ES2248950T3 - Utilizacion de cuatro derivados de k-252a. - Google Patents

Utilizacion de cuatro derivados de k-252a.

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ES2248950T3
ES2248950T3 ES99120008T ES99120008T ES2248950T3 ES 2248950 T3 ES2248950 T3 ES 2248950T3 ES 99120008 T ES99120008 T ES 99120008T ES 99120008 T ES99120008 T ES 99120008T ES 2248950 T3 ES2248950 T3 ES 2248950T3
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ES99120008T
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Michael E. Lewis
Nicola Neff
Jill Roberts-Lewis
Chikara Murakata
Hiromitsu Saito
Yuzuru Matsuda
James C. Kauer
Marcie A. Glicksman
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Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Cephalon LLC
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Abstract

Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento para su utilización en la intensificación, en un mamífero, de la función de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal, estando representado el compuesto por la fórmula siguiente: en la que se llevan a cabo las sustituciones siguientes: Compuest R1 R2 X R o II-4 H H CH2OH OCH3 II-12 H H CH2OH OH II-15 H H CH2SOCH3 OH II-51 CH2SC2H5 CH2SC2H5 CO2CH3 OH

Description

Utilización de cuatro derivados de K-252a.
Antecedentes de la invención
Las proteína quinasas son una clase amplia de enzimas que actúan modificando químicamente muchas proteínas celulares mediante la fosforilación de sus aminoácidos.
Los inhibidores de las proteína quinasas son estructuralmente variados y presentan efectos variables (en ocasiones contradictorios) sobre el sistema nervioso y sobre otros tejidos. Un inhibidor de proteína quinasa dado puede influir sobre más de una proteína quinasa. Por ejemplo, K-252a, un material similar a los alcaloides aislado del caldo de cultivo de Nocardiopsis sp. y Actinomadula sp. originalmente se dio a conocer como inhibidor de la proteína quinasa C, pero después se descubrió que también inhibía las proteína quinasas A y G, la quinasa de la cadena ligera de la miosina, y trk (una tirosina quinasa activada por el factor de crecimiento nervioso [NGF], el cual es una proteína neurotrófica que promueve la supervivencia de las neuronas sensoriales y simpáticas periféricas). Concuerda con los efectos anteriormente indicados que K-252a bloquea las actividades neurotróficas de NGF sobre las células PC-12 (células de cromafina procedentes de tumores medulares adrenales de rata, feocromocitomas) y que promueve la supervivencia de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal y de las neuronas hipocámpicas. Sin embargo, se ha descubierto que es citotóxico en un amplio intervalo de concentraciones, llevando a algunos investigadores a concluir que presenta una utilidad limitada in vivo.
Un alcaloide microbiano relacionado con K-252a, la estaurosporina, también presenta efectos variados sobre diferentes proteína quinasas y tipos celulares. Se ha descubierto que la estaurosporina presenta efectos similares al NGF sobre las células PC-12 y que protege al hipocampo del gerbo frente al daño secundario a isquemia. Es capaz de revertir el daño a las neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal de la rata.
K-252a y la estaurosporina han sido propuestas como inhibidores tumorales. Se ha ofrecido la estaurosporina como insecticida. Se han preparado derivados de la estaurosporina con un radical hidrocarbilo o un radical acilo sustituido en el nitrógeno de la metilamina, y se han propuesto para los usos siguientes: inhibición de tumores, inhibición de la inflamación, inmunomodulación y tratamiento de las enfermedades de los sistemas cardiovascular y nervioso central.
Borasio, Neuroscience Letters, vol. 108, nº 1-2, páginas 207-212 (1990), da a conocer los efectos diferenciales de K-252a sobre la supervivencia in vitro de las neuronas embriónicas de pollo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento para su utilización en la intensificación, en un mamífero, de la función de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal, estando representado el compuesto por la fórmula siguiente:
1
en la que se llevan a cabo las sustituciones siguientes:
Compuesto R^{1} R^{2} X R
II-4 H H CH_{2}OH OCH_{3}
II-12 H H CH_{2}OH OH
II-15 H H CH_{2}SOCH_{3} OH
II-51 CH_{2}SC_{2}H_{5} CH_{2}SC_{2}H_{5} CO_{2}CH_{3} OH
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de derivados bis-N-sustituidos de la estaurosporina como compuestos terapéuticos para enfermedades neurológicas, especialmente aquellas enfermedades caracterizadas por células neuronales que se encuentran lesionadas, comprometidas, que experimentan degeneración axonal o que presentan un riesgo incrementado de muerte o una actividad colinérgica alterada. Estas enfermedades incluyen las inducidas por aminoácidos excitatorios. La presente invención preferentemente se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
La terapia de acuerdo con la invención incluye la utilización de los derivados por sí solos y en combinación con la administración exógena de un factor neurotrófico, preferentemente un elemento de la familia neurotrófica y más preferentemente un factor de crecimiento nervioso (NGF). La familia neurotrófica es un grupo de proteínas que presenta una homología significativa con NGF e incluye, además de NGF, el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF; Leibrok et al., Nature 341:149-152, 1989); el neutrófilo 3 (NT-3; Hohn et al., Nature 344:339-341, 1990) y el factor neurotrófico 5 (NT-5; Berkemeier et al., Neuron 7:857-866, 1991).
Los compuestos para su utilización en la invención pueden prepararse de novo mediante síntesis química utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los procedimientos utilizados para la preparación de los compuestos se describen en el documento US-A-4923986. Además, están descritos procedimientos para los compuestos II-12 e II-15 en la solicitud de patente japonesa nº 60-295173 (1985) y para el compuesto II-4 en la solicitud de patente japonesa nº 62-327858 (1987).
La bioactividad de los compuestos de la invención, incluyendo la combinación con un factor neurotrófico, puede ensayarse convenientemente mediante un ensayo de supervivencia en un cultivo de neuronas ganglionares de la raíz dorsal, tal como se describe en detalle posteriormente. De esta manera, los compuestos de la presente invención resultan útiles para la administración en el ser humano o a otros mamíferos con enfermedades o alteraciones neurológicas caracterizadas por un riesgo incrementado de muerte o de disfunciones neuronales, tal como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades y alteraciones neurológicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, la enfermedad de Alzheimer, enfermedades de las neuronas motoras, incluyendo la esclerosis lateral amiotrófica; la enfermedad de Parkinson; el ictus u otras lesiones isquémicas; la enfermedad de Huntington; la demencia del SIDA; la epilepsia; las lesiones concusivas o penetrantes en el cerebro o en la médula espinal; y las neuropatías
periféricas.
Los compuestos que se dan a conocer en el presente documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas mediante la mezcla con excipientes y portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tal como se ha indicado anteriormente, dichas composiciones pueden prepararse para su administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones o suspensiones líquidas; para la administración oral, particularmente en la forma de tabletas o cápsulas; o intranasalmente, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles.
La composición puede administrarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y puede prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo tal como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones para la administración parenteral pueden contener como excipientes comunes, agua o solución salina estériles, polialquilenglicoles, tal como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. En particular, el polímero láctido biodegradable y biocompatible, el copolímero láctico/glicólido o los copolímeros polioxietileno-polioxipropileno pueden resultar excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen las partículas de copolímero etileno-acetato de vinilo, las bombas osmóticas, los sistemas implantables de infusión y los liposomas. Las formulaciones para la administración por inhalación contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, polioxietilén-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para la administración en forma de gotas nasales o como un gel a aplicar intranasalmente. Las formulaciones para la administración parenteral también pueden incluir glicocolato para la administración bucal, metoxisalicilato para la administración rectal o ácido cítrico para la administración vaginal.
Los materiales de la presente invención pueden utilizarse como único agente activo en un fármaco o pueden utilizarse en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo con otros factores de crecimiento que podrían facilitar la supervivencia neuronal o el crecimiento axonal en enfermedades o trastornos neurológicos, por ejemplo, en la neuropatía periférica.
Las concentraciones de los compuestos descritos en la presente memoria en una composición terapéutica variarán dependiendo de varios factores, entre ellos la dosis del fármaco a administrar, las características químicas (por ejemplo la hidrofobicidad) de los compuestos utilizados y la vía de administración. En términos generales, los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse en una solución acuosa fisiológica tamponadora que contenga aproximadamente 0,1 a 10% p/v de compuesto para la administración parenteral. Las dosis típicas se encuentran comprendidas en el intervalo entre aproximadamente 1 \mug/kg y aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo preferente de dosis se encuentra comprendido en el intervalo entre aproximadamente 0,01 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación preferente del fármaco a administrar es probable que dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad neurológica, el estado general de salud del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación de los excipientes del compuesto y su vía de administración.
La presente invención se ilustrará adicionalmente por medio de los Ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Compuesto II-4
Se disolvió el Compuesto A (962 mg, 2 mmoles) en una mezcla de 30 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de metanol y después se añadieron a la misma 760 mg de borohidruro sódico (20 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 4 horas y adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la adición a la mezcla anterior de ácido hidroclórico 3 N, la solución se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido de evaporación del disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 98/2), proporcionando 882 mg (rendimiento del 97%) del Compuesto II-4.
Punto de fusión: 130 a 140ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,032 (1H, dd, J=5,0, 13,9 Hz), 2,231 (3H, s), 2,967 (3H, s), 3,609 (1H, dd, J=7,6, 13,4 Hz), 3,959 (2H, m), 5,000 (2H, s), 5,268 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,065 (1H, dd, J=4,9, 7,3 Hz), 7,254-8,038 (7H, m), 8,565 (1H, s), 9,206 (1H, d, J=7,8 Hz).
Compuesto A
2
Ejemplo 2 Compuesto II-51 (ver la figura 1)
El Compuesto (E) (solicitud de patente japonesa publicada no examinada nº 295588/88; supra) (60,7 mg,
0,1 mmoles) se disolvió en una mezcla de 5 ml de cloroformo y 1 ml de metanol y después se añadieron 11 mg
(0,3 mmoles) de borohidruro sódico a dicha mezcla bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. Tras la dilución con cloroformo, la mezcla se lavó sucesivamente con agua y con una solución salina, y se secó sobre carbonato potásico. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/trietilamina = 98/2/0,5), proporcionando 36 mg (rendimiento del 59%) de Compuesto (F).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,650 (3H, s), 2,027 (1H, dd, J=4,9, 14,5 Hz), 2,126 (3H, s), 3,843 (1H, dd, J=7,4, 14,5 Hz), 3,891 (3H, s), 4,607 (2H, s), 4,673 (2H, s), 5,125 (2H, s), 7,099 (1H, dd, J=5,0, 7,3 Hz), 7,437-7,907 (5H, m), 8,812 (1H, d, J=0,8 Hz).
FAB-MS (m/z): 612 (M+1)^{+}.
Se disolvió el Compuesto (F) (159 mg, 0,26 mmoles) en 15 ml de cloroformo y después se añadió a la mezcla resultante 0,8 ml (10,4 mmoles) de etanodiol y 24 mg (0,104 mmoles) de ácido canforsulfónico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, con agua y con una solución salina, y se secó sobre sulfato sódico. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/tolueno = 1/9 = cloroformo/meta-
nol = 99/1), proporcionando 43 mg de Compuesto (G) y 75 mg de Compuesto (H).
Compuesto (G)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,292 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,297 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,799 (3H, s), 2,141 (1H, dd, J=5,0, 14,5 Hz), 2,256 (3H, s), 2,532 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,553 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,869 (3H, s), 3,971 (1H, dd, J=7,5, 14,5 Hz), 3,992 (2H, s), 4,005 (3H, s), 4,021 (2H, s), 5,416 (1H, dd, J=17,5 Hz), 5,459 (1H, d, J=17,4 Hz), 6,989 (1H, dd, J=5,1, 7,4 Hz), 7,509-7,963 (5H, m), 9,134 (1H, d, J=1,2 Hz).
FAB-MS (m/z): 700 (M+1)^{+}.
Compuesto (H)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,294 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,799 (3H, s), 2,149 (1H, dd, J=5,0, 14,6 Hz), 2,273 (3H, s), 2,533 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,813 (3H, s), 3,972 (1H, dd, J=7,4, 14,6 Hz), 4,008 (3H, s), 4,015 (2H, s), 4,951 (2H, s), 5,377 (1H, d, J=17,4 Hz), 5,418 (1H, d, J=17,4 Hz), 6,973 (1H, dd, J=5,0, 7,5 Hz), 7,481-8,037 (5H, m), 9,093 (1H, d, J=1,2 Hz).
FAB-MS (m/z): 656 (M+1)^{+}.
Se llevó a cabo sustancialmente el mismo procedimiento que el descrito a continuación, utilizando 34 mg de compuesto (G) y proporcionando 18,7 mg de Compuesto II-51:
Se disolvió el compuesto de partida H (0,012 mmoles) en una mezcla de 0,2 ml de tetrahidrofurano y 0,2 ml de metanol y seguidamente se añadieron a la mezcla resultante 2 \mul de metóxido sódico al 28%/metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron a la solución anterior 0,1 ml de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, seguido de la dilución con cloroformo. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y con una solución salina, y se secó sobre sulfato sódico. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 9/1), proporcionando el producto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,300 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,325 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,185 (3H, s), 2,514 (1H, dd, J=4,8, 14,5 Hz), 2,540 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,555 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,384 (1H, dd, J=7,5, 14,5 Hz), 3,941 (2H, s), 3,976 (2H, s), 4,094 (3H, s), 4,836 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,910 (1H, d, J=16,3 Hz), 5,781 (1H, s), 6,845 (1H, dd, J=4,8, 7,5 Hz), 7,371-7,843 (5H, m), 8,998 (1H, s).
FAB-MS (m/z): 616 (M+1)^{+}.
Ejemplo 3
Se evaluó la capacidad de los compuestos de promover la supervivencia de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal. La supervivencia celular se midió mediante la incorporación de calceína AM, un análogo del pigmento de viabilidad diacetato de fluoresceína. La calceína resulta incorporada por las células viables y es cortada intracelularmente, formando sales fluorescentes que resultan retenidas por las membranas intactas de las células viables. El conteo microscópico de las neuronas viables se correlaciona directamente con valores relativos de fluorescencia obtenidos con el ensayo fluorimétrico de viabilidad. De esta manera, este procedimiento proporciona una medida fiable y cuantitativa de la supervivencia celular en la población total de células de un cultivo dado.
K-252a incrementó la tasa de supervivencia de las neuronas de ganglio de la raíz dorsal (DRG) de una manera dependiente de la concentración; la actividad máxima se observó a una concentración de aproximadamente 100 nM. Otros compuestos ensayados promovían activamente la supervivencia de las neuronas del DRG, tal como se muestra en la Tabla 1 posteriormente. Todos estos análogos también estimulaban activamente el incremento de la actividad ChAT de la médula espinal. El examen microscópico de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal estimuladas con los compuestos indicados demostró que también incrementaban el crecimiento de las fibras nerviosas.
Procedimientos: se diseccionaron ganglios de raíz dorsal de embriones de pollo desde el día 8 de vida embriónica y seguidamente las células disociadas se prepararon mediante disociación Dispase (proteasa neutra, Collaborative Research). Las neuronas se inocularon a densidad baja (1,8 x 10^{4} células/cm^{2}) en placas de 96 pocillos recubiertas con poli-L-ornitina y con laminina. Las células se cultivaron durante 48 horas en medio N_{2} libre de suero (Bottenstein y Sato, 1979) a 37ºC en una atmósfera humidificada del 5% de CO_{2}/95% de aire. La supervivencia celular se evaluó a las 48 horas utilizando el ensayo fluorimétrico de viabilidad descrito anteriormente.
TABLA 1
Compuesto a 300 nM Supervivencia de DRG
% de K-252a % de NGT
II-15 105 158
II-12 83 125
II-4 83 95

Claims (6)

1. Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento para su utilización en la intensificación, en un mamífero, de la función de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal, estando representado el compuesto por la fórmula siguiente:
3
en la que se llevan a cabo las sustituciones siguientes:
Compuesto R^{1} R^{2} X R II-4 H H CH_{2}OH OCH_{3} II-12 H H CH_{2}OH OH II-15 H H CH_{2}SOCH_{3} OH II-51 CH_{2}SC_{2}H_{5} CH_{2}SC_{2}H_{5} CO_{2}CH_{3} OH
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de entre II-4, II-12 e II-51.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el medicamento comprende además un factor neurotrófico.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la que el factor neurotrófico es un elemento de la familia de la neurotrofina.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la que dicho elemento es el factor de crecimiento nervioso (NGF).
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
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