JP5256284B2 - 肺癌早期発見のための血清バイオマーカー - Google Patents
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Description
この発明は、肺癌検出におけるバイオマーカーの使用に関する。
幾つかの実施態様において、患者を、肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けするための方法であって、
a)患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、及び
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けする段階、
から成る方法が提供される。幾つかの実施態様において、試料は血清試料である。幾つかの実施態様において、患者はヒト患者である。
a)患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けする段階、及び
c)患者を区分けした群に基づいて、肺癌の可能性を持つ患者の治療を管理する段階、
から成る方法が提供される。
a)肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患をかかえる患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患のある病期の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けする段階、及び
c)患者を区分けした群に基づいて、肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患の分子病期分類を決定する段階、から成る方法が提供される。
a)患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、及び
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺癌のリスクの高い群に区分けする段階、
から成る方法が提供される。
i)該バイオマーカー群中の各バイオマーカーに特異的な検出分子であって、該バイオマーカー群が、
下記1)〜4)のいずれかである検出分子、及び
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
ii)バイオマーカー群の各構成物量を測定し、肺癌の羅患率を決定するための説明書、
から成るキットが提供される。幾つかの実施態様において、試料はヒト患者から得た血清試料である。
本明細書に開示した発明の目的、他の目的、及び利点は、以下の記載、図、及び実施例により明らかとなるであろう。
他に規定しなければ本明細書で用いる全ての技術及び科学用語は、本明細書に記載の発明が属する、通常の当業者により一般的に理解できる用語と同じ意味を持つ。全ての出版物、特許出願、特許、本明細書に述べる他の参照文献は、その全体が本明細書に取り込まれる。
以下の用語は、当業者に良く理解されていると信じられるが、以下の定義を、本明細書に開示した発明を説明する上で役立てるために述べる。
長年にわたる特許法の慣例に従い、用語"a"及び"an"は、クレイムを含む本明細書で用いる際、"1又は2以上"を意味する。
他に指示しない限り、本明細書及びクレイムで用いる、含有物、反応条件、及びその他の量を表す全ての数は、全ての場合において、用語"約"により修飾されうると理解される。従って、もし反対に指示しない限り、本明細書及び付帯のクレイムに示されるパラメーターの数字範囲は、本明細書に開示した発明により求められて得られた好ましい特徴により変わることができる近似値である。
成句"検出分子"は、本明細書では、最も広い意味で用いられ、バイオマーカー群の構成物の一つに十分特異的に結合する何れかの分子を含み、バイオマーカー群中の他の構成物の存在下又は非存在下に、特定のバイオマーカー構成物の検出を可能にする。検出が可能とは、特定のバイオマーカー構成物の存在又は非存在を測定することを意味することができて、幾つかの実施態様において、特定のバイオマーカーの量を測定することを意味することができる。検出分子は、抗体及び抗体断片を含んでもよい。
本明細書で用いるように、用語"癌のリスクを持つ患者"は肺癌羅患に対する1又は2以上の危険因子を持つ患者を示す。
本明細書で開示した発明は、肺癌の検出、できれば早期の肺癌検出、及び腫瘍の分子病期分類に有用な血清バイオマーカー群を提供する。幾つかの態様において、本明細書に提供された血清バイオマーカーのこのバイオマーカー群は、CTスクリーニング単独による腫瘍の早期発見のある限界に対処する。
バイオマーカー群の候補の選択
異なる物理化学的特徴を有するタンパク質のグループを特定するために、2つの異なる方法を用いて、肺癌羅患又は非羅患患者の示差的に発現した血清タンパク質を検出した。肺癌羅患患者と、年齢と性を合わせた肺癌非羅患対照群との間で、示差的に発現する血清タンパク質を強調するために2種の異なる方法を用いた。この方法は、2次元示差電気泳動(2D−DIGE)とマトリクス補助レーザー離脱/イオン化飛行時間質量分析(MALDI−TOF MS)である。全血清をDuke大学試験審査委員会(IRB)により承認されたプロトコールに従って収集し、また全患者は説明された承諾(インフォームドコンセント)書類を提出した。
患者試料
全ての血清試料をIRB−承認保管所から選択した。試料は、全て同様に集められ、加工され、保管されたものである。血清試料は、肺癌と新しく診断され、以前治療を受けてない、99人の一連の患者から選択した。血清を最初の診断時に、患者から採取した。更に、98個の血清試料を、年齢と性別を合わせた、同じ時期に同じ一般的大学診療に見かける対照非癌患者から採取した。患者の統計学的データ及び臨床的プロフィールを表2に示す。癌及び対照群の各々から得た50個の血清試料を用いて一つのモデルを開発し、このモデルを癌群から49血清試料、及び対照群から48血清試料を用いて検証した。過去の医療履歴、投薬、診断時の病期分類、組織型及び結果を含む臨床データについては、血清を試験のために提供した各患者が入手可能である。
バイオマーカー検定
バイオマーカー群を形成する全てのタンパク質(即ち、トランスフェリン、RBP、ハプトグロビン、AAT、CEA及びSCC)の血清濃度は、市場で入手可能な酵素結合免疫吸着検定法(ELISAs)を用いて、製造者の取扱説明書に従い(表3参照)、練習用セット及びテストセット中の全ての試料において測定した。各バイオマーカーの検定は、凍結融解サイクルの違いや日々可変性の他の原因によるデータのブレを除くために、練習用及びテストセットの両者に対して同時に行った。
データ解析
分類回帰樹木法(CART)と呼ばれる樹木構造データ解析技法は、バイオマーカー群内のタンパク質の血清濃度に基づいて肺癌羅患と非肺癌患者とを分類するために使われている(12、13)。このCARTソフトウェア(Salford Systems, San Diego, California, USA)は、均一分割を好む10倍のクロス検証を持つGini分割アルゴリズムを用い、また5以下の観測値を持つノード(節)の分割を許可しないであろう。このCARTモデルは、初診の際血清を採取された肺癌を羅患した(それ以前の治療は受けてない)50人の一連の患者、及び年齢及び性別を合わせた癌でない50人の患者から得たELISA血清データを用いて開発したものである(実施例2参照)。これら100試料が、練習用データセットを構成した。このモデルは、各試料を肺癌又は非肺癌羅患の確率と関連したターミナルノード(末端節)に仕分けした。
4血清マーカーのバイオマーカー群を練習用セットに選択
この試験の目的は、その血清中の濃度が肺癌の早期発見に用いることができるであろうタンパク質のバイオマーカー群を同定することなので、CARTモデルを、肺癌羅患又は非羅患の患者から得た100血清試料を分類するために練習として使用した。この練習用セットにおいて、CART解析は、CEA、RBP、SCC及びAATを、7種ターミナルノードを持つバイオマーカー群として同定した(図1参照)。全体として、この樹木解析は、44/50(88%)の肺癌血清及び41/50(82%)の非肺癌血清を正しく分類した(感度89.3%、特異性84.7%)。ターミナルノード4、5及び7において、68%(34/50)が肺癌症例と仕分けされ、他方6%(3/50)が対照例に仕分けされた。従って、もしある患者がこれらのターミナルノードの一つに区分けされたら、肺癌羅患確率は92%(34/37)であった。7種ターミナルノードの各々に対する肺癌羅患率を表4に示す。
4血清マーカーのバイオマーカー群のテストセットによる検証
真の診断結果を知ることなしに、新しく肺癌と診断された患者から得た49人分の血清試料と年齢及び性別を合わせた対照群から得た48人分の血清試料とから成る97人分の患者のバイオマーカーデータの独立したセットについて(実施例2参照)、図1と同じ樹木解析をテストした。各試料は、練習用セットの解析由来の悪性疾患羅患率と関係する、ターミナルノードに区分された。
樹木解析は、35/49(71.4%)の肺癌血清及び32/48(66.7%)の非肺癌対照血清を正しく分類した(感度77.8%、特異性75.4%)。ターミナルノード4、5及び7では(図1)、57%(28/49)が肺癌に仕分けられ、他方6%(3/48)のみが対照例に仕分けられた。もし、患者が、これらのノードの一つに区分けされると、この患者は90%(27/30)の確率で肺癌に羅患する。7種のターミナルノードの各々に対する肺癌羅患率を表4に示す。
図2Aに示すように、病期分類I患者の62%(10/16)、病期分類II患者の66%(2/3)、病期分類III患者の63%(12/19)の及び病期分類IV患者の100%(11/11)が肺癌ノードに正しく区分けられた。ターミナルノードによる組織型の分布を、図2Bに示す。
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Claims (28)
- 患者を、肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けするための方法であって、
a)患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、及び
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けする段階、
から成る方法。 - 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、及びレチノール結合タンパク質から成る請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、レチノール結合タンパク質、トランスフェリン、及びハプトグロビンから成る請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカー群中の各バイオマーカーの測定量に対して予め決められたアルゴリズムを適用する段階、及びこのアルゴリズムの結果を、肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に患者を区分けするために使用する段階を含む請求項1に記載の方法。
- 前記アルゴリズムが、決定樹木解析法である請求項4に記載の方法。
- 前記アルゴリズムが、分類回帰樹木法(CART)解析である請求項4に記載の方法。
- 前記試料が、血清試料である請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、ヒト患者である請求項1に記載の方法。
- 肺癌の可能性を持つ患者の治療を管理するための方法であって、
a)患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺癌の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けする段階、及び
c)患者を区分けした群に基づいて、肺癌の可能性を持つ患者の治療を管理する段階、
から成る方法。 - 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、及びレチノール結合タンパク質から成る請求項9に記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、レチノール結合タンパク質、トランスフェリン、及びハプトグロビンから成る請求項9に記載の方法。
- 肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患の分子病期分類のための方法であって、
a)肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患をかかえる患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患のある病期の羅患率がより高い群又はより低い群に区分けする段階、及び
c)患者を区分けした群に基づいて、肺腫瘍又は肺腫瘍と疑われる疾患の分子病期分類を決定する段階、
から成る方法。 - 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、及びレチノール結合タンパク質から成る請求項12に記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、レチノール結合タンパク質、トランスフェリン、及びハプトグロビンから成る請求項12に記載の方法。
- 患者を肺癌のリスクの高い群に区分けするための方法であって、
a)患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量を測定する段階であって、該バイオマーカー群が、下記1)〜4)のいずれかである段階、及び
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
b)該バイオマーカー群中の各バイオマーカー構成物量の測定量に基づいて、該患者を肺癌のリスクの高い群に区分けする段階、
から成る方法。 - 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、及びレチノール結合タンパク質から成る請求項15に記載の方法。
- 前記バイオマーカー群が、α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、レチノール結合タンパク質、トランスフェリン、及びハプトグロビンから成る請求項15に記載の方法。
- 患者から得た試料中のバイオマーカー群の各構成物量の測定量に基づいて、患者の肺癌羅患の可能性を測定するためのキットであって、
i)該バイオマーカー群中の各バイオマーカーに特異的な検出分子であって、該バイオマーカー群が、
下記1)〜4)のいずれかである検出分子、及び
1)癌胎児抗原、及び、レチノール結合タンパク質、
2)α−1−抗トリプシン、及び、癌胎児抗原、
3)α−1−抗トリプシン、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
4)α−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、及び、扁平上皮細胞癌抗原、
ii)バイオマーカー群の各構成物量を測定し、肺癌の羅患率を決定するための説明書、
から成るキット。 - 前記検出分子が、結合した検出可能原子団を含む請求項18に記載のキット。
- 前記バイオマーカー群中のタンパク質バイオマーカーに特異的な前記検出分子が、固体支持体に固定化されている請求項18に記載のキット。
- 前記検出分子が、前記バイオマーカー群中の各タンパク質バイオマーカーに特異的な抗体から成る請求項18に記載のキット。
- 前記タンパク質バイオマーカーに特異的な抗体の各々に対する特異的二次抗体を含み、該特異的二次抗体が検出可能原子団に結合している請求項21に記載のキット。
- 前記バイオマーカー群中のバイオマーカーに特異的な検出分子の各々に特異的な結合パートナーを含み、各特異的結合パートナーが検出可能原子団と結合している請求項18に記載のキット。
- 前記検出可能原子団が、放射標識、蛍光標識及び酵素標識から成る群から選択される請求項19、22又は23に記載のキット。
- 緩衝試薬、タンパク質安定化試薬、酵素基質、バックグランド減少試薬、対照試薬、検出を行うための装置、及び解析及び結果提示のために必要なソフトウェアのうちの1又は2以上を含む請求項18に記載のキット。
- 前記試料がヒト患者から得られた血清試料である請求項18に記載のキット。
- 前記バイオマーカーが、少なくともα−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、及びレチノール結合タンパク質から成る請求項18に記載のキット。
- 前記バイオマーカーが、少なくともα−1−抗トリプシン、癌胎児抗原、扁平上皮細胞癌抗原、レチノール結合タンパク質、トランスフェリン、及びハプトグロビンから成る請求項18に記載のキット。
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