocación de la antena permite detectar solamente la señal de interés.
El sistema de detección de nivel de líquido opera detectando cambios de señal asociados con un pipetador cuando contacta un líquido. Se aplica una señal de aproximadamente 125 KHz al pipetador, sonda o análogos, mediante un activador de baja impedancia. La señal acopla a través del espacio entre el pipetador y una antena receptora situada debajo del punto donde se desea detección de líquido. Cuando la pipeta contacta líquido, la señal transmitida a la antena aumenta ligeramente porque la superficie del líquido, en efecto, resulta parte del transmisor, aumentando la cantidad de señal transmitida. El mecanismo de acoplamiento es primariamente por campo eléctrico, que se puede modelar matemáticamente por capacitancia. Por esta razón, el tipo genérico de detección se denomina detección de nivel de capacitancia. Dado que el campo eléctrico es realmente parte de un campo electromagnético que irradia de la pipeta, tales dispositivos de detección también se han denominado "RF" (radio frecuencia), aunque las frecuencias reales normalmente empleadas son aproximadamente varias octavas por debajo de las frecuencias de radio estándar.
La detección de nivel de líquido capacitivo de transmisión y recepción del sistema analítico aquí descrito emplea una señal sinusoidal eléctrica de aproximadamente 125 KHz y evalúa la cantidad de señal cuando se propaga de la sonda a una antena detectora. Cuando cambie la distancia de la sonda a la antena, y cuando la sonda contacte materiales con constantes dieléctricas más altas que el aire circundante, cambiará el nivel de la señal que llega a la antena. La longitud de onda de la señal es baja en comparación con las geometrías implicadas, de modo que casi todo el acoplamiento de la sonda a la antena es por el campo eléctrico. Dado que la capacitancia es un elemento teórico de circuito que modela el campo eléctrico, la técnica se denomina detección de nivel por "capacitancia". Las herramientas de análisis de circuitos son refinadas y fáciles de utilizar en comparación con resolver problemas de teoría de campo eléctrico, de modo que es común modelar sistemas eléctricos y magnéticos complejos como elementos de circuito o combinaciones de elementos. Aplicando una señal de transmisión de impedancia baja a la pipeta y recibiendo la señal con una antena separada, se puede evitar efectos de derivación del diluyente conductor en los tubos del pipetador. La figura 8B presenta un diagrama simplificado que muestra el flujo de corriente con el amplificador de detección que mide solamente la corriente de la antena, no incluida la corriente del diluyente. El paso de corriente asociado con el sistema de detección de nivel de líquido por capacitancia de transmisión y recepción se representa en la figura 8B. Como se puede ver, la corriente de la fuente de transmisión fluye a recorridos. La corriente sale de la sonda, pipeta o análogos, y fluye a través del diluyente a tierra y mediante capacitancia de acoplamiento a tierra, volviendo a la fuente de señal. Por separado, una corriente mucho menor entra en la pipeta, sonda o análogos y se acopla mediante el espacio a la antena receptora. Cuando la sonda, pipeta o análogos contacta fluido, fluye corriente adicional por la capacitancia adicional añadida por el área superficial incrementada del líquido. Dado que la antena está colocada para recibir en su mayor parte señal de la pipeta y líquido de pipeta combinados, las señales recibidas pueden ser analizadas efectivamente para determinar si la pipeta contacta líquido. Aunque la información está presente en la corriente que fluye a la pipeta, la señal de interés sería muy difícil de mantener como detección fiable y repetida a causa del gran flujo de corriente en el diluyente. El flujo de corriente simplificado 822 de la figura 8B tiene una fuente de señal 824 y una corriente total 826. La capacitancia de la pipeta 828 se representa en el flujo de corriente simplificado así como la corriente de señal 830 y la capacitancia 832 del fluido a la antena. La corriente en el diluyente 836 se ilustra en combinación con la resistencia del diluyente 834 y capacitancia del diluyente 838. La circuitería también ilustra un amplificador de detección 840 e impedancia de entrada de amplificador de detección 842.
La detección de nivel de líquido del sistema emplea un receptor síncrono para proporcionar aceptación de banda excepcionalmente estrecha de las señales eléctricas detectadas por las antenas. El detector de amplitud síncrono es el que multiplica la señal entrante por una señal de referencia para extraer información sobre amplitud de la señal. La señal transmitida se genera a partir de la señal de referencia de manera que ambas señales de interés transmitida y recibida sean sustancialmente de la misma frecuencia. La señal entrante debe estar sustancialmente en fase con la señal de referencia. Aunque la salida resultante es compleja, el multiplicador va seguido de un filtro de paso bajo de unos pocos KHz para extraer la información deseada. El filtro empleado es un filtro de fase lineal Bessel, por lo que hay rebose mínimo o nulo y oscilación transitoria mínima o nula. Los receptores síncronos también se denominan receptores heterodinos y detectores de correlación.
La figura 8C ilustra la finalidad de tener una frecuencia central alta y anchura de banda estrecha. Dado que el pico de ruido del sistema es a frecuencias más bajas y se reduce cuando aumenta la frecuencia, es ventajoso operar a frecuencias más altas con anchura de banda estrecha para reducir el ruido.
Una cantidad mínima de aumento de la señal recibida permite que la detección del nivel de líquido del sistema determine si se ha hallado fluido. Preferiblemente, tal aumento se producirá rápidamente en comparación con el cambio que se produce al aproximar la sonda a la antena. Cuando la sonda, el pipetador o análogos contacta fluido, el aumento de señal es brusco. Esto se realiza usando un bucle autocero seguido de un umbral fijo simple. La temporización del bucle autocero es tal que la salida de los filtros Bessel se mantenga a aproximadamente cero si la sonda está fija o se mueve verticalmente. Cuando se produce un aumento brusco del cambio de señal debido a contacto con fluido, la circuitería autocero no evita que la salida del filtro Bessel aumente. Si dicho aumento es suficiente, se envía un bit digital indicando "DETECTAR", es decir, líquido hallado, tiempo en el que se inhabilita el circuito autocero.
La placa se soporta en una jaula de tarjeta VME estándar, que recibe solamente aproximadamente +5 V y tierra del bus VME. Los convertidores CC/CC en la placa generan los voltajes operativos locales, aislando la placa del bus VME. Hay dos circuitos de detección de nivel de líquido, cada uno completamente independiente. Las señales de control a y de la placa se enrutan a las placas E/S del sistema. Además, las señales "DETECTAR" (que indican fluido hallado) se enrutan a las placas de control de motor de sistema, de manera que cuando se detecta fluido, la placa de control de motor puede parar inmediatamente el movimiento del pipetador. Cada circuito debe estar referenciado a la tierra del sistema. La conexión para cada circuito se realiza en la proximidad inmediata del área de detección. Un circuito opera en el área de proceso del sistema y un circuito opera en el centro de preparación. Cada circuito aplica una señal de transmisión a una pipeta mediante un cable coaxial. Además, cada circuito conecta con una "antena" detectora por un cable triax, con la tierra del circuito en el conductor exterior. Dicho conector exterior, además de conectar con la antena, conecta a la placa base del sistema adyacente a la antena, proporcionando la referencia de tierra para cada circuito. El blindaje interior del cable triax es un "blindaje activado", donde la señal en el conductor interno se aplica a un buffer que, a su vez, mueve el blindaje medio. Esto reduce el efecto de la capacitancia del cable y antena en la señal de detección en un factor de aproximadamente diez o más.
Cada circuito es controlado por una señal "CALIBRAR" y tres bits de ganancia, todos aislados ópticamente. Cada circuito de detección de nivel de líquido envía dos señales ópticamente aisladas, "PREPARADO" y "DETECTAR". En la operación, se pone "CALIBRAR" a excepción de cuando se requiere detección de nivel. El control "CALIBRAR" fuerza la placa de detección de nivel de líquido a un modo de autocero, donde la salida analógica de la detección de nivel de líquido se fuerza a cero. Esto se realiza de manera que, después de quitar "CALIBRAR", la salida analógica será simplemente el cambio de la señal, no el valor absoluto. El pipetador se coloca preferiblemente inmediatamente sobre el fluido a detectar, se ponen los bits de ganancia deseados, y el ordenador de control verifica "PREPARADO". Cuando se hace valer "PREPARADO" por la detección de nivel de líquido, indicando que la salida analógica ha sido forzada a cero, el sistema microprocesador quita la orden "CALIBRAR" y mueve el pipetador hacia abajo hasta que contacta fluido, tiempo en el que se pone "DETECTAR". "DETECTAR" permanecerá puesto mientras la pipeta esté en el fluido. Después de la extracción de fluido, se reposiciona "DETECTAR", pero se pondrá de nuevo si de nuevo contacta fluido. Cuando la pipeta se retira del fluido y ya no se requiere detección de fluido, de nuevo se hace valer "CALIBRAR". En modo "CALIBRAR" no se producen "DETECIONES", inhabilitándose lógicamente, independientemente de la actividad de la señal analógica recibida.
La placa de detección de nivel de líquido solamente pasará cambios rápidos de señal, y si la cantidad de cambio de señal es suficiente para cruzar un valor presente, se envía una señal "DETECTAR" desde la placa. Un circuito de autocero pone la salida analógica a cero antes de cada operación de detección de nivel, mientras esta puesto "CALIBRAR". Después de quitar "CALIBRAR", el circuito de autocero opera lentamente durante la operación de detección, haciendo que las señales de cambio lento, tal como las producidas por movimiento de la pipeta, se pongan a cero. Las señales rápidas, tal como las producidas por contacto con fluido, no quedan afectadas inmediatamente por autocero. Si la señal rápida es mayor que el umbral fijo, se dispara "DETECTAR" y se inhabilita autocero hasta que de nuevo se hace valer "CALIBRAR".
Se utilizan filtros Bessel en los circuitos de transmisión para repetibilidad y en el circuito de recepción para oscilación transitoria mínima debida a picos de ruido, lo que significa niveles de ruido mínimos. Los filtros más precisos tienen reboses potencialmente altos y dan lugar realmente a un nivel de ruido más alto.
Según otra realización, el aparato de la invención puede emplear un dispositivo detector de líquido que detecta el cambio de capacitancia cuando una sonda contacta un líquido. Se detecta capacitancia entre la sonda y tierra del sistema. Este tipo no requiere antena, pero debe usar solamente diluyente desionizado o no usar diluyente. Este tipo es más tolerante a la separación de líquido a tierra. La capacitancia se mide en forma de desplazamiento de fase eléctrica de una señal sinusoidal presente en una muestra de prueba sonda. Esta detección de nivel de líquido rastrea continuamente la capacitancia de la sonda en aire y busca un cambio rápido de capacitancia en respuesta al contacto con líquido. El diseño usa un detector síncrono de fase, seguido de un bucle de bloqueo de fase (para rastreo de fondo) acoplado con lógica de detección para detección de líquido. La frecuencia central de la detección síncrona es de entre aproximadamente 27,000 KHz y aproximadamente 30,000 KHz, preferiblemente de aproximadamente 28,799 KHz. La anchura de banda de filtro de rechazo para rastreo es preferiblemente aproximadamente \pm1,78 KHz en torno a la frecuencia central. La anchura de banda del filtro de rechazo para la detección es preferiblemente aproximadamente \pm85 Hz en torno a la frecuencia central. La figura 8C ilustra la importancia de tener una frecuencia central alta junto con una patilla de anchura de banda de filtro estrecha. Dado que el pico de ruido de sistema (dominado por el ruido de motor) es a las frecuencias más bajas y se reduce a medida que aumenta la frecuencia, se prefiere operar a frecuencias más altas y con una anchura de banda estrecha para eliminar problemas de ruido.
El dispositivo presente de detección de nivel de líquido tiene una función de rastreo que resta dinámicamente la señal de fondo y busca un cambio rápido de capacitancia (contacto con líquido) para disparar una detección. Los sistemas existentes de detección de fluido refieren una detección de fluido cuando la impedancia presente en la sonda excede de un umbral establecido regulando un potencial de sensibilidad. Se ha de entender que, puesto que una señal de fondo no es constante, la variación debida a condiciones ambientales de temperatura, humedad, proximidad física a aparatos próximos y análogos, ha sido la causa de varios problemas experimentados con varios equipos. En el dispositivo de detección de nivel de líquido aquí descrito, tal umbral fijo no varía debido a temperatura, humedad y edad.
El resultado de las variaciones de umbral y fondo puede dar lugar a operación no óptima de los dispositivos existentes de detección de nivel de líquido. En las figuras 8D y 8E, se ilustran adiciones donde el umbral se cruza (detección de fluido) aunque la sonda no esté en contacto con el líquido. La figura 8D ilustra la subida de la señal de "fondo" cuando la sonda de muestra entra en una copa o tubo de muestra de prueba. Si el umbral se establece demasiado bajo, se puede producir una detección falsa de líquido. La figura BE ilustra la señal de fondo cuando una sonda de muestra entra y sale de una copa de muestra de prueba vacía. En la segunda entrada a la copa de muestra de prueba, el umbral ha variado lo suficiente para permitir una detección falsa.
La onda sinusoidal de 28,799 KHz preferida es una de las entradas (Y) al detector de fase y se deberá considerar la referencia para detección de fase. El rastreador y la circuitería de control de fase variable mantienen la salida de la fase detector/filtros a theta voltios. Dado que la función de transferencia del detector de fase/filtros es XYcos(0), donde los es igual al ángulo de fase entre la señal de referencia (Y) y la señal de sonda (X), la señal procedente de la sonda está desfasada preferiblemente aproximadamente 90º con respecto a la señal de referencia, que se mantiene por un circuito de control de fase variable. El circuito de control de fase variable es controlado por un circuito de rastreo que detecta la salida del detector de fase/filtro, la compara con la salida deseada (aproximadamente cero voltios), y envía un voltaje de control al circuito de control de fase variable. La velocidad a la que responde el rastreador depende de la velocidad del reloj de muestra. El reloj de muestra tiene dos velocidades, una para rastreo rápido del fondo durante los movimientos de no detección de fluido (brazo de muestra por encima de los movimientos del señalizador inicial de eje Z del brazo de muestra) y otra para rastreo más lento del fondo para movimientos de detección de fluido (brazo de muestra por debajo de los movimientos del señalizador inicial de eje Z). El rastreo más lento se requiere para que la detección de fluido se produzca antes de que la señal sea anulada por la función de seguimiento. Cuando se detecta el fluido, la función de seguimiento es detenida por un retén hasta que el sensor inicial inferior quita el retén. Se produce detección de fluido cuando la salida del detector de fase, después de los filtros de paso bajo, excede del voltaje umbral (aproximadamente 3V) durante un tiempo más largo que el período de retardo establecido de aproximadamente 1,1 ms (milisegundos). Si en cualquier momento la señal cae por debajo del umbral antes de que se termine el período de retardo, el contador de retardo se reposiciona a cero y espera otra detección. Cuando se produce una detección verdadera (señal por encima del umbral durante más tiempo que el período de retardo), la detección de fluido dispara un retardo seleccionable por el usuario. El circuito de retardo se puede poner para un retardo de entre aproximadamente cero y aproximadamente quince pasos al fluido. A la terminación del retardo seleccionable por el usuario, se activa el señalizador de detección de fluido, informando al sistema que se detectó fluido.
Diversos elementos de jeringa 122 que proporcionan el lavado automático de burbujas y fluidos a los varios mecanismos de pipetado, se ven en varias vistas en las figuras 9, 9A y 9B. La capacidad de la instrumentación de diagnóstico de realizar con exactitud un ensayo es críticamente dependiente de la precisión y exactitud con la que las jeringas, es decir el pipetado, pueden aspirar y dispensar reactivos y muestras. La precisión y exactitud de una jeringa se degrada gravemente por la presencia de pequeñas burbujas de aire dentro de una jeringa. Todas las burbujas son, por desgracia, demasiado comunes y son difíciles de quitar o evitar. La jeringa 122 evita estos problemas mediante el lavado automático de burbujas expulsadas por completo del sistema de fluidos. La jeringa 122 está configurada de tal manera que un pistón 124 alterne a través de una junta estanca 126 y a un agujero de ajuste estrecho 128. El extremo del agujero 130 está cerrado. El pistón 124 tiene un extremo de pistón 132 que se aproxima a la geometría del extremo de agujero cerrado 130. Dos orificios que conducen al agujero están separados 1800 y están situados cerca de la junta estanca y se componen de un orificio de entrada de fluido 134 y un orificio de salida de fluido 136. Hay un anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. Se introduce diluyente de línea a presión en el orificio de entrada de fluido 134. El fluido sale al anillo 138 alrededor de ambos lados del pistón 124 y después al orificio de salida de fluido 136. Este flujo transversal lava las burbujas de la zona cerca de la junta estanca. Mientras está teniendo lugar el flujo transversal, el pistón 124 alterna dentro del agujero 128. Este movimiento alternativo produce altas velocidades de flujo de fluido en el anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. La alta velocidad de flujo desplaza las burbujas que puedan estar adheridas al pistón 124 o la pared del agujero. La carrera hacia dentro del pistón 124 empuja estas burbujas desalojadas a través de la zona de flujo transversal donde son expulsadas de la jeringa. El extremo de pistón 132 y el extremo de agujero 130 tienen formas esféricas similares. Cuando el pistón 124 llega a su extensión total hacia dentro, llega muy cerca del extremo de agujero 130. Las burbujas que puedan estar adheridas al extremo de agujero 130, se perturban y desplazan. Igualmente, cuando el pistón llega a su extensión total hacia fuera, su extremo está a nivel con la junta estanca 126. La secuencia de movimiento alternativo del pistón mientras fluye transversalmente, puede ser ejecutada automáticamente en cualquier tiempo por el aparato de sistema.
Una vez que el fluido sale del orificio de salida de fluido 136 de la jeringa 122, debe pasar por un accesorio de tubo, a través de una longitud del tubo, a través de otro accesorio de tubo, entrar en una sonda 106 y salir por la punta de sonda 108. En la punta de sonda 108 es donde realmente se produce la aspiración y dispensación de reactivos. Las burbujas atrapadas entre la jeringa y la punta de sonda también degradarán el rendimiento, de manera que no debe haber lugar para el alojamiento de las burbujas expulsadas de la jeringa. Por lo tanto, hay que usar accesorios de tubo de volumen muerto cero en el tubo entre la jeringa y la sonda.
El recipiente de reacción 34 se explica con detalle con relación a la programación MEIA o la programación FPIA en las figuras 10, 10A, 10B y 10C. Las figuras 10 y 10A presentan la utilización de preparación FPIA, donde la cubeta 140 se ilustra tanto en la vista en planta desde arriba, figura 10, como en vista lateral, figura 10A. Se deposita antisuero reactivo S en la cavidad 142 mientras el trazador de reactivo T se deposita en la cavidad 144, depositándose el popper reactivo P en la cavidad 146. Las cavidades 150 y 152 pueden servir para suministrar una variedad de reactivos, disoluciones tampón y/o líquidos de dilución al aparato. La muestra se deposita en la cavidad 148 y el líquido de predilución en la cavidad 154. La utilización del pipetador de transferencia al depositar los reactivos requeridos en un recipiente de reacción junto con la muestra se denomina preparación. La deposición de los varios reactivos requeridos y análogos en un solo recipiente de reacción junto con una muestra a analizar se denomina pipetado.
El recipiente de reacción MEIA representado en las vistas desde arriba y lateral de las figuras 10B y 10C, respectivamente, contiene prediluyente en la cavidad 156; depositándose materiales de micropartículas en la cavidad 158; conjugado directamente en la cavidad de reacción 166; diluyente de ensayo en la cavidad 162; y la muestra en la cavidad 164. La cavidad de solución tampón es 168 y la cavidad de predilución es 170. Una vez que la preparación está terminada, se puede realizar muchos de los pasos de pipetado FPIA y MEIA siguientes en el carrusel principal o en el carrusel de proceso utilizando los mecanismos de pipetado de ambos carruseles. Esto es posible porque el recipiente de reacción preparado, una vez preparado, es transferido inmediatamente a la estación de transferencia y así al carrusel de proceso que existe en un entorno de temperatura controlada.
La estación de transferencia 42 juega un papel clave en el funcionamiento del aparato y el proceso. En la figura 11 se muestra una vista lateral en sección del elemento de transferencia de la estación de transferencia 42 enganchando el recipiente de reacción 34 por medio de un saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. El brazo de transferencia 173 sobresale entre elementos de recipiente de reacción del carrusel de recipientes de reacción 36 y, mediante la rotación de la estación de transferencia 42, engancha el saliente de transferencia de recipiente de reacción 172 por medio de un captador 184.
Por medio de un engranaje de accionamiento de brazo de transferencia 174, el engranaje de cremallera 176 del brazo de transferencia 173 mueve el brazo de transferencia 173 fuera y a relación con la estación de transferencia 42. La estación de transferencia 42 tiene un eje de rotación 178. En la figura 11A se representa en transparencia un recipiente de reacción tal como se montaría en el carrusel de extremo delantero 4, el carrusel de recipientes de reacción 36 enganchado por el brazo de transferencia 173 por medio del saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. El recipiente de reacción 34 en la figura 11 se ilustra a bordo de la estación de transferencia; por reacción la estación de transferencia 42 mueve el recipiente de reacción 34 entre el carrusel de extremo delantero 4 y el carrusel de proceso 46. La estación de transferencia 42 desplaza el recipiente de reacción desechado 34 del carrusel de proceso 46 a la estación de expulsión de residuos (no representada). La estación de transferencia 2 es movida por un mecanismo de motor paso a paso y se soporta mediante cojinetes de bolas lineales de precisión y cojinetes de bolas del eje de rotación.
El carrusel de proceso 46 soporta, por ejemplo, 36 recipientes de reacción 34 y tiene un diámetro de carrusel de aproximadamente 32 cm (12,5 pulgadas). El carrusel de proceso 46 mueve el recipiente de reacción 34 entre la estación de transferencia 42, el segundo mecanismo pipetador de transferencia 50, el punto de pipetado, y el procesado del lector FPIA 52. El carrusel de proceso 46 es movido por un motor paso a paso y soportado por tres ruedas para control de altura y control de cualquier movimiento radial producido por elementos de carrusel de forma irregular.
El segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 mueve la sonda de pipeta entre las cavidades en el recipiente de reacción 34 en el carrusel de proceso 46 al cartucho MEIA 68 en el carrusel auxiliar 64 y a la copa de lavado 58. Un mecanismo de accionamiento de cremallera y piñón mediante mecanismos de accionamiento de motor paso a paso de dos ejes logra accionamiento de precisión en ambos ejes R y Z. El recorrido, por ejemplo, en el eje Z puede ser de aproximadamente 7,6 cm (3 pulgadas) y en el eje R de aproximadamente 11,4 a 12,7 cm (4,5 a 5,0 pulgadas).
El carrusel auxiliar 64 soporta, por ejemplo, 32 cartuchos MEIA 68 y tiene un diámetro de aproximadamente 24 cm (9,5 pulgadas). El carrusel auxiliar 64 mueve los cartuchos MEIA 68 entre varias estaciones que incluyen la punta de pipeta del segundo mecanismo pipetador de transferencia, la estación de dispensación MUP 72, la estación de lavado MEIA 70 y el lector MEIA 74 y el punto de expulsión de cartucho MEIA 62. El carrusel auxiliar 64 es movido por el motor paso a paso y se soporta mediante tres ruedas con una rueda situada en el control de altura de eje Z en el punto de inserción de cartucho, la segunda rueda en el punto de pipeta, y la tercera rueda en el lector MEIA para mantener el carrusel auxiliar 64 dentro de las relaciones geométricas deseadas para estas varias funciones.
Se cargan cartuchos MEIA 68 en una tolva de cartuchos 66 que alimenta los cartuchos MEIA 68 al carrusel auxiliar 64. La alimentación automática de los cartuchos MEIA 68 se realiza con un ajuste de altura apropiado del cartucho 68 al carrusel auxiliar 64 según requiera la lectura MEIA. La tolva de cartuchos 66 alimenta cartuchos individuales 68 al carrusel auxiliar 64 y cambia el eje de orientación del cartucho 68 de horizontal a vertical mediante medios automáticos. La extracción de los cartuchos MEIA 68 se logra mediante el uso de un eyector 62 que opera mediante una varilla de expulsión y empuja el cartucho MEIA 68 del carrusel auxiliar 64, que cae a un recipiente de residuos sólidos.
Se presenta estaciones de suministro de solución tampón en la figura 14 que es una vista en planta desde arriba en sección del aparato mostrando el bastidor de armario 16, el carrusel de extremo delantero 4 en transparencia parcial y un elemento de fuente de alimentación 192 junto con el sistema de diluyente o medios de presionización de solución tampón 194. Una botella de suministro 196 también está montada en el armario inferior del bastidor 16 así como recipientes de residuos sólidos 198 y de residuos líquidos 200 para recibir líquidos procesados y residuos sólidos.
Una vista esquemática que ilustra el sistema de control de flujo de aire ambiente y temperatura se representa en la figura 15 donde entra aire de relleno 204 y sale aire caliente por el escape 206. El flujo de aire 202 se indica con flechas y el esquema de flujo de aire ambiente controlado 214 está provisto de al menos un elemento calentador 208 y un elemento de ventilador 210. Se ha dispuesto al menos un sensor de temperatura 212 para el control de la temperatura del aire y se puede correlacionar con el control de flujo de aire 202.
Según otra realización de la presente invención, se facilita un conjunto calentador para la distribución y el control exacto de la temperatura de líquidos en el instrumento analítico automatizado. El conjunto calentador proporciona control de la temperatura ambiente de, por ejemplo, reactivos líquidos, soluciones tampón líquidas, líquidos de lavado, muestras de prueba, y análogos, para mantener alta producción y exactitud de ensayo en un instrumento analítico automatizado. Además, el conjunto calentador es capaz de proporcionar distribución sustancialmente instantánea, por fuerza o por gravedad, de varios líquidos a varios recipientes de reacción, cubetas y análogos, dentro de un rango de temperatura controlado con precisión. El conjunto calentador incluye un cuerpo de metal o bloque que tiene medios de calentamiento controlables y medios de transferencia de líquido interno para proporcionar capacidades de intercambio térmico para mantener la temperatura de un líquido particular dentro de aproximadamente \pm1ºC de la temperatura requerida de tal líquido.
El conjunto calentador es especialmente útil con un sistema analítico automatizado aquí descrito que es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en un modo de acceso continuo y aleatorio. En particular, el aparato de sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose grupos diferentes de ensayos mediante módulos de software separados y cambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipetadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo, tal como incubaciones, lavados y dilución de especímenes, los realiza automáticamente el instrumento según lo programado, utilizando múltiples transferencias robóticas de fluido, así como transferencia de recipiente de reacción y análogos, a varias estaciones de trabajo. Se realizan múltiples acciones de pipetado para realizar alta producción de ensayos que se pueden realizar en al menos dos sistemas procedimentales de ensayo proporcionados que se programan para las varias muestras.
Según una realización de la presente invención, una zona o entorno de temperatura controlada en el sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio, como se describe aquí, son controlados por varios medios de manera que se pueda mantener la temperatura de reactivos, líquidos de lavado, soluciones tampón, tubos, conductos y medios de bombeo y análogos, dentro de varias zonas de incubación y reacción. Tal zona de entorno controlado proporciona una temperatura controlada para optimización de las reacciones analíticas apropiadas que realiza el sistema. Por ejemplo, el control de temperatura se puede lograr utilizando flujo de aire y temperatura del aire como el fluido termodinámico operativo. Aunque el aire o los gases no transfieren calor tan rápidamente como un baño líquido, el aire proporciona control razonable de la temperatura del aire ambiente para las zonas principales de los instrumentos del sistema analítico. Sin embargo, puesto que algunos ensayos requieren control preciso de la temperatura, el uso adicional de un conjunto calentador aquí descrito es especialmente útil.
La vista en perspectiva del conjunto calentador de la figura 15B ilustra el conjunto calentador hecho, por ejemplo, de un metal tal como aluminio, plata, cobre, o análogos, u otro material termo conductor adecuado conocido en la técnica, con los varios terminales eléctricos para un sistema calentador por resistencia eléctrica, así como elementos de detección y de control para controlar con precisión la temperatura del conjunto calentador a efectos de termo intercambio preciso con control de temperatura con líquidos que fluyen a través del conjunto calentador y se mantienen a temperaturas específicas. El conjunto calentador 500 incluye un cuerpo de metal o bloque 502 que tiene poste eléctrico de calentador por resistencia 504 y 506 para suministrar cantidades controladas de energía al elemento calentador por resistencia 505 que se representa en la figura 15C. Una conexión de termistor 508 proporciona una resistencia eléctrica cuya resistencia varía de forma precisa o de manera exacta con la temperatura y es parte de la característica de control de temperatura del conjunto calentador 500. La conexión de termistor 508 y el termistor montado dentro del bloque de metal 502 coopera con conexiones termostáticas 510 y una conexión termostática de reserva 512 para controlar exactamente la temperatura del bloque calentador así como los líquidos que contiene o pasan a su través.
La vista en sección transversal de la figura 15C presenta una sección transversal del conjunto calentador 500 de la figura 15B e ilustra claramente el elemento calentador por resistencia 505, así como la entrada de líquido 514 y la salida de líquido 515. Se representa unos medios de montaje 516 así como una patilla de tierra 520 embebida en el bloque de metal 502.
Una vista parcial en sección transversal del conjunto calentador de la figura 15B se representa en la figura 15D, y presenta un dispositivo de tubo helicoidal de líquido dentro del conjunto calentador así como el tubo continuo desde la entrada de líquido 514 a la salida de líquido 515. El conjunto calentador 500 puede estar dimensionado para alojar una mayor o menor capacidad volumétrica de líquido, así como medios de calentamiento para tales mayores o menores capacidades de líquido. El conjunto calentador 500 está colocado dentro del sistema analítico automatizado de acceso continuo y aleatorio para control preciso de la temperatura de líquidos, tanto en el carrusel de proceso como en el carrusel de cartuchos MEIA. La colocación del conjunto calentador 500 inmediatamente encima de la punta de uso evita una transferencia de intervalo de aire considerable desde el conjunto calentador 500 a los materiales receptores. Los controles de temperatura de los líquidos dentro del conjunto calentador son controlados entre aproximadamente \pm1,0ºC y aproximadamente \pm0,5ºC de la temperatura requerida del líquido. La colocación del conjunto calentador 500 en relación a los medios receptores, por ejemplo, un cartucho MEIA, permite aproximadamente 1 cm (3/8 pulgada) o menos de una transferencia de intervalo de aire desde la punta de la salida de líquido 515 al punto de deposición de un líquido sobre el cartucho, por lo que el líquido se deposita con poco o nulo cambio de su temperatura.
El cartucho MEIA 68 se representa en una vista lateral en alzado en la figura 16. El cartucho MEIA 68 tiene una garganta de embudo 216 y una abertura de cartucho 218. El cartucho MEIA 68 contiene material de matriz de soporte 222.
Un cartucho MEIA 68 y la tolva de cartuchos 66 se representan en una vista lateral en alzado en la figura 17. Los cartuchos MEIA se colocan horizontalmente en la tolva de cartuchos 66 y se manipulan desde la parte inferior de la tolva de cartuchos en forma de V 66 uno a uno a través de una lanzadera de cartuchos 222. El alimentador de cartuchos tiene un bloque excéntrico de cartucho 224 y un disparo de orientación de cartucho 226 que funciona mediante la patilla de orientación de cartucho 228 y la patilla de orientación de cartucho 230 para obtener el cartucho MEIA 68 en alineación vertical para introducción en el carrusel auxiliar 64. Los patillas de orientación 228 y 230 se ilustran en la figura 18 que es una vista en sección lateral en aislamiento del mecanismo de orientación de cartucho del alimentador de cartuchos MEIA. El cartucho MEIA 68 se representa en una vista ampliada en la figura 18 enganchado y desenganchado por la patilla de orientación de cartucho 228 y la patilla de orientación de cartucho 230. La patilla de orientación de cartucho 230 se representa en posición de enganche en la posición 232 contra la base 236 del cartucho MEIA 68 mientras que la patilla de orientación de cartucho 228 se representa en posición de enganche 234 de la porción de garganta de embudo de cartucho 216. A la extracción de estas patillas de las posiciones de enganche, el cartucho MEIA 68 se libera de la porción inferior primero, es decir, la extracción de la patilla de orientación de cartucho 230, dejando así que la parte inferior de un cartucho 68 caiga por gravedad antes de que se libere la parte superior del cartucho que es enganchada por la patilla de orientación de cartucho 228 en la garganta de embudo de cartucho 216. Las superficies de retención redondeadas o semicirculares de la patilla de orientación permiten la liberación de la parte inferior del cartucho MEIA y la salida de la porción de garganta de embudo 216 de la patilla de orientación de cartucho 228. El cartucho MEIA alineado verticalmente 68 se introduce después en el carrusel auxiliar 64 a una altura controlada por la acción de unos medios de excéntrica de introducción 227 como se representa en la figura 17.
Una vista lateral de un eyector de cartucho MEIA 62 se ilustra en la figura 19. El eyector de cartucho 62 funciona mediante una varilla eyectora 240 y puede ser movido por medios de accionamiento manuales o automáticos 242. El cartucho MEIA expulsado es expulsado a través de un paso de expulsión al recipiente de residuos sólidos 198.
En la figura 20 se presenta un diagrama de bloques del procesador de señales ópticas del aparato donde la señal procedente de la óptica FPIA 248 se alimenta a un DSP A/D 250 que también envía la señal bus serie 252 desde un microcrontrolador de 8 bits 254 del procesador de señales ópticas. El controlador 254 está conectado a elementos informáticos mediante 256. La señal procedente de la óptica MEIA 258 es alimentada a un elemento DSP A/D 260 que también envía el bus serie 262 desde el controlador 254. La señal se alimenta a la óptica FPIA mediante 264 desde la fuente de alimentación de alto voltaje 266 y el bus serie 268 que está en comunicación entre el microcontrolador 254 y la placa de suministro de potencia de óptica 270A. La fuente de alimentación de lámpara de tungsteno FPIA 270 está en comunicación electrónica con la óptica FPIA 272. La señal se envía a la óptica FPIA a través de 274 desde la fuente de alimentación de alto voltaje 276 que está en comunicación mediante el bus serie 268 con el microcontrolador 254 y la fuente de alimentación de la lámpara de mercurio MEIA 280. La fuente de alimentación de la lámpara de mercurio MEIA 280 también está en comunicación electrónica con la óptica MEIA mediante 282.
Una vista esquemática del sistema óptico FPIA 284 se representa en la figura 21. El sistema óptico FPIA 284 tiene una lámpara fuente halógena de tungsteno 286 que enfoca luz a través de un reflector de calor 288, un agujero 290 y absorbedor de calor 292 a una lente 293 para introducción en un filtro de excitación 294. La energía luminosa se pone después en contacto con un divisor de haz 296 que presenta parte del haz a un polarizador 298 y cristal líquido 300. La luz continúa a otra lente 301 antes de ser enfocada sobre la cubeta 140 que contiene la mezcla de reacción FPIA. Se emite luz desde la cubeta a través de medios de lente 303 antes de entrar en un filtro de emisión 302. La luz reflejada por el filtro de emisión 302 pasa a través de un polarizador 304 antes de ir a una lente de enfoque 306 y ser enfocada para alimentación a un tubo fotomultiplicador 308. El divisor de haz 296 divide parte de la luz procedente de la fuente original a través de la lente 310 a un detector de referencia 312 que, a su vez, controla la lámpara fuente halógena de tungsteno.
Una vista esquemática de la secuencia de lectura FPIA 314 se presenta en la figura 22. La secuencia de lectura FPIA 314 tiene un tiempo de prelectura 316 dividido en tiempo de movimiento de carrusel 318 y tiempo de fijación de carrusel 320. El intervalo de lectura secundaria 340 se divide en una lectura secundaria horizontal 342, un tiempo de fijación de convertidor A/D 344, y un tiempo de activación de cristal líquido 346. Un intervalo de lectura secundaria vertical se identifica por 348 que incluye el tiempo de fijación de convertidor A/D 350. El tiempo de relajación de cristal líquido se indica por 352. El tiempo de relajación de cristal líquido 352 se ilustra en una secuencia de tiempos de prelectura. El tiempo de fijación de alto voltaje 324 se ilustra además por el tiempo de fijación de lámpara 326 que representa las lámparas en una activación de iluminación suave 328 y de actividad plena 330. Las actividades de la secuencia de lectura FPIA 314 proporcionan actividades donde las ventanas de programación 332 se ejemplifican con la preparación de lectura 334, el parámetro de lectura 336 durante el que las lámparas están en plena actividad, y los resultados recogidos 338 durante el tiempo de fijación de lámpara y el tiempo de relajación de cristal líquido 352.
La figura 24 es una vista esquemática del conjunto óptico del sistema MEIA 364. La lámpara fuente de mercurio 364 proporciona una fuente de luz MEIA que pasa luz a través de un filtro de excitación 362 a un reflector de filtro 360 antes de que se alimente mediante la lente 358 a un cartucho MEIA 68. La luz fluorescente reflejada se realimenta a través del filtro 360 a un tubo fotomultiplicador 374 después de pasar a través de un filtro de emisión de paso de banda ancha 370 y un filtro de emisión de paso de banda estrecha 372. Parte de la energía luminosa procedente de la lámpara fuente de mercurio 364 pasa directamente a través de filtro 360 a un filtro de paso de banda 368 antes de influir en el fotodiodo 366.
En la figura 25 se presenta un esquema de la secuencia de lectura MEIA donde la secuencia de lectura MEIA 376 tiene un tiempo de prelectura 378 que incluye el tiempo de movimiento de carrusel 380 y el tiempo de fijación de carrusel 382. El tiempo de fijación de alto voltaje se indica con el gráfico 384 que es coincidente con el tiempo de fijación de lámpara 386 que muestra la iluminación suave 388 de la lámpara y la plena actividad 390 de la lámpara. La secuencia de lectura MEIA 376 tiene actividades con ventanas de programación 392 que incluyen la preparación de lectura 394, el parámetro de lectura 396 y los resultados recogidos 398. La secuencia de lectura real MEIA 376 incluye el intervalo de lectura secundaria 400 que tiene una lectura secundaria 402 y un tiempo de parada 404. Otro segmento de la secuencia de lectura MEIA 376 se indica por el intervalo de lectura secundaria 406 que incluye el número de lectura secundarias 408 y el tiempo de parada 410 con lecturas secundarias adicionales 412 como indica el número 3 a (N-1) y el intervalo de lectura secundaria parcial 414 que incluye el número de lectura secundaria N-416. El tiempo de prelectura posible siguiente se indica por 418.
Múltiples sistemas analíticos de ensayo automatizados son posibles mediante el uso del aparato, software, 
\hbox{hardware}
y tecnología de proceso aquí indicados e incluyen, aunque no se pretende limitarlos, los menús siguientes; ferritina; creatinita quinasa MIB (CK-MB); digoxina; fenitoína; fenobarbitol; carbamazepina; vancomicina; ácido valproico; quinidina; hormona leutinizante (LH); hormona estimulante del folículo (FSH); estradiol, progesterona; IgE; vitamina B2 micro-globulina; hemoglobina glicada (Gly. Hb); cortisol; digitoxina; N-acetilprocainamida (NAPA); procainamida; rubéola-IgG, rubella-IgG, toxoplasmosis IgG (Toxo-IgG) y toxoplasmosis IgM (Toxo-IgM); testosterona; salicilatos; acetaminofeno; antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg); antiantígeno de núcleo de hepatitis B IgG e IgM (Anti-HBC); virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (HIV 1 y 2); virus de leucemia de células T humanas 1 y 2 (HTLV); antígeno de hepatitis B (HBeAg); antígeno de hepatitis B e (Anti-HBe); hormona estimulante del tiroides (TSH); tiroxina (T4); triiodotironina total (T3 total); triiodotironina libre (T3 libre); antígeno carcinoembriónico (CEA); y proteína fetal alfa (AFP).
Aquí se describe un método para identificar interacciones analíticas entre varios pasos en un sistema analítico de acceso aleatorio, en particular secuencias de pipetado por lo que la interacción es arrastre de muestra de prueba o reactivo o contaminación cruzada. El método no sólo permite determinar cuándo son posibles tales interacciones, sino que también permite procesado de acceso aleatorio, es decir, permite que el software introduzca y quite aleatoriamente eventos de pipetado de la línea de tiempo de procesado a la vez que se mantiene el control sobre tal arrastre o contaminación cruzada. El método permite tratar muestra de prueba y reactivo con volúmenes de lavado reducidos puesto que el lavado excesivo se produce solamente en los casos en que el arrastre o contaminación es probable, pero no cada vez que se lleva a cabo tal paso. Por consiguiente, el método controla el arrastre o la contaminación con volúmenes de lavado mínimos en un procesador de acceso aleatorio que utiliza una matriz simple como se describe más adelante para hacer referencia a pasos de pipetado con relación al potencial de arrastre y contaminación y modifica consiguientemente los volúmenes de lavado entre pasos de pipetado, y es especialmente útil con el sistema analítico automatizado aquí descrito que es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en un modo de acceso continuo y aleatorio.
En particular, tal método se dirige a reducir el arrastre o la contaminación a conceptos genéricos simples en base a la comprensión de los fuentes que crean el problema. En particular, puesto que cada paso de pipetado puede dar lugar a arrastre o contaminación, además de ser posiblemente sensible al arrastre, proporcionando categorías simples para el potencial contaminante de cada paso de pipetado e identificar después a cuál de tales categorías es sensible cada paso de ensayo, se puede identificar una matriz simple cuando es posible arrastre o contaminación. Por consiguiente, el método permite limpiar el sistema analítico a un nivel nominal, inferior al nivel extremo del acercamiento cauto antes descrito. Se puede realizar lavado extra cuando el software identifica una combinación de un paso potencialmente contaminante que se produce antes de un paso sensible, y añade un superlavado predeterminado que es adecuado para controlar el arrastre. Este acercamiento reduce la cantidad de lavado realizado en el sistema porque los pasos sensibles no siempre siguen necesariamente a los pasos contaminantes, pero a causa de la naturaleza de procesado de acceso aleatorio, no hay forma de conocer a priori cuando es posible o no el arrastre. Los pasos de pipetado se pueden quitar o introducir en la línea de tiempo cuando sea preciso para el acceso aleatorio, sin peligro de crear una situación contaminante. Además, el software puede ajustar el lavado requerido sin tener que manipular otros pasos de pipetado en la línea de tiempo.
El método está diseñado para minimizar el consumo de fluido de lavado en el instrumento haciendo que el sistema software rastree cierta información básica relativa a los pasos de pipetado que preceden y siguen inmediatamente a cualquier paso dado en la línea de tiempo. Dado que implica la interacción de todos los ensayos entre sí, se prefiere que todos los ensayos usen el mismo acercamiento para limpiar la pipeta dentro de su protocolo. A diferencia de los sistemas y métodos de lavado antes descritos, el método aquí descrito (1) reduce los volúmenes de lavado para contribuir a la administración de líquido a bordo y de los residuos; y (2) reduce los tiempos de lavado contribuyendo a mejorar la producción.
En particular, el control de lavado de sonda en los sistemas antes descritos se realizaba por recomendaciones para postlavado después de cada bloque de pipetado de la siguiente manera:
Secuencia de pipetado 1 | Postlavado 1 \rightarrow Secuencia de pipetado 2 | Postlavado 2
Según el método presente, la limpieza básica de pipeta se realiza como antes, es decir, con un postlavado que debería ser suficiente para controlar el arrastre para la mayoría de los pasos de ensayo que podrían seguir. Sin embargo, si el postlavado recomendado es inadecuado para controlar la contaminación cruzada o arrastre al paso siguiente, se incorpora un prelavado para dicho segundo paso de la siguiente manera:
Secuencia de pipetado 1 | Postlavado 1 \rightarrow Prelavado 2 | Secuencia de pipetado 2 | Postlavado 2
El prelavado es variable y tiene dos niveles, nominal y super. El prelavado nominal es el volumen que se debería usar en todo momento. Cuando es posible arrastre, se podría utilizar el superlavado. Típicamente, el volumen nominal de lavado sería cero. Dado que la característica del software de la metodología identifica cuándo es posible arrastre, el valor de los volúmenes de postlavado usados a través del sistema se puede reducir con respecto a lo que eran antes del método, por lo que ya no es preciso que cada ensayo se limpie suficientemente bien para controlar la peor situación de arrastre. Se añadirá lavado adicional necesario para controlar el arrastre mediante el superlavado cuando el software identifica un potencial de arrastre.
Parámetros, tablas y terminología
El método utiliza preferiblemente cinco parámetros para describir cada paso de pipetado, dos valores índice y tres parámetros de lavado, donde (i) los dos valores índice son sus (susceptibilidad a contaminación) y con (probabilidad de contaminación); y (ii) los tres parámetros de lavado son nom (número de prelavado nominal), sup (número de superlavado), y pw (número de postlavado). Los parámetros de lavado no son volúmenes. Los parámetros de lavado son números que identifican lavados en una librería de lavado como se describe más adelante.
Librería de lavado corriente
Número de lavado Volumen total Residuos Copa de Lavado
0 0 ml - -
1 2 1 ml 1 ml
2 2,5 1 1,5
3 3 1 2
4 3,5 1,5 2
5 4 2 2
6 4,5 2 2,5
7 5 2 3
8 1 No Sí
9 2 No Sí
10 3 No Sí
11 4 No Sí
12 5 No Sí
Los parámetros sus y con se utilizan para señalizar la probabilidad de que se produzca arrastre o contaminación cruzada. Están relacionados entre sí mediante la matriz del método presente.
La matriz del método presente contiene solamente 0s y 1s, correspondientes a desactivado y activado, respectivamente; 0 = sin probabilidad de arrastre; 1 = existe probabilidad de arrastre.
\newpage
Matriz del método
1
Con Descripción
1 No contaminante (sin muestra)
2 Aspiración de muestra o mezcla de muestra con intervalo de aire
3 Aspiración de muestra o mezcla de muestra sin un intervalo de aire
Sus Descripción
1 No susceptible de contaminación
2 Sensible a aspiración de muestra o mezcla de muestra con un intervalo de aire
3 Sensible a aspiración de muestra o mezcla de muestra sin y con un intervalo de aire
Por ejemplo, un bloque de pipeta es susceptible de todo pipetado de muestra (índice sus = 3). Para un paso de pipetado precedente que tiene un índice con de 1 (valor de matriz = 0), no se lleva a cabo superlavado. Para un paso de pipetado precedente que tiene un índice con de 2 ó 3 (valor de matriz = 1), el superlavado se lleva a cabo.
La matriz del método presente proporciona información al software de que existe la probabilidad de arrastre o contaminación cruzada, pero no proporciona información al software sobre qué volúmenes utilizar para un paso de lavado, que, en cambio, lo proporcionan los parámetros nom, sup y pw. La matriz del método presente se puede expandir si se definiese otra especie contaminante además de la muestra. El parámetro con y los números pw describen al software en qué estado está la sonda antes del paso de pipetado siguiente. Las reglas establecidas para identificar estos parámetros para pasos de pipetado son requisitos que deberán seguir todos los ensayos.
Los parámetros con y pw se definen como sigue:
Descripción Valor con Número pw /vol
No contaminante (sin muestra) 1 (2 ml)
Aspiración de muestra/mezcla de muestra con intervalo de aire 2
*< = 50 \mul aspirados 1 (2 ml)
*< = 100 \mul aspirados 3 (3 ml)
*< = 150 \mul aspirados 5 (4 ml)
Se desaconseja aspirar > 150 \mul de muestra o mezcla de muestra con un intervalo de aire a causa de la necesidad de utilizar lavado excesivo.
La aspiración de muestra/mezcla de muestra sin un intervalo de aire 3 usa los mismos valores pw que antes.
* Indica que el nivel de arrastre de muestra presente cuando no se utiliza el método presente (postlavado solamente) es 10 ppm o menos con las recomendaciones anteriores. En todos los casos, el valor pw mínimo permisible es 2 ml de lavado.
Los parámetros sus, nom y sup están bajo el control del protocolo de ensayo. Se ha de entender que los criterios establecidos para identificar estos parámetros son recomendaciones, y que el desarrollador de protocolos de ensayo conocerá mejor qué secuencias de pipetado son sensibles a arrastre, qué secuencias crean el problema y qué volumen de lavado es necesario para limpiar la sonda.
Los lavados nominal y super se utilizan para un bloque de pipeta susceptible de control de arrastre. Usar 0 para los números 8 a 12 de la Librería de Lavado, donde solamente hay que lavar la copa de lavado: nom = 0 - no se realiza prelavado nominal; nom = 8 a 12 - usar números 8 a 12 de la Librería de Lavado (1-5 ml de lavado-copa de lavado); sup = 0; no se lleva a cabo super prelavado; sup = 8 a 12 - usar los números 8 a 12 de la Librería de Lavado (1-5 ml de lavado-copa de lavado).
A causa de las limitaciones de programación, el volumen de super lavado puede no ser mayor que el postlavado mínimo (2 ml), más el lavado nominal; si hay que utilizar más volumen de superlavado, también se deberá incrementar el lavado nominal. Por ejemplo, si el lavado nominal es 0 ml, el superlavado puede ser solamente 0, 1 ó 2 ml. Si el superlavado requerido es 4 ml, el lavado nominal debe ser al menos 2 ml.
El Centro de Preparación es tratado como un bloque de pipeta. Experimentos de arrastre han demostrado que un postlavado de al menos aproximadamente 2 ml es suficiente para limpiar la sonda a un nivel de arrastre de 1 ppm o menos cuando la muestra se prepara primero seguido de lavado y pipetado de reactivos. El lavado total después de la muestra deberá ser aproximadamente 4 ml de lavado total antes de la siguiente actividad de preparación. La contaminación de la botella de reactivo después de la muestra vendrá del exterior de la sonda. Esto se reduce a niveles insignificantes por lavado a la copa de residuos, por ejemplo, 200 a 1, 000 \mul, seguido de entre aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2 ml de lavado a la copa de lavado.
Para garantizar la resuspensión coherente rápida y la mezcla continuada de reactivos con mínima implicación del operador, los reactivos se mezclan automáticamente cada vez que se añade un nuevo paquete de reactivo al carrusel de reactivos, y periódicamente durante la operación del instrumento. Esta mezcla automatizada se puede realizar por un movimiento hacia atrás y hacia adelante del carrusel de reactivos con pausas asimétricas y se termina dentro de aproximadamente 1-2 minutos. La aceleración del carrusel, la velocidad, la distancia recorrida, y la pausa-asimetría se optimizan para producir la resuspensión más rápida de reactivo sin formación de espuma o formación de burbujas para el rango de los volúmenes de llenado usados en el instrumento.
La mezcla automatizada de reactivos proporciona los beneficios siguientes. El operador no tiene que mezclar manualmente (por ejemplo, por inversión o agitación) reactivos que han sido almacenados antes de su colocación en el instrumento. Esto permite cargar los reactivos sobre el instrumento en menos tiempo y con menos implicación del operador. Hay menos tendencia a que los reactivos formen espuma o burbujas con mezcla automática que con mezcla manual tal como inversión. La formación de espuma y burbujas son perjudiciales para la función del instrumento y puede impactar negativamente en el rendimiento de ensayo. La mezcla automatizada garantiza que los reactivos siempre se mezclen suficientemente y que se mezclen de forma consistente. La mezcla automática durante la operación del instrumento mantiene los reactivos en una suspensión consistente, y hace innecesario que el operador quite periódicamente paquetes de reactivo para mezclar los reactivos. En algunas circunstancias, la mezcla automatizada puede disipar burbujas presentes al comienzo de la mezcla. A continuación se presenta una descripción detallada de las actividades de preparación y proceso según la invención para procedimientos FPIA; descripción del sistema de actividades de proceso para un ensayo de fenobarbital; y procedimientos MEIA para un ensayo CEA.
Se ha de apreciar que la descripción siguiente incluye un esbozo de las varias funciones y pasos implicados en los métodos preferidos del sistema analítico automatizado de la invención, funciones y métodos que, como también apreciarán los expertos en la materia, se realizan bajo control por ordenador usando varios tipos de algoritmos matemáticos y software informático asociado, dependiendo del menú particular de ensayos realizados en el instrumento.
Descripción de las actividades del área de preparación y proceso para FPIA Descripción sistemática del área de preparación del sistema para ensayo de fenobarbital A. Supuestos
1. El analizador está en modo de Espera/Preparado cuando se carga la muestra. El sistema se ha inicializado previamente (todos los motores están en posición inicial, la jeringa y las bombas han sido purgadas, todos los circuitos electrónicos y sensores han sido verificados).
2. Se ha vaciado los residuos. Se ha verificado si es suficiente el volumen de diluyente, solución tampón MEIA, MUP y consumibles de líquido a granel Quat.
3. Se ha actualizado todos los archivos de inventario de consumibles.
B. Pasos de preparación
1. El usuario carga un recipiente de reacción vacío (RV) en el carrusel de RV.
2. Para cargar un(os) paquete(s) de reactivo, el usuario debe detener primero los carruseles de extremo delantero. El sistema terminará la preparación de la prueba corriente y transferirá la prueba a la zona de procesado.
3. El usuario abre la cubierta del carrusel de reactivo, carga paquete(s) de reactivo en el carrusel de reactivo, cierra la cubierta del carrusel de reactivo, después reanuda el extremo delantero.
4. El instrumento explora automáticamente todos los paquetes de reactivo a bordo para verificar el estado del reactivo.
\newpage
(a) Se coloca cada paquete de reactivo delante del lector de código de barras de paquete de reactivo mediante la rotación del carrusel de reactivo.
(b) El lector de código de barras de paquete de reactivo lee el código de barras para identificar el tipo de ensayo y la posición del carrusel.
(c) Si el código de barras es ilegible, el sistema pedirá una anulación de código de barras.
(d) Si el código de barras es bueno o ha terminado la anulación, el sistema verificará el inventario del sistema. Se avisará al usuario si se halla que el paquete está vacío, no es válido o está caducado. Una vez que se halla que el paquete de reactivo es bueno, está listo para ser usado.
C. Petición de prueba
1. El usuario tiene dos opciones para pedir una prueba o grupo de pruebas en una o varias muestras del paciente.
(a) El usuario puede descargar la lista de peticiones de prueba de un ordenador central para crear una lista de pedidos.
(b) El usuario introduce la petición de prueba o crea una lista de pedidos en el sistema directamente.
2. Si se utiliza copas de muestra (no código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a) El usuario consulta en la lista de pedidos la ID del segmento y el número de posición para colocar la muestra.
(b) El usuario carga una copa de muestra en la posición referenciada en el segmento.
(c) El usuario transfiere la muestra del paciente del tubo de recogida de sangre a la copa de muestra.
(d) Se coloca el segmento en el carrusel de muestras.
(e) Se indica al instrumento que se ha cargado muestras.
(f) El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, estado de calibración, etc.
(g) El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
(h) El instrumento lee la identificación de segmento.
3. Si se utilizan tubos primarios (con código de barras), tiene lugar el escenario siguiente (se utiliza dos tipos de soportes para tubos primarios: uno para tubos con alturas de 75 mm y otro para tubos con alturas de 100 mm):
(a) El usuario carga el tubo primario en la posición de segmento disponible siguiente en el carrusel de muestras.
(b) Se indica al instrumento que las muestras están disponibles para su ejecución.
(c) El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, estado de calibración, etc.
D. Programación de una prueba
1. Cuando la muestra se presenta al pipetador, el sistema intenta programar las pruebas ordenadas en dicha muestra a tratar. Cada prueba ordenada con respecto a la muestra será programada por separado.
(b) El sistema verifica el inventario adecuado (paquetes de reactivo, cartuchos, solución tampón, MUP), recursos de sistema, tiempo de muestreo para completar la prueba.
(c) El sistema comprueba si es válida la calibración o sus órdenes en la lista de pedidos.
(d) Si se cumplen todos los requisitos de prueba, se programa la prueba para procesado.
(e) Si no se cumplen todos los requisitos de prueba, la petición de prueba se desplaza a la lista de excepciones. Una vez que se han cumplido los requisitos de la prueba, la petición de prueba se desplaza de nuevo a la lista de pedidos por el usuario.
2. Cuando se ha programado una prueba, el sistema la lleva a lista de procesado e intenta programar otras pruebas ordenadas con respecto a dicha muestra.
\newpage
3. Cuando todas las pruebas para la muestra corriente han sido preparadas, el sistema pasa a la muestra siguiente en el carrusel de muestra.
E. Preparación de una prueba
1. Una vez que una prueba está programada, es preparada inmediatamente. (No se prepara pruebas hasta que el programador garantice que la prueba se pueda transferir al carrusel de proceso inmediatamente y procesar dentro de los requisitos de temporización del ensayo).
2. El carrusel de RV se gira hacia la derecha hasta que se detecta un RV en la posición de eje de pipeta.
3. El carrusel de paquetes de reactivo se gira hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición del accionador. El accionador abre los tapones de cartucho de reactivo y el carrusel de paquetes de reactivo se gira entonces hasta que un paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición de eje de pipeta. Después de que todos los pasos de pipetado han sido completados, el carrusel de paquetes de reactivo se gira de nuevo a la posición del accionador donde se cierran los tapones de cartucho de reactivo.
4. El carrusel de muestras se gira hasta que la copa de muestra (o tubo primario) esté en la posición de eje de pipeta.
5. La pipeta siempre está en posición "inicial" (el eje R de pipeta está aparcado en la estación de lavado y el eje Z de pipeta está en la posición de Z libre) cuando no se usa.
6. Preparación de la muestra.
(a) Aspiración de la muestra.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de muestra.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar que no se detecta líquido actualmente.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza un límite Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si hay volumen insuficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones. La lista de excepciones indica al operador de pruebas cuál no se puede completar).
(vii)
Tiene lugar lo siguiente simultáneamente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
El motor de jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido. Se inhabilita el Sensor de Nivel de Líquido (LLS). El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(4)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de muestra RV.
(6)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava para garantizar que esté libre de contaminación. Se ha de entender que todas las actividades de pipeta (tanto en las áreas de preparación como de proceso) van seguidas de un postlavado de la sonda para minimizar el arrastre de una aspiración de fluido a otra. En algunos casos, las actividades de pipeta pueden ir precedidas de un prelavado de sonda si es necesario para garantizar la validez de la aspiración de fluido siguiente. Para esta descripción de ensayo, se supondrá que solamente se utiliza un postlavado.
(i)
En primer lugar se limpia el interior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la zona de residuos.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a posición apropiada dentro de la zona de residuos.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(ii)
Después se limpia el exterior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de lavado.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de lavado dentro de la copa de lavado.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(iii)
Se hace volver la pipeta a la posición "inicial".
7. Preparación del popper ("popper" se define como una sustancia que elimina en general sustancias interferentes en ensayos como, por ejemplo, los explicados y reivindicados en la patente de Estados Unidos número 4.492.762 concedida el 8 de enero de 1985 e incorporada aquí por referencia).
(a) Aspiración de popper.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo popper en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite inferior de aspiración Z (Z-Asp) (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de popper requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 1.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 1.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de popper a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
8. Preparación de antisuero
(a) Aspiración de antisuero
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de antisuero en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de antisuero requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" microlitros (\mul) a una velocidad de "X" \mul/s. Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(3)
Se inhabilita LLS.
(4)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(5)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 2.
(6)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 2.
(7)
La jeringa dispensa "X" \mul de antisuero a una velocidad de "X" \mul/s.
(8)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
9. Preparación del trazador.
(a) Aspiración de trazador.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de trazador en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de trazador requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 3.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 2.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de trazador a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
F. Transferencia del recipiente de reacción (RV) a la zona de procesado
1. El carrusel de RV se gira a la estación de transferencia.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía se alinee con la estación de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira a la zona de entrada de muestra.
4. El eje R del mecanismo de transferencia agarra el RV y lo empuja al mecanismo de transferencia.
5. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con la posición vacía en el carrusel de proceso.
6. Se carga el RV en el carrusel de proceso.
Descripción sistemática de la zona de proceso FPIA para fenobarbital
A. Esperar a que termine el tiempo de equilibrio de temperatura y la ventana de evaporación.
B. Primera actividad de pipeta (preparación de la muestra preliminar incluyendo muestra diluida y popper).
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de diluyente de precisión. Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(a)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
Se abre la válvula de lavado.
(c)
Esperar "n" segundos.
(d)
Se cierra la válvula de lavado.
3. Aspiración de la muestra
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(i)
El motor de eje Z del pipetador se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. El diluyente/muestra es dispensado a la cavidad de predilución de RV.
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de predilución de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de diluyente/muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
5. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
6. Aspiración de diluyente de precisión. Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(a)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
Se abre la válvula de lavado.
(c)
Esperar "n" segundos.
(d)
Se cierra la válvula de lavado.
7. Aspiración de popper
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV (popper).
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de popper requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
8. Aspiración de la muestra diluida
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra diluida requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
11. Se dispensa muestra diluida/diluyente de popper a cubeta de RV
(a)
El eje R de pipeta se desplaza a la posición de la cubeta RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación en la cubeta de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra diluida/popper/diluyente a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
12. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra) para terminar la primera actividad de pipeta.
C. Preparación de la lectura preliminar
Cuando el temporizador de incubación ha agotado el tiempo, se inician las actividades siguientes:
1. El lector FPIA se prepara para tomar una lectura; la intensidad de la lámpara se pasa del estado de iluminación suave al estado de combustión.
2. Se establece la ganancia del tubo fotomultiplicador (PMT).
D. Lectura preliminar (fondo)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que el RV esté en la estación de lectura.
3. La intensidad horizontal se lee durante "X,XX" segundos.
4. El cristal se bascula para la lectura vertical.
5. Esperar "n" segundos hasta que el cristal se estabilice.
6. Se lee la intensidad vertical durante "X,XX" segundos.
7. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (intensidad de luz que choca en el detector/intensidad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
8. Se guardan las lecturas de fondo.
9. El sistema calcula PRELIMINAR I para terminar la lectura preliminar.
10. La actividad siguiente se inicia cuando el temporizador de incubación agota el tiempo.
E. Segunda actividad de pipeta (para reacción entre muestra diluida, popper, trazador y antisuero)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de diluyente de precisión
(a) Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(i)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
Se abre la válvula de lavado.
(iii)
Esperar "n" segundos.
(iv)
Se cierra la válvula de lavado.
3. Aspiración de antisuero
(i)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 2 (antisuero).
(ii)
Se habilita LS para garantizar la no detección actual de líquido.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(iv)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(v)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de antisuero requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. Aspiración de trazador
(a) La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(b) El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 3 (trazador).
(c) Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e) En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f) Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de trazador requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(v)
Se inhabilita LLS.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
5. Aspiración de la muestra diluida
(a) El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b) Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d) En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e) Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra diluida requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \ mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
6. Dispensación de muestra diluida/trazador/aspirado/antisuero/diluyente a la cubeta de RV.
(a) El eje R de pipeta se desplaza a la posición de la cubeta RV.
(b) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación en la cubeta de RV.
(c) La jeringa dispensa "X" \mul de muestra diluida/trazador/aire/antisuero/diluyente a una velocidad de "X" \mul/s.
(d) El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
7. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra) para terminar la segunda actividad de pipeta.
8. La actividad siguiente se inicia cuando el temporizador de incubación agota el tiempo.
E. Preparación de la lectura final
1. El lector FPIA se prepara para tomar una lectura; la intensidad de la lámpara se pasa del estado de iluminación suave al estado de combustión.
2. Se fija la ganancia PMT.
F. Lectura final
1. El carrusel de proceso se gira de manera que el RV esté en la estación de lectura.
2. La intensidad horizontal se lee durante "X,XX" segundos.
3. El cristal se bascula para la lectura vertical.
4. El sistema se retarda "n" segundos hasta que el cristal se estabilice.
5. Se lee la intensidad vertical durante "X,XX" segundos.
6. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (intensidad de luz que choca en el detector/intensidad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
7. Se guardan las lecturas.
8. El sistema calcula la intensidad NETA (I) y la milipolarización (mP).
9. Se ajusta el valor mP en la curva de calibración para obtener un resultado de la concentración.
G. Descarga de RV
(Se realiza esta actividad cuando hay recursos que no se usan. Se realiza simultáneamente lo siguiente:
1. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía esté en la estación de transferencia. El eje O del mecanismo de transferencia se desplaza al carrusel de proceso.
2. El RV es agarrado con el eje R del mecanismo de transferencia y empujado al mecanismo de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con el recipiente de residuos.
4. Se empuja el RV al recipiente de residuos.
Descripción de las actividades de las zonas de preparación y procesado para MEIA Descripción sistemática de la zona de preparación para ensayo CEA A. Supuestos
1. El analizador está en modo de Espera/Preparado cuando se carga la muestra. El sistema se ha inicializado previamente (todos los motores están en posición inicial, la jeringa y las bombas han sido purgadas, todos los circuitos electrónicos y sensores han sido verificados).
2. Se ha vaciado los residuos. Se ha verificado si es suficiente el volumen de dilución, solución tampón MEIA, MUP y consumibles de líquido a granel Quat.
3. Se han colocado cartuchos en la tolva y están disponibles para cargarse en el carrusel auxiliar cuando sea necesario (para ensayos MEIA solamente).
4. Se han actualizado todos los archivos de inventario de consumibles.
B. Pasos de preparación
1. El usuario carga RVs vacíos en el carrusel de RV.
2. Para cargar un(os) paquete(s) de reactivo, el usuario debe detener primero los carruseles de extremo delantero. El sistema terminará la preparación de la prueba corriente y transferirá la prueba a la zona de procesado.
3. El usuario abre el carrusel de reactivo, carga paquete(s) de reactivo en el carrusel de reactivo, cierra la cubierta del carrusel de reactivo, y después reanuda el extremo delantero.
4. El instrumento explora automáticamente todos los paquetes de reactivo a bordo para verificar el estado del reactivo.
5. Cada paquete de reactivo se coloca delante del lector de código de barras de paquete de reactivo mediante la rotación del carrusel de reactivo.
6. El lector de código de barras de paquete de reactivo lee el código de barras para identificar el tipo de ensayo y la posición del carrusel. Si el código de barras es ilegible, el sistema pedirá una anulación de código de barras.
7. Si el código de barras es bueno o ha terminado la anulación, el sistema verificará el inventario del sistema. Se avisará al usuario si se halla que el paquete está vacío, no es válido o está caducado. Una vez que se halla que el paquete de reactivo es bueno, está listo para ser usado.
C. Petición de una prueba
1. El usuario tiene dos opciones para pedir una prueba o grupo de pruebas en una o varias muestras del paciente.
(a) El usuario puede descargar la lista de peticiones de prueba de un ordenador central para crear una lista de pedidos.
(b) El usuario introduce la petición de prueba o crea directamente una lista de pedidos en el sistema.
2. Si se utilizan copas de muestra (sin código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a) El usuario consulta en la lista de pedidos la ID del segmento y el número de posición para colocar la muestra.
(b) El usuario carga una copa de muestra en la posición referenciada en el segmento.
(c) El usuario transfiere la muestra del paciente del tubo de recogida de sangre a la copa de muestra.
(d) Se coloca el segmento en el carrusel de muestra.
(e) Se indica al instrumento que se han cargado muestras.
(f) El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, calibración de ensayo, etc.
(g) El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
(h) El instrumento lee la identificación de segmento.
3. Si se utilizan tubos primarios (con código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a) El usuario carga el tubo primario en la posición de segmento disponible siguiente en el carrusel de muestras (se utilizan dos tipos de soportes para tubos primarios: uno para tubos con alturas de 75 mm y otro para tubos con alturas de 100 mm).
(b) Se indica al instrumento que las muestras están disponibles para la realización de la prueba.
(c) El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
D. Programación de una prueba
1. Cuando la muestra se presenta al pipetador, el sistema intenta programar las pruebas ordenadas en dicha muestra a tratar. Cada prueba ordenada con respecto a la muestra será programada por separado.
(a) El sistema verifica el inventario adecuado (paquetes de reactivo, cartuchos, solución tampón, MUP), los recursos de sistema, el tiempo de realización de la prueba de la muestra.
(b) El sistema verifica si la calibración es válida o sus órdenes en la lista de pedidos.
(c) Si se cumplen todos los requisitos de la prueba, se programa la prueba para procesado.
(d) Si no se cumplen todos los requisitos de prueba, la petición de prueba se desplaza a la lista de excepciones. Una vez que se han cumplido los requisitos de la prueba, la petición de prueba se desplaza de nuevo a la lista de pedidos por el usuario.
2. Cuando se ha programado una prueba, el sistema la pasa a la lista de procesado e intenta programar otras pruebas ordenadas con respecto a dicha muestra.
3. Cuando todas las pruebas para la muestra corriente han sido preparadas, el sistema pasa a la muestra siguiente en el carrusel de muestra.
E. Preparación de una prueba
1. Una vez que una prueba está programada, es preparada inmediatamente. (No se preparan pruebas hasta que el programador garantice que la prueba se pueda transferir al carrusel de proceso inmediatamente y procesar dentro de los requisitos de temporización del ensayo).
2. El carrusel de RV se gira hacia la derecha hasta que se detecta un RV en la posición de eje de pipeta.
3. El carrusel de paquetes de reactivo se gira hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición del accionador. El accionador abre los tapones de cartucho de reactivo y el carrusel de paquetes de reactivo se gira entonces hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada esté en la posición de eje de pipeta. Después de completar todos los pasos de pipetado, el carrusel de paquetes de reactivo se gira de nuevo a la posición del accionador donde se cierran los tapones de cartucho de reactivo.
4. El carrusel de muestras se gira hasta que la copa de muestra (o tubo primario) esté en la posición de eje de pipeta.
5. La pipeta siempre está en posición inicial (el eje R de pipeta está aparcado en la estación de lavado y el eje Z de pipeta está en la posición de Z libre) cuando no se usa.
6. Preparación de la muestra.
(a) Aspiración de la muestra
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de muestra.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza un límite Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de muestra RV.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava para garantizar que carece de contaminación. Se ha de entender que las actividades de pipeta tanto en las áreas de preparación como de proceso van seguidas en general de un postlavado de la sonda para minimizar el arrastre de una aspiración de fluido a otra. En algunos casos, las actividades de pipeta pueden ir precedidas de un prelavado de la sonda si es necesario para garantizar la validez de la aspiración de fluido siguiente. En esta descripción de ensayo se supondrá que solamente se utiliza un postlavado.
(i)
En primer lugar se limpia el interior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la zona de residuos.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a posición apropiada dentro de la zona de residuos.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(ii)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(iii)
Después se limpia el exterior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de lavado.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de lavado dentro de la copa de lavado.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(5)
Se hace volver la pipeta a la posición "inicial".
7. Preparación de micropartículas
(a) Aspiración de micropartículas (se pipetan micropartículas directamente a la cavidad de incubación RV para ahorrar volumen, puesto que éste es el reactivo MEIA más costoso).
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo microparticulado en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido)
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de micropartículas requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(ix)
Se inhabilita LLS.
(x)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(xi)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de incubación RV.
(xii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de incubación RV.
(xiii)
La jeringa dispensa "X" \mul de micropartículas a una velocidad de "X" \mul/s. El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
8. Preparación del conjugado
(a) Aspiración de conjugado (el conjugado, fluido de lavado especial y/o diluyente de espécimen se pipetan a las cavidades de reactivo RV o la cavidad de predilución RV, dependiendo de los requisitos de volumen).
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de conjugado en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido.
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de conjugado requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "x" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(ix)
Se inhabilita LLS.
(x)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(xi)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV.
(xii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV r.
(xiii)
La jeringa dispensa "X" \mul de conjugado a una velocidad de "X" \mul/s.
(xiv)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b) Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
9. Preparación de la solución tampón MEIA
(a) El carrusel RV se gira hasta que la cavidad de solución tampón RV esté debajo del dispensador de solución tampón MEIA en la estación de preparación de la solución tampón.
(b) Se dispensa "X" \mul de solución tampón MEIA a la cavidad de solución tampón a una velocidad de "X" \mul/s
F. Transferencia de RV a la zona de procesado
1. El carrusel de RV se gira a la estación de transferencia.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía se alinee con la estación de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira a la zona de entrada de muestra.
4. El eje R del mecanismo de transferencia agarra el RV y lo empuja al mecanismo de transferencia.
5. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con la posición vacía en el carrusel de proceso.
6. Se carga el RV en el carrusel de proceso.
Descripción sistemática de la zona de proceso MEIA para CEA
A. El sistema espera a que expire el tiempo de equilibrio de temperatura y la ventana de evaporación.
B. Primera actividad de pipeta (reacción de micro partícula/muestra)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de la solución tampón MEIA
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipetado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de solución tampón RV.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior sobre la cavidad de solución tampón RV.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(f)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(g)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(h)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(i)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de solución tampón MEIA requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(j)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(k)
Se inhabilita LLS.
(l)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
3. Aspiración de la muestra
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z del pipetador se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(g)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(h)
Se inhabilita LLS.
(i)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. Se añade solución tampón MEIA y muestra a las micropartículas en la cavidad de incubación.
(a)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de incubación RV.
(b)
La jeringa dispensa "X" \mul de solución tampón MEIA y muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
5. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
C. Carga de cartuchos (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. Mover el carrusel auxiliar de manera que la posición reservada esté debajo del alimentador.
2. Ciclar el mecanismo de puerta-trampa para cargar la linterna en carrusel.
3. Ciclar el mecanismo de lanzadera para poner otro cartucho MEIA en la puerta- trampa (para la carga de lengüeta siguiente).
4. Comprobar el temporizador de incubación. Cuando se agote el tiempo, iniciar el pipetado siguiente.
D. Segunda actividad de pipeta (transferencia de la mezcla de reacción a la matriz)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de solución tampón
(a) El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipetado.
(b) La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c) El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de solución tampón RV.
(d) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(e) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(f) Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(g) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(h) En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(i) Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de solución tampón requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(j) Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(k) Se inhabilita LLS.
(l) El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
3. Aspiración de la mezcla de reacción
(a) El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de incubación RV.
(b) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(c) Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e) En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f) Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de mezcla de reacción requerido:
(1) El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2) La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(g) Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(h) Se inhabilita LLS.
(i) El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
4. Dispensación de la mezcla de reacción sobre la matriz.
(a) Se realiza simultáneamente lo siguiente y al mismo tiempo que la aspiración de la mezcla de reacción (arriba):
(i)
El carrusel auxiliar se desplaza de manera que el cartucho esté en la estación de pipetado.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la superficie del cartucho MEIA (matriz).
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación de matriz.
(iv)
La jeringa dispensa "X" \mul de mezcla de reacción a una velocidad de "X" \mul/s.
(v)
El sistema se retarda "X" segundos hasta que la mezcla de reacción ha sido absorbida por la matriz.
5. Lavado de solución tampón de la matriz
(a) La jeringa dispensa "X" \mul de solución tampón a una velocidad de "X" \mul/s.
(b) El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
6. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
7. Cuando el temporizador de incubación agota el tiempo, comienza la actividad siguiente de la pipeta.
E. Tercera actividad de pipeta (adición de conjugado)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de conjugado
(a) El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipetado.
(b) La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c) El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 1 (conjugado).
(d) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(e) Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(f) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(g) En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipetado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(h) Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de conjugado requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(i) Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(j) Se inhabilita LLS.
(k) El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
3. Dispensación de conjugado (realizada simultáneamente)
(a) El carrusel auxiliar se desplaza de manera que el cartucho esté en la estación de pipetado.
(b) El eje R de pipeta se desplaza sobre la superficie del cartucho (matriz).
(c) El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación de matriz.
(d) La jeringa dispensa "X" \mul de conjugado a una velocidad de "X" \mul/s.
(e) El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(f) Esperar "X" segundos hasta que la mezcla de reacción haya sido absorbida por la matriz.
4. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
F. Descarga de RV (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. Se realiza simultáneamente lo siguiente:
(a) Se gira el carrusel de proceso de manera que la posición vacía esté en la estación de transferencia.
(b) El eje O del mecanismo de transferencia se desplaza al carrusel de proceso.
2. El RV es agarrado con el eje R del mecanismo de transferencia y empujado al mecanismo de transferencia.
3. El eje O del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con el recipiente de residuos.
4. Se empuja el RV al recipiente de residuos.
5. Comprobar el temporizador de incubación. Cuando se agote el tiempo, iniciar la actividad siguiente.
G. Preparación de la lectura MEIA
1. La intensidad de la lámpara se pasa del estado de iluminación suave al estado de combustión.
2. Se fija la ganancia PMT.
H. Lavado de la matriz
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación de lavado de matriz.
2. Se repiten los pasos siguientes hasta que se haya dispensado toda la solución tampón especificada en el archivo de ensayo para lavado del cartucho.
(a) Se dispensan "X" \mul de solución tampón MEIA calentada en ciclos de 50 \mul a una velocidad de "X" \mul/s sobre la matriz.
(b) Esperar "n" segundos.
I. Dispensación del MUP
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación MUP.
2. Se dispensan 50 \mul de MUP calentado a una velocidad de "X" \mul/s sobre la matriz.
3. Esperar "n" segundos.
J. Lectura MEIA
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación de lectura.
2. Se repiten los pasos siguientes hasta que se haya tomado el número de microlecturas especificado en el archivo de ensayo (generalmente 8).
(a) Leer durante "X,XX" segundos.
(b) Esperar "X,XX" segundos.
3. El lector se hace volver a su estado inactivo.
(a) La intensidad de la lámpara se pasa al estado de iluminación suave.
(b) Se fija la ganancia PMT.
4. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (la intensidad de luz que choca en el detector/intensi-
dad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
5. El sistema calcula una tasa a partir de las lecturas normalizadas en función del tiempo.
6. Para ensayos cuantitativos, la tasa se ajusta a una curva de calibración para obtener un resultado de concentración.
7. Para ensayos cualitativos, la tasa de muestra se compara con un índice o tasa de corte para determinar si la muestra es positiva o negativa (o reactiva o no reactiva).
K. Descarga de cartuchos (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación eyectora.
2. El eyector se cicla para poner el cartucho en el recipiente de residuos.
En las figuras 26, 27 y 28 se presentan secuencias de reacción esquemáticas que son típicas de ensayos que pueden ser realizados por el sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención. En la figura 26 se presenta un ensayo T4, secuencia FPIA 420, donde el paso 1, T4 unido por proteína de unión de tiroxina (TBP) 424, se hace reaccionar con agente desplazante T4 426 para obtener TBP 428 más T4 no unido (430). En el paso 2, se añade el T4 (430) al anticuerpo T4 432 que produce un producto de reacción 434 (anticuerpo T4-complejo T4). En el paso 3, el anticuerpo T4-complejo T4 434 se trata con trazador T4 (fluorescente) 436 que produce un producto de reacción 438 mensurable por polarización fluorescente.
En la figura 27 se presenta una secuencia de reacción esquemática 440 para una determinación MEIA emparedado de 1 paso (ferritina). En los pasos 1 y 2 se mezcla un conjugado de antiferritina fosfatasa alcalina con muestra de ferritina 444 y micropartículas de antiferritina 446 para obtener un complejo de anticuerpo-antígeno-anticuerpo de ferritina 448. En el paso 3, el complejo anticuerpo-antígeno-anticuerpo 448 se hace reaccionar con 4-metilumbeliferil fosfato (MUP) 450 que produce metilumbeliferona (MU) que es fluorescente. Se mide la tasa de producción de MU.
En la figura 28, se ofrece la secuencia de reacción esquemática 456 para MEIA emparedado de dos pasos para el ensayo HTSH. Se añaden micropartículas específicas de anti-hTSH 458 a la muestra HTSH 460 que proporciona un complejo anticuerpo-antígeno HTSH de producto de reacción 462. En los pasos 2 a 4, el complejo 462 se combina con una fosfatasa alcalina anti-hTSH 464 produciendo complejo hTSH anticuerpo-antígeno-anticuerpo 466. En el paso 5, el complejo 466 se reacciona con MUP 450 para obtener MU que es fluorescente. Se mide la tasa de producción de MU.
Según las realizaciones de la presente invención, el sistema analítico de inmunoensayo automatizado proporciona aparato, software, hardware y tecnología de proceso para llevar a cabo una multitud de ensayos continuamente y con acceso aleatorio disponible para el operador. La utilización de tecnología de pipetado de carrusel para operaciones de preparación y pipetado en el carrusel principal o el carrusel de proceso, dependiendo de la prueba programada, proporciona una programación flexible no alcanzable hasta ahora. Tal sistema permite el carácter común de la preparación y el pipetado para tecnologías de inmunoprecipitación o inmunoensayo competitivas utilizando un carrusel principal común, estación de transferencia, primera sonda de preparación y pipetado y carrusel de proceso, así como una segunda sonda de pipetar antes de la separación en los respectivos aparato y proceso necesarios. También se comparte el carácter común de la disposición del conjunto de armarios y materiales de suministro así como una red informática común para programar, comprobar, preparar y pipetar.
Ejemplo 1 Protocolo de ensayo Beta-hCG
El protocolo beta-hCG (TABLA 1) es un ensayo sensible a arrastre que se puede realizar en el sistema analítico automatizado de acceso continuo y aleatorio aquí descrito. Es un ejemplo de pipetado de precisión de muestra a la cavidad de incubación seguido de un lavado. Los reactivos son aspirados secuencialmente y dispensados a la cavidad de muestra. Este pipetado secuencial ahorra tiempo puesto que no se produce lavado entre aplicaciones de reactivo. Los requisitos de lavado en el Centro de Preparación para este ensayo incluyen los parámetros de método mostrados (NOTA 1). Dado que las recomendaciones de lavado en el Centro de Preparación dan lugar a arrastre de 1 ppm o menos a la actividad de preparación siguiente, de manera que ni siquiera beta-hCG es susceptible o contaminante (estos índices son = 1), no se necesitan prelavados; el postlavado es el número 3. Este lavado se produce al final del bloque representado en (NOTA 3). La contaminación de la botella de reactivo después de la muestra se reduce a niveles insignificantes por lavado a la copa de residuos de 200 \mul, seguido de un lavado de 2 ml a la copa de lavado como se representa en (NOTA 2).
Los parámetros del método presente para la zona de procesado se identifican en (NOTA 4). El primer bloque de pipeta transfiere solamente reactivos, de manera que es susceptible (reclama superlavado de 1 ml), pero no contaminante, y requiere postlavado mínimo de aproximadamente 2 ml. El segundo bloque de pipeta transfiere aproximadamente 
\hbox{93  \mu l}
de mezcla de muestra a la matriz. Este paso es susceptible de arrastre (índice sus = 2) y es contaminante (sin intervalo de aire, índice con = 3) y requiere aproximadamente un postlavado de 4 ml para mantener el arrastre a aproximadamente 10 ppm o menos. El ensayo HAVABM es un ejemplo de pipetado separado de muestra seguido de reactivos (TABLA 2). Después de cada aspiración y dispensación de muestra y reactivo, una LAVADO2 COPA_RESIDUOS de 500 \mul y LAVADO2 COPA_LAVADO de 1.000 \mul impide que se contamine el reactivo. El postlavado de 2 ml se reclama (NOTA 5) y se produce después de terminar la preparación (NOTA 6). Este postlavado mínimo da lugar a un volumen total de lavado después de la muestra de aproximadamente 6,5 ml, más que suficiente para evitar que un arrastre de muestra. TABLA 1 Protocolo de ensayo Beta-hCG
Los datos reflejados en la Tabla 1 (Protocolo de ensayo beta-hCG) fueron generados por AxSym® System Software Version: V-2.1.1; Módulo: Ace Version: V-2.1.0 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL):
Los parámetros del método se resaltan mediante subrayado.
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Ejemplo 2 TABLA 2 Protocolo de ensayo SHAVABM
Los datos mostrados en la TABLA 2 (Protocolo de ensayo HAVABM (Anticuerpo de virus de Hepatitis A)) fueron generados para el sistema analítico automatizado continuo y acceso aleatorio. Los parámetros del método se resaltan mediante subrayado.
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Se verá que se puede realizar ensayos múltiples con un mínimo de entrada o manipulación del operador en el sistema, y el sistema se puede utilizar para otros procesos y ensayos que no se han explicado directamente pero serán fácilmente evidentes a los expertos en la técnica en vista de la descripción anterior de la invención y las reivindicaciones. También se apreciará que, aunque se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, se puede hacer varios cambios y adaptaciones en el aparato y los métodos sin apartarse de las ideas de la memoria descriptiva y el alcance de la invención expuesta en las reivindicaciones siguientes.

Claims (17)

1. Un aparato de sistema analítico automático, de acceso continuo y aleatorio capaz de realizar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, incluyendo dicho aparato:
a. Un conjunto de carrusel de extremo delantero (4) incluyendo un carrusel de copas de muestra (28), un carrusel de paquetes de reactivo (32) y un carrusel de recipientes de reacción (36) montados concéntricamente;
b. Medios de preparación para preparar un recipiente de reacción (34) colocado en dicho carrusel de recipientes de reacción (36), incluyendo además dichos medios de preparación unos medios de pipetado de transferencia (6) colocados junto a dicho conjunto de carrusel de extremo delantero (4) para transferir una muestra líquida de dicho carrusel de copas de muestra (28) y reactivos de dicho carrusel de paquetes de reactivo (32) a dicho recipiente de reacción (34) sin inicio de una secuencia de reacción de ensayo;
c. Un carrusel de proceso (46) colocado dentro de un entorno controlado que tiene medios de entorno para mantener dicho entorno controlado dentro de una temperatura predeterminada;
d. Una estación de transferencia (42) que tiene medios para transferir dicho recipiente de reacción preparado (34) de dicho carrusel de recipientes de reacción (36) a dicho carrusel de proceso (46);
e. Unos medios de transferencia de carrusel de proceso (50) para transferir y mezclar reactivos con dicha muestra líquida en dicho recipiente de reacción preparado (34) para formar una mezcla de reacción;
f. Al menos dos medios lectores de ensayo diferentes (52, 69, 74), al menos uno de dichos medios lectores de ensayo (52, 69) colocado junto a dicho carrusel de proceso (46) para detectar dicha mezcla de reacción;
g. Medios (50) para transferir dicha mezcla de reacción de dicho carrusel de proceso (46) a un cartucho de reacción (68) contenido en un carrusel de rueda de cartuchos (64), otro de dichos medios lectores de ensayo (74) colocado junto a dicho carrusel de rueda de cartuchos para detectar dicha mezcla de reacción en dicho cartucho;
h. Medios para transferir dicho recipiente de reacción (34) de dicho carrusel de proceso (46) a dicha estación de transferencia (42), teniendo dicha estación de transferencia medios de extracción para sacar dicho recipiente de reacción de dicho sistema; y
i. Medios (62) para sacar dicho cartucho (68) de dicho carrusel de rueda de cartuchos (64).
2. Un aparato según la reivindicación 1, donde dicho carrusel de rueda de cartuchos (64) contiene múltiples cartuchos desechables (68), incluyendo además dicho aparato medios para suministrar (66) dichos cartuchos a dicho carrusel de rueda de cartuchos y desechar (62) dichos cartuchos de dicho carrusel de rueda de cartuchos.
3. El aparato según la reivindicación 1, donde dichos medios lectores de ensayo (52, 69, 74) incluyen medios para comprobar ópticamente dicha mezcla de reacción.
4. El aparato según la reivindicación 1, donde dichos medios lectores de ensayo (52, 69, 74) proporcionan medios de calibración y registro para dicha mezcla de reacción.
5. El aparato según la reivindicación 1, donde los medios de transferencia de dicha estación de transferencia (42) constan de un carrusel rotativo alrededor de un eje (178), un brazo (173) con un captador (184) para acoplar con unos medios sobresalientes de transferencia de recipiente de reacción (172) y medios para sacar el recipiente de reacción (34) del carrusel de extremo delantero (4), girar y colocar el recipiente de reacción sobre el carrusel de proceso (46) mediante rotación y movimiento de cremallera y piñón del brazo de captador (173).
6. El aparato según la reivindicación 1, donde copas de muestra (26) en dicho carrusel de copas de muestra (28) y paquetes de reactivo (30) en dicho carrusel de paquetes de reactivo (32) incluyen información codificada y donde dicho conjunto de carrusel de extremo delantero (4) incluye medios para identificar dichas muestras líquidas y reactivos líquidos a partir de dicha información codificada de dichas copas de muestra y dichos paquetes de reactivo.
7. El aparato según la reivindicación 1, que incluye además medios para almacenar las lecturas de salida de dichos medios lectores de ensayo (52, 69, 74).
8. El aparato según la reivindicación 1, que incluye además medios para calcular la concentración de un analito a partir de las lecturas de salida de dichos medios lectores de ensayo (52, 69, 74).
9. El aparato según la reivindicación 1, donde el recipiente de reacción (34) contiene una cubeta de reacción que tiene una característica física de birrefringencia baja mediante una región de lectura óptica.
\newpage
10. Un sistema analítico automático, de acceso continuo y aleatorio capaz de realizar simultáneamente ensayos múltiples de una pluralidad de muestras líquidas, incluyendo dicho aparato:
a. Un conjunto de carrusel de extremo delantero (4) incluyendo un carrusel de copas de muestra (28), un carrusel de paquetes de reactivo (32) y un carrusel de recipientes de reacción (36), estando montado dicho carrusel de recipientes de reacción concéntricamente fuera de dicho carrusel de paquetes de reactivo y estando montado dicho carrusel de paquetes de reactivo concéntricamente fuera de dicho carrusel de copas de muestra;
b. Un carrusel de proceso (46), teniendo dicho carrusel de proceso medios de entorno para mantener dicho carrusel de proceso dentro de una temperatura y temporización predeterminadas de incubación de la reacción;
c. Un carrusel de rueda de cartuchos (64), estando desviado dicho carrusel de rueda de cartuchos de dicho carrusel de proceso (46);
d. Medios para girar los carruseles respectivos para alineación con unos medios de pipetado de preparación (6) para preparar un recipiente de reacción (34) colocado en dicho carrusel de recipientes de reacción (36) para formar una mezcla preparada sin inicio de una secuencia de reacción de ensayo;
e. Medios para transferir dichos recipientes de reacción preparados (34) de dicho carrusel de recipientes de reacción (36) a una estación de transferencia (42), teniendo dicha estación de transferencia medios para transferir dicho recipiente de reacción preparado a dicho carrusel de proceso (46);
f. Medios de pipetado de transferencia (50) para transferir y mezclar reactivos a dicho recipiente de reacción (34) colocado en dicho carrusel de proceso (46) para formar una mezcla de reacción en él, y para transferir dicha mezcla de reacción de dicho recipiente de reacción en dicho carrusel de proceso a dicho carrusel de rueda de cartuchos (64);
g. Incluyendo además dicho carrusel de rueda de cartuchos (64) medios (50) para recibir mezcla de reacción de dicho carrusel de proceso (46), y medios (66) para suministrar cartuchos (68) a dicho carrusel de rueda de cartuchos;
h. Teniendo además dicho carrusel de proceso (46) integrado con él un lector de inmunoensayo de polarización fluorescente (52) y una primera estación de procesado;
i. Teniendo además dicho carrusel de rueda de cartuchos (64) integrado con él un lector de inmunoensayo enzimático de micropartículas (74) y una segunda estación de procesado;
j. Medios para sacar dicho recipiente de reacción (34) de dicho carrusel de proceso (46) por la operación de dicha estación de transferencia (42);
k. Medios (62) para sacar dicho cartucho (68) de dicho carrusel de rueda de cartuchos (64); y
l. Medios para analizar dicha mezcla de reacción por el lector de inmunoensayo de polarización fluorescente (52) o el lector de inmunoensayo enzimático de micropartículas (74).
11. El sistema según la reivindicación 10, donde dichos lectores de ensayo (52, 74) incluyen medios para comprobar ópticamente dicha mezcla de reacción.
12. El sistema según la reivindicación 10, donde dichos lectores de ensayo (52, 74) incluyen medios de calibración y medios de registro para dicha mezcla de reacción.
13. El sistema según la reivindicación 10, donde los medios de transferencia de dicha estación de transferencia (42) constan de un carrusel rotativo alrededor de un eje (178), un brazo (173) con un captador (184) para acoplar con unos medios sobresalientes de transferencia de recipiente de reacción (172) y medios para sacar el recipiente de reacción (34) del conjunto de carrusel de extremo delantero (4), girar y colocar el recipiente de reacción sobre el carrusel de proceso (46) mediante rotación y movimiento de cremallera y piñón del brazo de captador (173).
14. El sistema según la reivindicación 10, donde las copas de muestra (26) en dicho carrusel de copas de muestra (28) y paquetes de reactivo (30) en dicho carrusel de paquetes de reactivo (32) incluyen información codificada y donde dicho conjunto de carrusel de extremo delantero (4) incluye medios para identificar dichas muestras líquidas y reactivos líquidos a partir de dicha información codificada de dichas copas de muestra y dichos paquetes de reactivo.
15. El sistema según la reivindicación 10, que incluye medios para almacenar lecturas de salida de dichos lectores de ensayo (52, 74).
16. El sistema según la reivindicación 10, que incluye medios para calcular la concentración de un analito a partir de lecturas de salida de dichos lectores de ensayo (52, 74).
\newpage
17. El sistema según la reivindicación 14, donde la copa de muestra (26) es autoestable sobre una base de copa de muestra cuando se separa del carrusel de copas de muestra.
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