ES2264477T3 - Inhibidores de quinasa rho. - Google Patents

Inhibidores de quinasa rho.

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ES2264477T3 ES02719303T ES02719303T ES2264477T3 ES 2264477 T3 ES2264477 T3 ES 2264477T3 ES 02719303 T ES02719303 T ES 02719303T ES 02719303 T ES02719303 T ES 02719303T ES 2264477 T3 ES2264477 T3 ES 2264477T3
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Davoud Asgari
Jianxing Shao
Xiao-Gao Liu
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Chunguang Wang
Barry Hart
Stephen Boyer
Olaf Weber
Mark Lynch
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula** donde Y es =N- o =CR17, X es ¿(CH2)x- -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -NR7-CO-(CH2)n-, -NR7-SO2-(CH2)n-, -NR7-(CH2)n-, o ¿(O)C-NR7-, cada n es un entero que es independientemente 0, 1, 2 o 3, x es 0-3 p es 0-3 a y c son cada uno independientemente -CR5=, -N=, o -NR6-, donde uno de a o c es -NR6-, y b es -CR5= o -N=; A es -CO-OR8, -CO-R8, ciano, -NR8R9, -CO-NR8R9, -NR8-CO- R9, -NR8-CO-OR9, -NR8-SO2-R9, -SR8, -SO2-R8, -SO2-NR8R9, NR8-CO-NHR9, o A es un radical cíclico o policíclico de 3-20 átomos, que contiene 1-4 anillos, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de N, O o S por anillo, y puede ser opcionalmente arilo o heteroarilo, cuyo radical cíclico o policíclico puede estar sustituido opcionalmente hasta 3 veces con (i) alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C10, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; (ii) cicloalquilo C3-C10; (iii) arilo; (iv) heteroarilo; estando seleccionado dicho (iii) arilo o dicho (iv) heteroarilo del grupo.

Description

Inhibidores de quinasa Rho.
Campo de la invención
La solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/277.974, presentada el 23 de Marzo de 2.001 y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/315.341, presentada el 29 de Agosto de 2.001.
La presente invención se refiere a compuestos y derivados de los mismos, su síntesis, y su uso como inhibidores de la quinasa Rho. Estos compuestos de la presente invención son útiles para inhibir el crecimiento tumoral, tratar la disfunción eréctil, y tratar otras indicaciones mediadas por la quinasa Rho, v.g., enfermedades cardíacas
coronarias.
Antecedentes
La patología de numerosas enfermedades humanas y animales incluyendo la hipertensión, la disfunción eréctil, los deterioros circulatorios cerebrales coronarios, los trastornos neurodegenerativos y el cáncer pueden ser vinculados directamente a cambios en el citoesqueleto de la actina. Estas enfermedades plantean una grave necesidad médica no satisfecha. El citoesqueleto de la actina está compuesto de una malla de filamentos de actina y de proteínas que se unen a la actina encontradas en todas las células eucarioticas. En las células de la musculatura lisa el ensamblaje y desensamblaje del citoesqueleto de la actina es la fuerza motora principal responsable de la contracción y la relajación de la musculatura lisa. En las células no musculares, los reordenamientos dinámicos del citoesqueleto de la actina son responsables de la regulación de la morfología celular, la motilidad celular, la formación de las fibras de tracción de actina, la adherencia celular y las funciones celulares especializadas tales como la retracción de la neurita, la fagocitosis o la citocinesis (Van Aelst, y col., Genes Dev 1997, 11, 2295).
El citoesqueleto de la actina está controlado por una familia de proteínas que son el subgrupo de la superfamilia Ras de las GTPasas. Este subgrupo consta en la actualidad de RhoA a E y RhoG (referidas colectivamente como Rho), Rac 1 y 2, Cdc42Hs y las isoformas G25K y TC10 (Mackay, y col., J. Biol. Chem. 1998, 273, 20685). Estas proteínas son proteínas que se unen a GTP (trifosfato de nucleótido de guanina) con actividad GTPasa intrínseca. Actúan como interruptores y ciclos moleculares entre los estados unido a GDP (difosfato de nucleótido de guanina) inactivo y unido a GTP activo. Utilizando manipulaciones bioquímicas y genéticas, ha sido posible asignar funciones a cada miembro de la familia. Tras la activación las proteínas Rho controlan la formación de las fibras de tracción de actina, haces gruesos de filamentos de actina, y la agrupación de integrinas en complejos de adherencia locales. Cuando se activan las proteínas Rac controlan la formación de lamelipodios u ondas de membrana en la superficie celular y Cdc42 controla la formación de filopodios. En conjunto esta familia de proteínas juega una parte crítica en el control de funciones celulares clave incluyendo el movimiento celular, la guía axónica, la citocinesis, y cambios en la morfología, forma y polaridad celular.
Dependiendo del tipo de célula y del receptor que se active, las proteínas Rho pueden controlar diferentes respuestas biológicas. En las células de la musculatura lisa, las proteínas Rho son responsables de la sensibilización al calcio durante la contracción de la musculatura lisa. En células que no son de la musculatura lisa las GTPasas Rho son responsables de las respuestas celulares a agonistas tales como el ácido lisofosfatídico (LPA), la trombina y el tromboxano A_{2} (Fukata, y col. Trends Pharcol Sci 2001, 22, 32). La respuesta al agonista está acoplada a través de las proteínas G heterotriméricas G_{alfa12} o G_{alfa13} (Goetzl, y col. Cancer Res 1999, 59, 4732; Buhl, y col. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24631) aunque pueden estar implicados otros receptores. Tras la activación las GTPasas Rho activan algunos efectores aguas abajo incluyendo la quinasa PIP5, la Rhotequina, la Rhofilina, PKN y las isoformas de la quinasa Rho ROCK-1/ROKbeta y ROCK-1/ROKalfa (Mackay y Hall J. Biol. Chem. 1988, 273, 20685; Aspenstrom Curr Opin Cell Biol 1999, 11, 95; Amano y col. Exp. Cell Res 2000, 261, 44).
La quinasa Rho fue identificada como una proteína que interacciona con RhoA aislada de cerebro bovino (Matsui, y col. Embo J 1996, 15, 2208). Es un miembro de la familia de la distrofia miotónica de proteínas quinasa y contiene un dominio quinasa serina/treonina en el extremo amino, un dominio enrollado en espiral en la región central y un dominio de interacción con Rho en el extremo carboxi (Amano y col. Exp. Cell Res 2000, 261, 44). Su actividad quinasa es aumentada tras la unión a RhoA que se une a GTP y cuando se introduce en las células, puede reproducir muchas de las actividades de RhoA activada. En las células de la musculatura lisa la Quinasa Rho media la sensibilización al calcio y la contracción de la musculatura lisa y la inhibición de la quinasa Rho bloquea la contracción muscular inducida por agonistas de 5-HT y fenilefrina. Cuando se introduce en células que no son de la musculatura lisa, la quinasa Rho induce la formación de fibras de tracción y es requerida para la transformación celular mediada por RhoA (Sahai, y col. Curr Biol 1999, 9, 136). La quinasa Rho regula una variedad de proteínas aguas abajo a través de la fosforilación, incluyendo la cadena ligera de la miosina (Somlyo, y col. J Physiol (Lond) 2000, 522 Pt 2, 177), la subunidad que se une a la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (Fukata, y col. J. Cell Biol 1998, 141, 409) y la quinasa 2 LIM (Sumi, y col., J. Bio Chem 2001, 276, 670).
La inhibición de la actividad de la quinasa Rho en modelos animales ha demostrado los numerosos beneficios de los inhibidores de la quinasa Rho para el tratamiento de enfermedades humanas. Han aparecido varias patentes reivindicando compuestos monohidrato de dihidrocloruro de (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(piridin-4-ilaminocarbonil)ciclohexano (WO-00078351, WO-00057913) y de isoquinolinosulfonilo sustituido (EP-00187371) como inhibidores de la quinasa Rho con actividad en modelos animales. Entre estos se incluyen modelos de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión (Uehata, y col. Nature 1997, 389, 1990), la aterosclerosis (Retzer, y col. FEBS Lett. 2000, 466, 70), la restenosis (Eto, y col. Am J. Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278, H1744; Negoro, y col. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), la isquemia cerebral (Uehata, y col. Nature 1997, 389, 990: Seasholtz y col., Circ Res 1999, 84, 1186; Hitomi, y col. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, y col. J Cardiovasc Pharmacol 2000, 35, 203), el vasoespasmo cerebral (Sato, y col, Circ Res 2000, 87, 195; Kim, y col. Neurosurgery 2000, 46, 440), la disfunción eréctil peniana (Chitaley, y col. Nat Med 2001, 7, 119), los trastornos del sistema nervioso central tales como la degeneración neuronal y la lesión de la médula espinal (Hara, y col. J Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima, y col. Stroke 2000, 31, 2245) y en las neoplasias donde se ha demostrado que la inhibición de la quinasa Rho inhibe el crecimiento de las células tumorales y la metástasis (Itho, y col. Nat Med 1999, 5, 221; Somlyo, y col. Biochem Bioplrys Res Commun 2000, 269, 652), la angiogenesis (Uchida, y col., Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 633; Gingras, y col. Biochem J 2000, 348 Pt 2, 273), los trastornos trombóticos arteriales tales como la agregación de plaquetas (Klages, y col. J. Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer y col. Cell Signal 2000, 12, 645) y la agregación de leucocitos (Kawaguchi, y col., Eur J Pharmacol 2000, 403, 203; Sánchez-Madrid, y col., Embo J 1999, 18, 501), el asma (Setoguchi, y col. Br J Pharmacol 2001, 132, 111; Nakahara, y col. Eur J Pharmacol 2000, 389, 103), la regulación de la presión intraocular (Honjo, y col. Invest Ophtalmol Vis Sci 2001, 42, 137) y la resorción de hueso (Chellaiah, y col. J Biol Chem 2000, 275, 11993; Zhang, y col. J Cell Sci 1995, 108,
2285).
La inhibición de la actividad quinasa Rho en pacientes tiene beneficios para controlar los vasoespasmos cerebrales y la isquemia que siguen a la hemorragia subaracnoidea (Pharma Japan 1995, 1470, 16).
EP-A-0 602 851 A se refiere a derivados de quinazolina y al uso de sus propiedades inhibidoras de las tirosina quinasas receptoras en el tratamiento del cáncer.
WO 95 15758 A se refiere a compuestos de quinazolina arílicos y heteroarílicos que son inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK). Se describe un método para tratar la proliferación y/o la diferenciación celular o la liberación del mediador utilizando los compuestos.
WO 96 39145 A se refiere a compuestos de quinazolina arílicos y heteroarílicos para la proteína tirosina quinasa que tienen inhibición selectiva de las propiedades de autofosforilación del receptor de tipo 2 (HER-2) del factor de crecimiento epidérmico humano.
WO 99 35132 A se refiere a compuestos heteroaromáticos sustituidos.
WO 02 34744 A se refiere a derivados de quinazolina y a su uso en la fabricación de un medicamento para el uso como agente anti-invasivo en la contención y/o el tratamiento de una enfermedad con tumor sólido.
En EP-A-0 602 851 A, WO 95 15758 A, WO 96 39145 A, WO 99 35132 A, WO 02 34744 A el grupo correspondiente al grupo -X-A de la presente solicitud de patente es H. Ningún compuesto de EP-A-0 602 851 A, WO 95 15758 A, WO 96 39145 A, WO 99 35132 A, WO 02 34744 A cae en la definición de las reivindicaciones de la presente solicitud, puesto que la definición de A en las presentes reivindicaciones no es H para todos los valores de x. Además, no hay ilustración o sugerencia para ningún otro grupo en la posición 2 de las quinazolinas de EP-A-0 602 851 A, WO 95 15758 A, WO 96 39145 A, WO 99 35132 A, WO 02 34744 A.
WO 97 03069 A se refiere a compuestos heterocíclicos que son inhibidores de la proteína tirosina quinasa, concretamente quinolina y quinazolinas sustituidas, y a su uso en medicina. La definición del valor A de la presente solicitud de patente no es H, halógeno, o -OR_{8}. Ningún compuesto de WO 97 03069 A cae en la definición de las reivindicaciones de la presente solicitud de patente.
WO 02 24667 A1 se refiere a 4-aminoquinazolinas y a su uso como antagonistas de la glicoproteína IbIX. El solapamiento de definiciones de los compuestos de WO 02 24667 A1 y de los compuestos definidos en las reivindicaciones de la presente solicitud de patente es genérico. La definición de los compuestos de quinazolina de las presente solicitud de patente está limitada al radical heterocíclico bicíclico, completamente instaurado que tiene 9 miembros en el anillo, siendo dicho heterociclo un 5(6)-amino indol/indazol/benzimidazol/ benzotriazol, que porta sustituyentes opcionalmente. Además, WO 02 24667 A1 no ha previsto las especies que caen dentro de la definición de los compuestos de la presente solicitud de patente según se define en las reivindicaciones.
Finalmente, WO 97 20822 A1 se refiere a quinazolin-2,4-diazirinas como antagonistas del receptor del neuropéptido Y (NPY). Ningún compuesto de WO 97 20822 A1 cae en la definición de los compuestos de la presente invención como se define en las reivindicaciones de la presente solicitud de patente puesto que la definición de A de los compuestos de fórmula (I) de la presente solicitud de patente no es un radical cíclico o policíclico, de 3-20 átomos, que contiene 1-4 anillos, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de N, O o S por anillo, y puede ser opcionalmente arilo o heteroarilo, cuyo radical cíclico o policíclico puede estar sustituido opcionalmente hasta 3 veces con -OR^{8}, donde R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
N.B. WO 02 24667 A y WO 02 34744 A son técnica anterior bajo el Art. 54(3) EPC y son por tanto relevantes únicamente para evaluar innovación, puesto que han sido publicadas tras la fecha de presentación de la presente solicitud de patente.
Compendio de la invención
Los compuestos y sus derivados presentados en esta invención son útiles como inhibidores de la quinasa Rho y por tanto tienen utilidades en el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis, la restenosis, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la degeneración neuronal, la lesión de la médula espinal, los cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis, los trastornos trombóticos, el asma, el glaucoma y la osteoporosis.
Además, los compuestos de la invención son útiles para tratar la disfunción eréctil, esto es, la disfunción eréctil mediada por la quinada Rho. La disfunción eréctil puede ser definida como una incapacidad para obtener o mantener una erección adecuada para el coito, WO 94/28902, U.S.P. 6.103.765 y U.S.P. 6.124.461.
La invención proporciona compuestos de Fórmula I como se definen en la reivindicación 1.
Entre los grupos alquilo y las porciones alquílicas de los grupos adecuados, v.g., alcoxi, etc. se incluyen en todo metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, etc.
Entre los grupos cicloalquilo adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Entre los grupos halógeno adecuados se incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible de uno a la sustitución per (es decir, todos los átomos de H de un grupo reemplazados por un átomo de halógeno), siendo también posible la sustitución mixta de los tipos de átomo de halógeno en un radical dado.
En la Fórmula I, entre los grupos arilo o heteroarilo adecuados, v.g., para A, se incluyen, pero no están limitados a, los anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono o los sistemas anulares que contienen de 1 a 3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, donde uno o más, v.g., 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede ser reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo o heteroarilo pueden ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo opcionalmente sustituido,
etc.
Entre los radicales A preferidos se incluyen ciclohexilo; o arilo C_{5}-C_{12} o heteroarilo C_{5}-C_{12} cada uno independientemente opcionalmente sustituido hasta 3 veces con (i) alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} cada uno opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalo; (ii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}; (iii) arilo C_{5}-C_{12} opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno; (iv) heteroarilo C_{5}-C_{12}; (v) halógeno; (vi) -CO-OR_{8}; (vii) -COR_{8}; (viii) ciano; (ix) -NR_{8}R_{13}; (x) nitro; (xi) -CO-N-R_{8}R_{9}; (xii) alquil(C_{1}-C_{10})-N-R_{8}R_{9}; (xiii) -NR_{8}-CO-R_{12}; (xiv) -NR_{8}-CO-OR_{9}; (xv) -NR_{8}-SO_{2}-R_{9}; (xvi) -SR_{8}; (xvii) -SO_{2}-R_{8}; (xviii) -SO_{2}-NR_{8}R_{9}, o (xix) NR_{8}-CO-NHR_{9}.
Entre los radicales A preferidos adicionalmente se incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo y pirazinilo, cada uno sustituido independientemente hasta tres veces con halógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})fenilo, naftilo, -OR_{10},
\vskip1.000000\baselineskip
1
2
3
4
donde cada Z es independientemente halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, -CN, -NO_{2}, alcoxi(C_{1}-C_{10})carbonilo, -NR_{10}-CO-R_{11}, o -NR_{10}-CO-OR_{11},
y es 1-3,
y R_{4} se define como antes.
Entre los radicales A preferidos se incluyen adicionalmente
5 
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6
donde R_{15} es H; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})carboxilo, o halógeno; bencilo; piramidal o piridilo; y R_{16} es H, fenilo, -COOR_{10},
7
Adicionalmente, los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{5} en a, b o c es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{2}-C_{10} sustituido opcionalmente con amino, N-(alquil inferior)amino, N,N-di(alquil inferior)amino, N-(alcanoil inferior)amino, hidroxi, ciano, -COOR_{10}, -COR_{14}, -OCOR_{14}, -OR_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{10}, heteroaril(C_{5}-C_{10})oxi, o heteroaril(C_{5}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{10}, halógeno hasta perhalo; (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}, en el que 1-3 átomos de carbono están reemplazados independientemente por O, N o S; (iv) cicloalquenilo C_{3}-C_{10}; (v) heterociclilo C_{5}-C_{10} parcialmente insaturado; (vi) arilo; (vii) heteroarilo; (viii) halógeno; (ix) -CO-OR_{10}; (x) -OCOR_{10}; (xi) -OCO_{2}R_{10}; (xii) -CHO; (xiii) ciano; (xiv) -OR_{16}; (xv) -NR_{10}R_{15}; (xvi) nitro; (xvii) -CO-NR_{10}R_{11}; (xviii) -NR_{10}-CO-R_{12}; (xix) -NR_{10}-CO-OR_{11}; (xx) -NR_{10}-SO_{2}-R_{12}; (xxi) -SR_{16}; (xxii) -SOR_{16}; (xxiii) -SO_{2}-R_{16}; (xxiv) -SO_{2}-NR_{10}R_{11}; (xxv) NR_{10}-CO-NHR_{11}; (xxvi) amidino; (xxvii) guanidino; (xxviii) sulfo; (xxix) -B(OH)_{2}; (xxx) -OCON(R_{10})_{2}; o (xxxi) -NR_{10}CON(R_{10})_{2}.
Adicionalmente, los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que Y es N y R_{1} es H, concretamente donde a es -NR_{6}-, R_{6} es H, y x es -N=, más concretamente donde X es -(CH_{2})_{x}- y x es 0, más concretamente donde A es bifenilo opcionalmente sustituido con halógeno.
La presente invención también está dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula 1. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica y se incluyen las sales alcalinas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicíclico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Además, entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como las sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+}, Ca^{+} o Ba^{+}), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo cationes amonio sustituido alifático y aromático, y amonio cuaternario, tales como los originados a partir de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU).
Algunos de los compuestos de Fórmula I poseen átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden existir en formas racémica y ópticamente activa. Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas y diastereoméricas son bien conocidas por los expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en la Fórmula I que posea actividad inhibidora de la quinasa Rho.
En la invención también se incluyen las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula I, y un portador fisiológicamente aceptable.
Entre los compuestos preferidos se incluyen:
2-(2,4-diclorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(4-clorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolina-
mina, 1-{4-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenil}etanona, N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-quinazolinamina, 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 2-(3,4-diclorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(3,4,5-
trimetoxifenil)-4-quinazolinamina, 2-(1-benzofuran-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-
il)-2-(2-tienil)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-tienil)-4-quinazolinamina, 2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-[4-(dimetilami-
no)fenil]-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(1-benzotien-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 4-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenol, 2-dibenzo[b,d]furan-1-il-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-6-nitro-2-fenil-4-quinazolinamina, 2-(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-6-nitro-4-quinazolinamina, 6-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(4-bromofenil)-6-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-
quinoxalinil)-4-quinazolinamina, 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-metilfenil)-4-quinazolinamina, 5-fluoro-2-(4-
fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(3-clorofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(4-bromofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, hidrocloruro de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metilfenil)-4-quinazolinamina, hidrocloruro de 2-(3-bromofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(2-clorofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-naftil)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-piridinil)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(2-quinoxalinil)-4quinazolinamina, 2-(3-clorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, 2-(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 2-(4-bromofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(2-metilfenil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(3-metilfenil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-[2-(3-fluorofenil)-7-metil-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina, bis(trifluoroacetato) de 2-(3-bromo-
fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-[2-(2-clorofenil)-7-metil-4-quinazo-
linil]-N-(1H-indazol-5-il)amina, bis(trifluotoacetato) de 2-(3-furil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina,
bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(2-naftil)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(3-piridinil)4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(4-piridinil)-4-quinazolinamina, 7-cloro-2-(3-clorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 2-(4-bromofenil)-7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, hidrocloruro de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metilfenil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 7-cloro-2-(3-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 2-(3-bromofenil)-7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-[7-cloro-2-(2-furil)-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina, tris(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-naftil)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-piridinil)-4-quinazolinamina, 2-(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-
6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina, N-(1H-
indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-2-(4-vinilfenil)-4-quinazolinamina, N-ciclopentil-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida, N-(3-fluorofenil)-N-[4-(1H-indozol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,4-difluoroben-
cil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2-fluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilami-
no)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(4-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(6,7-dimetoxi-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4-quinazolinil)-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-(6,7-dimetoxi-2-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-4-quinazolinil)-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)ben-
cil]-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3-fluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilami-
no)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,4-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(4-fluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,6-difluoroben-
cil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3,5-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil}amina, N-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,5-difluorofe-
nil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,4-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,3-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3,4-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3,5-difluorofe-
nil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil] amina, N-{6,7-dimetoxi2-[(2,3,4-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-
indazol-5-il)amina, N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-
{6,7-dimetoxi-2-[(2,3,6-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-(4-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, 2-(3-aminofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-{3-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenil}isonicotinamida, N-{3-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]
fenil}acetamida, N-(4-clorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(3-bromofenil)-N-[4-(1H-
indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(2-clorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(3-fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(2-fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(3-clorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(4-bromofenil)-N-(4-(1H-
indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil)amina, N-(1H-indazol-5-il)-N-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-4-quinazolinil)
amina, N-(1H-indazol-5-il)-N-{2-[(4-fenoxifenil)amino]-4-quinazolinil}amina, N-(1H-indazol-5-il)-N-(2-{[4-(trifluo-
rometoxi)fenil]amino}-4-quinazolinil)amina, N-(1H-indazol-5-il)-N-(2-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4-quinazolinil)amina, N-(4-fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(2-anilino-4-quinazolinil)-N-(1H-indazol-5-il)amina, 2-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]-4-quinazolinamina, 1-(4-{4-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]-1-piperazinil}fenil)etanona, 4-(1H-indazol-5-ilami-
no)-2-quinazolinocarboxamida'', 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-(4-piridinil)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-(4-metoxifenil)-2-quinazolinocarboxamida, N-ciclohexil-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida, N-ciclopentil-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-(2-piridi-
nil)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-(3-quinolinil)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-inda-
zol-5-ilamino)-N-metil-2-quinizolinocarboxamida, N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-morfolinilcarbonil)-4-quinazolinamina, 2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-ciclopropil-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina, 2-cloro-N-(3-etil-1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, dihidrocloruro de 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, dimetanosulfonato de 2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, benzenosulfonato de 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, trifluoroacetato de 2-dibenzo[b,d]furan-1-il-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinaxolinamina, 2-(2-furil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina; 2-(1-benzofura-
nil)-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina; N-(2,5-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina; N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,3,5-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)
amina; N-(1H-indazol-5-il)2-[5-(1H-indolil)amino]-4-quinazolinamina; N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-fenoxianilino]-4-
quinazolinamina; N-(1H-indazol-5-il)-2-[2-naftilamino]-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina; y 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina.
La invención abarca por otra parte el tratamiento de las indicaciones mediadas por la quinasa Rho, mediante la administración de un compuesto de Fórmula I, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I. De este modo, la invención abarca el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, la arteriosclerosis, la restenosis y la isquemia cerebral, o el vasoespasmo, trastornos del sistema nervioso centrar tales como la degeneración neuronal y la lesión de la médula espinal, la disfunción eréctil, v.g., en pacientes que no tienen una respuesta satisfactoria a los inhibidores de PDE-5, y el cáncer (v.g., crecimiento tumoral) mediado por la quinasa Rho, administrando, v.g., a un huésped que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. Entre los cánceres y tumores mediados por la quinasa Rho se incluyen cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis.
Los compuestos pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante inhalación o pulverización, vaginalmente, rectalmente o sublingualmente en formulaciones de dosificación unitarias. En el término "administración mediante inyección" se incluyen las inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de las técnicas de infusión. En la administración dérmica se pueden incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes asociados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas al uso oral pueden ser preparadas según cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Semejantes composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo formado por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones ingeribles. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o estar recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, se puede emplear una sustancia que retrase el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos pueden ser preparados también en una forma sólida, rápidamente liberada.
Las formulaciones para el uso oral pueden ser presentadas también en forma de cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
También se pueden utilizar suspensiones acuosas que contienen las sustancias activas mezcladas con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Semejantes excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasosm por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, o uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son ejemplificados mediante los mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones oleosas que pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los mostrados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales ingeribles. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados también transdérmicamente utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp y col. Wo94/04157 3Mar94). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contiene opcionalmente agentes aumentadores de la penetración puede ser combinada con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como sustancias para la matriz y bactericidas. Tras la esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, en el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, se puede formular una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en una loción o ungüento.
Los disolventes adecuados para elaborar los sistemas de liberación transdérmica son conocidos por los expertos en la técnica, y se incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Entre los disolventes adecuados también se incluyen mezclas de una o más sustancias seleccionadas entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.
Las sustancias aumentadoras de la penetración adecuadas para el sistema de liberación transdérmica son conocidas por los expertos en la técnica, y se incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados o insaturados C_{8}-C_{18} tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados de hasta 24 carbonos tales como ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, isobutílico, t-butílico o de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Entre las sustancias aumentadoras de la penetración adicionales se incluyen derivados fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetilisosorbida y monoetiléter de dietilenglicol. Entre las formulaciones aumentadoras de la penetración adecuadas también se pueden incluir mezclas de una o más sustancias seleccionadas entre alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos saturados o insaturados C_{8}-C_{18}, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Las sustancias de unión para los sistemas de liberación transdérmica adecuadas son conocidas por los expertos en la técnica y se incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También se pueden utilizar éteres de celulosa, polietilenos transformados, y silicatos como componentes de la matriz. Se pueden añadir aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos pueden ser administrados también en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal o a la temperatura vaginal y por consiguiente se fundirán en el recto o la vagina para liberar el fármaco. Entre tales sustancias se incluyen la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Por otra parte, para el tratamiento de la disfunción eréctil, las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar cualquier forma que sea adecuada para la administración en el pene ya sea vía inyección en el cuerpo cavernoso o mediante administración transuretral, o aplicado tópicamente en el meato uretral. En el caso de la inyección en el cuerpo cavernoso, la composición farmacéutica está adecuadamente en forma de una solución salina. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración transuretral, y en este caso la composición está típicamente en forma de una solución, una pomada, o un supositorio. Típicamente, la composición farmacéutica es administrada durante 1 a 50 minutos, preferiblemente de 10 a 20 minutos, antes del momento del comienzo del intercambio sexual.
Para todos los regímenes de uso descritos aquí para los compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para la administración mediante inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,1 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación mediante inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Los expertos en la técnica apreciarán que el método de administración concreto dependerá de una variedad de factores, todos los cuales son considerados rutinariamente cuando se administren agentes terapéuticos. También se deberá entender, no obstante, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, las combinaciones de fármacos, y la gravedad de la condición que experimente terapia. Adicionalmente será apreciado por un experto en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, esto es, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado durante un número definido de días, puede ser averiguado por los expertos en la técnica utilizando ensayos de tratamiento convencionales.
Los presentes compuestos y composiciones muestran actividad inhibidora de la quinasa Rho, y por lo tanto son útiles para tratar las indicaciones enumeradas antes, v.g., las indicaciones mediadas por la quinasa Rho. Por las indicaciones mediadas por la quinasa Rho se quieren significar las enfermedades o condiciones cuya progresión continúa, al menos en parte, vía la ruta Rho.
La actividad inhibidora de la quinasa Rho, v.g., la inhibición de ROCK-1, puede ser evaluada como sigue:
El dominio quinasa de ROCK-1 humana, aminoácidos 27-530, es aislado como una proteína de fusión glutatión S-transferasa a partir de células de insecto Sf9. La proteína es purificada parcialmente mediante purificación de afinidad de glutation en Sepharose 4B (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). La reacción se lleva a cabo en placas de 96 pocillos en un volumen total de 100 \mul conteniendo N-[2-Hidroxietil]piperazino-N'-[ácido 2-etanosulfónico] 50 mM pH 7,7, MgCl_{2} 5 mM, ditiotreitol 1 mM, ATP 6 \muM, ATP [P^{33}] de 0,2 \muCi (NEN, Boston, MA), 1 \mug de proteína de mielina alcalina y 0,1 \mug de ROCK-1. Los compuestos de ensayo se disuelven en dimetilsulfóxido al 100%, se diluyen a la concentración apropiada y se añaden a la reacción. La concentración final de dimetilsulfóxido no excede del 0,5%. La reacción se pone en marcha durante una hora a la temperatura ambiente. La reacción se detiene con la adición de 7 ml de HCl 1 N, se transfiere a membranas P30 y la cantidad de ATP[P^{33}], en forma de cuentas por minuto (c.p.m.) incorporada al sustrato, proteína de mielina alcalina, es leída en un BetaPlate Reader (Packard Instrument Co., Meriden, CT.). (Todos los reactivos fueron adquiridos de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO a no ser que se establezca de otro modo). El porcentaje de inhibición se mide mediante la cantidad de radiactividad incorporada en presencia del compuesto de ensayo cuando se compara con la cantidad incorporada en ausencia del compuesto de ensayo.
La actividad inhibidora también puede ser evaluada mediante la mediación de la formación de fibras de tracción, realizada esencialmente como describen Ridley, A.J., y A. Hall, Cell 70:389-399 (1992). Se cultivaron en placa células de fibrosarcoma humano HT 1080 (CCL-121, American Type Culture Collection, Manassas, VA) sobre cubres de vidrio del #1 de 22 x 22 mm en placas para el cultivo de tejido de seis pocillos (Costar) a 2,5 x 10^{4} células/pocillo en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco) suplementado con suero fetal de ternera al 10%. Las células se mantienen en una atmósfera de CO_{2} al 5% a 37ºC, humidificada. Al cabo de 24 horas el medio de cultivo se retira y se reemplaza por medio sin suero fetal de ternera al 10% y las células se cultivan durante 48 horas adicionales. Los compuestos de ensayo se disuelven en dimetilsulfóxido al 100%, se diluyen a la concentración apropiada y se añaden al medio de cultivo 60 minutos antes de la inducción de la formación de la fibra de tracción. La concentración final de dimetilsulfóxido no excede del 0,25%. La formación de la fibra de tracción es inducida mediante la adición de ácido lisofosfatídico (1-oleoil-2-hidroxi-sn-glicerol-3-fosfato, Avanti Polar-Lipids, Alabaster, Al) a una concentración final 10 \muM en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco conteniendo seralbúmina bovina libre de ácidos grasos al 0,1% durante 15 minutos a 37ºC. Las células son fijadas con paraformaldehído al 4% (Poly Scientific, Bay Shore, NJ) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 15 minutos. Las células se lavan después 3 veces en PBS y después se permeabilizan utilizando una solución conteniendo piperazino-N-N'bis[ácido 2-etanosulfónico] 40 mM, N-[2-hidroxietil]piperazino-N'-[ácido 2-etanosulfónico] 50 mM, Triton X-100 al 0,1%, NaCl 75 mM, MgCl_{2} mM, EGTA 5 mM, pH 7,2 durante 2 minutos a la temperatura ambiente. Las células son lavadas 3 veces durante 5 minutos cada vez en PBS y después las fibras de tracción de actina son teñidas utilizando 10 unidades/ml de rodamina-faloidina (Molecular Probes, Eugene, OR) en PBS durante 60 minutos a la temperatura ambiente. Las células son lavadas 3 veces con PBS y los cubres se montan sobre portas de microscopio de vidrio. El porcentaje de células positivas con fibras de tracción fue determinado visualmente utilizando un microscopio Nikon Labphoto-2. Se contaron al menos 100 células por porta y los experimentos se realizaron por duplicado. El porcentaje de inhibición se mide contando el número de células positivas con fibras de tracción en presencia del compuesto de ensayo en comparación con el número de células positivas con fibras de tracción en ausencia del compuesto de ensayo.
Utilizando los protocolos anteriores, se determina que todos los compuestos que se han descrito aquí tienen actividad inhibidora de la quinasa Rho.
Los compuestos de la invención pueden ser elaborados según métodos químicos convencionales, rutinarios, y/o como se describe más abajo, a partir de sustancias de partida que son o bien asequibles comercialmente o bien producibles según métodos químicos convencionales, rutinarios. Los métodos generales para la preparación de los compuestos se dan más abajo, y la preparación de los compuestos representativos es ilustrada específicamente en los Ejemplos.
Abreviaturas y acrónimos
Cuando se utilizan aquí las siguientes abreviaturas, tienen el siguiente significado:
Ac_{2}O
anhídrido acético
anhi
anhidro
n-BuOH
n-butanol
t-BuOH
t-butanol
CD_{3}OD
metanol-d_{4}
Celite®
agente de filtración de tierra de diatomeas, ® Celite Corp.
CH_{2}Cl_{2}
cloruro de metileno
CI-MS
espectroscopia de masas de ionización química
conc
concentrado
desc
descompone
DME
dimetoxietileno
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
ELSD
detector evaporativo de dispersión de luz
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et_{2}O
éter dietílico
Et_{3}N
trietilamina
HPLC ES-MS
cromatografía líquida de alta resolución- espectroscopia de masas de electropulverización
NMM
4-dimetilmorfolina
Ph_{3}P
trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl_{2}
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaladio(II)
Pd(PPh_{3})_{4}
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd(OAc)_{2}
acetato de paladio
P(O)Cl_{3}
oxicloruro de fósforo
R_{f}
factor de retención de la TLC
RT
tiempo de retención (HPLC)
rt
temperatura ambiente
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
TCL
cromatografía en capa fina
Métodos Generales de Preparación
Método General A
8
Una mezcla de los compuestos 1 y 2, y acetato de potasio en THF/agua se agita a la temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua a la mezcla resultante a la formación del precipitado. El precipitado se lava con agua, se filtra y se seca a alto vacío para proporcionar 3.
Método General B
9
Una mezcla del compuesto 3, dimetiléter de etilenglicol/agua, ácido arilborónico y bicarbonato de sodio se desgasifica con argón durante 15 minutos y se añade Pd(dppf)Cl_{2}. La mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Después de enfriar a rt se añaden CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O a la mezcla. Las capas orgánica y acuosa se separan y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente orgánico se elimina a presión reducida y el producto bruto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice de HPLC para proporcionar el compuesto 4.
Método General C
10
Una mezcla del compuesto 3 y una amina o anilina sustituida, se calienta a 140ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente y se trata con éter para formar un precipitado o se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Purificación del precipitado: El precipitado se filtra, se lava con éter varias veces, y se seca a alto vacío para proporcionar el producto.
Se debe entender que las condiciones específicas seleccionadas de estos Métodos Generales A-C dependerán de las estructuras concretas de las sustancias de partida elegidas, con el fin de optimizar el rendimiento de los productos deseados.
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente invención hasta su alcance completo. Las siguientes realizaciones específicas preferidas deben ser consideradas, por consiguiente, meramente ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción de ningún modo en absoluto.
En lo anterior y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se muestran no corregidas en grados Celsius; y, a no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes son en peso.
La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas antes o más abajo, incluyendo la Solicitud de patente Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/277.974, presentada el 23 de Marzo de 2001, y la Solicitud de patente Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/315.341, presentada el 29 de Agosto de 2001, son incorporadas en la presente como referencia.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina
11
Etapa 1
Preparación de 2,4-Dicloroquinazolina
12
Una solución de P(O)Cl_{3} (800 ml) y DMF (4 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 20 minutos y se añade a un matraz conteniendo benzoilurea (200 g). La mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La solución de color pardo se enfría a 50ºC, se vierte en agua fría (0ºC, 8.000 ml) mientras se agita vigorosamente. La mezcla se mantiene a una temperatura por debajo de 30ºC durante la extinción. El precipitado frío se filtra, se lava con agua fría (3 x 1.200 ml) y se seca a alto vacío a 40ºC para proporcionar 174 g del intermedio A (71%).
Etapa 2
Preparación 2-N-5'-aminoindazol-4-cloroquinazolina
13
Una mezcla de 2,4-cloroquinazolina (Intermedio A, 174 g, 0,874 mmoles), 5-aminoindazol (130 g, 0,98 moles), y acetato de potasio (111,5 g, 1,14 moles) en THF/agua (2 L/0,9 L) se agita a la temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua (2 L) a la mezcla produciendo la formación de un precipitado. El precipitado se lavó con agua, se filtró, y se secó a alto vacío para proporcionar el intermedio B (241 g, 0,8 moles, 92%) en forma de un polvo de color gris.
Etapa 3
Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina
14
Una mezcla de 2-N-5'-aminoindazol-4-cloroquinazolina (0,21 g), dimetiléter de etilenglicol/agua (50 ml/6 ml), ácido 2,4-diclorofenilborónico (0,11 g) y bicarbonato de sodio (0,18 g) se desgasifica con argón durante 15 minutos y se añade Pd(dppf)Cl_{2} (0,042 g). La mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Después de enfriar a rt se añaden CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O (50 ml) a la mezcla. Las capas orgánica y acuosa se separan y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente orgánico se elimina a presión reducida y el producto bruto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el Ejemplo 1 (0,08 g). Rf = 0,52 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,44 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,89-7,85 (2H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,73-7,65 (2H, m), 7,58-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 1,2, 2,7 Hz).
Preparación de los Ejemplos 2-24
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, el intermedio B (preparado como se ha descrito en la Etapa 2) se hace reaccionar con el ácido borónico sustituido apropiado Ar_{1}B(OH)_{2} para dar los compuestos de los Ejemplos 2-24 descritos en la Tabla 1 de más abajo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
16
17
18
1)
Rf = 0,49 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8,23 (1H, s), 8,09-8.34 (2H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,89-7,83 (2H, m), 7,73-7,59 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,18 (1H, m), 2,63 (3H, s).
2)
Rf = 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,41 (1H, s), 8,35-8,34 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8,09 (1H, s), 7,88-7,82 (1H, m), 7,70-7,57 (3H, m), 7,46-7,43 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz)
3)
Rf = 0,53 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1Hz), 8,06 (1H, d, J = 1Hz), 7,89-7,83 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63-7,59 (3H, m)
4)
Rf = 0,53 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (DMSO) \delta 13,20 (1H, s), 10,05 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 11,0, 1,0 Hz), 8,46-8,31 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,91-7,84 (2H, m), 7,77-7,74 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 9.2 Hz), 7,35 (1H, J = 8,4, 8,4 Hz)
5)
Rf = 0,47 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,04-7,98 (1H, m), 7,88-7,79 (2H, m), 7,69-7,61 (3H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,16 (2H, s)
6)
Rf = 0,53 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,25-8,22 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,85-7,80 (1H, m), 7,60-7,44 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,16-7,12 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,30 (3H, s).
7)
Rf = 0,48 (Hexano/EtOAc, 50/50). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, s), 7,86-7,78 (3H, m), 7,62-7,55 (3H, m)
8)
Rf = 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (DMSO) \delta 9,99 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95-7,82 (3H, m), 7,68-7,54 (5H, m)
9)
Rf = 0,51 (Hexano/EtOAc, 3/2). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,33 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90-7,86 (2H, m), 7,68-7,45 (3H, m), 7,26-7,17 (1H, m), 6,87 (1H, s), 3,38 (6H, s), 3,34 (3H, s)
10)
Rf = 0,46 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,43 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,33-8,29 (1H, m), 8,14 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,89-7,86 (2H, m), 7,72-7,61 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,38-7,34 (1H, m).
11)
Rf = 0,35 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,24-8,22 (2H, m), 8,09 (1H, s), 7,87-7,81 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 3,2 Hz)
12)
Rf= 0,35 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,38- 8,34 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 1 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 1,2, 2,7 Hz), 7,84-7,80 (3H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J = 3,9, 5,1 Hz)
13)
Rf = 0,49 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16-8,15 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82-7,75 (3H, m), 7,72 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 7,2 Hz), 3,80 (3H, s)
14)
Rf = 0.51 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8.62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16-8,14 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 1,2, 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82-7,72 (5H, m), 7,51 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 3,6, 4,8 Hz), 3,80 (3H, s)
15)
Rf = 0,52 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,87-7,84 (3H, m), 7,63-7,55 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,10 (2H, c, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz)
16)
Rf = 0,43 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, s), 8,07 (1H, t, J = 10,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,0 Hz), 77,88-7,82 (2H, m), 7,65-7,63 (2H, m), 2,57 (3H, S), 2,29 (3H, s)
17)
Rf = 0,43 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,46 (2H, d, J = 9,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 8,6, 0,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2,1, 1,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,91-7,83 (3H, m), 7,74-7,59 (6H, m), 7,44 (2H, dd, J = 6,9, 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J =7,5 Hz)
18)
Rf = 0,43 (Hexano/EtOAc, 2/1). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19-8,17 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,88-7,81 (3H, m), 7,71-7,59 (3H, m), 6,80 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,06 (6H s)
19)
Rf = 0,42 (Hexano/EtOAc, 1/3). RMN H^{1} (DMSO) \delta 13,09 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,36 (1H, s), 8,18 (2H, s), 8,00-7,94 (2H, m), 7,87-7,82 (3H, m), 7,65-7,61 (2H, m), 7,39 (2H, t, J = 4,5 Hz)
20)
Rf = 0,46 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5). RMN H^{1} (DMSO) \delta 13,09 (1H, s), 10,21 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24-8,16 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,91-7,78 (3H, m), 7,68-7,48 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,8 Hz)
21)
Rf = 0,50 (EtOAc/Hex, 1/1). Tiempo de Retención (HPLC): Rt = 5,73. RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,7 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,3-8,4 (dd, 2H), 8,2 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,0-8,2 (m, 4H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,7 (c, J = 3,3 Hz, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H). HPLC/MS: (M+H)^{+} m/z 428,5.
22)
HPLC/MS: (M+H)^{+} m/z 432,2. RT (min) LC/MS: 2,77. RMN H^{1} (CD_{3})_{2}SO): \delta 7,46 (m, 3H); 7,63 (m, 5H); 7,83 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,13 (s ancho, 1H); 8,17 (dd, J = 1,6, 12,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,30 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H); 8,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 10,04 (s, 1H); 13,13 (s ancho, 1H).
Intermedio C1
Preparación de 4,6-dicloro-2-fenilquinazolina
19 
\newpage
Etapa 1
Preparación de N,N-dimetilbenzamidas 
\vskip1.000000\baselineskip
20
A una solución de dimetilamina (exceso) en THF se añade un cloruro de benzoilo sustituido gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la eliminación del disolvente a presión reducida el residuo se disuelve en EtOAc, y se lava con agua (3x). La capa orgánica se concentra a vacío y el producto bruto se utiliza directamente o se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano del 10% al 50%).
TABLA 2 Preparación de N,N-dimetilbenzamidas
21
R''' RT (min) Espec. Masas
(de LC-MS) [electropulverización]
4-Me 2,94 MH+ 383,4
4-OMe 3,26 MH+ 401,3
3-OMe 2,4 MH+ 262,2
4-F 2,57 MH+ 386,4
4-Br 2,05 MH+ 402,3
Sistema LC-MS: Acetonitrilo/agua/TFA al 0,1%
Detector LC-MS: UV y ELSD
Etapa 2
Preparación de 4,6-Dicloro-2-arilquinazolinas
22
Una solución de una N,N-dimetilbenzamida (1,17 g, 7,9 mmoles) y POCl_{3} (3,0 g, 19,7 mmoles) se agita a 0ºC durante 30 minutos. A esta mezcla se añade 5-cloro-2-amino-benzonitrilo (1,0 g, 6,6 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). La mezcla de reacción se agita a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua con hielo, se alcaliniza a pH 9 con NaHCO_{3}, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 10/90). De este modo se obtiene el intermedio C1, (R = H) (=,45 g, 25%) en forma de un polvo de color amarillo claro. HPLC/MS: (M+H)^{+} 275,2 m/z. Tiempo de retención (HPLC/MS) = 3,97 min.
Utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito para el intermedio C1 y sustituyendo la sustancia de partida de benzamida intermedia apropiada, se prepararon los intermedios C2 a C6 y se resumen en la Tabla 3:
TABLA 3 4,6-Dicloro-2-fenilquinazolinas
23
Intermed. R''' RT (min) Espec. Masas
Núm. (de LC-MS) [electropulverización]
C2 4-CH_{3} 4,08 MH+ 289,1
C3 4-OCH_{3} 3,84 MH+ 305,2
C4 4-F 3,92 MH+ 293,2
C5 3-OCH_{3} 3,77 MH+ 305,3
C6 4-Br 4,34 MH+ 353,1
Sistema LC-MS: Acetonitrilo/agua/TFA al 0,1%
Detector LC-MS: UV y ELSD
Ejemplo 25
Preparación de 7-cloro-n-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina
24
Una mezcla de 4,7-dicloro-2-fenilquinazolina (20 mg, 0,05 mmoles) y 5-aminoindazol (7,5 mg, 0,06 mmoles) en butanol (2,0 ml) se calienta a 100ºC durante la noche. Tras la eliminación del disolvente a vacío el producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano del 20% al 80%) para proporcionar el Ejemplo 25 (15,2 mg). HPLC/MS: (M+H)^{+} 372,4. Tiempo de retención (HPLC/MS) = 2,53 min.
Utilizando el método descrito para el Ejemplo 25 y utilizando la 4-cloro-2-arilquinazolina sustituida y el 5-aminoindazol apropiados como sustancias de partida, los Ejemplos 26-32 se prepararon de una manera similar y se resumen en la Tabla 4 de más abajo.
TABLA 4 N-(1H-indazol-5-il)-N-(aril-4-quinazolinil)aminas
25
Ej. Núm. R'' R''' HPLC RT Espec. Masas
(min) (de LC-MS) [electro-pulverización]
26 6-NO_{2} H 2,94 MH+ 383,4
27 6-NO_{2} 4-F 3,26 MH+ 401,3
28 6-Cl 3-CH_{3} 2,57 MH+ 386,4
29 6-Cl 4-OCH_{3} 2,05 MH+ 402,3
30 6-Cl 4-F 2,21 MH+ 390,4
31 6-Cl 3-OCH_{3} 2,13 MH+ 402,4
32 6-Cl 4-Br 2,58 MH+ 450,2
Sistema LC-MS: Acetonitrilo/agua/TFA al 0,1%
Detector LC-MS: UV y ELSD
Esquema Sintético General para el Ejemplo 33
26
i) Ar_{1}C(O)Cl/DMAP/Pyr/RT
ii) NaOH/H_{2}O_{2}/85º
iii) POCl_{3}/PCl_{5}/90-100º
iv) 5-Aminoindazol/THF/H_{2}O/KOAc/RT
Ejemplo 33
Preparación de N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina (1)
27
Etapa 1
A una solución de antranilonitrilo (7,58 mmoles) en piridina seca (30 ml) se añade cloruro de 2-quinoxaloilo (9,11 mmoles, 1,2 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche y se añade una solución de hidróxido de sodio (2%, 50 ml). La mezcla se enfría y se agita durante 30 minutos. El sólido de color blanco resultante se recoge mediante filtración, se lava con salmuera y éter frío. Se obtiene un producto sólido de color blanco (1,51 g, 73%). HPLC/MS: (M+H)^{+} = 275, RT (HPLC/MS) = 3,0 min.
Etapa 2
La amida preparada en la Etapa 1 (9,5 mmoles, 1 equivalente) se suspende en dioxano (10 ml). Se añade una solución de NaOH (20%, 60 ml) y peróxido de hidrógeno (30%, 30 ml) en tres porciones. Se observa una vigorosa liberación de gas. Se continúa agitando la mezcla de reacción y se enfría cuando es necesario hasta que cesa la evolución de gas. La reacción se lleva a 120ºC (baño de aceite) y se agita durante la noche a esta temperatura. La reacción se neutraliza con HCl concentrado a pH = 7. Se forma un precipitado y se recoge en un embudo, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtiene un sólido de color amarillo y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC/MS: (M+H)^{+} = 275, RT (HPLC/EM) = 3,28.
Etapa 3
La quinazolina (10,9 mmoles) se suspende en oxicloruro de fósforo (214,6 mmoles) conteniendo PCl_{5} (10,9 mmoles) y se agita a 115ºC durante 18 horas. La solución de color amarillo resultante se vierte en 300 ml de hielo y se agita. Se forma un precipitado de color gris y se filtra y se lava con agua fría. El producto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC/MS: (M+H)^{+} = 293, RT (LC-MS) = 3,40.
Etapa 4
Una mezcla de 4-cloroquinazolina, acetato de potasio (14,25 mmoles) y 5-aminoindazol (10,96 mmoles) en THF/H_{2}O (70 ml/25 ml) se agita a la temperatura ambiente durante 17 horas. El sólido resultante se recoge mediante filtración y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5-10%) para proporcionar el producto (1,9 g, 32%, 3 etapas) en forma de un polvo de color amarillo. HPLC/MS: (M+H)^{+}
= 390, RT (LC-MS) = 2,41.
\newpage
Esquema Sintético para el Ejemplo 34
28
i) Ar_{1}C(O)Cl/DMAP/Pyr/RT
ii) NaOH/H_{2}O_{2}/85º
iii) POCl_{3}/PCl_{5}/90-100º
iv) 5-Aminoindazol/THF/H_{2}O/KOAc/RT
Ejemplo 34
29
Preparación de 5-Fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-metilfenil)-4-quinazolinamina
Etapa 1
A una solución de 6-fluoro-2-amino-benzonitrilo (2 mmoles, 1 equivalente) en piridina (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml) conteniendo N-dimetilaminopiridina (3 mg) se añadió cloruro de 2-toluoilo (316 ml, 1,2 equivalentes). La mezcla de reacción se sacude a la temperatura ambiente durante 48 horas y se vierte en agua fría (3 ml) y se agita durante 1 hora. El sólido resultante se filtra y se lava con agua para proporcionar un sólido de color blanco (90%). El LC-MS es coincidente con el compuesto deseado.
Etapa 2
El producto se suspende en NaOH acuoso (20%, 2 ml) y dioxano (1 ml). Se añade peróxido de hidrógeno (30%, 1 ml) en porciones para evitar la formación vigorosa de gas. La reacción se sacude a 85ºC durante 20 horas y después se neutraliza con ácido acético a pH = 7. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con agua y éter, y se seca sobre P_{2}O_{5} durante dos días. El producto se suspende en P(O)Cl_{3} (4 ml) y se sacude a 90ºC durante la noche. El POCl_{3} es eliminado a vacío y evaporado simultáneamente con tolueno. El residuo sólido de color amarillo resultante se seca a vacío durante la noche y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
El producto (suponiendo que son 2 mmoles), 5-aminoindazol (3 mmoles, 1,5 equivalentes), y carbonato de potasio (2 mmoles) se suspenden en DMF (5 ml) conteniendo y se sacuden a 90ºC durante 24 horas. La suspensión de reacción se filtra y el producto filtrado se purifica mediante HPLC, en las siguientes condiciones:
Columna: YMC C18 Pro, 20x150 m/m; Gradiente: A = H_{2}O, TFA al 0,1%, B = CH_{3}CN, RFA al 0,1%; Gradiente a lo largo de 10 minutos, flujo: 30 ml/min. Se obtiene un producto sólido de color amarillo pálido. (M+H)^{+} = 370, RT (LC-MS) = 2,19 min.
Utilizando los métodos descritos antes para los Ejemplos 34 y sustituyendo las sustancias de partida apropiadas, se sintetizaron también los compuestos enumerados en la Tabla 5.
TABLA 5
30
Ejemplo R'' Ar_{1} LC-MS Espec.
Núm. RT (min) Masas
35 5-F 4-fluorofenilo 2,67 374
36 5-F 3-clorofenilo 3,14 350
37 5-F 4-bromofenilo 3,09 434
38 5-F 3-metilfenilo 2,56 370
39 5-F 3-bromofenilo 3,18 434
40 5-F 2-clorofenilo 2,52 390
41 5-F 3-metoxifenilo 2,52 386
42 5-F 2-quinoxalinilo 2,48 408
43 5-F 1-naftilo 2,48 406
44 5-F 2-naftilo 2,96 406
45 5-F 4-piridinilo 2,3 357
46 7-metilo 2-quinoxalinilo 2,37 404
47 7-metilo 3-clorofenilo 2,56 386
48 7-metilo 4-fluorofenilo 2,30 370
49 7-metilo 4-metilfenilo 2,41 366
50 7-metilo 4-bromofenilo 2,59 430
51 7-metilo 4-metoxifenilo 2,30 382
TABLA 5 (continuación)
Ejemplo R'' Ar_{1} LC-MS Espec.
Núm. RT (min) Masas
52 7-metilo 2-metilfenilo 2,26 366
53 7-metilo 3-metilfenilo 2,41 366
54 7-metilo 3-fluorofenilo 2,48 370
55 7-metilo 3-bromofenilo 2,70 430
56 7-metilo 2-clorofenilo 2,37 386
57 7-metilo 3-metoxifenilo 2,44 382
58 7-metilo 2-furanilo 2,30 342
59 7-metilo 1-naftilo 2,44 384
60 7-metilo 2-naftilo 2,56 402
61 7-metilo 3-piridinilo 2,22 353
62 7-metilo 4-piridinilo 2,22 353
63 7-Cl 3-clorofenilo 3,36 406
64 7-Cl 4-metilfenilo 2,56 386
65 7-Cl 4-bromofenilo 3,33 450
66 7-Cl 3-metilfenilo 2,67 386
67 7-Cl 3-fluorofenilo 3,03 390
68 7-Cl 3-bromofenilo 3,47 450
69 7-Cl 3-metoxifenilo 2,74 402
70 7-Cl 2-furanilo 2,41 362
71 7-Cl 2-quinoxalinilo 2,59 423
72 7-Cl 1-naftilo 2,63 422
73 7-Cl 2-naftilo 3,07 422
74 7-Cl 3-piridinilo 2,52 373
Ruta Sintética General para los Ejemplos 75-80
31 
\newpage
Ejemplo 75
Preparación de N-[2-(4-fluorofenil)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina
32
La 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina (preparada a partir de 3,4-dimetoxibenzoilurea mediante el método descrito en el Esquema 1, etapas 1 y 2) (0,1 mmoles) se suspende en tolueno (1 ml), n-BuOH (0,5 ml), y Na_{2}CO_{3} (0,5 ml, acuosa 2 M). La mezcla de reacción se desgasifica durante 20 minutos con argón seguido de la adición de ácido 4-fluorofenilborónico (0,4 mmoles) y catalizador de Pd (0,05 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo y se agita durante 72 horas. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se purifica mediante TLC de gel de sílice preparativa (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para obtener un sólido de color amarillo: HPLC/MS: (M+H)^{+} = 416, RT (HPLC/MS) = 2,96.
Utilizando el método descrito antes para el Ejemplo 75 y sustituyendo las sustancias de partida apropiadas se preparan los Ejemplos 76-80 de un modo similar y se muestran en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
33
Ejemplo Ar_{1} LC-MS Espec.
Núm. RT (min) Masas
76 4-bifenilo 2,7 473
77 3-metoxifenilo 2,48 427
78 4-vinilfenilo 2,52 423
79 3-etoxifenilo 2,56 441
80 1-benzofuranilo 2,63 437
Ruta Sintética General para los Ejemplos 81-107 
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34
Ejemplo 81
Preparación de N2-(3-fluorofenil)-N4-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-2,4-quinazolinodiamina
35
Una suspensión de 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina (0,1 mmoles) y 3-fluoroanilina (0,3 mmoles) en n-butanol (1 ml) se sacude a 90ºC durante 72 horas. El disolvente se separa mediante evaporación y el residuo se purifica mediante HPLC para proporcionar el producto puro. (M+H)^{+} = 431, RT (LC-MS) = 2,94.
Utilizando el método descrito antes para el Ejemplo 81, y sustituyendo las sustancias de partida apropiadas, se prepararon los Ejemplos 82-107 de un modo similar y se resumen más abajo en la Tabla 7.
TABLA 7
36
Ejemplo Ar_{1}(R^{a}) LC-MS Espec.
Núm. RT (min) Masas
82 2,4-difluoro-bencilo 2,94 463
83 2-fluorobencilo 2,92 445
84 4-bromofenilo 3,03 491
85 4-trifluoro-metilfenilo 3,11 481
TABLA 7 (continuación)
Ejemplo Ar_{1}(R^{a}) LC-MS Espec.
Núm. RT (min) Masas
86 4-trifluoro-metilbencilo 3,00 495
87 3-fluoro-5-trifluorometilbencilo 2,96 513
89 2,5-difluorobencilo 2,94 463
90 4-fluorobencilo 2,92 445
91 2,6-difluorobencilo 2,96 463
92 3,5-difluorobencilo 2,98 513
93 3-bromofenilo 2,95 4,91
94 2,6-difluorofenilo
95 2,5-difluorofenilo 2,91 449
96 2,4-difluorofenilo 2,90 449
97 2,3-difluorofenilo 2,91 449
98 3,4-difluorofenilo 2,99 449
99 3,5-difluorofenilo 3,02 449
100 2,3,4-trifluorofenilo 2,95 467
101 2,4,5-trifluorofenilo 2,95 476
102 2,4,6-trifluorofenilo 2,89 467
103 2,3,5-trifluorofenilo 2,94 467
104 4-bromofenilo 2,56 491
105 3-aminofenilo 1,98 353
106 3-isonicotinamidofenilo 2,19 438
107 3-acetamidofenilo 2,23 395 
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(Fórmula pasa a página siguiente)
Ruta Sintética General para los Ejemplos 108-129 
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37
Ejemplos 108-136
Preparación de N2-(Arilo sustituido)N4-(1H-indazol-5-il)-2,4-quinolinodiaminas 
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38
Una mezcla de 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina (30 mg, 0,1 mmoles) y una anilina sustituida (2 mmoles) se calienta a 140ºC durante 2 horas. La mezcla se enfría a rt y se trata con éter para formar un precipitado que se lava con éter varias veces y se seca a alto vacío para proporcionar un producto. Alternativamente, el producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice disolviendo el sólido en diclorometano y se carga en una columna que es eluida (hexanos/acetato de etilo, gradiente) para dar el producto deseado.
Utilizando este método y sustituyendo las sustancias de partida de anilina apropiadas, se prepararon los Ejemplos 108-129 y se resumen en la Tabla 8 de más abajo.
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TABLA 8
39
40
41 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
42 
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Ejemplo 130
Preparación de 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida 
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43
Etapa 1
Preparación de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinocarboxilato de etilo 
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44
Según el método de Suesse, M.; Adler, F.; y Johne, S. (Helv. Chim. Acta 1986, 69 1017), una mezcla de 2-aminobenzamida (20 g, 147 mmoles) y oxalato de dietilo (39,9 ml, 42,9 g, 294 mmoles) se templa a 170-180ºC durante 6 horas. La mezcla se enfría a rt y se diluye con EtOH. El precipitado resultante se filtra y se lava cuidadosamente con EtOH para proporcionar un sólido bruto, que podría ser purificado adicionalmente mediante recristalización en EtOH (21,1 g, 66%).
Etapa 2
Preparación de 4-cloro-2-quinazolinocarboxilato de etilo 
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45
Una mezcla de la sustancia de la Etapa 1 (1,0 g, 4,6 mmoles), cloruro de tionilo (4,0 ml, 6,5 g, 55 mmoles), y N,N-dimetilformamida (5 gotas) en cloroformo (10 ml) se calienta durante 4 horas. La mezcla se enfría a rt y las sustancias volátiles se eliminan a vacío. El sólido bruto resultante se seca a alto vacío durante la noche para proporcionar el intermedio deseado (1 g, 92%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\newpage
Etapa 3
Preparación de hidrocloruro de 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxilato de etilo
46
Una mezcla del compuesto de la Etapa 2 (1 g, 4,23 mmoles), 5-aminoindazol (0,560 mg, 4,23 mmoles), HCl (15 ml, 0,12 N, acuoso) y n-BuOH (4,3 ml) se templa a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfría a RT y el precipitado resultante se elimina mediante filtración. El sólido se lava cuidadosamente con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}, y se seca a vacío durante la noche para proporcionar el producto en forma de un sólido de color naranja (1,21 g, 77%). p.f.(ºC): 215-219; TCL Rf = 0,23 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
Etapa 4
Preparación de 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida
47
A una suspensión de la sal hidrocloruro de la amina de la Etapa 3 (0,11 g, 2,03 mmoles) en tolueno (5 ml) a rt se añade el trimetilaluminio (1,00 ml, 2,0 M en heptanos, 2,0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agita hasta que cesa la evolución de gas, aproximadamente 1 hora. La solución recién formada de trimetilaluminio y cloruro de amonio se añade gota a gota a una solución del producto de la Etapa 3 (0,15 g, 0,41 mmoles) en tolueno (5 ml) a rt. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, y se agita durante 5 horas. La reacción se enfría a rt, y se sofoca lentamente con HCl acuoso al 5% (2 ml). La mezcla bifásica se filtra a través de Extrelut, y el coadyuvante de filtración se lava cuidadosamente con EtOAc. Los productos lavados y filtrados orgánicos combinados se concentraron, y el producto bruto se purifica mediante HPLC en fase reversa para proporcionar el Ejemplo 130 (0,032 g, 26%). p.f. (ºC): 300; TLC Rf = 0,05 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH) 0,05.
Utilizando el método anterior y sustituyendo las sustancias de partida apropiadas, se sintetizaron los Ejemplos 131-138 de una manera análoga y se resumen en la Tabla 9.
TABLA 9
48
Ej. Núm. R'''' Datos Analíticos
131 4-piridil-NH Punto de Fusión (ºC): 295-298
TLC Rf = 0,09 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
132 4-MeO-PhNH- Punto de Fusión (ºC): 210-213
TLC Rf = 0,09 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
133 cyc-HexNH- Punto de Fusión (ºC): 215-217
TLC Rf = 0,76 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
134 cyc-PentNH- Punto de Fusión (ºC): 237-239
TLC Rf = 0,76 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
135 2-piridil-NH- Punto de Fusión (ºC): 297-300
TLC Rf = 0,14 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
136 3-quinolinil-NH- Punto de Fusión (ºC): 249-252
TLC Rf = 0,19 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
137 MeNH- Punto de Fusión (ºC): 283-286
TLC Rf = 0,07 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
138 morfolin-1-il- TLC Rf = 0,27 (90/10, CH_{2}Cl_{2}/MeOH) 
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Ejemplo 139
Preparación de N-(1H-indazol-5-il)-N-(2-metil-4-quinazolinil)amina 
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49 
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Etapa 1
Preparación de 2-(acetilamino)benzamida 
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50
A una solución de antranilamida (1,6 g, 11,6 mmoles), piridina (1,1 ml, 13,9 mmoles) y CHCl_{3} (55 ml) se le añade cloruro de acetilo (91 \mul, 12,7 mmoles), gota a gota. La reacción se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. Las sustancias volátiles se eliminan mediante evaporación y el residuo se reparte entre EtOAc y carbonato de sodio 1 N. El precipitado resultante se recoge mediante filtración. Las capas de producto filtrado se separan y la fase orgánica se lava con HCl 1 N, se seca (MgSO_{4}), y se evapora. El producto sólido filtrado y el sólido evaporado se combinan y se secan a vacío para proporcionar el intermedio deseado (1,1 g, 6,2 mmoles, rendimiento 54%); Rf = 0,47 (EtOAc/hexanos, 50/50); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 11,55 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,2, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,07 (s, 1H); ES MS (M+H)^{+} = 179.
Etapa 2
Preparación de 2-metil-4-quinazolinol 
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51
A una mezcla de la diamida de la Etapa 1 (890 mg, 5,0 mmoles) en EtOH (30 ml) se le añade NaOH 10 N (1,49 ml, 14,9 mmoles). La reacción se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporan. La mezcla acuosa se acidula a pH = 5 con HCl concentrado. La mezcla se evapora hasta que se forma un precipitado. Los sólidos se recogen mediante filtración, se lavan con hexanos y se secan a vacío para proporcionar el intermedio deseado (564 mg, 3,5 mmoles; rendimiento 71%); Rf = 0,10 (EtOAc/hexanos, 50/50); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) 8,11 (dd, J = 1,0, 7,8, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,1, 1H), 7,58 (m, 1H), 2,53 (s, 3H); ES MS (M+H)^{+} = 161.
Etapa 3
Preparación de N-(1H-indazol-5-il)-2-metil-4-quinazolinamina 
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52
Una mezcla cuidadosamente homogeneizada de 5-aminoindazol (831 mg, 6,2 mmoles), pentóxido de fósforo (886 mg, 6,2 mmoles), e hidrocloruro de trietilamina (859 mg, 6,2 mmoles) se calienta a 200ºC para obtener una masa fundida. Al cabo de 1 hora se añade la hidroxiquinazolina de la Etapa 2 (250 mg, 1,6 mmoles) en una porción y la mezcla se mantiene a 200ºC durante 16 horas. La mezcla se enfría a 135ºC, se añade H_{2}-MeOH 9:1 (10 ml), y la mezcla se somete a sonicación. La mezcla se decanta, se ajusta a pH = 9 con hidróxido de amonio concentrado, y se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}-MeOH, gradiente 100/0 - 90/10). Las fracciones que contienen el producto se combinan y las sustancias volátiles se eliminan mediante evaporación. El residuo se reparte entre NaOH 1 N y EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), y se evapora. El residuo se purifica adicionalmente mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH, gradiente 95-5 - 90/10) y se seca a vacío para proporcionar el Ejemplo 139 (17 mg, 0,062 mmoles, rendimiento 4%); Rf = 0,45 (EtOAc/hexanos, 90/10); p.f. = 282-288ºC; ES MS (M+H)^{+} = 276,7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Ejemplo 140
Preparación de 1H-indazol-5-il[3-(3-fluoro-4-fenilfenil)quinazolin-4-il]amina
Se puede utilizar el procedimiento siguiente para preparar el compuesto individual
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53
Etapa 1
Preparación de ácido 3-fluoro-4-fenilbenzoico 
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54
Una suspensión de magnesio (0,968 g, 3,98 mmoles) y unos pocos cristales de yodo en THF anhidro (200 ml) se trató con la adición gota a gota de 10 ml de una solución de 4-bromo-2-fluorobifenilo (10,0 g, 3,98 mmoles) en THF (100 ml). La mezcla se calentó a un reflujo suave y sobrevino una reacción. En ese momento, la solución restante de 4-bromo-2-fluorobifenilo se añadió gota a gota al matraz a lo largo de un período de 3 minutos. Los contenidos se agitaron después a reflujo en argón hasta que no se observó consumo de magnesio. La mezcla de reacción se enfrió con posterioridad a -10ºC y se trató con hielo seco (\sim70 g). La mezcla de reacción se sofocó con ácido clorhídrico acuoso al 20% (50 ml), y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta aproximadamente 1/3 del su volumen original. Los contenidos se trataron con hexano (200 ml), y el producto precipitado se filtró y se secó a alto vacío para proporcionar ácido 3-fluoro-4-fenilbenzoico (6,37 g, 74%) en forma de un sólido cristalino, de color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,48 (m, 3H); 7,59 (m, 2H); 7,66 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 1,5, 11,6 Hz, 1H); 7,85 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H); 13,30 (s ancho, 1H). Análisis Calculado para C_{13}H_{9}FO_{2}: C, 72,22; H, 4,20; F, 8,79. Encontrado: C, 71,95; H, 4,11; F, 9,07.
\newpage
Etapa 2
Preparación de 2[(3-fluoro-4-fenilfenil)carbonilamino]benzamida
55
Una suspensión del producto de la Etapa 1 (0,5 g, 2,31 mmoles) en cloruro de oxalilo (5 ml) se trató con una gota a DMF y la mezcla se calentó a 60ºC durante 45 minutos. La solución de color amarillo claro resultante se concentró hasta un sólido de color amarillo, que se secó a alto vacío durante 60 minutos. El sólido y la antranilamida (0,314 g, 2,31 mmoles) se suspendieron en tolueno seco (5 ml), se trataron con diisopropiletilamina (0,5 ml, 0,371 g, 2,87 mmoles) y los contenidos se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual el análisis mediante TLC (gel de sílice 60, metanol/diclorometano al 10%, detección UV) sugirió una completa reacción. La mezcla se filtró, y el sólido de color blanquecino se disolvió en acetato de etilo (50 ml). Las sustancias orgánicas se lavaron con salmuera (25 ml), ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (25 ml), y de nuevo con salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se secó a alto vacío durante 4 horas para proporcionar el producto (0,59 g, 1,76 mmoles, 76%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (ddd, J = 1,2, 7,4, 7,8 Hz, 1H); 7,52 (m, 6H); 7,78 (m, 3H); 7,89 (m, 1H); 7,89, 8,47 (s ancho, 2H); 8,69 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H); 13,12 (s, 1H). Análisis Calculado para C_{20}H_{15}N_{2}FO_{2}: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38. Encontrado: C, 71,67; H, 4,47; N, 8,35. Espectro de Masas (HPLC/ES, inyección de flujo); m/e = 335 (M + 1).
Etapa 3
Preparación de 2-(3-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-4(3H)-quinazolinona
56
Método A
Una suspensión del producto de la etapa 2 (0,5 g, 2,31 mmoles) en cloruro de oxalilo (5 ml) se trató con una gota de DMF y la mezcla se calentó a 60ºC durante 60 minutos. La solución de color amarillo claro resultante se concentró hasta un sólido de color amarillo, que se secó a alto vacío durante 2 h. Este sólido y la antranilamida (0,314 g, 2,31 mmoles) se disolvieron en THF seco (5 ml), se trataron con diisopropiletilamina (0,5 ml, 0,371 g, 2,87 mmoles) y los contenidos se agitaron a la temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el cual el análisis mediante TLC (gel de sílice 60, metanol/diclorometano al 5%, detección UV) sugirió una completa reacción. La mezcla se trató con hidróxido de sodio acuoso 1,0 N (10,0 ml, 10,0 mmoles). Los contenidos se calentaron a 50ºC (se produjo la disolución completa cuando la temperatura interna alcanzó los 44ºC) durante 90 minutos y el disolvente orgánico se eliminó mediante evaporación rotatoria. La suspensión acuosa se trató mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico acuoso 2,0 N (aproximadamente 5 ml) hasta que el pH se ajustó a aproximadamente 2. El precipitado se filtró y la torta se lavó con agua (4 x 30 ml) y se secó a alto vacío a 40ºC durante 48 horas para proporcionar el producto (0,67 g, 2,12 mmoles, 92%) en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,52 (m, 4H); 7,64 (m, 2H); 7,86 (ddd, J = 1,4, 6,9, 8,0 Hz, 1H); 8,16 (m, 3H); 12,63 (s ancho, 1H). Análisis Calculado para C_{20}H_{13}N_{2}FO: C, 75,94; H, 4,14; N, 8,86. Encontrado: C, 75,66; H, 4,29; N, 8,77. Espectro de Masas (HPLC/ES); m/e = 317 (M + 1).
Método B
Una suspensión del producto de la etapa 1 (0,5 g, 2,31 mmoles) en cloruro de oxalilo (5 ml) se trató con una gota de DMF y la mezcla se calentó a 60ºC durante 60 minutos. La solución de color amarillo claro resultante se concentró hasta un sólido de color amarillo, que se secó a alto vacío durante 60 minutos. El sólido y la antranilamida (0,314 g, 2,31 mmoles) se suspendieron en tolueno seco (5 ml), se trataron con diisopropiletilamina (0,5 ml, 0,371 g, 2,87 mmoles) y los contenidos se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual el análisis mediante TLC (gel de sílice 60, metanol/diclorometano al 10%, detección UV) sugirió una completa reacción. La mezcla se filtró y se secó a alto vacío durante 2 horas. El sólido de color blanquecino se disolvió después en metanol (10 ml) y THF (5 ml), y la solución se trató con hidróxido de sodio 1,0 N acuoso (10,0 ml, 10,0 mmoles). Los contenidos se calentaron a 45ºC durante 2 horas y los disolventes orgánicos se eliminaron mediante evaporación rotatoria. La suspensión acuosa se trató mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico acuoso 2,0 N hasta que el pH se ajustó a aproximadamente 2 (5 ml). El precipitado se filtró y la torta se lavó con agua (4 x 30 ml) y se secó a alto vacío a 40ºC durante 3 horas para proporcionar el producto (0,66 g, 2,09 mmoles, 90%) en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,52 (m, 4H, aromático); 7,64 (m, 2H, aromático); 7,75 (m, 2H); 7,86 (ddd, J = 1,4, 6,9, 8,0 Hz, 1H, aromático); 8,16 (m, 3H, aromático); 12,63 (s ancho, 1H, -NH). Análisis Calculado para C_{20}H_{13}N_{2}FO · 0,20
H_{2}O: C, 75,08; H, 4,22; N, 8,76. Encontrado: C, 75,08; H, 4,03; N, 8,67. Espectro de Masas (HPLC/ES); m/e = 317 (M + 1).
Etapa 4
Preparación de 4-cloro-2-(3-fluoro-4-fenilfenil)quinazolina 
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57
Una solución de oxicloruro de fósforo (3,0 ml) y DMF anhidra (2 ml) se agitó durante 10 minutos antes de añadirla a un matraz conteniendo el producto de la etapa 3 (0,300 g, 0,948 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo suave en argón durante 12 horas. La solución de color oscuro se enfrió después a 70ºC y se añadió lentamente a agua agitada vigorosamente (100 ml) a 0ºC). Precipitó un sólido, que se agitó durante 10 minutos y se filtró. La torta se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó a alto vacío a 35ºC durante 2 horas para proporcionar un producto (0,285 g, 0,851 mmoles, 90%) en forma de un sólido de color amarillo. Parte de este sólido (0,125 g) se hizo pasar a través de un tapón corto de gel de sílice utilizando diclorometano/hexano al 20% como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,09 g) en forma de agujas incoloras. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,47 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,76 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H); 7,87 (ddd, J = 2,9, 5,3, 8,3 Hz, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,26 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,38 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H). Análisis Calculado para C_{20}H_{12}N_{2}ClF: C, 71,75; H, 3,61; N, 8,37; Cl, 10,59. Encontrado: C, 71,54; H, 3,48; N, 8,29; N, 10,61. Espectro de Masas (HPLC/ES): m/e = 335 (M + 1). TLC (gel de sílice 60, diclorometano/hexano al 40%, detección UV): una aplicación, Rf = 0,50.
Etapa 5
Preparación de 1H-indazol-5-il[2-(3-fluoro-4-fenilfenil)quinazolin-4-il]amina 
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58
A una suspensión del producto de la etapa 4 (1,00 g, 2,99 mmoles) y 5-aminoindazol (0,44 g, 3,29 mmoles) en dimetiléter de etilenglicol (DME, 10 ml) se le añadió una solución de acetato de potasio (0,44 g, 4,48 mmoles) en agua (2 ml). Los contenidos se dejaron a reflujo durante 16 horas y después se enfriaron a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y el precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó con aire durante 60 minutos. El sólido se disolvió en THF (30 ml), y la solución se vertió lentamente en hexano (500 ml). El precipitado resultante se filtró y se secó a alto vacío a 60ºC durante 18 horas para proporcionar el producto (1,02 g, 2,36 mmoles, 79%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,46 (m, 3H); 7,63 (m, 5H); 7,83 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,13 (s ancho, 1H); 8,17 (dd, J = 1,6, 12,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,30 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H); 8,58 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H); 10,04 (s, 1H, -NH); 13,13 (s ancho, 1H). Espectro de Masas (HPLC/ES): m/e = 432 (M + 1).
Con el fin de preparar la sal de ácido p-toluenosulfónico (tosilato), una suspensión del producto (0,60 g, 1,39 mmoles) en etanol anhid. (12 ml) se trató con una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,39 g, 2,09 mmoles) en etanol (8,5 ml) en una porción. Los contenidos se agitaron a 40ºC durante 60 minutos y el precipitado se filtró. La torta se lavó con etanol (3 x 15 ml) y se secó a alto vacío a 40ºC durante 1,8 horas para dar la sal tosilato (0,71 g, 85%) en forma de un sólido cristalino, de color naranja pálido. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 2,27 (s, 3H); 7,09, 7,47 (cuartete AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H); 7,48 (m, 2H); 7,52 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,73 (m, 2H); 7,84 (m, 2H); 8,10 (m, 5H); 8,20 (s, 1H), 8,74 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H); 11,50 (s ancho, 1H). Anal. Calcd. para C_{27}H_{18}N_{5}F\cdotCH_{3}C_{6}H_{4}SO_{3}H: C, 67,65; H, 4,34; N, 11,60. Encontrado: C, 67,35; H, 4,46; N, 11,49. Espectro de masas (HPLC/ES): m/e = 432
(M + 1).
Ruta Sintética General para los Ejemplos 141
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Ejemplo 142
Preparación de N-(3-etil-1H-indazol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-4-quinazolinamina 
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60
Etapa 1
Preparación de 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-1-propanona 
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A una solución de 2-fluorofeniletilcetona (4,41 g) en H_{2}SO_{4} (10 ml) a 0ºC se añade una mezcla de NaNO_{3} (2,72 g) y H_{2}SO_{4} (20 ml) gota a gota para mantener la temperatura. La mezcla de reacción se templa a la temperatura ambiente lentamente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo/agua. La capa orgánica se lava con agua helada (3 x 100 ml). La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 4:1, Rf = 0,77) para proporcionar 1,83 g (34%) del producto de nitrocetona bruto: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,73 (1H, dd, J = 2,4, 4,8 Hz), 8,36-8,33 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, c, J = 2,7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 5,4 Hz).
Etapa 2
Preparación de 3-etil-5-nitro-1H-indazol 
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62
Una solución del compuesto preparado en la etapa 1 (1,85 g, 9,34 mmoles), hidrazina (0,33 ml, 10,3 mmoles) en etilenglicol (50 ml) se calienta a 165ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se extrae con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O (2 x 50 ml), y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se elimina a presión reducida y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 2:1, Rf = 0,45) para proporcionar el nitroindazol, 0,89 g (50%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,60 (1H, s), 8,16 (1H, dd, J = 1,5, 6,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 1,33 (3H, t, J = 5,7 Hz).
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Etapa 3
Preparación de 3-etil-1H-indazol-5-amina
63
A un matraz seco, purgado con Argón, se le añade Pd/C seguido de MeOH (20 ml). Después se añade el nitroindazol de la Etapa 2 (0,89 g), y la reacción se carga después con H_{2} (1 atm). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas y después se filtra a través de un tapón de Celite®. El disolvente se evapora a presión reducida para dar un producto bruto de color amarillo. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc, 2:1 - 1:2) proporciona el producto bruto, 0,68 g (91%): RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 12,6, 1,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5,7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 4, Intermedio (D)
Preparación de 2-cloro-N-(3-etil-1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina
64
La reacción del aminoindazol de la Etapa 3 con 2,4-dicloroquinazolina de una manera análoga de la del Ejemplo 1, Etapa 2 proporciona el intermedio D deseado que se utiliza en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Etapa 5
Preparación de N-(3-etil-1H-indazol-5-il)-2-(4-metoxifenil)-4-quinazolinamina
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Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Etapa 3, y utilizando el intermedio D y el ácido 4-metoxifenilborónico como sustancia de partida, el producto se prepara y caracteriza: RMN H^{1} (CD_{3}OD, \delta ppm) 8,58 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,44-8,39 (3H, m), 7,83-7,81 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,56-7,53 (2H, m), 7,02 (2H, s, J = 5,1 Hz), 3,79 (3H, s), 2,79 (2H, c, J = 5,7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Los ejemplos anteriores pueden ser repetidos con un éxito similar sustituyendo los reaccionantes descritos genéricamente o específicamente y/o las condiciones de operación de esta invención para los utilizados en los ejemplos precedentes. Haciendo lo mismo también se preparan los siguientes compuestos.

Claims (27)

1. Un compuesto de Fórmula I
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66 
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donde
Y es =N- o =CR_{17},
X es -(CH_{2})_{x}-O-(CH_{2})_{n}-, -S-(CH_{2})_{n}-, -NR^{7}-CO-(CH_{2})_{n}-, -NR_{7}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -NR_{7}-(CH_{2})_{n}-, o -(O)C-NR_{7}-,
cada n es un entero que es independientemente 0, 1, 2 o 3,
x es 0-3
p es 0-3
a y c son cada uno independientemente -CR_{5}=, -N=, o -NR_{6}-, donde uno de a o c es -NR_{6}-, y b es -CR_{5}= o -N=;
A es -CO-OR_{8}, -CO-R_{8}, ciano, -NR_{8}R_{9}, -CO-NR_{8}R_{9}, -NR_{8}-CO-R_{9}, -NR_{8}-CO-OR_{9}, -NR_{8}-SO_{2}-R_{9}, -SR_{8}, -SO_{2}-R_{8}, -SO_{2}-NR_{8}R_{9}, NR_{8}-CO-NHR_{9}, o
A es un radical cíclico o policíclico de 3-20 átomos, que contiene 1-4 anillos, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de N, O o S por anillo, y puede ser opcionalmente arilo o heteroarilo, cuyo radical cíclico o policíclico puede estar sustituido opcionalmente hasta 3 veces con (i) alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10}, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; (ii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}; (iii) arilo; (iv) heteroarilo; estando seleccionado dicho (iii) arilo o dicho (iv) heteroarilo del grupo formado por: 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo opcionalmente sustituido; (v) halógeno; (vi) -CO-OR_{8}; (vii) -CO-R_{8}; (viii) ciano; (ix) -NR_{8}R_{13}; (x) nitro; (xi) -CO-NR_{8}R_{9}; (xii) -alquilo(C_{1}-C_{10})-NR_{8}R_{9}; (xiii) -NR_{8}-COR_{12}; (xiv) -NR_{8}-CO-OR_{9}; (xv) -NR_{8}-SO_{2}-R_{9}; (xvi) -SR_{8}; (xvii) -SO_{2}-R_{8}; (xviii) -SO_{2}-NR_{8}R_{9}; o (xix) NR_{8}-CO-NHR_{9};
el Anillo B está opcionalmente sustituido independientemente hasta 3 veces en cualquier posición con R_{5},
R_{1}, y R_{6}-R_{11} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R_{2}-R_{5} son cada uno independientemente (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} cada uno sustituido opcionalmente con amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-dialquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, ciano, -COOR_{10}, -COR_{14}, -OCOR_{14}, -OR_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{10}, heteroaril(C_{5}-C_{10})oxi, o heteroaril(C_{5}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{10}, halógeno hasta perhalo; (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}, donde 1-3 átomos de carbono son opcionalmente reemplazados independientemente con O, N o S; (iv) cicloalquenilo C_{3}-C_{10}; (v) heterociclilo C_{5}-C_{10} parcialmente insaturado; (vi) arilo; (vii) heteroarilo; estando seleccionados dicho (iii) arilo o dicho (iv) heteroarilo del grupo formado por: 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-,4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo opcionalmente sustituido; (viii) halógeno; (ix) -CO-OR_{10}; (x) -OCOR_{10}; (xi) -OCO_{2}R_{10}; (xii) -CHO; (xiii) ciano; (xiv) -OR_{16}; (xv) -NR_{10}R_{15}; (xvi) nitro; (xvii) -CO-NR_{10}R_{11}; (xviii) -NR_{10}-CO-R_{12}; (xix) -NR_{10}-CO-OR_{11}; (xx) -NR_{10}-SO_{2}-R_{12}; (xxi) -SR_{16}; (xxii) -SOR_{16}; (xxiii) -SO_{2}-R_{16}; (xxiv) -SO_{2}-NR_{10}R_{11}; (xxv) NR_{10}-CO-NHR_{11}; (xxvi) amidino; (xxvii) guanidino; (xxviii) sulfo; (xxix) -B(OH)_{2}; (xxx) -OCON(R_{10})_{2}; o (xxxi) -NR_{10}CON(R_{10})_{2};
R_{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{5}-C_{10} o
R_{13} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6},
R_{14} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
R_{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-dialquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, OH, CN, COOR_{10}, -COR_{14} o -OCOR_{14};
R_{16} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhalo, o heteroarilo C_{5}-C_{10} o; y R_{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o CN,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que la Fórmula 1 no sea
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde A es un anillo aromático de 5-12 átomos de carbono o sistema anular que contiene 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en el cual 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos es reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde cada anillo en A tiene 3-7 átomos.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde A es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o 5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2N-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7 u 8-quinazolinilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde A es ciclohexilo; o arilo C_{5}-C_{12} o heteroarilo C_{5}-C_{12} cada uno opcionalmente sustituido independientemente hasta tres veces con (i) alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} o cada uno sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; (ii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}; (iii) arilo C_{5}-C_{12} opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halógeno; (iv) heteroarilo C_{5}-C_{12}; (v) halógeno; (vi) -CO-OR_{8}; (vii) -CO-R_{8}; (vii) ciano; (ix) -NR_{8}R_{13}; (x) nitro; (xi) -CO-NR_{8}R_{9}; (xii) -alquilo(C_{1}-C_{10})-NR_{8}R_{9}; (xiii) -NR_{8}-CO-R_{12}; (xiv) -NR_{8}-CO-OR_{9}; (xv) -NR_{8}-SO_{2}-R_{9}; (xvi) -SR_{8}; (XV') -SO_{2}-R_{8}; (xviii) -SO_{2}-NR_{8}R_{9}, o (xix) NR_{8}-CO-NHR_{9}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde A es fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo y pirazinilo, cada uno independientemente sustituido hasta tres veces con halógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi(C_{1}-C_{10})fenilo, naftilo, -OR_{10},
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71
72
73
donde cada Z es independientemente halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, -CN, -NO_{2}, alcoxi(C_{1}-C_{10})carboxilo, -NR_{10}-COR_{11}, o -NR_{10}-CO-OR_{11}, e
y es 1-3.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o 3, donde A es
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75
donde R_{15} es H; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})carboxilo, o halógeno; bencilo; pirimidilo o piridilo; y R_{16} es H, fenilo, -COOR_{10},
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8. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{5} en a, b o c es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{2}-C_{10} opcionalmente sustituido con amino, N-alquil(inferior)amino, N,N-dialquil(inferior)amino, N-alcanoil(inferior)amino, hidroxi, ciano, -COOR_{10}, -COR_{14}, -OCOR_{14}, -OR_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{10}, heteroaril(C_{5}-C_{10})oxi, o heteroaril(C_{5}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{10}, halógeno hasta perhalo; (iii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}, donde 1-3 átomos de carbono están reemplazados opcionalmente independientemente con O, N o S; (iv) cicloalquenilo C_{3}-C_{10}; (v) heterociclilo C_{5}-C_{10} parcialmente insaturado; (vi) arilo; (vii) heteroarilo; (viii) halógeno; (ix) -CO-OR_{10}; (x) -OCOR_{10}; (xi) -OCO_{2}R_{10}; (xii) -CHO; (xiii) ciano; (xiv) -OR_{15}; (xv) -NR_{10}R_{15}; (xvi) nitro; (xvii) -CO-NR_{10}R_{11}; (xviii) -NR_{10}-CO-R_{12}; (xix) -NR_{10}-CO-OR_{11}; (xx) -NR_{10}-SO_{2}-R_{12}; (xxi) -SR_{16}; (xxii) -SOR_{16}; (xxiii) -SO_{2}-R_{16}; (xxiv) -SO_{2}-NR_{10}R_{11}; (xxv) NR_{10}-CO-NHR_{11}; (xxvi) amidino; (xxvii) guanidino; (xxviii) sulfo; (xxix) -B(OH)_{2}; (xxx) -OCON(R_{10})_{2}; o (xxxi) -NR_{10}CON(R_{10})_{2}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Y es N y R_{1} es H.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, donde a es -NR_{6}-, R_{6} es H, y c es -N=.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, donde p es 0 y R_{1}-R_{4} son H.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, donde X es -(CH_{2})_{x}- y x es 0.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, donde A es bifenilo opcionalmente sustituido con halógeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, de formula:
2-(2,4-diclorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(4-clorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolina-
mina, 1-{4-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenil}etanona, N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-quinazolinamina, 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 2-(3,4-diclorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(3,4,5-
trimetoxifenil)-4-quinazolinamina, 2-(1-benzofuran-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-
il)-2-(2-tienil)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-tienil)-4-quinazolinamina, 2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-
N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-[4-(dimetila-
mino)fenil]-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(1-benzotien-2-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 4-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenol, 2-dibenzo[b,d]furan-1-il-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-4-quinazoli-
namina, N-(1H-indazol-5-il)-6-nitro-2-fenil-4-quinazolinamina, 2-(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-6-nitro-4-quinazolinamina, 6-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-N-(1H-inda-
zol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(4-bromofenil)-6-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina, 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-metilfenil)-4-quinazolinamina, 5-fluoro-2-
(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(3-clorofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolina-
mina, 2-(4-bromofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, hidrocloruro de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metilfenil)-4-quinazolinamina, hidrocloruro de 2-(3-bromofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-(2-clorofenil)-5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-inda-
zol-5-il)-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-naftil)-4-
quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-naftil)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de 5-fluoro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-piridinil)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina, 2-(3-clorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, 2-(4-fluorofenil)-N-(1H-
indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 2-(4-bro-
mofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(2-
metilfenil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(3-metilfenil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-[2-(3-fluorofenil)-7-metil-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina, bis(trifluoroacetato) de 2-(3-bromofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-[2-(2-clorofenil)-7-metil-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina, bis(trifluotoacetato) de 2-(3-furil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(2-naftil)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(3-piridinil)4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(4-piridinil)-4-quinazolinamina, 7-cloro-2-(3-clorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-metilfenil)-4-quinazolinamina, 2-(4-bromofenil)-7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, hidrocloruro de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-metilfenil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 7-cloro-2-(3-fluorofenil)-N-(1H-inda-
zol-5-il)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 2-(3-bromofenil)-7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de N-[7-cloro-2-(2-furil)-4-quinazolinil]-N-(1H-indazol-5-il)amina, tris(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-quinoxalinil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-naftil)-4-quinazolinamina, bis(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(2-naftil)-4-quinazolinamina, tris(trifluoroacetato) de 7-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-piridinil)-4-quinazolinamina, 2-(4-fluorofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina, 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-2-(4-vinilfenil)-4-quinazolinamina, N-ciclopentil-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida, N-(3-fluorofenil)-N-[4-(1H-indozol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,
4-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2-fluorobencil)-N-[4-(1H-in-
dazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(4-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(6,7-dimetoxi-2-{[4-(trifluorometil)fenil]amino}-4-quinazolinil)-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-(6,7-dimetoxi-2-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-4-quinazolinil)-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-[3-fluoro-5-(trifluo-
rometil)bencil]-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3-fluorobencil)-N-[4-(1H-inda-
zol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,4-difluorobencil)-N-[4-(1H- N-(4-fluorobencil)-N-[4-(1H-in-
dazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,6-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3,5-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil}amina, N-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1H-in-
dazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,5-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,4-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(2,
3-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3,4-difluorofenil)-N-[4-(1H-in-
dazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, N-(3,5-difluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil] amina, N-{6,7-dimetoxi2-[(2,3,4-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina,
N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,4,
6-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,3,6-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina, N-(4-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina, 2-(3-aminofenil)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-{3-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenil}isonicotinamida, N-{3-[4-1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]fenil}acetamida, N-(4-clorofenil)-N-[4-(1H-inda-
zol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(3-bromofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(2-clo-
rofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(3-fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quina-
zolinil]amina, N-(2-fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(3-clorofenil)-N-[4-(1H-inda-
zol-5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(4-bromofenil)-N-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinil)amina, N-(1H-
indazol-5-il)-N-(2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-4-quinazolinil)amina, N-(1H-indazol-5-il)-N-{2-[(4-fenoxifenil)
amino]-4-quinazolinil}amina, N-(1H-indazol-5-il)-N-(2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4-quinazolinil)amina, N-
(1H-indazol-5-il)-N-(2-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4-quinazolinil)amina, N-(4-fluorofenil)-N-[4-(1H-indazol-
5-ilamino)-2-quinazolinil]amina, N-(2-anilino-4-quinazolinil)-N-(1H-indazol-5-il)amina, 2-[4-(2-clorofenil)-1-pipe-
razinil]-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-4-quinazo-
linamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]-4-quinazolinamina, 1-(4-{4-[4-(1H-indazol-5-ila-
mino)-2-quinazolinil]-1-piperazinil}fenil)etanona, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida'', 4-(1H-in-
dazol-5-ilamino)-N-(4-piridinil)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-(4-metoxifenil)-2-quinazolinocarboxamida, N-ciclohexil-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida, N-ciclopentil-4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-(2-piridinil)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-in-
dazol-5-ilamino)-N-(3-quinolinil)-2-quinazolinocarboxamida, 4-(1H-indazol-5-ilamino)-N-metil-2-quinizolinocarboxamida, N-(1H-indazol-5-il)-2-(4-morfolinilcarbonil)-4-quinazolinamina, 2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-(1H-
indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-ciclopropil-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(tri-
fluorometil)-4-quinazolinamina, 2-cloro-N-(3-etil-1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, dihidrocloruro de 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, dimetanosulfonato de 2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, benzenosulfonato de 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, trifluoroacetato de 2-dibenzo[b,d]furan-1-il-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina, 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinaxolinamina, 2-(2-furil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metil-4-quinazolinamina; 2-(1-benzofuranil)-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina; N-(2,5-difluorobencil)-N-[4-(1H-indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil]amina; N-{6,7-dimetoxi-2-[(2,3,5-trifluorofenil)amino]-4-quinazolinil}-N-(1H-indazol-5-il)amina; N-(1H-indazol-5-il)2-[5-
(1H-indolil)amino]-4-quinazolinamina; N-(1H-indazol-5-il)-2-[4-fenoxianilino]-4-quinazolinamina; N-(1H-indazol-5-il)-2-[2-naftilamino]-4-quinazolinamina, N-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-4-quinazolinamina; y 2-cloro-N-
(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina.
15. Un compuesto de fórmula:
N-(1H-indazol-5-il)-2-trifluorometil)-4-quinazolinamina; 2-cloro-N-(3-etil-1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina; 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-4-quinazolinamina.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
77
con un compuesto de fórmula III
78
en presencia de una base, para producir un compuesto de fórmula IV
79
y opcionalmente hacer reaccionar adicionalmente IV con ácido arilborónico o A-NH_{2}, o
(b) hacer reaccionar un cloruro de benzoilo sustituido con dimetilamina para producir un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R''' es (i) alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10}, cada uno sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; (ii) cicloalquilo C_{3}-C_{10}; (iii) arilo; (iv) heteroarilo; (v) halógeno; (vi) -CO-OR_{8}; (vii) -CO-R_{8}; (viii) ciano; (ix) -OR_{8}, (x) (x) -NR_{8}R_{13}; (xi) nitro; (xii) -CO-NR_{8}R_{9}; (xiii) -alquilo(C_{1}-C_{10})-NR_{8}R_{9}; (xiv) -NR_{8}-CDR_{12}; (xv) -NR_{8}-CO-OR_{9}; (xvi) -NR_{8}-SO_{2}-R_{9}; (xvii) -SR_{8}; (xviii) -SO_{2}-R_{8}; (xix) -SO_{2}-NR_{8}R_{9}; o (xx) NR_{8}-CO-NHR_{9}; haciendo reaccionar V con cloro-2-amino-benzonitrilo para producir un compuesto de formula VI
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
y haciendo reaccionar VI con aminoindazol.
17. Un procedimiento para preparar
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar ácido 3-fluoro-4-fenilbenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\newpage
con 4-bromo-2-fluorobifenilo para producir 2[(3-fluoro-4-fenilfenil)carbonilamino]benzamida
84
ciclar para producir 2-(3-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-4(3H)-quinazolinona
85
hacer reaccionar para producir 4-cloro-2-(3-fluoro-4-fenilfenil)quinazolina
86
y después hacer reaccionar con aminoindazol para producir
87
18. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, asociado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes activos.
19. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una indicación mediada por la quinasa Rho.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una indicación mediada por la quinasa Rho.
21. El uso de un compuesto de la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una indicación mediada por la quinasa Rho.
22. El uso de un compuesto de la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una indicación mediada por la quinasa Rho.
23. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis, la restenosis, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la degeneración neuronal, la lesión de la médula espinal, los cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro o pulmón, los trastornos trombóticos, el asma, el glaucoma, la osteoporosis o la disfunción eréctil.
24. El uso de un compuesto de la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis, la restenosis, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la degeneración neuronal, la lesión de la médula espinal, los cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro o pulmón, los trastornos trombóticos, el asma, el glaucoma, la osteoporosis o la disfunción eréctil.
25. El uso de un compuesto de la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis, la restenosis, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la degeneración neuronal, la lesión de la médula espinal, los cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro o pulmón, los trastornos trombóticos, el asma, el glaucoma, la osteoporosis o la disfunción eréctil.
26. El uso de un compuesto de la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis, la restenosis, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la degeneración neuronal, la lesión de la médula espinal, los cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro o pulmón, los trastornos trombóticos, el asma, el glaucoma, la osteoporosis o la disfunción eréctil.
27. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, donde el huésped es un humano.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035792A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuestos de n-(4-quinazolinil)-n-(1h-indazol-5-il) amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y metodo para prepararlo
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP4505228B2 (ja) * 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
KR101092048B1 (ko) 2002-08-29 2011-12-12 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제
WO2004087056A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Scios Inc. BI-CYCLIC PYRIMIDINE INHIBITORS OF TGFβ
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
WO2004092196A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
WO2005014585A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
US20070004771A1 (en) * 2003-10-06 2007-01-04 Glaxo Group Limited Preparation of 1,6,7-trisubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
WO2005037198A2 (en) * 2003-10-06 2005-04-28 Glaxo Group Limited Preparation of 1,7-disubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
EP1675552B1 (en) * 2003-10-06 2012-04-11 GlaxoSmithKline LLC Preperation of 1,6-disubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
WO2005035506A1 (ja) 2003-10-15 2005-04-21 Ube Industries, Ltd. 新規インダゾール誘導体
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
US7435823B2 (en) 2004-01-23 2008-10-14 Amgen Inc. Compounds and methods of use
CN1914182B (zh) 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
DE102004017438A1 (de) * 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
NZ551775A (en) * 2004-06-01 2010-12-24 Univ Virginia Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
US7452887B2 (en) 2004-06-04 2008-11-18 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
JP2007269629A (ja) * 2004-06-21 2007-10-18 Astellas Pharma Inc キナゾリン誘導体
BRPI0516751A (pt) 2004-09-30 2008-09-16 Tibotec Pharm Ltd pirimidinas bicìclicas que inibem hcv
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
EP1833832A1 (en) * 2004-12-31 2007-09-19 GPC Biotech AG Napthyridine compounds as rock inhibitors
JP2006219395A (ja) * 2005-02-09 2006-08-24 Koei Chem Co Ltd ビピリジン化合物の製造方法
AU2006224605B2 (en) 2005-03-14 2012-03-01 Aniona Aps Potassium channel modulating agents and their medical use
AU2006226322B2 (en) 2005-03-25 2012-03-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Heterobicylic inhibitors of HCV
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
DE602006008945D1 (de) 2005-06-28 2009-10-15 Sanofi Aventis Isochinolinderivate als inhibitoren von rho-kinase
CA2621181C (en) 2005-08-30 2011-04-19 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-isoquinolinesulfonamide compounds
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
EP2025676A4 (en) * 2006-06-08 2011-06-15 Ube Industries NEW INDAZONE DERIVATIVE WITH SPIRING STRUCTURE IN SIDE CHAIN
WO2007146230A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2091918B1 (en) * 2006-12-08 2014-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
CN101622243B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
CN101730690B (zh) 2007-07-02 2013-01-16 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其结晶
US9248125B2 (en) 2007-08-29 2016-02-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CN101463014B (zh) * 2008-12-26 2013-07-10 复旦大学 二芳基苯并嘧啶类衍生物及其药物组合物和用途
CA2755095A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
US9109245B2 (en) 2009-04-22 2015-08-18 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
EP3904505A1 (en) 2009-04-22 2021-11-03 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
CN105861446B (zh) 2009-10-16 2021-10-01 斯克里普斯研究所 多能细胞的诱导
EP3255142A1 (en) 2009-10-19 2017-12-13 Cellular Dynamics International, Inc. Cardiomyocyte production
CA2915237C (en) 2009-11-17 2017-10-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
EP2528606B1 (en) 2010-01-28 2014-09-24 Alexander Levitzki Quinazoline-based t cell proliferation inhibitors
US20130053375A1 (en) * 2010-05-07 2013-02-28 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
ES2670842T3 (es) 2010-06-15 2018-06-01 Cellular Dynamics International, Inc. Generación de células madre pluripotentes inducidas a partir de pequeños volúmenes de sangre periférica
WO2012046132A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
KR102160721B1 (ko) 2010-12-22 2020-09-29 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
AU2012225735B2 (en) 2011-03-04 2016-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
EP2694644B1 (en) 2011-03-30 2018-01-24 Cellular Dynamics International, Inc. Priming of pluripotent stem cells for neural differentiation
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
EP2732029B1 (en) 2011-07-11 2019-01-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for cell reprogramming and genome engineering
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
WO2013086236A2 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Advanced Cell Technology, Inc. Method of directed differentiation producing corneal endothelial cells, compositions thereof, and uses thereof
EP2799537B1 (en) 2011-12-28 2021-09-22 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
EP2826855B1 (en) 2012-03-15 2018-08-29 iHeart Japan Corporation Myocardial sheet
EP2837681B1 (en) 2012-04-06 2018-02-21 Kyoto University Method for inducing erythropoietin-producing cell
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
JP2016510000A (ja) 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
KR20150118152A (ko) 2013-02-21 2015-10-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 퀴나졸린
US8859286B2 (en) 2013-03-14 2014-10-14 Viacyte, Inc. In vitro differentiation of pluripotent stem cells to pancreatic endoderm cells (PEC) and endocrine cells
US10266807B2 (en) 2013-04-03 2019-04-23 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods and compositions for culturing endoderm progenitor cells in suspension
EP2985344B1 (en) 2013-04-12 2018-07-18 Kyoto University Method for inducing alveolar epithelium progenitor cells
AU2014279065B2 (en) 2013-06-11 2020-04-09 Astellas Pharma Inc. Method for producing renal precursor cells, and drug containing renal precursor cells
PT3010503T (pt) 2013-06-21 2020-06-16 Zenith Epigenetics Corp Novos inibidores bicíclicos de bromodomínios
WO2015004534A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015016371A1 (ja) 2013-07-30 2015-02-05 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞マーカー
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US9796962B2 (en) 2013-08-07 2017-10-24 Kyoto University Method for generating pancreatic hormone-producing cells
MY184219A (en) 2013-09-05 2021-03-26 Univ Kyoto New method for inducing dopamine-producing neural precursor cells
WO2015054317A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
RU2712967C2 (ru) 2013-10-31 2020-02-03 Киото Прифекчурал Паблик Юниверсити Корпорэйшн Терапевтическое средство против заболеваний, связанных с гибелью клеток эндотелия роговицы, обусловленной состоянием эндоплазматического ретикулума
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
MX2016006915A (es) 2013-11-27 2017-01-23 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Aplicacion de laminina a cultivo de celulas endoteliales de la cornea.
WO2015112739A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for treating parp1-deficient cancers
US11268069B2 (en) 2014-03-04 2022-03-08 Fate Therapeutics, Inc. Reprogramming methods and cell culture platforms
WO2015143342A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Cellular Dynamics International, Inc. Production of midbrain dopaminergic neurons and methods for the use thereof
JP6730608B2 (ja) 2014-05-21 2020-07-29 国立大学法人京都大学 膵芽細胞の製造方法および膵芽細胞を含む膵疾患治療剤
SG10201806498RA (en) 2014-06-27 2018-08-30 Univ California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
US10711249B2 (en) 2014-12-26 2020-07-14 Kyoto University Method for inducing hepatocytes
EP3283479B1 (en) 2015-04-01 2022-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-beta inhibitors
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
US11441126B2 (en) 2015-10-16 2022-09-13 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
CN108463548B (zh) 2015-10-30 2023-04-18 加利福尼亚大学董事会 由干细胞产生t细胞的方法及使用所述t细胞的免疫治疗方法
US20190083543A1 (en) 2016-02-15 2019-03-21 Kyoto Prefectural Public University Corporation Human functional corneal endothelial cell and application thereof
CA3021628A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kyoto University Method for producing dopamine-producing neural precursor cells
CN109844102B (zh) 2016-08-16 2023-11-10 富士胶片细胞动力股份有限公司 分化多能细胞的方法
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324251A1 (en) 2016-09-08 2019-03-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106518790B (zh) * 2016-11-02 2019-01-15 河南省商业科学研究所有限责任公司 一种2,4-二氯喹唑啉的合成方法
CA3046997A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Beta Therapeutics Pty Ltd Heparanase inhibitors and use thereof
US11787783B2 (en) 2016-12-13 2023-10-17 Beta Therapeutics Pty Ltd Heparanase inhibitors and use thereof
US11821007B2 (en) 2017-05-25 2023-11-21 Kyoto University Method for inducing differentiation of intermediate mesodermal cell to renal progenitor cell, and method for inducing differentiation of pluripotent stem cell to renal progenitor cell
US11390609B2 (en) 2017-06-30 2022-07-19 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
WO2019000683A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
ES2930804T3 (es) 2017-06-30 2022-12-22 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de proteína cinasa asociada a RHO, composición farmacéutica que lo comprende, así como método de preparación y uso del mismo
EP3708662A4 (en) 2017-11-10 2021-08-25 Regenesis Science Co., Ltd. METHOD OF MANUFACTURING CULTIVATED CELL AND METHOD OF MANUFACTURING THERAPEUTIC AGENT FOR SPINAL INJURY DISEASES
US11739326B2 (en) 2017-11-14 2023-08-29 Massachusetts Eye And Ear Infirmary RUNX1 inhibition for treatment of proliferative vitreoretinopathy and conditions associated with epithelial to mesenchymal transition
US11446273B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and Rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
JP7349911B2 (ja) 2017-12-28 2023-09-25 株式会社カネカ 細胞凝集促進剤
JP7257333B2 (ja) 2017-12-28 2023-04-13 株式会社カネカ 細胞凝集抑制剤
US20220267736A1 (en) 2017-12-28 2022-08-25 Kaneka Corporation Pluripotent stem cell aggregation suppressor
WO2019160148A1 (ja) 2018-02-19 2019-08-22 大日本住友製薬株式会社 細胞凝集体、細胞凝集体の混合物及びそれらの製造方法
JP7357369B2 (ja) 2018-07-23 2023-10-06 国立大学法人京都大学 新規腎前駆細胞マーカーおよびそれを利用した腎前駆細胞の濃縮方法
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
JPWO2020045642A1 (ja) 2018-08-31 2021-08-12 学校法人同志社 眼細胞を保存または培養するための組成物および方法
CN113015429A (zh) 2018-10-02 2021-06-22 学校法人同志社 用于保存角膜内皮细胞的方法和容器
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
EP3900787A4 (en) 2018-12-21 2022-02-23 Kyoto University CARTILAGE-LIKE TISSUE WITH LOCALIZED LUBRICINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND COMPOSITION COMPRISING IT FOR THE TREATMENT OF ARTICULAR CARTILAGE LESIONS
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
JPWO2020203538A1 (es) 2019-03-29 2020-10-08
JPWO2020230832A1 (es) 2019-05-15 2020-11-19
CN115427551A (zh) 2020-02-27 2022-12-02 京都府公立大学法人 人功能性角膜内皮细胞及其应用
US20230348852A1 (en) 2020-04-27 2023-11-02 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
WO2022149616A1 (ja) 2021-01-08 2022-07-14 国立大学法人京都大学 ネフロン前駆細胞を拡大培養するための培地、ネフロン前駆細胞を拡大培養する方法、腎臓オルガノイドの製造方法
EP4274578A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
KR20230165846A (ko) 2021-04-07 2023-12-05 후지필름 셀룰러 다이내믹스, 인코포레이티드 도파민성 전구세포 및 사용 방법
EP4334437A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Astellas Institute for Regenerative Medicine Methods of generating mature corneal endothelial cells
CA3222761A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing mesenchymal stem cells
WO2023017848A1 (ja) 2021-08-11 2023-02-16 国立大学法人京都大学 腎間質前駆細胞の製造方法並びにエリスロポエチン産生細胞、およびレニン産生細胞の製造方法
AU2022343749A1 (en) 2021-09-13 2024-03-28 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of committed cardiac progenitor cells
WO2024073776A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of cardiac fibroblasts

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US14679A (en) * 1856-04-15 Joel h
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US4642347A (en) * 1985-05-21 1987-02-10 American Home Products Corporation 3(2-quinolinylalkoxy)phenols
US5245038A (en) * 1987-11-06 1993-09-14 Baxter Diagnostics Inc. Fluorescent poly(arylpyridine) rare earth chelates
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4952567A (en) * 1988-05-09 1990-08-28 City Of Hope Inhibition of lipogenesis
EP0498722B1 (fr) * 1991-02-07 1997-07-30 Roussel Uclaf Dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6004979A (en) * 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5245036A (en) * 1992-05-07 1993-09-14 Dowelanco Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds
US5972598A (en) * 1992-09-17 1999-10-26 Board Of Trustess Of The University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5840695A (en) * 1994-10-07 1998-11-24 Heska Corporation Ectoparasite saliva proteins and apparatus to collect such proteins
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US5906819A (en) * 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69716916T2 (de) * 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
JP3669711B2 (ja) * 1996-08-12 2005-07-13 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5885803A (en) * 1997-06-19 1999-03-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Disease associated protein kinases
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
HUP0103386A3 (en) * 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU2096100A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Bayer Aktiengesellschaft Polycarbonates with a low yellowness index
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
DK1154774T3 (da) * 1999-02-10 2005-09-26 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som angiogenesisinhibitorer
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1345922B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03008658A (es) * 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
BR0213842A (pt) * 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JP4505228B2 (ja) * 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
WO2003062227A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
DE602004014347D1 (de) * 2003-03-12 2008-07-24 Millennium Pharm Inc Chinazolin-derivate als tgf-beta-inhibitoren
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1928861B1 (en) * 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002076976A2 (en) 2002-10-03
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HK1061030A1 (en) 2004-09-03
US20030125344A1 (en) 2003-07-03
EP1370553A2 (en) 2003-12-17
PT1370553E (pt) 2006-09-29
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JP4329003B2 (ja) 2009-09-09
JP2004524350A (ja) 2004-08-12
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CA2441492C (en) 2011-08-09
US20060142313A1 (en) 2006-06-29

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